JPH11503746A

JPH11503746A - サクシンアミド誘導体と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのその使用

Info

Publication number: JPH11503746A
Application number: JP8531557A
Authority: JP
Inventors: レイモンドポールベケット; アンドリューミラー; ゾーマリースパヴォルド; マークウイッタカー
Original assignee: ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 1995-04-18
Filing date: 1996-04-18
Publication date: 1999-03-30
Also published as: JPH11503748A; DE69611360D1; WO1996033165A1; DE69611360T2; ATE195723T1; US5840939A; DE69609957D1; AU5343696A; ES2153959T3; EP0821668B1; ES2150116T3; EP0821668A1; DE69609957T2; EP0821666A1; ATE198319T1; EP0821666B1; US5908851A; WO1996033161A1; GB9507799D0

Abstract

(57)【要約】 Xが -COH₂又は -CONHOH基であり; R₄が、基-CHR^xR^y（R^xとR^yは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロアリール環で、任意に１つの結合又は C₁-C₄アルキレンもしくは C₂-C₄アルケニレン結合で互いに共有結合してもよい）であり; かつR₁、R₂、R₃及びR₅が明細書に定義される式(I)の化合物は、ヒト繊維芽細胞コラナゲナーゼと72KDaゼラチナーゼに比較して、ストロメリシン-1及びマトリリシンに選択的な阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】サクシンアミド誘導体と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのその使用本発明は、治療上活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物ならびに医療におけるそのような化合物の使用に関する。特に、この化合物は、組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵素阻害剤である。さらに、本発明の化合物の幾つかは、細胞からの腫瘍壊死因子の放出阻害剤である。発明の背景コラゲナーゼ、ストロメリシン及び／又はゼラチナーゼのような結合組織損傷に関与する金属タンパク質分解酵素（「マトリクス金属タンパク質分解酵素」として知られ、ここでは MMP類として略記される）の作用の阻害特性を有する化合物は、組織損傷（例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗しょう症のようなオステオペニア(osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮もしくは胃潰瘍及び腫瘍の転移、浸潤ならびに生長）の関与する症状の治療又は予防に有望であると考えられている。また、MMP阻害剤は、例えば多発性硬化症のような髄鞘崩壊に関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及び充実性腫瘍生長を含む脈管形成依存性疾患の管理にも有望である。金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)イオン部位が構造中に存在することで特徴づけられる。現在、ヒト繊維芽細胞コラゲナーゼ（タイプI）、PMN-コラゲナーゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン-1、ストロメリシン-2及びPUMP-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存在することが知られている(J.F.Woessner，FASEB J．1991，5，2145-2154)。多くの公知の MMP阻害剤は、天然に存在するアミノ酸ベースのペプチド誘導体であり、コラーゲン分子中の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる論文(J.Med.Chem，1993，36 ，4293-4301)は、一連のN-カルボキシアルキルペプチドにおける一般的な構造／活性についての知見を幾つか報告している。他の公知の MMP阻害剤は、構造においてペプチドであるというよりむしろ、疑似ペプチド又はペプチド様とみなすほうがより適切であると考えられる。このような化合物は、通常 MMP中の亜鉛(II) 部位に結合し得る官能基を有し、公知の分類には、亜鉛結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン基（例えば、ホスフィン酸及びアミノホスホン酸を含むホスホンアミデート）であるものが含まれる。疑似ペプチド又はペプチド様 MMP阻害剤の２つの公知の群は、その亜鉛結合基としてそれぞれヒドロキサム酸基とカルボキシル基を有する。少数の例外を除いて、そのような公知の MMP類は、構造式(I)で示され得る［式中、Xは亜鉛結合のヒドロキサム酸(-CONHOH)又はカルボン酸(-COOH)基であり、基R₁〜R₅はそのような化合物の特定の先行技術の開示に伴って変化する］。このような構造を開示する特許公報の例を以下に示す。このような化合物において、亜鉛結合基及び置換基R₁、R₂ならびにR₃のバリエーションは、金属タンパク質分解酵素の相対的な阻害にかなり影響していることが当該分野で一般的に理解されている。基 Xは、活性部位中の亜鉛(II)イオンに結合することによって金属タンパク質分解酵素と相互作用すると考えられている。一般に、ヒドロキサム酸基は、様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活性に関してカルボン酸基より好ましい。しかしながら、他の置換基と組合わさったカルボン酸基は、ゼラチナーゼを選択的に阻害することができる(EP-489,577- A号)。R₁、R₂及びR₃基は、天然の酵素基質に対しておのおのP1、P1'及びP2'アミノ酸側鎖結合部位を占有すると信じられている。より大きいR₁置換基はストロメリシンに対する活性を増加させ、R₂における(C₁-C₆)アルキル基（例えばイソブチル）は、コラゲナーゼに対する活性に好ましいが、R₂のフェニルアルキル基（例えばフェニルプロピル）は、他の金属タンパク質分解酵素よりもゼラチナーゼに対して選択性を有し得ることが立証されている。腫瘍壊死因子（ここで‘TNF’として略記）は、細胞に結合した28kDの前駆体として最初に産生されるサイトカインである。それは、生体内で多くの有害な作用を媒介できる活性な、17kDの形態で放出される。動物又はヒトに投与すると、急性感染及びショック症状で認められる作用に類似した炎症、発熱、心血管作用、出血、血液凝固及び急性相反応を引き起こす。また、慢性投与は、悪液質と食欲不振を生じる。過剰なTNFの蓄積は、致死になり得る。特異的な抗体でのTNF作用のブロッキングが、急性感染、ショック症状、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患に有益であることは、動物モデルの研究から多く立証されている。また、TNFは、幾つかの骨髄腫とリンパ腫の自己分泌生長因子であり、これらの腫瘍患者で通常の造血を阻害することができる。