CN1386118A - 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物 - Google Patents

作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的内酰胺、其药物组合物及其使用方法。这些新的化合物抑制淀粉样前体蛋白的加工,特别是抑制Aβ－肽的产生,由此起防止淀粉状蛋白的神经沉积物的形成。特别是,本发明涉及与β－淀粉状蛋白产生的神经障碍的治疗,如阿尔茨海默病和唐氏综合征。

Description

作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的 内酰胺类化合物
                       发明领域
本发明涉及新的具有药物和生物作用特性的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物、其药物组合物及其应用方法。这些新的化合物可以抑制淀粉样前体蛋白的加工，尤其是抑制Aβ肽的产生，由此发挥预防淀粉状蛋白的神经沉积物的形成的作用。更加具体地，本发明涉及与β淀粉状蛋白产生有关的神经障碍如阿尔茨海默病和唐氏综合征的治疗。
                       发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种变性的脑病，其临床特征是记忆、颞和局部定向、认知、推理、判断和情绪稳定性的进行性丧失。AD在人体中是进行性痴呆的常见起因，而且在美国是死亡的主要原因之一。在全世界所有人种和种族基团中均已观察到AD，它是现代和未来的一个主要健康问题。目前没有可利用的能够有效预防AD或逆转其临床症状的疗法和基础病理生理学(参见Dennis J.Selkoe；淀粉状蛋白(β)蛋白前体的细胞生物学及阿尔茨海默病的机制(Cell Biologyof the amyloid(beta)-protein precursor和the mechanism ofAlzheimer’s disease)，Annu Rev Cell Biol，1994，10：373-403)。
在效应个体中自尸体解剖或由神经外科样本获得的脑组织的组织病理学检查揭示出在这些环状的大脑皮层中出现淀粉样斑块和神经原纤维缠结。在携带第21对染色体三体性(唐氏综合征)的患者中和具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血中可以观察到类似的病变。神经原纤维缠结是异常蛋白丝的非膜结合束，并且生物化学和免疫化学研究得出的结论是其主要蛋白亚单位是Tau蛋白的改变磷酰化形式(在Selkoe，1994中评述)。
生物化学和免疫学研究表明，淀粉样斑块的主要蛋白成分是约39-43个氨基酸的大约4.2千道尔顿(kD)蛋白质。该蛋白质被称作Aβ，β-淀粉状蛋白，并且有时称作β/A4；在此是指Aβ。除了其沉积为淀粉样斑块之外，在脑脊膜与实质小动脉、小动脉、毛细血管的壁中且有时在小静脉中也可以发现Aβ。1984年首次纯化了Aβ且报告了部分氨基酸(Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Commun.120：885-890)。美国专利号4,666,829中描述了前28个氨基酸的分离和序列数据。
近十年内所积累的令人注目的证据揭示了Aβ是一种内部多肽，其衍生自1型完整膜蛋白，称作β淀粉样前体蛋白(APP)。多种体内细胞以及衍生自不同动物或人体的培养细胞一般都可以产生βAPP。在迄今未知的、总称为分泌酶(secretases)的酶(蛋白酶)体系作用下βAPP裂解产生Aβ。
目前假定存在至少四种蛋白分解活性。其包括：β分泌酶产生Aβ的N末端，α分泌酶裂解Aβ中16/17附近的肽键，并且γ分泌酶产生末端位点为38、39、40、42和43位的C末端Aβ片段，或产生C末端延伸前体，其随后平截为上述多肽。
多条证据显示，Aβ的异常蓄积在AD的发病机制中起关键作用。首先，发现Aβ在淀粉样斑块中是主要蛋白质。其次，Aβ具有神经毒，并且因此可以涉及AD患者中所观察到的神经元死亡。第三，在携带AD的遗传决定(相似)形式的效应元件而不是非效应元件中可以发现βAPP的770同种型中位于717位点的错义DNA突变。此外，在相近的AD形式中业已公开了数种其他βAPP突变。第四，在人βAPP的转基因动物过度表达突变体形式中观察到类似的神经病理学变化。第五，患有唐氏综合征的个体具有增高基因剂量的βAPP并且发展为早期发病的AD。总之，这些观察强有力地表示，Aβ沉积可以能引起AD。
可以假定，通过控制淀粉样斑块的形成、减小神经毒性和普遍地介导与Aβ产生有关的病理学，抑制Aβ的产生将可以预防和减轻神经变性。所以，治疗方法中的一种方法应基于抑制体内Aβ的形成的药物。
治疗的方法可以通过参与β淀粉样前体蛋白的蛋白分解加工的酶来命中Aβ的形成。直接或间接抑制β或γ分泌酶的化合物能够控制Aβ的产生。更加有利地，特异性以γ分泌酶为靶向的化合物可以控制Aβ的产生。这样的β或γ分泌醚的抑制能够减少Aβ的产生，由此其可以减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经障碍。
PCT公开号WO 96/29313公开的通式：
Figure A0180218700491
概括了金属蛋白酶抑制化合物，其可以有效治疗与过度和/或不利基质金属蛋白酶活性、特别是胶原酶和/或溶基质素活性有关的疾病。
下面通式的化合物：公开在涉及基质金属蛋白酶抑制剂的PCT公开号WO 95/22966中。该发明的化合物可有效治疗与软骨破坏有关的病症，斑块角膜溃疡、骨质疏松症、牙周炎和癌症。
欧洲专利申请号EP 0652009A1涉及通式：
Figure A0180218700493
并且公开了是抑制Aβ产生的蛋白酶抑制剂的化合物。
US专利号5703129公开了通式：其包括抑制Aβ产生且有效治疗阿尔茨海默病的5-氨基-6-环己基-4-羟基-己烷酰胺衍生物。
待决的、共同转让的U.S.专利申请序列号09/370089提交于1999年8月7日(等同于国际申请PCT US99/17717)，其公开了通式的内酰胺类化合物：其中内酰胺环B被琥珀酰胺和碳环、芳基或杂芳基取代。这些化合物可以抑制淀粉样前体蛋白的加工，并且尤其是抑制Aβ肽的产生，由此发挥防止淀粉状蛋白的神经沉积物的形成的作用。
上述参考文献无一教导或暗示下文详细描述了的本发明的化合物。
                       发明概述
本发明的一个目的在于提供新的可用作Aβ蛋白产生的抑制剂的化合物及其药学可接受盐或前药。
本发明的另一目的在于提供含有药学可接受载体以及治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学可接受盐和前药形式的药物组合物。
本发明的再一目的是提供一种治疗变性神经障碍的方法，该方法包括给需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学可接受盐或其前药形式。
这些目的以及其他在以下详细说明的过程中变得显而易见的目的业已通过本发明人的发现达到，本发明人的发现是通式(I)的化合物：
Figure A0180218700502
或其药学可接受盐或其前药形式，其中R3和R3a结合形成碳环或杂环，R5、R5a、R6、Q、B、W、X、Y和Z定义如下，是Aβ产生的有效抑制剂。
                      优选实施方式的详述
所以，在第一种实施方式中，本发明提供新的式(I)的化合物：或其药学可接受盐或前药，其中：Q是-NR1R2；R1是H、C1-C4烷基、苯基、苄基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)甲基-；R2是H、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、苯基、苄基、C3-C6环烷基或
(C3-C6环烷基)甲基-；R3和R3a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中所述的3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中所述的3-8元碳环部分可以任选地含有选自-O-、-S-、
    -S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的杂原子，和
其中所述的3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中所述的苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中所述的5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个
选自N、O和S的杂原子；其中所述的5至6元杂芳基稠合基团
被0-3个R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；另外，R3是H；被0-3个R4取代的C1-C6烷基；被0-3个R4取代的C2-C6
链烯基；或被0-3个R4取代的C2-C6炔基；和R3a是H、C1-C6烷基
或C2-C6链烯基；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和含有1-4个选自
氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；R5是H、C1-C6烷氧基；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；另外，R5和R5a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中所述的3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中所述的3-8元碳环部分可以任选地含有选自-O-、-S-、
    -S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的杂原子，和
其中所述的3-8元碳环部分被0-4个R5c取代；条件是至少：1)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；或2)R5和R5a结合构成3-8元碳环部分；或3)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分并且R5和R5a结合构成3-8元碳
环部分；R6是H；
被0-3个R6a取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C3-C10碳环；或
被0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧
基；环B是6、7或8元内酰胺，
其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；
其中各附加内酰胺碳被0-2个R11取代；和，
该内酰胺任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、
    -NH-和-N(R10)-的附加杂原子；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成苯并稠合基
团；其中该苯并稠合基团被0-4个R13取代；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R13取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合构成被0-3
个R13取代的C3-C6碳环；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R10a任选取代的C1-C6烷基；
被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R10b取代；R10a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4个R10b取代的芳基；或被0-4个
R10b取代的5-6元杂环；R10b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；W是一个键或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4
炔基和C3-C8环烷基；X是一个键；
被0-3个RXb取代的C6-C10芳基；
被0-3个RXb取代的C3-C10碳环；或
被0-2个RXb取代的5至10元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C6烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基，和C1-C4卤代烷硫基
(halothioalkoxy)；Y是一个键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-、
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6环烷基、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S和被0-3个R12c取代的芳基；R12c在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3，和
C1-C3卤代烷基；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基，-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙
基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，当取代基位于同一原子上时，可以结合构成3至6
元杂环；R19b在各种情况下独立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R20a任选取代的C1-C6烷基；或
被0-4个R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4个R20b取代的芳基；R20b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
[2]在一个优选实施方式中本发明提供式(II)的化合物：或其药学可接受盐或前药，
其中：R3和R3a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；和R5和R5a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；条件是至少：1)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；或2)R5和R5a结合构成3-8元碳环部分；或3)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分且R5和R5a结合构成3-8元碳环
部分。
[3]在一个优选实施方式中，本发明提供式(II)的化合物，其中R3和R3a可以结合构成3-8元碳环部分，其选自环丙基、环丁基、环
戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基；此外，R3和R3a独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；R5是H；
被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；
被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；R5b选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、Cl、F、NR15R16、环丙
基、环丁基、环戊基和环己基；此外，R5和R5a可以结合构成3-8元碳环部分，其选自环丙基、环丁
基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基；条件是至少：1)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；或2)R5和R5a结合构成3-8元碳环部分；或3)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分且R5和R5a结合构成3-8元碳环
部分；环B是7元内酰胺，
其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；
其中各附加内酰胺碳被0-2个R11取代；和，
该内酰胺任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、
    -NH-和-N(R10)-的杂原子；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成苯并稠合基
团；其中该苯并稠合基团被0-4个R13取代；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R13取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合构成被0-3
个R13取代的C3-C6碳环；
[4]在一个优选实施方式中，本发明提供式(I)的化合物：或其药学可接受盐或前药，其中：Q是NR1R2；R1是H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、环丙基、环丁基、
环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己
基甲基；R2是H、甲基、乙基、丙基、丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、
苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、
环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分可以含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、
   -S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的杂原子，和
其中该3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中该苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和含有1-4个选自
氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；R5是H、C1-C6烷氧基；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R6是H；
被0-3个R6a取代的C1-C6烷基；
被0-3个R6b取代的C3-C10碳环；或
被0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧
基；环B是7元内酰胺，
其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；
其中各附加内酰胺碳被0-2个R11取代；和，
该内酰胺可有可无地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、
    -N＝、-NH-和-N(R10)-的其它杂原子；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成苯并稠合基
团；其中该苯并稠合基团被0-4个R13取代；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R13取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合构成被0-3
个R13取代的C3-C6碳环；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R10a任选取代的C1-C6烷基；
被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R10b取代；R10a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4个R10b取代的芳基；或被0-4个
R10b取代的5-6元杂环；R10b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；W是一个键或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4
炔基和C3-C8环烷基；X是一个键；
被0-3个RXb取代的C6-C10芳基；
被0-3个RXb取代的C3-C10碳环；或
被0-2个RXb取代的5至10元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷硫基；Y是一个键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-、
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6环烷基、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S和被0-3个R12c取代的芳基；R12c在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和
C1-C3卤代烷基；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基，(C1-C6烷
基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙
基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，当取代基位于同一原子上时，可以结合构成3至6
元杂环；R19b在各种情况下独立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R20a任选取代的C1-C6烷基；或
被0-4个R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4个R20b取代的芳基；R20b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
[5]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ia)的化合物：
Figure A0180218700641
或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中该苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和含有1-4个选自
氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；和R5是H、C1-C4烷氧基；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；R6是H、甲基或乙基；环B选自：
Figure A0180218700651
R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R10a任选取代的C1-C6烷基；
被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R10b取代；R10a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4个R10b取代的芳基；或被0-4个
R10b取代的5-6元杂环；R10b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；W是一个键或-(CH2)p-；p是1或2；X是一个键；
被0-2个RXb取代的苯基；
被0-2个RXb取代的C3-C6碳环；或
被0-2个RXb取代的5至6元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷
氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基，和C1-C3卤代烷硫基；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、S(＝O)2NR19b-、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-、
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6环烷基、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S和被0-3个R12c取代的芳基；R12c在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和
C1-C3卤代烷基；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基、苯乙基；此外，R18和R19，当取代基位于同一原子上时，可以结合构成选自吡
咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基
的3至6元杂环；R19b在各种情况下独立地是H或C1-C4烷基；R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
[6]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物：
Figure A0180218700681
或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中该苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和含有1-4个选自
氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；环B选自：R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-、
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基、苯乙基；和R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
[7]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-3个R4取代；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4
卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；环B选自：R11在各种情况下独立地选自H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5至7元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异
    噁唑基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、
CF3或被0-3个R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；或
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-、
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；并且其中该5-10元杂环选
    自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡
    咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑、四唑基、苯并呋
    喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、
    噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲
    哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；和R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基和苯乙基。
[8]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物；R3和R3a结合构成3-6元碳环部分；
其中该3-6元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中该3-6元碳环部分被0-2个R4取代；R4在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3
和-SCF3；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C4链烯基；或
被0-3个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；
被0-3个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷
氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：
Figure A0180218700751
R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
   至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5至7元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异
    噁唑基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个
R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C4烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C4链烯基；或
被0-3个R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤
代烷基和C1-C2卤代烷氧基、R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；R16在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、苯
乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基
-S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄
基和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
[9]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物：R3和R3a结合构成3-6元碳环部分，其选自环丙基、环丁基、环戊基、
环戊烯基、环己基和环己烯基；其中该3-6元碳环部分被0-1个
R4取代；R4选自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯
丙基和-OCF3；R5是被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；或
被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；
被0-2个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；其中该5至6元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四
    唑基；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：
Figure A0180218700771
R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的环己基；
被0-3个R11b取代的环庚基；
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5至7元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异
    噁唑基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个R11b
取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-1个R12a取代的C1-C4烷基；
被0-1个R12a取代的C2-C4链烯基；或
被0-1个R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基、R13在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧
基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和苯
乙基；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
[10]另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物：R3和R3a结合构成环丁基、环戊基、环戊烯基或环己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3-、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
-CH(CH2CH3)2、-CF3，-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、
-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、
顺-CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CH(C6H5)、
-CH2CH＝C(CH3)2、顺-CH2CH＝CHCH2CH3、反-CH2CH＝CHCH2CH3、
顺-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CHCH2
(C6H5)、-C≡CH、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、
-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2C≡C(C6H5)-CH2CH2CH2C≡CH
、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)环丙基-CH2-、环
丁基-CH2-、环戊基-CH2-、环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、
(3-CH3-环丁基)CH2-、环丙基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基
-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH3-环
丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、
(4-F-苯基)CH2-、呋喃基-CH2-、噻吩基-CH2-、吡啶基-CH2-、1-
咪唑基-CH2-、噁唑基-CH2-、异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-F-
苯基)CH2CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-，(4-F-苯基)CH2CH2-、呋喃基
-CH2CH2-、噻吩基-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、
噁唑基-CH2CH2-、异噁唑基-CH2CH2-、W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁
基或烯丙基；R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-
苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH2-、
(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、(2-F-苯
基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯
基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯
基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯
基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯
基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯
基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、环己基、环
庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各种情况下独立地选自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3
或-CF3。
[11]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物：R3和R3a结合构成环丁基、环戊基、环戊烯基或环己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
-CH(CH2CH3)2、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-
