JP3348725B2 - ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤 - Google Patents

ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、治療的に活性なヒドロキサム酸誘導体、
その製造方法、それらを含有する医薬組成物、そのよう
な化合物の医薬への用途に関する。さらに詳しくは、こ
の化合物は、細胞からの腫瘍壊死因子（TNF）の放出の
阻害剤であり、かつ組織崩壊に関与する金属タンパク分
解酵素の阻害剤である。
TNFは、細胞関連の28kD前駆体として最初に生成され
るサイトカインである。TNFは、生体内において、多く
の有害な作用を媒介しうる、活性な17kD型（ジュー,D−
Ｍら，（1990）Biochemistry 29:8371−8377）として放
出される。動物あるいはヒトに投与すると、急性感染や
ショック状態において見られるのに類似した、炎症、発
熱、心臓血管への影響、出血、凝固、および急性相反応
が生じる。また、長期の投与により、悪液質や食欲減退
が生じることもある。過剰にTNFが蓄積すると、致死と
なることがある。
TNFの作用を特定の抗体で阻止することは、急性感
染、ショック状態、移植片対宿主反応、および自己免疫
疾患において有益でありうるという、考慮すべき証拠
が、動物モデル研究から提出されている。TNFは、ま
た、ある種の骨髄腫やリンパ腫のオートクリン成長因子
であり、こうした腫瘍を有する患者の通常の造血を阻害
するように作用することもある。
従って、TNFの生成あるいはその作用の予防は、炎症
性、感染性、免疫性、あるいは悪性疾病に対する有効な
治療方策であると言われている。こうした疾病として
は、敗血性ショック、血流力学ショック、および敗血性
症候群（メイソンら，（1988）J.Clin.Invest.81:1925
−1937;ミエスクら，（1992）J.Exp.Med.175:91−9
8）、後虚血性レパフュージョン損傷（post ischaemic
reperfusion injury）、マラリア（グローら，（1989）
Immunol.Rev.112:49−70）；ミクバクテリア感染（バー
ンズら，（1992）Infect.Imm.60:1441−６）、髄膜炎、
乾癬、うっ血性心不全、線維性疾病、悪液質、移植片拒
絶、癌、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化
症、放射線障害、OKT3やCAMPATH−１のような免疫抑制
単クローン抗体の投与後の毒性、および高酸素歯槽損傷
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
現在の臨床抗TNF対策では、デキサメタゾンのような
コルチコステロイド、あるいはサイクロスポリンＡもし
くはFK506を使用する。これらは、サイトカイン遺伝子
転写の非特異阻害剤である。ペントキシフェリンのよう
なホスホジエステラーゼは、TNF遺伝子転写のより特異
な阻害剤であることが証明されている（エンドレスＳ
ら，（1991）Immunol.72:56−60,シャンディーンら，
（1992）Immunol.76:30−34,アレグレML,ら（1991）;Tr
ansplantation 52:674−679,ビアンコら（1991）Blood
78:1205−1211）。サリドマイドも、白血球によるTNFの
生成を阻害することが証明されている（サンペイジョー
ら，（1991）J.Exp.Med.173:699−703）。実験的な設定
では、抗TNF単クローン抗体、可溶性TNFレセプター、お
よび可溶性TNFレセプター／免疫付着（immunoadhesion
s）が、TNF作用の効果を特異的に阻害することが証明さ
れている（バグビイら（1991）J.Infect.Dis.163:83−8
8,シャーペンティアーら（1991）Presse−med.20:2009
−2011）シルバら（1990）J.Infect.Dis.162:421−427;
フランクスら（1991）Infect.Immun.59:2609−2614,ト
レーシーら（1987）Nature 330:662−664;フィシャーら
（1992）PNAS USA in press,レスラーら（1991）Eur.J.
Immunol.21:2883−2886,アシュケナージら（1991）PNAS
USA 88:10535−10539）。
最近、TNFの作用が、２種類のペプチドであるTNFαと
TNFβとにより媒介されることが証明されている。これ
らのペプチドは、互いに30％の相同性しか持たないが、
同じレセプターを活性化し、隣接する遺伝子によりコー
ド化されている。ここで用いられているような、腫瘍壊
死因子すなわちTNFという用語は、従って、腫瘍壊死因
子α、および、TNFαとの配列相同性が高いか、あるい
はTNFαと実質的に類似した生理的な作用を示すペプチ
ド、例えばTNFβを意味するものである。
この発明の目的は、細胞からTNFの放出を実質的に阻
害し、それによってTNFにより媒介される疾患の治療に
用いることができる化合物を提供することである。こう
した治療としては、炎症、発熱、心臓血管効果、出血、
凝固、急性相反応、悪液質、食欲減退、急性感染、ショ
ック状態、移植片対宿主反応、および自己免疫疾患の治
療が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
結合組織損傷において生じる金属タンパク質酵素、例
えば、コラゲナーゼ、ストロメリシン（stromelysi
n）、およびゼラチン酵素（「マトリックス金属タンパ
ク質酵素」として知られ、ここではMMPと略記する）の
作用を阻害する特性を有する化合物は、例えば、慢性関
節リウマチ；骨関節炎；オステオポローシス、歯周炎、
歯肉炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、あるいは胃潰瘍のような
オステオペニア；などの組織損傷が生じる疾患の治療や
予防に有効であると考えられている。MMP阻害剤のうち
数種類が提案されているが、その中には、ヒドロキサム
酸の誘導体も含まれている。以下の特許公告は、ヒドロ
キサム酸ベースのMMP阻害剤を開示しているが、TNF放出
の阻害に関しては何ら開示していない。
US4599361（サール） EP−Ａ−0236872（ロシュ） EP−Ａ−0274453（ベロン） WO90/05716（ブリティッシュバイオテクノロジー） WO90/05719（ブリティッシュバイオテクノロジー） WO91/02716（ブリティッシュバイオテクノロジー） EP−Ａ−0489577（セルテック） EP−Ａ−0489579（セルテック） EP−Ａ−0497192（ロシュ） WO92/13831（ブリティッシュバイオテクノロジー） 前記の公報に開示されたMMP阻害ヒドロキサム酸誘導
体は以下の基本構造（I A）： ［式中、５個の置換基R1-R5はそれぞれの公告の詳細な
開示により異なってもよい。］ で表されると考えられる。前記の公告に開示された広い
範躊に含まれる化合物では、活性の内在レベル、MMPの
特定の範躊に対する活性の特異性の程度、および薬物動
態学特性の均衡が、置換基R1-R5が変化するにつれて予
測不能に変化する。それらの化合物が特定のMMPに対し
て有する内在能は高いことがありうる。例えば、コース
トンとバレットの試験管内試験の方法（Anal.Biochem.,
99,340−345,1979）によると、多くの化合物が、50nM以
下のコラゲナーゼIC50を有している。しかし、残念なこ
とに、前記公告に開示された特異な化合物の多くは、水
溶性が低いため調剤が非常に難しく、かつ／あるいは薬
物動態学特性が一般的に低い。化合物が容易に製剤化さ
れ、目的とする疾患又は症状に高い生体活性を有するよ
うに、高い固有活性、良好な水溶性、かつ受容な薬物動
態学特性の優れた均衡を有するヒドロキサム酸ベースの
MMP阻害剤を同定することは、先行技術目標として研究
の余地がある。
この発明の別の目的は、TNFの放出を阻害する他に、M
MPの作用を阻害し、それによって、TNFおよび／あるい
はMMPにより媒介される症状に苦しむ患者の治療に用い
うる化合物を提供することである。
優れた水溶性と良好な薬物動態学プロフィールを有す
る化合物を提供することも、この発明の目的である。
前記のWO−Ａ−90 05719（本出願人）は、一般式 ［式中、R1は水素、またはアルキル、フェニル、チエニ
ル、置換フェニル、フェニルアルキル、ヘテロサイクリ
ル、アルキルカルボニル、フェナシル、もしくは置換フ
ェナシル基を示すか；あるいはR1は、ｎ＝０のとき、SR
X（RXは次の基）を示し； R2は水素原子、またはアルキル、アルケニル、フェニル
アルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはシクロア
ルケニルアルキル基を示し;R3は、ＲまたはＳ立体化学
を伴ったアミノ酸残基、またはアルキル、ベンジル、
（C1-C6アルコキシル）ベンジル、もしくはベンジルオ
キシ（C1-C6アルキル）基を示し;R4は水素原子またはア
ルキル基;R5は水素原子またはメチル基を示し;nは０、
１または２の整数を示し;Aは、１個以上のアルキル、フ
ェニル、もしくは置換フェニル基により置換されてもよ
い炭化水素鎖を示す。］ で表される化合物およびその塩およびＮ−オキシドを開
示している。WO−Ａ−9005715では、このような化合物
が、コラーゲナーゼ阻害活性を有し、それにより、組織
崩壊を伴う疾病の管理および／あるいは創傷治癒の促進
に有用であることを開示している。
この発明の化合物は、主に、置換基R3の同一性におい
て、WO−Ａ−9005719の化合物と構造が異なる。WO−Ａ
−9005719に一般的に開示された化合物において、R3は
アミノ酸側鎖、または（C1-C6）アルキル、ベンジル、
（C1−C6)アルコキシベンジル、ベンジルオキシ（C
1-C6）アルキル、もしくはベンジルオキシベンジル基で
ある。しかし、WO−Ａ−9005719には、R3がアスパラギ
ン酸もしくはグルタミン酸の側鎖である化合物が特に開
示されたり、その特性が特に記載されたりしていない。
この発明の化合物において、R3は、以下でさらに説明す
るように、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖
のエステルである。データによれば、この発明のエステ
ルは、カルボン酸類似体よりも、TNF生成の阻害剤とし
ての効力が強い。
この発明は、一般式（Ｉ）： ［R1は水素、または（C1-C6）アルキル、（C1-C6）アル
コキシルカルボニル（C1-C6）アルキル、フェニル、置
換フェニル、フェニル（C1-C6）アルキル、ヘテロサイ
クリル、（C1-C6）アルキルカルボニル、フェナシルも
しくは置換フェナシル基を示し； R2は水素、または（C1-C6）アルキル、（C1-C6）アル
ケニル、フェニル（C1-C6）アルキル、シクロアルキル
（C1-C6）アルキルもしくはシクロアルケニル（C1-C6）
アルキル基を示し； R3は基−CH2CO2（C1−C4）アルキルもしくは−CH2CH2
CO2（C1−C4）アルキルを示し； R4は水素、または（C1-C6アルキル、フェニル（C
1-C6）アルキル基を示し； R5は水素またはメチル基を示し； ｎは０、１または２の整数を示し； Ａは１個以上の（C1-C6）アルキル、フェニルもしく
は置換フェニル基により置換されてもよい（C1-C6）炭
化水素鎖（C1-C6）を示す。］ で表される化合物またはその塩溶媒和物もしくは水和物
を提供するものである。
ここで用いられている「（C1-C6）アルキル」は、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む、炭素
数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル分子である。
「（C1-C6）アルケニル」は、炭素数１〜６であっ
て、ＥあるいはＡのいずれかの１個の二重結合に加えて
応用可能な立体化学を有する、直鎖状または分枝状アル
キル分子である。この用語は、例えばビニル、１−プロ
ペニル、１−および２−ブテニルおよび２−メチル−２
−プロペニルを含む。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜６の飽和脂環式分
子であって、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロブチルおよびシクロプロピルを含む。
「シクロアルケニル」は、炭素数４〜８の脂環式分子
であって、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
「ヘテロサイクリル」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択さ
れた１個以上のヘテロ原子を含みベンゼン環に融合され
てもよい５〜７員の複素環式環であって、例えばピロリ
ル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オクサゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニ
ル、ピリミジニル、スルホリニル、ピペリジニル、イン
ドリルおよびベンジミダゾリルを含む。
何れかの分子に付けられた「置換」は、４個までの置
換基による置換であって、それぞれの置換基は、同一ま
たは異なってC1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプ
ト、C1-C6アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ、ク
ロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチ
ル、カルボキシ酸、C1-C4アルキルカルボキシ酸もしく
はニトロである。
この発明の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば
塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、燐酸塩、酢酸、クエン酸塩、琥
珀酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン
酸塩を含む。塩は、また、塩基、例えば、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム、カルシウム塩で形成される。
この発明の化合物には、不斉炭素原子が存在するため
に、キラル中心が数個ある。この数個の不斉炭素原子の
存在により、それぞれのキラル中心にＲまたはＳ立体化
学を有する多数のジアステレオアイソマーが生じる。一
般式（Ｉ）および（特に特定しない限り）他の全ての一
般式はこうした立体化学およびその混合物（例えばラセ
ミ酸混合物）を含むと理解されたい。
この発明の化合物において、好ましい立体化学は、一
般的に以下の通りである： CONHOH分子隣接Ｃ原子−Ｓ、 R2基隣接Ｃ原子−Ｒ、 R3基隣接Ｃ原子−Ｓ、 ただし、前記構成が優勢の混合物も考えられる。
この発明の好ましい化合物は、同一または異なってあ
るいは組合わさって、 R1は、ハロゲン、または（C1-C6）アルキル、フェニ
ル、チエニル、ベンジル、アセチル、フェナシルもしく
は置換フェニル、例えば４−ヒドロキシ−、４−アミノ
−又は４−メトキシフェニル基を示し； R2は、（C2−C6）アルキル基、例えばsec−ブチル基
を示し； R3は、基−CH2CO2（C1−C4）アルキルもしくは−CH2C
H2CO2（C1−C4）アルキルを示し、（C1−C4）アルキル
分子は、例えばメチルもしくはtert−ブチル基であり； R4は、（C1−C4）アルキル基を示し； R5は、水素原子を示し； ｎは、０であり； Ａは、−CH2-を示す 化合物またはその塩溶媒和物または水和物を含む。
この発明の特定の化合物は、 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−フェ
ニルスルフェニルメチルヘキサノヒドロキサミック酸； 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−（チ
エン−２−イルスルファニルメチル）−ヘキサノヒドロ
キサム酸； 2S−（４−メトキシ−フェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノ
ヒドロキサム酸； 2S−（４−アミノ−フェニルスルファニルメチル）−
3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒ
ドロキサム酸； 2S−（エチルスルファニルメチル）−3R−（３−メト
キシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピルカ
ルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸； 2S−（アセチルスルファニルメチル）−3R−（３−メ
トキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピル
カルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサミッ
ク酸； 2S−（ベンジルスルファニルメチル）−3R−（３−メ
トキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピル
カルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサミッ
ク酸； 2S−（tert−ブチルスルファニルメチル）−3R−（３
−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロ
ピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサ
ム酸； 2S−チオメチル−3R−（３−メトキシカルボニル−1S
−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−
メチル−ヘキサノヒドロキサム酸； 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）
3R−（２−tert−ブトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサ
ノヒドロキサム酸； 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サノヒドロキサム酸； 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルホニルメチル）
−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノ
ヒドロキサム酸； およびその塩、水和物および溶媒和物である。
とりわけTNF放出阻害力および水溶性において、現
在、特に好ましいこの発明の化合物は、 2S−（４−ヒドロキシフェニルスファニルメチル）−
3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒ
ドロキサム酸； 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−tert−ブトキシカルボニル−1S−メチルカ
ルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘ
キサノヒドロキサム酸； およびその塩（例えば塩酸塩）、水和物および溶媒和物
である。
一般式（Ｉ）の化合物は、先行技術における公知の適
切な方法および／あるいはそれ自体この発明の一部であ
る以下の方法、すなわち前記の一般式（Ｉ）の化合物を
調製する方法により作られる。この方法は、 （ａ）一般式（II） 〔このとき、ヒドロキシルアミン、Ｏ−保護ヒドロキシ
ルアミンまたはその塩と潜在的に反応性であるR1、R2、
R3およびＡにおける何れの置換基がそれ自体、反応から
保護され、全ての保護基がヒドロキサム酸分子、および
R1、R2、R3およびＡにおける全ての保護置換基から除去
される場合を除いて、R1、R2、R3、R4、R5、Ａおよびｎ
が、一般式（Ｉ）と同意義である。〕の酸またはその活
性誘導体と、ヒドロキシルアミン、Ｏ−保護ヒドロキシ
ルアミンまたはその塩をカップリングする工程と、 （ｂ）一般式（II A） ［ｍ＝１または２、およびR1、R2、R4、R5およびＡは一
般式（Ｉ）と同意義。］の化合物を式HO（C1−C4）アル
キルのアルコールとエステル化する工程と、 （Ｃ）任意に、工程（ａ）あるいは工程（ｂ）の後に、
一般式（Ｉ）の化合物を一般式（Ｉ）の別の化合物に転
化する工程とからなる。
スルホキシドＭたはスルホンである一般式（Ｉ）の化
合物は、一般式（Ｉ）（ｎ＝０）のスルファニル化合物
から酸化して製造することができる。
活性中間体、例えばペンタフルオロフェニル、ヒドロ
キシサクシニルまたはヒドロキシベンズトリアジルエス
テルへの一般式（II）の転化は、脱水剤、例えばジシク
ロヘキシルジカルボジイミド（DCC）、N,N−ジメチルア
ミノプロピル−N'−エチルカルボジイミド（WSCDI）ま
たは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1,2−ジ
ヒドロキノリン（EEDQ）の存在下、適当なアルコールと
反応されて行う。一般式（II A）のエステル化は標準的
な方法で行う。
前述した保護基は、例えばペプチド化学の方法から自
明である。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニルもしくはアセチル基により、ある
いはフタルイミド基の形態で保護されることがしばしば
可能である。ヒドロキシ基は、容易に切断可能なエーテ
ル、例えばｔ−ブチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テ
トラヒドロピロニルもしくはベンジルエーテル、または
容易に切断可能なエステル、例えばアセテートとして保
護されることがしばしば可能である。カルボキシ基は、
容易に切断可能なエーテル、例えばｔ−ブチル、もしく
はベンジルエーテルとして保護されることがしばしば可
能である。
一般式（II）の化合物は、一般式（IV） ［R1、R2、R3、R4、R5、Ａおよびｎは一般式（Ｉ）と同
意義、R6はC1-C6アルキル、２−トリメチルシリルエチ
ル、フェニルC1-C6アルキルまたは置換フェニルC1-C6ア
ルキルを示す。］ のエステルを脱エステル化（例えば加水分解）して作る
ことができる。
一般式（IV）の化合物は、一般式（Ｖ） のエステル、または一般式（VI） ［R2、R3、R4、およびR5は一般式（Ｉ）は同意義、R6は
C1-C6アルキル、フェニルC1-C6アルキルまたは置換フェ
ニルC1-C6アルキルを示す。］ の酸から、チオールR1SH［R1は一般式（Ｉ）と同意
義。］ と反応させて作り、Ａがメチレン基を示す化合物を生成
するか、あるいは一般式（R1−Ｓ−A1）2CuLi［R1は一
般式（Ｉ）と同意義、A1は−A1−CH2−が一般式（Ｉ）
の−Ａ−に同一であるように定義される。］のカプレー
トと反応させれ作ることができる。
一般式（Ｖ）のエステルは、一般式（VI）の酸を適当
なアルコールR6OHまたは他のエステル化剤とエステル化
して作ることができる。
一般式（VI）の酸は、一般式（VII） ［R2、R3、R4、およびR5は一般式（Ｉ）と同意義。］ のマロン酸エステル誘導体を、ピペリジンの存在下にお
いて、ホルムアルデヒドと反応させて作ることができ
る。
一般式（VII）の酸は、一般式（VIII） ［R2、R3、R4およびR5は一般式（Ｉ）と同意義、R6はC
1-C6アルキル、フェニルC1-C6アルキルまたは置換フェ
ニルC1-C6アルキルを示す。］ の化合物を脱エステル化（例えば加水分解）して作るこ
とができる。
一般式（VIII）の化合物は、一般式（IX） ［R2、R3、R4およびR5は一般式（Ｉ）と同意義、R6はC
1-C6アルキル、フェニルC1-C6アルキルまたは置換フェ
ニルC1-C6アルキルを示す。］ の化合物を一般式（Ｘ） ［同上。］ の化合物にカップリングして作ることができる。
出発原料および他の試薬は、市販されていて入手可能
であるか、あるいは簡便な化学的方法により合成できる
かのいずれかである。
例えば、一般式（IX）の置換酸は、一般式（XI） ［Ｙはハロゲンを示し、R2およびR6は前述と同意義。］ のエステルを、一般式（XII） ［R6は、上記と同意義、但し一般式（XI）のベンジルで
あるとき一般式（XII）の脂肪族であり又はその逆］ のマロネートと反応させ、次いで選択的に脱エステル化
して作ることができる。
一般式（XI）の化合物は、アミノ酸から簡便に誘導す
ることができ、純粋な鏡像異性体として生成されるた
め、一般式（Ｉ）の光学的に活性の化合物を選択して作
ることが可能になる。
一般式（II）および一般式（II A）の化合物は、一般
式（Ｉ）の化合物の製造において貴重な中間体であり、
その点では、この発明の一部である。
前述のように、一般式（Ｉ）の化合物は、TNFおよびM
MPの阻害剤として作用するので、ヒトおよび動物医薬と
して有用である。従って、この発明は、また、 （ｉ）哺乳類、特にヒトにおいてTNFおよび／あるいはM
MPにより媒介された疾患あるいは症状の管理法（治療あ
るいは予防を意味）であって、前記一般式（Ｉ）の有効
な分量の化合物または薬理学的に受容なその塩を投与す
ることからなる方法と、 （ii）ヒトおよび動物医薬において、特にTNFおよび／
あるいはMMPにより媒介された疾患あるいは症状の管理
法（治療あるいは予防を意味）において用いられる化合
物と、 （iii）TNFおよび／あるいはMMPにより媒介された疾患
あるいは症状の管理法（治療あるいは予防を意味）に用
いる薬剤の調製における、一般式（Ｉ）の化合物の用途
とに関する。
前述の疾患あるいは症状には、炎症、発熱、心臓血管
効果、出血、凝塊、急性相反応、悪液質、食欲減退、急
性感染、ショック状態、移植片対宿主反応および自己免
疫疾患が挙げられ、これらの疾患あるいは症状では、骨
吸収、炎症疾患、皮膚病、腫瘍増殖、脈管形成および二
次転移による侵潤、特に、慢性関節リウマチ、骨関節
炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、腫瘍増殖、脈管形成お
よび二次転移による侵潤のような組織損傷が生じる。
この発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物、および
製薬学的あるいは獣医学的に受容な賦形剤または担体か
らなる製薬学的あるいは獣医学的組成物を提供するもの
である。
一般式（Ｉ）の１個以上の化合物が、組成物および１
個以上の賦形剤または担体中に存在する。
この発明に関わる化合物は、物理化学および薬物動物
学の特性と一致する経路であればどの経路による投与用
に調製してもよい。この組成物は、従って、用途に応じ
て、錠剤、カプセル、粉末、顆粒剤、ロゼンジ、液体ま
たはゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経
口用溶液または懸濁剤の形態をとってもよい。経口投与
用の錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であり、
結合剤のような従来の賦形剤、例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガントあるいはポ
リビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウ
モロコシ澱粉、燐酸カルシウム、ソルビットあるいはグ
リシン；錠剤用潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコールあるいはシリカ、
崩壊剤、例えばバレイショ澱粉；あるいは受容な加湿
剤；例えばラウリル硫酸ナトリウムなどを含んでもよ
い。錠剤は、通常の製薬学慣例上の公知の方法で被覆し
てもよい。経口液体製剤は、例えば水性あるいは油性懸
濁液、溶液、乳濁液、シロップあるいはエリキシルの形
態をとってもよく、使用前に水あるいは他の適切なビー
クルと再形成するよう乾燥していてもよい。こうした液
体製剤は、従来の添加剤、すなわち懸濁剤、例えばソル
ビット、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロ
ップあるいはゼラチン水添食用脂；乳化剤、例えばレシ
チン、ソルビタンモノオレイン酸塩あるいはアラビアゴ
ム；非水性ビークル（食用脂を含んでもよい）、例えば
扁桃油、分割ココヤシ油あるいは油性エステル、例えば
グリセリン、プロピレングリコールあるいはエチルアル
コール、保存剤、例えば安息香酸プロピルｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシベンゾアートあるい
はソルビン酸、及び所望により従来の着香剤あるいは着
色剤を含んでもよい。
経口投与量は、一般式（Ｉ）の化合物を約１〜250m
g、例えば約25〜250mgであってもよい。哺乳類に対する
一日分の適切な投与量は、投与対象の疾患により大きく
異なるが、一般式（Ｉ）の化合物を約0.1〜300mg/kg身
体重量、特に約１〜100mg/kg身体重量が好適であるかも
しれない。
皮膚に局所的に投与する場合は、クリーム、ローショ
ンあるいは軟膏の形態をとってもよい。クリームあるい
は軟膏製剤は、先行技術において公知の調剤形態であ
り、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的な教則本
に記載されている。
目に局所的に投与する場合は、適切な無菌水性あるい
は非水性ビークルの溶液あるいは懸濁液の形態をとって
もよい。また、添加剤、すなわち緩衝剤、例えばメタ重
亜硫酸ナトリウム、ジソデアム エデエイト（disodium
edeate）；殺菌剤や防菌剤を含む保存剤、例えば酢酸
フェニル第２水銀又は硝酸フェニル第２水銀、ベンザル
コニウム クロライドあるいはクロロヘキシジン；及び
粘稠剤、例えばハイプロメロースを含んでもよい。
局所投与の場合の投与量は、勿論、治療面積により異
なるが、目に投与する場合は、１回につき10〜100mgが
代表的である。
有効分子は、また、無菌媒体において腸管外に投与し
てもよい。用いるビークルおよび濃度により、薬剤を、
ビークルに懸濁させるか、溶解させてもよい。アジュバ
ント、例えば局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤をビーク
ルに溶解するのが有利である。
慢性関節リウマチの治療に用いる場合は、経口投与す
るか、疾患のある関節に関節内注射をして投与すること
ができる。70kgの哺乳類の一日分の投与量は、10mg〜1g
ram/Kgであってもよい。
この発明を以下の実施例１〜14に基づいて詳述する。
なお、これによってこの発明は限定されるものではな
い。生物実施例Ａ〜Ｃは、この発明の化合物のいくつか
の活性を説明するものである。比較例では、この発明の
化合物に構成上関連のある化合物の調製を記載してい
る。この比較例の化合物は、この発明の化合物の調製の
ための前記一般式（II A）の中間体の一例である。
略語 WSCDI N,N−ジメチルアミノプロピル−N'−エチル−カ
ルボジイミド DMF N,N−ジメチルホルムアミド NMM Ｎ−メチルモルフォリン DCM ジクロロメタン HOBT ヒドロキシベンズトリアゾール 実施例１ 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−フェニ
ルスルファニルメチル ヘキサノヒドロキサム酸 ａ）Ｎ−メチル−４−メトキシカルボニル−2S−アミノ
ブタンアミド トリフルオロ酢酸塩（12.55g、72ミリモ
ル）をDMF中にとり、０℃で攪拌し、２−ベンジルオキ
シカルボニル−3R−イソブチル琥珀酸−４−ペンタフル
オロフェニル−１−ベンジル ジエステル（56.98g、14
3.8ミリモル）およびＮ−メチル モルフォリン（31.56
g、312ミリモル）を加え、その混合物を徐々に室温まで
暖め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDC
M中にとり、1M炭酸ナトリウム、1M塩酸および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下
で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し
た（シリカゲル、DCM）。これをさらにカラムクロマト
グラフィーで精製し（シリカゲル、DCM/酢酸エチル、1:
1）、白色固体を得た。
標記の化合物を酢酸エチル／ヘキサン（12.01g、21.6
5ミリモル、30％）から再結晶させた。
:1H−NMR:δ（CDCl3）,7.29（10H,m,Aryl−Ｈ）,6.82
（1H,d,J＝7.4Hz,CONHCH）,6.43（1H,q,J＝4.5Hz,CNHCH
3）,5.11（4H,m,CH2Ph）,4.36（1H,m,NHCHCO）,3.81（1
H,d,J＝9.8Hz,CH（CO2Bn）２）,3.65（3H,s,CO2CH3）,
2.96（1H,dt,J＝3.9Hz,iBuCH）,2.78（3H,d,J＝4.8Hz,N
HCH3）,2.49（1H,m,CH2CH2CO2CH3）,2.35（1H,m,CH2CH2
CO2CH3）,2.10（1H,m,CH2CH2CO2CH3）,1.92（1H,m,CH2C
H2CO2CH3）,1.60（2H,m,（CH3）2CHCH2）,1.04（1H,m,C
H（CH3）２）,0.82（6H,2×d,J＝5.8Hz,CH（C
H3）２）． ｂ）２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチル
カルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メチル−
ブチル］−アクリル酸 ２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカ
ルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メチル−ブ
チル］−マロン酸ジベンジル エステル（12.01g、21.6
5ミリモル）をエタノール（200ml）に溶解し、木炭（2.