したがって、TNFの産生又は作用を阻害する化合物は、多くの炎症、感染、免疫性又は悪性疾患の治療もしくは予防に有望であると考えられる。これらは、敗血性ショック、血動性ショック及び敗血症候群、後虚血性再灌流障害、マラリア、クローン疾患、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植拒否、癌、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、放射線損傷、OKT3又はCAMPATH-1のような免疫抑制モノクローナル抗体の投与による毒性、及び高酸素歯槽障害を含むが、これらに限定されない。過剰なTNFの産生は、MMPの媒介する組織崩壊によっても特徴づけられる幾つかの疾患又は症状で認められるので、MMP類と TNFの産生をともに阻害する化合物は、両機構が関与する疾患又は症状の治療もしくは予防に特に有用であるかもしれない。上述のとおり、MMP阻害剤は、ヒドロキサム酸又はカルボン酸の亜鉛結合基を有するものが提案されている。以下の特許公報は、ヒドロキサム酸ベース及び／又はカルボン酸ベースの MMP阻害剤を開示している: US 4599361号（サール） EP-A-0236872号（ロッシュ） EP-A-0274453号（ベロン） WO 90/05716 号（ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 90/05719 号（ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 91/02716 号（ブリティッシュバイオ- テクノロジー） EP-A-0489577号（セルテック） EP-A-0489579号（セルテック） EP-A-0497192号（ロッシュ） WO 92/13831 号（ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 92/17460 号（スミスクラインビーチャム） WO 92/22523 号（リサーチコーポレーションテクノロジーズ） WO 93/09090 号（山之内） WO 93/09097 号（三共） WO 93/20047 号（ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 93/24449 号（セルテック） WO 93/24475 号（セルテック） EP-A-0574758号（ロッシュ） EP-A-0575844号（ロッシュ） WO 94/02446 号（ブリティッシュバイオテック） WO 94/02447 号（ブリティッシュバイオテック） WO 94/21612 号（大塚） WO 94/21625 号（ブリティッシュバイオテック） WO 94/24140 号（ブリティッシュバイオテック） WO 94/25434 号（セルテック） WO 94/25435 号（セルテック） WO 95/04033 号（セルテック） WO 95/04735 号（シンテックス） WO 95/04715 号（カネボウ）発明の要旨この発明は、R₄置換基が、基-CHR^xR^y（R^xとR^yは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロアリール環で、１つの結合又は C₁-C₄アルキレンもしくは C₂-C₄アルケニレン結合で互いに共有結合していてもよい）であることを主に特徴とする、Xがヒドロキサム酸又はカルボン酸基の上記の式(I)の化合物の群を利用可能にするものである。発明の詳細な説明本発明は、一般式Ｉの化合物［式中、 X は-COH₂又は -CONHOH基であり; R₁は水素であり; R₂は(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆ )アルキル、ヘテロアリール(C₁-C₆)アルキル、シクロアルキル(C₁-C₆)アルキル又はシクロアルケニル(C₁-C₆)アルキル基であり、そのいずれか１つが、(C₁-C₆) アルキル、-O(C₁-C₆)アルキル、-S(C₁-C₆)アルキル、-OCH₂Ph(フェニル基が任意に置換されてもよい)、ハロ及びシアノ(-CN)から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく； R₃は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の特徴的な基であり; R₄は、基-CHR^xR^y（R^xとR^yは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロアリール環で、１つの結合又は C₁-C₄アルキレンもしくは C₂-C₄アルケニレン結合で互いに共有結合してもよく、そのどちらかにO又はS原子が介在してもよい）であり、 R₅は、水素又は(C₁-C₆)アルキル基］又はそれらの塩、水和物又は溶媒化物を提供するものである。ここで用いられる用語‘(C₁-C₆)アルキル’又は‘低級アルキル’は、1〜6 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル分子を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。用語‘C₁-C₆アルキレン結合’は、以下の二価の分子、つまり -CH₂-、-CH₂CH₂ -、-CH₂CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂CH₂-の１つを意味する。用語‘(C₂-C₆)アルケニル’は、E又はZのどちらかの立体化学が適用できる少なくとも１つの二重結合を有する 2〜6 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル分子を意味する。この用語は、例えばビニル、アリル、1-ならびに 2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。用語‘C₂-C₄アルケニレン結合’は以下の二価の分子、つまり -CH=CH-、-CH=C HCH₂-、-CH₂CH=CH-又は -CH=CHCH₂CH₂-、CH₂CH=CHCH₂-、-CH₂CH₂CH=CH- 又は-CH =CHCH=CH-の１つを意味する。用語‘シクロアルキル’は、3〜8 の炭素原子を有する飽和脂環分子を意味し、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルを含む。用語‘シクロアルケニル’は、4〜8 の炭素原子を有する不飽和脂環分子を意味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シクロペンテニル及びシクロブテニルを含む。5〜8 の炭素原子のシクロアルケニル環の場合に、環は１以上の二重結合を含んでいてもよい。限定されない用語‘ヘテロシクリル’又は‘ヘテロサイクリック’は、(i)S、 N及びOから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ任意にベンゼン環に融合する 5〜7 員の複素環式環を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、サクシンイミド、フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン -4-イル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5- ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、又は(ii)ナフタタルイミド（つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール- 2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3 -ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基を含む。