或(3-CH3-环丁基)CH2-；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁
基或烯丙基；R11在各种情况下独立地选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙
基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、
(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯
基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、
(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯
基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯
基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯
基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯
基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、环己基、环
庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各种情况下独立地选自H、F、Cl、OH，-CH3，-CH2CH3、-OCH3
或-CF3。
[12]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物：
Figure A0180218700811
或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-3个R4取代；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4
卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；环B选自：
Figure A0180218700821
R11在各种情况下独立地选自H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5-7元环选自吡啶基、
    嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪
    基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑
    基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、
CF3或被0-3个R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键、-CH2-、-CH2CH2-；X是一个键；
被0-2个RXb取代的苯基；
被0-2个RXb取代的C3-C6环烷基；或
被0-2个RXb取代的5至6元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤
代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是被1-2个R12a取代的C1-C3烷基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基、苯乙基；和R19b在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基、苯乙基。
[13]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物：其中：R3和R3a结合构成3-6元碳环部分；
其中该3-6元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中该3-6元碳环部分被0-2个R4取代；R4在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3
和-SCF3；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C4烯丙基；
被0-3个R5b取代的C2-C4链烯基；或
被0-3个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；
被0-3个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷
氧基、C1-C2卤代烷基，和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5-7元环选自吡啶基、
    嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪
    基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑
    基和四唑基；R11a在各种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个
R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键、-CH2-、-CH2CH2-；X是一个键；
被0-1个RXb取代的苯基；
被0-1个RXb取代的C3-C6环烷基；或
被0-1个RXb取代的5至6元杂环；RXb选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-
或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2个R12a取代的C1-C2烷基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；R16在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、
苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基-
S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄
基，和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
[14]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物，其中：R3和R3a结合构成3-6元碳环部分，其选自环丙基、环丁基、环戊基、
环戊烯基、环己基和环己烯基；其中该3-6元碳环部分被0-1个
R4取代；R4选自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯
丙基和-OCF3；R5是被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；
被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；
被0-2个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；其中该5至6元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四
    唑基；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19；
被O-1R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的环己基；
被0-3个R11b取代的环庚基；
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5-7元环选自吡啶基、
    嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪
    基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑
    基和四唑基；R11a在各种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个R11b
取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键或-CH2-；X是一个键；
被0-1个RXb取代的苯基；
被0-1个RXb取代的C3-C6环烷基；或
被0-1个RXb取代的5至6元杂环；RXb选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、
乙氧基和-OCF3；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-
或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2个R12a取代的C1-C2烷基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；其中该5-10元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、
    苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、
    异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并
    噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基和-OCF3；R13在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧
基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基
和苯乙基；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄
基，和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
[15]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ib)的化合物，其中：R3和R3a结合构成环丁基、环戊基、环戊烯基或环己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
-CH(CH2CH3)2、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-
或(3-CH3-环丁基)CH2-；W是一个键或-CH2-；X是一个键；
Figure A0180218700891
Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、
4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、
2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯
基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-
二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、
3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-
苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-
MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、
噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、
1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、
环戊基、环己基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-F-苯
基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、
(3-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、
(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯
基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-
二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯
基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-
二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯
基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-
苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯
基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯
基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-，(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯
基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡
啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-
吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、
(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊
基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基
(pipridinyl))CH2-、苯基-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-F-苯
基)CH2CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、(2-Cl-
苯基)CH2CH2-、(3-Cl-苯基)CH2CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、(2，3-
二F-苯基)CH2CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2CH2-、(2，5-二F-苯
基)CH2CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2CH2-、
(3，5-二F-苯基)CH2CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，4-二
Cl-苯基)CH2CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，6-二Cl-苯
基)CH2CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3，5-二Cl-苯
基)CH2CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2CH2-、(3-F-5-Cl-苯
基)CH2CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、
(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯
基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-
苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、
(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯
基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶
基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、
(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异
噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环
丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉
代)CH2CH2-或(N-哌啶基(pipridinyl))CH2CH2-；R11在各种情况下独立地选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙
基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、
(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯
基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、
(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯
基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯
基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯
基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯
基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、环己基、环
庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各种情况下独立地选自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3。[16]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ic)的化合物：或其药学可接受盐或前药。
[17]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Id)的化合物：
Figure A0180218700922
或其药学可接受盐或前药。
[18]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ie)的化合物：或其药学可接受盐或前药。
[19]在另一优选实施方式中，本发明提供式(If)：
Figure A0180218700931
或其药学可接受盐或前药。
[20]在另一优选实施方式中，本发明提供式(Ig)：
Figure A0180218700932
或其药学可接受盐或前药。
[21]在另一优选实施方式中，本发明提供式(I)的化合物选自：
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环己烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环己烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二-苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基1-环己烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二-苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环己烷甲酰胺；
1-(1-{1-[3-(2-氟-苯氧基)-苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-环戊-3-烯甲酰胺；
1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊-3-烯甲酰胺；
1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)-2，3，4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊烷甲酰胺；
1-[2-环丙基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[2-环丙基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[2-环丙基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-o-甲苯基氨基-苄基)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(异丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(2-环丙基乙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环丁烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环丁烷甲酰胺；和
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-环庚基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。
在本发明的一个更优选的实施方式中，Q是NH2。
应理解本发明的某些特征，为了清楚的目的，其在本文中被描述在独立的实施方式的内容中，但它们也可以结合在一个实施方式中来提供。因此，应理解，本发明的任一和所有实施方式可以与其它任何实施方式相结合用来描述本发明另外的实施方式。相反地，本发明的那些简要描述在一个实施方式中的多个特征也可以单独提供或以任何分别结合的方式提供。所以，应理解，实施方式中的任何要素部分都可以与所述实施方式所提供的任一和全部其它要素部分相结合用来描述另外的实施方式。
在一个优选实施方式中环B选自：
Figure A0180218700951
在另一优选实施方式中环B选自：在另一优选实施方式中环B分别是：
Figure A0180218700962
在另一优选实施方式中环B分别是：
Figure A0180218700963
本发明还包括上述实施方式中所规定的化合物，其中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；和R5和R5a没有结合构成3-8元碳环部分。
本发明也包括上述实施方式中所规定的化合物，其中R3和R3a未结合构成3-8元碳环部分；和R5和R5a结合构成3-8元碳环部分；
本发明还包括上述实施方式中过规定的化合物，其中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；和R5和R5a也结合形成3-8元碳环部分。
本发明也包括上述实施方式所规定的化合物，其中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分，其是饱和或部分不饱和的。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成选自环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基的3-8元碳环部分。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成环丁基部分。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成环戊基部分。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成环戊烯基部分。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成环己基部分。
本发明还包括上述实施方式中所规定的化合物，其中R5和R5a结合构成3-8元碳环部分，其是饱和或部分不饱和的。
在另一优选实施方式中R5和R5a结合构成选自环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基的3-8元碳环部分。
在另一优选实施方式中R5和R5a结合构成环丁基部分。
在另一优选实施方式中R5和R5a结合构成环戊基部分。
在另一优选实施方式中R5和R5a结合构成环戊烯基部分。
在另一优选实施方式中R5和R5a结合构成环己基部分。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或(C3-C6环烷基)C1-C3烷基-；和R6a是H。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基或(C3-C6环烷基)C1-C3烷基-；和R5a是H。
在三个较优选的实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是C1-C6烷基或C2-C6链烯基或(C3-C6环烷基)C1-C3烷基-；和R5a是H。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或(C3-C6环烷基)C1-C2烷基-；和R5a是H。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基或环己基甲基；和R5a是H。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是乙基、丙基、丁基、烯丙基或环丙基甲基；和R5a是H。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、烯丙基或环丙基甲基；和R5a是H。
在另一优选实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是正丁基、异丁基或环丙基甲基；和R5a是H。
在更优选的实施方式中R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；R5是甲基或乙基或丙基或丁基或烯丙基或环丙基甲基或环丁基甲基或环己基甲基；和R5a是H。
本发明还包括上述实施方式中规定的化合物，其中R5是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基或(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(NR15R16)C1-C4烷基。
在另一优选实施方式中R5是C2-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基。
在另一优选实施方式中R5是C3-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C8炔基。
在另一优选实施方式中R5是C4-C8烷基、C4-C8链烯基、C4-C8炔基。
在另一优选实施方式中R5是C2-C8烷基。
在另一优选实施方式中R5是C3-C8烷基。
在另一优选实施方式中R5是C4-C8烷基。
在另一优选实施方式中R5是(C3-C6环烷基)C1-C4烷基。
在另一优选实施方式中R5是(NR15R16)C1-C4烷基。
在另一优选实施方式中R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基或-CH2-环己基。
在另一优选实施方式中R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2。
在另一优选实施方式中R5是-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2N(CH2CH3)2。
在另一优选实施方式中R5是-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基或-CH2-环己基。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R6是H。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R11是H、NR18R19；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7环烷基；或
被0-3个R11b取代的吡啶基；
其中R11a是被0-3个R11b取代的苯基；其中R11b在各种情况下独
立地选自H、OH、Cl、F、CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧
基、乙氧基和丙氧基。
在另一优选实施方式中R11独立地选自
H、甲基、乙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、苯乙
基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、
(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯
基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、
(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯
基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯
基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯
基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯
基)CH2CH2-、吡啶-2-基、4-F-吡啶-2-基、4-Cl-吡啶-2-基、4-CH3-
吡啶-2-基、4-CF3-吡啶-2-基、吡啶-3-基、4-F-吡啶-3-基、4-Cl-
吡啶-3-基、4-CH3-吡啶-3-基、4-CF3-吡啶-3-基和吡啶-4-基。
在另一优选实施方式中R11独立地选自
H、甲基、乙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、4-F-苯基、
3-F-苯基、2-F-苯基、4-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-CH3-苯基、3-CH3-
苯基、4-CF3-苯基、吡啶-2-基、4-F-吡啶-2-基、4-Cl-吡啶-2-
基、4-CH3-吡啶-2-基和4-CF3-吡啶-2-基。
在另一优选实施方式中R11独立地选自苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、4-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-CH3-苯基、3-CH3-苯基和4-CF3-苯基。
在另一优选实施方式中R11独立地选自环戊基、环己基和环庚基。
在另一优选实施方式中R11独立地选自吡啶-2-基、4-F-吡啶-2-基、4-Cl-吡啶-2-基、4-CH3-吡啶-2-基和4-CF3-吡啶-2-基。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中W可以选自一个键、-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-。
在另一优选实施方式中W是一个键或-(CH2)p。
在另一优选实施方式中W是一个键、-CH2-或CH2CH2-。
在另一优选实施方式中W是一个键或-CH2-。
在另一优选实施方式中W是-CH2-。
在另一优选实施方式中W是一个键。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中整数p可以选自0、1、2、或3。
在另一优选实施方式中整数p是0、1或2。
在另一优选实施方式中整数p是0或1。
在另一优选实施方式中整数p是0。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中X是一个键、C6-C10芳基、C3-C10碳环或5至10元杂环。
在另一优选实施方式中X是一个键、苯基、C3-C6碳环或5至6元杂环。
在另一优选实施方式中X是一个键、苯基、C3-C6环烷基或5至6元杂环。
在另一优选实施方式中X是一个键；
Figure A0180218701011
在另一优选实施方式中X是一个键；
Figure A0180218701012
在另一优选实施方式中X是一个键或苯-1，3-二基。
在另一优选实施方式中X是苯-1，3-二基。
在另一优选实施方式中X是一个键。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-。
在另一优选实施方式中Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)-、S(＝O)NH-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-。
在另一优选实施方式中Y是一个键、-C(＝O)＝、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-。
在另一优选实施方式中Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-。
在另一优选实施方式中Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-NH-或-N(CH3)-。
在另一优选实施方式中Y是-O-。
在另一优选实施方式中Y是-NH-。
在另一优选实施方式中Y是-N(CH3)-。
在另一优选实施方式中Y是一个键。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中Z是
C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基，
被1-2个R12a取代的C1-C2烷基；
被0-4个R12b取代的苯基；
被0-3个R12b取代的C3-C6碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R12b取代，
其中R12a是0-4个R12b取代的苯基；
被0-4个R12b取代的C3-C6碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R12b取代；和
其中R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、
    乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、
    丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；
在另一优选实施方式中Z是
被1-2个R12a取代的C1-C2烷基；或
被0-4个R12取代的苯基；
其中R12a是被0-4个R12b取代的苯基；
其中R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、
    乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、
    丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；
在另一优选实施方式中Z是C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基。
在另一优选实施方式中Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-或(苯基)2CH-。
在另一优选实施方式中Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-F-苯基、3，4-F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基或4-苯基-苯基。
在另一优选实施方式中Z是苯基-CH2-、(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯基)CH2、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯基)CH2-、4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-或(苯基)2CH-。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R13在各种情况下独立地选自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3和-CF3。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R14是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R15在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R16在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和苯乙基.
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R16在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基。
本发明还包括上述实施方式所规定的化合物，其中R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
在第二种实施方式中，本发明提供一种含有式(I)的化合物和药学可接受载体的药物组合物。
在第三实施方式中，本发明提供一种治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经障碍的方法，该方法包括给需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个优选实施方式中，所述的与β-淀粉状蛋白产生有关的神经障碍是阿尔茨海默病。
