JP2000500761A - 金属タンパク質分解酵素阻害剤 - Google Patents

金属タンパク質分解酵素阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物 ｛式中、Xは-CO2H、-NH(OH)CHO又は-CONHOH基；R1は、シクロアルキル、シクロアルケニル又は３までのヘテロ原子を含む非芳香族の複素環式環であり、そのいずれかが(i)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、オキソ-、-SH、-SR、-NHCORならびに-NHCO2R（RはC1-C6アルキル又はベンジルである）から選択される１以上の置換基で置換されてもよく、及び／又は(ii)シクロアルキル又は複素環式環に融合してもよく、かつR2、R3、R4及びR5は明細書に定義される｝は、マトリクス金属タンパク質分解酵素の阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 金属タンパク質分解酵素阻害剤 本発明は、治療上活性なヒドロキサム酸、N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ及 びカルボン酸誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物ならびに 医薬におけるそのような化合物の使用に関する。特に、この化合物は、組織崩壊 に関与する金属タンパク質分解酵素の阻害剤であり、加えて細胞からの腫瘍壊死 因子の放出の阻害剤である。発明の背景 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織崩壊に関与 する金属タンパク質分解酵素（「マトリクス金属タンパク質分解酵素」として知 られ、ここではMMP類として言及する）の作用を阻害する特性を有する化合物は 、組織損傷（例えば慢性関節リューマチ、骨関節炎）、骨粗しょう症のようなオ ステオペニア(osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍もしくは胃 潰瘍、及び腫瘍の転移、浸潤ならびに生長の関与する症状の治療又は予防に有望 であると考えられている。また、MMPの阻害剤は、例えば多発性硬化症のような 髄鞘崩壊に関与する疾病を含む神経炎症性疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症 、血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状 及び充実性腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。 金属タンパク質分解酵素は、活性部位に亜鉛（II）イオン部位の構造を存在さ せることによって、特徴づけられる。繊維芽細胞コラゲナーゼ（タイプ１）、PM N-コラゲナーゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン、 ストロメリシン-2及びPUMP-1を含む金属タンパク質分解酵素の群の存在すること が、今では知られている[J.F.Woessner，FASEB J，1991，5，2145-2154]。多く の公知のMMPの阻害剤は、天然に存在するアミノ酸ベースのペプチド誘導体であ り、コラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンら[J．Med．Che m，1993，36，4293-4301］は、一連のN-カルボキシアルキルペプチドにおける一 般的な構造／活性について幾つかの知見を報告している。他の公知のMMP阻害剤 は、構造においてペプチドであるというよりむしろ、疑似ペプチド又はペプチド 様とみなすほうがより適切であると考えられる。このような化合物は、通常MMP 中の亜鉛（II）部位に結合可能な官能基を有し、公知の分類には、亜鉛結合基が ヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン基（例えば、ホス フィン酸及びアミノホスホン酸を含むホスホンアミデート）であるものが含まれ る。 疑似ペプチド又はペプチド様MMP阻害剤の３つの公知の群は、亜鉛結合基とし て、ヒドロキサム酸基、N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ又はカルボキシル基を それぞれ有する。このような公知のMMP類は、二、三の例外を除いて構造式（Ｉ ）で示すことができる。 ｛式中、Xは亜鉛結合するヒドロキサム酸(-CONHOH)、N-ホルミル-N-ヒドロキシ アミノ(-NH(OH)CHO)又はカルボン酸(-COOH)基であり、基R1〜R5は、このような 化合物に関する詳細な先行技術の開示にともなって変化し得る｝このような構造 を開示する特許公報の例を以下に示す。 このような化合物において、亜鉛結合基と置換基R1、R2及びR3の変化は、金属 タンパク質分解酵素の絶対的な阻害にかなり影響することが当該分野で一般に理 解されている。基Xは、活性部位に亜鉛（II）イオンを結合することにより、金 属タンパク質分解酵素と相互作用する。一般に、様々な金属タンパク質分解酵素 に対する阻害活性の観点では、カルボン酸基よりヒドロキサム酸基が好ましい。 しかし、他の置換基と組合わさったカルボン酸基は、ゼラチナーゼ(EP-489,577- A)を選択的に阻害することができる。R1、R2及びR3基は、天然の酵素基質に対し て、それぞれP1、P1'及びP2'のアミノ酸側鎖結合部位を占めていると考えられる 。より大きなR1置換基はストロメリシンに対する活性を増大させ、かつR2での(C1 -C6)アルキル基（例えば、イソブチル）はコラゲナーゼに対する活性に好まし いが、R2のフェニルアルキル基（例えば、フェニルプロピル）は他の金属タンパ ク質分解酵素よりもゼラチナーゼに選択的であり得ることが、立証されている。 腫瘍壊死因子（ここで「TNF」として言及される）は、細胞結合性の28kDの前 駆体として最初に生産されるサイトカインである。それは、インビボで心身に有 害な多くの作用を媒介することができる、17kDの活性型として放出される。動物 又はヒトに投与すると、それは、炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固及び急性 感染のあいだに見られる反応に似た急性相反応ならびにショック症状を引き起こ す。また、慢性投与は悪液質及び食欲不振をひきおこすことができる。過剰量の TNFの蓄積は、致死になり得る。 特異的な抗体とのTNFの作用の阻害は、急性感染、ショック症状、移植片対宿 主反応及び自己免疫疾患に有用であるということが、動物モデルの研究からかな り立証されている。TNFは、幾つかの骨髄腫及びリンパ腫のオートクリン成長因 子でもあり、これらの腫瘍患者の通常の造血を阻害するように作用することがで きる。 したがって、TNFの生産又は作用を阻害する化合物は、多くの炎症、感染、免 疫性又は悪性疾患の治療もしくは予防に有用な可能性があると考えられる。しか し、これらは、敗血症性ショック、血行動態性ショック及び敗血症、虚欠後再灌 流傷、マラリア、クローン疾患、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心 不全、繊維性疾患、悪液質、移植拒否、癌、自己免疫疾患、エイズ、慢性関節リ ューマチ、多発性硬化症、照射ダメージ、OKT 3又はCAMPATH-1のような免疫抑制 モノクローナル抗体の投与後の毒性及び高酸素肺胞傷を含むが、これらに限 定されない。 過剰量のTNFの生産は、MMPの媒介する組織崩壊でも特徴づけられる幾つかの疾 患又は症状に認められるので、MMP類とTNFの生産をともに阻害する化合物は、両 機構が関与する疾患又は症状の治療もしくは予防に特に有用であり得る。 上述のとおり、MMPの阻害剤は、ヒドロキサム酸、N-ホルミル-N-ヒドロキシア ミノ又はカルボン酸の亜鉛結合基を有するものと提案される。以下の特許公報は 、このようなMMPの阻害剤を開示する： US 4599361 （サール） EP-A-2321081 （ICI） EP-A-0236872 （ロシュ） EP-A-0274453 （ベロン） WO 90/05716 （ブリティッシュ バイオテック） WO 90/05719 （ブリティッシュ バイオテック） WO 91/02716 （ブリティッシュ バイオテック） WO 92/09563 （グリコメッド） US 5183900 （グリコメッド） US 5270326 （グリコメッド） WO 92/17460 （SB） EP-A-0489577 （セルテック） EP-A-0489579 （セルテック） EP-A-0497192 （ロシュ） US 5256657 （スターリング） WO 92/13831 （ブリティッシュ バイオテック） WO 92/22523 （リサーチ コーポ） WO 93/09090 （山之内） WO 93/09097 （山共） WO 93/20047 （ブリティッシュ バイオテック） WO 93/24449 （セルテック） WO 93/24475 （セルテック） EP-A-0574758 （ロシュ） EP-A-0575844 （ロシュ） WO 94/02446 （ブリティッシュ バイオテック） WO 94/02447 （ブリティッシュ バイオテック） WO 94/21612 （大塚） WO 94/21625 （ブリティッシュ バイオテック） WO 94/24140 （ブリティッシュ バイオテック） WO 94/25434 （セルテック） WO 94/25435 （セルテック） WO 94/04033 （セルテック） WO 95/04735 （シンテックス） WO 95/04715 （鐘紡） WO 95/06031 （イミュネックス） WO 95/09841 （ブリティッシュ バイオテック） WO 95/12603 （シンテックス） WO 95/19956 （ブリティッシュ バイオテック） WO 95/19957 （ブリティッシュ バイオテック） WO 95/19961 （ブリティッシュ バイオテック） WO 95/19965 （グリコメッド） WO 95/22966 （サノフィ ウィンスロップ） WO 95/23790 （SB）発明の要旨 本発明は、置換基R1としてシクロアルキル、シクロアルケニル又は非芳香族複 素環式基の存在により主に特徴づけられる、ヒドロキサム酸、N-ホルミル-N-ヒ ドロキシアミノ又はカルボン酸の亜鉛結合基Xを有する上記一般構造（Ｉ）の新 規の群のMMP阻害剤を利用可能にするものである。新規の群の化合物は、様々なM MP酵素、特にコラゲナーゼ及びストロメリシンに対し良好な阻害の有効性を有す る。この群は、適切な水性溶解度、pKa、log P及び良好な経口吸収のための分子 量を有する化合物を含む。また、細胞からのTNF放出阻害に有効な化合物が、こ の群に含まれる。 MMP阻害剤ベースのヒドロキサム酸及びカルボン酸に関する上記特許公報は、 多様な基R1を有するMMPの阻害剤を開示するが、R1がシクロアルキル、シクロア ルケニル又は非芳香族複素環式の化合物、また、そのような化合物に予測される 阻害、物理化学もしくは薬物動態学特性は、示唆も開示もしていない。発明の詳細な説明 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物 ｛式中、Xは-CO2H、-NH(OH)CHO又は-CONHOH基であり； R1は、シクロアルキル、シクロアルケニル又は３までのヘテロ原子を含む非芳 香族の複素環式環であり、そのいずれかが(i)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル 、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR、 オキソ-、-SH、-SR、-NHCORならびに-NHCO2R（RはC1-C6アルキル又はベンジルで ある）から選択される１以上の置換基で置換されてもよく、及び／又は(ii)シク ロアルキル又は複素環式環に融合してもよく、 R2は、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、フェニル(C1- C6アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、シクロアルキル(C1-C6アルキ ル)-、シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-、フェノキシ(C1-C6アルキル)-、ヘテ ロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-、フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル )-、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)-、フェニル(C1-C6アルキ ル)S(C1-C6アルキル)-、又はヘテロアリール(C1-C6アルキル)S(C1-C6アルキル)- 基であり、そのいずれか１つが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ、シア ノ(-CN)、フェニル、置換フェニルもしくはヘテロアリールで任意に置換されて もよく、 R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-アミノ 酸の特徴的な基であり、 R4は、(a)任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル環、又は (b) 環のいずれか又は両方が置換され、いずれかの環中の窒素原子がＮ-酸化物 として酸化されていてもよい、ベンゼンもしくはヘテロアリール環に融合し得る ヘテロアリール環、又は (c) 基-CHRxRY（Rx及びRYは、それぞれ結合手又はC1-C4アルキレンもしくはC2-C4 アルケニレン架橋で互いに共有結合し得る、任意に置換されたフェニル又はヘ テロアリール環を個々に示す）、又は (d) 式-(Z-O)n-Zの基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に 介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルで、nは１より大きい整数）で、 基R4の非連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は (e) １以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に介在され、式(Z)p-(OZ)q の少なくとも２つの置換基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で 任意に介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルであり、pは０又は１、q は１又は２）で置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル基で、基R4の非 連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は (f) 水素、C1-C6アルキル、C1-C4パーフルオロアルキル、又は基D-(C1-C6アルキ ル)-(Dは、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アシルアミノ、 任意に置換されるフェニル又は５もしくは６員のヘテロアリール、NH2もしくは モノもしくはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、 又は、R3及びR4は、ともに式-C(Ra)(Rb)-A-Alkの二価 鎖（Ra及びRbは個々に水素又はC1-C6アルキルであり、Aは結合手、-O-、-S-、-S -S-、-NH-もしくは-NRa（RaはC1-C6アルキル）であり、かつAlkはC1-C6アルキレ ン）を示し、 R5は、水素又はC1-C6アルキル基である｝ 又はそれらの塩、水和物又は溶媒和物を提供するものである。 ここで用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和 脂環式環を意味し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、 シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルを含む。 ここで用いられる用語「シクロアルケニル」は、５〜８の炭素原子を有する不 飽和脂環式環を意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘ プテニル及びシクロペンテニルを含む。環は、二重結合を１以上含んでいてもよ い。 ここで用いられる限定されない用語「ヘテロサイクリック」又は「ヘテロシク リル」は、(i)例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリ ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピ リミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、 マレイミド、サクシンイミド、フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2, 4-トリアゾリジン-4-イル、3-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル及び3,4 ,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニルを含む、S、N及び０から選択 される１以上のヘテロ原子を含み、かつ任意にベンゼン環に融合する３〜８員の 複素環式環、又は(ii)ナフタタルイ ミド（つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル ）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒド ロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イルもしくは2,3-ジヒドロ-1,3- ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基を意味する。 