用語‘単環ヘテロアリール’は、１以上のヘテロ原子を含む 5〜7 員の置換又は非置換の芳香族複素環を意味する。このような環の例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。この明細書で特に断りがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語‘ 置換’は、そのそれぞれが個々に(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、(C₁-C₆)アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む）、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-CONH₂、-CN、-COO R^A又は-CONHR^AR^A［R^Aは(C₁-C₆)アルキル基又は天然のαアミノ酸残基］である４までの置換基で置換されることを意味する。用語‘天然のαアミノ酸の特徴的な基’は、以下のアミノ酸: グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸の -CH(NH₂)(COOH)分子に結合する特徴的な側鎖を意味する。官能置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル又はインドリル基を特徴的な側鎖に含む天然のαアミノ酸は、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発明の化合物のR³がそれら側鎖の１つである時に、官能置換基は任意に保護されてもよい。天然のαアミノ酸の側鎖における官能置換基に関連して用いられる用語‘保護 ’は、実質的に非官能性のこのような置換基の誘導体を意味する。この意味で、保護アミノ基はアミド及びアシルアミノを含み、保護ヒドロキシ又はメルカプト基はエーテル及びチオエーテルを含み、保護カルボキシル基はエステルを含み、かつイミダゾリル、インドリル又はグアニジル基はt-ブトキシカルボニル誘導体として保護されてもよい。これらは当該分野で公知の多くの保護誘導体の例にすぎず、他は当業者に公知のものであるだろう。本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸及びマレイン酸塩を含む。また、塩は、塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩と形成していてもよい。本発明の化合物には、不斎炭素原子が存在するために幾つかのキラル中心がある。幾つかの不斎炭素原子の存在により、各キラル中心に R又はS 立体化学を有する多くのジアステレオマーが生じる。この明細書で、一般式(I)及び（特に限定しない限り）全ての他の式は、すべてこのような立体異性体及びそれの混合物（例えばラセミ混合物）を含むものと解されるべきである。本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： R₁及びX 基を有するC 原子 -S、 R₂基を有するC 原子 -R、 R₃基を有するC 原子 -S、 R^x及びR^y基を有するC 原子 -R又はS 但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。上述のとおり、本発明の化合物は、主として基R₄の独自性により上述の先行特許公報に開示される化合物と区別される。したがって、基R₁、R₂、R₃及びR₅は、上述の先行特許公報のいずれかに開示される化合物の相当する位置に開示されている基のいずれかであってもよい。前述の通則に限定せず、以下の置換基R₃の群は、先行化合物の対応する位置に開示されており、このために本発明の化合物の使用に好適なR₃基である: (C₁-C₆)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、( C₁-C₆)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C₁-C₆)アルキル基; 及びいずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていてもよい天然のαアミノ酸の特徴的な基; 及び基-[Alk]_nR₆[Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R₇)基｛R₇は水素原子又は(C₁-C₆)アルキル基｝が任意に介在する(C₁-C₆)アルキル又は(C₂-C₆)アルケニル基であり、nは０又は１であり、かつR₆は任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基である];及び式-OCH₂COR₈の基によってフェニル環に置換されるベンジル基[R₈は水酸基、アミノ、(C₁-C₆)アルコキシ、フェニル(C₁- C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルアミノ、ジ((C₁-C₆)アルキル)アミノ、フェニル(C₁-C₆)アルキルアミノ、アミノ酸残基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合する該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸];及び複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C₁-C₆)アルコキシ、シアノ、(C₁-C₆ )アルカノイル、トリフルオロメチル(C₁-C₆)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C₁-C₆)アルキルアミノ、ジ(C₁-C₆)アルキルアミノ、メルカプト、(C₁ -C₆)アルキルチオ、ヒドロキシ(C₁-C₆)アルキル、メルカプト(C₁-C₆)アルキル又は(C₁-C₆)アルキルフェニルメチルでモノ- 又はジ- 置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック(C₁-C₆)アルキル基。また、R₃は基-CR_aR_bR_c [R_a、R_b及びR_cのそれぞれが、個々に水素、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆)アルキル、(C₃-C₈)シクロアルキルであり、但しR_a、R_b及びR_cが全て水素ではない; 又は R_cが水素、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆)アルキル又は(C₃-C₈)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素原子と共に R_aとR_bが、3〜8 員のシクロアルキル又は5-、6-員の複素環式環を形成する; 又はそれらが結合する炭素原子と共にR_a、R_b及びR_cが、3 員環（例えばアダマンチル）を形成する；又は R_aとR_bが、個々に(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆)アルキル、又はR_cが水素以外の以下で定義される基、又はそれらが結合する炭素原子と共にR_aとR_bが、3〜8 員のシクロアルキル又は 3〜8 員の複素環式環を形成し、かつR_cが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO₂H、(C₁ -C₄)パーフルオロアルキル、-CH₂OH、-CO₂(C₁-C₆)アルキル、-O(C₁-C₆)アルキル、-O(C₂-C₆)アルケニル、-S(C₁-C₆)アルキル、-SO(C₁-C₆)アルキル、SO₂(C₁-C₆ )アルキル、-S(C₂-C₆)アルケニル、-SO(C₂-C₆)アルケニル、-SO₂(C₂-C₆)アルケニル又は基-Q-W｛Qは１つの結合又は -O-、-S-、-SO-又は-SO₂-を示し、Wはフェニル、フェニルアルキル、(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₃-C₈)シクロアルキルアルキル、(C₄-C₈)シクロアルケニル、(C₄-C₈)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、-CN、-C O₂H、-CO₂(C₁-C₆)アルキル、-CONH₂、-CONH(C₁-C₆)アルキル、-CONH(C₁-C₆アルキル)₂、-CHO、-CH₂OH、(C₁-C₄)パーフルオロアルキル、-O(C₁-C₆)アルキル、-S (C₁-C₆)アルキル、-SO(C₁-C₆)アルキル、-SO₂(C₁-C₆)アルキル、-NO₂、-NH₂、-N H(C₁-C₆)アルキル、-N((C₁-C₆)アルキル)₂、-NHCO(C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆) アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₄-C₈)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される１以上の置換基によって任意に置換されてもよい｝]であってもよい。本発明の化合物の基R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅に関して、より詳しくは: 詳しくは、R₂基の例は、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、 n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、フェニルプロペニル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、ピリジン-4-イルプロピル、フェニルブチル、ベンジルオキシブチル、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファニルを含む。現在好ましいのは、R₂がイソブチル、n-オクチル、n-デシル、フェニルプロピル、ベンジルオキシブチル又はフェニルプロペニルの化合物である。詳しくは、R₃基の例は、ベンジル、イソブチル又はt-ブチル、1-ベンジルチオ -1-メチルエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル及び1-メルカプト-1-メチルエチルを含む。現在好ましいのは、R₃がt-ブチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルの化合物である。 R₄は基-CHR^xR^yであり、R^xとR^y基の例は、任意に置換されるフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む。特にR^xとR^y基の例は、フェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-ピリジル及び4-クロロフェニルを含む。また、R^xとR^y基は、１つの結合又はC₁-C₄アルキレンもしくは C₂-C₄ アルケニレン結合で互いに共有結合していてもよく、このように結合したR^xとR^y 基の例は、R₄が任意に置換される9-H-フルオレン-9-イル基である場合を含む。詳しくは、R₅基の例は、水素、メチル及びエチルを含む。現在好ましいのは、 R₅が水素の化合物である。本発明の化合物の特別な例は、: N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R- デシル- サクシンアミド、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -ウンデカン酸、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -ペンタデカン酸、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -7-ベンジルオキシ-ヘプタン酸、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N⁴ -ヒドロキシ-サクシンアミド、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N⁴-ヒドロキシ-2R-オクチル-サクシンアミド、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-2R-ドデシル-N⁴-ヒドロキシ-サクシンアミド、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-(4-ベンジルオキシブチル)-N⁴-ヒドロキシ-サクシンアミド、及びそれらの塩、溶媒化物又は水和物である。 Xがヒドロキサム酸基 -CONHOHである本発明の化合物は、Xがカルボン酸基 -CO OHである本発明の相当する化合物又は相当する保護されたヒドロキサム酸誘導体から製造してもよい。本発明の別の態様をなすその方法は: (a) 一般式(II) ［式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR₁、R₂ 、R₃、R₄及びR₅におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護され得る以外は一般式(I)と同意義である］の酸又はその活性誘導体をヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びR₁、R₂、R₃、R₄ならびにR₅におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去する: (b) 式(IIb) [式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は一般式(I)と同意義であり、R₁₄はアミノ保護基及びR₁₅は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護することからなる。方法(a)のため、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルのような活性誘導体への(II)の変換は、脱水剤、例えばジシクロヘキシルジカルボジミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピル- N'-エチルカルボジイミド(EDC)又は2-エトキシ-1- エトキシカルボニル1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)の存在下、適当なアルコールとの反応によってなし得る。上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル基により、あるいはフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基は、t-ブチル又はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテル又はアセテートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。カルボキシ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。上記の方法(a)で用いるO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジルヒドロキシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチルシリルヒドロキシルアミン及び O-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを含む。