在第四种实施方式中，本发明提供一种抑制γ-分泌酶活性用于治疗与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病的方法，该方法包括给需要这种抑制作用的宿主施用治疗有效量的可以抑制γ-分泌酶活性的式(I)的化合物。
所以，本发明提供了抑制γ-分泌酶活性的方法，该方法包括给需要这种抑制作用的宿主施用治疗有效量的可以抑制γ-分泌酶活性的式(I)的化合物。
在一个优选实施方式中，所述的与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病是阿尔茨海默病。
在第五种实施方式中，本发明提供了适用于治疗中的式(I)的化合物。
在一个优选实施方式中，本发明提供了用于阿尔茨海默病的治疗中的式(I)的化合物。
在第六种实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
                          定义
在此所用的术语“Aβ”表示所属领域中称为Aβ的蛋白、β-淀粉状肽，并且有时称作β/A4。Aβ是约4.2千道尔顿(kD)的约39-43个氨基酸的蛋白质，其可以在淀粉样斑、脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管的壁中并且有时在小静脉中发现。美国专利号4,666,829分离且描述了前28个氨基酸的序列数据。43个氨基酸序列是：1Asp  Ala  Glu  Phe  Arg  His  Asp  Ser  Gly  Tyr11Glu  Val  His  His  Gln  Lys  Leu  Val  Phe  Phe21Ala  Glu  Asp  Val  Gly  Ser  Ash  Lys  Gly  Ala3lIle  Ile  Gly Leu  Met  Val  Gly  Gly  Val  Val41Ile  Ala  Thr
在此所用的术语“APP”是指所属领域已知作为β淀粉样前体蛋白的蛋白质。这种蛋白是Aβ的前体并且可执行本文所用“分泌酶”的活性，它被加工为Aβ。分化分泌酶，在所属领域已知被称作β分泌酶，产生Aβ的N-末端，α分泌酶裂解Aβ中16/17附近的肽键。并且在此所用的“γ分泌酶”产生末端位点为38、39、40、42和43位的C末端Aβ片段，或产生C末端延伸前体，其随后平截为上述多肽。
本发明的化合物可以具有不对称中心。本发明的含有不对称取代原子的化合物可以分离为旋光或消旋形式。所属领域熟知如何制备旋光体，如通过拆分外消旋体或通过从旋光起始原料合成。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可以存在于本发明的化合物中，并且所有稳定异构体被视为属于本发明。本发明化合物的顺式和反式几何异构体业已被公开，并且可以分离为异构体的混合物或单独的异构体。结构的所有手性、非对映异构体、消旋体和所有几何异构体均被涉及，除非具体指出特定的立体化学或异构体。
在此所用的术语“取代”是指任何在指定原子上的一个或多个氢被选择的指定基团代替，条件是不超过该指定原子的正常价键，并且该取代作用得到稳定的化合物。当取代基是酮(即＝0)时，则原子上的2个氢被代替。
当在化合物的任何组成或结构式中任意可变基团(如R5b)出现一次以上时，其定义在各种情况中相对于各个其它情况来说其定义具有独立性。所以，譬如，如果一个基团表示为被0-2个R5b取代，则该基团可以选择性地被至多2个R5b基团取代同时R5b在各个情况中独立地选自R5b的定义。另外，取代基和/或可变基团的联合形式是允许的，如果这种联合形式可以得到稳定的化合物。
当取代基的一个价键穿过连接环内两个原子的一个价键表示时，则该取代基可以与环上任何原子结合。当取代基没有表示出指定原子，该取代基经该原子与指定结构式的化合物的其余部分结合，则该取代基可以通过取代基中的任何原子连接。取代基和/或可变基团的联合形式是允许的，如果这种联合可以得到稳定的化合物。
在此所用的“烷基”或“链烯基”是指包括支链和直链的、具有指定数量碳原子的饱和脂族烃基；例如“C1-C6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。除非另外说明优选的“烷基”是“C1-C4烷基”。此外，除非另外说明，“丙基”表示正丙基或异丙基；“丁基”表示正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在此所用的“链烯基”或“亚链烯基”是包括直链或支链构型并含有一个或多个可以沿链存在于任何稳定位点中的不饱和碳碳键的烃链。“C2-C6链烯基”的实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。
在此所用的“炔基”或“亚炔基”包括直链或支链构型且含有一个或多个可以沿链存在于任何稳定位点中的碳碳叁键的烃链，例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”表示具有指定数目的碳原子、经氧桥连接的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。同样地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”是具有指定数目的碳原子、经硫桥连接的定义如上的烷基。
在此所用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。除非另外说明，优选的卤素是氟和氯。在此所用的“抗衡离子”表示小的、具有负电荷的基团，如氯化物、溴化物、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
“卤代烷基”包括具有指定说明的碳原子、被1一个或多个卤素取代的直链或支链脂族烃基(例如-CVFW，其中v＝1-3和w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。“卤代烷氧基”是指具有指定数目的碳原子、经氧桥连接的定义如上的卤代烷基；例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。“卤代硫代烷氧基”是指具有指定数目的碳原子、经硫桥连接的定义如上的卤代烷基。
“环烷基”包括具有指定数目的碳原子的饱和环。例如“C3-C6环烷基”表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在此所用的“碳环”是指任何稳定的3-至7-元单环或双环或7-至13-元双或三环，任何的上述环可以是饱和、部分不饱和或芳族。此类碳环的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。优选的“碳环”是环丙基、环丁基、环戊基和环已基。
在此所用的“碳环部分”是指任何稳定的3-至8-元碳原子的单环，任何这些环可以饱和或部分不饱和。另外，该3至8元碳原子的碳环可以含有选自氧、硫或氮的杂原子，其中环的碳原子被该杂原子代替。此类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊-3-烯基、环己-3-烯基、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯烷基和哌啶基。“碳环部分”的优选实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在此所用的术语“杂环”或“杂环环”是指稳定的5-至7-元单环或双环或7-至14-元双环杂环基，其是饱和、部分饱和或不饱和(芳族)的，其由碳原子和1、2、3、和4个独立选自N、O和S的杂原子组成，并且包括任何其中定义如上的杂环与苯并环稠合的双环基团。氮和硫杂原子可以选择性地氧化。杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基相连，由此得到稳定结构。本发明的杂环可以在碳或氮原子上取代，如果所得的化合物稳定。如果特别指出，杂环中的氮可以选择性地季铵化。当杂环中的S和O原子总数超过1时，优选这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中的S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括但不限于：1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁啶基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、占吨基。优选的5至10元杂环包括但不限于：吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5至6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基；更优选的5至6元杂环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基和四唑基。另外包括稠合环和螺环化合物，其中含有例如上述杂环。
在此所用的术语“芳基”、“C6-C10芳基”或芳族基团是指含指定数目的碳原子的芳族部分；例如苯基、吡啶基或萘基。优选的“芳基”是苯基。除非另外说明，“芳基”可以未取代或被0-3个选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3或C1-C4卤代烷基的基团取代。
在此所用的术语“杂芳基稠合基团”表示含有碳原子和1或2个选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元芳族环。5或6元环与第二个环的两个相邻原子稠合，其中该第二环是“碳环部分”或定义如上的环B。“杂芳基稠合基团”是呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、硫代苯基、噻唑基、isothiozalyl、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在此所用的术语“附加内酰胺碳”代表式(I)的内酰胺环B中选择性碳原子的数目。式(I″)：代表式(I)的内酰胺环B。附加内酰胺碳是指内酰胺环B中除该式的主链中第2和3位碳之外的碳。附加内酰胺碳原子可以任选地被选自氧、氮和硫的杂原子代替。内酰胺环B含有1、2、3、4、5、6或7个选择性碳，其中一个选择性碳可以任选地被杂原子代替，致使内酰胺环B的成员的总数不超过10，其中包括主链中第1、2和3位的原子。优选内酰胺环B的原子的总数是6、7或8；更优选内酰胺环B的原子的总数是7。进一步理解，内酰胺环B可以任选地是不饱和或部分不饱和(即环中两个相邻原子形成双键)，其中内酰胺环B的主链可以含有1、2或3个双键。内酰胺环B的实例包括： 但它们不限定本发明。优选的内酰胺环B的实例是B1、B2、B5、B6、B8、B9、B13和B16；更优选的内酰胺环B的实例是B1、B6、B8、B9和B13。内酰胺B上的取代基R10或R11的优选实例是氢、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-氟苯基、4-氯苯基、4甲基苯基、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-CF3苯基)甲基、(4-氟苯基)乙基、(4-氯苯基)乙基、(4-甲基苯基)乙基、(4-CF3苯基)乙基和2-、3-和4-吡啶基。内酰胺B上的取代基R10或R11的更优选实例是甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-CF3-苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-CF3-苯基)甲基和2-、3-和4-吡啶基。内酰胺B上R13的优选实例是F、Cl、OH、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基。
本发明所述化合物可以具有不对称中心。式(I)的化合物的一种对映异构体可以比相反对映体具有更良好的生物活性。譬如，内酰胺环B式(I″)的碳3存在S或R构型。所以，式(I″)中碳3位的R或S构型被视为是本发明的组成部分。此类构型的实例包括，S异构体：
Figure A0180218701121
和R异构体：
Figure A0180218701122
但不限定环B的这个实例。当必要时，利用所属领域已知的方法可以分离消旋物质。另外，与R3和R5相连的碳原子可以表示为手性碳，其可以比相反对映异构体具有更佳的生物活性。譬如，当R3和R5不是H时，则两个中心的构型表示为(2R，3R)、(2R，3S)、(2S，3R)或(2S，3S)。所有构型被视为本发明的组成部分。
在此所用的短语“药学可接受”是指那些在健康医学判断的范围内适合用来与人体和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激性、变应性反应或其他问题或并发症的、具有合理的效益/危险比例的化合物、物质、组合物和/或剂型。
在此所用的“药学可接受盐”是指所公开化合物的衍生物，其母体化合物通过制成其酸或碱盐而被改性。药学可接受盐的实例包括但不限于：碱性残基如胺类化合物的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸类化合物的碱或有机盐；等等。药学可接受盐包括由例如无毒无机或有机酸生成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。譬如所述的常规无毒盐包括：那些衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的药学可接受盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法制成。通常，此类盐可以通过游离酸或碱形式的上述化合物与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应来制得；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当盐的目录参见Remington’s PharmaceuticalSciences，17版.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418页，其内容在此引入作为参考。
“前药”包括任何共价结合的载体，当将该前药施用给哺乳动物对象时，所述载体在体内释放出式(I)的活性母体药物。通过修饰化合物中的官能团以使该修饰形式可以经常规处理或在体内裂解为母体化合物，由此可以制备式(I)的化合物的前药。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团相连的式(I)的化合物，当将前药或式(I)的化合物施用给哺乳动物对象时，其分别裂解生成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于：式(I)化合物中醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物等。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指化合物对于从反应混合物中的分离足够坚定至幸存达到有用的纯度，并且配制有效的治疗剂。
                         合成
本发明的化合物可以以多种有机合成领域普通技术人员熟知的途径来合成。利用下列方法以及合成有机化学领域的已知合成方法，或该领域技术人员理解的改变方法，可以制得本发明的化合物。优选的方法包括但不限于下列方法。本文所引用的全部参考文献在此全文引入作为参考。
利用这个部分中所述的反应和技术可以制备本发明的新化合物。所述的反应是在适合所用试剂和原料且适合实现该转化作用的溶剂中进行。另外，在下列合成方法的说明中，应理解，所有提及的反应条件，包括溶剂的选择、反应气压、反应温度、试验的持续时间和处理过程，均选择是该反应的标准条件，所属领域技术人员应当很容易确定。有机合成领域的技术人员应理解，分子的不同部分上存在的官能度必须与所建议的试剂和反应相容。这种对取代基与反应条件相容的限制很容易为所属领域技术人员理解并且必须采用其他的方法。
所属领域了解琥珀酰氨基内酰胺类化合物的合成方法，并且公开在多篇参考文献中，包括PCT公开号WO 96/29313，其在此引入作为参考。
                     反应路线1
Figure A0180218701141
本发明的化合物可以通过氨基酸偶联法制备。如反应路线1所示，例举了一个用于制备本发明的化合物的合成方法的实例，琥珀酸酯衍生物XI和内酰胺XII的氨基酸偶联生成式II的化合物。可以理解环C表示式(I)的可变基团R3和R3a。环状琥珀酸酯衍生物XI可以由单酯琥珀酸酯衍生物X制备，X可以由相应的二酯或酸制备。
文献中已经充分公开了其中环C是碳环或杂环体系的琥珀酸酯的实例。譬如，通过3(甲氧羰基甲基)-1-吡唑啉-3-甲酸甲酯的热或光解分解可以生成具有3元环丙基的琥珀酸二甲酯。参见Bull.Soc.Chim.Fr.(1971)，(6)，2290-5。利用US 3,828,025所公开的方法可以制成其中环C是4元环丁基的琥珀酸衍生物。利用Le Moal，H等Bull.Soc.Chim.Fr.，1964，579-584；Borenstein，M.R.等，Heterocycles，22，1984，2433-2438中所述的方法可以制得其中环C是5元环戊基的琥珀酸衍生物。其中环C是5元环戊基或6元环己基的琥珀酸酯X的其他衍生物业已被用作基质金属蛋白酶抑制剂。参见Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)，8(12)，1443-1448；Robinson，R.P.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(14)，1719-1724。为了制备其中环C是含氧3元环氧乙烷的琥珀酸，可以参见Kirshenbaum，K.S.，Sharpless，K.B.，J.Org.Chem.(1985)，50(11)，1979-82。其中环C是5或6元杂环的琥珀酸酯衍生物的实例可以参见Olivero，S.，Dunach，E.，Eur.J.Org.Chem.(1999)，(8)，1885-1891；Eckardt等HelV.Chim.Acta，55，1972，2432，2433，2434，2438；Sandoz Ltd.，NL 6409801 1963，Chem.Abstract.，63，1965，8324d；和Rice，L.M.，等，J.Med.Chem.，6，1963，388-402。可以理解，这些参考文献仅仅是一些碳环和杂环琥珀酸酯的可用性的举例说明，然而，在提供其他取代碳环和杂环琥珀酸酯及其衍生物的制备方法的文献中描述了大量的参考资料。
反应路线2描述了一种在琥珀酸酯IX中与环状基团相邻的碳上引入取代的方法，该方法通过脱质子化作用、随后是所属领域技术人员熟知的标准烷基化方法。用碱处理IX，随后加入R5-LG，其中LG是离去基团如卤化物、甲磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，并且此后通过氢化使苄基脱保护，所述的氢化采用如H2和Pd/C，由此得到预期的琥珀酸酯X。
                    反应路线2
Figure A0180218701151
                      反应路线2a
反应路线2a表示了一种通用方法的实例，通过该方法可以由环状酯XXX获得结构IX的二酯。所述的酯用例如LDA或六甲基二硅氮烷锂脱质子化，随后所得的酯烯醇与烯丙基溴的反应生成烯丙基酯XXXI，其可以用过氧化钌在高碘酸钠的存在下氧化得到游离酸XXXII。如果必要，利用如苄基溴在碳酸钾的存在下可以进行酯化。
如反应路线2b所示，由环状一元酸XXXIII、利用手性辅剂如噁唑烷酮可以制备具有规定立体化学的琥珀酸酯酸类化合物如XXXV。所以，酸XXXIII可以转化为噁唑烷酮XXXIV并且经过埃文斯(Evans)立体特异性烷基化程序，在除去辅剂后，得到酸酯XXXV。适用的烷基化试剂包括烷基、烯丙基、丙烯基或苄基的碘化物或三氟磺酸酯，如所属领域技术人员所知。适当立体化学在手性辅剂中的应用可以提供绝对构型的取代环状琥珀酸酯类化合物。
                     反应路线2b
                       反应路线3
一类按照上述通用方法制备的化合物的实例如反应路线3所示。在步骤1中，环戊基琥珀酸酯X-a转化为环戊基琥珀酰胺XI-a。在所属领域技术人员已知的标准条件下该琥珀酰胺XI-a和苯并二氮杂 11之间进行顺序氨基酸偶联，得到产物III。
在式I的化合物的制备中，某些情况中，可以按照期望在该琥珀酸化合物的酰胺化之前进行氨基内酰胺和琥珀酸衍生物的偶联。在反应路线4中，首先进行苯并氮杂 11和琥珀酸衍生物 10的偶联得到偶联产物 12。随后酯官能团向酰胺的转化可以提供脱保护步骤、在氨基酸偶联步骤之后、利用标准偶联条件进行，得到化合物 13。
                      反应路线4
Figure A0180218701181
                      反应路线4a
反应路线4a中举例说明了可以用于本发明化合物合成中反应路线4的偶联方法的改变形式，并且包括利用标准方法使酸酯 10向相应HOBt酯转化，如EDC/HOBt。在分离步骤中，活化的酯XL与内酰胺XLI在适当溶剂(如DMF)中反应，优选将反应混合物加热至40-100℃。如所属领域技术人员了解，多种由羧酸合成酰胺的方法是已知方法(参见例如Peptide Synthesis Protocols，ed.by M.W.Pennington和B.M.Dunn，Methods in Molecular Biology，Vol.35，Humana Press，1994；和Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations，ed.by A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，C.W.Rees，Volume 5，pp 274-281[P.D.Bailey，I.D.Collier和K.M.Morgan，Amides]，Pergamon，1995)，并且专业技术人员将针对实例调整方法、试剂和条件。
可以修改上述方法用来制备环状琥珀酰内酰胺，其R5和R5a含有环状基团，如反应路线4b。所以，利用反应路线2、2a或2b制备的琥珀酸酯的游离酸可以适当地加以保护并且将酯脱保护。游离酸与氨基内酰胺的偶联可以按照所述方法进行，并且保留的酯基被转化为预定的酰胺。
                     反应路线4b
本发明的其中R3和R3a以及R5和R5a含有两个环状基团的化合物可以由反应路线4c所示的相应环状琥珀酸酯制备。用于xx所示中间体的制备中的双(环)琥珀酸酯可以利用Overberger等(J.Org.Chem.1955，20，1717-1720)和Belletire等(Tet.Lett.1984，25，5969-5972)的方法来获得。
                      反应路线4c
反应路线1的合成如本发明式(I)的内酰胺环B中所示的内酰胺XI(包括氨基苯并二氮杂酮、二苯并氮杂酮和其他有关杂环化合物)的方法是已知方法并且公开在多篇参考文献中，包括PCT公开号WO 98/28268、WO 99/66934和WO 00/07995，其在此引入作为参考。其他参考文献包括Bock等，J.Org.Chem.，1987，52，3232-3239；Sherrill等，J.Org.Chem.，1995，60，730-734；和Walsh，D.A.，Synthesis，September 1980，p.677；和Brown等TetrahedronLetters，1971，8，667-670。
如反应路线5所示，L-α-氨基-β-硫代-ε-己内酰胺，其中环B是XIII的氨基内酰胺且J是硫原子，业已公开在文献中，参见S.A.Ahmed等，FEBS Letters，(1984)，vol.174，76-9页。所属领域技术人员可以将这种方法扩展到通过类似方法进行β-氨基和含氧环的合成。含硫分子也可以通过所属领域已知的方法氧化为亚砜和砜。
                   反应路线5
反应路线6中通过己内酰胺 20举例说明了一条制备式(I)的代表化合物的途径。中间体 15的内酰胺氮可以被烷基化，这是通过用碱如LDA、双(三甲基硅烷)氨化锂或氢化钠在溶剂(如THF)和可有可无的助溶剂(如DMPU或HMPA)中产生阴离子，并且与多种含有离去基团(LG)的基团反应，如溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。如果无法商购，烷基化剂如α-溴酰胺、酮和酸可以通过多种文献方法制备，包括通过重叠化使氨基酸卤化。其他适用的烷基化剂如烷基、烯丙基和苄基卤化物可以由不同的前体生成，如卤化物的自由基加成或醇的活化，以及所属领域技术人员已知的其他化学。有关此类反应的讨论参见Carey，F.A.和Sundberg，R.J.，Advanced OrganicChemistry，Part A，New York：Plenum Press，1990，304-305、342-347和695-698页。
己内酰胺 16的N-Boc保护基可以通过文献中多种公知方法脱除，例如利用存在于二氯甲烷中的TFA，得到中间体 17。胺 17可以与适当取代的羧酸X-a偶联、酰氯或其他通过文献公知方法用于制备酰胺键的活化酸衍生物偶联，
                      反应路线6
例如TBTU在DMF中用碱如NMM处理，得到烯醇化己内酰胺 18。可选择地，己内酰胺 18可以用标准碱如LDA、NaH或NaHMDS烷基化，使酰胺氢脱质子化，随后在适当溶剂中加入具有适当离去基团的烷基化试剂，如卤化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到己内酰胺 18的N-R6烷基化产物。通过存在于二氯甲烷中的TFA处理，可以脱除己内酰胺 18的N-R6烷基化产物的叔丁基羧基保护基，得到羧酸 19。
通过用适当取代的HNR1R2处理 19的活化羧酸衍生物可以制备终产物 20。譬如，用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸)或PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷并-鏻六氟磷酸)或其他所属领域技术人员已知的偶联剂活化羧酸，使其与氨缩合生成伯酰胺。同样地，活化酸与盐酸羟胺的缩合得到异羟肟酸，或与伯或仲胺反应生成取代胺衍生物。对于其他酰化反应可以参见例如Carey，F.A.和Sundberg，R.J.，Advanced Organic Chemistry，Part A，New York：Plenum Press，1990，475-479页。
反应路线7中步骤1-5表示了一种不同的本发明化合物的合成途径。在反应路线7的方法中，两个琥珀酸酯取代基的环化可以在氨基内酰胺与适当琥珀酸衍生物的偶联反应之后进行。在步骤1中，氨基内酰胺XII与适当取代的琥珀酸酯衍生物XIV(n是1、2或3)或酰氯通过文献所述的制备酰胺键的方法偶联，例如，TBTU在DMF中用碱如NMM处理，得到烯醇化化合物XV。
                    反应路线7
利用标准脱保护方法可以脱除羧基的保护基，得到化合物XVI。随后第二氨基酸与胺NHR1R2偶联得到化合物XVII，该化合物经过闭环置换作用、在钌复合物的存在下利用Grubbs和coworkers，J.Am.Chem.Soc.，114，7324(1992)所述方法生成式IV的化合物。IV的环烯成为式V的化合物的还原作用可以用氢或氢转移试剂完成，用钯作为催化剂或采用所属领域熟知的其他还原方法。
反应路线7的化合物XIV可以通过多种已知方法制备。参见D.A.Evans等，Org.Synth.86，p83(z1990)和P.Becket，M.J.Crimmin，M.H.Davis，Z.Spavold，Synlett，(1993)，137-138。非对映异构醇的琥珀酸酯XXI的制备如反应路线8所示，其中噁唑烷酮用酰化剂如酰氯ClCOCH2R5的酰化生成结构XVIII。XVIII用BrCH2CO2t-Bu的烷基化生成XIX，随后手性辅剂的裂解得到羧酸XX。随后XX的烷基化得到不同的二取代琥珀酸酯XXI，其可以进一步烷基化生成式XIV的化合物。
                    反应路线8
反应路线8的方法所用的非对映异构体醇的琥珀酸酯衍生物及其制备如反应路线9所示，其采取自P.Becket，M.J.Crimmin，M.H.Davis，Z.Spavold，Synlett，(1993)，137-138，在此引入作为参考。该参考文献提供了下列合成方法得到化合物 24。用于制备琥珀酸酯衍生物的其他方法为所属领域技术人员熟知。此类参考文献包括McClure和Axt，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，8(1998)143-146；Jacobson和Reddy，Tetrahedron Letters，Vol 37，No.46，8263-8266(1996)；Pratt等SYNLETT，May 1998，p.531；WO 97/18207；和WO 98/51665。W097/18207和WO 98/51665的公开内容在此引入作为参考。二取代琥珀酸酯如XXI和 24的进一步烷基化得到中间体如 25，其适合作为反应物，经酯化后，用于所属领域技术人员已知的环化反应，如反应路线9中举例说明的利用Grubbs催化剂的闭环置换(RCM)反应。所属领域技术人员应理解，其他环化底物的类似制备方法和其他成环方法的应用将可以获得碳-和杂环类似物的中间体 26和 27。此类策略包括：利用如臭氧分解进行氧化烯烃裂解，随后还原为相应的二醇，用甲苯磺酰氯一元活化，并且用碱环化为含氧杂环。用伯胺在硼氢化钠的存在下处理二醛可以用来得到类似的氮杂环中间体，其适用于式(I)的氮杂环的制备。在反应路线7和10中举例说明了环烷基二烯琥珀酸酯如 27在式(I)的化合物的制备中的应用。
                     反应路线9
反应路线10表示利用反应路线7的方法制备化合物 32和 33。通过标准偶联方法(HATU，DIEA，DMF)、由二烯丙基琥珀酸酯 28和苯并二氮杂 11的氨基酸偶联可以获得琥珀酸酯产物 29。羧酸保护基BOC是在TFA/CH2Cl2脱除得到羧酸 30。羧酸30与氨在HATU和DIEA的存在下在DMF中的第二氨基酸偶联得到二烯丙基琥珀酸酯 31。利用催化量的Cl2Ru(PCy3)2(CHC6H6)作为金属碳烯化合物的闭环置换作用生成环化产物 32。由化合物 32用Pd(OH)2/C和1，4-环己二烯在甲醇中通过用氢转移还原化合物 33。
                      反应路线10
式VI的化合物的酰胺氢可以用标准碱如LDA、NaH或NaHMDS脱质子化，随后在适当溶剂中加入烷基化试剂R6-LG，其中LG是适当的离去基团，如卤化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到式VII的化合物，参见反应路线11。类似的合成顺序适用于保护的中间体XV，其随后可以利用上述方法转化为VII。
                    反应路线11
所有在此引用的参考文献在此全文引入作为参考，除非另外说明。
                      实施例
实施例中所用的化学缩写定义如下：“DMPU”是1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，“TBTU”是O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐，“BOP”是苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐，“EDC”是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，“HOBt”是1-羟基苯并三唑水合物，“TEA”是三乙胺，“LiHMDS”是双(三甲基硅烷)氨化锂，“HMPA”是六甲基磷酰胺，“LDA”是二异丙基氨化锂，“DCC”是1，3-二环己基碳二亚胺，“PyBoP”是苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷并-鏻六氟磷酸，和“HATU”是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸。“HPLC”是本文对映高压液体色谱的缩写。反相HPLC可以用Vydac C-18柱进行，同时梯度洗脱为缓冲液A中10％至100％缓冲液B(缓冲液A：含0.1％三氟乙酸的水，缓冲液B：含0.1％三氟乙酸的10％水、90％乙腈)。如果必要，有机层可以用硫酸钠干燥，除非另外指出。然而，除非另外说明，下列条件通用。
熔点是在Mel-Temp II仪上测定且未经修正。IR光谱是由单光束Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR分光计上用4倍率(accumulations)在4.00cm-1的分辨度下获得，样品制备在KBr的压缩圆盘上或在NaCl平片上压片。质子NMR光谱(500MHz，参照四甲基硅烷)是在Bruker AMX 500光谱仪上或在Brucler AC 300光谱仪(300MHz，参照四甲基硅烷)上获得。质谱是在岛津QP-5000质谱仪(CI或EI)、Perkin Elmer Sciex 100大气压电离(API)质谱仪或Finnigan LCQ Duo LCMS离子捕集电子喷射电离(ESI)质谱仪上获得。利用Rainin Dynamax C18柱并且在223nm下UV检测用标准溶剂梯度程序获得HPLC分析，如下所示：
HPLC溶剂条件：将样品溶于甲醇(1mg/mL)并且采用下面的梯度程序运行，溶剂流速为1.0mL/min。
时间(分钟)        乙腈               H2O
                   (0.05％TFA)        (0.05％TFA)
起始              10                  90
20.0               90                  10
20-30              90                  10
元素分析是利用Quantitative Technologies，Inc.(Whitehouse，NJ)进行。
                    实施例11-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯
并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺
Figure A0180218701281
按照合成路线10的内容进行：
步骤1：2-烯丙基-2-[3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-丁基]-戊-4-烯酸叔丁酯 29的制备
将存在于50mlDMF中的化合物 28(1.4g，4.5mmol)加入到HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸)(2.2g，5.8mmol)，随后加入DIEA(N，N-二异丙基乙基胺)(800ul，4.6mmol)。该溶液在室温下搅拌1小时。把化合物 11(2.3g，4.6mmol)和DIEA(920ul，5.2mmol)在50ml DMF中的混合物在数分钟内加入到上述溶液内。常温下使所得溶液搅拌过夜，此后用20ml水终止。除去挥发物得到黄色油，将其溶于乙酸乙酯/水(1∶1)。有机层用水洗涤2次，随后用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶色谱用己烷/乙酸乙酯(8∶2)纯化，得到300mg的产物 29(15％)。1HNMR(CDCl3)0.96-0.89(dd，6H)，1.28-1.22(m，1H)，1.50(s，9H)，1.65-1.50(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，3.80-2.40(m，5H)，3.45(s，3H)，5.31-5.00(m，5H)，5.59-5.57(d，1H)，6.00-5.85(m，2H)，7.40-7.20(m，9H).ESI ES+＝558.3(M+1)。
2-二烯丙基-3-异丁基-琥珀酸1叔丁酯 28的制备。于-78℃下，向2-烯丙基-3-异丁基琥珀酸1叔丁酯(24，3.1g，11.5mmol)在50ml THF中的溶液内加入0.2M存在于THF中的LDA(29mmol，2.5当量)。1小时后，缓慢加入烯丙基溴(2.1g，17.4mmol，1.5当量)在30ml THF中的溶液。令该混合物升至室温过夜。反应用30ml甲醇终止，并在减压下除去溶剂得到黄色油，将其溶于乙酸乙酯。有机层用1.0N柠檬酸且随后用盐水洗涤各2次，进而用无水Na2SO4干燥。过滤和除去溶剂，得到标题化合物。NMR分析表明，粗产物含有产物28(＞80％)和起始原料 24(＜20％)的混合物。该混合物无需进一步纯化就可以用于步骤1。 28的1H NMR信号与 24的那些重叠。2的13CNMR：(CDCl3)21.2，23.9，26.6，27.9，36.4，37.8，37.9，48.9，50.6，81.5，118.5，118.6，133.3，134.0，173.1，180.0。ESI ES-＝619.5(2M-1)。
步骤2：2-烯丙基-2-[3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基氨基甲酰基)-丁基]-戊-4-烯酸 30的制备。将化合物29(300mg，0.54mmol)在50ml TFA/CH2Cl2(1∶1)中的溶液在室温下搅拌2小时，随后真空下浓缩。加入甲苯和除去挥发物，如此重复2次得到250mg的 30，其为白色固体(92％)，其无需纯化就可用于下步。ESI ES+＝502.3(M+1)
步骤3：2，2-二烯丙基-3-异丁基-N4-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)-琥珀酰胺 31的制备。向 30(250mg，0.5mmol)在30ml DMF中的溶液内加入HATU(250mg，0.66mmol)和DIEA(400uL，2.2mmol)。搅拌2小时后，用玻璃插管向该溶液中吹入5分钟氨气。此后该混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)且在真空下除去溶剂得到黄色油，将其溶于乙酸乙酯和水(1∶1)。有机层依次用水和盐水各洗涤2次，并用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，粗产物用硅胶色谱纯化(CH2Cl2/甲醇10∶0.5)得到化合物 31(120mg)，其为白色固体(48％)。1H NMR(CDCl3)0.95-0.88(dd，6H)，1.32-1.28(m，1H)，1.64-1.50(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，2.35-2.00(m，1H)，2.80-2.54(m，4H)，3.48(s，3H)，5.38-5.14(m，5H)，5.54-5.51(d，1H)，5.90-5.78(m，2H)，7.65-7.25(m，9H)，8.52(s，1H).ESI ES+＝523.2(M+Na).