用語「非芳香族複素環式環」は、少なくとも２つの隣りあった原子が飽和して いるS、N及び０から選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む５〜７員の複素 環式環を意味する。例は、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル 、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピ ロリニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジ ニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、 オキサチアニル及びピペラジニルを含む。 用語「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族複素 環式環を意味する。このような環の例として、チエニル、フリル、ピロリル、イ ミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリ ゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリ ミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 この明細書で特に断りがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語「 置換」は、フェニル基、又はそれぞれが個々に(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ 、メルカプト、(C1-C6)ア ルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む）、シアノ、 トリフルオロメチル、ニトロ、-COOH、-CONH2、-CONHRA又は-CONRARA｛RAは(C1- C6)アルキル基又は天然のα-アミノ酸の残基｝であってもよい、４までの置換基 による置換を意味する。 用語「天然又は非天然のα-アミノ酸の側鎖」は、式NH2-CH(R)-COOHの天然又 は非天然のアミノ酸における基Rを意味する。 天然のα-アミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、ア スパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、5-ヒドロキ シリジン、4-ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニ ン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロ シン、バリン、α-アミノアジピン酸、α-アミノ-n-ブチル酸、3,4-ジヒドロキ シフェニルアラニン、ホモセリン、α-メチルセリン、オルニチン、ピペコリン 酸及びチロキシンの側鎖を含む。 官能性置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グア ニジル、イミダゾリル又はインドリル基をその特徴的な側鎖に含む天然のα-ア ミノ酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファ ン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発明 の化合物のR3がそれら側鎖の１つであるときには、官能性置換基は任意に保護さ れ得る。 天然のα-アミノ酸の側鎖の官能性置換基に関して用いられる際に、用語「保 護」は、実質的に非官能性であるような置換基の誘導体を意味する。例えば、カ ルボキシル基はエステル化（例えばC1-C6アルキルエステルのように）されてい てもよく、アミノ基はアミド（例えばNHCOC1-C6アルキルアミド）又はカーバメ イト（例えばNHC(=O)OC1-C6アルキルもしくはNHC(=O)OCH2Phカーバメイト)に変 化されてもよく、水酸基はエーテル（例えばOC1-C6アルキルもしくはO(C1-C6ア ルキル)フェニルエーテル）又はエステル（例えばOC(=O)C1-C6アルキルエステル ）に変化されてもよく、かつチオール基はチオエーテル（例えばtert-ブチルも しくはベンジルチオエーテル）又はチオエステル（例えばSC(=O)C1-C6アルキル チオエステル）に変化されてもよい。 非天然のα-アミノ酸の側鎖の例は、本発明の化合物の使用に適切なR3基に関 する以下の詳細で言及される側鎖を含む。 本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸及びマレイン酸塩を含む。 また、塩は、塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩 と形成していてもよい。 本発明の化合物には、不斎炭素原子が存在するために幾つかのキラル中心があ る。幾つかの不斎炭素原子の存在により、各キラル中心にＲ又はＳ立体化学を有 する多くのジアステレオマ ーが生じる。この明細書で、一般式（Ｉ）及び（特に限定しない限り）全ての他 の式は、すべてこのような立体異性体及びその混合物（例えばラセミ混合物）を 含むものと解されるべきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： R1及びX基を有するC原子 -S、 R2基を有するC原子 -R、 R3基を有するC原子 -S、 但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 本発明の化合物において、基R1は、例えばシクロヘキシル、4-メチルシクロヘ キシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル、シ クロプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエン-3-イル、1,1-ジオ キソ-テトラヒドロチエン-3-イル、N-アセチル-ピペリジン-4-イル、N-メチルピ ペリジン-4-イル又はモルホリン-4-イルであってもよい。現在特に好ましいのは 、R1がシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロプロピルの場合である。 前述のとおり、本発明の化合物は、主に基R1の独自性により、前述の先行の特 許公報に開示される化合物と区別される。したがって、基R2、R3、R4及びR5は、 上述の先行特許公報のいずれかに開示される化合物の相当する位置に開示される 基を含んでいてもよい。前述の通則に限定せず、置換基R2、R3、Ｒ4及びR5の例 は、以下のとおりである。 R2は、例えばC1-C12アルキル、C3-C6アルケニル、フェニル(C1-C6)アルキル又 はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ又はフェニルでフェニル環に任意 に置換されるフェノキシ(C1-C6アルキル)であってもよい。このような基の特定 の例は、イソ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n- ノニル、n-デシル、フェニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフ ェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、4-フェニル-フェニルプロピル 及びフェノキシブチルを含む。現在好ましいのは、R2がイソ-ブチル、n-オクチ ル、ベンジルオキシプロピル、フェノキシブチル又は4-フェニル-フェニルプロ ピルの化合物である。 R3は、例えばC1-C6アルキル、ベンジル、2-、3-又は4-ヒドロキシベンジル、2 -、3-又は4-ベンジルオキシベンジル、2-、3-又は4-C1-C6アルコキシベンジル、 又はベンジルオキシ(C1-C6アルキル)基；又は いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて もよい天然のα-アミノ酸の特徴的な基；又は 基-[Alk]nR6｛Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)-基〔R7は水素原子 もしくは(C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)ア ルケニル基であり、nは０又は１であり、かつR6は任意に置換されるシクロアル キル又はシクロアルケニル基である｝；又は 式-OCH2COR8の基によってフェニル環で置換されるベンジル基｛R8は水酸基、 アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルア ミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸 残基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合 する該残基、グリシン、α-又はβ-アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン 、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システ イン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニ ン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸｝；又は 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1 -C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル 又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ又はジ置換されるか又は置換されな いヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基；又は 基-CRaRbRc ｛Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、 又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、 それらが結合する炭素原子と共に、RaとRbが、３〜８員のシクロアルキル又は５ 、６員の複素環式環を形成する；又は それらが結合する炭素原子と共に、Ra、Rb及びRcが、三環（例えばアダマンチ ル）を形成する；又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキルもしくはRcについて以下に定義される水素以外の基 、又はそれらが結合する炭素原子と共に、RaとRbが、シクロアルキル又は複素環 式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パー フルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、−O(C2 -C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキ ル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は 基-Q-W〔Qは結合手又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニ ルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8 )シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘ テロアリールアルキル基を示し、基Wは水酸基、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1 -C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO 、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アル キル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C 6 )アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO( C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、( C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから 個々に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい〕｝であってもよい 。 特定のR3基の例は、ベンジル、イソ-ブチル、tert-ブチル、1-フルオロ-1-メ チルエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1-ベ ンジルチオ-1-メチルエチル、1-メチルチオ-1-メチルエチル及び1-メルカプト-1 -メチルエチルを含む。現在好ましいのは、R3がt-ブチル又は1-メルカプト-1-メ チルエチルの化合物である。 R4は、例えば以下であってもよい； シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ プチル、シクロオクチル又はアダマンチル； 任意に置換されるフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリニル、テ トラヒドロフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジア ゾリル、ピリジニル、ピリジニル窒素酸化物、ピペラジニル、インドリル、ベン ズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニ ル、ジチアニル、ベンゾ[b]チエニル、イソキサゾリル又はキノリニル（このタ イプの特定のR4基の例は、フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル 、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フル オ ロ フェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4- クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2-ブロモフェ ニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェ ニル、4-ヨードフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェ ニル、3,4-ジメチル、2-t-ブチルフェニル、3-t-ブチルフェニル、4-t-ブチルフ ェニル、4-t-ブチル-2,6-ジメチルフェニル、2-ニトロ フェニル、3-ニトロフ ェニル、4-ニトロフェニル、2-シアノ フェニル、3-シアノフェニル、4-シアノ フェニル、2-アセチルフェニル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニル、2- メチルスルホニルフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、4-メチルスルホニル フェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4- トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジトリフルオロメチルフェニル、2-アミノフ ェニル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、2-N,N-ジメチルアミノフェニル 、3-N,N-ジメチルアミノフェニル、4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2-ヒドロキ シフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-ナフチル、フラ ン-2-イル、チエン-2-イル、ピロル-2-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、イミ ダゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、4-エトキシカルボニルメチルチアゾール -2-イル、4-フェニルチアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、5- ブロモチアゾール-2-イル、4-tert-ブチルチアゾール-2-イル、ベンゾチアゾー ル-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、 3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾー ル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル 、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1 ,3,4-チアジアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピリジ ン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3 -イル及びピリジン-4-イルの窒素酸化物、ピペラジン-1-イル、インドール-2-イ ル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾトリアゾール-2-イル、ピラジン-2-イ ル、1,2-ピリダジン-3-イル、1,3-ピリミジン-5-イル、1,3-ジチアン-2-イル、 ベンゾ[b]チエン-2-イル、イソキサゾール-5-イル、キノリン-3-イルを含む。