上記の方法(a)で用いるN,O-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビス(ベンジル)ヒドロキシルアミン、N,O-ビス(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O- テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン及びN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む。方法(b)に適切な保護基 R₁₄とR₁₅は、ベンジル及び置換ベンジル（例えば、4- メトキシベンジル）である。そのような保護基は水素分解により除去されるが、 4-メトキシベンジル基は酸加水分解によっても除去できる。化合物(I)のR₁がヒドロキシである特定の場合の方法(a)において、特に有用な技術はヒドロキシルアミンと式(IIa) ［式中、基R₁₂及びR₁₃はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］のジオキサロンとの反応である。ジオキサロン環は、ヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式(I)の所望のヒドロキサム酸誘導体を生じる。 Xがカルボン酸基-COOH である本発明の化合物は、式(III)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン［式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR₁ 、R₂、R₃、R₄及びR₅におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R₁₁はヒドロキシ保護基を示す］とカップリングさせ、次いで保護基R₁₁及びR₁、R₂、R₃、R₄ならびにR₅からいずれかの保護基を除去することからなる方法により製造してもよい。式(IIb)の化合物は、式(IIIa)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン［式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR₁ 、R₂、R₃、R₄及びR₅におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R₁₄はアミノ保護基であり、かつR₁ ₅ は上記の式(IIb)と関連して言及される水酸基保護基である］と反応させ、次いでR₁、R₂、R₃、R₄及びR₅からいずれかの保護基を除去することからなる方法により製造してもよい。酸(III)及び(IIIa)の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニルエステルのような活性エステル、酸無水物及び塩化物のような酸ハライドを含む。適切なヒドロキシ保護基 R₁₁は、当該分野で公知の保護基から選択され得る。式(IV)のアミン中間体は、公知の化合物であるか又は公知のアミノ酸原料物質ならびに式HNR₄R₅のアミンから標準的な方法を用いて製造してもよい。これらのアミンHNR₄R₅が市販されていない場合には、相当するケトン類から二工程で製造してもよい(W.R.Roarkら、Bioorg.Med.Chem．3，29-39(1995))。化合物(III)又は(IIIa)のR₁がヒドロキシである特別な場合に、それは、化合物(III)又は(IIIa)ならびに(IV)のカップリングのあいだに保護されてもよい。化合物(III)のR₁がヒドロキシである場合に、特に有用な技術は、式(V): ［式中、基 R₁₂とR₁₃は、ジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］のジオキサロンとしての２つのヒドロキシ基の同時保護であってもよい。上述のように、式(I)の化合物は、MMP類、特にストロメリシン及びマトリリシン(matrilysin)阻害剤として活性であるのでヒト又は家畜用医薬に有用である。したがって、別の態様において、この発明は、式(I)の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物に関する。本発明のこの態様には、組成物が経口投与に適応することを特徴とする、式(I) の化合物と医薬又は獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体とからなる医薬又は獣医用組成物が含まれる。一般式(I)の化合物は、組成物中に１以上の賦形剤又は担体と１以上存在してもよい。本発明に係る化合物は、それらの薬物動態特性と矛盾しないいずれかの経路による投与用に製造してもよい。経口投与し得る組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無菌非経口用容液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は単位服用形態であり、結合剤のような従来の賦形剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）；錠剤用滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えばバレイショ澱粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態をとっていてもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再形成する乾燥製品として提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤（例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；（食用脂を含んでいてもよい）非水性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレングルコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存剤（例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約 1〜250mg、例えば約 5〜5 0mg含有していてもよい。皮膚に局所的に投与する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態をとっていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、当該分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標準的なテキストに記載されている。眼に局所的に適用する場合は、薬剤は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液又は懸濁剤の形態をとっていてもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム又はエデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第二水銀又は硝酸フェニル第二水銀、ベンザルコニウムクロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌剤及び防菌剤含む保存剤ならびにハイプロメースのような粘稠剤を包含してもよい。局所用途の場合の服用量は、当然に治療面積の大きさにより異なる。眼の場合は、各１回につき薬剤10〜100mg が代表的である。