步骤4：1-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺 32的制备。100℃下，向 31(110mg，0.22mmol)在20ml甲苯和CH2Cl2(1∶1)中的溶液内加入(双(三环己基膦)次苄基(benzylidine)钌(IV)二氯化物)(24mg，0.029mmol)。该混合物在100℃下搅拌4小时且加入另一24mg Grubbs′催化剂。此后该混合物在100℃下继续搅拌4小时。使溶液冷却至室温，加入100mg炭。该混合物经硅藻土过滤得到浅黄色溶液，此后浓缩。残余物通过硅胶色谱用CH2Cl2/甲醇(10∶0.5)纯化得到48mg的 32(46％)。1H NMR(CDCl3)0.97-0.90(dd，6H)，1.30-1.25(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，2.40-2.30(d，1H)，2.80-2.65(m，2H)，3.00-2.80(d，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.47(s，3H)，5.40-5.20(s，1H)，5.52-5.49(d，1H)，5.80-5.71(m，2H)，7.63-7.20(m，9H)，7.90(s，1H).API AP+473.1(M+1)。
                      实施例1a
        环状琥珀酸酯中间体6的合成(合成路线12).
                 反应路线12
Figure A0180218701311
步骤1：二烯丙基琥珀酸酯一酸2的制备。
通过在-78℃下将120mL存在于己烷中的2.5Mn-BuLi加入到存在于200mlTHF中的45ml(320mmol)DIPA中、随后在冰浴中搅拌30分钟可以制备300mmole LDA的溶液。-78℃下将该溶液加入到顺琥珀酸酯1(34.0g，126mmol)在100ml THF中的溶液内，得到澄清黄色溶液，将其在此温度下搅拌1小时。在约20分钟内向上述溶液中加入存在于100ml THF中的烯丙基溴(21.0g，170mmol)，搅拌所得黄色溶液且升至室温过夜。反应混合物用50ml甲醇和50ml水终止。蒸发溶剂得到黄色粘性油，将其溶于EtOAc(400ml)和200ml 1.0N HCl。有机层用100ml 1.0N HCl和盐水洗涤且用硫酸钠干燥。浓缩溶液得到2，其为浅黄色油(34.2g，110.3mmol，88％).13C NMR(300MHz，CDCl3)179.8，173.0，134.0，133.3，118.7，118.4，81.4，50.6，48.8，37.8，36.3，27.8，26.6，23.8，21.1。
步骤2：二烯丙基琥珀酸二酯3的制备
向2(34.2g，110mmol)在400ml丙酮中的溶液内加入碳酸钾(28.0g，200mmol)和苄基溴(28.0g，163mmol)。将该溶液加热回流2小时。蒸发溶剂得到黄色油，将其溶于EtOAc和水。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且浓缩得到二酯3(44.5g，100％)。13C NMR(300MHz，CDCl3)173.7，172.8，134.5，133.6，129.0，128.8，128.5，128.4，128.3，128.2，118.5，118.2，81.0，66.2，50.9，49.0，38.5，37.5，37.9，28.0，26.7，23.9，21.3。
步骤3：环状琥珀酸二酯4的制备
向存在于700ml二氯甲烷-甲苯(1∶1)溶液中的3(3.0g，7.5mmol)的溶液内加入200mg三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基]次苄基]钌(IV)二氯化物200mg(0.24mmol)。100℃下回流该反应混合物4小时，此后蒸发得到深色油，其通过色谱在硅胶上用EtOAc∶己烷(5∶95)纯化得到4，其为黄色油(1.7g，4.6mmol，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-0.9(m，6H)，0.9-1.1(m，1H)，1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，2H)，2.6-3.0(m，4H)，5.0-5.2(m，2H)，5.4-5.6(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤4：环状琥珀酸酯HOBT酯6的制备
将三乙基硅烷加入到乙酸钯(170mg，0.75mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液内，所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)，此后加入存在于10ml二氯甲烷中的4(2.8g，7.5mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，经短硅胶柱过滤，此后浓缩得到5，其为无色油，该油无需进一步纯化就可使用。向5在100ml二氯甲烷中的溶液内加入三乙胺(2.0ml，14.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(EDC，2.2g，11.5mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，2.2g，16.3mmol)。将该混合物搅拌4小时。减压下除去溶剂，使所得油溶于EtOAc和水。有机层用水和盐水洗涤，进而用硫酸钠干燥并浓缩。利用闪式色谱在硅胶上用EtOAc∶己烷(10∶90)纯化得到6(1.95g，4.9mmol，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.1(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.5-3.2(m，5H)，5.6-5.8(m，2H)，7.3-7.6(m，3H)，8.0(d，1H).MS：422.1(M+Na)，463.2(M+Na+CH3CN)，821.4(2M+Na).式I化合物11和非对映异构体12的合成(反应路线13)
                    反应路线13
Figure A0180218701331
步骤1：苯并二氮杂琥珀酰胺8的制备
外消旋氨基苯并二氮杂HBr盐7(2.6g，7.8mmol)、6(6.0g，15mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA，1.4ml，8.0mmol)在200ml DMF中的溶液于60℃下加热3小时。减压下除去溶剂得到粘性油，将其溶于EtOAc和水。有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂得到油，其通过闪式色谱纯化(30∶70 EtOAc∶己烷)，得到8，其为白色固体(2.1g，4.0mmol，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.2(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.4-1.6(m，9H)，1.6-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，5H)，5.4-5.8(m，3H)，7.0-7.6(m，9H).MS：5 16.2(M+H)，538.2(M+Na).
步骤2：N-甲基内酰胺9的制备
向8(2.1g，4.0mmol)在100ml DMF中的溶液内加入碘甲烷(2.0g，14.0mmol)和碳酸钾(1.0g，7.2mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压下蒸发溶剂，把残余物溶于EtOAc和水。有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到9，其为白色固体，其无需纯化就可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.2(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.4-1.6(m，9H)，1.6-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，5H)，3.4(s，3H)，5.4-5.7(m，3H)，7.2-7.6(m，9H).MS：530.2(M+H)，552.2(M+Na).
步骤3：琥珀酰胺游离酸10的制备
将9在100ml TFA-二氯甲烷(1∶1)中的溶液搅拌3小时。减压下除去溶剂，并且将所得油溶于50mL的甲苯且浓缩得到10，其为黄色固体(2.0g，4.2mmol).MS：474.2(M+H)，586.2(M+CF3COO-)。
步骤4：非对映异构体琥珀酰胺11和12的合成(反应路线2)
10(2.0g，4.2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸(HATU，2.0g，5.3mmol)和DIEPA(1ml，5.7mmol)在100ml DMF中的溶液用氨气处理5分钟。将该反应混合物搅拌过夜。用水终止。减压下除去溶剂，将所得的油溶于EtOAc和水。有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到非对映异构体的粗混合物，其通过闪式色谱用EtOAc∶己烷(1∶1)纯化。非对映异构体11(900mg)第一个洗脱出来：1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.6-3.0(m，3H)，3.2-3.4(m，1H)，3.47(s，3H)，5.25(s，1H)，5.4-5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.8(m，9H)，7.9(s，1H).MS：473.2(M+H)。非对映异构体12(680mg)第二个被洗脱：1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.2(m，6H)，1.2-1.4(M，1H)，1.6-1.8(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.6-2.9(m，3H)，3.2(M，1H)，3.5(s，3H)，5.4(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.8(m，10H).MS：473.2(M+H)，495.1(M+Na).
                      实施例21-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯
    并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]环戊烷甲酰胺
步骤5：1-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺33的制备(反应路线10)的制备
向化合物32(反应路线10)(45mg，0.1mmol)在20ml甲醇中的溶液内加入400mg Pd(OH)2/C(20％重量，水＜50％)，随后加入2ml(21mmol)的1，4-环己二烯。该溶液加热至轻微回流(65℃)1小时，此后冷却至室温。过滤该溶液且浓缩，得到白色固体，其通过硅胶色谱用CH2Cl2/甲醇(10∶0.5)纯化得到30mg的33(反应路线10)，其为白色固体，8(63％)。1H NMR(CDCl3)0.96-0.89(dd，6H)，1.50-1.20(m，2H)，2.10-1.60(m，8H)，2.65-2.42(m，2H)，3.48(s，3H)，5.25(s，1H)，5.52-5.50(d，1H)，7.65-7.20(m，9H)，8.20(s，1H).ESI ES+＝475.2(M+1)。
                     实施例2a式I化合物13的合成(反应路线14)
                   反应路线14
向11(200mg，0.42mmol)在20mL甲醇中的溶液内加入200mg氢氧化钯(20％碳载，湿)和1，4-环己二烯(2ml，21mmol)。缓慢加热该反应混合物至回流(65℃)，搅拌2小时。此后经硅藻土过滤和蒸发。利用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)的闪式色谱得到13，其为白色固体(128mg，0.27mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-2.2(m，10H)，2.4-2.7(m，2H)，3.47(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.6(m，9H)，8.2(s，1H).MS：475.2(M+H)，497.2(M+Na)。利用相同方法、由12开始可以制备相应的苯并二氮杂碳的差向非对映异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.1(m，6H)，1.2-2.0(m，10H)，2.4-2.7(m，2H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.7(m，9H)，8.2(s，1H).MS：475.2(M+H)，497.2(M+Na).
                        实施例31-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-
1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]环己烷甲酰胺
                   反应路线17 步骤A：中间体2的合成(反应路线17)。
将起始原料 1(按照J.Chem.Res.1981，1772-1783中所述方法制备)(10mmol，2.00g)溶于50mL的无水乙腈并在冰浴中冷却至0℃。向其中加入DBU(10mmol，1.49mL)且搅拌10分钟，此后加入苄基溴(10mmol，1.19mL)。令该反应缓慢升至室温且搅拌16小时。随后蒸发该反应得到油，溶于二氯甲烷并用5％NaHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到预期产物(93％，2.70g)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40-1.60(m，10H)，2.00-2.10(m，2H)，2.67(s，2H)，3.60(s，3H)，5.10(s，2H)，7.40(s，5H)；(M+H+)351.3.步骤B：中间体4的合成(反应路线17)。
将起始原料 2(11mmol，3.10g)溶于50mL无水THF，冷却至-78℃并用双(三甲基硅烷基)氨化锂(22mmol，21.2mL的1.0M溶液，存在于THF中)在惰性气氛下处理1小时。-78℃下缓慢加入溴甲基丙烯(33mmol)，令该反应逐渐升至室温且搅拌过夜。该反应用乙酸乙酯稀释并依次用水和饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到预期产物(96％，3.51g)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.00-2.00(m，10H)，3.40-3.70(m，6H)，4.50-4.70(m，2H)，4.80-5.20(m，2H)，7.19-7.35(m，5H).步骤C：中间体5的合成(反应路线17)。
将上面反应 4所得的产物(10mmol，3.51g)溶于50mL乙酸乙酯，用30％(重量)(.525g)的10％活性碳载钯在帕尔(Parr)摇动器中于50psi H2下处理。随后向该反应吹入氮，经硅藻土过滤且真空蒸发。所得的残余物溶于乙酸乙酯并用饱和NaHCO3洗涤。分离水层，通过滴加浓HCl进行酸化，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取液真空蒸发得到预期产物5(76％，2.01g)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.80-0.99(m，6H)，1.10-1.80(m，10H)，1.80-2.20(m，2H)，3.77(s，3H)；(M+H+)257.3.步骤D：中间体7的合成(反应路线17)。
将羧酸 5(0.27mmol，70mg)溶于5.0mL的无水DMF并用HATU(0.27mmol，104mg)处理。30分钟后，加入Hunig碱(0.54mmol，0.1mL)和苯并二氮杂胺 6(0.27mmol，61mg)。在室温和氮气氛下搅拌该反应过夜，随后用乙酸乙酯稀释且依次用5％NaHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层在真空中蒸发得到粗的黄色油，其通过闪式色谱用75％己烷和25％乙酸乙酯纯化得到预期产物(100％，160mg)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.8-0.9(m，6H)，1.10-1.95(m，10H)，2.50-2.60(m，1H)，3.49(s，3H)，3.76(d，3H)，5.52-5.55(m，1H)，7.10-7.61(m，8H)；(M+H+)538.3.步骤E：中间体8的合成(反应路线17)。将酯7(0.28mmol，150mg)溶于7.0mL的THF且用存在于1.0mlH2O中的LiOH-H2O(1.4mmol，65mg)处理。加入甲醇以保证均匀性，室温下将该反应搅拌过夜。反应随后用乙酸乙酯稀释且用H2O提取。分离水相，通过加入浓HCl酸化。用乙酸乙酯提取得到预期产物(46％，67mg)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.8-1.00(m，6H)，1.10-2.00(m，10H)，3.50(s，1H)，5.50-5.60(m，1H)，7.30-7.65(m，8H)；(M+H+)524.2.步骤F：中间体9的合成(反应路线17)。
将由上述反应制得的酸8(0.13mmol，67mg)溶于7.0mL的无水DMF，加入HATU(0.13mmol，49mg)且搅拌30分钟，随后吹入NH3(气体)30分钟。将该反应加盖且在室温下放置过夜。随后，该反应用乙酸乙酯稀释且用5％NaHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤和蒸发得到粗黄色油，其通过旋转TLC用75％乙酸乙酯和25％己烷纯化，得到预期产物9，其为非对映异构体的混合物(14％，10mg)。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.8-1.00(m，6H)，1.20-1.85(m，10H)，2.30-2.35(d，1H)，2.40-2.55(m，1H)，3.50(s，3H)，5.52(d，2H)，7.10-7.90(m，8H)；(M+H+)523.3.
本发明的其它实施例在此举例说明且按照所述方法、利用适于预期产物的起始原料制备。
                      实施例41-[(1R)-3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯
并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基1-环己烷甲酰胺， 12
Figure A0180218701401
标题化合物12是利用与实施例3相似的方法制备。得到产物，其为油。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.85-1.05(m，6H)，1.15-1.90(m，10H)，3.41-3.55(m，3H)，5.30-5.60(m，3H)，7.38-7.90(m，9H)；(M-H+)487.2.
                         实施例51-[(1R)-3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]-氮
    杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]环己烷甲酰胺，15
Figure A0180218701402
标题化合物15是按照与实施例3类似的方法制备。得到产物，其为油。H1-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(d，3H)，0.97(d，3H)，1.20-1.90(m，10H)，2.00(d，1H)，2.35(d，1H)，2.55(d，1H)，3.39(s，3H)，5.25-5.40(m，2H)，7.30-7.70(m，8H)；(M+H+)462.3.
                    实施例6和6a1-[(1R)-3-甲基-1-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-
      基氨基甲酰基)-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺， 20
Figure A0180218701411
用于制备化合物 19的反应方法如反应路线4a和上述反应式所示。化合物 16得自文献的方法(J.Med.Chem.1999，42，p 2621.)。化合物 19，一种非对映异构体的混合物，通过闪式色谱用100％EtOAc分离，分别得到终产物实例6( 20)和非对映异构体实施例6a。化合物20是被第一个洗脱出的异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.27-7.02(m，4H)，5.53(m，2H)，4.41-4.34(q，1H)，2.94-2.34(m，8H)，2.18-2.02(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.60-1.42(m，1H)，1.00(m，1H)，0.91-0.81(q，6H)；MS[M+H]+384。
实例6a是第二个被洗脱的异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.26-7.02(m，4H)，5.54(m，2H)，4.43-4.36(q，1H)，2.96-2.36(m，8H)，2.20-2.04(m，1H)，1.80-1.68(m，1H)，1.44-1.30(m，1H)，1.06(m，1H)，0.90-0.78(q，6H)；MS[M+H]+384.
                     实施例81-(1-{1-[3-(2-氟-苯氧基)-苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-环戊-3-烯甲酰胺，23
Figure A0180218701421
向 20(11mg)在CH3CN(2mL)中的溶液内加入K2CO3(8mg)和3-(2-氟苯氧基)苄基溴 22(12mg)。该反应混合物在室温下搅拌 20小时，此后减压下蒸发溶剂。粗产物通过闪式色谱纯化，得到化合物23(77％，13mg).1H NMR(300MHz，CDCl3)7.32-6.80(m，12H)，5.72(m，1H)，5.58(m，1H)，5.34(d，1H)，4.72(d，1H)，4.48(m，1H)，3.18(m，1H)，2.70-2.20(m，8H)，1.95-1.78(m，2H)，1.42(m，1H)，1.12(m，1H)，0.92-0.80(q，6H)；MS[M+H]+584。
                       实施例9
24的化合物是按照上述实施例8的类似方式制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.30-6.78(m，12H)，5.68(m，1H)，5.60(m，1H)，5.3(d，1H)，4.76(d，1H)，4.50(m，1H)，3.15(m，1H)，2.66-2.20(m，8H)，1.96-1.80(m，2H)，1.44(m，1H)，1.15(m，1H)，0.94-0.84(q，6H)；MS[M+H]+584.
