【発明の詳細な説明】
金属タンパク質分解酵素阻害剤
本発明は、治療上活性な擬似ペプチド又はペプチジル化合物それらの製造方法
、それらを含有する医薬組成物及び医薬におけるそのような化合物の使用に関す
る。特に、その化合物は、組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵素の阻害剤
である。発明の背景
マトリクス金属タンパク質分解酵素(MMP類)は、間質性コラケナーゼ、好中性
コラケナーゼ、コラゲナーゼ-3、72kDaゼラチナーゼ、92kDaゼラチナーゼ、スト
ロメリシン-1、ストロメリシン-2、ストロメリシン-3、マトリリシン、マクロフ
ァージメタロエラスターゼ、膜型金属タンパク質分解酵素-1及び膜型金属タンパ
ク質分解酵素-2を含む一群の酵素である。これらの酵素は、共通の亜鉛含有触媒
ドメイン及び潜伏性を保持するプロシークエンスを共有している。広範囲にわた
る細胞及び組織が、インターロイキン-1又は腫瘍壊死因子-α（TNF-α）のよう
な炎症性刺激による活性化に応じてMMP類を発現することができる。様々な刺激
で、重複するが別個のMMP類のレパートリーが誘導され、様々な細胞タイプが、
別個のMMP類の組合せの発現で同じ刺激に対応することができる。MMP類は、コラ
ーゲン、ビトロネクチン及びエラスチンのような細胞外マトリクスのタンパク質
成分を攻撃でき、プロ-TNF-αのような膜タン
パク質を処理して可溶性TNF-αを放出することが、最近見出されている。MMP類
は、慢性関節リューマチのような炎症性疾患の病理ならびに腫瘍の成長及び転移
に中心的な役割を果たしているものと考えられる。
MMP類の作用を阻害する特性を有する化合物は、例えは慢性関節リューマチ、
骨関節炎、骨粗鬆症のようなオステオペニア、歯周炎、歯肉炎、角膜表皮又は胃
潰瘍及び腫瘍の転移、浸潤ならびに成長のような組織崩壊に関与する症状の治療
又は予防に有用であると考えられる。また、MMP阻害剤は、髄鞘崩壊に関与する
疾病を含む神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症の治療、及び乾癬、増殖性網膜
症、血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫ならびに血管腫のみならず関節
炎症状ならびに充実性腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理に有効である。
多くの公知のMMP阻害剤は、天然に存在するアミノ酸ベースのペプチド誘導体
であり、コラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。Chapmanら[J.Med.Chem．
1993，36，4293-4301]は、一連のN-カルボキシアルキルペプチドにおける一般的
な構造／活性について幾つかの知見を報告している。他の公知のMMP阻害剤は、
構造においてペプチドであるというよりむしろ、擬似ペプチド又はペプチド様と
みなすほうがより適切であると考えられる。このような化合物は、通常MMP中の
亜鉛（II）イオン活性部位に結合可能な官能基を有し、公知の分類には、亜鉛結
合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、メルカプト及び酸素化リン基（例えば、ホ
スフィン酸及びホスホン酸）基であるものが
含まれる。
Grayら[Biochemical and Biophysical Research Communication，Vol.101，No
.4，1981]は、メルカプト基が亜鉛結合基として機能する、テトラペプチドのα-
メルカプトアミドであるコラケナーゼ阻害剤を開示している。特許公報WO95/132
89号及びWO 96/11209号は、亜鉛結合基がさらにα-メルカプトアミド基である一
群のMMP阻害剤を開示している。
コラケナーゼ阻害剤の他の公知の群は、EP-A-0574758号（ロシュ）、EP-A-068
4240号（ロシュ）及びWO 95/33731号（ロシュ）に開示される阻害剤を含む。一
般的に、それらの公報に開示される化合物は、構造式（ＩＡ）
｛式中、X、Y及びN-含有環は、公報の詳細な開示によって変化し得る｝で示すこ
とができる。発明の要旨
本発明は、亜鉛結合基として、Grayらや、WO95/13289号及びWO 96/11209号に
類似したα-メルカプトアミド基を有する新規の群のMMP阻害剤を利用可能にする
ものである。本発明の化合物は、主に、亜鉛に結合するメルカプトアミド基を有
する炭素原子が、ビアリールアルキル基又はアルキル分子中にO又はSヘテロ原子
が介在するビアリールアルキル基を有すること
により、WO95/13289号及びWO 96/11209号に開示される化合物と区別される。こ
れらの構造的な特徴は、特異的な酵素阻害剤として増大された内因性活性又は生
物活性に関して有益である。発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
｛式中、R2は、基-(Alk)m-(Q)n-(Alk1)p-Ar、ここで
m、n及びpは個々に０又は１であり、
Alk及びAlk1は、二価の(C1-C3)アルキレン基をそれぞれ示し、
Qは-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、かつ
Arは、任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール基を示し；
R1は水素又はアシルであり；
R21は、基-(CH2)t-W、ここで
tは１、２、３又は４を示し、かつWは
（a）N原子を介して結合し、
（b）付加的な環の要素としてN、O及び／又はS、SO又はSO2
を任意に含み、
（c）結合するN原子に隣合った１又は両方のC原子上でオキソにより置換され、
かつ
（d）任意にベンズ融合(benz-fused)するか、又はC1-C6アルキル又はオキソによ
る１以上の他のC原子、及び／又はC1-C6アルキル、フェニルもしくはヘテロアリ
ールによるいずれかの付加的なN原子上で任意に置換された
５又は６員のN-複素環式環を示し；
Zは、
（a）N原子を介して結合し、単環である際に、
（i）環の要素としてO、S、SO、SO2もしくはNR5（R5は、水素、ヒドロキシ、C1
-C6アルキル、(C1-C6)アルコキシC1-C6アルキル、ベンジル、アシル、アミノ保
護基）、又は基-SO2R6（R6はC1-C6アルキル又は置換もしくは置換されていない
フェニル又はヘテロアリール基）を任意に含み、及び／又は
(ii)ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、オキソ、ケター
ル化オキソ、アミノ、モノ(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、
カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、C1-C6アルコキシ
メチル、カルバモイル、モノ(C1-C6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-C6アルキル)
カルバモイル又はヒドロキシイミノにより１以上のC原子上で任意に置換された
、
飽和の５〜８員の単環もしくは架橋したN-複素環式環；又は
（b）式（ＩＢ）の基
ここで、R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-
アミノ酸の側鎖であり；
R4は、（a）任意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルも
しくはシクロアルケニル環、又は
（b）基-CHRxRy、ここで、(i)Rx及びRyは、それぞれ１つの結合手又はC1-C4アル
キレンもしくはC2-C4アルケニレン架橋で互いに共有結合できる任意に置換され
たフェニル又はヘテロアリール環を個々に示し、又は(ii)Rxは、D1が任意に置換
されたフェニル又はヘテロアリールである基D1-(C1-C6アルキル)-を示し、かつRy
は任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール環を示し、又は
（c）式-(Z'-O)w-Z'の基（Z'は１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意