また、活性成分は、無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形剤と濃度により、薬剤を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用である。慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への関節内注射により薬剤を投与することができる。以下の実施例は、本発明を例証するものである。実施例で用いたアミノ酸は、市販で入手されるか又は文献の方法により製造した。以下の略語を使用する: DMF N,N-ジメチルホルムアミド HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール NMM N-メチルモルホリン TFA トリフルオロ酢酸 EDC N-エチル-N'-(3- ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 ¹H及び¹³C NMR スペクトルは、ブルカーAC250E分光計を用い、250.1 及び62.9 MHz でそれぞれ記録した。元素微量分析は、M edac社(UB8 3PH、ミドルセックス、アクスブリッジ、ブルネル大学、化学部)で行った。実施例１ N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-サクシンアミド工程A: N^α-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド DMF(20ml)中のN^α-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ロイシン(5.00g、18.79 mmol)の氷冷溶液に、HOBt(3.04g、22.55mmol)とEDC(4.32g、22.55mmol)を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、次いで90分間室温で攪拌し、アミノジフェニルメタン(5.83ml、33.82mmol)の添加のあいだ０℃に冷却した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン (200ml)に溶解させた。溶液を連続的に1N HCl(200ml)と1N Na₂CO₃(200ml)で洗浄する。有機相を分離し、無水 MgSO₄で乾燥、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中25％エチルアセテート）で精製し、表題化合物を白色固体として得た(7.43g、92％)。工程B: L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミドエタノール(100ml)中のN^α-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド(7.43g、17.27mmol)溶液に、エチルアセテート中の10％パラジウム活性炭(0.74g)のスラリーをアルゴン気下で加えた。２時間反応混合物に水素ガスをバブルした。触媒をろ過で除去し、溶媒を減圧蒸発させて所望の生成物を白色固体として得た(5.18g、85％)。工程C: 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]- トリデカン酸 tert-ブチル-エステル L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド(1.45g、4.83mmol)をDMF(50ml)中の 2R-デシル- コハク酸 4-tert-ブチル-エステル 1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)エステル溶液(WO92/13831 号に記載の方法に類似した方法で製造、ドデカノイルクロライドを4-メチルペンタノイルクロライドに置換) (2.30g、4.83mmol)に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をエチルアセテート(100ml)に溶解した。溶液を1N HC l(100ml)と1M Na₂CO₃(100ml)で洗浄し、無水 MgSO₄で乾燥、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中33％エチルアセテート）で精製し、生成物を無色油状物として得た(1.92g、67％)。工程D: 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]- トリデカン酸ジクロロメタン(10ml)中の3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-トリデカン酸tert-ブチルエステル(2.28g、3.81mm ol)溶液に、TFA(10ml)を加えた。反応混合物を一晩冷却装置(4℃)に放置した。溶媒を減圧除去し、トルエン(50ml)を加えた。溶媒を減圧除去し、残留物を４回以上トルエンで共沸混合した。残留物をクロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン中50％エチルアセテート）に付し、表題化合物を無色油状物として得た(2.08g、 98％)。以下のさらなる化合物は、実施例１の方法で製造した：実施例２ 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -ウンデカン酸白色泡状物実施例３ 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル]-ペンタデカン酸白色泡状物実施例４ 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -7-ベンジルオキシ-ヘプタン酸白色固体原料物質 2R-ベンジルオキシブチルコハク酸 4-tert-ブチル -エステルは、文献の方法で製造した(M.R.Gowravaram ら、J.Med.Chem，1995，38: 2570-2581)。実施例５ N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N⁴ -ヒドロキシ-サクシンアミド工程A: N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N⁴-ベンジルオキシ-2R-デシル-サクシンアミド 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル ]-トリデカン酸(実施例１)(1.80g、3.38mmol)をDMF(50ml)に溶解し、HOBt(0.68g 、5.07mmol)とEDC(0.97g、5.07mmol)の添加のあいだ０℃に冷却した。反応混合物を室温に温め、６時間攪拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン(0.83g、6.76 mmol)を反応混合物に加え、次いで一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留油状物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、水で洗浄した(2x100ml)。有機相を分離し、無水MgSO₄で乾燥、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、ヘキサン中33〜50％エチルアセテート）で精製し、生成物を白色泡状物として得た(0.61g、28％)。工程B: N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N⁴ -ヒドロキシ-サクシンアミドエタノール(30ml)中のN¹-[1-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル- プロピル]-N⁴-ベンジルオキシ-2-デシル-サクシンアミド(0.60g、0.94mmol)溶液に、エチルアセテート中の15％パラジウム活性炭(90mg)のスラリーをアルゴン気下で加えた。