                       实施例101-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊-3-烯甲酰胺，27
通过将PPh3和CBr4在CH2Cl2中于室温下混合3小时可以使(3-苯基氨基-苯基)-甲醇(欧洲专利申请1994,55)转化为(3-苯基氨基)苄基溴中间体。粗产物用于 27的合成。标题化合物 27采用与实施例8相似的方法来制备。得到产物为油。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.38-6.80(m，13H)，5.68(m，1H)，5.58(m，1H)，5.24(d，1H)，4.72(d，1H)，4.48(m，1H)，3.15(m，1H)，2.70-2.20(m，8H)，1.98-1.86(m，2H)，1.42(m，1H)，1.10(m，1H)，0.90-0.80(q，6H)；MS[M+H]+565。
                      实施例111-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯
 并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊烷甲酰胺， 28
Figure A0180218701441
标题化合物 28是通过实施例10的还原方法、利用10％活性碳载钯、在帕尔摇动器器内在50psi H2下制备。得到产物为油。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.30-6.80(m，13H)，5.20(d，1H)，4.64(d，1H)，4.42(m，1H)，2.65-2.22(m，6H)，1.92-1.05(m，10H)，1.42(m，1H)，1.10(m，1H)，0.86-0.72(q，6H)；MS[M+H]+567。
利用本文所述的方法，制备下列式(I)的化合物的实例。
                      实施例121-[2-环丙基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二
   氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺(非对映异构体A)旋光度[α]D 25+45.3°(c 0.10，甲醇)熔点238-240℃质量离子471(M+H)(非对映异构体B)旋光度[α]D 25-18.2(c 0.10，甲醇)熔点382-383℃质量离子471M+H)
                      实施例141-[2-环丙基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]乙基]-环戊-3-烯甲酰胺
Figure A0180218701451
(非对映异构体B)旋光度[α]D 25-47.3°(c 0.20，甲醇)熔点235-236℃质量离子539(M+H)(非对映异构体A)旋光度[α]D 25+93.7(c 0.05，甲醇)熔点344-345℃质量离子539(M+H)
下列方法列于反应路线19和反应路线19a中，用于制备实例14的标题化合物。
                         反应路线19
Figure A0180218701461
化合物3数据；反应路线19。
         收集的3为白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.13(m，5H)，4.68(m，1H)，4.18(m，2H)，3.31(dd，J＝13.3，3.3Hz，1H)，4.59(m，2H)，2.79(dd，J＝15.0，3.7Hz，1H)，1.60(m，2H)，0.79(m，1H)，0.47(m，2H)，0.18-0.00(m，2H).化合物5数据；反应路线19。
         收集的5(45g，55％)为白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(m，5H)，4.65(m，1H)，4.32(m，1H)，4.16(m，2H)，3.34(dd，J＝13.3，3.2Hz，1H)，2.96-2.53(m，3H)，1.65-1.30(m，11H)，0.75(m，1H)，0.43(m，2H)，0.02-0.00(m，2H).化合物6数据；反应路线19。
          收集的6(22.5g，77％)为澄清粘性油：1H NMR(CDCl3)δ2.92(m，1H)，2.68(dd，J＝16.6，9.3Hz，1H)，2.50(dd，J＝16.5，5.2Hz，1H)，1.67-1.3 8(m，2H)，1.44(s，9H)，0.72(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(m，2H).化合物7数据；反应路线19。
             收集的7(5.1g，87％)为澄清粘性油：1H NMR(CDCl3)δ5.74(m，1H)，5.07(m，2H)，2.76(m，2H)，2.39(m，2H)，1.64(m，1H)，1.47(m，1H)，1.43(s，9H)，0.74(m，1H)，0.48(m，2H)，0.08(m，2H).化合物8数据；反应路线19。
             收集的8(9.2g，93％)为澄清粘性油：1H NMR(CDCl3)δ5.77(m，2H)，5.10(m，4H)，2.79(dd，J＝11.8，2.9Hz，1H)，2.55(dd，J＝14.5，6.4Hz，1H)，2.44(m，2H)，2.28(dd，J＝14.4，8.2Hz，1H)，1.76(ddd，J＝11.9，11.8，6.3Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.29(m，1H)，0.69(m，1H)，0.45(m，2H)，0.02-0.00(m，2H).化合物9数据；反应路线19。
           收集的9(4.8g，86％)为粘性油：1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.29(m，5H)，5.77(m，2H)，5.20-4.95(m，6H)，2.83(dd，J＝11.8，2.6Hz，1H)，2.49(ddd，J＝14.2，6.3Hz，1H)，2.41(m，2H)，2.25(dd，J＝14.3，7.9Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.43(s，9H)，1.35(m，1H)，0.55(m，1H)，0.35(m，2H)，0.01(m，2H).化合物11数据；反应路线19。
          收集的11(4.6g，＞95％)为粘性油：1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，5H)，5.51(m，2H)，5.10(m，2H)，3.01(m，1H)，2.91-2.52(m，4H)，1.78(m，1H)，1.41(s，9H)，1.07(m，1H)，0.64(m，1H)，0.38(m，2H)，0.01(m，2H).化合物12数据；反应路线19。
            收集的12(1.9g，＞98％)为澄清粘性油：1H NMR(CDCl3)δ5.60(s，2H)，2.89(m，3H)，2.58(m，2H)，1.78(m，1H)，1.44(s，9H)，1.12(m，1H)，0.78(m，1H)，0.48(m，2H)，0.20-0.00(m，2H).
                   反应路线19a
Figure A0180218701481
化合物14的制备；反应路线19a。
0℃下，向12(70mg，0.25mmol)和ClCH2CH2Cl(1.25mL)的溶液中加入HATU(109mg，0.29mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和13(84mg，0.25mmol)。令反应升至室温且搅拌18小时。该反应用饱和NH4Cl(70mL)稀释。水层用EtOAc(2×70mL)提取。合并有机层且用NaHCO3(70mL)和盐水(70mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥和过滤。粗产物通过SiO2色谱(含5％乙酸乙酯的己烷)纯化得到14(110mg，74％)，其为白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.46(m，5H)，7.36(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.7Hz，1H)，7.00(m，1H)，5.66-5.49(m，3H)，3.49(m，3H)，2.97-2.62(m，6H)，1.95(m，2H)，1.45(s，9H)，1.02-0.70(m，1H)，0.650.39(m，2H)，0.20-0.00(m，2H)。
化合物15a和15b的制备；反应路线19a。
向含有14(110mg，0.19mmol)的圆底烧瓶中加入CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)。室温下将该溶液搅拌2小时。在减压下除去溶剂且使中间体溶于CH2Cl2(5mL)。该溶液用HATU(76mg，0.2mmol)和DIPEA(131μM，0.8mmol)处理。向该溶液内吹入5分钟氨气，并且将该反应搅拌18小时。
反应用CH2Cl2(50mL)稀释并用10％柠檬酸(30mL)、NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥和过滤。在减压下除去溶剂。粗产物通过SiO2色谱纯化(含5％甲醇的CH2Cl2)得到15a，b(66mg，68％)。制备HPLC分离采用Waters Symmetry C18柱(5cm×25cm，118mL/min，240nm，50∶50 H2O/CH3CN；2％TFA)进行。
化合物15a的数据；反应路线19a。
收集的15a(22mg，22％)，其为白色粉末：mp 344-345℃；1HNMR(CDCl3)δ7.98(m，1H)，7.74-7.51(m，6H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.63(m，1H)，5.58(d，J＝7.8Hz，1H)，5.35(m，1H)，3.50(s，3H)，3.24(dt，J＝16.4，1.4Hz，1H)，2.74(m，2H)，2.28(m，1H)，1.98(ddd，J＝13.9，11.3，5.9Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.23(m，1H)，0.85(m，1H)，0.48(m，2H)，0.15-0.00(m，2H)；IR(ATR)3339，2923，1657，1600，1490，1377，1311，1110，1035，912，764，731，685cm-1；ESI MS m/z＝539[C29H29F3N4O3+H]+；[α]25 D+93.7(c 0.05，甲醇)；HPLC＞95％tr＝16.20分钟。
化合物15b的制备；反应路线19a。
收集的15b(24mg，25％)，其为白色粉末：mp 235-236℃；1HNMR(CDCl3)δ8.16(m，1H)，7.75-7.53(m，7 H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝6.7Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.64(m，1H)，5.57(d，J＝8.5Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.18(d，J＝16.7Hz，1H)，2.78(d，J＝9.6Hz，1H)，2.70(m，2H)，2.35(d，J＝16.0Hz，1H)，1.86(m，1H)，1.34(m，1H)，0.80(m，1H)，0.48(m，2H)，0.16(m，1H)，0.03(m，1H)；IR(ATR)3331，3068，2924，1652，1491，1448，1313，1159，1111，763cm-1；ESI MS m/z＝539[C29H29F3N4O3+H]+；[α]25 D-47.3(c 0.2，甲醇)；HPLC＞95％tr＝17.04分钟。
                    实施例161-[2-环丙基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂
     -7-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺
                   反应路线20
Figure A0180218701502
通过与实施例14中化合物14相同的方法制备化合物17。收集的17(87mg，73％)，其为白色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.30(m，8H)，5.72-5.46(m，3H)，5.36(d，J＝6.6Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.05-2.57(m，5H)，2.10-1.90(m，1H)，1.46(s，9H)，0.97(m，1H)，0.78(m，1H)，0.54(m，2H)，0.12(m，2H).
化合物18是通过与实施例14中化合物15a和15b相同的方法制备。收集的18(32mg，33％)，其为白色粉末：mp 217-222℃；1HNMR(CDCl3)d 7.12-7.34(m，8H)，5.72(m，1H)，5.65(m，1H)，5.38(d，J＝6.6Hz，1H)，5.27(m，1H)，3.37(s，3H)，3.18(m，1H)，2.93(dd，J＝11.0，2.9Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.35(m，1H)，2.00(ddd，J＝14.0，11.1，6.3Hz，1H)，1.27(ddd，J＝14.1，8.0，3.1Hz，1H)，0.85(m，1H)，0.57(m，2H)，0.15(m，2H)；IR 3346，3229，1652，1600，1498，1382，1301，917cm-1；ESI MS m/z＝444[C27H29N3O3+H]+；[α]25 D+95.2(c 0.07，甲醇)；HPLC＞95％tr＝16.19分钟。(非对映异构体A)
                      实施例171-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-o-甲苯基氨基-苄基)-氮杂环庚烷
  (azepan)-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊-3-烯甲酰胺
Figure A0180218701511
                     反应路线21
Figure A0180218701512
化合物4的制备，反应路线21。
用Ar将BINAP(0.22g，0.35mmol)在甲苯(12.5mL)中的溶液脱气且在80℃下回流1分钟。令该溶液冷却至室温后，加入Pd(OAc)2(0.05g，0.23mmol)且将该混合物搅拌10分钟，随后依次加入存在于甲苯(3ml)中的2(1.03g，2.32mmol)、对甲苯胺(1.24mL，11.6mmol)和NaOt-Bu(0.27g，2.8mmol)。该反应在Ar下在100℃回流过夜。反应用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。有机提取物用MgSO4干燥，经硅藻土过滤，和减压下浓缩。粗产物经过闪式色谱在硅胶上(己烷/EtOAc)得到4(0.45g，46％)，其为粉色固体：1H NMR(500MHz，1H NMR(CDCl3)d 7.25-6.71(m，8H)，6.03(m，1H)，5.38(s，1H)，4.77(d，J＝14.68Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.33(d，J＝14.67Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.23(dd，J＝14.97，4.49Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.08-1.21(m，6H)，1.45(m，9H)；APCI MS m/z＝424[C25H33N3O3]+.
化合物5的制备，反应路线21。
0℃下，向饱和HCl/EtOH(2.6mL)加入4(0.44g，1.0mmol)。室温下将该混合物搅拌过夜且在减压下除去溶剂，得到5(1.7g，94％)，其为米色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)d 7.32-6.83(m，8H)，4.67(q，J＝28.2，14.61Hz，2H)，4.40(d，J＝10.98Hz，1H)，3.72-3.47(m，2H)，2.33(s，3H)，2.13-1.31(m，6H)；APCIMS m/z＝324[C20H26N3O3Cl+H]+。
化合物7的制备，反应路线21。
向冷却至0℃的5(0.2，0.56mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液内加入HATU(0.25g，0.65mmol)和存在于CH2Cl2(0.7mL)中琥珀酸酯6(0.16g，0.57mmol)的溶液。加入DIPEA(0.39mL，2.3mmol)，令该反应升至室温且搅拌过夜。浓缩该反应，加入H2O(10mL)并且用EtOAc(2×20mL)萃取。有机提取物连续用H2O(3×6mL)、盐水(8mL)洗涤，用MgSO4干燥和过滤。减压下除去溶剂得到粗产物，其经闪式色谱在硅胶上纯化(己烷/EtOAc)得到7(0.21g，64％)，其为米色固体：1H NMR(500MHz，(CDCl3)δ7.27-6.74(m，9H)，5.59-5.42(m，3H)，4.68-4.49(m，3H)，3.48-3.22(m，2H)，2.86-1.00(m，14H)，2.24(s，3H)，1.47(s，9H)，0.88(m，6H)；APCIMS m/z＝588[C36H49N3O4+H]+.
化合物8的制备，反应路线21。
将7(0.20g，0.34mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2(12mL)中的溶液搅拌过夜。在60℃和减压下除去溶剂，得到8(0.19g，＞95％)，其为褐色半固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)d 7.22-6.61(m，8H)，5.67-5.49(m，2H)，4.62(d，J＝11.3Hz，1H)，4.56-4.39(m，2H)，3.47-1.02(m，16H)，2.15(s，3H)，0.90-0.77(m，6H).APCI MS m/z＝532[C32H41N3O4+H]+。
化合物1的制备，反应路线21.
向DIPEA(0.75mL，4.3mmol)在DMF(6.9mL)中的溶液内加入8(0.19g，0.34mmol)和HATU(0.22g，0.58mmol)。向该溶液内吹入10分钟氨气，并且使反应搅拌过夜。该反应在减压下浓缩并在EtOAc(10mL)和H2O(10mL)间分配。水相用EtOAc(2×10mL)提取。合并的有机提取物连续用H2O(3×4mL)和盐水(4mL)洗涤，用MgSO4干燥和过滤。减压下除去溶剂得到粗产物，其经闪式色谱在硅胶上(己烷/EtOAc)、随后用(EtOAc/MeOH)纯化得到1，其为米色固体(0.086g，48％)：mp 90-91℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.20-6.68(m，8H)，5.59(s，2H)，4.65(d，J＝10.45Hz，1H)，4.59(d，J＝14.68Hz，1H)，4.46(d，J＝14.65Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.30(m，1H)，2.84(d，J＝11.8Hz，1H)，2.74(s，2H)，2.61(d，J＝17.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.91-1.03(m，10H)，0.90(dd，J＝13.65，6.51Hz，6H)；ESI MS m/z＝531[C32H42N4O3+H]+；IR(KBr)3320(br)，1630cm-1；HPLC＞95％，tr＝21.31分钟旋光度[α]D 25-3.3(c 0.10，甲醇)
利用上述方法，制备下列实施例的式(I)的化合物。
                  实施例181-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。 1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.0-1.2(m，1H)，1.4-1.6(m，1H)，1.7-1.9(m，1H)，2.3-2.8(m，4H)，3.0-3.2(m，1H)，5.2(s，1H)，5.3(s，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.6(m，8H).MS：446.4(M+H).
                      实施例191-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯
 并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。
Figure A0180218701542
式I化合物17的合成(反应路线15)
                   反应路线15
步骤1：二烯丙基琥珀酸酯HOBT酯14的制备。
向2(30.5g，98.4mmol)在500ml二氯甲烷中的溶液内加入HOBT(27g，200mmol)、EDC(25g，130mmol)和三乙胺(21ml，150mmol)。室温下搅拌该溶液3小时。减压下除去溶剂，得到油，将其溶于EtOAc和水。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，随后浓缩得到粗产物，其为油。通过柱色谱在硅胶上用EtOAc∶己烷(5∶95)纯化得到14，其为无色油(32.2g，75.4mmol，77％).1H NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.1(m，6H)，1.2-1.4(m，1H)，1.4(s，9H)，1.8-2.0(m，2H)，2.3-2.8(m，4H)，3.2(m，1H)，5.0-5.2(m，4H)，5.6-5.9(m，2H)，7.3-8.1(m，4H)。
步骤2：苯并二氮杂琥珀酰胺16的制备
按照合成11的方法，从14制备合理收率的二烯丙基琥珀酰胺中间体16。将14(2.5g，5.9mmol)、对氯-BZD(2.34g，6.2mmol)和DIPEA(1ml，5.8mmol)在30mol DMF中在40-50℃下加热过夜。
步骤3：式I化合物17的制备
将16(700mg，1.3mmol)在100ml甲苯中的溶液与二氯甲烷(1∶1)和三环己基磷[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基]次苄基(benzylidine)]钌(IV)二氯化物(100mg，0.11mmol)在60℃下加热2小时。蒸发溶剂得到深色油，其通过闪式色谱用EtOAc∶己烷(1∶1)纯化得到17，其为固体(390mg，1077mmol，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-1.3(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.3-3.0(m，4H)，3.2(m，1H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.7(m，8H)，7.8(s，1H).MS：507.4(M+H)，529.3(M+Na)。
                      实施例201-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-
         基氨基甲酰基)-丁基]-环戊烷甲酰胺。
Figure A0180218701561
1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.0-2.0(m，10H)，2.4-2.7(m，2H)，3.3(s，3H)，5.3(d，1H)，5.6(s，1H)，7.2-7.8(m，8H)，8.1(s，1H).MS：448.4(M+H)，470.4(M+Na).
                      实施例211-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯
   并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺。
实施例19(300mg，0.59mmol)在50ml乙醇中的溶液与300mg氯代三(三苯基膦)钌(I)在H2(-50psi)下振摇过夜。减压下除去溶剂，所得残余物通过色谱在硅胶上5％甲醇/CH2Cl2中纯化。分离预期产物(18)，其为固体(247mg，0.49mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-2.0(m，10H)，2.4-2.6(m，2H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.7(m，8H)，8.1(s，1H).MS：509.4(M+H)。
                      实施例221-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。
Figure A0180218701572
1HNMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.1-1.3(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-3.0(m，4H)，3.0-3.3(m，1H)，3.5(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.2-7.8(m，8H).MS：541.5(M+H)，563.5(M+Na).