現 在好ましいのは、R4がフェニル、3-メトキシフェニル、ピリジン-2-イル、ピリ ジン-3-イル、及びチアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾール-2-イル、5-ブ ロモチアゾール-2-イル、4-エトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、5-メ チル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル又は4-tertブチルチアゾール-2-イルの化合 物である。このタイプの特に好ましいR4基は、3-メトキシフェニル、ピリジン-2 -イル、ピリジン-3-イル、チアゾール-2-イル、4-エトキシカルボニルメチルチ アゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル又は4-tertブチルチ アゾール-2-イルである）； 基-CHRxRy（Rx及びRyは、個々に任意に置換されたフェニル、チエニル、フリ ル、ピロリル、イミダゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジ アゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジノリル、ピリミジニル、ピ ペラジニル又はトリアジニルを示す。特定のRx及びRyの例は、フェニル及び4-ク ロロフェニルを含む。Rx及びRyが共有結合している場合には、基R4の例は、9-H- フルオレン-9-イルである）； 少なくとも２つの隣合っていない酸素原子を有するポリエーテル鎖、例えば2- (2-メトキシエトキシメトキシ)エチル、1,1-ジメチル-2-(2-メトキシエトキシメ トキシ)エチル、2-(2-エトキシエトキシメトキシ)エチル、2-(2-(2-メトキシエ トキシ)エトキシ)エチル、2-(2-(3-メトキシプロポキシメトキシ)エチル、3-(2- メトキシエトキシメトキシ)プロピル、2,2-ジメチル-3-(2-メトキシエトキシメ トキシ)プロピル、2-(2-メトキシエトキシ)エチル、3-(2-メトキシエトキシ)プ ロピル、2-メチル-2,2-ジ(2-メトキシエチル)プロピル、2-メチル-2,2-ジ(2-メ トキシエチル)ブチル、及び2-メチル-2,2-ジ(2-メトキシエチル)ブチル及び2-メ チル-2,2-ジ(2-メトキシメチル)プロピル（このタイプの現在好ましいR4基は、2 -(2-メトキシエトキシ)エチルである）； 水素、メチル、エチル、n-又はイソ-プロピル、n-、sec-又はtert-ブチル、ヒ ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2，2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2- ジメチル-3-メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、 2-エチルチオエチル、2-アセトキシエチル、N-アセチル-アミノエチル、3-(2-ピ ロリドン)プロピル、任意に置換されたフェニルエチル（例えば2-フェニル-2-メ チルエチ-2-イル、フェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニルペンチル） （このタイプの現在好ましいR4基は、水素又はメチルである）。 R3とR4が、ともに式-C(Ra)(Rb)-A-Alk｛RaとRbは、個々に水素又はC1-C6アル キルであり、Aは結合手、-O-、-S-、-S-S-、-NH-又は-NRa（RaはC1-C6アルキル ）であり、かつAlkはC1-C6アルキレンである｝の二価鎖を示す場合、このような 二価鎖の例は-C(CH3)2SCH2CH2CH2-及び-C(CH3)2SSCH2CH2-を示す。 R5は、例えば水素、メチル又はエチルであってもよい。R5が水素である化合物 が、現在好ましい。 細胞からのTNF放出の阻害活性及び広範囲なMMPの阻害剤としての活性に現在好 ましい本発明の特定の化合物の例は、2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S- （メチルカルバモイル）プロピル)]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミ ド、及びそれらの塩、溶媒和物ならびに水和物である。 本発明の他の重要な化合物は、ここの実施例１、３〜17及び19〜33に開示され る化合物、及びそれらの塩、溶媒和物ならびに水和物を含む。 Xがヒドロキサム酸基-CONHOHである本発明の化合物は、Xがカルボン酸基-COOH である本発明の相当する化合物又は相当する保護されたヒドロキサム酸誘導体か ら製造することができ る。本発明の別の態様をなすこの方法は、一般式（II）： ｛式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルア ミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2 、R3、R4及びR5のいずれかの置換基が、それ自体このような反応から保護され得 ることを除いては、一般式（Ｉ）に定義のとおり｝の酸又はその活性誘導体をヒ ドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン、又はN,O-二保護ヒドロキシルア ミン又はその塩と反応させ、次いで生じたヒドロキサム酸分子及びR1、R2、R3、 R4ならびにR5のいずれかの保護置換基から、いずれかの保護基を除去することか らなる。 ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロキシベンゾトリア ゾリルエステルのような活性誘導体への（II）の転化は、ジシクロヘキシルジカ ルボジイミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピル-N'-エチルカルボジイミド(ED C)、又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)のよう な脱水剤の存在下で適切なアルコールとの反応によりなし得る。 上記の保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体周知である。アミノ 基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル基により 、又はフタルイミド基の形 態でしばしば保護できる。ヒドロキシ基は、t-ブチル又はベンジルエーテルのよ うな容易に開裂可能なエーテルとして、又はアセテートのような容易に開裂可能 なエステルとして、しばしば保護できる。カルボキシ基は、t-ブチル又はベンジ ルエステルのような容易に開裂可能なエステルとして、しばしば保護できる。 上記方法(a)での使用のためのO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジル ヒドロキシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチル シリルヒドロキシルアミン及びO-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミン を含む。 上記方法(a)での使用のためのO,N-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビ ス（ベンジル）ヒドロキシルアミン、N,O-ビス（4-メトキシベンジル）ヒドロキ シルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロ キシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-テトラヒドロピラニルヒドロキシ ルアミン及びN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む。 Xがカルボン酸基-COOHである本発明の化合物、つまり上記式（II）の化合物は 、式（III）の酸又はその活性誘導体を式（IV）のアミンと結合させ：｛式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、結合反応と潜在的に反応性であるR1、R2、R3 、R4及びR5のいずれかの置換基が、それ自体このような反応から保護され得るこ とを除いては、一般式（Ｉ）に定義のとおりであり、R11はヒドロキシ保護基を 示す｝、次いで保護基R11、及びR1、R2、R3、R4ならびにR5からいずれかの保護 基を除去することからなる方法で製造することができる。 酸（III）の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニルエステルのような活性化 エステル、酸無水物、塩化物のような酸ハライドを含む。適切なヒドロキシ保護 基は、当該分野で公知の基から選択してもよい。 式（IV）のアミノ酸アミドは、公知であるか、又は常法で公知の合成方法によ り製造されるかのどちらかである。式（III）の化合物は、１以上の以下の方法 で製造することができる。方法１ ：アイルランド-クライゼンによる、式（Ｖ）化合物の生成物（VI）への 転位 ｛式中、R1とR11は式（III）で記載の意味を有し、Ra〜Reは、部分構造（VII） ： が化合物（III）の所望のR2置換基に相当するように選択される置換基である｝ アリルエノールエーテルのクライゼン転位は、立体制御(stereocontrolled)し た炭素-炭素結合の形成に有用である［最近のレビュウとして、‘Comprehensive Oranic Synthesis'，Vol.5（Eds.：B.M.Trost．Fleming，L.A.Paquette）Perga mon，New York，1991，p827のP.Wipf; S.Blechert，Synthesis，1989，71; F.E. Zeigler，Chem.Rev.,1988，88，1423参照］。このうち、この[3,3]シグマトロピ ー転位を行うのに利用可能な方法はアイルランド-クライゼン法であり、この方 法により、アリルエステルのシリルケテンアセタールをα-アリルカルボン酸に 転化することができる。アイルランド-クライゼン転位の特に重要な態様は、ケ テンアセタール型の効率的な制御を通して、原料物質から生成物への立体化学の かなり確かな転移をなし得ることである［R.E.Ireland，P.Wipf及びJ.D.Armstro ng，J.Org.Chem．1991，56，650; ibid 56，3572］。 転位は、最初に置換されたアリルエステル（Ｖ）をエノール型に転化すること 、例えばジイソプロピルアミンリチウムのような強塩基で処理し、次いでシリル 化剤（例えば、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリプ ロピルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルクロリド又はtert-ブチルジ フェニルシリルクロリド）を用いてエノールヒドロキシ基をシリル化することに より、テトラヒドロフランのような中性溶媒中で行うことができる。次いで、得 られたシリルケ テンアセタールを所望の転位に付し、容易に加水分解可能な化合物（Ｖ）のシリ ルエステルを生じる。前述の方法で、エノール化及びシリル化は、低温、例えば -70℃かそれより低い温度で行うことが好ましく、転位は、例えば約４〜55℃に 温度を上げることにより、誘導することができる。 （Ｖ）の転位生成物（VI）のアリルの二重結合は、例えば触媒水素化により還 元されて、化合物（VIＡ）を形成することができる｛式中、R1とR11は式（III） で記載の意味を有し、Ra〜Reは、部分構造（VIIＡ）：が化合物（III）の所望のR2置換基に相当するように選択される置換基である｝ 。 化合物（IV）から（Ｖ）への転位と、任意にアリルの二重結合の還元に関与す る化合物（III）に対するこの方法１は、2,3-ジ置換されたサクシネート合成へ のアイルランド-クライゼン転位の新規の使用を示している。方法２ ：方法１に関して上記したアイルランド-クライゼンによる、式（VIII） 化合物の生成物（IX）への転位 ｛式中、R2とR11は式（III）で記載の意味を有し、Ra〜Reは、部分構造（VII） ： が化合物（III）の所望のR1置換基に相当するように選択される置換基である｝ この場合、基RaとRdは結合して、所望の脂環式又は複素環式環、R1の一部を形成 する。再度、生成物（IX）の部分構造（VI）の二重結合を還元し、化合物（IXＡ ）を形成することができる：｛式中、R1とR11は式（III）で記載の意味を有し、Ra〜Reは、部分構造（VIIＡ ）が化合物（III）の所望のR1置換基に相当するように選択される置換基である ｝。 化合物（VIII）から（IX）への転位と、その後の任意のアリルの二重結合の還 元に関与する化合物（III）に対するこの方法２は、2,3-ジ置換されたサクシネ ート合成へのアイルランド-クライゼン転位の新規の使用を示す。方法３ ：アルキル化剤R1-Lによる式（Ｘ）のサクシネートのアルキル化、又はア ルキル化剤R2-Lによる式（ＸＡ）のサクシネートのアルキル化(Lは、クロリド、 ブロミド、イオジド、トリフレート又はメシレートのような適切な離脱基) ｛式中、R1、R2とR11は、上記式（III）に関する定義のとおりである｝。 文献から公知でないかぎりは、式（Ｖ）、（VI）、（VIII）、（IX）、（Ｘ） 及び（ＸＡ）のサクシネートは、ホモキラル型で、所望の場合には当該分野で公 知の方法により、製造することができる。R1が、窒素原子を通して結合した窒素 含有ヘテロ環である特別な場合には、式（III）の化合物は、適切に保護された アスパラギン酸誘導体（ＸＩ）から、方法１によって製造することができる： ｛式中、R11とR12はカルボキシル保護基であり、R16とR17は、それらが結合する 窒素原子とともに、非芳香族の複素環式基R1を含む所望の窒素を形成する｝。 XがN-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ基である本発明の化合物は、式（ＸII）の N-保護N-ホルミル-N-ヒドロキシアミノ化合物： ｛式中、R21、R2、R3、R4及びR5は一般式（Ｉ）に定義のとおりであり、かつR13 は水素化分解又は加水分解によりヒドロキシ基に転化可能な基である｝を脱保護 して製造することができる。ベンジルは、水素化分解による除去に好ましいR13 基であり、テトラヒドロピラニルは、酸加水分解による除去に好ましい基である 。 式（ＸII）の化合物は、式（ＸIII）の酸又はその活性誘導体： ｛式中、R1とR2は、結合反応と潜在的に反応性であるR1とR2のいずれかの置換基 が、それ自体このような反応から保護され得ることを除いては、一般式（Ｉ）に 定義のとおりであり、R13は上記式（ＸII）に関して言及した水素化分解又は加 水分解によりヒドロキシ基に転化可能な基である｝を上記式（IV）のアミンと反 応させ、任意にR1とR2、及びアミン（IV）のR3、R4ならびにR5から保護基を除去 することからなる方法により製造することができる。 式（ＸIII）の化合物は、例えば無水酢酸とギ酸を用いる、式（ＸIV）の化合 物：｛式中、R1とR2及びR16は、式（ＸII）に関する定義のとおりである｝のN-ホル ミル化により、製造することができる。 上述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、MMP類の阻害剤として活性であるので、 ヒト又は家畜用医薬に有用であり、細胞からの腫瘍壊死因子(TNF)の放出阻害能 力の点で、さらに有効である。 したがって別の態様において、この発明は、 (i) 上記式（Ｉ）に定義する化合物又は医薬的に受容なその塩の有効量を哺乳類 に投与することからなる、哺乳類、特にヒトにおけるMMP類及び／又はTNFにより 媒介される疾患もしくは症状の管理（治療又は予防を意味する）方法、及び (ii)ヒト又は獣医用医薬、特にMMP類及び／又はTNFで媒介される疾患もしくは症 状の管理（治療又は予防を意味する）での使用のための式（Ｉ）に定義する化合 物、及び (iii) MMP類及び／又はTNFで媒介される疾患もしくは症状の管理（治療又は予防 を意味する）用薬剤の製造における式（Ｉ）に定義する化合物の使用 に関する。 MMP類で媒介される疾患もしくは症状は、骨吸収のような組織損傷、炎症性疾 患、皮膚性症状、二次転移による腫瘍浸潤、特に慢性関節リューマチ、骨関節炎 、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍及び二次転移による腫瘍浸潤ならびに髄鞘崩壊を含 む神経炎症性疾病、例えば多発性硬化症を含む。