JPH11503746A - サクシンアミド誘導体と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのその使用 - Google Patents
サクシンアミド誘導体と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
Xが -COH2又は -CONHOH基であり; R4が、基-CHRxRy(RxとRyは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロアリール環で、任意に1つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2-C4アルケニレン結合で互いに共有結合してもよい)であり; かつR1、R2、R3及びR5が明細書に定義される式(I)の化合物は、ヒト繊維芽細胞コラナゲナーゼと72KDaゼラチナーゼに比較して、ストロメリシン-1及びマトリリシンに選択的な阻害剤である。
Description
【発明の詳細な説明】
サクシンアミド誘導体と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのその使用
本発明は、治療上活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製造
方法、それらを含有する医薬組成物ならびに医療におけるそのような化合物の使
用に関する。特に、この化合物は、組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵素
阻害剤である。さらに、本発明の化合物の幾つかは、細胞からの腫瘍壊死因子の
放出阻害剤である。発明の背景
コラゲナーゼ、ストロメリシン及び/又はゼラチナーゼのような結合組織損傷
に関与する金属タンパク質分解酵素(「マトリクス金属タンパク質分解酵素」と
して知られ、ここでは MMP類として略記される)の作用の阻害特性を有する化合
物は、組織損傷(例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗しょう症のよう
なオステオペニア(osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮もしくは胃
潰瘍及び腫瘍の転移、浸潤ならびに生長)の関与する症状の治療又は予防に有望
であると考えられている。また、MMP阻害剤は、例えば多発性硬化症のような髄
鞘崩壊に関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、
血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及
び充実性腫瘍生長を含む脈管
形成依存性疾患の管理にも有望である。
金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)イオン部位が構造中に存在することで特
徴づけられる。現在、ヒト繊維芽細胞コラゲナーゼ(タイプI)、PMN-コラゲナ
ーゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン-1、ストロメ
リシン-2及びPUMP-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存在することが知られて
いる(J.F.Woessner,FASEB J.1991,5,2145-2154)。多くの公知の MMP阻害剤
は、天然に存在するアミノ酸ベースのペプチド誘導体であり、コラーゲン分子中
の開裂部位の類似体である。チャップマンらによる論文(J.Med.Chem,1993,36
,4293-4301)は、一連のN-カルボキシアルキルペプチドにおける一般的な構造/
活性についての知見を幾つか報告している。他の公知の MMP阻害剤は、構造にお
いてペプチドであるというよりむしろ、疑似ペプチド又はペプチド様とみなすほ
うがより適切であると考えられる。このような化合物は、通常 MMP中の亜鉛(II)
部位に結合し得る官能基を有し、公知の分類には、亜鉛結合基がヒドロキサム酸
、カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン基(例えば、ホスフィン酸及びア
ミノホスホン酸を含むホスホンアミデート)であるものが含まれる。
疑似ペプチド又はペプチド様 MMP阻害剤の2つの公知の群は、その亜鉛結合基
としてそれぞれヒドロキサム酸基とカルボキシル基を有する。少数の例外を除い
て、そのような公知の MMP類は、構造式(I)で示され得る
[式中、Xは亜鉛結合のヒドロキサム酸(-CONHOH)又はカルボン酸(-COOH)基であ
り、基R1〜R5はそのような化合物の特定の先行技術の開示に伴って変化する]。
このような構造を開示する特許公報の例を以下に示す。
このような化合物において、亜鉛結合基及び置換基R1、R2ならびにR3のバリエ
ーションは、金属タンパク質分解酵素の相対的な阻害にかなり影響していること
が当該分野で一般的に理解されている。基 Xは、活性部位中の亜鉛(II)イオンに
結合することによって金属タンパク質分解酵素と相互作用すると考えられている
。一般に、ヒドロキサム酸基は、様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活
性に関してカルボン酸基より好ましい。しかしながら、他の置換基と組合わさっ
たカルボン酸基は、ゼラチナーゼを選択的に阻害することができる(EP-489,577-
A号)。R1、R2及びR3基は、天然の酵素基質に対しておのおのP1、P1'及びP2'アミ
ノ酸側鎖結合部位を占有すると信じられている。より大きいR1置換基はストロメ
リシンに対する活性を増加させ、R2における(C1-C6)アルキル基(例えばイソブ
チル)は、コラゲナーゼに対する活性に好ましいが、R2のフェニルアルキル基(
例えばフェニルプロピル)は、他の金属タンパク質分解酵素よりもゼラチナーゼ
に対して選択性を有し得ることが立証されている。
腫瘍壊死因子(ここで‘TNF’として略記)は、細胞に結合した28kDの前駆体
として最初に産生されるサイトカインである。それは、生体内で多くの有害な作
用を媒介できる活性な、17kDの形態で放出される。動物又はヒトに投与すると、
急性感染及びショック症状で認められる作用に類似した炎症、発熱、心血管作用
、出血、血液凝固及び急性相反応を引き起こす。また、慢性投与は、悪液質と食
欲不振を生じる。過剰なTNFの蓄積は、致死になり得る。
特異的な抗体でのTNF作用のブロッキングが、急性感染、ショック症状、移植
片対宿主反応及び自己免疫疾患に有益であることは、動物モデルの研究から多く
立証されている。また、TNFは、幾つかの骨髄腫とリンパ腫の自己分泌生長因子
であり、これらの腫瘍患者で通常の造血を阻害することができる。
したがって、TNFの産生又は作用を阻害する化合物は、多くの炎症、感染、免
疫性又は悪性疾患の治療もしくは予防に有望であると考えられる。これらは、敗
血性ショック、血動性ショック及び敗血症候群、後虚血性再灌流障害、マラリア
、クローン疾患、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾
患、悪液質、移植拒否、癌、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、多発性硬化症
、放射線損傷、OKT3又はCAMPATH-1のような免疫抑制モノクローナル抗体の投与
による毒性、及び高酸素歯槽障害を含むが、これらに限定されない。
過剰なTNFの産生は、MMPの媒介する組織崩壊によっても特徴づけられる幾つか
の疾患又は症状で認められるので、MMP類
と TNFの産生をともに阻害する化合物は、両機構が関与する疾患又は症状の治療
もしくは予防に特に有用であるかもしれない。
上述のとおり、MMP阻害剤は、ヒドロキサム酸又はカルボン酸の亜鉛結合基を
有するものが提案されている。以下の特許公報は、ヒドロキサム酸ベース及び/
又はカルボン酸ベースの MMP阻害剤を開示している:
US 4599361号 (サール)
EP-A-0236872号 (ロッシュ)
EP-A-0274453号 (ベロン)
WO 90/05716 号 (ブリティッシュバイオ- テクノロジー)