                  实施例23
                  实施例23a1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(异丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。
实施例23                         实施例23a
式I化合物21和22的合成
非对映异构体21和22是由二烯丙基琥珀酰胺中间体19按照反应路线16所列方法制备。
                  反应路线16
二烯丙基琥珀酰胺中间体19的合成
中间体19是按照反应路线4所列方法、用适当的氨基苯并二氮杂制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.0-2.0(m，3H)，2.2-2.8(m，5H)，5.0-5.3(m，4H)，5.4-5.6(d，1H)，5.6-6.0(m，2H)，7.0-7.6(m，8H).MS：505.3(M+H)，527.3(M+Na)。
通过19的烷基化合成中间体20
向19(150mg，0.3mmol)在20ml DMF中的溶液内加入碳酸钾(90mg，0.65mmol)和2-碘丙烷(120mg，0.69mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，并且把残余物溶于EtOAc和水。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩，所得的固体通过柱色谱在硅胶上用EtOAc∶己烷(70∶30)纯化，得到20，其为白色固体(105mg，0.19mmol).201H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.0-1.3(m，3H)，1.4-1.5(d，3H)，1.6-2.0(m，2H)，2.0-2.4(m，3H)，2.4-2.8(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，5.0-5.5.2(m，4H)，5.3(s，1H)，5.4(d，1H)，5.6-6.0(m，2H)，6.8-7.6(m，8H)，8.4(s，1H).MS：547.2(M+H)。
通过中间体20的RCM环化合成式I化合物21和22
向20(70mg，0.13mmol)在100ml甲苯-二氯甲烷(1∶1)的溶液内加入三环己基磷[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基]次苄基(benzylidine)]钌(IV)二氯化物(70mg)。将该反应混合物在65℃下回流2小时，随后蒸发得到油，其通过色谱在硅胶上用EtOAc∶己烷(1∶1)纯化，收集的21，其为第一洗脱点(26mg，0.05mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.7-0.9(dd，6H)，1.1-1.3(m，4H)，1.4-1.6(m，4H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-3.0(m，4H)，3.2(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.2(s，1H)，5.4(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9-7.6(m，8H)，7.8(s，1H).MS：519.5(M+H)，541.5(M+Na)。收集的琥珀酰胺22，其为第二洗脱点(10mg，0.02mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(m，6H)，1.2-1.4(m，4H)，1.5(d，3H)，1.7(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)，2.6-2.8(m，3H)，3.1-3.3(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.3(s，1H)，5.4(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9-7.8(m，9H).MS：519.5(M+H)，541.5(M+Na)。
                     实施例241-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-
1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺。 1H NMR(300MHz，CDCl3)0.8-1.0(dd，6H)，1.2-2.0(m，10H)，2.4-2.6(m，2H)，3.4(s，3H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，7.2-7.8(m，8H)，8.1(s，1H).MS：521.5(M+H)。
                     实施例251-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(2-环丙基乙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。
按照反应路线16的方法，制备下列式I化合物。两个实例经色谱法在硅胶上用1∶1EtOAc∶己烷洗脱均为第一异构体。1HNMR(300MHz，CDCl3)0.0(m，2H)，0.2-0.5(m，2H)，0.5-0.6(m，1H)，0.8-1.0(dd，6H)，1.2-1.8(m，4H)，1.8-2.0(m，1H)，2.2-3.0(m，4H)，3.2-3.3(m，1H)，3.6-3.8(m，1H)，4.4-4.6(m，1H)，5.3(s，1H)，5.5(s，1H)，5.6-5.8(m，2H)，7.0-7.8(m，8H)，7.9(s，1H).MS：545.5(M+H)，567.4(M+Na).
                      实施例261-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。
按照反应路线16的方法，制备下列式I化合物。两个实例经色谱法在硅胶上用1∶1 EtOAc∶己烷洗脱均为第一异构体。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.67(d，3H)，0.80(d，3H)，0.87(d，3H)，0.93(d，3H)，1.1-1.3(m，1H)，1.6-2.0(m，2H)，2.2-3.0(m，4H)，3.2(d，1H)，3.4-3.6(m，1H)，4.2-4.4(m，1H)，5.3(s，1H)，5.5(d，1H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9-7.8(m，8H)，7.9(s，1H).MS：533.3(M+H)，555.4(M+Na)。
                     实施例271-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯
   并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环丁烷甲酰胺。
Figure A0180218701621
式I化合物XVIa和XVIb的合成(反应路线18)
               反应路线18步骤1.二酯X的制备(反应路线18)
-78℃和N2下，将2.5M正丁基锂在己烷(4mL)中的溶液滴加到存在于40ml无水THF中的DIEA(10mmol)中。0℃下将该混合物搅拌30分钟，冷却至-78℃。滴加环丁烷甲酸乙酯(1.26mL，9.1mmol)，该混合物于-78℃搅拌45分钟。加入溴乙酸叔丁酯(1.4mL，9.5mmol)并在室温下搅拌该混合物4小时。加入乙醇(0.5mL)，真空浓缩该反应混合物，随后令其在CH2Cl2和冷的0.5N HCl之间分配。有机层用MgSO4干燥，过滤且真空蒸发，得到1.8g的深琥珀色油(中间体X)，其无需进一步纯化就可使用。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.15(四重峰，2H)，2.77(s，2H)，2.48(m，2H)，1.94(m，4H)，1.4(s，9H)，1.26(t，3H).步骤2.二酯X的脱保护得到游离酸XI。(反应路线18)
将TFA(15mL)加入1.2g(4.95mmol)的X在15mL CH2Cl2中的溶液内并将该混合物搅拌3小时。真空浓缩该混合物。加入甲苯，混合物再次真空浓缩。残余物在Et2O和5％NaHCO3水溶液之间分配。Et2O层用5％NaHCO3洗涤，合并水层，小心地用浓HCl酸化至pH3-4。该混合物用EtOAc提取2次。合并EtOAc层，干燥(MgSO4)和真空蒸发，得到875mg(收率95％)的酸XI。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.18(四重峰，2H)，2.91(s，2H)，2.55(m，2H)，2.0(m，4H)，1.26(t，3H).步骤3.苄酯XII的合成(反应路线18)
将K2CO3(4.48g，32.4mmol)加入2.74g(14.71mmol)的XI在50mLDMF中的溶液内。加入苄基溴(1.92mL，16.18mmol)，该反应混合物在室温下搅拌16小时，令混合物在Et2O和水之间分配。水层用Et2O洗涤，合并有机层，干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过闪式色谱在硅胶上(100％己烷至5％EtOAc/Hex的梯度)纯化得到中间体XII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(m，5H)，5.09(s，2H)，4.1(四重峰，2H)，2.9(s，2H)，2.54(m，2H)，1.97(m，4H)，1.19(t，3H)。步骤4.二酯XII的烷基化(反应路线18)
将3.86mL存在于THF中的1M LiHMDS加入到冷却的(-78℃)中间体XII(970mg，3.51mmol)在10mL无水THF中的溶液内。15分钟后加入0.39mL(3.86mmol)3-溴-2-甲基丙烷，该反应混合物室温下搅拌16小时。令混合物在Et2O和水之间分配。水层用Et2O洗涤且合并有机层，干燥(MgSO4)和真空蒸发。分离出适当纯度的1.11g产物XIII。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(m，5H)，5.04(AB四重峰，2H)，4.62(m，2H)，4.05(m，2H)，3.0(dd，1H)，2.44-2.2(m，4H)，2.1-1.6(m，4H)，1.65(s，3H)，1.16(t，3H).步骤5.游离酸XIV的制备。(反应路线18)
在Parr釜中，向中间体XIII在20mL乙醇中的脱气溶液内加入100mg的5％碳载Pd，在50psi的H2下将该混合物搅动2小时。经硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤。真空浓缩该醇滤液，残余物在CH2Cl2和1N NaOH之间分配。分离各层，碱性层用浓HCl酸化。酸性混合物用CH2Cl2提取2次并且合并这些有机层，干燥(MgSO4)和真空蒸发得到中间体XIV.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.2(m，2H)，2.85(dd，1H)，2.5-2.25(m，3H)，2.15-1.5(m，5H)，1.27(t，3H)，1.05(m，1H)，0.9(m，6H).步骤6.酸XIV与氨基苯并二氮杂A的偶联生成琥珀酰胺Xva.(反应路线18)
向XIV(218mg，0.9mmol)在5mL DMF中的溶液内加入HATU(380mg，1mmol)、氨基苯并二氮杂氢溴化物A(362mg，0.95mmol)和DIEA(0.35mL，2mmol)。室温下将该混合物搅拌4小时，随后在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过闪式色谱在硅胶上(EtOAc/己烷梯度)纯化得到183mg产物XVa。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.6-7.5(m，4H)，7.4-7.3(m，4H)，7.25-7.2(m，1H)，5.53(d，1H)，4.23(m，2H)，3.45(s，3H)，2.85(dd，1H)，2.5-2.4(m，3H)，2.38-2.27(m，1H)，2.0-1.77(m，3H)，1.55(m，1H)，1.3(t，3H)，0.99(m，1H)，0.9(dd，6H).MS：APcI(M+H)+＝524.1。步骤7.式I化合物XVIa的合成.(反应路线18)
向中间体XVa(183mg，0.35mmol)在5mL THF中的溶液内加入存在于2ml水中的LiOH.H2O(30mg，0.7mmol)的溶液。加入1mL的MeOH并在室温下搅拌该混合物16小时。该混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。水层用EtOAc洗涤且合并有机层，干燥(MgSO4)和真空蒸发。将残余物溶于9mL DMF，并且加入HATU(138mg，0.36mmol)和DIEA(0.063mL，0.36mmol)。向该混合物中吹入NH3气30分钟，随后将该烧瓶加盖且在室温下搅拌72小时。反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过闪式色谱在硅胶上(10％至40％EtOAc/己烷梯度)纯化得到28mg的产物XVIa.1H-NMR：·7.83(br s，1H)，7.65-7.51(m，4H)，7.42-7.34(m，4H)，7.26(m，1H)，5.48(d，1H)，5.33(br s，1H)，3.48(s，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.4-2.35(m，2H)，2.04-1.6(m，5H)，1.26(m，1H)，0.93(dd，6H).MS：APcI(M+H)+＝495.1。
                    实施例281-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮
      杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环丁烷甲酰胺。
按照实施例27和反应路线18中所列的方法，制备标题化合物。步骤8.琥珀酰胺酯XVb的合成
向中间体XIV(250mg，1.03mmol)在5mL DMF中的溶液内加入HATU(418mg，1.1mmol)、氨基苯并二氮杂氢溴化物B(380mg，1.1mmol)和DIEA(0.38mL，2.2mmol)。室温下搅拌该反应混合物16小时，随后在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过闪式色谱在硅胶上(EtOAc/己烷梯度)纯化得到122mg的产物XVb.MS：APcI(M+H)+＝490.1.步骤9.式I化合物XVIb的合成
向中间体XVb(122mg，0.25mmol)在3mL THF中的溶液内加入存在于2ml水中的LiOH.H2O(42mg，1mmol)的溶液。加入1mL的MeOH，室温下搅拌该混合物4小时。该混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。水层用EtOAc洗涤且合并有机层，干燥(MgSO4)和真空蒸发。将残余物溶于5mL的DMF，并且加入HATU(103mg，0.27mmol)和DIEA(0.052mL，0.3mmol)。向该混合物中吹入NH3气30分钟，随后将烧瓶加盖且在室温下搅拌72小时。该混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和真空蒸发。残余物通过闪式色谱在硅胶上(EtOAc/己烷梯度)纯化得到8mg的产物XVIb.1H-NMR：δ7.88(brs，1H)，7.61-7.34(m，9H)，7.24(m，1H)，5.48(d，1H)，5.33(brs，1H)，3.46(s，3H)，2.88-2.8(m，2H)，2.43-2.28(m，2H)，2.02-1.6(m，5H)，1.25(m，1H)，0.92(dd，6H).MS：APcI(M+H)+＝461.1
                     实施例291-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-环庚基-2H-1，4-苯并二
   氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺.
Figure A0180218701661
步骤1. 2-氨基苯基环庚基酮3的制备
向镁(8.26g，0.34mol)加入乙醚(30mL)，随后加入存在于乙醚(200ml)中的2(50g，0.28mol)，加料速度使回流维持约2小时。此后回流下加热该反应混合物20小时。将1(11.8g，0.10mol)在乙醚(100mL)中的溶液缓慢加入到反应混合物中同时剧烈搅拌。回流3小时后，使反应混合物冷却至0℃。缓慢加入10％HCl水溶液(300mL)且连续搅拌过夜。0℃下向反应混合物中加入30％NaOH水溶液至pH～11。所得混合物经硅藻土垫过滤。水层用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并提取液且用盐水洗涤，此后Na2SO4干燥。溶剂蒸发后，残余物在硅胶上用10％乙酸乙酯-己烷纯化，得到3(16.43g，76％)，其为橙色油。MS m/z 218.4(MH+).步骤2.Cbz保护的氨基苯并二氮杂6的制备
Figure A0180218701672
0℃下，用注射器在5分钟内向4(27.09g，83mmol)在THF(无水，200mL)中的溶液内加入酰氯(7.24mL，83mmol)，随后加入DMF(无水，0.24mL)。0℃下连续搅拌2小时。约20分钟内向上述黄色反应混合物加入3(16.40g，75.5mmol)和N-甲基吗啉(18.26mL，166mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液。生成沉淀，使反应混合物缓慢升至室温，并且搅拌2小时。过滤沉淀，用THF(50mL)洗涤。向滤液中通入30分钟氨气且在室温下搅拌。反应混合物用甲醇(150mL)稀释，用氨饱和且搅拌1小时，蒸发溶剂后，把残余物溶于乙酸乙酯(1200mL)并用NaOH(1N，2×200mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×200mL)提取。合并提取液且用水(4×100mL)、盐水(150mL)洗涤并且干燥(K2CO3)。蒸发溶剂，得到黄色固体5。将该粗固体5溶于乙酸(400mL)，随后加入乙酸铵(20g)。室温下搅拌该反应混合物24小时，随后浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(300mL)和NaOH水溶液(1N)直至pH＞8，在冰浴中冷却。过滤固体，依次用水和冷的乙醚洗涤，风干过夜，得到白色固体6(12g，40％三步内).MS m/z406.5(MH+)。步骤3.苯并二氮杂6的N-甲基化
Figure A0180218701681
向6(1.0g，2.47mmol)和碳酸钾(0.68g，4.93mmol)在干燥DMF(10mL)中的混合物内加入碘甲烷(0.46mL，7.41mmol)。室温下将该反应混合物搅拌20小时，随后倾入水(200mL)。过滤沉淀，用水洗涤且风干得到7(1.01g，97％)，其为白色固体.MS m/z420.4(MH+)。步骤4.氨基苯并二氮杂8的合成
Figure A0180218701691
将由上述反应制备的粗产物7(1.0g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，用无水HBr气处理1小时直至7在TLC上消失。该反应混合物用乙醚(100mL)稀释且倾析。沉淀用乙醚洗涤且倾析(3×100mL)。真空除去残余的乙醚，并且残余物真空干燥得到8(0.88g，100％)，其为白色固体.MS m/z 366.0(MH+)，286.1(MH+-HBr)。步骤5. 8与二烯丙基琥珀酸酯9的偶联
将8(230mg，0.63mmol)、9(195mg，0.63mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，102mg，0.76mmol)溶于CH2Cl2并冷却至0℃，随后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，242mg，1.26mmol)和三乙胺(0.22mL，1.58mmol)。室温下搅拌2天后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，残余物在硅胶上纯化(20-50％乙酸乙酯/己烷的递增梯度)得到产物10(268mg，29％).MS m/z 578.6(MH+)。步骤6.琥珀酸酯游离酸11的制备
Figure A0180218701701
将10(268mg，0.46mmol)溶于CH2Cl2/TFA(2mL，1∶1)并在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂得到产物11(258mg)，为粘性油，其无需纯化就可用于下步。步骤7.二烯丙基琥珀酸酯12的合成
将11(240mg，0.46mmol)和HATU(350mg，0.92mmol)溶于DMF(2mL)且加入二异丙基乙基胺(0.16mL，0.92mmol)。室温下将该混合物搅拌15分钟，此后用无水氨处理20分钟，连续搅拌过夜。真空除去DMF，残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥。蒸发溶剂后，残余物在硅胶上纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到产物12，为白色固体。12是两种非对映异构体的混合物，将其随后在硅胶上利用20-50％乙酸乙酯-二氯甲烷的递增梯度分离，得到第一洗脱异构体12a(43mg，18％)和第二洗脱异构体12b(61mg，25％)，皆为白色固体。12a：MS m/z 521.2(MH+).12b：MS m/z 521.2(MH+).步骤8.式I化合物13的合成
向12a(30mg，0.06mmol)在CH2Cl2-甲苯(4mL，1∶1)中的溶液内加入三环己基膦[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基][次苄基(benzylidine)]钌(IV)二氯化物(5mg，0.006mmol)，并且在60℃下将该反应混合物加热4小时。浓缩该反应混合物，残余物在硅胶上用40％乙酸乙酯-二氯甲烷纯化，得到13(19mg，63％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：0.91(dd，J＝16.8，6.2Hz，6H)，1.18-2.04(m，br，15H)，2.25-2.38(m，1H)，2.60-2.71(m，2H)，2.72-2.83(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，3.4(s，3H)，5.23-5.35(m，2H)，5.62-5.76(m，2H)，7.20-7.42(m，3H)，7.45-7.60(m，2H)，7.86(s，br，1H)；MS m/z 493.5(MH+).
                    实施例301-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺
实施例30可以通过本文所述的方法利用反应路线22中公开的中间体来制备。
                    反应路线22
化合物3的制备，反应路线22。-78℃和氮气氛下，向化合物1(87.7g，453mmol)在Et2O(910mL)中的溶液内加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，605mL)同时保持溶液温度为-78℃。令溶液升温至-10℃且在该温度下保持3小时。加入2(79g，453mmol)在Et2O(100mL)中的溶液且在-10℃下继续搅拌该溶液2小时。使所得的的溶液升至室温并搅拌17小时。加入饱和NH4Cl水溶液(400mL)且分离各层。加入酸(1N HCl)直至pH＝1，水层用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并有机提取物，用盐水洗涤，过滤，用无水Na2SO4干燥且浓缩，得到橙色油。加入1/1(v/v)Et2O/己烷的溶液得到3的沉淀(86g 65％)，为黄褐色固体，其无需进一步纯化就可使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.89-6.52(m，10H)；ESI MS m/z＝294[C15H10F3NO2+H]+.
化合物4的制备，反应路线22。将化合物3(23.2g，79.2mmol)和LiOH(16.5g，0.4mole)在1/1(V/V)二噁烷/H2O(分别250mL)中的溶液回流18小时。向该溶液中加入二氯甲烷且分离各层。水层用另外的CH2Cl2(2×100mL)提取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到4(12.5g，59％)，为黄色油，其无需进一步纯化就可以使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)9.42(s，2H)，7.89-6.52(m，9H)；ESI MS m/z＝268[C14H12F3NO+H]+。
化合物5的制备，反应路线22。向化合物4(12.4g，46.4mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液内加入MnO2(21.1g，0.232mole)，所得的均匀溶液在室温下搅拌14小时，经硅藻土过滤，和浓缩得到深橙色油。这种残余物通过柱色谱纯化(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)得到5(6.68g，54％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.82-6.35(m，10H)；ESI MS m/z＝266[C14H10F3NO+H]+.
化合物6的制备，反应路线22。0℃下向5(32.8g，0.12mole)在CH2Cl2中的溶液内加入溴代乙酰溴(27.5g，0.14mole)。缓慢加入10％Na2CO3水溶液(150mL)同时搅拌30分钟。分离有机层，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到6(35.1g，73％)，为膏状无色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.88(d，J＝7.1Hz，1H)，7.83-7.04(m，8H)，4.04(s，2H)；ESI MS m/z＝386[C16H11BrF3NO+H]+。
化合物8的制备，反应路线22。用干冰冷凝器凝结氨(500mL)且保持在-78℃。向其中加入存在于CH2Cl2(600mL)中的6(35g，91mmol)的溶液。8小时后，除去干冰冷凝器且使反应升至室温以使氨蒸发。残余的溶液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到白色固体。将这种固体溶于EtOH(500mL)和AcOH(15mL)，使所得溶液回流24小时，浓缩得到黄红色油。向该油加入Et2O(300mL)，得到8的沉淀(13g，47％)，为白色粉末：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.83-7.05(m，8H)，4.39(s，2H)；ESI MS m/z＝305[C15H11F3N2O+H]+.