TNFで媒介される疾患又は症状 は、炎症、発熱、心血管作用、出血、凝固及び急性相 反応、悪液質ならびに食欲不振、急性感染、ショック症、移植片対宿主反応及び 自己免疫疾患を含む。 本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容 な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物が提供される。本発明の化 合物の水溶性及び経口生体利用性の観点から、本発明のさらなる態様は、組成物 が経口投与に適応することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物と医薬又は獣医学的 に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物を含む。 一般式（Ｉ）の化合物は、組成物中に１以上の賦形剤又は担体と１以上存在し ていてもよい。 本発明に係る化合物は、それらの薬物動態特性と矛盾しないいずれかの経路に よる投与用に製造することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル 剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用ある いは無菌非経口用容液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用 の錠剤及びカプセル剤は単位服用形態であり、結合剤のような従来の賦形剤（例 えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビ ニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カル シウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤用滑剤（例えばステアリン酸マグネ シウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えばバレイ ショ澱粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含んでいても よい。 錠剤は、通常の製薬の実際に周知の方法でコートしてもよい。経口液体製剤は、 例えば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態を とっていてもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再生する乾燥製品として 提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤（例えばソ ルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添 加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビア ゴム）；（食用脂を含んでいてもよい）非水性賦形剤（例えばアーモンド油、分 画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのよ うな油性エステル）；保存剤（例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾエ ート又はソルビン酸）、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んでいても よい。 経口投与に関する用量単位は、本発明の化合物を約１〜250mg、好ましくは約 ５〜100mg含有していてもよい。哺乳類に適切な一日当たりの用量は、患者の症 状によりかなり広範囲に変化し得る。しかし、約0.1〜10mg/kg体重、特に約１〜 ３ mg/kg体重の一般式（Ｉ）の化合物の用量が、適切である。 皮膚に局所投与する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態をと っていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、当該 分野で周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的なテキ ストに記載されているとおりである。 眼に局所適用する場合は、薬剤は適切な無菌水性又は非水性 賦形剤の溶液又は懸濁剤の形態をとっていてもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫 酸ナトリウム又はエデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第二水銀 又は硝酸フェニル第二水銀、ベンザルコニウムクロライド又はクロロヘキシジン のような殺菌剤及び防菌剤を含む保存剤、ならびにハイプロメースのような粘稠 剤を包含していてもよい。 局所投与の用量は、当然に治療面積の大きさにより異なる。眼の場合に、各用 量は薬剤10〜100mgが代表的である。 また、活性成分は、無菌媒体で非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃 度により、薬剤を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔剤、 保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用である。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合、薬剤は、経口投与又は疾患のある関 節への関節内注射により投与することができる。 以下の実施例１及び３〜33は、本発明を例証するものである。 以下の略語を使用する： DIPE ジイソプロピルエーテル DMAP 4-ジメチルアミノピリジン DMF N,N-ジメチルホルムアミド EDC N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロ ライド HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール NMR 核磁気共鳴 NMM N-メチルモルホリン NaHMDS ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム TESCI クロロトリエチルシラン TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー 1H及び13C NMRスペクトルは、ブルカーAC 250E分光計を用い、250.1及び62.9M Hzでそれぞれ記録した。元素微分析は、CHN分析社［英国、LE8 2PJ、レイセスタ ー、サウスウィグストン、カウンテストローペ ロード、アルファハウス］又は ブルネル大学化学部のMEDAC社［英国、UB8 3PH、ミドルセックス、アクスブリッ ジ］のどちらかで行った。実施例１ ：2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プ ロピルカルバモイル］-5-メチルヘキサン酸 工程A: 4R-ベンジル-3-シクロペンチルアセチル-オキサゾリジン-2-オン シクロペンチル酢酸(59ml、470.4mmol)は、乾燥THF(1L)中で採取し、アルゴン 下で-78℃に冷却した。ピバロイルクロリド(58ml、470.4mmol)及びトリエチルア ミン(85ml、611.5mmol)を加え、その反応混合物を-78℃で15分攪拌し、次いで０ ℃ に温め、40分攪拌後、-78℃に冷却し直した。別のフラスコで、4R-ベンジル-オ キサゾリジン-2-オン(100g、564.5mmol)を乾燥THF(1L)に溶解し、溶液をアルゴ ン下で-78℃に冷却した。この攪拌溶液に、ヘキサン中の2.5Mのn-ブチルリチウ ム(226ml、565mmol)を加えた。添加を終えた後、得られた溶液を前者の反応フラ スコにカニューレし、混合物を-78℃でさらに15分攪拌した後、室温まで温め、 一晩攪拌した。反応は、1Mの炭酸水素カリウム溶液(600ml)を加えてクエンチし た。溶媒は、減圧除去し、残渣をエチルアセテート(x3)に抽出した。合わせたエ チルアセテート抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した 。溶液を減圧濃縮して得た黄色油状物を放置し、結晶化させた（139.8g、残渣溶 媒を含む）。 1H-NMR;δ(CDCl3),7.37-720(5H,m),4.69(1H.m),4.23-4.12(2H.m),3.30(1H,dd. J=13.3,3.3Hz),3.04(1H,dd,J=16.6.7.1Hz),2.91(1H,dd,J=16.6,7.1Hz),2.77(1H, dd,J=13.3.3.3Hz),2.34(1H,m),1.94-1.83(2H,m),1.69-1.52(4H,m)、1.30-1.14(2 H,m). 工程B: 4-(4R-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-3R-シクロペンチル-4 -オキソ-ブチル酸tert-ブチルエステル 4R-ベンジル-3-シクロペンチルアセチル-オキサゾリジン-2-オン（工程A）(13 5g、469.8mmol)は、乾燥THF(2L)に溶解させ、その溶液をアルゴン下で-78℃に冷 却した。この冷却溶液に、THF中の1.0MのNaHMDS溶液(705ml、705mmol)を加えた 。得られた混合物を-78℃でさらに１時間攪拌し、tert-ブチルブロモアセテート (114ml、705mmol)を加え、次いでその反応混合物を48時間フリーザー(-20℃)で 保存した。塩化アンモニウム の飽和溶液(500ml)を加え、溶媒を減圧除去した。得られた水性残渣をエチルア セテート(x3)に抽出した。エチルアセテート抽出物は合わせて、ブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧蒸発させて白色固体を得た。エチル アセテート/ヘキサンからの再結晶により、所望の生成物を得た（98.5g、52％） 。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.38-7.23(5H,m),4.67(1H,m),4.25(1H,m),4.15-4.13(2H,m),3 .38(1H.dd,J=13.5,3.2Hz),2.86(1H.dd.J=16.8,11.2Hz),2.73(1H,dd,J=13.5.11.2 Hz),2.53(1H,dd,J=16.8,3.2Hz).200(1H,m),1.83-1.44(6H,m),1.42(9H,s)、1.141 -1.17(2H,m). 工程C: 2R-シクロペンチルコハク酸1-ベンジルエステル-4-tert-ブチルエステル ベンジルアルコール(40ml、386.1mmol)は、乾燥THF(800ml)に溶解し、その溶 液をアルゴン下に置き、メタノール/氷浴を用いて-５℃に冷却した。この攪拌溶 液に、ヘキサン中の2.5Mのn-ブチルリチウム(116ml、290mmol)を45分かけてゆっ くり加え、添加のあいだ温度を０℃以下に維持した。添加を終えた後、反応混合 物を-５℃でさらに40分攪拌した。別に、乾燥THF(400ml)中の4-(4R-ベンジル-2- オキソ-オキサゾリジン-3-イル-3R-シクロペンチル-4-オキソ-ブチル酸tert-ブ チルエステル(工程B)(77.9g、193mmol)溶液をアルゴン下に置き、-５℃に冷却し 、前者の反応フラスコにカニューレし、混合物を-５℃でさらに15分攪拌した。 その後、室温まで温め、一晩攪拌した。反応は、飽和塩化アンモニウム溶液(450 ml)を加えてクエンチし、溶媒を減圧除去し、残渣をエチルアセテート(x 2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得た透明の油状物をカラムクロマトグラ フィーで精製し（シリカゲル、ヘキサン中20％エチルアセテート）、透明な油状 物として表題化合物を得た(40.9g、86％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.45-7.29(5H,m),5.19(2H,m),2.92-2.73(2H,m),2.49(1H,m),2 .01(1H,m),1.84-1.49(6H,m),1.41(9H,s)、1.38-1.19(2H,m). 工程D: 2R-シクロペンチルコハク酸1-ベンジルエステル 2R-シクロペンチルコハク酸1-ベンジルエステル-4-tert-ブチルエステル（工 程C）(36.43g、109.6mmol)は、ジクロロメタン(300ml)とTFA(200ml)に溶解し、 得られた溶液を一晩４℃で放置した。溶媒は減圧除去し、残渣をトルエン(x3)で 共沸混合し、生成物を褐色油状物として得た（30.30g、定量）。1 H-NMR;δ(CDCl3).11.50(1H.brs),7.45-7.29(5H,m).5.19(2H,m),2.94-2.74(2H.m ),2.60(1H.m),2.07(1H.m),1.84-1.52(6H,m)、1.38-1.22(2H.m). 工程E: 2R-シクロペンチルコハク酸1-ベンジルエステル4-(2-メチルアリル)エス テル 2R-シクロペンチルコハク酸1-ベンジルエステル（工程D）(23.5g、85mmol)は 、ジクロロメタン(200ml)とEDC(19.5g、102mmol)に溶解し、DMAP(200mg、触媒) 及び2-メチル2-プロペン-1-オール(7.5ml、89mmol)を加えた。得られた混合物は 、一晩室温で攪拌した。溶媒は減圧除去し、残渣をエチルアセ テートに溶解した。有機溶液は1Mの塩酸、1Mの炭酸ナトリウム及びブラインで連 続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。溶媒を減圧除去して 得た油状物は、カラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ヘキサン中20 ％エチルアセテート）、表題化合物を無色油状物として得た(21.4g、76％)。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.36-7.27(5H, m),5.19-5.07(2H,m),4.93(2H,d,J=5.4Hz),4.46(2H,s),2.89-2.71(2H,m),2.58(1H ,m),2.03(1H,m).1.73(3H,s),1.64-1.49(6H,m),1.36-1.16(2H,m). 工程F: 2S-シクロペンチル-3R-(2-メチルアリル)コハク酸4-ベンジルエステル ジイソプロピルアミン(29.3ml、209mmol)は乾燥THF(700ml)中で採取し、アル ゴン下で-78℃に冷却した後、ヘキサン中の2.3Mのブチルリチウム溶液(83.3ml、 192mmol)を加えた。反応物を-30℃に一時的に温め、次いで-78℃に冷却し直した 。2R-シクロペンチルコハク酸1-ベンジルエステル4-(2-メチルアリル)エステル （工程E）(57.54g、174mmol)を加え、得られた混合物を45分間攪拌した。TESCI( 32.2ml、192mmol)を加え、-78℃でさらに30分攪拌した後、反応混合物を55℃に 温めて一晩攪拌した。反応は、メタノール中の1Mの塩酸を加えてクエンチし、溶 媒を減圧除去した。残渣は、エチルアセテートに溶解し、1Mの塩酸及びブライン で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して、褐色油状物 を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、ジクロロメタン中10 ％メタノール）、表題化合物を黄色油状物として得た（24.74g、43％）。1 H-NMR;δ(CDCl3),7.36(5H,m),5.12(2H,m),4.71(2H,d,J=11.2Hz),2.94(1H,m),2. 74(1H,dd,J=8.3,8.4Hz),2.33(1H,m),2.14(2H,m),1.89-1.45(6H,brm),1.68(3H,s) 、1.28(2H,brm) 工程G: 2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロ ピルカルバモイル]-5-メチル-ヘキシ-5-エノン酸ベンジルエステル 2S-シクロペンチル-3R-(2-メチルアリル)コハク酸4-ベンジルエステル(工程F) (38.2g、115.6mmol)はエチルアセテート(1L)に溶解し、その溶液にEDC(24.4g、1 27.1mmol)及びHOBt(17.18g、127mmol)を加えた。混合物を加熱して、２時間アル ゴンブランケット下で還流させ、その後室温まで冷却させる。有機溶液を、塩酸 1M及び炭酸ナトリウム1M溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過 した。ろ液にtert-ロイシンN-メチルアミド(18.3g、127.1mmol)を加え、混合物 を攪拌し、アルゴンブランケット下で一晩還流で加熱した。室温に冷却後、反応 混合物を塩酸1Mと炭酸ナトリウム1M溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ 過、蒸発させて、所望の生成物を褐色油状物として得た(45.1g、85％)。1H-NMR; δ(CDCl3).7.35(5H,s),6.68(1H,m),6.56(1H,d,J=9.2Hz),5.11(2H,m),4.60(2H,d. J=21Hz),4.32(1H;d,J=9.2Hz),2.75(3H,d,J=4.7Hz),2.31(1H,m),2.09(1H,m).140- 1.81(10H,brm),1.62(3H,s).1.23(1H,m)、0.97(9H,s). 