WO 90/05719 号 (ブリティッシュバイオ- テクノロジー)
WO 91/02716 号 (ブリティッシュバイオ- テクノロジー)
EP-A-0489577号 (セルテック)
EP-A-0489579号 (セルテック)
EP-A-0497192号 (ロッシュ)
WO 92/13831 号 (ブリティッシュバイオ- テクノロジー)
WO 92/17460 号 (スミスクラインビーチャム)
WO 92/22523 号 (リサーチコーポレーションテクノロジーズ)
WO 93/09090 号 (山之内)
WO 93/09097 号 (三共)
WO 93/20047 号 (ブリティッシュバイオ- テクノロジー)
WO 93/24449 号 (セルテック)
WO 93/24475 号 (セルテック)
EP-A-0574758号 (ロッシュ)
EP-A-0575844号 (ロッシュ)
WO 94/02446 号 (ブリティッシュバイオテック)
WO 94/02447 号 (ブリティッシュバイオテック)
WO 94/21612 号 (大塚)
WO 94/21625 号 (ブリティッシュバイオテック)
WO 94/24140 号 (ブリティッシュバイオテック)
WO 94/25434 号 (セルテック)
WO 94/25435 号 (セルテック)
WO 95/04033 号 (セルテック)
WO 95/04735 号 (シンテックス)
WO 95/04715 号 (カネボウ)発明の要旨
この発明は、R4置換基が、基-CHRxRy(RxとRyは、個々に任意に置換されるフ
ェニル又は単環ヘテロアリール環で、1つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは
C2-C4アルケニレン結合で互いに共有結合していてもよい)であることを主に特
徴とする、Xがヒドロキサム酸又はカルボン酸基の上記の式(I)の化合物の群を利
用可能にするものである。発明の詳細な説明
本発明は、一般式Iの化合物
[式中、
X は-COH2又は -CONHOH基であり;
R1は水素であり;
R2は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6
)アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキル
又はシクロアルケニル(C1-C6)アルキル基であり、そのいずれか1つが、(C1-C6)
アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-OCH2Ph(フェニル基が任意
に置換されてもよい)、ハロ及びシアノ(-CN)から選択される1以上の置換基で任
意に置換されてもよく;
R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の
特徴的な基であり;
R4は、基-CHRxRy(RxとRyは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロ
アリール環で、1つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2-C4アルケニレン結
合で互いに共有結合してもよく、そのどちらかにO又はS原子が介在してもよい)
であり、
R5は、水素又は(C1-C6)アルキル基]
又はそれらの塩、水和物又は溶媒化物を提供するものである。
ここで用いられる用語‘(C1-C6)アルキル’又は‘低級アルキル’は、1〜6 の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル分子を意味し、例えばメチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブ
チル、
ペンチル及びヘキシルを含む。
用語‘C1-C6アルキレン結合’は、以下の二価の分子、つまり -CH2-、-CH2CH2
-、-CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2-の1つを意味する。
用語‘(C2-C6)アルケニル’は、E又はZのどちらかの立体化学が適用できる少
なくとも1つの二重結合を有する 2〜6 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
のアルケニル分子を意味する。この用語は、例えばビニル、アリル、1-ならびに
2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。
用語‘C2-C4アルケニレン結合’は以下の二価の分子、つまり -CH=CH-、-CH=C
HCH2-、-CH2CH=CH-又は -CH=CHCH2CH2-、CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH- 又は-CH
=CHCH=CH-の1つを意味する。
用語‘シクロアルキル’は、3〜8 の炭素原子を有する飽和脂環分子を意味し
、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、
シクロブチル及びシクロプロピルを含む。
用語‘シクロアルケニル’は、4〜8 の炭素原子を有する不飽和脂環分子を意
味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シクロ
ペンテニル及びシクロブテニルを含む。5〜8 の炭素原子のシクロアルケニル環
の場合に、環は1以上の二重結合を含んでいてもよい。
限定されない用語‘ヘテロシクリル’又は‘ヘテロサイクリック’は、(i)S、
N及びOから選択される1以上のヘテロ原子
を含み、かつ任意にベンゼン環に融合する 5〜7 員の複素環式環を意味し、例え
ば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モル
ホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、マレイミド、サク
シンイミド、フタルイミド、1,2-ジメチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン
-4-イル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-
ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4-イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミ
ダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピ
ロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、又
は(ii)ナフタタルイミド(つまり、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イ
ソインドール-2-イル)、1,3-ジヒドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-
2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3
-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベンズ[d,e]イソキノリン-2-イル基を含む。
用語‘単環ヘテロアリール’は、1以上のヘテロ原子を含む 5〜7 員の置換又
は非置換の芳香族複素環を意味する。このような環の例として、チエニル、フリ
ル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソ
チアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。
この明細書で特に断りがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語‘
置換’は、そのそれぞれが個々に(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロ
キシ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ(フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素を含む)、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-CONH2、-CN、-COO
RA又は-CONHRARA[RAは(C1-C6)アルキル基又は天然のαアミノ酸残基]である4
までの置換基で置換されることを意味する。
用語‘天然のαアミノ酸の特徴的な基’は、以下のアミノ酸: グリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプ
トファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グル
タミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸の
-CH(NH2)(COOH)分子に結合する特徴的な側鎖を意味する。
官能置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グアニ
ジル、イミダゾリル又はインドリル基を特徴的な側鎖に含む天然のαアミノ酸は
、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒス
チジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発明の化合物
のR3がそれら側鎖の1つである時に、官能置換基は任意に保護されてもよい。
天然のαアミノ酸の側鎖における官能置換基に関連して用いられる用語‘保護
’は、実質的に非官能性のこのような置換基
の誘導体を意味する。この意味で、保護アミノ基はアミド及びアシルアミノを含
み、保護ヒドロキシ又はメルカプト基はエーテル及びチオエーテルを含み、保護
カルボキシル基はエステルを含み、かつイミダゾリル、インドリル又はグアニジ
ル基はt-ブトキシカルボニル誘導体として保護されてもよい。これらは当該分野
で公知の多くの保護誘導体の例にすぎず、他は当業者に公知のものであるだろう
。
本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸及びマレイン酸塩を含む。
また、塩は、塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩
と形成していてもよい。
本発明の化合物には、不斎炭素原子が存在するために幾つかのキラル中心があ
る。幾つかの不斎炭素原子の存在により、各キラル中心に R又はS 立体化学を有
する多くのジアステレオマーが生じる。この明細書で、一般式(I)及び(特に限
定しない限り)全ての他の式は、すべてこのような立体異性体及びそれの混合物
(例えばラセミ混合物)を含むものと解されるべきである。
本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである:
R1及びX 基を有するC 原子 -S、
R2基を有するC 原子 -R、
R3基を有するC 原子 -S、
Rx及びRy基を有するC 原子 -R又はS
但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。
上述のとおり、本発明の化合物は、主として基R4の独自性により上述の先行特
許公報に開示される化合物と区別される。したがって、基R1、R2、R3及びR5は、
上述の先行特許公報のいずれかに開示される化合物の相当する位置に開示されて
いる基のいずれかであってもよい。前述の通則に限定せず、以下の置換基R3の群
は、先行化合物の対応する位置に開示されており、このために本発明の化合物の
使用に好適なR3基である:
(C1-C6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、(
C1-C6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル基; 及び
いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ
れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて
もよい天然のαアミノ酸の特徴的な基; 及び
基-[Alk]nR6[Alkは、1以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)基{R7は水素原子又
は(C1-C6)アルキル基}が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニ
ル基であり、nは0又は1であり、かつR6は任意に置換されたシクロアルキル又
はシクロアルケニル基である];及び
式-OCH2COR8の基によってフェニル環に置換されるベンジル基[R8は水酸基、ア
ミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-
C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニ
ル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残基又はその酸ハライド、エステル又はア
ミド誘導体、アミド結合を介して結合する該残基、グリシン、α又はβアラニン
、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
ァン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミ
ン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選
択される該アミノ酸];及び
複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6
)アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル
、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1
-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル
又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ- 又はジ- 置換されるか又は置換さ
れないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基。
また、R3は基-CRaRbRc
[Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ
ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルで
あり、但しRa、Rb及びRcが全て水素ではない; 又は
Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ
ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シク
ロアルキルであり、それらが結合する炭素原子と共に RaとRbが、3〜8 員のシク
ロアルキル又は5-、6-員の複素環式環を形成する; 又は
それらが結合する炭素原子と共にRa、Rb及びRcが、3 員環(例えばアダマンチ
ル)を形成する;又は
RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
、フェニル(C1-C6)アルキル、又はRcが水素以外の以下で定義される基、又はそ
れらが結合する炭素原子と共にRaとRbが、3〜8 員のシクロアルキル又は 3〜8
員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1
-C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキ
ル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、SO2(C1-C6
)アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケ
ニル又は基-Q-W{Qは1つの結合又は -O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェ
ニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアル
キル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロア
リール又はヘテロアリールアルキル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、-CN、-C
O2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アル
キル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S
(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-N
H(C1-C6)アルキ
ル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)
アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアル
ケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される1以上の置換基によって任
意に置換されてもよい}]であってもよい。
本発明の化合物の基R1、R2、R3、R4及びR5に関して、より詳しくは:
詳しくは、R2基の例は、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、
n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル
、フェニルプロペニル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル
、4-メトキシフェニルプロピル、ピリジン-4-イルプロピル、フェニルブチル、
ベンジルオキシブチル、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファニルを含む
。現在好ましいのは、R2がイソブチル、n-オクチル、n-デシル、フェニルプロピ
ル、ベンジルオキシブチル又はフェニルプロペニルの化合物である。
詳しくは、R3基の例は、ベンジル、イソブチル又はt-ブチル、1-ベンジルチオ
-1-メチルエチル、1-ヒドロキシ-1-メチル及び1-メルカプト-1-メチルエチルを
含む。現在好ましいのは、R3がt-ブチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルの化
合物である。
R4は基-CHRxRyであり、RxとRy基の例は、任意に置換されるフェニル、チエニ
ル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリ
ル、イソチアゾリル、
トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む。特にRxとRy基の例は、フェ
ニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-ピリジル及び4-クロロフェ
ニルを含む。また、RxとRy基は、1つの結合又はC1-C4アルキレンもしくは C2-C4
アルケニレン結合で互いに共有結合していてもよく、このように結合したRxとRy
基の例は、R4が任意に置換される9-H-フルオレン-9-イル基である場合を含む。
詳しくは、R5基の例は、水素、メチル及びエチルを含む。現在好ましいのは、
R5が水素の化合物である。
本発明の化合物の特別な例は、:
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R- デシル-
サクシンアミド、
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル]
-ウンデカン酸、
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル]
-ペンタデカン酸、
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル]
-7-ベンジルオキシ-ヘプタン酸、
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N4
-ヒドロキシ-サクシンアミド、
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N4-ヒドロキ
シ-2R-オクチル-サクシンアミド、
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロ
ピル-2R-ドデシル-N4-ヒドロキシ-サクシンアミド、
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-(4-ベンジ
ルオキシブチル)-N4-ヒドロキシ-サクシンアミド、
及びそれらの塩、溶媒化物又は水和物である。
Xがヒドロキサム酸基 -CONHOHである本発明の化合物は、Xがカルボン酸基 -CO
OHである本発明の相当する化合物又は相当する保護されたヒドロキサム酸誘導体
から製造してもよい。本発明の別の態様をなすその方法は:
(a) 一般式(II)
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルア
ミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2
、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護
され得る以外は一般式(I)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒドロキ
シルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン又は
その塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びR1、R2、R3、R4なら
びにR5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去する:
(b) 式(IIb)
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)と同意義であり、R14はアミノ保護基
及びR15は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護すること
からなる。
方法(a)のため、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロ
キシベンゾトリアゾリルエステルのような活性誘導体への(II)の変換は、脱水剤
、例えばジシクロヘキシルジカルボジミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピル-
N'-エチルカルボジイミド(EDC)又は2-エトキシ-1- エトキシカルボニル1,2-ジヒ
ドロキノリン(EEDQ)の存在下、適当なアルコールとの反応によってなし得る。
上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている
。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル
基により、あるいはフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基
は、t-ブチル又はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテル又はアセ
テートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。カルボキ
シ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとし
てしばしば保護される。
上記の方法(a)で用いるO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジルヒドロ
キシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒドロ
キシルアミン、O-トリメチルシリルヒドロキシルアミン及び O-tert-ブトキシカ
ルボニルヒドロキシルアミンを含む。
上記の方法(a)で用いるN,O-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビス(ベン
ジル)ヒドロキシルアミン、N,O-ビス(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン
、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミ
ン、N-tert-ブトキシカルボニル-O- テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン
及びN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒドロキシルアミンを含む。
方法(b)に適切な保護基 R14とR15は、ベンジル及び置換ベンジル(例えば、4-
メトキシベンジル)である。そのような保護基は水素分解により除去されるが、
4-メトキシベンジル基は酸加水分解によっても除去できる。
化合物(I)のR1がヒドロキシである特定の場合の方法(a)において、特に有用な
技術はヒドロキシルアミンと式(IIa)
[式中、基R12及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アル
キル、フェニル又は置換フェニルであってもよい]のジオキサロンとの反応であ
る。ジオキサロン環は、ヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式(I)の所望
のヒドロキサム酸誘導体を生じる。
Xがカルボン酸基-COOH である本発明の化合物は、式(III)の酸又はその活性誘
導体を式(IV)のアミン
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1
、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から
保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R11はヒドロキシ保護基を示す]と
カップリングさせ、次いで保護基R11及びR1、R2、R3、R4ならびにR5からいずれ
かの保護基を除去することからなる方法により製造してもよい。
式(IIb)の化合物は、式(IIIa)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1
、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から
保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R14はアミノ保護基であり、かつR1 5
は上記の式(IIb)と関連して言及される水酸基保護基である]と反
応させ、次いでR1、R2、R3、R4及びR5からいずれかの保護基を除去することから
なる方法により製造してもよい。
酸(III)及び(IIIa)の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニルエステルのよう
な活性エステル、酸無水物及び塩化物のような酸ハライドを含む。適切なヒドロ
キシ保護基 R11は、当該分野で公知の保護基から選択され得る。
式(IV)のアミン中間体は、公知の化合物であるか又は公知のアミノ酸原料物質
ならびに式HNR4R5のアミンから標準的な方法を用いて製造してもよい。これらの
アミンHNR4R5が市販されていない場合には、相当するケトン類から二工程で製造
してもよい(W.R.Roarkら、Bioorg.Med.Chem.3,29-39(1995))。
化合物(III)又は(IIIa)のR1がヒドロキシである特別な場合に、それは、化合
物(III)又は(IIIa)ならびに(IV)のカップリングのあいだに保護されてもよい。
化合物(III)のR1がヒドロキシである場合に、特に有用な技術は、式(V):
[式中、基 R12とR13は、ジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、ア
ルキル、フェニル又は置換フェニルであってもよい]のジオキサロンとしての2
つのヒドロキシ基の同時保護であってもよい。
上述のように、式(I)の化合物は、MMP類、特にストロメリ
シン及びマトリリシン(matrilysin)阻害剤として活性であるのでヒト又は家畜用
医薬に有用である。
したがって、別の態様において、この発明は、式(I)の化合物と医薬学的又は
獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物に関する。
本発明のこの態様には、組成物が経口投与に適応することを特徴とする、式(I)
の化合物と医薬又は獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体とからなる医薬又は獣
医用組成物が含まれる。
一般式(I)の化合物は、組成物中に1以上の賦形剤又は担体と1以上存在して
もよい。
本発明に係る化合物は、それらの薬物動態特性と矛盾しないいずれかの経路に
よる投与用に製造してもよい。経口投与し得る組成物は、錠剤、カプセル剤、粉
末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無
菌非経口用容液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用の錠剤
及びカプセル剤は単位服用形態であり、結合剤のような従来の賦形剤(例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピ
ロリドン);充填剤(例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム
、ソルビトール又はグリシン);錠剤用滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム
、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ);崩壊剤(例えばバレイショ澱
粉)又は受容な湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などを含んでいてもよ
い。錠剤は、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製
剤は、例えば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの
形態をとっていてもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再形成する乾燥製
品として提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤(
例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラ
チン水添加食用脂);乳化剤(例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム);(食用脂を含んでいてもよい)非水性賦形剤(例えばアーモン
ド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレングルコール又はエチルアルコ
ールのような油性エステル);保存剤(例えばメチル又はプロピルp-ヒドロキシ
安息香酸塩又はソルビン酸)、及び所望により従来の着香剤又は着色剤を含んで
いてもよい。
経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約 1〜250mg、例えば約 5〜5
0mg含有していてもよい。
皮膚に局所的に投与する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態
をとっていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、
当該分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標