化合物9的制备，反应路线22。向8(3.4g，11.2mmol)和Cs2CO3(5.46g，16.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液内加入MeI(1.0mL，16.6mmol)并将溶液在室温下搅拌4小时。在此温度下，该溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用5％LiCl水溶液(3×100mL)、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到9(3.1g，87％)，为浅蓝色固体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-6.97(m，8H)，4.42(qab，J＝6.5Hz，2H)，3.42(s，3H)；ESI MS m/z＝319[C17H13F3N2O+H]+
化合物10的制备，反应路线22。-78℃下，向9(2.4g，7.8mmol)在THF(56mL)中的溶液内加入KO-t-Bu(15.8mL，1M的THF溶液)，将该溶液搅拌5分钟。-78℃下，向此溶液中加入存在于THF(27ml)中的trisyl azide(3.1g，8.7mmol)。-78℃下搅拌5分钟后，加入AcOH(2.1g，34.7mmol)，令该溶液升至室温且搅拌18小时。该溶液用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×100mL)、盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到黄色粉末。该粉末用己烷/EtOAc 5/1(V/V)研制，得到2.1g的白色粉末。将这种固体溶于THF(50mL)和H2O(5mL)，加入三苯基膦(4.6g，17.5mmol)且该溶液在室温下搅拌24小时。该溶液在减压下浓缩。把残余物溶于Et2O(100mL)并用1N HCl(2×100mL)提取。酸性提取液用1N NaOH调至pH14且用CH2Cl2(3×75mL)提取。CH2Cl2提取液用盐水(1×100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩生成10(1.6g，62％)，为浅黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-6.93(m，8H)，4.52(s，1H)，3.47(s，3H)，2.46(br.s，2H)；ESI MS m/z＝334[C17H14F3N3O+H]+。
12的制备，反应路线22。向10(380mg，1.1mmol)、DIPEA(1mL，5.7mmol)和11(0.37g，1.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液内加入HATU(0.43g，1.1mmol)，室温下将该溶液搅拌24小时。溶液用EtOAc(150mL)稀释且用5％LiCl水溶液(3×100mL)、1N HCl(1×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩生成浅黄色油。残余物进一步通过柱色谱纯化(硅胶，3∶1己烷/EtOAc)生成12(0.31g，44％)，为白色泡沫：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-6.91(m，9H)，5.82(m，2H)，5.67(m，1H)，5.09(m，4H)，3.48(s，3H)，2.73-2.28(m，5H)，1.92(m，1H)，1.61(m，1H)，1.42(s，9H)，1.27(m，1H)，0.93(m，6H)；ESI MS m/z＝626[C35H42F3N3O4+H]+.
13的制备，反应路线22。向12(300mg，0.5mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液内加入TFA(10mL)且在室温下将该溶液搅拌24小时。该溶液在减压下浓缩，残余物再次溶于甲苯并浓缩(3×10mL)。向残余物、DIPEA(0.4mL，2.5mmol)、HATU(180mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液内吹入30分钟氨气，室温下搅拌该溶液24小时。令瓶内的内容物在EtOAc和5％LiCl溶液(各50mL)之间分配，有机相用5％LiCl(3×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩生成白色固体。非对映异构体通过柱色谱分离(硅胶，2∶1 EtOAc/己烷)，生成非对映异构体A和非对映异构体B(99mg，35％)，为白色粉末：非对映异构体A：mp 218-219℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.67-7.01(m，8H)，5.79(m，2H)，5.53(d，J＝7.9Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.18-5.04(m，4H)，3.47(s，3H)，2.57-2.38(m，5H)，1.79(m，1H)，1.28(m，2H)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)；IR(ATR)3142，2956，1706，1647，1599，1538，1312，1142cm-1；ESI MS m/z＝569[C31lH35F3N4O3+H]+；HPLC 96.9％，tr＝21.6分钟；旋光度[α]25 D+2.5°(c 0.01，甲醇)。非对映异构体B：mp 200-202℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.67-7.05(m，8H)，5.73(m，2H)，5.59(d，J＝8.1Hz，2H)，5.33(s，1H)，5.16-5.02(m，4H)，3.49(s，3H)，2.56-2.41(m，5H)，1.73(m，1H)，1.21(m，2H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)；IR(ATR)3308，3150，2928，1712，1650，1603，1310cm-1；ESI MS m/z＝569[C31H35F3N4O3+H]+；HPLC 98.8％，tr＝21.2分钟；[α]25 D-7.4(c0.01，甲醇)。
利用RCM方法按照实施例1的步骤4可以将化合物13转化为实施例30的标题化合物。
                   实施例5003-氨基-8-溴-1，5-二甲基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮的
                      制备
步骤1：1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(ethanone)的制备
氩气氛下，在2.5小时内将3-溴苯胺(31.3g，181.8mmol)和乙腈(75g，1.818mol)在无水甲苯(120ml)中的溶液滴加到存在于(200ml)己烷中的三氯化硼(23.4g，200mmol)的、在冰浴中冷却的搅拌溶液内。加料完毕后，在30分钟内分次加入氯化铝(26.6g，200mmol)。令该混合物升至室温，随后加热回流16小时并搅拌。此后将反应混合物冷却至10℃，并且滴加100mL的3N HCl溶液同时连续搅拌。加料完毕后，将混合物加热回流3.5小时，随后冷却至室温，分离各层。水层用氯仿提取(3×250ml)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(9.58g，25％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.54(d，1H，J＝8.8Hz)，6.83(d，1H，J＝1.9Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，2.54(s，3H)ppm.
步骤2：8-溴-5-甲基-2-氧代-2，3二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酸苄酯的制备
Figure A0180218701771
在氩气氛下，将1H-1，2，3-苯并三唑-1-基{[(苄氧基)羰基]氨基}乙酸(6.71g，20.6mmol)悬浮在无水二氯甲烷(92ml)中且在冰浴中冷却至0℃。依次向该混悬液中滴加酰氯(2.61g，20.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(38ml)。0℃下在冰浴中将该反应混合物搅拌30分钟，此时不再有气体放出。滴加1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮(4.0g，18.7mmol)和4-甲基吗啉(2.84g，28.0mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液。令反应混合物在12小时内升至室温，随后用水(200ml)终止，用乙酸乙酯(3×250ml)提取。合并有机层，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到半固体，将其溶于四氢呋喃(120ml)和甲醇(35ml)。向该溶液吹入2.5小时氨气。随后浓缩该反应，得到粘性淡褐色油。将油溶于乙酸(120ml)，一次性加入乙酸铵(4.3g，56.1mmol)并搅拌12小时。反应混合物用水(100ml)稀释，随后用25％氢氧化钠调至碱性(pH＝10)，同时在冰浴中搅拌。水溶液随后用乙酸乙酯(3×500ml)提取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。所得残余物在硅胶上纯化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(4g，53％).1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ.90(s-br，1H)，7.42-7.31(m，6H)，7.12(d，1H，1.5Hz)，7.06-7.03(m，1H)，5.18-5.08(m，3H)，2.50(s，3H)ppm.
步骤3：8-溴-1，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酸苄酯的制备
Figure A0180218701781
将步骤2的产物(2.0g，4.98mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)。向该溶液中加入碳酸钾(1.72g，12.44mmol)和碘甲烷(0.847g，5.97mmol)，反应混合物密封在耐压瓶中并在室温下搅拌12小时，随后用水和乙酸乙酯(20/70ml)稀释。水溶液用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有机层，用水(1×100ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物(1.58g，77.5％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.43-7.28(m，7H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，5.15-5.05(m，3H)，3.38(s，3H)，2.45(d，3H，1.5Hz)ppm.
步骤4：3-氨基-8-溴-1，5-二甲基-1，3二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮的制备
将步骤3的产物(0.831g，2.00mmol)溶于无水苯甲醚(16ml)，随后一次性加入甲磺酸(3.84g，40mmol)。反应混合物在40℃下加热30分钟同时搅拌，在冰浴中冷却至0℃且用浓氢氧化铵调至碱性(pH＝10)。该水溶液用氯仿(3×50ml)提取且合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到粗产物。在硅胶上纯化，用含10％甲醇的氯仿洗脱，得到标题化合物XXXX(0.463g，82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.32-7.23(m，3H)，4.12(d，1H，J＝1.1Hz)，3.27(s，3H)，2.30(d，3H，J＝1.5Hz)ppm.
                   实施例501
                   反应路线23
化合物20的制备，反应路线23。向三颈3L圆底烧瓶中加入19(100g，876mmol)、苄基溴(104mL，876mmol)和DMF(876mL)。将反应冷却至0℃并且分次向反应中加入固体K2CO3(170g，1.2mol)。撤去冰浴，剧烈搅拌该反应2小时。向反应中加入H2O(1800mL)。水层用己烷(3×1000mL)提取。合并有机层，用MgSO4干燥。过滤该溶液，减压下除去溶剂得到20(174g，97％)。为澄清油：1HNMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.12(s，2H)，2.79(m，1H)，1.92-1.57(m，8H)。
化合物21的制备，反应路线23。向带有机械搅拌装置的2L圆底烧瓶中加入1M的存在于己烷中的LiHMDS(860mL，860mmol)和无水THF(302mL)。使该溶液冷却至-78℃且用经滴加漏斗缓慢加入的存在于THF(100mL)中的20处理。1小时后，向反应中缓慢加入烯丙基溴(90mL，1.0mol)。令反应缓慢升至室温且随后搅拌12小时。将反应倾入1N HCl(1000mL)且搅拌10分钟。分离各层，有机层用1N HCl(100mL)、NaHCO3水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤。该溶液用MgSO4干燥和过滤。在减压下除去溶剂，得到21(189g，95％)，为浅黄色油：1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.77-5.63(m，1H)，5.11(s，2H)，5.02(m，1H)，4.97(m，1H)，2.38(m，2H)，2.11(m，2H)，1.68-1.51(m，6H)。
化合物22的制备，反应路线23。在分液漏斗中振摇RuO2·H2O(2.9g，22mmol)和NaIO4(44g，205mmol)在1∶1CHCl3-H2O(820mL)中的溶液。分离各层。将有机层倾入5L带有机械搅拌装置的3颈圆底烧瓶。向反应中加入存在于丙酮(410mL)中21(100g，410mmol)的溶液。分次把NaIO4(569g，2.67mol)的分离溶液加入到反应物组分的搅拌溶液中。把所得的浆液剧烈搅拌24小时。经1L布氏漏斗过滤除去反应中残余的过量NaIO4。滤液用Et2O(400mL)和1N NaHSO4(400mL)稀释。分离有机层且用1N NaHSO4(1×400mL)洗涤。有机层用Et2O(1100mL)稀释且经布氏漏斗过滤得到22(66g，62％)，为淡紫色油：1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.14(s，2H)，3.30(s，2H)，2.31-2.16(m，2H)，1.81-1.50(m，6H)。
化合物24的制备，反应路线23。向存在于CH2Cl2(238mL)中的22(62g，238mmol)在室温下加入草酰氯(28mL，310mmol)。将该反应搅拌2小时直至不再有气体放出。在减压下除去溶剂得到中间体酰氯。
向3L的带有机械搅拌装置的3颈圆底烧瓶加入23(41g，230mmol)和无水THF(700mL)。使该溶液冷却至-78℃且用经滴加漏斗加入的2.5M存在于己烷(92mL，230mmol)中的n-BuLi处理。20分钟后，向该溶液中缓慢加入存在于THF(67mL)中的酰氯中间体。加料完毕后，令反应升至室温且搅拌2小时。将反应倾入饱和NH4Cl(500mL)。分离各层。水层用Et2O(1000mL)提取。合并有机层且用NaHCO3(500mL)和盐水(500mL)洗涤。该溶液用MgSO4干燥和过滤。减压下除去溶剂。粗产物通过SiO2色谱(CH2Cl2)纯化得到24(68g，68％)，其为米色固体：1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.12(m，10H)，5.15(s，2H)，4.49(m，1H)，4.13(m，2-H)，3.34(m，2H)，3.15(dd，J＝13.4，3.2Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.4，9.6Hz，1H)，2.29(m，2H)，1.85-1.50(m，6H)。
化合物25的制备，反应路线23。向3L的带有机械搅拌装置的3颈圆底烧瓶中加入24(32g，78mmol)和无水THF(155mL)。将反应冷却至-60℃且用1M存在于己烷(78mL，78mmol)中的LiHMDS处理。令反应升至-20℃且搅拌4小时。
向1L的3颈圆底烧瓶中加入己烷(516mL)、2，6-二甲基吡啶(38mL，326mmol)和甲基烯丙醇(26mL，311mmol)。用机械搅拌装置剧烈搅拌该溶液。将溶液冷却至-20℃且用Tf2O(52mL，311mmol)处理。加入Tf2O的过程中，自该溶液沉淀出白色固体。1小时后，将烧瓶的内容物倾入布氏漏斗且转移到预冷却至(-40℃)的1000mL圆底烧瓶中。小心地经套管将该溶液转移到主反应中。在-20℃下连续搅拌18小时。
将该反应倾入NH4Cl的搅拌溶液(1000mL)。分离各层。水层用EtOAc提取。合并有机层，用10％柠檬酸水溶液(400mL)和盐水(400mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥和过滤。减压下除去溶剂得到25(28g，87％)，其为粘性油：1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.15(m，10H)，5.15(s，2H)，4.72(m，2H)，4.58(m，1H)，4.10-3.95(m，2H)，3.27(dd，J＝13.4，3.1Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.5，11.9Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.3，10.2Hz，1H)，2.25(m，2H)，1.80-1.49(m，11H)。
化合物26，反应路线23。
向存在于2∶1 DME-H2O(3mL)中的24(80mg，0.17mmol)加入30％(重量)的H2O2(104μL)和随后加入存在于H2O(0.3mL)中的LiOH·H2O(14mg，0.34mmol)。室温下将该反应搅拌72小时。向该溶液中加入30％NaHSO3(0.5mL)。该反应用NH4Cl(20mL)稀释且用EtOAc(50mL)提取。有机层用MgSO4干燥和过滤。在减压下除去溶剂。粗产物通过柱色谱(含50％乙酸乙酯的己烷)纯化得到26(22mg，41％)，其为澄清、粘性油：1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.14(m，2H)，4.72(d，J＝12.0Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.07(dd，J＝11.6，2.9Hz，1H)，2.43(dd，J＝14.5，11.9Hz，1H)，2.19(m，2H)，2.05(m，1H)，1.90-1.50(m，9H).