4g）上のパラジウムを加え、水素ガスを1.5時間この混
合物に通した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧
下で除去し、二塩基酸を白色固体（約8.5％）として得
た。この粗二塩基酸をメタノール（250ml）中にとり、
ピペリン（2.03g、23.81ミリモル）を加えた。15分後、
溶媒を０℃まで冷却し、ホルムアルデヒド（37％水溶
液、16.2ml、216ミリモル）を加え、この反応液を一晩
室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エ
チル中にとり、1M塩酸で洗浄し、さらに食塩水で洗浄し
た。有機相を単離し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、
溶媒を除去して標記化合物を白色固体（3.89、11.37ミ
リモル、53％）として得た。
:1H−NMR,δ（CDCl3）,8.10（1H,d,J＝8.8Hz,CONHCH）,
7.10（1H,q,J＝4.8Hz,CONHCH3）,6.47（1H,s,CH2＝
Ｃ）,5.95（1H,s,CH2＝Ｃ）,4.65（1H,m,NHCHCO）,3.79
（1H,t,J＝6.9Hz,iBuCH）,3.63（3H,s,CO2CH3）,2.84
（3H,d,J＝4.7Hz,HNCH3）,2.32（2H,m,CH2CH2CO2CH3）,
2.01（1H,m,CH2CH2CO2CH3）,1.90（1H,m,CHCH2CH2CO2CH
3）.1.78（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.51（2H,m,（CH3）2
CHCH2 and（CH3）2CHCH2）,and 0.87（6H,2×d,J＝6.2H
z,CH（CH3）２）． ｃ）3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバ
モイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−フ
ェニルスルファニルメチル ヘキサン酸 ２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカ
ルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メチル−ブ
チル］−アクリル酸（0.2g、0.58ミリモル）をチオフェ
ノール（5ml）中にとり、この混合物を一晩アルゴン
下、暗所で60℃に加熱した。粗生成物をカラムクロマト
グラフィーで精製して（シリカゲル、ヘキサン次いで酢
酸エチル）標記化合物を白色固体（37mg、0.08ミリモ
ル、14％）を得た。
:1H−NMR;δ（CDCl3）,7.96（1H,d,J＝7.8Hz,CONHCH）,
7.27（5H,m,アリール−Ｈ）,6.79（1H,q,J＝4.8Hz,CONH
CH3）,4.54（1H,m,NHCHCO）,3.64（3H,s,CO2CH3）,3.30
（1H,dd,J＝13.2,8.3Hz,CHCH2S）,3.02（1H,dd,J＝13.
0,5.5Hz,CHCH2S）,2.81（5H,m,iBuCH,CHCH2S and CONHC
H3）,2.42（2H,m,CH2CH2CO2CH3）,2.11（1H,m,CH2CH2CO
2CH3）,1.97（1H,m,CH2CH2CO2CH3）,1.74（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,1.39（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.17（1H,
m,（CH3）2CHCH2）,and 0.84（6H,d,J＝6.4Hz,（CH3）2
CHCH2）:13C−NMR;（CDCl3）,174.6,173.1,171.9,171.
2,133.8,128.2,127,6,125.0,50.7,50.4,46.4,45.0,38.
4,32.5,28.6,25.7,25.0,24.5,22.2,and 19.0. ｄ）3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバ
モイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−フ
ェニルスルファニルメチル ヘキサノヒドロキサム酸 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−フェ
ニルスルファニルメチル ヘキサン酸（37mg、0.082ミ
リモル）をDCM中にとり、HOBT（14.3mg、0.106ミリモ
ル）、NMM（10.6mg、0.106ミリモル）およびＮ−（ジメ
チルアミノエチル）−N'−エチルカルボジイミド（WSCD
I、20.3mg、0.106ミリモル）を加えながら、この反応液
を０℃に冷却した。反応液を、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（9.2mg、0.132ミリモル）およびNMM（13.3mg、0.132
ミリモル）を加えながら０℃で攪拌し、その反応液を室
温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチル
エーテル／水間で残渣を分配し、濾過により標記化合
物を白色固体（19.2mg、0.041ミリモル、50％）として
採取した。
:1H−NMR;δ（メタノール−d4）,7.24（5H,m,Aryl−
Ｈ）,4.34（1H,m,NHCHCO）,3.56（3H,s,CO2CH3）,2.98
（2H,m,CHCH2S）,2.69（3H,s,CONHCH3）,2.58（1H,m,iB
uCH）,2.38（3H,m,CHCH2S and CH2CH2CO2CH3）,1.95（2
H,m,CH2CH2CO2CH3）,1.51（2H,m,（CH3）2CHCH2）,1.04
（1H,m,（CH3）2CHCH2）,0.86（3H,d,J＝6.4Hz,CH（C
H3）２）,and 0.80（3H,d,J＝6.4Hz,CH（CH3）２）:13C
NMR;δ（メタノール−d4）,176.1,174.6,173.5,171.4,
130.1,129.6,129.6,53.8,53.2,41.6,35.0,31.1,28.1,2
6.8,25.2,24.5,and 22.2. 実施例２ 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−（チエ
ン−２−イルスルファニルメチル）−ヘキサノヒドロキ
サム酸 ａ）3R−［（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−
（チエン−２−イルスルファニルメチル）−ヘキサン酸 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］
−アクリル酸（1..18g、3.47ミリモル）を実施例1cに記
載のようにチオフェン−２−チオールで処理した。粗生
成物をカラムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲ
ル、DCM次いで10％MeOH/DCM）、標記化合物を白色固体
（1.21g、2.64ミリモル、76％）として得た。
:1H−NMR δ（メタノール−d4）,7.41（1H,m,thienyl−
H5）,7.12（1H,m,チエニル−H3）,6.94（1H,m,チエニル
−H4）,4.27（1H,m,NHCHCO）,3.63（3H,s,CO2CH3）,2.9
4（2H,m,CHCH2S）,2.69（5H,m,CONHCH3 and iBuCH and
CHCH2S）,2.36（2H,m,CH2CH2CO2CH3）,1.61（1H,m,（CH
3）2CHCH2）,1.39（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.10（1H,m,
（CH3）2CHCH2）,0.88（3H,d,J＝6.6Hz,CH（CH3）２）,
and 0.79（3H,d,J＝6.5Hz,CH（CH3）２）． ｂ）3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバ
モイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−
（チエン−２−イルスルファニルメチル）−ヘキサノヒ
ドロキサム酸 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−（チ
エン−２−イルスルファニルメチル）−ヘキサン酸（1.
0g、2.2ミリモル）を実施例1dに記載のようにヒドロキ
シルアミンでカップリングして標記化合物を生成した。
これをカラムクロマトグラフィーで精製し（酸洗浄シリ
カゲル、10％MeOH/DCM）、ジエチル エーテルで粉砕し
て、白色固体（170mg、0.4ミリモル、17％）を得た。
:1H−NMR;δ（メタノール−d4）,7.4（1H,d,J＝5.3Hz,
チエニル−H5）,7.1（1H,d,J＝2.5Hz,チエニル−H3）,
6.94（1H,m,チエニル−H4）,4.26（1H,m,NHCHCO）,3.63
（3H,s,CO2CH3）,2.96（1H,dd,J＝12.9,11.2Hz,CHCH
2S）,2.75（1H,dd,J＝12.8,3.4Hz,CHCH2S）,2.67（3H,
s,CONHCH3）,2.55（1H,dd,J＝10.9,3.1Hz,CHCH2S）,2.3
7（3H,m,iBuCH and CH2CH2CO2CH3）,1.92（2H,m,CH2CH2
CO2CH3）,1.50（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.34（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,1.05（1H,m,（CH3）2CHCH2）,and 0.80
（6H,2×d,J＝6.6,6.5Hz,CH（CH3）２）． 実施例３ 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−
3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒ
ドロキサム酸 ａ）2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サン酸 ２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカ
ルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メチル−ブ
チル］−アクリル酸（2.18g、6.37ミリモル）をメタノ
ール（10ml）中にとり、４−ヒドロキシチオフェノール
（5ml）を加え、この混合物を一晩アルゴン下にて還流
下で攪拌した。溶媒を除去し得られた黄色固体をカラム
クロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、０〜10％
メタノール/DCM）、標記化合物を黄色泡末（2.02g、4.3
2ミリモル、68％）として得た。
:1H−NMR;δ（メタノール−d4）,7.19（2H,d,J＝8.7Hz,
アリールＨ）,6.69（2H,d,J＝8.7Hz,アリールＨ）,4.29
（1H,m,COCHNH）,3.62（3H,s,CO2CH3）,2.96（1H,m,CHC
H2S）,2.81（1H,m,CHCH2S）,2.69（3H,s,NHCH3）,2.61
（1H,m,CH）,2.33（3H,m,CH2CH2CO2CH3 and CHCH2S）,
2.04（2H,m,CH2CH2CO2CH3）,1.65（1H,m,（CH3）2CHC
H2）,0.85（3H,d,J＝6.5Hz,CH（CH3）２）,and 0.79（3
H,d,J＝6.6Hz,CH（CH3）２）． ｂ）2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サノヒドロキサム酸 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサン
酸（1.18g、2.5ミリモル）をDCM中にとり、少量のDMFを
加えた。ペンタフルオロフェノール（0.93、５ミリモ
ル）、NMM（0.3g、３ミリモル）およびWSCDI（0.58g、
３ミリモル）を加えながら、この溶液を０℃に冷却し
た。この反応液を０℃で２時間、さらに室温で１時間攪
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM中にとり、2
M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をDCM中にとり、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（0.23g、3.25ミリモル）およびNMM（0.33g、3.25ミ
リモル）をこれに加え、この反応液を一晩室温で攪拌し
た。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄
し、減圧下で乾燥させて、2S−（４−ヒドロキシフェニ
ルスルファニルメチル）−3R−（３−メトキシカルボニ
ル−1S−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）
−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸を白色固体（0.