準的なテキストに記載されている。
眼に局所的に適用する場合は、薬剤は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液
又は懸濁剤の形態をとっていてもよい。添加剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム
又はエデア酸ジナトリウムのような緩衝剤;酢酸フェニル第二水銀又は硝酸フェ
ニル第二水銀、ベンザルコニウムクロライド又はクロロヘキシジンのよ
うな殺菌剤及び防菌剤含む保存剤ならびにハイプロメースのような粘稠剤を包含
してもよい。
局所用途の場合の服用量は、当然に治療面積の大きさにより異なる。眼の場合
は、各1回につき薬剤10〜100mg が代表的である。
また、活性成分は、無菌媒体において非経口的に投与してもよい。用いる賦形
剤と濃度により、薬剤を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させてもよい。局部麻
酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解させるのが有用で
ある。
慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への
関節内注射により薬剤を投与することができる。
以下の実施例は、本発明を例証するものである。
実施例で用いたアミノ酸は、市販で入手されるか又は文献の方法により製造し
た。
以下の略語を使用する:
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMM N-メチルモルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
EDC N-エチル-N'-(3- ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
1H及び13C NMR スペクトルは、ブルカーAC250E分光計を用い、250.1 及び62.9
MHz でそれぞれ記録した。元素微量分析は、M
edac社(UB8 3PH、ミドルセックス、アクスブリッジ、ブルネル大学、化学部)で
行った。実施例1
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-サ
クシンアミド
工程A:
Nα-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド
DMF(20ml)中のNα-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ロイシン(5.00g、18.79
mmol)の氷冷溶液に、HOBt(3.04g、22.55mmol)とEDC(4.32g、22.55mmol)を加えた
。反応混合物を室温にゆっくり温め、次いで90分間室温で攪拌し、アミノジフェ
ニルメタン(5.83ml、33.82mmol)の添加のあいだ0℃に冷却した。反応混合物を
室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン
(200ml)に溶解させた。溶液を連続的に1N HCl(200ml)と1N Na2CO3(200ml)で洗浄
する。有機相を分離し、無水 MgSO4で乾燥、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25%エチルアセ
テート)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(7.43g、92%)。
工程B:
L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド
エタノール(100ml)中のNα-ベンジルオキシカルボニル-L-tert-ロイシン-N-ベ
ンズヒドリルアミド(7.43g、17.27mmol)溶液に、エチルアセテート中の10%パラ
ジウム活性炭(0.74g)のスラリーをアルゴン気下で加えた。2時間反応混合物に
水素ガスをバブルした。触媒をろ過で除去し、溶媒を減圧蒸発させて所望の生成
物を白色固体として得た(5.18g、85%)。
工程C:
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-
トリデカン酸 tert-ブチル-エステル
L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド(1.45g、4.83mmol)をDMF(50ml)中の
2R-デシル- コハク酸 4-tert-ブチル-エステル 1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロ
フェニル)エステル溶液(WO92/13831 号に記載の方法に類似した方法で製造、ド
デカノイルクロライドを4-メチルペンタノイルクロライドに置換)
(2.30g、4.83mmol)に0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。
溶媒を減圧除去し、残留物をエチルアセテート(100ml)に溶解した。溶液を1N HC
l(100ml)と1M Na2CO3(100ml)で洗浄し、無水 MgSO4で乾燥、ろ過し、黄色油状物
に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中33%
エチルアセテート)で精製し、生成物を無色油状物として得た(1.92g、67%)。
工程D:
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル]-
トリデカン酸
ジクロロメタン(10ml)中の3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメ
チル-プロピルカルバモイル]-トリデカン酸tert-ブチルエステル(2.28g、3.81mm
ol)溶液に、TFA(10ml)を加えた。反応混合物を一晩冷却装置(4℃)に放置した。
溶媒を減圧除去し、トルエン(50ml)を加えた。溶媒を減圧除去し、残留物を4回
以上トルエンで共沸混合した。残留物をクロマトグラフ(シリカゲル、ヘキサン
中50%エチルアセテート)に付し、表題化合物を無色油状物として得た(2.08g、
98%)。
以下のさらなる化合物は、実施例1の方法で製造した:実施例2
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル]
-ウンデカン酸
白色泡状物
実施例3
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロ
ピル-カルバモイル]-ペンタデカン酸
白色泡状物
実施例4
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル]
-7-ベンジルオキシ-ヘプタン酸
白色固体
原料物質 2R-ベンジルオキシブチルコハク酸 4-tert-ブチル -エステルは、文
献の方法で製造した(M.R.Gowravaram ら、J.Med.Chem,1995,38: 2570-2581)。実施例5
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N4
-ヒドロキシ-サクシンアミド
工程A:
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N4-ベンジル
オキシ-2R-デシル-サクシンアミド
3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル
]-トリデカン酸(実施例1)(1.80g、3.38mmol)をDMF(50ml)に溶解し、HOBt(0.68g
、5.07mmol)とEDC(0.97g、5.07mmol)の添加のあいだ0℃に冷却した。反応混合
物を室温に温め、6時間攪拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン(0.83g、6.76
mmol)を反応混合物に加え、次いで一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留油状