に介在される直鎖状もしくは分枝状のC1-C6アルキルで、wは１より大きい整数で
ある）で、基R4における原子の非連続的な線状の列は12より大きく、又は
（d）１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に介在され、式-(Z''')x-
(OZ''')qの少なくとも２つの置換基（Z'''は１以上の隣合っていないS及び／又
はN原子で任意に介在される直鎖もしくは分枝状のC1-C6アルキルであり、xは０
又は１であり、qは１又２である）で置換され、基R4における非連続的な原子の
線状の列は12より大きい、直鎖状もしくは分枝状のC1-C6アルキル基、又は
（e）水素、C1-C6アルキル、C1-C4パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アルキ
ル)-（Dは、ヒドロキシ、C1-C6アルコキ
シ、C1-C6アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換されたフェニル又はヘテロ
アリール、NH2又はモノもしくはジ(C1-C6アルキル)アミノ）；
又はR3及びR4は、ともに式-C(Ra)(Rb)-A''-Alk-の二価鎖(Ra及びRbは、個々に
水素又はC1-C6アルキルであり、A''は結合手、-O-、-S-、-S-S-、-NH-又は-NRa-
（RaはC1-C6アルキル）であり、かつAlkはC1-C6アルキレン)を示し；かつ
R5は、水素又は(C1-C6)アルキル基；
のいずれかである｝
又はそれらの塩、水和物又は溶媒和物を提供するものである。
ここで用いられる用語「(C1-C6)アルキル」又は「低級アルキル」は、例えば
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む１〜６の炭素原子を有する直鎖又は
分枝状のアルキル分子鎖を意味する。
用語「(C2-C6)アルケニル」は、Ｅ又はＺどちらかの立体化学が適用可能な二
重結合を少なくとも１つ有する２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝状のアル
ケニル分子鎖を意味する。この用語は、例えばビニル、アリル、1-ならびに2-ブ
テニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。
用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和脂環式分子を意味
し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル
、シクロブチル及びシクロプ
ロピルを含む。
用語「シクロアルケニル」は、４〜８の炭素原子を有する不飽和脂環式分子を
意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シク
ロペンテニル及びシクロブテニルを含む。５〜８の炭素原子のシクロアルケニル
環である場合、環は二重結合を１以上含んでいてもよい。
ここで用いられる限定されない用語「ヘテロサイクリル」又は「ヘテロサイク
リック」は、S、N及びOから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ任意に
炭素環式環もしくは第二複素環式環に融合する５〜７員の芳香族もしくは非芳香
族の複素環式環を意味する。このような基の詳細な例は、ピロリル、フリル、チ
エニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリ
ル、ビリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、
インドリル及びベンズイミダゾリルを含む。この用語は、(a)N原子を介して結合
し、（b）付加的な環の要素としてN、O及び／又はS、SO又はSO2を任意に含み、
（c）結合するN原子に隣合った１又は両方のC原子上でオキソにより置換され、
（d）任意にベンズ融合し、又はC1-C6アルキルもしくはオキソにより１以上の他
のC原子、及び／又はC1-C6アルキル、フェニルもしくはヘテロアリールによりい
ずれかの付加的なN原子上で任意に置換された、５又は６員のN-複素環式環を含
む。後者の群の複素環式基の例は、マレイミド、サクシンイミド、フタルイミド
、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3,4,4-トリメ
チル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサ
ジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジ
オキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル-2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキ
ソ-1-ピロリジニル、2,6-ジオキソピペリジニルナフタタルイミド（つまり、1,3
-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソイン ドール-2-イル）、1,3-ジヒド
ロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ
-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[
d,e]イソキノリン-2-イル基を含む。
ここで用いられる用語「ヘテロアリール」は、芳香族の５又は６員の単環式芳
香族複素環式基を意味する。このような基の詳細な例は、チエニル、フリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾ
リル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む。
「任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール基」は、いずれも置換されて
いないか、又は
（i）それぞれが、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2
H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、オキソ-、-SH、-SR、-NHCOR
及び-NHCO2R（Rは、C1-C6アルキル又はベンジルである）から選択される１以上
の置換基で個々に置換されていてもよい１、２、３又は４の置換
基；又は
(ii)それぞれが、上記(i)に記載するものから個々に選択される０、１又は２の
置換基、及び置換されないか、もしくはそれぞれが上記(i)に記載するものから
個々に選択される１、２、３又は４の置換基で置換されていてもよいフェニル又
はヘテロアリール基
で置換されるフェニル又はヘテロアリール基である。
「任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール」を除く全明細書中で、ここ
でいかなる部分にも適用される用語「置換」は、それぞれが個々に(C1-C6)アル
キル、(C2-C6)アルケニル、（C2-C6）アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロ
キシ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素を含む）、トリフルオロメチル、ニトロ、CN、-COOH、-CONH2、-COORA
、-NHCORA、-NHCO2RA、-CONHRA又は-CONRARB｛RA及びRBは、それぞれ個々に(C1
-C6)アルキル、ベンジル又はヘテロサイクリル(C1-C6)アルキル基である｝であ
ってもよい、４つまでの置換基による置換を意味する。
用語「天然又は非天然のα-アミノ酸の側鎖」は、式NH2-CH(R)-COOHの天然又
は非天然のアミノ酸における基Rを意味する。
天然のα-アミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラキン、ア
スパラキン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキ
シリジン、4-ヒドロキシプ
ロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プ
ロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α-アミノ
アジピン酸、α-アミノ-n-ブチル酸、3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモ
セリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸及びチロキシンの側鎖を
含む。
特徴的な側鎖中に、例えば、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト
、グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基の官能置換基を含む天然のα-ア
ミノ酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファ
ン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発明
の化合物中のR3がそれらの側鎖の１つである際に、官能置換基は、任意に保護さ
れていてもよい。
非天然のα-アミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物の使用に適切なR3基に関
する以下の詳細で言及される側鎖を含む。
アミノ、ヒドロキシ、メルカプト又はカルボキシ基に関して用いられる際に、
用語「保護」は、実質的に非官能性であるような基の誘導体を意味する。このよ
うな基は、例えばペプチド合成の技術から周知であり、広範囲に使用されている
、T.W.Greene及びP.G.M.wutsによるハンドブック[Protective Groups in Organi
c Synthesis，第二版、Wiley，New York，1991]に論じられている。例えば、カ
ルボキシル基はエステル化（例えばC1-C6アルキルエステルのように）されてい
てもよく、アミノ基はアミド（例えばNHCOC1-C6アルキルアミド）又はカーバメ
イト（例えばNHC(=O)OC1-C6アルキルもしくはNHC(=O)OCH2Phカーバメイト）に変
化されてもよく、ヒドロキシル基はエーテル（例えばOC1-C6アルキルもしくはO(
C1-C6アルキル)フェニルエーテル）又はエステル（例えばOC(=O)C1-C6アルキル
エステル）に変化されてもよく、かつチオール基はチオエーテル（例えばtert-
ブチルもしくはベンジルチオエーテル）又はチオエステル（例えばSC(=O)C1-C6
アルキルチオエステル）に変化されてもよい。
本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸及びマレイン酸塩を含む。
また、塩は、塩基と、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウ
ム塩を形成していてもよい。
本発明の化合物には、不斎炭素原子が存在するために幾つかのキラル中心があ
る。幾つかの不斎炭素原子の存在により、各キラル中心にＲ又はＳ立体化学を有
する多くのジアステレオマーが生じる。この明細書で、一般式（Ｉ）及び（特に
限定しない限り）全ての他の式は、すべてこのような立体異性体及びその混合物
（例えばラセミ混合物）を含むものと解されるべきである。
立体化学が主として以下である式（Ｉ）の化合物が、現在好ましい：
R21基を有する炭素原子 -S、
R2基を有する炭素原子 -R。
本発明の化合物において、R2は、基-(Alk)m-(Q)n-(Alk1)p-Ar（m、n及びpは個
々に０又は１であり、Alk及びAlk1は、二価の(C1-C3)アルキレン基をそれぞれ示
し、Qは-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Arは任意に置換されたフェニル、又は
ヘテロアリール基を示す）である。
Arは任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール基を示す。ヘテロアリール
基は、Arにおける環の炭素原子を介して、又はArにおける環の窒素原子を介して
分子（Ｉ）の残りに結合することができる。適切なヘテロアリール基は、チエニ
ル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリ
ル、イソチアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む。
基Arが、式（Ｉ）中のArの定義にしたがって置換される際に、置換基は１つの
み存在することが好ましい。フェニル及びピリジルのような６員のAr基では、置
換基は、分子（Ｉ）の残りにArを結合する結合手に対して、環の４位にあること
が好ましい。チエニル及びフラニルのような５員のAr基では、置換基は、分子（
Ｉ）の残りにArを結合する結合手に対して、環の３又は４位にあることが好まし
い。Ar中の唯一の置換基は、「任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール」
について上記に定義されるもののいずれであってもよい。好ましいこのような置
換基は、C1-C6アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-
ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシル：トリフルオロメチル；ハロ、例えば塩素；
シアノ(-CN)；-OH：及び-OR(RはC1-C6アルキル又はベンジルである)を含む。別
の好ましいこのような置換基は、置換されないか、又は好ましくは「任意に置換
されたフェニル又はヘテロアリール」について上記で定義するものから選択され
る１つの置換基で置換されるフェニル又はヘテロアリール基である。さらに、フ
ェニル又はヘテロアリール置換Ar基中で唯一の置換基について好ましい位置は、
Arにフェニル又はヘテロアリール基を結合する結合手に対して、フェニル又は６
員のヘテロアリール基の４位、又は５員のヘテロアリール基の３もしくは４位で
ある。このような置換基は、C1-C6アルキル、例えばメチル、エチル、n-及びイ
ソ-プロピル、n-、sec-及びtert-ブチル；トリフルオロメチル；ハロ、例えば塩
素；シアノ(-CN)；-OH；及びメトキシを含むことが好ましい。
したがって、Arは、C1-C6アルキル；トリフルオロメチル；ハロ；シアノ(-CN)
：-OH；又は-OR(Rは、C1-C6アルキル又はベンジル)でそれぞれ任意に置換された
フェニル又はヘテロアリール基により４位で置換されるフェニル基、例えば塩素
又はメトキシにより4'位で任意に置換されたビフェニル基であってもよい。
本発明の化合物の一群において、m、n及びpはそれぞれ１であり、Alk及びAlk1
は、それぞれ-CH2-又は-CH2CH2-を個々に示すが、別の群ではm及びnはともに０
である。
前述のとおり、本発明の化合物は、主に上記する基R2の独自
性により、上記する先行特許公報に開示される化合物と区別される。したがって
、基R21、Z、R1、R3、R4及びR5は、上記する先行特許公報に開示される化合物又
は他の構造的に関連するMMP阻害剤の相当する位置に開示される基を含んでいて
もよい。前述の通則に限定せず、置換基R21、Z、R1、R3、R4及びR5の例を以下に
記載する。
特定のR21基-(CH2)t-Wの例は、ｔが１、２、３又は４であり、かつWがフタル
イミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3,4,4-ト
リメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オ
キサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5
-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル-2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジ
オキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニルナフタタルイミド（つま