56g、1.16ミリモル、46％）として得た。
:1H−NMR,δ（メタノール−d4）,7.18（2H,d,J＝8.6Hz,
アリールＨ）,6.68（2H,d,J＝8.6Hz,Aryl−Ｈ）,4.29
（1H,dd,J＝5.6,5.4Hz,COCHNH）,3.62（3H,s,CO2CH3）
2.89（1H,m,CHCH2S）,2.76（1H,dd,J＝12.9,3.6Hz,CHCH
2S）,2.67（3H,s,NHCH3）,2.55（1H,m,iBuCH）,2.34（3
H,m,CH2CH2CO2CH3 and CHCH2S）,1.97（2H,m,CH2CH2CO2
CH3）,1.48（2H,m,（CH3）2CHCH2）,1.01（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,0.83（3H,d,J＝6.4Hz,CH（CH3）２）,and
0.79（3H,d,J＝6.5Hz,CH（CH3）2:13C−NMR;δ（メタ
ノール−d4）,175.9,174.7,173.7,171.3,158.2,134.3,1
25.6,117.1,53.7,52.2,41.5,37.4,31.1,28.1,26.8,26.
2,24.3,and 21.6. 母液をカラムクロマトグラフィーで精製し（酸洗浄シ
リカゲル、10％メタノール/DCM）、得られた白色固体を
メタノール／ジイソプロピル エーテルから再結晶させ
て、2R−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サノヒドロキサム酸をマイナー ジアステレオアイソマ
ーとして得た。
分析:C22H33N3O7S; 計算値:C 54.64,H 6.88,N 8.70; 計測値:C 53.79,H 6.78,N 8.54 Ｊ＝8.7Hz,アリール−Ｈ）,4.22（1H,dd,J＝9.6,5.3Hz,
NHCHCO）,3.62（3H,s,CO2CH3）,2.99（1H,dd,J＝13.4,
3.6Hz,CHCH2S）,2.87（1H,m,CHCH2S）,2.67（3H,s,NHCH
3）,2.55（1H,m,iBuCH）,2.33（3H,m,CHCH2S and CH2CH
2CO2CH3）,2.06（1H,m,CH2CH2CO2CH3）,1.85（1H,m,CH2
CH2CO2CH3）,1.51（1H,m,（CH3）2CHCH2）,0.84（3H,d,
J＝7.1Hz,CH（CH3）２）,0.79（3H,d,J＝6.9Hz,CH（C
H3）２）;13C−NMR;（メタノール−d4）,172.1,171.2,1
68.0,155.7,130.8,123.7,115.4,51.41,50.9,45.8,45.4,
33.9,29.4,26.1,25.0,23.5,20.7. 実施例４ 2S−（４−メトキシ−フェニルスルファニルメチル）−
3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒ
ドロキサム酸 ａ）2S−（４−メトキシ−フェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サン酸 ｐ−メトキシチオフェノール（4ml）およびメタノー
ル（2ml）を２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S
−メチルカルバモイル）−３−メチルブチル］−アクリ
ル酸（1.01g、2.9ミリモル）を加え、この混合物をアル
ゴン下、60℃、暗所で、２日間攪拌した。ジエチル エ
ーテル（30ml）をこの混合物に加え、得られた白色沈澱
物を濾過し、冷却エーテル中で十分に洗浄して、標記化
合物（0.88g、1.8ミリモル、62％）を得た。
;1H NMR δH;（メタノール−d4）,7.30（2H,d,J＝8.7H
z,Ar−Ｈ）,6.82（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,4.29（1H,d
d,J＝5.7,8.7Hz,CHCH2CH2）,3.74（3H,s,COCH3）,3.62
（3H,s,CO2CH3）,2.87（2H,m,CHCH2S）,2.67（3H,s,CON
HCH3）,2.64（2H,m,CHCHCH2S）,2.33（2H,m,CH2CH2CO2C
H3）,2.09−1.79（2H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.57（1H,m,
（CH3）2CHCH2）,1.36（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.07（1
H,m,（CH3）2CHCH2）,0.83（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2C
H）and 0.79（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）． ｂ）2S−（４−メトキシ−フェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サノヒドロキサム酸 2S−（４−メトキシ−フェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサン
酸（0.88g、1.8ミリモル）をDMF（5ml）中にとり、アイ
スバス中で攪拌した。HOBT（0.28g、2.1ミリモル）およ
びWSCDI（0.40g、2.1ミリモル）を加え、この混合物を
アイスバス中で約30分間、さらに室温で２時間攪拌し
た。この混合物をアイスバス中で再び冷却し、ヒドロキ
シアミン塩酸塩（0.18g、2.6ミリモル）およびNMM（0.2
6g、2.6ミリモル）を加え、その後、一晩室温で攪拌し
た。DMFを高減圧下で除去し、残渣をエーテル／水中
（1:1、50ml）でスラリーした。得られた白色沈殿物を
濾過し、エーテルおよび水で十分に洗浄し、その後、減
圧下で乾燥させた（0.45g、0.9ミリモル、52％）。m.p.
188−189℃ ;1H−NMR δH;（メタノール−d4）,7.26（2H,d,J＝8.8H
z,Ar−Ｈ）,6.82（2H,d,J＝8.9Hz,Ar−Ｈ）,4.31（1H,d
d,J＝5.6,8.7Hz,CHCH2CH2）,3.74（3H,s,COCH3）,3.60
（3H,CO2CH3）,2.96（1H,dd,J＝11.3,12.9Hz,CHCHCH
2S）,2.80（1H,dd,J＝3.6,13.0Hz,CHCHCH2S）,2.68（3
H,s,CONHCH3）,2.57（1H,dt,J＝3.5,10.8Hz,CHCHCH
2S）,2.36（3H,m,CH2CH2CO2CH3＋CHCHCH2S）,2.09−1.7
9（2H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.51（1H,m,（CH3）2CHC
H2）,1.38（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.05（1H,m,（CH3）
2CHCH2）,0.84（3H,d,J＝6.4Hz,（CH3）2CH）and 0.79
（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）;13C−NMR;δＣ（メタノ
ール−d4）,175.9,174.7,173.7,171.3,160.6,133.8,12
7.5,115.8,55.8,53.8,52.2,48.2,37.1,31.2,28.2,26.9,
24.3 and 21.7. 実施例５ 2S−（４−アミノ−フェニルスルファニルメチル）−3R
−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル
−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒド
ロキサム酸 ａ）2S−（４−アミノ−フェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサン
酸 ｐ−アミノチオフェノール（4ml）およびメタノール
（3ml）を２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−
メチルカルバモイル）−３−メチルブチル］−アクリル
酸（0.78g、2.3ミリモル）に加え、この混合物を一晩、
60℃、アルゴン下、暗所で攪拌した。この混合物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、２〜10
％、メタノール/DCM）、白色固体を得た。これをEtOAc/
EtOH/ヘキサン（0.52g、1.1ミリモル、49％）から再結
晶させて、さらに精製した。
;1H−NMR δH;（メタノール−d4）,7.14（2H,d,J＝6.5H
z,Ar−Ｈ）,6.60（2H,d,J＝6.7Hz,Ar−Ｈ）,4.27（1H,d
d,J＝5.6,8.7Hz,CHCH2CH2）,3.63（3H,s,CO2CH3）,2.80
（2H,m,CHCHCH2S）,2.66（3H,s,CONHCH3）,2.68−2.52
（2H,bm,CHCHCH2S）,2.35（2H,m,CH2CH2CO2CH3）,2.08
−1.76（2H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.57（1H,m,（CH3）2CH
CH2）,1.35（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.04（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,0.83（3H,d,J＝6.4Hz,（CH3）2CH）and
0.79（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）． ｂ）2S−（４−アミノ−フェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノ
ヒドロキサム酸 2S−（４−アミノ−フェニルスルファニルメチル）−
3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸
（0.50g、1.1ミリモル）をDMF（5ml）に溶解し、アイス
バス中で攪拌した。HOBT（0.17g、1.3ミリモル）および
WSCDI（0.24g、1.3ミリモル）を加え、この混合物をア
イスバス中で約30分間、さらに室温で２時間攪拌した。
この混合物をアイスバス中で再び冷却し、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（0.11g、1.6ミリモル）およびNMM（0.16
g、1.6ミリモル）を加え、その後、一晩室温で攪拌し
た。DMFを高減圧下でエバポレートし、残渣を1:1エーテ
ル／水中（1:1、30ml）に溶解した。水を単離し、その
後エバポレートし、得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーで精製して（酸洗浄シリカゲル、５％メタノール
/DCM）、生成物を黄色固体（0.14g、0.3ミリモル、27
％）として得た。
m.p.178.0−180℃（分解）;1H−NMR δH;（メタノール
−d4）,7.12（2H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,6.62（2H,d,J＝
8.5Hz,Ar−Ｈ）,4.30（1H,m,CHCH2CH2）,4.79（3H,s,CO
2CH3）,2.91（1H,m,CHCHCH2S）,2.74（1H,m,CHCHCH
2S）,2.67（3H,s,CONHCH3）,2.57（1H,m,CHCHCH2S）,2.
33（3H,m,CHCHCH2S＋CH2CH2CO2CH3）,1.81−2.08（2H,b
m,CH2CH2CO2CH3）,1.50（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.37
（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.02（1H,m,（CH3）2CHCH2）,
0.84（3H,d,J＝6.3Hz,（CH3）2CH）,and 0.79（3H,d,J
＝6.5Hz,（CH3）2CH）;13C−NMR δC;（メタノール−
d4）,175.9,174.8,173.7,171.4,148.0,134.4,123.9,11
7,2.65.2,53.8,52.3,48.2,41.5,37.7,31.2,28.2,26.9,2
6.3,24.3 and 21.8. 実施例６ 2S−（エチルスルファニルメチル）−3R−（３−メトキ
シカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピルカル
バモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸 ａ）2S−（エチルスルファニルメチル）−3R−（３−メ
トキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピル
カルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸 エタンエチオール（5ml）およびトリエチルアミン
（0.40ml、2.9ミリモル）を２−［1R−（３−メトキシ
カルボニル−1S−メチルカルバモイル）−３−メチルブ
チル］−アクリル酸（1.98g、5.8ミリモル）に加え、こ
の混合物を一晩、35℃、アルゴン下、暗所で攪拌した。
過剰チオールのバルクを減圧下で除去し、冷却エーテル
を残渣に加えた。得られた白色固体を濾過し、低温エー
テル中で十分に洗浄した。これをEtOAc（20ml）に溶解
し、1M塩酸（2 X 15ml）中で洗浄し、酢酸エーテル相を
硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下でエバポレート
した。得られた白色固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶化
させて、生成物（1.09g、2.7ミリモル、47％）を得た。
:1H NMR δH;（メタノール−d4）,4.33（1H,dd,J＝5.7,
8.8Hz,CHCH2CH2）,3.63（3H,s,CO2CH3）,2.69（3H,s,CO
NHCH3）,2.73−2.56（4H,bm,CHCHCH2S）,2.49（2H,q,J
＝7.3Hz,SCH2CH3）,2.39（2H,m,CH2CH2CO2CH3）,2.11−
1.80（2H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.63（1H,m,（CH3）2CHCH
2）,1.43（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.14（1H,m,（CH3）2
CHCH2）,0.86（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）and 0.82
（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）． ｂ）2S−（エチルスルファニルメチル）−3R−（３−メ
トキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピル
カルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸 2S−（エチルスルファニルメチル）−3R−（３−メト
キシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピルカ
ルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸（1.04g、2.6ミ
リモル）をDMF（7ml）中にとり、アイスバス中で攪拌し
た。HOBT（0.42g、3.1ミリモル）およびWSCDI（0.59g、
3.1ミリモル）を加え、この混合物をアイスバス中で約3
0分間、さらに室温で２時間攪拌した。ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（0.26g、3.9ミリモル）およびNMM（0.39g、
3.9ミリモル）をこれに０℃で加え、この混合物を一晩
室温で攪拌した。DMFを高減圧下でエバポレートし、得
られた残渣をエーテル／水中（1:1、30ml）でスラリー
した。得られた白色沈澱を濾過し、減圧下で乾燥させ
た。水相を単離し、その後減圧下で蒸発させ、さらに多
量の生成物をカラムクロマトグラフィー（酸洗浄シリカ
ゲル、５％メタノール/DCM）で得られた残渣から分離し
た。混合固体の収量（0.59g、1.4ミリモル、55％） ;m.p 204.5−206.0℃（分解）;1H−NMR δH;（メタノー
ル−d4）,4.37（1H,dd,J＝5.7,8.7Hz,CHCH2CH2）,3.64
（3H,s,CO2CH3）,2.68（3H,s,CONHCH3）,2.73−2.28（8
H,bm,CHCHCH2SCH2CH3＋CH2CH2CO2CH3）,2.12−1.83（2
H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.51（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.3
9（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.16（3H,t,J＝7.4Hz,SCH2CH
3）,1.05（1H,m,（CH3）2CHCH2）0.85（3H,d,J＝6.4Hz,
（CH3）2CH）,and 0.80（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）;
13C−NMR δC;（メタノール−d4）,175.7,174.3,173.4,
171,2.53,4,51.9,48.2,47.8,41.3,32.3,30.8,27.8,26.