２時間反応混合物に水素ガスをバブルし、反応混合物を一晩水素陽圧下で攪拌した。触媒をろ過で除去し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をエーテルに懸濁し、溶媒を減圧除去して所望の生成物を白色固体として得た(0.32g、61％)。以下のさらなる化合物は、実施例５の方法で製造した：実施例６ N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N⁴-ヒドロキシ-2R-オクチル-サクシンアミド白色泡状物実施例７ N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-2R-ドデシル-N⁴ -ヒドロキシ-サクシンアミド白色泡状物実施例８ N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-(4-ベンジルオキシブチル)-N⁴-ヒドロキシ-サクシンアミド白色固体

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/195 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/195 ＡＣＪＡＤＳＡＤＳＡＤＵＡＤＵＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 (72)発明者ミラーアンドリューイギリス国、オーエックス４５エルワイオックスフォード、カウリー、ウォトリントンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者スパヴォルドゾーマリーイギリス国、オーエックス４５エルワイオックスフォード、カウリー、ウォトリントンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者ウイッタカーマークイギリス国、オーエックス４５エルワイオックスフォード、カウリー、ウォトリントンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉの化合物［式中、 X は -COH₂又は -CONHOH基であり; R₁は水素であり; R₂は(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆ )アルキル、ヘテロアリール(C₁-C₆)アルキル、シクロアルキル(C₁-C₆)アルキル又はシクロアルケニル(C₁-C₆)アルキル基であり、そのいずれか１つが、(C₁-C₆) アルキル、-O(C₁-C₆)アルキル、-S(C₁-C₆)アルキル、-OCH₂Ph(フェニル基は任意に置換されてもよい)、ハロ及びシアノ(-CN)から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく; R₃は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の特徴的な基であり; R₄は、基-CHR^xR^y（R^xとR^yは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロアリール環で、１つの結合又は C₁-C₄アルキレンもしくは C₂-C₄アルケニレン結合で互いに共有結合してもよく、そのどちらかにO又はS原子が任意に介在してもよい）であり、 R₅は、水素又は(C₁-C₆)アルキル基］又はそれらの塩、水和物又は溶媒化物。２．立体化学が、以下： R₁及びX 基を有するC 原子 -S、 R₂基を有するC 原子 -R、 R₃基を有するC 原子 -S、 R^x及びR^y基を有するC 原子 -R又はS である請求項１に記載の化合物。３． R₂が、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、フェニルプロペニル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシフェニルプロピル、ピリジン-4- イルプロピル、フェニルブチル、ベンジルオキシブチル、プロピルオキシメチル又はプロピルスルファニルである前記の請求項いずれか１つに記載の化合物。４． R₃が、 (C₁-C₆)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、( C₁-C₆)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C₁-C₆)アルキル基; 又はいずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化されていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていてもよい天然のαアミノ酸の特徴的な基; 又は基-[Alk]_nR₆[Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R₇)基｛R₇は水素原子又は(C₁-C₆)アルキル基｝が任意に介在する(C₁-C₆)アルキル又は(C₂-C₆)アルケニル基であり、ｎは０又は１であり、かつ R₆は任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基である];又は式-OCH₂COR₈の基によってフェニル環に置換されるベンジル基[R₈は水酸基、アミノ、(C₁-C₆)アルコキシ、フェニル(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルアミノ、ジ((C₁-C₆)アルキル)アミノ、フェニル(C₁-C₆)アルキルアミノ、アミノ酸残基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合する該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸];又は複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C₁-C₆)アルコキシ、シアノ、(C₁-C₆ )アルカノイル、トリフルオロメチル(C₁-C₆)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C₁-C₆)アルキルアミノ、ジ(C₁-C₆)アルキルアミノ、メルカプト、(C₁ -C₆)アルキルチオ、ヒドロキシ(C₁-C₆)アルキル、メルカプト(C₁-C₆)アルキル又は(C₁-C₆)アルキルフェニルメチルでモノ- 又はジ- 置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック(C₁-C₆)アルキル基である前記の請求項いずれか１つに記載の化合物。