り、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル）、1,3-
ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジ
オキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-
ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イルであるものを含む。現在好ましいのは、R21が
フタルイミドプロピル、フタルイミドブチル、フタルイミドエチル、フタルイミ
ドメチル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニルプロピル、3,4,
4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニルエチル及び3,4,4-トリメチル-2
,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニルメチルである化
合物である。
本発明の化合物に含むのに適切な特定のR1基の例は、水素及び基R20C(O)-（R2 0
は、メチル又はエチルのような(C1-C6)アルキル基である）を含む。
本発明の化合物において、基ZがN原子を介して結合される飽和した５〜８員の
単環もしくは架橋されたN-複素環式環である際には、適切なZ基の例は、置換又
は非置換の1-ピロリジニル、ピペリジノ、1-ピペラジニル、ヘキサヒドロ-1-ピ
リダジニル、モルホリノ、テトラヒドロ-1,4-チアジン-4-イル、テトラヒドロ-1
,4-チアジン-4-イル1-オキシド、テトラヒドロ-1,4-チアジン-4-イル1,1-ジオキ
シド、チアゾリジン-3-イル、ヘキサヒドロアジピノ又はオクタヒドロアゾチノ
を含む。このような基の詳細な例は、ピペリジン-1-イル、2-(メチルカルバモイ
ル)-1-ピロリジニル、2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジニル、4-ヒドロキシピ
ペリジノ、2-(メチルカルバモイル)ピペリジノ、4-ヒドロキシイミノピペリジノ
、4-メトキシピペリジノ、4-メチル-1-ピペラジニル、4-フェニル-1-ピペラジニ
ル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカン-8-イル、ヘキサヒドロ-3-(メチル
カルバモイル)-2-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-(ベンジルオキシカルボニル)-
2-ピリダジニル、5,5-ジメチル-4-メチルカルバモイル-チアゾリジン-3-イル、
又は5,5-ジメチル-4-プロピルカルバモイル-チアゾリジン-3-イルを含む。現在
好ましいのは、ピペリジン-1-イルである。
本発明の化合物において基Zが式（ＩＢ）の基である際に、
以下の群の置換基R3が適切である：
（C1-C6）アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジル
、（C1-C6）アルコキシベンジル、又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル基；及び
いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ
れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて
もよい天然のα-アミノ酸の特徴的な基；及び
基-[Alk]nR22｛Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R23)-基〔R23は水素原
子もしくは(C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)
アルケニル基であり、nは０又は１であり、かつR22は任意に置換されたシクロア
ルキル又はシクロアルケニル基である｝；及び
式-OCH2COR24の基によってフェニル環で置換されるベンジル基｛R24はヒドロ
キシル、アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ア
ルキルアミノ、ジ(（C1-C6）アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ
、アミノ酸残基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を
介して結合する該残基、グリシン、α-又はβ-アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニ
ン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン
、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラキン酸から選択される該アミノ酸｝；
及び
複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6
)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル
、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト(C1-
C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又
は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ又はジ置換されるか又は置換されない
ヘテロサイクリッタ(C1-C6)アルキル基；
基-CRaRbRc
｛Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ
ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル（C1-C6）アルキル、(C3-C8)シクロアルキル
（但し、Ra、Rb及びRcは全て水素ではない）；又は
Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フ
ェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭
素原子と共に、RaとRbが、３〜８員のシクロアルキル又は５、６員の複素環式環
を形成する；又は
それらが結合する炭素原子と共に、Ra、Rb及びRcが三環（例えばアダマンチル
）を形成する；又は
RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニ
ル、フェニル(C1-C6)アルキルもしくはRcについて以下に定義される水素以外の
基、又はそれらが結合する炭素原子と共に、RaとRbが、３〜８員のシクロアル
キル又は３〜８員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、
-CN、-CO2H、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O
(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アル
キル、-SO2(C1-C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-S
O2(C2-C6)アルケニル又は基-Q-W〔Qは結合手又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示
し、Wはフェニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロ
アルキルアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキ
ル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基を示し、基Wはヒドロキシル
、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキ
ル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O