5,26.5,25.9,24.0,21.4 and 14.6. 実施例７ 2S−（アセチルスルファニルメチル）−3R−（３−メト
キシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピルカ
ルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸 ａ）2S−（アセチルスルファニルメチル）−3R−（３−
メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピ
ルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸 ２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカ
ルバモイル）−３−メチルブチル］−アクリル酸（1.53
g、4.5ミリモル）にチオ酢酸（4ml）を加え、この混合
物を一晩、室温、アルゴン下、暗所で攪拌した。ジエチ
ルエーテル（30ml）をこの混合物に加え、得られた白色
固体を濾過し、冷却エーテル中で十分に洗浄して、生成
物（1.54g、3.7ミリモル、82％）を得た。
;1H NMR δH;（メタノール−d4）,4.34（1H,dd,J＝5.7,
8.5Hz,CHCH2CH2）,3.62（3H,s,CO2CH3）,3.14（1H,dd,J
＝3.4,13.7Hz,CHCHCH2S）,2.91（1H,m,CHCHCH2S）,2.69
（3H,s,CONHCH3）,2.67（2H,m,CHCHCH2S）,2.30（2H,m,
CH2CH2CO2CH3）,2.27（3H,s,SCOCH3）,2.11−1.81（2H,
bm,CH2CH2CO2CH3）,1.67（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.44
（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.02（1H,m,（CH3）2CHCH2）,
0.87（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）,and 0.83（3H,d,J
＝6.5Hz,（CH3）2CH）． ｂ）2S−（アセチルスルファニルメチル）−3R−（３−
メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピ
ルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム
酸 2S−（アセチルスルファニルメチル）−3R−（３−メ
トキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピル
カルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸（1.49g、3.6
ミリモル）をDMF（10ml）に溶解し、アイスバス中で攪
拌した。HOBT（0.58g、4.3ミリモル）およびWSCDI（0.8
2g、4.3ミリモル）を加え、この混合物をアイスバス中
で約30分間、さらに室温で２時間攪拌した。ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（0.37g、5.4ミリモル）およびNMM（0.5
4g、5.4ミリモル）を０℃で加え、この混合物を一晩室
温で攪拌した。DMFを高減圧下でエバポレートし、得ら
れた残渣をエーテル／水中（1:1、50ml）にスラリーし
た。得られた白色沈澱を濾過し、減圧下で乾燥させた。
生成物の第２番目のバッチを水相から分離し、カラムク
ロマトグラフィー（酸洗浄シリカゲル、５％メタノール
/DCM）に付して、生成物（0.59g、1.4ミリモル、38％）
を得た。
;m.p.179.0℃−180.0℃;1H NMR δH;（メタノール−
d4）,4.38（1H,dd,J＝5.8,8.6Hz,CHCH2CH2）,3.61（3H,
s,CO2CH3）,3.04（1H,dd,J＝4.0,13.2Hz,CHCHCH2S）,2.
89（1H,dd,J＝10.7,13.2Hz.CHCHCH2S）,2.69（3H,s,CON
HCH3）,2.51（1H,m,CHCHCH2S）,2.40（2H,m,CH2CH2CO2C
H3）,2.35（1H,m,CHCHCH2S）,2.25（3H,s,SCOCH3）,2.1
3−1.83（2H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.53（1H,m,（CH3）2C
HCH2）,1.42（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.03（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,0.85（3H,d,J＝6.4Hz,（CH3）2CH）,and
0.81（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）;13C−NMR δC;（メ
タノール−d4）,194.4.176.0,175.2,174.2,171.4,54.3,
52.3,48.4,48.1,41.7,31.5,30.8,30.6,28.5,27.2,26.6,
24.6 and 22.1. 実施例８ 2S−（ベンジルスルファニルメチル）−3R−（３−メト
キシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピルカ
ルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸 ａ）2S−（ベンジルスルファニルメチル）−3R−（３−
メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピ
ルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸 ベンジル メルカプタン（4ml）、メタノール（1ml）
およびトリエチルアミン（0.21ml、1.5ミリモル）を２
−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバ
モイル）−３−メチルブチル］−アクリル酸（1.05g、
3.1ミリモル）に加え、この混合物を一晩、60℃、アル
ゴン下、暗所で攪拌した。この粗混合物をカラムクロマ
トグラフィーで精製して（シリカゲル、２〜５％メタノ
ール/DCM）、所望の生成物（0.35g、0.7ミリモル、24
％）を得た。
;1H NMR δH;（メタノール−d4）,7.21（5H,m,Ph−
Ｈ）,4.30（1H,dd,J＝6.0,8.5Hz,CHCH2CH2）,3.65（2H,
m,CH2Ph）,3.59（3H,s,CO2CH3）,2.67（3H,s,CONHC
H3）,2.81−2.18（6H,bm,CHCHCH2S＋CH2CH2CO2CH3）,2.
04−1.73（2H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.65（1H,m,（CH3）2
CHCH2）,1.41（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.08（1H,m,（CH
3）2CHCH2）,0.83（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）and 0.
80（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）． ｂ）2S−（ベンジルスルファニルメチル）−3R−（３−
メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピ
ルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム
酸 2S−（ベンジルスルファニルメチル）−3R−（３−メ
トキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピル
カルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸（0.35g、0.7
ミリモル）をDMF（5ml）中に溶解し、アイスバス中で攪
拌した。HOBT（0.12g、0.9ミリモル）およびWSCDI（0.1
7g、0.9ミリモル）を加え、この混合物をアイスバス中
で約30分間、さらに室温で２時間攪拌した。ドロキシル
アミン塩酸塩（0.08g、1.1ミリモル）およびNMM（0.11
g、1.11ミリモル）を、アイスバス中で攪拌しながら加
え、この混合物を一晩室温まで暖めた。DMFを高減圧下
でエバポレートし、得られた残渣をエーテル／水中（1:
1、30ml）にスラリーした。得られた白色沈澱を濾過
し、水およびエーテル中で十分に洗浄し、減圧下で乾燥
させた（0.17g、0.4ミリモル、47％）。
;m.p.187−188℃（分解）;1H−NMR δH;（メタノール−
d4）,7.20（5H,m,Ph−Ｈ）,4.25（1H,dd,J＝6.0,8.4Hz,
CHCHCH2）,3.61（5H,m,CO2CH3＋CH2Ph）,2.67（3H,s,CO
NHCH3）,2.62−2.35（3H,bm,CHCHCH2S）,2.33−2.05（3
H,bm,CHCHCH2S＋CH2CH2CO2CH3）,1.99−1.66（2H,bm,CH
2CH2CO2CH3）,1.54（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.39（1H,
m,（CH3）2CHCH2）,0.84（3H,d,J＝6.4Hz,（CH3）2CH）
and 0.80（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）;13C NMR δC;
（メタノール−d4）,176.2,175.0,174.0,171.9,140.0,1
30.5,129.8,128.7,54.2,52.6,42.0,37.0,32.4,31.6,28.
4,27.2,26.6,24.7 and 22.1. 実施例９ 2S−（tert−ブチルスルファニルメチル）−3R−（３−
メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピ
ルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム
酸 ａ）2S−（tert−ブチルスルファニルメチル）−3R−
（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−
プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサン酸 ２−［1R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカ
ルバモイル）−３−メチルブチル］−アクリル酸（1.28
g、3.7ミリモル）をメタノール（5ml）中にとり、tert
−ブチルメルカプタン（5ml）およびトリエチルアミン
（0.26mL、1.9ミリモル）で処理し、50℃、暗所、アル
ゴン下で72時間で攪拌した。過剰チオールのバルクを減
圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、DCM中０から10％メタノール）により精製し
て、生成物を白色泡末として得た（0.26g、0.6ミリモ
ル、16％）。
:1H NMR δH;（メタノール−d4）,4.55（1H,m,CHCH2C
H2）,3.70（3H,s,CO2CH3）,2.98−2.67（6H,bm,CHCHCH2
S and CONHCH3）,2.58（1H,m,CHCHCH2S）,2.45（2H,m,C
H2CH2CO2CH3）,2.20−1.86（2H,bm,CH2CH2CO2CH3）,1.7
0（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.42（1H,m,（CH3）2CHC
H2）,1.25（9H,s,SC（CH3）３）,1.18（1H,m,（CH3）2C
HCH2）,and 1.00−0.78（6H,bm,（CH3）2CH）． ｂ）2S−（tert−ブチルスルファニルメチル）−3R−
（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−
プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロ
キサム酸 2S−（tert−ブチルスルファニルメチル）−3R−（３
−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロ
ピルカルバモイル）−５−メチルヘキサン酸（0.24g、
0.6ミリモル）をDMF（3ml）中にとり、アイスバス中で
攪拌した。HOBT（0.09g、0.7ミリモル）およびWSCDI
（0.12g、0.7ミリモル）を加え、その混合物を30分間ア
イスバス中で、さらに室温で２時間攪拌した。その後、
塩酸ヒドロキシアミン（0.06g、0.8ミリモル）およびNM
M（0.39g、3.9ミリモル）を０℃で加え、その混合物を
一晩室温で攪拌した。DMFを減圧下でエバポレートし、
得られた残渣をエーテル／水中（1:1、30ml）でスラリ
ーした。得られた白色沈澱を濾過し、減圧下で乾燥した
（0.07g、0.2ミリモル、29％）。
:m.p 195.0−196.0℃（分解）;1H NMR δH;（メタノー
ル−d4）,4.37（1H,dd,J＝5.7,8.6Hz,CHCH2CH2）,3.62
（3H,s,CO2CH3）,2.69（3H,s,CONHCH3）,2.48−2.22（5
H,bm,CHCHCH2SCH2CH3＋CH2CH2CO2CH3）,1.97（2H,bm,CH
2CH2CO2CH3）,1.52（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.40（1H,
m,（CH3）2CHCH2）,1.23（9H,s,SC（CH3）３）,1.04（1
H,m,（CH3）2CHCH2）0.85（3H,d,J＝6.4Hz,（CH3）2C
H）,and 0.80（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）;13C NMR
δC;（メタノール−d4）,176.5,174.9,174.0,171.9,54.
2,52.5,49.2,48.8,48.3,43.6,41.9,31.6,30.1,28.7,27.
2,26.6,24.7,and 22.1. 実施例10 2S−チオメチル−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−
メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メ
チル−ヘキサノヒドロキサム酸 2S−（アセチルスルファニルメチル）−3R−（３−メ
トキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピル
カルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸
（0.12g、0.3ミリモル）を乾燥メタノール（10ml）中に
溶解した。この溶液にナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（ナトリウム金属（0.01g、0.6ミリモル）を乾燥
メタノール（5ml）中に溶解して調製した）を加えた。
得られた溶液を室温で３時間攪拌し、その後過剰の塩を
中和するためにイオン交換樹脂を加えた。樹脂を濾過し
て除去し、メタノールで洗浄し、その後合わせた濾液を
減圧下でエバポレートし、白色固体を得た（0.01g、0.3
ミリモル、95％）。
;m.p.183.5−185.5℃;1H NMR δH;（メタノール−d4）,
4.33（1H,m,CHCH2CH2）,3.52（3H,s,CO2CH3）,2.75−2.
49（6H,bm,CHCHCH2S and CONHCH3）,2.45−2.20（3H,b
m,CHCHCH2S and CH2CH2CO2CH3）,2.12−1.78（2H,bm,CH
2CH2CO2CH3）,1.71−1.33（2H,bm,（CH3）2CHCH2）,1.0
7（1H,m,（CH3）2CHCH2）,and 0.95−0.72（6H,bm,（CH
3）2CH）;13C−NMR δC;（メタノール−d4）,175.9,17
4.5,173.3,171.3,53.5,52.0,41.8,32.9,31.1,27.9,26.