物をジクロロメタン(100ml)に溶解し、水で洗浄した(2x100ml)。有機相を分離し
、無水MgSO4で乾燥、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、ヘキサン中33〜50%エチルアセテート)
で精製し、生成物を白色泡状物として得た(0.61g、28%)。
工程B:
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N4
-ヒドロキシ-サクシンアミド
エタノール(30ml)中のN1-[1-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-
プロピル]-N4-ベンジルオキシ-2-デシル-サクシンアミド(0.60g、0.94mmol)溶液
に、エチルアセテー
ト中の15%パラジウム活性炭(90mg)のスラリーをアルゴン気下で加えた。2時間
反応混合物に水素ガスをバブルし、反応混合物を一晩水素陽圧下で攪拌した。触
媒をろ過で除去し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をエーテルに懸濁し、溶媒を
減圧除去して所望の生成物を白色固体として得た(0.32g、61%)。
以下のさらなる化合物は、実施例5の方法で製造した:実施例6
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N4-ヒドロキ
シ-2R-オクチル-サクシンアミド
白色泡状物
実施例7
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-2R-ドデシル-N4
-ヒドロキシ-サクシンアミド
白色泡状物
実施例8
N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロ
ピル]-2R-(4-ベンジルオキシブチル)-N4-ヒドロキシ-サクシンアミド
白色固体
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 31/195 ACJ A61K 31/195 ACJ
ADS ADS
ADU ADU
AED AED
C07C 259/06 C07C 259/06
(72)発明者 ミラー アンドリュー
イギリス国、オーエックス4 5エルワイ
オックスフォード、カウリー、ウォトリ
ントン ロード(番地なし)ブリティッシ
ュ バイオテック ファーマシューティカ
ルズ リミテッド
(72)発明者 スパヴォルド ゾー マリー
イギリス国、オーエックス4 5エルワイ
オックスフォード、カウリー、ウォトリ
ントン ロード(番地なし)ブリティッシ
ュ バイオテック ファーマシューティカ
ルズ リミテッド
(72)発明者 ウイッタカー マーク
イギリス国、オーエックス4 5エルワイ
オックスフォード、カウリー、ウォトリ
ントン ロード(番地なし)ブリティッシ
ュ バイオテック ファーマシューティカ
ルズ リミテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 一般式Iの化合物 [式中、 X は -COH2又は -CONHOH基であり; R1は水素であり; R2は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6 )アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキル 又はシクロアルケニル(C1-C6)アルキル基であり、そのいずれか1つが、(C1-C6) アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-OCH2Ph(フェニル基は任意 に置換されてもよい)、ハロ及びシアノ(-CN)から選択される1以上の置換基で任 意に置換されてもよく; R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の 特徴的な基であり; R4は、基-CHRxRy(RxとRyは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロ アリール環で、1つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2-C4アルケニレン結 合で互いに共有結合してもよく、そのどちらかにO又はS原子が任意に介在しても よい)であり、 R5は、水素又は(C1-C6)アルキル基] 又はそれらの塩、水和物又は溶媒化物。 2. 立体化学が、以下: R1及びX 基を有するC 原子 -S、 R2基を有するC 原子 -R、 R3基を有するC 原子 -S、 Rx及びRy基を有するC 原子 -R又はS である請求項1に記載の化合物。 3. R2が、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル 、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、フェニル プロペニル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキ シフェニルプロピル、ピリジン-4- イルプロピル、フェニルブチル、ベンジルオ キシブチル、プロピルオキシメチル又はプロピルスルファニルである前記の請求 項いずれか1つに記載の化合物。 4. R3が、 (C1-C6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、( C1-C6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル基; 又は いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて もよい天然のαアミノ酸の特徴的な基; 又は 基-[Alk]nR6[Alkは、1以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)基{R7は水素原子又 は(C1-C6)アルキル基}が任意に介在す る(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケニル基であり、nは0又は1であり、かつ R6は任意に置換されたシクロアルキル又はシクロアルケニル基である];又は 式-OCH2COR8の基によってフェニル環に置換されるベンジル基[R8は水酸基、ア ミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミ ノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残 基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合す る該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フ ェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン 、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、 グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸];又は 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1 -C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル 又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ- 又はジ- 置換されるか又は置換さ れないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基 である前記の請求項いずれか1つに記載の化合物。 