(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO（C1-C6）アルキル、-SO2(C1-C6)ア
ルキル、-NO2、-NH2、-NH（C1-C6）アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1
-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3
-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個
々に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい〕である｝。
本発明の化合物に含めるのに適切な特定のR3基の例は、ベンジル、4-クロロフ
ェニルメチル、2-チエニルメチル、イソブチル、又はt-ブチル、1-ベンジルチオ
-1-メチルチエチル及び1-メルカプト-1-メチルエチルを含む。現在好ましいのは
、R3が
ベンジル、t-ブチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルの化合物である。
また、本発明の化合物において、基Zが式（ＩＢ）の基である際に、
適切なR2基の例は、ビフェニル-4-イルメチルチオメチル、ビフェニル-4-イルメ
チルオキソメチル、4-クロロフェニルメチルチオメチル、4-クロロフェニルメチ
ルオキソメチル、4'-クロロビフェニル-4-イルメチルチオメチル、4'-クロロビ
フェニル-4-イルメチルオキソメチル、4-メトキシフェニルメチルチオメチル、4
-メトキシフェニルメチルオキソメチル、4-メトキシビフェニル-4-イルメチルチ
オメチル、4-メトキシビフェニル-4-イルメチルオキソメチル、3-(ビフェニル-4
-イル)プロピル及び3-(4'-クロロビフェニル-4-イル)プロピルを含み；かつ
適切なR4基の例は、
3-メトキシフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、チアゾール-2-イル
、4-エトキシカルボニル-メチルチアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル、4-tert-ブチルチアゾール-2-イル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル；
基-CHRxRy｛式中、Rx及びRyは、個々にフェニル又は4-クロロフェニルを示すか
、又はRx及びRyは、9-H-フルオレン-9-イル環で共有結合する｝；
少なくとも２つの隣合っていない酸素原子を有するポリエーテル鎖、例えば2-(2
-メトキシエトキシ)エチル；又は
水素又はメチルを含み；かつ
適切なR5基の例は、水素、メチル及びエチルを含む。現在好ましいのは、R5が水
素の化合物である。
本発明の化合物の例は、以下の実施例で特定される化合物、及びそれらの塩、
溶媒和物ならびに水和物を含む。
本発明の化合物は、式（IV）の化合物：
｛式中、R10はチオール保護基であり、Z、R2ならびにR21は、Z、R2ならびにR21
中のいずれかの官能基が保護されていてもよいことを除いては、式（Ｉ）に定義
のとおり｝における保護されたチオール基を脱保護し、保護されたチオール基を
脱保護した後、又はそれと同時に、Z、R2ならびにR21中のいずれかの保護された
官能基も脱保護することからなる方法により製造することができる。上記の方法
での使用に適切なチオール保護基は、ベンジル及びtert-ブチルを含むが、適切
な他のものは、ペプチド合成の技術、例えばGreene及びwutsによる“Protective
Groups in Organic Synthesis”及びBondanszkiらによる“The Practice of Pe
ptide Synthesis”から公知である。R2、R3、R4、R5及びR21に存在し得る他の官
能基についての保護基
は、それらの文献及び一般的なペプチド合成技術からも公知である。アミノ基は
、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル基により、又
はフタルイミド基の形態で、しばしば保護できる。ヒドロキシ基は、t-ブチル又
はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテルとして、又はアセテート
のような容易に開裂可能なエステルとして、しばしば保護できる。カルボキシ基
は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとして、
しばしば保護できる。
式（IV）の化合物は、式（Ｖ）のカルボン酸が式（VI）のアミン｛式中、R10、R2、Z及びR21は、式（IV）に関して上記したとおりである｝と結
合することによって製造することができる。この結合反応は、ジシクロヘキシル
ジカルボジイミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピル-N'-エチルカルホジイミ
ド(EDC)又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)の
ような脱水剤の存在下で適切なアルコールと反応させ、次いで活性エステルを（
VI）と反応させることにより、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル
又はヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルのような活性誘導体に（Ｖ）を転化
して行うことができる。化合物（Ｖ）のR10が式（Ｉ）の基
R1に関して定義される式R20COの基である場合は、上記の結合反応に対する生成
物は、当然にR1が水素以外である式（Ｉ）の本発明の化合物である。
式（VI）のアミン中間体は、公知の化合物であるか、又は標準的な方法を用い
て公知のアミノ酸原料物質から、及び以下の詳細な製造実施例と同様にして製造
することができる。置換された2-メルカプトカルボン酸（Ｖ）は、公知であるか
、又は以下の詳細な実施例中の中間体に用いられるのと類似した方法によって得
ることができる。
本発明の化合物の合成に適切な製造方法のさらなる詳細は、以下の製造実施例
に記載する。
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、MMP類の阻害剤として活性であるので、
ヒト又は家畜用医薬に有用である。
したがって別の態様において、この発明は、
（i）上記式（Ｉ）に定義する化合物又は医薬的に受容なその塩の有効量を哺乳
類に投与することからなる、哺乳類、特にヒトにおけるMMP類により媒介される
疾患もしくは症状の管理（治療又は予防を意味する）方法、及び
(ii)ヒト又は獣医用医薬、特にMMP類で媒介される疾患もしくは症状の管理（治
療又は予防を意味する）での使用のための式（Ｉ）に定義する化合物、及び
（iii）MMP類で媒介される疾患もしくは症状の管理（治療又は予防を意味する）
用薬剤の製造における式（Ｉ）に定義する化合物の使用
に関する。
MMP類で媒介される疾患もしくは症状は、骨吸収のような組織損傷、炎症性疾
患、皮膚性症状、腫瘍成長及び血管新生、及び二次転移による腫瘍浸潤、特に慢
性関節リューマチ、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍及び二次転移による腫
瘍浸潤に関与するものを含む。
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容
な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物が提供される。本発明の化
合物の経口生体利用性の観点から、本発明のさらなる態様は、組成物が経口投与
に適応することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物と医薬又は獣医学的に受容な賦
形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物を含む。
一般式（Ｉ）の化合物は、組成物中に１以上の賦形剤又は担体と１以上存在し
ていてもよい。
本発明に係る化合物は、それらの薬物動態特性と矛盾しないいずれかの経路に