7,26.1,24.4,and 21.7. 実施例11 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−
3R−２−（tert−ブトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサ
ノヒドロキサム酸 ａ）Ｎ−メチル−2S−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−tert−ブトキシカルボニル プロピオン
アミド 2S−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
tert−ブトキシカルボニル プロピオン酸（9.96、29.2
ミリモル）をDCM（80ml）中にとった。この溶液を０℃
まで冷却し、ペンタフルオロフェノール（6.44g、35.0
ミリモル）およびWSCDI（6.71g、35.0ミリモル）を加え
た。これを０℃で30分間、その後室温で２時間攪拌し
た。その後混合物を０℃まで冷却し、メチルアミンの無
水エタノール溶液（7.3ml、58.4ミリモル）を滴下して
加えた。この混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。さら
に、DCM（70ml）を加え、1M炭酸ナトリウム（2 X 70m
l）、1M塩酸（2 X 70ml）および食塩水（1 X 70ml）で
洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒
を減圧下で除去して、生成物を白色固体（9.8g、29.2ミ
リモル、100％）として得た。
:1H−NMR;δＨ（CDCl3）,7.36（5H,s,Ph−Ｈ）,6.52（1
H,bm,NHCH3）,5.12（2H,s,CH2Ph）,4.50（1H,m,CHCH2CO
2）,2.91（1H,dd,J＝4.6,16.9Hz,CHCH2CO2）,2.79（3H,
d,J＝4.9Hz,NHCH3）,2.63（1H,dd,J＝6.5,17.0Hz,CHCH2
CO2）,and 1.43（9H,s,CO2C（CH3）３）． ｂ）Ｎ−メチル−2S−アミノ−３−tert−ブトキシカル
ボニルプロピオンアミド Ｎ−メチル−2S−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−３−tert−ブトキシカルボニル プロピオンア
ミド（5.21g、15.4ミリモル）をメタノール（100ml）中
にとり、得られた溶液をアルゴンでパージした。10％Pd
/C触媒（1g）をEtOAc中のスラリーとして加え、水素ガ
スを約30分間この混合物に通した。触媒を濾過し、濾液
を減圧下でエバポレートし、生成物を白色固体（3.13
g、15.4ミリモル、100％）として得た。
;1H−NMR δH;（DMSO−d6）,7.80（1H,m,NHCH3）,3.43
（1H,m,CHCH2CO2）,2.59（1H,d,J＝4.6Hz,NHCH3）,2.54
（1H,m,CHCH2CO2）,2.30（1H,dd,J＝7.7,15.5Hz,CHCH2C
O2）,1.86（1H,bs,H2NCH）,and 1.39（9H,s,CO2C（C
H3）３）． ｃ）２−［1R−（２−tert−ブトキシカルボニル−1S−
メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−３−メチ
ルブチル］−マロン酸ジベンジルエステル Ｎ−メチル−2S−アミノ−３−tert−ブトキシカルボ
ニルプロピオンアミド（3.10g、15.3ミリモル）をDMF
（80ml）中にとり、２−ベンジルオキシカルボニル−3R
−イソブチルコハク酸 ４−ペンタフルオロフェニル−
１−ベンジルジエステル（7.87g、13.9ミリモル）を加
え、混合物を20℃で72時間攪拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をDCM（200ml）中にとり、1M炭酸ナトリウム
（2 x 150ml）、1M塩酸（1 x 150ml）および食塩水（1
x 150ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにて
乾燥し、減圧下で除去して得た黄色オイルをカラムクロ
マトグラフィーで精製し（シリカゲル、０−５％メタノ
ール/DCM）、白色の泡状固体を得た（6.64g、12.0ミリ
モル、86％）。
;1H NMR δH;（CDCl3）,7.32（10H,bm,Ph−Ｈ）,7.06
（1H,m,CONHCH）,5.30−5.00（4H,bm,2×CH2Ph）,4.60
（1H,m,CHCH2CO2 tBu）,3.83（1H,d,J＝9.2Hz,CHCH（CO2
Bzl）２）,2.97（1H,m,CHCH（CO2Bzl）２）,2.78（1H,
m,CHCH2CO2 tBu）,2.50（1H,dd,J＝6.6,17.2Hz,CHCH2CO2
tBu）,1.68（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.60（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,1.46（9H,s,CO2C（CH3）３）,1.10（1H,
m,（CH3）2CHCH2）,and 0.83（6H,m,（CH3）2CH）． ｄ）２−［1R−（２−tert−ブトキシカルボニル−1S−
メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−３−メチ
ルブチル］−アクリル酸 ２−［1R−（２−tert−ブトキシカルボニル−1S−メ
チルカルバモイル−エチルカルバモイル）−３−メチル
ブチル］−マロン酸ジベンジルエステル（6.60g、11.9
ミリモル）をEtOH（100ml）中にとり、得られた溶液を
アルゴンでパージした。10％Pd/C触媒（2g）をEtOAc中
のスラリーとして加えた。触媒を濾過して取り出す前
に、水素ガスを約30分間この混合物に通した。この濾液
を０℃まで冷却し、ピペリジン（1.07g、12.6ミリモ
ル）を加え、さらにホルムアルデヒド水溶液（8.6ml、1
15ミリモル）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、室温
まで暖めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc（100
ml）中にとった。これを1M塩酸（1 x 50ml）で洗浄し、
1M（炭酸ナトリウム（2 x 70ml）で抽出した。水溶性の
抽出物を合わせ2M塩酸を滴下してpH3の酸性にした。生
成物を、酸性化した水相をEtOAc（2 x 100ml）で抽出し
た。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で除去
して、白色固体（2.75g、7.5ミリモル、65％）を得た。
;1H NMR δH;（CDCl3）,7.95（1H,d,J＝8.6Hz,CONHC
H）,6.98（1H,m,CONHCH3）,6.46（1H,s,C＝CH2）,5.91
（1H,s,C＝CH2）,4.84（1H,m,CHCH2CO2 tBu）,3.71（1H,
m,CH2CHCCH2）,2.81（3H,d,J＝4.8Hz,CONHCH3）,2.64
（2H,m,CHCH2CO2 tBu）,1.79（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.
56−1.42（2H,bm,（CH3）2CHCH2）,1.40（9H,s,CO2C（C
H3）３）,and 0.88（6H,m,（CH3）2CH）． ｅ）2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（２−tert−ブトキシカルボニル−1S−メチ
ルカルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチルヘ
キサン酸 ２−［1R−（２−tert−ブトキシカルボニル−1S−メ
チルカルバモイル−エチルカルバモイル）−３−メチル
ブチル］−アクリル酸（2.70g、7.3ミリモル）をメタノ
ール（5ml）中にとり、４−ヒドロキシチオフェノール
（2.50g、20.0ミリモル）を加えた。この混合物を60
℃、アルゴン下、暗所で72時間攪拌した。溶媒を除去
し、得られた黄色オイルをカラムクロマトグラフィーで
精製し（シリカゲル、２−10％メタノール/DCM）、標記
の化合物を白色固体（2.92g、5.9ミリモル、80％）とし
て得た。1 H NMR δH;（メタノール−d4）,7.24（2H,d,J＝8.6Hz,
Ar−Ｈ）,6.68（2H,d,J＝8.5Hz,Ar−Ｈ）,4.62（1H,m,C
HCH2CO2 tBu）,2.82（1H,m,CHCHCH2S）,2.76−2.49（6H,
bm,CHCHCH2S and CHCH2CO2 tBu）,2.66（3H,s,CONHC
H3）,1.60（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.41（9H,s,CO2C（C
H3）３）,1.18（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.01（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,0.82（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）,and
0.79（3H,d,J＝6.7Hz,（CH3）2CH）． ｆ）2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（２−tertブトキシカルボニル−1S−メチル
カルバモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘ
キサノヒドロキサム酸 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）
−3R−（２−tertブトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサ
ン酸（2.21g、4.4ミリモル）を10％DMFのDCM溶液（40m
l）中にとり、1M炭酸ナトリウム（2 x 50ml）、1M塩酸
（1 x 50ml）および食塩水（1 X 50mL）で洗浄した。有
機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下で除
去して、泡状固体を得た（1.5g、2.3ミリモル、52％）
を得た。この固体をDMF（20ml）中に加え、塩酸ヒドロ
キシルアミン（0.48g、７ミリモル）およびNMM（0.52
g、5.1ミリモル）を加え、その混合物を１時間攪拌し
た。DMFを減圧下でエバポレートし、得られた残渣をDCM
（50ml）にとり、生成物を水で抽出した（4 x 50ml）。
水溶性の抽出物を合わせ、2M塩酸を滴下した。カラムク
ロマトグラフィー（酸性洗浄シリカゲル、５％メタノー
ル/DCM）で精製し、生成物を白色固体として得た（0.28
g、0.6ミリモル、24％）。
m.p.153℃ 分析:C24H37N3O7S 計算値:C 56.34 H 7.29 N 8.21; 計測値:C 55.31 H 7.24 N 7.96; ;1H NMR δH;（メタノール−d4）,7.21（2H,d,J＝8.6H
z,Ar−Ｈ）,6.68（2H,d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）,4.61（1H,d
d,J＝5.5,8.7Hz,CHCH2CO2 tBu）,2.91（1H,dd,J＝3.6,1
3.1Hz,CHCHCH2S）,2.79（1H,m,CHCHCH2S）,2.70−2.55
（2H,bm,CHCH2CO2 tBu）,2.67（3H,s,CONHCH3）,2.51（1
H,m,CHCHCH2S）,2.32（1H,dt,J＝3.6,10.9Hz,CH2CHC
H）,1.50（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.43−1.25（1H,m,
（CH3）2CHCH2）,1.40（9H,s,CO2（CH3）３）,1.00（1
H,m,（CH3）2CHCH2）,0.83（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2C
H）,and 0.79（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）;13C NMR
δC;（メタノール−d4）,175.7,173.0,171.4,171.2,15
8.1,134.3,125.8,117.1,82.4,51.4,48.2,48.1,41.4,37.
9,36.9,28.4,26.9,26.3,24.2 and 21.8. 実施例12 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−tert ブトキシカルボニル−1S−メチルカ
ルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘ
キサノヒドロキサム酸 ａ）Ｎ−メチル−2S−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−４−tert−ブトキシカルボニルブタンアミド 2S−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−
tert−ブトキシカルボニルブタン酸（7.43、22.3ミリモ
ル）をDCM（70ml）中にとり、その溶液を０℃まで冷却
し、ペンタフルオロフェノール（4.9g、26.5ミリモル）
およびWSCDI（5.05g、26.5ミリモル）を加えた。反応を
０℃で30分間、その後室温で２時間攪拌した。その後、
この混合物を０℃まで冷却し、メチルアミンの無水エタ
ノール溶液（5.5ml、44.1ミリモル）を滴下した。この
混合物を一晩室温まで暖め、DCM（60ml）を加えた。混
合物を1mM炭酸ナトリウム（2 x 70ml）、1M塩酸（2 x 7
0ml）および食塩水（1 x 70ml）で洗浄した。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
し、生成物を白色固体（7.74g、22.1ミリモル、100％）
としてを得た。
:1H NMR δH;（CDCl3）,7.32（5H,s Ar−Ｈ）,6.52（1
H,bm,CONHMe）,5.85（1H,d,J＝7.9Hz,ZNHCH）,5.17−5.