工程H: 2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカ ルバモイル）プロピルカルバモイル]-5-メチル-ヘキサン酸 2S-シクロペンチル-3S-[2,2-ジメチル-1-メチルカルバモイルプロピルカルバ モイル)-5-メチル-ヘキシ-5-エノン酸ベンジルエステル(工程G)(47.4g、103.7mm ol)はエタノール(1L)に溶解し、その溶液をアルゴンブランケット下に置いた。1 0％パラジウム炭(0.34g)を加え、水素ガスの純気流(fine stream)を15分懸濁液 に通し、その溶液を攪拌しながら一晩水素気下に放置した。TLCにより、全ての 原料物質が消費されたことが示された。系はアルゴンでパージし、触媒をろ過で 除去した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物として白色泡状物を得た(36g、94％ )。1 H-NMR;δ(CD3OD),7.94(1H,d,J=4.6Hz),7.81(1H,d,J=9.2Hz),4.19(1H,d,J=9.2Hz ),2.71(1H,m),0.89(9H,s),2.60(3H,d,J=4.6Hz),2.51(1H,dd.J=5.9,6.0Hz),1.91( 1H,m),1.15-1.80(11H,brm),0.79(3H,d,J=6.5Hz)、0.72(3H,d,J=6.5Hz). 実施例３〜17の化合物は、適切なシクロアルキル又はヘテロシクリル酢酸から 開始し、かつ適切なtert-ロイシンアミドを用いて、実施例１と同様にして製造 した。所望のシクロアルキル又はヘテロシクリル酢酸が市場で入手できない場合 は、実施例13の製造で用いた(4-tert-ブチルシクロヘキシル)酢酸についての中 間的な実施例２で以下に記載する方法と同様にして製造した。中間実施例２ ：4-tert-ブチルシクロヘキシル酢酸 工程A:(4-tert-ブチルシクロヘキシリデン)酢酸メチルエステル 4-tert-ブチルシクロヘキサノン(8.62g、56mmol)はトルエン(200ml)に溶解し た。メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(56.1g、168mmol)は、 攪拌しながら加え、その反応混合物は３日間還流下で加熱した。溶媒は真空除去 した。残渣は、熱ヘキサン(100ml)に溶解し、室温に冷却した。沈殿物はろ過で 取り除き、ろ液を真空蒸発させて黄色油状物を得、次いでカラムクロマトグラフ ィーで精製(シリカゲル、ヘキサン/エチルアセテート、溶離剤(eluant)として2: 1)し、表題化合物を油状物として得た（10.78g、92％）。 1H-NMR;δ(CDCl3)5.60(1H,s),3.87(1H,m),3.69(3H.s),2.38-2.10(2H,m),2.03- 1.77(3H,m),1.36-1.02(3H,m)、0.87(9H,s). 工程B:(4-tert-ブチルシクロヘキシル)酢酸メチルエステル （4-tert-ブチルシクロヘキシリデン）酢酸メチルエステル(10.78g、51.3mmol )はメタノール（50ml）に溶解した。水酸化パラジウム炭(1.0g)を加え、反応混 合物を一晩水素気下で室温で攪拌した。次いで、セライトを通してろ過により触 媒を除去し、ろ液を真空蒸発させて、透明な油状物を得た(9.81g、91％)。1H-NM R;δ(CDCl3)(シス-トランスイソマー混合物として)、3.67(3H,s),2.38(1H,d,J=8Hz),2.18(1 H.d,7Hz),1.85-1.44(5H,m).1.20-0.89(5H,m)、0.86(9H,s). 工程C:(4-tert-ブチルシクロヘキシル)酢酸 （4-tert-ブチルシクロヘキシル）酢酸メチルエステル(9.81g、 46.5mmol)はメタノール(950ml)に溶解し、氷浴で冷却した。2Mの水酸化ナトリウ ム溶液(50ml、100mmol)は、攪拌しながら加えた。添加後に、反応混合物を室温 まで温め、一晩攪拌した。メタノールを真空蒸発させ、残った水性相を1Mの塩酸 でpH1に酸性化した。次いで、水相をエチルアセテート(3x)で抽出した。有機抽 出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、蒸発させて白色固体を得た(8 .66g、94％)。1H-NMR δ(CDCl3)(シス-トランスイソマー混合物として)43(0.1H.d,J=8Hz),2 .24(0.9H,d,J=7Hz),1.92-1.47(5H,m),1.18-0.90(5H,m)、0.87(9H,s).実施例３ ：2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバ モイル）プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3OD),8.18(1H,m),7.96(1H,m).7.66(1H,m).7.00(1H,m),4.41(1H,s), 2.80-2.71(1H,m),2.49(1H,m),1.90(1H,m),1.71-1.19(10H.m),1.06(1H,m),0.99(9 H,s),0.80(3H,d,J=64Hz)、0.68(3H,d,J=6.5Hz).13 C-NMR;δ(CD3OD),177.6,177.2,171.6,152.7,149.1,139.4,121.1,115.6,63.1,5 4.1,47.7,42.3,42.2,35.3,31.9,29.7,27.2,27.1,25.8,24.4、22.0.IR: Vmax(KBr): 3293.3057,2871,1709,1648,1578,1535,1467,1434,1368,1297,1224,1 183,777cm-1.実測値 C66.34%,H8.68%,N9.43%; C24H37N3O4理論値 C66.79%,H8.64 %,N9.74%,O14.83%実施例４ ：2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（チアゾール-2-イルカル バモイル）プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3OD,4:ジアステレオイソマー混合物),7.38(0.2H,d,J=3.7Hz),7.34(0.8H,d,J=3 .5Hz),7.08(0.2H.d,J=3.6Hz),7.00(0.8H,d,J=3.5Hz),4.44(0.8H,s),4.42(0.2H,s ),2.75(1H,m),2.47(1H,dd,J=64.66Hz),1.91-1.09(11H,brm),1.02(1.8H,s).0.97( 7.2H,s),0.87(1H,m),0.78(3H,d,J=6.3Hz)、0.66(3H,d,J=6.5Hz)．13C-NMR;δ(CD3 OD),177.3,170.7,159.5,138.4,114.7,62.4,54.1,47.5,42.2.35.2,34.7,31.9,29 .8,27.1,27.0,26.1,24.4、21.9.実施例５ ：2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-ジメチルカルバモイルプロ ピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CDCl3),7.86(1H,m),5.08(1H,d,J=9.7Hz),3.19(3H.s),2.96(3H,s),2.8 -2.7(2H,m),1.97(1H,m),1.95-1.40(11H,m),0.98(9H,s),0.84(3H,d,J=6.4Hz)、0. 81(3H,d,J=6.5Hz).実施例６ ：3R-[1S-(アダマンタン-1-イルカルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル カルバモイル]-2S-シクロペンチル-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3OD),7.58(1H,d,J=9.3Hz),7.30(1H,brs),4.12(1H,d,J=9.4Hz),2.69 (1H.dt.J=3.2、10.7Hz),2.50(1H,dd.J=5.9、10.2Hz),2.0-1.2(27H,m),0.9(9H,s) ,0.80(3H,d,J=6.4Hz)、0.74(3H,d,J=6.6Hz).実施例７ ：2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-(1-メチル-1-フェニルエチ ルカルバモイル)プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR(CDCl3),7.4-7.2(6H,m),6.45(1H,brs),4.31(1H,d,J=9.5Hz),2.80-2.65(2H ,m),1.97(1H,m),1.95-1.30(17H,m),0.99(9H,s),0.85(3H,d,J=6.5Hz)、0.78(3H,d ,J=6.4Hz).実施例８ ：2S-シクロヘキシル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プ ロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3OD),7.95(1H,m),7.81(1H,brd,J=9.2Hz),4.21(1H,m),2.81(1H,dt.J =3.2、11.0Hz),2.60(3H,m).2.38(1H.dd.J=3.8、10.9Hz),1.86(1H,m),177-0.95(1 3H,m),0.91(9H,s).0.80(3H,d.J=6.4Hz)、0.71(3H.d.J=6.5Hz).実施例９ ：2S-シクロヘキシル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバ モイル）プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CDCl3),10.32(1H,brs),8.46(1H,d,J=8.7Hz),8.16(1H,m),7.83(1H,m), 7.66(1H,m),7.15(1H,m),4.78(1H,d,J=10.8Hz),3.01(1H,m),2.77(1H,m),2.03(1H, m),1.82-1.51(10H,m),1.36-1.21(3H,m),1.12(9H,s),0.77（3H,d,J=6.4Hz）、0.7 2(3H,d,J=6.4Hz)．13C-NMR;δ(CDCl3),181.3,172.7,169.2,151.3,145.3,140.2,1 19.8,115.0,62.8,54.0,46.9,42.0,37.6,34.5,32.4,28.6.27.0,26.4,26.3,26.2,2 3.9、22.5．IR:Vmax(KBr)3299,2929,2853.1703,1674,1578,1531,1484.1368,1297 ,1231,1170,777cm-1.実測値 C66.10%,H8.79%,N8.81%．C25H39N3O4.0.5H2O理論値 C66.05%,H8.87%,N9.24%.実施例10 ：2S-シクロプロピル-3R-(1S-2,2-ジメチル-1-メチ ルカルバモイルプロピルカルバモイル)-5-メチルヘキサン酸 表題化合物は、特徴づけなしに実施例26で直接用いた。実施例11 ：3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル ]-5-メチル-2S-(4-メチルシクロヘキシル)ヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3OD),4.21(1H,s),2.81(1H,m),2.59(3H.s),2.45(1H,m),1.81-1.23(1 2H,m),1.08(1H,m),0.91(9H,s),0.81(6H,m)、0.71(3H,m)．13C-NMR;δ(CD3OD),17 9.5,179.1,175.5,64.5,57.9,46.4,45.2,44.9,41.9,41.7,39.2,38.9,37.7,36.3,3 5.9,35.5,35.2,31.2,26.8,25.9,24.5、20.6.IR:Vmax(KBr):3287,2926,2855,1712 ,1635,1553,1464,1370,1247cm-1.実施例12 ：3R-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル]-5-メチル-2S-(4-メチルシクロヘキシル)ヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3OD),8.18(1H,m),7.96(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,m),7.00(1H,m),4.4 9(1H,s),2.84(1H,m),2.47(1H,m),1.81-1.28(12H,brm),0.99(9H,s),0.80(6H,t,J= 6.6Hz).0.75(1H,m)、0.66(3H,d,J=6.5Hz)．13C-NMR;δ(CD2OD),179.7,179.4,173. 9,155.1,151.5,141.6,123.5,118.1,65.1.57.7,46.4,45.0,41.9,37.9,36.3,35.4, 31.3,30.1,26.8,26.1.24.4、20.6.IR:Vmax(KBr)3290,2956,2926,1706,1662,1635 ,1576,1533,1419,1369,1298cm-1. 実施例13 ：2S-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチル カルバモイル）プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3ODシクロヘキシルのシス-トランスイソマー混合物4.20(0.3H,s),4.07(0.7H,s),2.60( 3H,s),2.50(1H,dd,J=69,10.1Hz).2.40(1H,2 重複 dt's)1.80-1.41(12H,m)0.9 5(3H,s),0.92(6H,s),0.80(1H,m),0.78(6H,s),0.76(6H.m)、0.75(3H,s).実施例14 ：3-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル] -5-メチル-2S-（テトラヒドロチオフェン-3-イル）ヘキサン酸 表題化合物は、特徴づけなしに実施例30で直接用いた。実施例15 ：2S-シクロブチル-3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピル カルバモイル)-5-メチルヘキサン酸 1H-NMR;δ(CD3ODメジャージアステレオイソマー7.87(1H,m),7.69(1H,m),4.05(1H,s),2.60-2.53( 4H,m),2.44(1H,m),1.85-1.25(9H.m),1.10-0.87(10H,m),0.79(3H.d,J=6.4Hz)、0. 72(3H,d.J=6.6Hz).実施例16 ：3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル ]-5-メチル-2S-(1-メチルピペリジン-4-イ ル)ヘキサン酸 オフホワイト色固体 m.p.165-168℃．1H-NMR;δ(CD3OD),4.16(1H,s),3.44-3.34(2H,m),2.70-2.49(9H, m),2.38(1H,dd,J=11.1,3.3Hz),1.95-1.07(7H,m)，0.99-0.87(10H,m),0.82(3H,d, J=6.4Hz)、0.72(3H,d,J=6.4Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD),181.3,179.5,175.4,64.7,5 9.1,58.0,48.8.45.7,45.6,37.7,37.4.32.9,29.8,29.6.28.4,26.9、24.5.実施例17 ：2S-シクロペンチル-3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピ ルカルバモイル）ウンデカン酸 表題化合物は、工程Aで(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリジノン及び工程Eで2 -シクロペンテン-1-オールを用いて、実施例１と同様にして、デカン酸から製造 した。1 H-NMR;δ(CD3OD),7.84(1H,d,J=9.3Hz),4.15(1H,d,J=9.2Hz),2.60(3H,s),2.59(1 H,m),1.90(1H,m),1.75-1.30(9H,brm).1.15(14H,brm).0.89(9H,s)、0.78(3H,t,J= 6.5Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD),179.8,179.3,175.6,64.6,55.4,44.6,37.5,35.6,35. 5,34.2.33.1,33.0.32.7,31.6,30.7,29.6,28.4,28.2,26.1、16.9.IR;Vmax(KBr);3 292,2958,2857.1705,1635.1545,1467,1397.1368,1189cm-1.