よる投与用に製造することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル
剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用ある
いは無菌非経口用容液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用
の錠剤及びカプセル剤は単位服用形態であり、結合剤のような従来の賦形剤（例
えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビ
ニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カ
ルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤用滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴
薯澱粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよ
い。錠剤は、通常の製薬の実際に周知の方法でコートしてもよい。経口液体製剤
は、例えば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形
態をとっていてもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再生する乾燥製品と
して提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤（例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン
水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム）；（食用脂を含んでいてもよい）非水性賦形剤（例えばアーモンド油
、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール
のような油性エステル）；保存剤（例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシベン
ゾエート又はソルビン酸）、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んでい
てもよい。
経口投与に関する用量単位は、本発明の化合物を約１〜250mg、好ましくは約2
5〜250mg含有していてもよい。哺乳類に適切な一日当たりの用量は、患者の症状
により広範囲に変化し得る。しかし、約0.1〜300mg/kg体重、特に約１〜100mg/k
g体重の一般式（Ｉ）の化合物の用量が、適切である。
皮膚に局所投与する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態をと
っていてもよい。薬剤として用いることがで
きるクリーム又は軟膏製剤は、当該分野で周知の通常製剤であり、例えば英国薬
局方のような製薬学の標準的なテキストに記載されているとおりである。
眼に局所適用する場合は、薬剤は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液又は
懸濁剤の形態をとっていてもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又は
エデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第二水銀又は硝酸フェニル
第二水銀ベンサルコニウムクロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び
防菌剤を含む保存剤、ならびにハイプロメロースのような粘稠剤を包含していて
もよい。
局所投与の用量は、当然に治療面積の大きさにより異なる。眼には、各用量は
薬剤10〜100mgが代表的である。
また、活性成分は、無菌媒体で非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃
度により、薬剤を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させることができる。局部麻
酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用で
ある。
慢性関節リューマチの治療に用いる場合、薬剤は、経口投与又は疾患のある関
節への関節内注射により投与することができる。70kgの哺乳類に対する一日当た
りの用量は、10mg〜1gの範囲であってもよい。
以下の実施例により、本発明の具体例を例証する。
実施例で用いたアミノ酸は、市販のものを入手するか、文献の方法で製造した
。
以下の略語を使用する：
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSCDI 1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロ
ライド
1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーAC 250E分光計を用い、250.1及び62.9M
Hzでそれぞれ記録した。実施例１
1S-｛2-(ビフェニル-4-イルメチルチオ)-1R-[2,2-ジメチル-1S-(メチルカルバ
モイル)-プロピルカルバモイル]-エチルカルバモイル｝-4-(1,3-ジオキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル｝-ブチルエステル チオ酢酸
システイン(1.5g、12.5mmol)は、エタノール(80ml)中のエトキシドナトリウム
の撹拌溶液（ナトリウム0.58g、25mmolからの）にアルゴン下、０℃で加えた。1
5分後、エタノール(15ml)中の4-フェニルベンジルブロミド(3.08g、12.5mmol)の
溶液を滴加し、混合物を０℃で30分、室温で３時間撹拌した。次いで、溶液を水
で希釈し、2M塩酸でpHを６にし、ろ過してクリーム状の白色固体としてベンジル
化システインを得た(3.3g)。これを真空乾燥後、Bolinの方法［IJPPR，1989，33
，353］を用いてt-ブトキシカルボニル誘導体に転化し、白色のフレークとして
所望の中間体を得た。
Boc-S-ビフェニルメチルシステイン(600mg、1.63mmol)、t-ブチルグリシンメ
チルアミド(220mg、1.53mmol)及びN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(240mg)は、
ジクロロメタン(25ml)中
で共に撹拌した。WSCDI(302mg)は部分滴加し、得られた溶液を室温で３日間撹拌
した。溶液はジクロロメタン(100ml)で希釈し、1M硫化水素カリウム溶液、５％
水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで連続的に洗浄した。乾燥後、溶媒を除い
てtlc及びnmrで本質的に純粋な白色固体(590mg)とした。
このジペプチドは、tlcがBoc基の除去を示した際に、１時間０℃で乾燥ジオキ
サン(50ml)中で4M塩化水素の溶液中に懸濁した。溶液は蒸発乾固し、次いでジク
ロロメタン(80ml)中に再懸濁した。2S-メルカプトアセチル-5-フタルアミドペン
タン酸(387mg)及びHOBt(184mg)は溶液に加え、それを０℃に冷却し、WSCDI(231m
g)を加えた。得られた混合物は、上述のように混ぜる前に、０℃で１時間、次い
で室温で18時間撹拌し、ゴム状の泡状物として所望の生成物を得た。シリカのフ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により、
チップ状の白色固体として純粋なチオアセテートを得た。 実施例２
1S−｛2-(ビフェニル-4-イルメチルチオ)-1R-[2-メチル-2-ベンジルチオ-1R-(
メチルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-エチルカルバモイル｝-4-(1,3-ジ
オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル｝-ブチルエステル チオ酢酸
実施例１に記載されているのと同じ方法で、S-ベンジル-L-ペニシルアミンN-