02（2H,bm,PhCH2O）,4.19（1H,m,HNCHCONHMe）,2.77（3
H,d,J＝4.7Hz,CONHCH3）,2.32（2H,m,CH2CH2CO2 tBu）,
1.99（2H,m,CH2CH2CO2 tBu）,and 1.43（9H,s,CO2C（C
H3）３）． ｂ）Ｎ−メチル−2S−アミノ−４−tert−ブトキシカル
ボニルブタンアミド Ｎ−メチル−2S−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−４−tert−ブトキシカルボニルブタンアミド
（7.70g、21.9ミリモル）をメタノール（150ml）中にと
り、得られた溶液をアルゴンでパージした。10％Pd/C触
媒（1:1g）をEtOAc中のスラリーとして加え、水素ガス
を約30分間この混合物に通した。触媒を濾過し、濾液を
減圧下でエバポレートし、生成物を白色固体（4.75g、2
1.9ミリモル、100％）として得た。
:1H NMR δH;（DMSO−d6）,7.77（1H,m,CONHCH3）,3.08
（1H,dd,J＝5.2,7.9Hz,H2NCHCO）,2.58（3H,d,J＝4.6H
z,CONHCH3）,2.22（2H,m,CH2CH2CO2 tBu）,1.89−0.97
（2H,bm,CH2CH2CO2 tBu）and 1.39（9H,s,CO2C（CH3）3. ｃ）２−［1R−（３−tert−ブトキシカルボニル−1S−
メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メ
チルブチル］−マロン酸ジベンジルエステル Ｎ−メチル2S−アミノ−４−tert−ブトキシカルボニ
ル ブタンアミド（4.70g、21.7ミリモル）をDMF（80m
l）中にとり、２−ベンジルオキシカルボニル−3R−イ
ソブチルコハク酸 ４−ペンタフルオロフェニル−１−
ベンジル ジエステル（11.15g、19.8ミリモル）を加
え、混合物を22℃で72時間攪拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をDCM（200ml）中にとり、1M炭酸ナトリウム
（2 x 150ml）、1M塩酸（1 x 150ml）および食塩水（1
x 150ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で除去して得た黄色オイルをカラムクロ
マトグラフィーで精製し（シリカゲル、1:1EtOAc/ヘキ
サン）、生成物を白色固体（6.8g、12.0ミリモル、60.9
％）として得た。
;1H NMR δH;（CDCl3）,7.27（10H,bm,Ar−Ｈ）,6.91
（1H,m,CONHCH）,6.48（1H,m,CONHCH3）,5.13（4H,bm,2
×CH2Ph）,4.33（1H,m,CHCH2CH2）,3.82（1H,d,J＝9.7H
z,CHCH（CO2Bzl）２）,2.96（1H,dt,J＝3.9,10.0Hz,CHC
H（CO2Bzl）２）,2.78（3H,d,J＝4.8Hz,CONHCH3）,2.51
−2.22（2H,m,CH2CH2CO2 tBu）,2.12−1.83（2H,m,CH2CH
2CO2 tBu）,1.61（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.46（1H,m,
（CH3）2CHCH2）,1.44（9H,s,CO2C（CH3）３）,1.10（1
H,m,（CH3）2CHCH2）and 0.83（6H,m,（CH3）2CH）． ｄ）２−［1R−（３−tert−ブトキシカルボニル−1S−
メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メ
チルブチル］−アクリル酸 ２−［1R−（３−tert−ブトキシカルボニル−1S−メ
チルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メチ
ルブチル］−マロン酸ジベンジルエステル（6.65g、11.
8ミリモル）をEtOH（100ml）中にとり、得られた溶液を
アルゴンでパージした。10％Pd/C触媒（1.5g）をEtOAc
中のスラリーとして加えた。触媒を濾過して取り出す前
に、水素ガスを約30分間この混合物に通した。この濾液
にピペリジン（1.09g、12.8ミリモル）を０℃で加え、
さらにホルムアルデヒド水溶液（8.7ml、116ミリモル）
を滴下して加えた。この混合物を一晩室温で攪拌した。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc（100ml）中にとっ
た。これを1M塩酸（1 x 50ml）で洗浄し、1M炭酸ナトリ
ウム（2 x 70ml）で抽出した。抽出物を合わせ、2M塩酸
を滴下してpH3の酸性にした。生成物を、水相からEtOAc
（2 x 100ml）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下でエバポレートして、白色固
体（3.36g、8.7ミリモル、75％）を得た。
;1H NMR δH;（CDCl3）,7.96（1H,d,J＝8.6Hz,CONHC
H）,7.01（1H,m,CONHCH3）,6.45（1H,s,C＝CH2）,5.94
（1H,s,C＝CH2）,4.61（1H,m,COCHNH）,3.78（1H,m,CH2
CHCCCH2）,2.84（3H,d,J＝4.8Hz,CONHCH3）,2.24（2H,
m,CH2CH2CO2 tBu）,2.09−1.77（2H,bm,CH2CH2CO2 tBu）,
1.79（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.58−1.35（2H,bm,（C
H3）2CHCH2）,1.42（9H,s,CO2C（CH3）３）,and 0.88
（6H,m,（CH3）2CH）． ｅ）2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（２−tertブトキシカルボニル−1S−メチル
カルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチルヘ
キサン酸 ２−［1R−（３−tert−ブトキシカルボニル−1S−メ
チルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−３−メチ
ルブチル］−アクリル酸（3.34g、8.68ミリモル）をメ
タノール（7ml）中にとり、４−ヒドロキシチオフェノ
ール（2.74g、21.7ミリモル）を加えた。この混合物を6
0℃、アルゴン下、暗所で60時間攪拌した。溶媒を減圧
下でエバポレートして除去し、得られたクルードオイル
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−10％メ
タノール/DCM）で精製した。得られた生成物をさらにカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、60−100％EtOAc
/ヘキサン）で精製し、標記の化合物を白色固体（2.22
g、4.3ミリモル、50％）として得た。
;1H NMR δH;（メタノール−d4t）,7.23（2H,d,J＝8.6H
z,Ar−Ｈ）,6.69（2H,d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）,4.25（1H,d
d,J＝5.7,8.7Hz,CHCH2CH2CO2 tBu）,2.85（2H,m,CHCHCH2
S）,2.67（3H,s,CONHCH3）,2.61（2H,m,CHCHCH2S）,2.2
4（2H,m,CH2CH2CO2 tBu）,2.04−1.73（2H,bm,CHCH2CO2 t
Bu）,1.59（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.41（9H,s,CO2C（C
H3）３）,1.36（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.05（1H,m,（C
H3）2CHCH2）0.83（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）,and
0.78（3H,d,J＝6.6Hz,（CH3）2CH）． ｆ）2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−tertブトキシカルボニル−1S−メチル
カルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−
ヘキサノヒドロキサン酸 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）
−3R−（２−tertブトキシカルボニル−1S−メチルカル
バモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サン酸（1.17g、2.3ミリモル）をDMF（10ml）中にと
り、この溶液を０℃に冷却し、HOBT（0.34g、2.5ミリモ
ル）およびWSCDI（0.48g、2.5ミリモル）を加えた。こ
の反応混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を再
び０℃まで冷却し、塩酸ヒドロキシアミン（0.24g、3.4
ミリモル）およびNMM（0.35、3.4ミリモル）を加えた。
この混合物を一晩室温で攪拌した。DMFを高減圧下でエ
バポレートし、得られた残渣をエーテル／水中（1:1、1
00ml）でスラリーした。得られた白色沈澱を濾過し、減
圧下で乾燥した。さらに、エーテル相を分離し、エバポ
レートし、カラムクロマトグラフィー（酸性洗浄シリカ
ゲル、５％メタノール/DCM）で精製して生成物を単離
し、標記の生成物を得た（1.02g、1.9ミリモル、46
％）。
;m.p.168.9−168.3℃;1H NMR δH;（メタノール−d4）,
7.18（2H,d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）,6.68（2H,d,J＝8.7Hz,A
r−Ｈ）,4.28（1H,dd,J＝5.7,8.6Hz,CHCH2CH2）,2.94
（1H,m,CHCHCH2S）,2.78（1H,dd,J＝3.7,12.9Hz,CHCHCH
2S）,2.68（3H,s,CONHCH3）,2.56（1H,dt,J＝3.4,10.9H
z,CHCHCH2S）,2.35（1H,dt,J＝3.7,10.9Hz,CHCHCH2S）,
2.25（2H,m,CH2CH2CO2 tBu）,2.06−1.75（2H,bm,CH2CH2
CO2 tBu）,1.53（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.41（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,1.40（9H,s,CO2C（CH3）３）,1.02（1H,
m,（CH3）2CHCH2）,0.84（3H,d,J＝6.4Hz,（CH3）2C
H）,and 0.79（3H,d,J＝6.5Hz,（CH3）2CH）;13C NMR
δC;（メタノール−d4）,175.9,173.8,173.7,171.4,15
8.2,134.3,125.8,117.1,81.9,53.9,49.7,48.1,41.5,37.
6,32.7,28.4,28.3,26.9,26.3,24.3 and 21.7. 実施例13 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルフィニルメチル）
−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルボモ
イル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノ
ヒドロキサム酸 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
ボモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サノヒドロキサム酸（0.1g、0.207ミリモル）をメタノ
ール（5ml）に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（0.066
g、0.227ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一
晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をDCM（10m
l）で粉砕した。得られた白色沈澱を濾過し、全体をDCM
で洗浄し、標記の化合物（0.07g、0.14ミリモル、68
％）を得た。
1H NMR δH:（メタノール−d4,ジアステレオマーの
混合物） 7.52 and 7.46（2H,d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）,6.91（2H,d,J
＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,4.27（1H,m,COCHNH）,3.64 and 3.62
（3H,s,CO2CH3）,3.32（0.5H,m,CHCH2SO）,3.27（1H,m,
CHCH2SO）,3.05（0.5H,m,CHCH2SO）,2.75（1H,m,CH2CHC
ONHOH）,2.67（3H,s,CONHCH3）,2.63（1H,m,CHCHCH
2S）,2.29（2H,m,CH2CH2CO2Me）,1.93（2H,m,CH2CH2CO2
Me）1.46（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.37（1H,m,（CH3）2
CHCH2）,1.01（1H,m,（CH3）2CHCH2）,and 0.82（6H,m,
（CH3）2CH）;13C NMR δC;（メタノール−d4）,175.2,
175.1,174.9,174.7,174.6,173.7,173.6,170.3,162.8,13
3.7,132.7,131.5,128.3,127.4,117.7,117.1,60.0,58.5,
54.0,52.3,47.7,43.1,43.0,41.1,41.0,31.2,28.2,26.9,
26.8,26.3,24.2,and 21.7. 実施例14 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルホニルメチル）−
3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルボモイ
ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒ
ドロキサム酸 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニルメチ
ル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカル
ボモイル−プロピルカルバモイル）−Ｓ−メチル−ヘキ
サノヒドロキサム酸（0.1g、0.207gミリモル）をメタノ
ール（5ml）に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（0.015
1g、0.517ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で
一晩撹拌させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をDCM（1
0ml）で粉砕した。得られた白色沈澱を濾過し、全体をD
CMで洗浄し、標記の化合物（0.05g、0.97ミリモル、48
％）を得た。
;1H NMR δH;（メタノール−d4）,7.67（2H,d,J＝8.7H
z,Ar−Ｈ）,6.91（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,4.22（1H,
m,COCHNH）,3.65（3H,s,CO2CH3）,3.59（1H,dd,J＝14.
4,10.7Hz,CHCH2SO2）,3.00（1H,d,J＝12.7Hz,CHCH2S
O2）,2.66（3H,s,CONHCH3）,2.63（1H,m,CHCH2SO2）,2.
51（1H,m,CHCHCH2SO2）,2.30（2H,t,J＝7.3Hz,CH2CH2CO
2Me）,1.97（1H,m,CH2CH2CO2Me）,1.87（1H,m,CH2CH2CO
2Me）,1.53（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.33（1H,m,（C
H3）2CHCH2）,1.01（1H,m,（CH3）2CHCH2）,and 0.80
（6H,t,J＝5.9Hz,（CH3）2CH）;13C NMR δC;（メタノ
ール−d4）174.9,174.7,173.8,170.0,164.2,131.5,130.
5,117.1,57.0,53.9,52.3,47.7,42.4,40.8,31.2,28.1,2
6.8,26.3,24.1,and 21.8. 比較例 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−カルボキシ−1S−メチルカルボモイル−プ
ロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキ
サム酸 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）
−3R−（３−tertブトキシカルボニル−1S−メチルカル
ボモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキ
サノヒドロキサム酸（0.2g、0.38ミリモル）をDCMとト
リフルオロ酢酸の混合物（1:1、10ml）に溶解し、得ら
れた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をトルエンとクロ
ロホルムで共沸してエバポレートした。得られた白色沈
殿を濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して（酸
洗浄シリカゲル、10％メタノール/DCM）、白色固体の生
成物（0.05g、0.106ミリモル、28％）を得た。
;1H NMR δH;（メタノール−d4）,7.20（2H,d,J＝8.7H
z,Ar−Ｈ）,6.68（2H,d,J＝8.7Hz,Ar−Ｈ）,4.28（1H,
m,COCHNH）,2.91（1H,dd,J＝13.0,11.2Hz,CHCHCH2S）,
2.79（1H,dd,J＝3.7,13.0Hz,CHCHCH2S）,2.67（3H,s,CO
NHCH3）,2.55（1H,dt,J＝3.3,10.6Hz,CHCHCH2S）,2.32
（3H,m,CHCHCH2S and CH2CH2CO2H）,1.93（2H,bm,CH2CH
2CO2H）,1.48（1H,m,（CH3）2CHCH2）,1.39（1H,m,（CH
3）2CHCH2）,1.01（1H,m,（CH3）2CHCH2）,0.84（3H,d,
J＝6.4Hz,（CH3）2CH）,and 0.79（3H,d,J＝6.5Hz,（CH
3）2CH）;13C NMR δC;（メタノール−d4）,176.2,175.