実施例18 ：2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プ ロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド DMF（180ml）中2S-シクロペンチル-3S-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸(実施例１)(17.45g、47.5mmol) の冷却溶液に、HOBt(7.7g、56.9mmol)とEDC（10.9g、56.9mmol）を加えた。混合 物は０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌し、活性エステルの完全な形成を確 実にした。溶液は０℃に冷却し直し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(4.95g 、71.2mmol)、その後NMM（7.83ml、71.2mmol）を加え、反応混合物を室温に温め て一晩攪拌した。溶媒は真空除去し、残渣をジエチルエーテルと水に分配した。 得られた沈殿物をろ過で回収し、エチルアセテートでスラリー化した。混合物は １時間還流で加熱し、次いで室温に冷却し、白色固体をろ過で回収した。メタノ ール-DIPEからの再結晶により、表題化合物を白色固体として得た（6.1g、35％ ；12:1 ジアステレオマー混合物）。m.p.220℃ （分解）1H-NMR;δ(CD3OD、メジャージアステレオイソマー)7.82(1H,d,J=8.9Hz),4.13(1H,m),2 .71(1H,ddd,J=10.8,3.4,3.4Hz),2.59(3H,s),2.17(1H,dd,J=10.4,6.0Hz),1.80(1H ,m),1.67-1.25(8H,m),1.16-0.99(3H,m),0.91(9H,s),0.80(3H,d,J=64Hz)、0.72(3 H,d,J=64Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD),1771,173.1,172.5,62.6,50.9,47.6,42.7,42.5 ,35.0,32.0,29.6,27.3,27.0,26.0,25.6,24.5,22.0.IR;Vmax(KBr); 3376,3294,29 57,1630,1542,1466,1368cm-1実測値: C62.58%,H9.78%.N10.95%; C20H37N3O4理 論値 C62.63%,H9.72%,N10.96% 以下の化合物は、適切なカルボン酸（実施例３〜17）から、同様にして製造し た。実施例19 ：2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-(ピリジン-2-イルカルバモ イル)-プロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),8.18(1H,m),7.96(1H,m),7.66(1H,m),7.00(1H,m),4.39(1H,s), 2.80(1H,m),2.17(1H.m),1.85(1H,m),1.68-1.33(9H,m),1.10-0.92(11H,m),0.80(3 H,d,J=6.4Hz)、0.66(3H,d,J=6.5Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD),179.8,175.0,17.9,155 .1,151.5.141.8,123.4,118.0,65.8,53.5,49.8,45.3,44.9,37.6,34.5,32.3,29.6, 29.2,28.0,27.9,26.9、24.3.IR:Vmax(KBr)3263,2958,2871,1651,1579,1519,1470 ,1438,1368,1298,1150,1002、779cm-1.実測値 C63.65%,H8.31%,N11.73%; C24H38 N4O4理論値 C64.55%,H8.58%,N12.55%,O14.33%.実施例20 ：2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（チアゾール-2-イル）カ ルバモイルプロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD).7.33(1H,d,J=3.6Hz.),7.00(1H,d,J=3.7Hz.),4.41(1H,s),2.75 (1H,m),2.14(1H,dd,J=6.4,6.5Hz.),191-1.34(11H,m),0.97(9H,s).0.86(1H,m),0. 78(3H.d,J=6.4Hz.),、0.64(3H,d,J=6.4Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD), 177.6.172.6,1 70.6,138.4,114.6,62.7,51.2,47.2,42.9,42.4,35.0,32.0,30.1,27.0,26.8.25.6, 24.4、21.9.実施例21 ：2S-シクロペンチル-N4-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチルプロ ピル)-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 1H-NMR;δ((CD3)2SO),10.39(1H,d,J=1.7Hz),8.67(1H,d,J=1.8Hz),7.84(1H,d,J=8 .8Hz),4.72(1H,d,J=8.8Hz),3.07(3H,s).2.79(3H,s),2.77(1H,m),2.18(1H,dd,J=5 .3,10.3Hz),1.89-1.21(11H,m),1.04(1H,m).0.94(9H,s),0.80(3H,d,J=6.4Hz)、0. 72(3H,d,J=6.4Hz)．13C-NMR;δ(DMSO)．179.3,175.8,174.4,59.1,53.6,50.2,46. 0,42.7,40.1,39.3,35.4,32.9,31.5,30.3,29.3,29.1、271.1.IR:Vmax(KBr)3274,2 956,1626,1507cm-1.実測値 C63.27%,H10.06%,N10.60%; C21H39N3O4理論値 C63.4 5%,H9.89%.N10.57%.実施例22 ：N4-[1S-（アダマンタン-1-イルカルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル ]-2S-シクロペンチル-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 1H-NMR;δ((CD3)2SO)，10.39(1H,s),8.69(1H,s),7.62(1H.d.J=9.3Hz),7.23(1H.s ),4.18(1H.d,J=9.5Hz),2.73(1H,m),2.22(1H,dd.J=5.1,10.5Hz),2.05-1.13(22H,m ),1.19-0.93(5H,m),0.90(9H,s),0.83(3H,d,J=6.3Hz)、0.75(3H,d,J=7.0Hz)．13C -NMR;δ(DMSO),178.9,174.3,65.5,55.9,53.3,50.8,46.2,45.9,41.1,36.7,35.4,3 3.9,32.7,31.8,30.4,29.3、27.0.IR:Vmax(KBr)3275,2948,1678,1522,1367cm-1. 実測値: C67.25%,H9.99%,N8.11%; C29H49N3O4.0.8H2O理論値 C67.22%,H9.84%,N8 .11%.実施例23 ：2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-(1-メチル-1-フェニルエチ ルカルバモイル)プロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),8.06(1H,s),7.66(1H,d,J=9.2Hz),7.30-7.00(5H,m),4.23(1H,d ,J=9.0Hz),2.69(1H,m),2.17(1H,dd,J=5.7,10.5Hz),1.93-1.22(10H,m),1.58(3H,s ),1.46(3H,s),1.20-0.88(2H,m),0.93(9H,s),0.73(3H,d,J=6.5Hz)、0.72(3H,d,J= 6.4Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD),179.4,174.7,173.8,150.6,131.5,129.6,128.4,64.8 ,59.4,59.3,53.2,49.6,45.1,44.9,37.6,43.5,33.0,31.8,31.1,29.8,29.2,27.9.2 7.2、24.1.IR:Vmax(KBr)3317,2961,1643.1519cm-1.実測値：C68.60%,H9.43%,N8. 46%; C28H45N3O4.0.2H2O 理論値 C68.45%,H9.31%,N8.55%.実施例24 ：2S-シクロヘキシル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プ ロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 白色固体 m.p.230℃(dec.)．1H-NMR;δ(CD3OD),7.86(1H,m),4.18(1H,d,J=9.2Hz),2.79(1H, m),2.60(3H,d,J=4.5Hz),2.05(1H,dd,J=10.8,3.7Hz),1.87(1H,m),1.63-1.31(6H,m ),1.14-1.00(7H,m),0.92(9H,s),0.80(3H,d,J=6.4Hz)、0.71(3H,d,J=6.4Hz)．13C -NMR;δ(CD3OD),179.2,175.4,174.1,64.6,55.5,47.8,46.0,45.0,42.3,37.6,36.2 ,31.5,30.4,30.3,29.9,29.7,29.4,26.4,26.7、24.4．IR(KBr)Vmax3292,2931,285 4,1637,1559,1513,1466,1460,1413,1387,1368,1257,1195、1012cm-1.実施例25 ：2S-シクロヘキシル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバ モイル）プロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),8.19(1H,m),7.97(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,m),7.01(1H,m),4.4 8(1H,s),2.84(1H,m),2.08(1H,dd,J=10.9,3.8Hz),1.89(1H,m),1.63-1.25(8H,m),1 .08-0.94(14H,m)0.79(3H,d,J=6.4Hz)、0.65(3H,d.J=6.4 Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD), 179.5,174.2,173.8,155.1,151.5,141.8,123.5,118.1, 65.2,55.5,47.7,45.1,42.4,37.9,36.2,31.6,30.4,30.3,29.9,29.7,29.4,26.9、2 4.4.IR:Vmax(KBr)3322,2927,2852,1657,1578,1516,1434,1368,1297,1216,1194,1 173,1151,1012,884,779cm-1実測値 C65.04%,H8.94%,N11.94%; C25H40N4O4理論値 C64.93%,H8.76%,N12.12%.実施例26 ：2S-シクロプロピル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プ ロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 白色固体 m.p.200℃(dec.)．1H-NMR;δ(CD3OD),4.07,(1H,s),2.79(1H,m),2.60(3H,s),1.61 (1H,m),1.43-1.26(3H,m),0.93(9H,s),0.80(3H,d,J=6.5Hz),0.72(3H.d,J=6.5Hz), 0.35(1H,m),0.25(2H,m)0.06(2H,m)．13C-NMR;δ(CD3OD),178.9,175.6,65.4,54.7 ,44.6,37.1,29.7,29.4,26.6,26.4,24.3,15.8,9.4、5.3．IR(KBr)Vmax3286,2957, 2873,1634,1538,1464,1398,1368,1260,1164、1022cm-1.実施例27 ：N1-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピル]-N4-ヒドロ キシ-2S-イソブチル-3R-(4-メチルシクロヘキシル)サクシンアミド 1H-NMR;δ((CD3)2SO),10.33(1H,s).8.68(1H,brs),7.78(2H,m),4.21(1H,d,J=8.9H z),2.84(2H,m),2.54(3H,d,J=4.4Hz),1.87-1.60(3H,m),1.32(9H,m),0.95(1H,m),0 .91(9H,s),0.81(6H,m)、0.72(3H,d,J=6.2Hz)．13C-NMR;δ((CD3)2SO),178.9,178. 8,175.5,173.9,173.8,65.2,55.4,48.6,40.3,38.9,38.8,37.3,36.9,36.5,31.9,31 .8,30.3,29.0,27.8,26.9、22.6.IR:Vmax(KBr);3299,2955.1640,1530,1466,1369c m-1. 実施例28 ：N1-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバモイル）プロピル]-N4 -ヒドロキシ-2S-イソブチル-3R-(4-メチルシクロヘキシルサクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),8.19(1H,m),7.96(1H,d,J=8.4Hz),7.69(1H,m),7.00(1H,m),4.4 9(1H,m),2.85(1H,m),2.22(1H,m),1.69-1.15(12H,brm),0.99(9H,s),0.79(6H,m),0 .72(1H,m)、0.66(3H,m)．13C-NMR;δ(CD2OD)，179.6,173.7,155.1,151.5,141.6, 123.5,116.1,65.4,55.2,48.0,45.1,41.9,39.1,37.6.35.9,35.2,31.3,29.7,26.9, 26.0,24.4,20.7、16.8.IR:Vmax(KBr); 3269,2956,2870,1653,1579,1521,1465,14 36,1369,1297cm-1.実施例29 ：2S-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカ ルバモイルプロピル)-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),4.19(0.85H,s),4.06(0.15H,s),2.79(1H,m),2.59(3H,s),2.39( 1H,dd.J=3.7,4.1Hz),1.94-0.92(12H,brm),0.91(7.7H,s),0.88(1.3H,s),0.84(1H, m),0.79(3H,d,J=6.5Hz)、0.72(12H,m)．13C-NMR;δ(CD3OD),176.9,176.7,173.0, 62.1,55.5,52.7,46.1,45.6,42.6,41.3,40.0,39.7,35.3,34.0,33.1,31.9,29.2,28 .8,28.5,28.4,27.9,27.3,25.9,24.4、22.0.実施例30 ：N1-[2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピル)-N4-ヒドロキシ- 2-イソブチル-3S-（テトラヒドロチオ フェン-2-イル）サクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),4.17(1H,d,J=9.0Hz),2.59(3H,s),2.83(1H,m),2.77-2.02(4H,b rm),1.70-0.94(7H,brm),0.90(9H,s),0.80(3H,d,J=6.2Hz)、0.71(3H,d,J=6.2Hz) ．13C-NMR;δ(CD3ODメジャージアステレオイソマー),175.3,175.0,64.9,49.2,49.9,38.6,37.6,3 7.4,36.1,34.6,33.2,32.6,29.7,28.4,26.9、24.4.IR;vmax(KBr);3315,2958,1732 ,1644,1520.1456,1368,1160cm-1.m/e(+FAB)424.22([M+Na]+),402.24([M+H]+).実施例31 ：2S-シクロブチル-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピル )-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド m.p.245℃(分解)1H-NMR;δ(CD3OD),3.99(1H,s),2.61-2.51(4H,m),2.09(1H,dd,J= 10.3,8.6Hz),1.85-1.57(7H,m),1.43-1.29(2H,m),1.01-0.88(10H,m),0.78(3H,d,J =6.5Hz)、0.71(3H,d,J=6.5Hz)．