メチルアミド(300mg)をBoc-S-ビフェニルメチルシステイン(460mg)、N-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(181mg)及びWSCDI(239mg)をジクロロメタン(50ml)中で一
晩撹拌した。白色泡状物(721mg)として、Boc-ジペプチドを得た
（721mg）；ESMS（M＋H+=622）。
この化合物550mgは上記のようにして得られ、白色泡状物(740mg)としてチオア
セテートを得た。
実施例３
5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2S-メルカプトペン
タン酸｛2-(ビフェニル-4-イルメチルスルホニル)-1R-[2,2-ジメチル-1S-(メチ
ルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-エチル｝アミド
実施例１のBocジペプチド(650mg)は、ジクロロメタン(30ml)中に溶解し、０℃
に冷却した。m-クロロペルオキシベンゾ酸（538mg、2.4当量）を滴加し、tlcが
全ての原料物質がわずかにより極性の生成物に転化されたことを示した際に、そ
の溶液を２時間撹拌した。水性亜硫酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで
希釈する前に、その混合物を30分撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥した(MgSO4)。蒸留により、nmrによれば本質的に純粋な所望のスルホンを白色
泡状物(661mg)として得た。 実施例１の方法にしたがって、表題のチオアセテートは、クロマトグラフィー
後に白色泡状物として製造した(740mg)。
実施例４
5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2S-メルカプトペン
タン酸｛2-(ビフェニル-4-イルメチルチオ)-1R-[2,2-ジメチル-1S-(メチルカル
バモイル)-プロピルカルバモイル]-エチル｝アミド
水酸化ナトリウム(0.46M溶液の1.1ml)は、実施例１のチオアセテート(360mg)
のメタノール(20ml)及びメルカプトエタノール(250μl)の冷却溶液にアルゴン下
で加えた。20分後に、tlc分析により、原料物質が消失したことが示された。酢
酸(0.8ml)を加え、溶媒を蒸留してゴム状物をエーテルでトリチュレートし、白
色固体を得た。残留溶媒及びメルカプトエタノールはデカンテーションで除き、
純粋なチオールは、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
２〜５％メタノール）により白色固体として得た。逆相Hplcにより、純度が97％
より高いことが示された。
実施例５
5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2S-メルカプトペン
タン酸｛2-(ビフェニル-4-イルメチルチオ)-1R-[2-ベンジルチオ-2-メチル-1R-(
メチルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-エチル｝アミド
実施例２から、チオールは、白色固体として製造した。 実施例６
5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2S-メルカプトペン
タン酸｛2-(ビフェニル-4-イルメチルスルホニル)-1R-[2,2-ジメチル-1S-(メチ
ルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-エチル｝アミド
実施例３から白色固体として得た。
実施例７
1S-｛2-(ビフェニル-4-イルメチルチオ)-1R-[2,2-ジメチル-1S-(1-ピリジン-4
-イルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-エチルカルバモイル｝-4-(1,3-ジ
オキソ-1,3-ジヒドロ-
イソインドール-2-イル｝ブチルエステル チオ酢酸
t-ブトキシカルボニル-L-S-ビフェニルシステイン(0.7g)、t-ブチルグリシン4
-アミノピリジニルアミド(0.45g)、HOAt(0.3g)、WSCDI(0.42g)及びN-メチルモル
ホリン(195μl)は、一晩ともに撹拌し、所望の保護システインアミノピリジンア
ミドを得た。通常の方法でBoc基を除いた後、上記の方法を用いて所望のチオア
セテートを白色固体として製造した。
実施例８
5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2S-メルカプトペン
タン酸｛2-(ビフェニル-4-イルメチルチオ)-1R-[2,2-ジメチル-1S-ピリジニル-4
-イルカルバモイル)-プロピルカルバモイル]-エチル｝アミド 実施例４の方法を用いて、チオールは、実施例７のチオアセテートから白色固
体として得た。
実施例９
チアセティック1S-[1-(ビフェニル-4-イルメチルチオメチル)-2-オキソ-2R-ピペ
リジン-1-イル-エチルカルバモイル]-4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソイン
ドール-2-イル)-ブチルエステル
t-ブトキシカルボニル-L-S-ビフェニルシステインピペリジ
ニルアミド(280mg)は、標準的な方法を用いて脱保護し、次いでチオアセチル-フ
タルアミドペンタン酸と結合させ、クロマトグラフィー精製後に、白色固体とし
てチオアセテートを得た（306mg）。 実施例１０
5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2S-メルカプトペン
タン酸1S-｛1-(ビフェニル-4-イルメチルチオメチル)-2-オキソ-2-ピペリジン-1
-イル プロピルカルバモイル]-エチル｝-アミド
実施例９から、白色泡状物として得た。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年９月１８日（１９９８．９．１８）
【補正内容】
請求の範囲
１． 一般式（Ｉ）の化合物
｛式中、R2は、基-CH2-(Q)n-CH2-Ar、ここで
n は０又は１であり、
Qは-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、かつ
Ar は、C1-C6アルキル；トリフルオロメチル；ハロ；シアノ(-CN)；-OH；又は- OR(Rは、C1-C6アルキル又はベンジル)でそれぞれ任意に置換されたフェニル又は ヘテロアリール基により４位で置換されるフェニル基を示し；
R1は水素又はアシルであり；
R21は、基-(CH2)t-W、ここで
tは１、２、３又は４を示し、かつWは
（a）N原子を介して結合し、
（b）付加的な環の要素としてN、O及び／又はS、SO又はSO2
を任意に含み、
（c）結合するN原子に隣合った１又は両方のC原子上でオキソにより置換され、
かつ
（d）任意にベンズ融合するか、又はC1-C6アルキル又はオキソによる１以上の他
のC原子、及び／又はC1-C6アルキル、フェニルもしくはヘテロアリールによるい
ずれかの付加的なN原子上で任意に置換された
５又は６員のN-複素環式環を示し；
Zは、
（a）N原子を介して結合し、単環である際に、
（i）環の要素としてO、S、SO、SO2もしくはNR5（R5は、水素、ヒドロキシ、C1
-C6アルキル、(C1-C6)アルコキシC1-C6アルキル、ベンジル、アシル、アミノ保
護基）、又は基-SO2R6（R6はC1-C6アルキル又は置換もしくは置換されていない
フェニル又はヘテロアリール基）を任意に含み、及び／又は
(ii)ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、シアノ、オキソ、ケター
ル化オキソ、アミノ、モノ(C1-C6アルキル)アミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、
カルボキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、C1-C6アルコキシ
メチル、カルバモイル、モノ(C1-C6アルキル)カルバモイル、ジ(C1-C6アルキル)
カルバモイル又はヒドロキシイミノにより１以上のC原子上で任意に置換された