5. R3が、基-CRaRbRc [Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルで あり、但し Ra、Rb及びRcが全て水素ではない; 又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素 原子と共に RaとRbが、3〜8 員のシクロアルキル又は5-、6-員の複素環式環を形 成する; 又は それらが結合する炭素原子と共にRa、Rb及びRcが、3 員環(例えはアダマンチ ル)を形成する;又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキル、又はRcが水素以外の以下で定義される基、又はそ れらが結合する炭素原子と共にRaとRbが、3〜8 員のシクロアルキル又は 3〜8 員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1 -C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキ ル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、SO2(C1-C6 )アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケ ニル又は基-Q-W{Qは1つの結合又は -O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェ ニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアル キル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロア ルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル基であり、基W は水酸基、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6 )アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアル キル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1- C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、 (C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから 個々に選択される1以上の置換基によって任意に置換されてもよい}] である請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。 6. R3が、ベンジル、イソブチル、t-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエ チル、1-ヒドロキシ-1-メチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求項1 〜3のいずれか1つに記載の化合物。 7. R4が基-CHRxRyであり、RxとRy基が、個々に、任意に置換されるフェニ ル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イ ソキサゾリル、イソチアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ ル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルで ある前記の請求項のいずれか1つに記載の化合物。 8. RxとRyが、個々にフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル 、2-ピリジル又は4-クロロフェニルである 請求項7に記載の化合物。 9. R4が、任意に置換される9-H-フルオレン-9-イルである請求項1〜6の いずれか1つに記載の化合物。 場合を含む。 10. R5が水素である前記の請求項のいずれか1つに記載の化合物。 11. N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R- デシル-サクシンアミド、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -ウンデカン酸、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -ペンタデカン酸、 3R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-カルバモイル] -7-ベンジルオキシ-ヘプタン酸、 N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-デシル-N4 -ヒドロキシ-サクシンアミド、 N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N4-ヒドロキ シ-2R-オクチル-サクシンアミド、 N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル-2R-ドデシル-N4 -ヒドロキシ-サクシンアミド、 N1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2R-(4-ベンジ ルオキシブチル)-N4-ヒドロキシ-サクシンアミド、 からなる群から選択される化合物及びそれらの塩、溶媒化物又 は水和物。 12. (a) 一般式(II) [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルア ミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2 、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護 され得る以外は一般式(I)と同意義である]の酸又はその活性誘導体をヒドロキ シルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,0-二保護ヒドロキシルアミン又は その塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びR1、R2、R3、R4なら びにR5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去する: 又は (b) 式(IIb) [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)と同意義であり、R14はアミノ保護基 及びR15は水酸基保護基である]の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護するこ とからなる、Xがヒドロキサム酸基(-CONHOH)である請求項1に記載の化合物の製 造方法。 13. 工程(a)(化合物(I)のR1がヒドロキシである特別な場 合)において、ヒドロキシ基R1と隣合ったカルボキシル基が、式(IIa) [式中、基R12及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導される]のジオキサロン として同時に保護され、ジオキサロン環がヒドロキシルアミンとの反応で開環さ れ、式(I)の所望のヒドロキサム酸誘導体を生じる請求項13に記載の方法。 14. 式(III)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン [式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R11はヒドロキシ保護基を示す]と カップリングさせ、次いで保護基R11及びR1、R2、R3、R4ならびにR5からいずれ かの保護基を除去することからなる、Xがカルボン酸基(-COOH)である請求項1に 記載の化合物の製造方法。 15. (化合物(I)のR1がヒドロキシである特別な場合において)化合物(III) が、式(V): [式中、R2は一般式(I)と同意義であり、かつ基R12とR13がジオキサロン形成試 薬から誘導される]を有する請求項14に記載の方法。 16. 請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物と医薬学的又は獣医学的 に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物。
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