13C-NMR;δ(CD3OD),179.1,175.5,174.6,65.5,55 .4,49.0,44.8,40.8,37.1,31.6,29.7,29.5,29.1,28.4,26.9,24.3、21.3.IR:Vmax( KBr); 3293,2959,2871,1637,1525,1469,1413,1386,1369,1213,1167、1026cm-1実 測値 C61.57%,H9.29%,N11.28%; C19H35N2O4.0.1H2O 理論値 C61.46%,H9.56%,N11 .32%.実施例32 ：N1-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピル)-N4-ヒドロ キシ-2R-イソブチル-3S-（1-メチルピペリジン-4-イル）サクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),4.17(1H,s),3.42(2H,m),2.82(3H,m),2.71(3H,s),2.60(3H,s), 2.21(1H,dd,J=10.9,3.9Hz),2.13-1.25(7H,m),1.00(1H,m),0.91(9H,s),0.81(3H,d ,J=6.4Hz)、0.72(3H,d,J=6.4Hz)．13C-NMR(CD3OD),176.1,172.8,170.6,62.4,56. 1,55.8,50.9,45.2,43.8,42.7,35.3,35.1,29.9,27.4,26.9,26.2,26.0,24.4、22.0 .実施例33 ：2S-シクロペンチル-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピ ル)-N1-ヒドロキシ-3R-オクチルサクシンアミド 1H-NMR;δ(CD3OD),4.13(1H,s),2.69(1H,m),2.60(3H,s),2.21(1H,dd,J=10.6,5.9H z),1.90-1.20(9H,brm),1.15(14H,brs),0.90(9H,s)、0.78(3H,t,J=6.4Hz)．13C-N MR;δ(CD3OD),179.5,175.6,174.9,64.8,45.2,37.4,35.6,35.4,34.3,33.2,33.0,3 2.7,31.9,30.6,29.6,28.4,28.0,27.9,26.1、16.8.IR:Vmax(KBr)3305,2929,2857, 1634,1532,1467,1369,1241,1195,1161cm-1.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年９月２５日（１９９７．９．２５） 【補正内容】 WO 95/19961 （ブリティッシュ バイオテック） WO 95/19965 （グリコメッド） WO 95/22966 （サノフィ ウィンスロップ） WO 95/23790 （SB）発明の要旨 本発明は、置換基R1としてシクロアルキル、シクロアルケニル又は非芳香族複 素環式基の存在により主に特徴づけられる、ヒドロキサム酸、N-ホルミル-N-ヒ ドロキシアミノ又はカルボン酸の亜鉛結合基Xを有する上記一般構造（Ｉ）の新 規の群のMMP阻害剤を利用可能にするものである。新規の群の化合物は、様々なM MP酵素、特にコラゲナーゼ及びストロメリシンに対し良好な阻害の有効性を有す る。この群は、適切な水性溶解度、pKa、log P及び良好な経口吸収のための分子 量を有する化合物を含む。また、細胞からのTNF放出阻害に有効な化合物が、こ の群に含まれる。 MMP阻害剤ベースのヒドロキサム酸及びカルボン酸に関する上記特許公報は、 多様な基R1を有するMMPの阻害剤を開示するが、R1がシクロアルキル、シクロア ルケニルの化合物、また、そのような化合物に予測される阻害、物理化学もしく は薬物動態学特性は、示唆も開示もしていない。 WO 95/19956 号は、R1が非芳香 族ヘテロサイクリックの化合物を開示しているが、このような場合、R4は、置換 又は非置換のフェニルもしくはヘテロアリールである。 発明の詳細な説明 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物 ｛式中、Xは-CO2H、-NH(OH)CHO又は-CONHOH基であり； R1は、シクロアルキル、シクロアルケニル又は３までのヘテロ原子を含む非芳 香族の複素環式環であり、そのいずれかが(i)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル 、ハロ、シアノ (-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR 、オキソ-、-SH、-SR、-NHCORならびに-NHCO2R（RはC1-C6アルキル又はベンジル である）から選択される１以上の置換基で置換されてもよく、及び／又は(ii)シ クロアルキル又は複素環式環に融合してもよく、 R2は、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、フェニル(C1- C6アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、シクロアルキル(C1-C6アルキ ル)-、シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-、フェノキシ(C1-C6アルキル)-、ヘテ ロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-、フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル )-、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)-、フェニル(C1-C6アルキ ル)S(C1-C6アルキル)-、又はヘテロアリール(C1-C6アルキル)S(C1-C6アルキル)- 基であり、そのいずれか１つが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ、シア ノ(-CN)、フェニル、置換フェニルもしくはヘテロアリールで任意に置換されて もよく、 R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-アミノ 酸の特徴的な基であり、 R4は、(a)任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル環、又は (b) （R1に関して上記に定義したように、R1が置換又は非置換の非芳香族複素環 式環である場合を除いて） 環のいずれか又は両方が置換され、いずれかの環中の 窒素原子がN-酸化物として酸化されていてもよい、ベンゼンもしくはヘテロアリ ール環に融合し得るヘテロアリール環、又は (c) 基-CHRXRY（RX及びRYは、それぞれ結合手又はC1-C4アルキレンもしくはC2-C4 アルケニレン架橋で互いに共有結合し得る、任意に置換されたフェニル又はヘ テロアリール環を個々に示す）、又は (d) 式-(Z-O)n-Zの基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に 介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルで、nは１より大きい整数）で、 基R4の非連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は (e) １以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に介在され、式(Z)p-(OZ)q の少なくとも２つの置換基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で 任意に介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルであり、pは０又は１、q は１又は２）で置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル基で、基R4の非 連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は (f) 水素、C1-C6アルキル、C1-C4パーフルオロアルキル、又は基D-(C1-C6アルキ ル)-（Dは、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アシルアミノ 、任意に置換されるフェニル又は５もしくは６員のヘテロアリール、NH2もしく はモノもしくはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、 又は、R3及びR4は、ともに式-C(Ra)(Rb)-A-Alkの二価 シアノ(-CN)、フェニル、置換フェニルもしくはヘテロアリールで任意に置換さ れてもよく、 R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-アミノ 酸の特徴的な基であり、 R4は、(a)任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル環、又は (b) （R1に関して上記に定義したように、R1が置換又は非置換の非芳香族複素環 式環である場合を除いて） 環のいずれか又は両方が置換され、いずれかの環中の 窒素原子がN-酸化物として酸化されていてもよい、ベンゼンもしくはヘテロアリ ール環に融合し得るヘテロアリール環、又は (c) 基-CHRXRY（RX及びRYは、それぞれ結合手又はC1-C4アルキレンもしくはC2-C4 アルケニレン架橋で互いに共有結合し得る、任意に置換されたフェニル又はヘ テロアリール環を個々に示す）、又は (d) 式-(Z-O)n-Zの基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に 介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルで、nは１より大きい整数）で、 基R4の非連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は (e) １以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に介在され、式(Z)p-(OZ)q の少なくとも２つの置換基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で 任意に介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルであり、pは０又は１、q は１又は２）で置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アル キル基で、基R4の非連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/16 31/16 31/195 31/195 31/381 31/38 ６０１ 31/426 31/425 ６０１ 31/4402 31/44 ６０１ 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｄ 211/34 Ｃ０７Ｄ 211/34 213/75 213/75 277/46 277/46 333/24 333/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ルイス クリストファー ノーマン イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ウィッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ）の化合物 ｛式中、Xは-CO2H、-NH(OH)CHO又は-CONHOH基であり； R1は、シクロアルキル、シクロアルケニル又は３までのヘテロ原子を含む非芳 香族の複素環式環であり、そのいずれかが（i）C1-C6アルキル、C2-C6アルケニ ル、ハロ、シアノ(-CN)、-CO2H、-CO2R、-CONH2、-CONHR、-CON(R)2、-OH、-OR 、オキソ-、-SH、-SR、-NHCORならびに-NHCO2R（RはC1-C6アルキル又はベンジル である）から選択される１以上の置換基で置換されてもよく、及び／又は(ii)シ クロアルキル又は複素環式環に融合してもよく、 R2は、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、フェニル(C1- C6アルキル)-、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)-、シクロアルキル(C1-C6アルキ ル)-、シクロアルケニル(C1-C6アルキル)-、フェノキシ(C1-C6アルキル)-、ヘテ ロアリールオキシ(C1-C6アルキル)-、フェニル(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル )-、ヘテロアリール(C1-C6アルキル)O(C1-C6アルキル)-、フェニル(C1-C6アルキ ル)S(C1-C6アルキル)-、又はヘテロアリール(C1-C6アルキル)S(C1-C6アルキル)- 基であり、そのいずれか１つが、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ、 シアノ(-CN)、フェニル、置換フェニルもしくはヘテロアリールで任意に置換さ れてもよく、 R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のα-アミノ 酸の特徴的な基であり、 R4は、(a)任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル環、又は (b) 環のいずれか又は両方が置換され、いずれかの環中の窒素原子がN-酸化物と して酸化されていてもよい、ベンゼンもしくはヘテロアリール環に融合し得るヘ テロアリール環、又は (c) 基-CHRXRY（RX及びRYは、それぞれ結合手又はC1-C4アルキレンもしくはC2-C4 アルケニレン架橋で互いに共有結合し得る、任意に置換されたフェニル又はヘ テロアリール環を個々に示す）、又は (d) 式-(Z-O)n-Zの基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に 介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルで、nは１より大きい整数）で、 基R4の非連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は (e) １以上の隣合っていないS及び／又はN原子で任意に介在され、式(Z)p-(OZ)q の少なくとも２つの置換基（Zは、１以上の隣合っていないS及び／又はN原子で 任意に介在される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキルであり、pは０又は１、q は１又は２）で置換される直鎖もしくは分岐鎖のC1-C6アルキル基で、基R4の非 連続的な原子の線状の列は12より大きい、又は (f) 水素、C1-C6アルキル、C1-C4パーフルオロアルキル、又は基D-(C1-C6アルキ ル)-(Dは、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アシルアミノ、 任意に置換されるフェニル又は５もしくは６員環のヘテロアリール、NH2もしく はモノもしくはジ-(C1-C6アルキル)アミノ、 又は、R3及びR4は、ともに式-C(Ra)(Rb)-A-Alkの二価鎖（Ra及びRbは個々に水 素又はC1-C6アルキルであり、Aは結合手、-O-、-S-、-S-S-、-NH-もしくは-NRa （RaはC1-C6アルキル）であり、かつAlkはC1-C6アルキレン）を示し、 R5は、水素又はC1-C6アルキル基である｝ 又はそれらの塩、水和物又は溶媒和物。 ２． 立体化学が、以下： R1及びX基を有するC原子 -S、 R2基を有するC原子 -R、 R3基を有するC原子 -S、 である請求項１記載の化合物。 ３． Xが基-CONHOHである請求項１又は請求項２記載の化合物。 ４． R1が、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、シクロオクチル、シク ロヘプチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ ドロチエン-3-イル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチエン-3-イル、N-アセチル-ピ ペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-4-イル又はモルホリン-4-イルである請 求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。 ５． R1が、シクロペンチルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物 。 ６． R2が、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-ノニル、n-デシル、フェ ニルプロピル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、又は4- メトキシフェニルプロピルである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。 ７． R2が、イソ-ブチル、n-オクチル、ベンジルオキシプロピル、フェノキシ ブチル又は4-フェニル-フェニルプロピルである請求項１〜５のいずれか１つに 記載の化合物。 ８． R3が、C1-C6アルキル、ベンジル、2-、3-又は4-ヒドロキシベンジル、2- 、3-又は4-ベンジルオキシベンジル、2-、3-又は4-C1-C6アルコキシベンジル、 又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル；又は いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて もよい天然のα-アミノ酸の特徴的な基；又は 基-[Alk]nR6｛Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)-基〔R7は水素原子 もしくは(C1-C6)アルキル基〕が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)ア ルケニル基であり、nは０又は１であり、かつR6は任意に置換されるシクロアル キル又はシクロアルケニル基である｝；又は 式 -OCH2COR8の基によってフェニル環で置換されるベンジル基｛R8は水酸基 、アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1- C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニ ル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残基又はその酸ハライド、エステル又はア ミド誘導体、アミド結合を介して結合する該残基、グリシン、α-又はβ-アラニ ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプト ファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタ ミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から 選択される該アミノ酸｝；又は 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 ）アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1 -C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル 又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ又はジ置換されるか又は置換されな いヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基；又は 基-CRaRbRc ｛Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6）アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、 又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素 原子と共に、Raと Rbが、３〜８員のシクロアルキル又は５、６員の複素環式環を形成する；又は それらが結合する炭素原子と共に、Ra、Rb及びRcが、三環（例えばアダマンチ ル）を形成する；又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキルもしくはRcについて以下に定義される水素以外の基 、又はそれらが結合する炭素原子と共に、RaとRbが、シクロアルキル又は複素環 式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1-C4)パーフ ルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6 )アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル 、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は基 -Q-W〔Qは結合手又は-O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニル アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8) シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘ テロアリールアルキル基を示し、基Wは水酸基、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1 -C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO 、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アル キル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)ア ルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6）アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2 -C 6 )アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロア ルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される１以上の置換基で任意に 置換されてもよい〕｝ である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 ９． R3が、イソ-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル又は1-メチルチオ-1 -メチルエチルである請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。 １０．R3が、ｔ-ブチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求項１〜７の いずれか１つに記載の化合物。 １１．R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル 、シクロヘプチル、シクロオクチル又はアダマンチル； 任意に置換されるフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリニル、テ トラヒドロフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジア ゾリル、ピリジニル、ピリジニル窒素酸化物、ピペラジニル、インドリル、ベン ズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニ ル、ジチアニル、ベンゾ[b]チエニル、イソキサゾリル又はキノリニル； 基 -CHRxRy（Rx及びRyは、個々に任意に置換されたフェニル、チエニル、フ リル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イ ソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル 、ピリダジノリル、ピリミジニル、ピペラジニル又はトリアジニ ルを示す）； 2-(2-メトキシエトキシメトキシ)エチル、1,1-ジメチル-2-(2-メトキシエトキ シメトキシ)エチル、2-(2-エトキシエトキシメトキシ）エチル、2-(2-(2-メトキ シエトキシ)エトキシ)エチル、2-(2-(3-メトキシプロポキシメトキシ)エチル、3 -(2-メトキシエトキシメトキシ)プロピル、2,2-ジメチル-3-(2-メトキシエトキ シメトキシ）プロピル、3-(2-メトキシエトキシ)プロピル、2-メチル-2,2−ジ(2 -メトキシエチル)プロピル、2-メチル-2,2-ジ(2-メトキシエチル)ブチル、又は2 -メチル-2,2-ジ(2-メトキシメチル)プロピル； エチル、n-又はイソ-プロピル、n-、sec-又はtert-ブチル、ヒドロキシエチル 、ヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチ ル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、2,2-ジメチル-3-メ トキシプロピル、2,2-ジメチル-3-エトキシプロピル、2-エチルチオエチル、2- アセトキシエチル、N-アセチル-アミノエチル、3-(2-ピロリドン)プロピル、任 意に置換されたフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル又はフェニ ルペンチル である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。 １２．R3とR4が、ともに−C(CH3)2SCH2CH2CH2-又は-C(CH3)2SSCH2CH2-を示す請 求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。 １３．R4が、3-メトキシフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、チアゾ ール-2-イル、4-エトキシカルボニルメチルチアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4 -チアジアゾール-2- イル又は4-tert-ブルチアゾール-2-イルである請求項１〜１０のいずれか１つに 記載の化合物。 １４．R4が、2-(2-メトキシエトキシ)エチルである請求項１〜１０のいずれか１ つに記載の化合物。 １５．R4が、メチルである請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。 １６．R4が、基-CHRxRy（RxとRyは、個々にフェニル又は4-クロロフェニルを示 す）か、又は9-H-フルオレン-9-イルである請求項１〜１０のいずれか１つに記 載の化合物。 １７．R5が、水素である請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。 １８．Xが-CONHCO、R1がシクロペンチル、R2がイソ-ブチル、R3がtert-ブチル、 R4がメチル、R5が水素である請求項１又は請求項２記載の化合物、及びその塩、 溶媒和物ならびに水和物。 １９． 2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロ ピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、及びその塩、溶媒和物な らびに水和物。 ２０． 2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロ ピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸、 2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバモイル） プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸、 2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-（チアゾール-2-イルカルバモイル ）プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン 酸、 2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-ジメチルカルバモイルプロピルカル バモイル]-5-メチルヘキサン酸、 3R-[1S-(アダマンタン-1-イルカルバモイル)-2,2-ジメチルプロピルカルバモ イル]-2S-シクロペンチル-5-メチルヘキサン酸、 2S-シクロペンチル-3R-[2,2-ジメチル-1S-(1-メチル-1-フェニルエチルカルバ モイル)プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸、 2S-シクロヘキシル-3R-[2,2-ジメチル-1S-(メチルカルバモイル)プロピルカル バモイル]-5-メチルヘキサン酸、 2S-シクロヘキシル-3R-[2,2-ジメチル-1S-(ピリジン-2-イルカルバモイル)プ ロピルカルバモイル]-5-メチルヘキサン酸、 2S-シクロプロピル-3R-(1S-2,2-ジメチル-1-メチルカルバモイルプロピルカル バモイル)-5-メチルヘキサン酸、 3R-[2,2-ジメチル-1S-(メチルカルバモイル)プロピルカルバモイル]-5-メチル -2S-(4-メチルシクロヘキシル)ヘキサン酸、 3R-[2,2-ジメチル-1S-(ピリジン-2-イルカルバモイル)プロピルカルバモイル] -5-メチル-2S-(4-メチルシクロヘキシル)ヘキサン酸、 2S-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモ イル）プロピルカルバモイル]-5-メチルヘキ サン酸、 3-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル]-5-メチ ル-2S-（テトラヒドロチオフェン-3-イル）ヘキサン酸、 2S-シクロブチル-3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピルカルバモ イル)-5-メチルヘキサン酸、 3R-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピルカルバモイル]-5-メチ ル-2S-(1-メチルピペリジン-4-イル)ヘキサン酸、 2S-シクロペンチル-3R-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピルカルバ モイル)ウンデカン酸、 2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-(ピリジン-2-イルカルバモイル)-プ ロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-(チアゾール-2-イル)カルバモイル プロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 2S-シクロペンチル-N4-(1S-ジメチルカルバモイル-2,2-ジメチルプロピル)-N1 -ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 N4-[1S-(アダマンタン-1-イルカルバモイル)-2,2-ジメチルプロピル]-2S-シク ロペンチル-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 2S-シクロペンチル-N4-[2,2-ジメチル-1S-(1-メチル-1- フェニルエチルカルバモイル)プロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシン アミド、 2S-シクロヘキシル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピル]- N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 2S-シクロヘキシル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバモイル） プロピル]-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 2S-シクロプロピル-N4-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピル]- N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 N1-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピル]-N4-ヒドロキシ-2S- イソブチル-3R-(4-メチルシクロヘキシル)サクシンアミド、 N1-[2,2-ジメチル-1S-（ピリジン-2-イルカルバモイル）プロピル]-N4-ヒドロ キシ-2S-イソブチル-3R-(4-メチルシクロヘキシルサクシンアミド、 2S-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイ ルプロピル)-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 N1-[2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピル)-N4-ヒドロキシ-2-イソブ チル-3S-（テトラヒドロチオフェン-2-イル）サクシンアミド、 2S-シクロブチル-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイ ルプロピル)-N1-ヒドロキシ-3R-イソブチルサクシンアミド、 N1-[2,2-ジメチル-1S-（メチルカルバモイル）プロピル]-N4-ヒドロキシ-2R- イソブチル-3S-（1-メチルピペリジン-4-イル）サクシンアミド、 2S-シクロペンチル-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイルプロピル)-N1- ヒドロキシ-3R-オクチルサクシンアミド からなる群から選択される化合物、及びその塩、溶媒和物ならびに水和物。 ２１．請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物と医薬的に受容な担体とか らなる医薬組成物。 ２２．経口投与に適応する請求項２１に記載の組成物。
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