、
飽和の５〜８員の単環もしくは架橋したN-複素環式環；又は
（b）式（ＩＢ）の基
ここで、R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-
アミノ酸の側鎖であり；
R4は、（a）任意に置換されたシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環、
又は
（b）基-CHRxRy、ここで、(i)Rx及びRyは、それぞれ１つの結合手又はC1-C4アル
キレンもしくはC2-C4アルケニレン架橋で互いに共有結合できる任意に置換され
たフェニル又はヘテロアリール環を個々に示し、又は(ii)Rxは、D1が任意に置換
されたフェニル又はヘテロアリールである基D1-(C1-C6アルキル)-を示し、かつRy
は任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール環を示し、又は
（c）式-(Z'-O)w-Z'の基（Z'は１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意
に介在される直鎖状もしくは分枝状のC1-C6アルキルで、wは１より大きい整数で
ある）で、基R4における原子の非連続的な線状の列は12より大きく、又は（d）
水素、C1-C6アルキル、C1-C4パーフルオロアルキル又は基D-(C1-C6アルキ
ル)-（Dは、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アシルアミノ
、任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、NH2又はモノもしくはジ(C1-C6
アルキル)アミノ）；
又はR3及びR4は、ともに式-C(Ra)(Rb)-A''-Alk-の二価鎖（Ra及びRbは、個々
に水素又はC1-C6アルキルであり、A''は結合手、-O-、-S-、-S-S-、-NH-又は-NRa
-（Raは
C1-C6アルキル）であり、かつAlkはC1-C6アルキレン）を示し；かつ
R5は、水素又は(C1-C6)アルキル基；
のいずれかである｝
又はそれらの塩、水和物又は溶媒和物。２
． Arが、塩素又はメトキシにより4'位で任意に置換されたビフェニル基であ
る請求項１に記載の化合物。３
． Qが-O-又は-S-を示す請求項１又は請求項２に記載の化合物。４
． R2が、ビフェニル-4-イルメチルチオメチル、ビフェニル-4-イルメチルオ
キシメチル、4-クロロフェニルメチルチオメチル、4-クロロフェニルメチルオキ
シメチル、4'-クロロビフェニル-4-イルメチルチオメチル、4'-クロロビフェニ
ル-4-イルメチルオキシメチル、4-メトキシ-フェニルメチルチオメチル、又は4-
メトキシフェニルメチルオキシメチル、4-メトキシビフェニル-4-イルメチルチ
オメチル、4-メトキシビフェニル-4-イルメチルオキシメチルである請求項１又
は請求項３に記載の化合物。５
． R21が、基-(CH2)t-Wであり、ここで、tは１、２、３又は４であり、かつW
がフタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3
,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1
,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニ
ル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イ
ミダゾリジニル-2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2
,6-ジオキソビペリジニルナフタタルイミド（つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキ
ソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2−イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ
［f］イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キ
ノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-
イルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。６
． R21がフタルイミドプロピル、フタルイミドブチル、フタルイミドエチル
、フタルイミドメチル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニルプ
ロピル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニルエチル又は3,4,4-
トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニルメチルである請求項１〜４のいず
れかに記載の化合物。７
． R1が、水素又は基R20C(O)-｛R20は(C1-C6)アルキル基｝である前記請求項
のいずれかに記載の化合物。８
． R1が、基R20C(O)-｛R20はメチル又はエチル｝である請求項７に記載の化
合物。９
． Zが式（ＩＢ）の基であり、R3がベンジル、4-クロロフェニルメチル、2-
チエニルメチル、イソ-ブチル又はt-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル又
は1-メルカプト-1-メチルエチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。１０
． Zが式（ＩＢ）の基であり、R4がシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、2-(2-メトキシエトキシ)エチル、水素又はメチルである前
記請求項のいずれかに記載の化合物。１１
． Zが式（ＩＢ）の基であり、R5が水素である前記請求項のいずれかに記
載の化合物。１２
． Zが、置換又は非置換の1-ピロリジニル、1-ピペラジニル、ヘキサヒド
ロ-1-ピリダジニル、モルホリノ、テトラヒドロ-1,4-チアジン-4-イル、テトラ
ヒドロ-1,4-チアジン-4-イル1-オキシド、テトラヒドロ-1,4-チアジン-4-イル1,
1-ジオキシド、チアゾリジン-3-イル、ヘキサヒドロアジピノ又はオクタヒドロ
アゾチノである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。このような基の詳細な
例は、ピペリジン-1-イル、2-(メチルカルバモイル)-1-ピロリジニル、2-(ヒド
ロキシメチル)-1-ピロリジニル、4-ヒドロキシピペリジノ、2-(メチルカルバモ
イル)ピペリジノ、4-ヒドロキシイミノピペリジノ、4-メトキシピペリジノ、4-
メチル-1-ピペラジニル、4-フェニル-1-ピペラジニル、1,4-ジオキサ-8-アザス
ピロ[4,5]デカン-8-イル、ヘキサヒドロ-3-(メチルカルバモイル)-2-ピリダジニ
ル、ヘキサヒドロ-1-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ピリダジニル、5,5-ジメチ
ル-4-メチルカルバモイル-チアゾリジン-3-イル、又は5,5-ジメチル-4-プロピル
カルバモイル-チアゾリジン-3-イルを含む。１３
． Zが、ピペリジン-1-イルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
。１４
． 立体化学が、以下のとおり：
R21基を有する炭素原子 -S、
R2基を有する炭素原子 -R
である前記請求項のいずれかに記載の化合物。１５
． 医薬的に受容な担体と前記請求項のいずれかに記載の化合物からなる医
薬組成物。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 19/00 Ｃ０７Ｋ 5/06
43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ
Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/64
Ｃ１２Ｎ 9/99 37/02