５． R₃が、基-CR_aR_bR_c [R_a、R_b及びR_cのそれぞれが、個々に水素、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆)アルキル、(C₃-C₈)シクロアルキルであり、但し R_a、R_b及びR_cが全て水素ではない; 又は R_cが水素、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆)アルキル又は(C₃-C₈)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素原子と共に R_aとR_bが、3〜8 員のシクロアルキル又は5-、6-員の複素環式環を形成する; 又はそれらが結合する炭素原子と共にR_a、R_b及びR_cが、3 員環（例えはアダマンチル）を形成する；又は R_aとR_bが、個々に(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、フェニル(C₁-C₆)アルキル、又はR_cが水素以外の以下で定義される基、又はそれらが結合する炭素原子と共にR_aとR_bが、3〜8 員のシクロアルキル又は 3〜8 員の複素環式環を形成し、かつR_cが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO₂H、(C₁ -C₄)パーフルオロアルキル、-CH₂OH、-CO₂(C₁-C₆)アルキル、-O(C₁-C₆)アルキル、-O(C₂-C₆)アルケニル、-S(C₁-C₆)アルキル、-SO(C₁-C₆)アルキル、SO₂(C₁-C₆ )アルキル、-S(C₂-C₆)アルケニル、-SO(C₂-C₆)アルケニル、-SO₂(C₂-C₆)アルケニル又は基-Q-W｛Qは１つの結合又は -O-、-S-、-SO-又は-SO₂-を示し、Wはフェニル、フェニルアルキル、(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₃-C₈)シクロアルキルアルキル、(C₄-C₈)シクロアルケニル、(C₄-C₈)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり、基W は水酸基、ハロゲン、-CN、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆)アルキル、-CONH₂、-CONH(C₁-C₆ )アルキル、-CONH(C₁-C₆アルキル)₂、-CHO、-CH₂OH、(C₁-C₄)パーフルオロアルキル、-O(C₁-C₆)アルキル、-S(C₁-C₆)アルキル、-SO(C₁-C₆)アルキル、-SO₂(C₁- C₆)アルキル、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆)アルキル、-N((C₁-C₆)アルキル)₂、-NHCO (C₁-C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルキル、(C₂-C₆)アルケニル、(C₂-C₆)アルキニル、 (C₃-C₈)シクロアルキル、(C₄-C₈)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される１以上の置換基によって任意に置換されてもよい｝] である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。６． R₃が、ベンジル、イソブチル、t-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。７． R₄が基-CHR^xR^yであり、R^xとR^y基が、個々に、任意に置換されるフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルである前記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。８． R^xとR^yが、個々にフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-ピリジル又は4-クロロフェニルである請求項７に記載の化合物。９． R₄が、任意に置換される9-H-フルオレン-9-イルである請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。場合を含む。１０． R₅が水素である前記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。１１． N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R- デシル-サクシンアミド、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -ウンデカン酸、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -ペンタデカン酸、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -7-ベンジルオキシ-ヘプタン酸、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N⁴ -ヒドロキシ-サクシンアミド、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N⁴-ヒドロキシ-2R-オクチル-サクシンアミド、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-2R-ドデシル-N⁴ -ヒドロキシ-サクシンアミド、 N¹-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-(4-ベンジルオキシブチル)-N⁴-ヒドロキシ-サクシンアミド、からなる群から選択される化合物及びそれらの塩、溶媒化物又は水和物。１２． (a) 一般式(II) ［式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR₁、R₂ 、R₃、R₄及びR₅におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護され得る以外は一般式(I)と同意義である］の酸又はその活性誘導体をヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,0-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びR₁、R₂、R₃、R₄ならびにR₅におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去する: 又は (b) 式(IIb) ［式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は一般式(I)と同意義であり、R₁₄はアミノ保護基及びR₁₅は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護することからなる、Xがヒドロキサム酸基(-CONHOH)である請求項１に記載の化合物の製造方法。１３．工程(a)(化合物(I)のR₁がヒドロキシである特別な場合)において、ヒドロキシ基R₁と隣合ったカルボキシル基が、式(IIa) ［式中、基R₁₂及びR₁₃はジオキサロン形成試薬から誘導される］のジオキサロンとして同時に保護され、ジオキサロン環がヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式(I)の所望のヒドロキサム酸誘導体を生じる請求項１３に記載の方法。１４．式(III)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン［式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR₁ 、R₂、R₃、R₄及びR₅におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R₁₁はヒドロキシ保護基を示す］とカップリングさせ、次いで保護基R₁₁及びR₁、R₂、R₃、R₄ならびにR₅からいずれかの保護基を除去することからなる、Xがカルボン酸基(-COOH)である請求項１に記載の化合物の製造方法。１５．（化合物(I)のR₁がヒドロキシである特別な場合において）化合物(III) が、式(V): ［式中、R₂は一般式(I)と同意義であり、かつ基R₁₂とR₁₃がジオキサロン形成試薬から誘導される］を有する請求項１４に記載の方法。１６．請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物と医薬学的又は獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物。