9,173.8,171.3,158.2,134.5,125.7,117.1,54.0,48.1,4
1.5,37.4,31.3,28.2,26.8,26.2,24.3,and 21.7. 生物実施例Ａ TNFの放出を抑制するこの発明の実施例の化合物の能
力を調べた。アッセイはヒト単球細胞系U937からのTNF
α型の放出を刺激するホルボールミリステートアセテー
ト（PMA）の能力に基づく。
RPMI1640培地＋５％ウシ胎児血清中で培養されたU937
細胞を1000×ｇで５分間遠心分離し、その後培地内で２
×106/mlで再懸濁する。懸濁細胞1mlを24個のウエルプ
レートの各ウエルにアリコートする。試験化合物を保存
濃度100mMでジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、
その後RPMI1640培地で最終濃度である50倍に希釈する。
希釈された化合物を20ml、２つのウエルのU937細胞に加
える。TNFα放出を、PMAを最終濃度である50nMで細胞に
加えて刺激する。適切なコントロール培養物を２つずつ
用意する。プレートを18時間37℃、５％CO2でインキュ
ベートし、その後1000×ｇで５分間遠心分離する。
TNFα用特異性ELISAを英国、アービンドンのブリティ
ッシュバイオテクノロジープロダクト社より入手し、培
養上清中のTNFαレベルの測定に使用した。
コントロール培養物に対して50％のTNFα放出を制御
する試験化合物の平均濃度をアッセイした。実施例２、
３および12の化合物をテストすると、IC50は50μＭより
小さかった。
生物実施例Ｂ 実施例３の化合物について、インビボで、エンドトキ
シン誘発のTNF産生物の放出を抑制する能力を調べた。
雄ニュージーランドラビット（2.5−3.0K g）に頸静
脈を介して18mg・Kg-1・hr-1での浸出が維持されるナト
リウムペントバルビトン30mg・Kg-1を耳周囲の静脈から
注入し、麻酔にかけた。気管切開術により動物をベンチ
レートし、動脈血PO2を35から40ミリHgに維持し、動脈
血PO2を100mmHg以上に保つために吹込気流に酸素を加え
た。両方の大腿静脈をカニューレし、エンドキシン（LP
S）を投与し、試験化合物をLPSを40μｇ・Kg-1i.v.ボル
スで投与する前に2.5・Kg-1・hr-1を6ml・hr-1の速さで
15分間侵出した。血液サンプルを大腿動脈から直前とLP
Sの投与後30分間隔で４時間集めた。
試験サンプル血清中のTNFの生物活性を、Mathews、N.
およびNeale,M.L.のPractical Approach,Eds.,Lymphok
ines and Interferons,M.J.Clements,A.G.Morris,and
A.J.H.Gearing,IRL Press,Oxford,U.K.に記載の細胞
毒性アッセイを使用して決定した。
105細胞/mlのL929細胞懸濁液を100μｌを96ウエルの
マイクロタイタプレートに分配した。プレートを一晩イ
ンキュベートし、均一な単層を形成した。試験ラビット
血清の一連の希釈物を２μ/mlのアクチノマイシンＤを
含む培地内に作り、細胞を加えたときの最終濃度を１μ
g/mlとした。L929細胞を試験サンプルの存在下で24時間
インキュベートし、続けて希釈したヒトTNFαを標準ア
ッセイとして使用した。インキュベーション終了後、死
滅した細胞をリン酸バッファーで簡単に洗浄して除去
し、残った細胞を４％ホルムアルデヒドで10分間固定し
た。固定剤を除去するために水でプレートを洗浄した
後、細胞に50μｌの１％クリスタルバイオレットを各ウ
エル中で５分間加えて染色した。プレートは水でよく洗
浄し、乾燥させた。100μl/ウエルの30％酢酸を加えて
細胞を溶解させ、ODを550nmで測定した。試験サンプル
内のユニット/mlでのTNFレベルを、１ユニットが1pg/ml
ヒトTNFαであるヒトTNFα標準カーブから測定した。
生物実施例Ｃ 実施例１、２、３および12の化合物がコラゲナーゼの
抑制に作用する効能を、参考として援用したCawstonお
よびBarrettに記載の方法により測定した（Anal.Bioche
m.99,340−345,1979）。これにより、試験される化合物
の1mM溶液またはその希釈液を37℃で16時間コラーゲン
およびコラゲナーゼ（5mMCaC12、0.05％Brij35および0.
02％NaN3含有の25mMHepes,pH7.5で調整）でインキュベ
ートした。コラーゲンは、参考として援用したCawston
およびMurphyの方法（Enzymology,80,711,1981）によっ
て調製されたアセチル化された14Cコラーゲンであっ
た。このサンプルを消化されていないコラーゲンをセグ
メントするために遠心分離し、放射性上清のアリコット
を、加水分解の尺度としてシンチレーションカウンター
でアッセイするために除去した。試験化合物の1mM溶液
またはその希釈液の存在下でコラゲナーゼ活性を、イン
ヒビターのないコントロール内の活性と比較した。下記
に報告された結果はコラゲナーゼ活性の50％の抑制（IC
50）を示すインヒビターの濃度である。
実施例１、２、３および12の化合物がストロメリシン
（stromelysin）の抑制に作用する効能を、参考として
援用したCawstonら（Biochem.J.,195,159−165,1981）
に記載の方法により測定した。これにより、試験された
化合物の1mM溶液またはその希釈液を37℃で16時間スト
ロメリシンおよび14Cアセチレートカゼイン（5mMCaC
l2、0.05％Brij35および0.02％NaN3含有の25mMHepes,pH
7.5で調整）でインキュベートした。カゼインは、Cawst
onに記載の方法によって調整されたアセチル化された14
Cカゼインであった。試験化合物の1mM溶液またはその希
釈液の存在下でストロメリシン活性を、インヒビターの
ないコントロール内の活性と比較した。下記の報告され
た結果はストロメリシン活性の50％の抑制（IC50）を示
すインヒビターの濃度である。
結果 化合物 コラゲナーゼIC50 ストロメリシンIC50 実施例１ 20nM 250nM 実施例２ 15nM − 実施例３ 9nM 50nM 実施例12 20nM 40nM
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 7/00 7/00 9/00 9/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １７１ 43/00 １７１ Ｃ０７Ｃ 315/04 Ｃ０７Ｃ 315/04 317/46 317/46 319/20 319/20 323/52 323/52 323/62 323/62 323/63 323/63 Ｃ０７Ｄ 333/34 Ｃ０７Ｄ 333/34 (31)優先権主張番号 ９３００７０１．１ (32)優先日 平成５年１月15日(1993．1．15) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ギャロウエイ，ウイリアム，アラン イギリス国、オックスフォード オーエ ックス４ ５エルワイ、カウリー、ウォ トリントン ロード（番地なし）ブリテ ィッシュバイオ―テクノロジー リミテ ッド (72)発明者 ギアリング，アンドリュー，ジョン，ハ ーバート イギリス国、オックスフォード オーエ ックス４ ５エルワイ、カウリー、ウォ トリントン ロード（番地なし）ブリテ ィッシュバイオ―テクノロジー リミテ ッド (56)参考文献 特開 昭62−230757（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−503057（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−502008（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／5719（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 317/44 C07C 315/04 C07C 317/46 C07C 319/20 C07C 323/52 C07C 323/62 C07C 323/63 C07D 333/34 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［R1は水素、または（C1−C6）アルキル、（C1−C6）ア
    ルコキシルカルボニル（C1−C6）アルキル、フェニル、
    置換フェニル、フェニル（C1−C6）アルキル、ヘテロサ
    イクリル、（C1−C6）アルキルカルボニル、フェナシル
    もしくは置換フェナシル基を示し； R2は水素、または（C1−C6）アルキル、（C2−C6）アル
    ケニル、フェニル（C1−C6）アルキル、シクロアルキル
    （C1−C6）アルキルもしくはシクロアルケニル（C1−
    C6）アルキル基を示し； R3は基−CH2CO2（C1−C4）アルキルもしくは−CH2CH2CO
    2（C1−C4）アルキルを示し； R4は水素、または（C1−C6）アルキル、フェニル（C1−
    C6）アルキル基を示し； R5は水素またはメチル基を示し； ｎは０、１または２の整数を示し； Ａは１個以上の（C1−C6）アルキル、フェニルもしくは
    置換フェニル基により置換されてもよい（C1−C6）炭化
    水素鎖を示す］ で表される化合物、その塩、溶媒和物もしくは水和物。
  2. 【請求項２】置換基R3に隣接したキラル中心がＳ立体化
    学を有するか、または置換基R2に隣接したキラル中心が
    Ｒ立体化学を有する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】−CONHOH分子に隣接したキラル中心がＳ立
    体化学を有する請求項１あるいは２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が水素、または（C1−C6）アルキル、フ
    ェニル、チエニル、置換フェニル、ベンジル、アセチル
    もしくはフェナシル基を示す請求項１〜３のいずれか１
    つに記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が４−メトキシフェニル、４−ヒドロキ
    シフェニル、４−アミノフェニル、チエン−２−イルま
    たはｔ−ブチル基である請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2が（C3−C6）アルキル基である請求項１
    〜５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. 【請求項７】R4が（C1−C4）アルキル基である請求項１
    〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 【請求項８】R5が水素原子である請求項１〜７のいずれ
    か１つに記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ａがメチレン基−CH2−である請求項１〜
    ８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ｎ＝０である請求項１〜９のいずれか１
    つに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メ
    チルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチ
    ル−2S−フェニルスルファニルメチル ヘキサノヒドロ
    キサム酸； 3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
    ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−2S−（チエ
    ン−２−イルスルファニルメチル）−ヘキサノヒドロキ
    サム酸； 2S−（４−メトキシ−フェニルスルファニルメチル）−
    3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
    ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒ
    ドロキサム酸； 2S−（４−アミノ−フェニルスルファニルメチル）−3R
    −（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル
    −プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒド
    ロキサム酸； 2S−（エチルスルファニルメチル）−3R−（３−メトキ
    シカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピルカル
    バモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸； 2S−（アセチルスルファニルメチル）−3R−（３−メト
    キシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロビルカ
    ルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸； 2S−（ベンジルスルファニルメチル）−3R−（３−メト
    キシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロビルカ
    ルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸； 2S−（tert−ブチルスルファニルメチル）−3R−（３−
    メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイル−プロピ
    ルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム
    酸； 2S−チオメチル−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−
    メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メ
    チル−ヘキサノヒドロキサム酸； 2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）3R
    −（２−tert−ブトキシカルボニル−1S−メチルカルバ
    モイル−エチルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノ
    ヒドロキサム酸； 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルファニルメチル）
    −3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモ
    イル−プロビルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノ
    ヒドロキサム酸； 2S−（４−ヒドロキシ−フェニルスルホニルメチル）−
    3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メチルカルバモイ
    ル−プロピルカルバモイル）−５−メチル−ヘキサノヒ
    ドロキサム酸； 及びその塩、水和物及び溶媒和物から選択される請求項
    １に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファ
    ニルメチル）−3R−（３−メトキシカルボニル−1S−メ
    チルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５−メチ
    ル−ヘキサノヒドロキサム酸、 またはその塩、水和物あるいは溶媒和物である請求項１
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】2S−（４−ヒドロキシフェニルスルファ
    ニルメチル）−3R−（３−tert−ブトキシカルボニル−
    1S−メチルカルバモイル−プロピルカルバモイル）−５
    −メチル−ヘキサノヒドロキサム酸、 またはその塩、水和物あるいは溶媒和物である請求項１
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】請求項１〜13のいずれか１つに記載の化
    合物および製薬学的あるいは獣医学的に受容な賦形剤ま
    たは担体からなる、哺乳類においてTNF及び／あるいはM
    MPにより媒介された疾患あるいは症状の治療あるいは予
    防用組成物。
  15. 【請求項１５】前述の疾患あるいは症状が、炎症、発
    熱、心臓血管効果、出血、凝固、急性相反応、悪液質、
    食欲減退、急性感染、ショック状態、移植片対宿主反応
    あるいは自己免疫疾患である、請求項14に記載の組成
    物。
  16. 【請求項１６】前述の疾患あるいは疾患が、慢性関節リ
    ウマチ、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、腫瘍増
    殖、腫瘍脈管形成および二次転移による腫瘍侵潤であ
    る、請求項14に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】一般式（II） ［R1、R2、R3、R4、R5、Ａ及びｎ、ならびにR2、R3及び
    −COOH基に隣接したキラル中心の立体化学が、請求項１
    〜10のいずれか１つと同意義］の酸。
  18. 【請求項１８】一般式（II A） ［ｍ＝１または２、かつR1、R2、R4、R5、Ａ及びｎ、な
    らびにR2、−CONHOH及び−（CH2）mCOOH基に隣接したキ
    ラル中心の立体化学が請求項１〜10のいずれか１つと同
    意義］の酸。
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