表2示范本发明范围内的代表性化合物。表2起始的各结构式于表中的各项相对应。
例如，化合物1-[(1R)-3，3-二甲基-1-[6，7二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺由实施例#500-B-y表示，其包括核B、琥珀酸酯y和项目#500。
例如，化合物1-[(1R)-3-甲基-1-[(3S)-1，3二氢-1-乙基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基]-丁基]-环己烷甲酰胺由实施例#510-D-ab表示，其包括核D、琥珀酸酯ab和项目#510。
                      表2
Figure A0180218701821
Figure A0180218701841
其中R3、R3a和R5分别是下列部分：
Figure A0180218701842
Figure A0180218701851
Figure A0180218701861
                             表2(续)
  实施例号     核     R3/R5     R13   Z
    500     A-S     a-aj     H 甲基
    501     C-S     a-aj     F 甲基
    502     C-S     a-aj     Cl 甲基
    503     C-S     a-aj     OH 甲基
    504     C-S     a-aj     -CH3 甲基
    505     C-S     a-aj     -CH2CH3 甲基
    506     C-S     a-aj     -OCH3 甲基
    507     C-S     a-aj     -CF3 甲基
    508     A-S     a-aj     H 乙基
    509     C-S     a-aj     F 乙基
    510     C-S     a-aj     Cl 乙基
    511     C-S     a-aj     OH 乙基
    512     C-S     a-aj     -CH3 乙基
    513     C-S     a-aj     -CH2CH3 乙基
    514     C-S     a-aj     -OCH3 乙基
    515     C-S     a-aj     -CF3 乙基
    516     A-S     a-aj     H 异丙基
    S17     C-S     a-aj     F 异丙基
    518     C-S     a-aj     Cl 异丙基
    519     C-S     a-aj     OH 异丙基
    520     C-S     a-aj     -CH3 异丙基
    521     C-S     a-aj     -CH2CH3 异丙基
    522     C-S     a-aj     -OCH3 异丙基
    523     C-S     a-aj     -CF3 异丙基
    524     A-S     a-aj     H 正丙基
    525     C-S     a-aj     F 正丙基
    526     C-S     a-aj     Cl 正丙基
    527     C-S     a-aj     OH 正丙基
    528     C-S     a-aj     -CH3 正丙基
    529     C-S     a-aj     -CH2CH3 正丙基
    530     C-S     a-aj     -OCH3 正丙基
    531     C-S     a-aj     -CF3 正丙基
    532     A-S     a-aj     H 正丁基
    533     C-S     a-aj     F 正丁基
    534     C-S     a-aj     Cl 正丁基
    535     C-S     a-aj     OH 正丁基
    536     C-S     a-aj     -CH3 正丁基
    537     C-S     a-aj     -CH2CH3 正丁基
    538     C-S     a-aj     -OCH3 正丁基
    539     C-S     a-aj     -CF3 正丁基
    540     A-S     a-aj     H 异丁基
    541     C-S     a-aj     F 异丁基
    542     C-S     a-aj     Cl 异丁基
    543     C-S     a-aj     OH 异丁基
    544     C-S     a-aj     -CH3 异丁基
    545     C-S     a-aj     -CH2CH3 异丁基
    546     C-S     a-aj     -OCH3 异丁基
    547     C-S     a-aj     -CF3 异丁基
    548     A-S     a-aj     H 仲丁基
    549     C-S     a-aj     F 仲丁基
    550     C-S     a-aj     Cl 仲丁基
    551     C-S     a-aj     OH 仲丁基
    552     C-S     a-aj     -CH3 仲丁基
    553     C-S     a-aj     -CH2CH3 仲丁基
    554     C-S     a-aj     -OCH3 仲丁基
    555     C-S     a-aj     -CF3 仲丁基
    556     A-S     a-aj     H 叔丁基
    557     C-S     a-aj     F 叔丁基
    558     C-S     a-aj     Cl 叔丁基
    559     C-S     a-aj     OH 叔丁基
    560     C-S     a-aj     -CH3 叔丁基
    561     C-S     a-aj     -CH2CH3 叔丁基
    562     C-S     a-aj     -OCH3 叔丁基
    563     C-S     a-aj     -CF3 叔丁基
    564     A-S     a-aj     H 烯丙基
    565     C-S     a-aj     F 烯丙基
    566     C-S     a-aj     Cl 烯丙基
    567     C-S     a-aj     OH 烯丙基
    568     C-S     a-aj     -CH3 烯丙基
    569     C-S     a-aj     -CH2CH3 烯丙基
    570     C-S     a-aj     -OCH3 烯丙基
    571     C-S     a-aj     -CF3 烯丙基
    572     A-S     a-aj     H 环丙基
    573     C-S     a-aj     F 环丙基
    574     C-S     a-aj     Cl 环丙基
    575     C-S     a-aj     OH 环丙基
    576     C-S     a-aj     -CH3 环丙基
    577     C-S     a-aj     -CH2CH3 环丙基
    578     C-S     a-aj     -OCH3 环丙基
    579     C-S     a-aj     -CF3 环丙基
    580     A-S     a-aj     H 环丙基-CH2-
    581     C-S     a-aj     F 环丙基-CH2-
    582     C-S     a-aj     Cl 环丙基-CH2-
    583     C-S     a-aj     OH 环丙基-CH2-
    584     C-S     a-aj     -CH3 环丙基-CH2-
    585     C-S     a-aj     -CH2CH3 环丙基-CH2-
    586     C-S     a-aj     -OCH3 环丙基-CH2-
    587     C-S     a-aj     -CF3 环丙基-CH2-
    588     A-S     a-aj     H 环丁基
    589     C-S     a-aj     F 环丁基
    590     C-S     a-aj     Cl 环丁基
    591     C-S     a-aj     OH 环丁基
    592     C-S     a-aj     -CH3 环丁基
    593     C-S     a-aj     -CH2CH3 环丁基
    594     C-S     a-aj     -OCH3 环丁基
    595     C-S     a-aj     -CF3 环丁基
    596     A-S     a-aj     H 环丁基-CH2-
    597     C-S     a-aj     F 环丁基-CH2-
    598     C-S     a-aj     Cl 环丁基-CH2-
    599     C-S     a-aj     OH 环丁基-CH2-
    600     C-S     a-aj     -CH3 环丁基-CH2-
    601     C-S     a-aj     -CH2CH3 环丁基-CH2-
    602     C-S     a-aj     -OCH3 环丁基-CH2-
    603     C-S     a-aj     -CF3 环丁基-CH2-
    604     A-S     a-aj     H 环戊基
    605     C-S     a-aj     F 环戊基
    606     C-S     a-aj     Cl 环戊基
    607     C-S     a-aj     OH 环戊基
    608     C-S     a-aj     -CH3 环戊基
    609     C-S     a-aj     -CH2CH3 环戊基
    610     C-S     a-aj     -OCH3 环戊基
    611     C-S     a-aj     -CF3 环戊基
    612     A-S     a-aj     H 环戊基-CH2-
    613     C-S     a-aj     F 环戊基-CH2-
    614     C-S     a-aj     Cl 环戊基-CH2-
    615     C-S     a-aj     OH 环戊基-CH2-
    616     C-S     a-aj     -CH3 环戊基-CH2-
    617     C-S     a-aj     -CH2CH3 环戊基-CH2-
    618     C-S     a-aj     -OCH3 环戊基-CH2-
    619C-S     C-S     a-aj     -CF3 环戊基-CH2-
    620     A-S     a-aj     H 环己基
    621     C-S     a-aj     F 环己基
    622     C-S     a-aj     Cl 环己基
    623     C-S     a-aj     OH 环己基
    624     C-S     a-aj     -CH3 环己基
    625     C-S     a-aj     -CH2CH3 环己基
    626     C-S     a-aj     -OCH3 环己基
    627     C-S     a-aj     -CF3 环己基
    628     A-S     a-aj     H 环己基-CH2-
    629     C-S     a-aj     F 环己基-CH2-
    630     C-S     a-aj     Cl 环己基-CH2-
    631     C-S     a-aj     OH 环己基-CH2-
    632     C-S     a-aj     -CH3 环己基-CH2-
    633     C-S     a-aj     -CH2CH3 环己基-CH2-
    634     C-S     a-aj     -OCH3 环己基-CH2-
    635     C-S     a-aj     -CF3 环己基-CH2-
    636     A-S     a-aj     H 苯基
    637     C-S     a-aj     F 苯基
    638     C-S     a-aj     Cl 苯基
    639     C-S     a-aj     OH 苯基
    640     C-S     a-aj     -CH3 苯基
    641     C-S     a-aj     -CH2CH3 苯基
    642     C-S     a-aj     -OCH3 苯基
    643     C-S     a-aj     -CF3 苯基
    644     A-S     a-aj     H 2-F-苯基
    645     C-S     a-aj     F 2-F-苯基
    646     C-S     a-aj     Cl 2-F-苯基
    647     C-S     a-aj     OH 2-F-苯基
    648     C-S     a-aj     -CH3 2-F-苯基
    649     C-S     a-aj     -CH2CH3 2-F-苯基
    650     C-S     a-aj     -OCH3 2-F-苯基
    651     C-S     a-aj     -CF3 2-F-苯基
    652     A-S     a-aj     H 3-F-苯基
    653     C-S     a-aj     F 3-F-苯基
    654     C-S     a-aj     Cl 3-F苯基
    655     C-S     a-aj     OH 3-F-苯基
    656     C-S     a-aj     -CH3 3-F-苯基
    657     C-S     a-aj     -CH2CH3 3-F-苯基
    658     C-S     a-aj     -OCH3 3-F-苯基
    659     C-S     a-aj     -CF3 3-F-苯基
    660     A-S     a-aj     H 4-F-苯基
    661     C-S     a-aj     F 4-F-苯基
    662     C-S     a-aj     Cl 4-F-苯基
    663     C-S     a-aj     OH 4-F-苯基
    664     C-S     a-aj     -CH3 4-F-苯基
    665     C-S     a-aj     -CH2CH3 4-F-苯基
    666     C-S     a-aj     -OCH3 4-F-苯基
    667     C-S     a-aj     -CF3 4-F-苯基
    668     A-S     a-aj     H 3-Cl-苯基
    669     C-S     a-aj     F 3-Cl-苯基
    670     C-S     a-aj     Cl 3-Cl-苯基
    671     C-S     a-aj     OH 3-Cl-苯基
    672     C-S     a-aj     -CH3 3-Cl-苯基
    673     C-S     a-aj     -CH2CH3 3-Cl-苯基
    674     C-S     a-aj     -OCH3 3-Cl-苯基
    675     C-S     a-aj     -CF3 3-Cl-苯基
    676     A-S     a-aj     H 4-Cl-苯基
    677     C-S     a-aj     F 4-Cl-苯基
    678     C-S     a-aj     Cl 4-Cl-苯基
    679     C-S     a-aj     OH 4-Cl-苯基
    680     c-S     a-aj     -CH3 4-Cl-苯基
    681     C-S     a-aj     -CH2CH3 4-Cl-苯基
    682     C-S     a-aj     -OCH3 4-Cl-苯基
    683     C-S     a-aj     -CF3 4-Cl-苯基
    684     A-S     a-aj     H 3-Me-苯基
    685     C-S     a-aj     F 3-Me-苯基
    686     C-S     a-aj     Cl 3-Me-苯基
    687     C-S     a-aj     OH 3-Me-苯基
    688     C-S     a-aj     -CH3 3-Me-苯基
    689     C-S     a-aj     -CH2CH3 3-Me-苯基
    690     C-S     a-aj     -OCH3 3-Me-苯基
    691     C-S     a-aj     -CF3 3-Me-苯基
    692     A-S     a-aj     H 4-Me-苯基
    693     C-S     a-aj     F 4-Me-苯基
    694     C-S     a-aj     Cl 4-Me-苯基
    695     C-S     a-aj     OH 4-Me-苯基
    696     c-S     a-aj     -CH3 4-Me-苯基
    697     C-S     a-aj     -CH2CH3 4-Me-苯基
    698     C-S     a-aj     -OCH3 4-Me-苯基
    699     C-S     a-aj     -CF3 4-Me-苯基
    700     A-S     a-aj     H 3-MeO-苯基
    701     C-S     a-aj     F 3-MeO-苯基
    702     C-S     a-aj     Cl 3-MeO-苯基
    703     C-S     a-aj     OH 3-MeO-苯基
    704     C-S     a-aj     -CH3 3-MeO-苯基
    705     C-S     a-aj     -CH2CH3 3-MeO-苯基
    706     C-S     a-aj     -OCH3 3-MeO-苯基
    707     C-S     a-aj     -CF3 3-MeO-苯基
    708     A-S     a-aj     H 4-MeO-苯基
    709     C-S     a-aj     F 4-MeO-苯基
    710     C-S     a-aj     Cl 4-MeO-苯基
    711     C-S     a-aj     OH 4-MeO-苯基
    712     C-S     a-aj     -CH3 4-MeO-苯基
    713     C-S     a-aj     -CH2CH3 4-MeO-苯基
    714     C-S     a-aj     -OCH3 4-MeO-苯基
    715     C-S     a-aj     -CF3 4-MeO-苯基
    716     A-S     a-aj     H 3-F3C-苯基
    717     C-S     a-aj     F 3-F3C-苯基
    718     C-S     a-aj     Cl 3-F3C-苯基
    719     C-S     a-aj     OH 3-F3C-苯基
    720     C-S     a-aj     -CH3 3-F3C-苯基
    721     C-S     a-aj     -CH2CH3 3-F3C-苯基
    722     C-S     a-aj     -OCH3 3-F3C-苯基
    723     C-S     a-aj     -CF3 3-F3C-苯基
    724     A-S     a-aj     H 4-F3C-苯基
    725     C-S     a-aj     F 4-F3C-苯基
    726     C-S     a-aj     Cl 4-F3C-苯基
    727     C-S     a-aj     OH 4-F3C-苯基
    728     C-S     a-aj     -CH3 4-F3C-苯基
    729     C-S     a-aj     -CH2CH3 4-F3C-苯基
    730     C-S     a-aj     -OCH3 4-F3C-苯基
    721     C-S     a-aj     -CF3 4-F3C-苯基
                       实用性
Aβ产生与阿尔茨海默病(AD)的病理学有关联。本发明的化合物通过抑制Aβ产生具有预防和治疗AD的实用性。治疗的方法通过参与β淀粉样前体蛋白的蛋白分解加工的酶来以Aβ产生的形成为靶向。直接或间接抑制β或γ分泌酶活性的化合物可以控制Aβ的产生。这种对β或γ分泌酶的抑制作用可以减少Aβ的产生，并且可以减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经障碍，例如阿尔茨海默病。
所属领域已知用于Aβ产生抑制剂的细胞筛选方法、Aβ产生的体内抑制的试验方法和检测分泌酶活性的实验，并且公开在多篇出版物中，包括J.Med.Chem.1999，42，3889-3898，PCT公开号WO98/22493，EPO公开号0652009，US专利5703129和US专利5593846；它们全部在此引入作为参考。
本发明的化合物具有预防和治疗涉及Aβ产生的疾病，例如脑血管疾病的实用性。
式(I)的化合物具有γ-分泌酶抑制活性。利用这些活性的试验，例如下列试验可以证实本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性。本发明的化合物业已表现出能够抑制γ-分泌酶的活性，如通过Aβ免疫沉淀试验。
本发明所提供的化合物还应该用作测定潜在药物抑制Aβ产生的能力的标准和试剂。这些提供了含有本发明化合物的市售试剂盒。
在此所用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示毫微摩尔，“μM”表示微摩尔，“mM”表示毫摩尔，“M”表示摩尔，“nm”表示毫微米，“SDS”表示十二烷基硫酸钠，和“DMSO”表示二甲基亚砜，“EDTA”表示乙二胺四乙酸盐。
如果化合物对于Aβ产生的抑制具有小于约100μM的IC50或Ki值，该化合物被认为具有活性。优选该IC50或Ki值小于约10μM；更优选IC50或Ki值小于约0.1μM。本发明的化合物业已显示出能够抑制Aβ蛋白的产生，同时具有小于100μM的IC50或Ki值。β淀粉样前体蛋白蓄积试验
开发评估Aβ蛋白的蓄积的新试验以用来检测Aβ蛋白分泌酶的潜在抑制剂。试验采用N9细胞系，其特征在于通过免疫印迹和免疫沉淀法进行外源性APP的表达。
通过免疫沉淀测试试验化合物对于条件培养基中Aβ的蓄积的作用。简单地说，令N9细胞在6孔平板内生长至融合且用1×Hank缓冲盐溶液洗涤。令细胞在蛋氨酸/半胱氨酸缺失培养基中饥饿生存30分钟，随后更换为含150uCi S35 Translabel(Amersham)的新鲜缺失培养基。加入溶于DMSO的试验化合物(终浓度1％)并且加入放射性标记。细胞在37℃下于组织培养保温箱内培养4小时。
在培养期结束时，收获条件培养基且通过加入5μl正常小鼠血清和50μl的蛋白A琼脂糖凝胶(Pharmacia)来预清除，4℃下通过上下颠倒旋转混合30分钟，随后在微量离心管中短时间离心。此后收获上清液且转移到含有5ug单克隆抗体(克隆1101.1；直接对抗Aβ中一个内部肽序列)和50μl蛋白A琼脂糖凝胶的新试管内，4℃下培养过夜后，样本用高盐洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.5，500mM NaCl，5mMEDTA，0.5％Nonidet P-40)洗涤3次，用低盐洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.5，150mM NaCl，5mM EDTA，0.5％Nonidet P-40)洗涤3次，并用10mM Tris，pH7.5洗涤3次。将末次洗涤后的沉淀团重新悬浮在SDS样本缓冲液(Laemmli，1970)并沸腾3分钟。上清液随后在10-20％Tris/Tricine SDS凝胶或在16.5％Tris/Tricine SDS凝胶上分级分离。干燥凝胶且与X线胶片接触或通过磷成像(phosphorimaging)分析。用所得成像分析Aβ多肽的存在。将在试验化合物存在下的稳态水平的Aβ与单独用DMSO(1％)处理的孔进行比较。典型的试验化合物可以阻断条件培养基中Aβ的蓄积，同时IC50小于100μM。C-末端β淀粉样前体蛋白蓄积试验
利用APP及其得自细胞溶解产物的片段的免疫沉淀可以测定试验化合物对C末端片段蓄积的作用。N9细胞在试验化合物存在或不存在的条件下按照上述方法以代谢方式标记。在培养结束时，收获条件培养基并令细胞溶解在RIPA缓冲液(10mM Tris，pH8.0含有1％Triton X-100，1％去氧胆酸盐，0.1％SDS，150mM NaCl，0.125％NaN3)。再次，用5ul正常兔血清/50ul蛋白A琼脂糖凝胶预清除溶胞产物，此后加入βC-1抗血清(15μl；)和50μl蛋白A琼脂糖凝胶在4℃下16小时。按照上述方法洗涤免疫沉淀，通过在SDS样本缓冲液中沸腾且用Tris/Tricine SDS-PAGE分级分离可以洗脱出结合蛋白。在与X线胶片接触或磷成像(phosphorimager)后，用所得的图象分析C末端APP片段的存在。将稳态水平的C末端APP片段与单独用DMSO(1％)处理的孔进行比较。典型的试验化合物可以刺激细胞溶解产物中C末端片段的蓄积，并且因此被视作有活性，同时IC50小于100uM。Aβ免疫沉淀试验
这种免疫沉淀试验对γ分泌酶具有特异性(即，需要通过直接裂解产生Aβ的C末端或产生随后被进一步蛋白分解的C末端延伸物种的蛋白分解活性)。N9细胞在报导的γ分泌酶抑制剂(MDL 28170)的存在下脉冲标记1小时，随后洗涤除去放射性标记MDL 28170。更换培养基且加入试验化合物。使细胞处于增长期的时间，并且由条件培养基分离出Aβ且由细胞溶解产物分离出C末端片段(参见上文)。鉴定试验化合物是否可以观察到对C末端片段的稳定作用以及是否由这些蓄积前体产生Aβ。典型的试验化合物可以防止Aβ由蓄积的C末端片段的产生并被认为具有活性，同时IC50小于100μM。
                     剂量和制剂
利用所属领域已知的任何适合这种给药的药学可接受剂型，本发明的化合物可以经口服给药。活性成分可以提供为固体剂型，如干粉、颗粒剂、片剂或胶囊；或产物液体剂型，如糖浆或水混悬液。活性成分可以单独给药，但一般与药物载体一起给药。一部有关于药物剂型的有价值论著是《Remington’s Pharmaceutical Sciences》，Mack Publishing。
本发明的化合物可以是口服剂型，例如片剂、胶囊(分别包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆和乳液。同样地，它们也可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式给药，这些全部采用所属领域普通技术人员熟知的剂型。有效但无毒量的所需化合物可以用来预防或治疗与β-淀粉状蛋白的产生或蓄积有关的神经障碍，如阿尔茨海默病或唐氏综合征。
本发明的化合物可以通过任何使活性剂与宿主(如人或哺乳动物)机体内试剂的作用位点相接触的手段给药。它们可以通过任何适合联合使用药物的常规手段给药，或者是单独的治疗剂或这是治疗剂的联合药物形式。它们可以单独给药，但一般与药学载体一起给药，所述药学载体是在所选给药途径和标准药学实践的基础上进行选择。
显然，本发明化合物的剂量方案根据已知因素而改变，例如：具体药物的药效特性及其给药方式和途径；物种、年龄、性别、健康状况、医疗条件和接受者的体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径、患者的肾和肝脏功能，以及预期的效果。普通专业医生或兽医可以很容易地决定和指示出用于预防、对抗或阻止病程所需要的有效药物量。
有利地，本发明的化合物可以以单次日剂量给药，或者总的日剂量可以每天分为2、3或4次的分剂量给药。
本发明的化合物可以以鼻内形式、通过局部使用的适当鼻内载体给药；或经透皮途径给药，采用所属领域普通技术人员熟知的透皮贴剂形式。为了以透皮给药体系的形式给药，在这个剂量方案中剂量所给予显然应是连续的而不是断续的。
在本发明的方法中，在此详述的化合物可以构成活性成分，并且一般与适当的药学稀释剂、赋形剂或载体(在此总称为载体物质)混合在一起给药，所述的药学稀释剂、赋形剂或载体是根据预定的给药形式(如口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等)进行适当地选择，并且与常规药学实践一致。
譬如，为了以片剂或胶囊的形式口服给药，活性药物成分可以结合口服、无毒、药学可接受、惰性的载体，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；为了以液体形式口服给药，口服药物成分可以结合任何口服、无毒、药学可接受的惰性载体，如乙醇、甘油、水等。此外，当希望或必要时，也可以在混合物中掺混适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适用的粘合剂包括淀粉、凝胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶)，或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以以脂质体给药体系的形式给药，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联一类用于获得药物控释的生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
明胶胶囊可以含有活性成分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以类似的稀释剂制备压缩片剂。片剂和胶囊两者皆可以制成缓释产物以在数小时内提供连续的药物释放。压缩片剂可以带有糖衣或薄膜包衣以遮蔽任何不良味道并保护片剂不接触空气，或带有肠溶包衣以便在胃肠道内选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂或矫味剂以便提高患者的可接受性。一般地，水，适当的油，盐水，含水葡糖(葡萄糖)和相关糖溶液以及二醇类化合物(如丙二醇或聚乙二醇类)是适合非肠道用溶液的载体。用于非肠道给药的溶液适宜含有活性成分的水溶性盐、适当的稳定剂，并且如果必要可以含有缓冲物质。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸在单独或合用时是适宜的稳定剂。也可以采用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，非肠道用溶液可以含有防腐剂，如氯苄烷铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
适用的药物载体公开在《Remington’s PharmaceuticalSciences》，Mack Publishing Company中，它是该领域的标准参考文献。

Claims (24)

1.式(I)的化合物：或其药学可接受盐或前药，其中：Q是-NR1R2；R1是H、C1-C4烷基、苯基、苄基、C3-C6环烷基或(C3-C6环烷基)甲基-；R2是H、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、苯基、苄基、C3-C6环烷基或
(C3-C6环烷基)甲基-；R3和R3a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中所述的3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中所述的3-8元碳环部分可以任选地含有选自-O-、-S-、
    -S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的杂原子，和
其中所述的3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中所述的苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中所述的5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个
选自N、O和S的杂原子；其中所述的5至6元杂芳基稠合基团
被0-3个R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；另外，R3是H；被0-3个R4取代的C1-C6烷基；被0-3个R4取代的C2-C6
链烯基；和被0-3个R4取代的C2-C6炔基；和R3a是H、C1-C6烷基
或C2-C6链烯基；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；R5是H、C1-C6烷氧基；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；另外，R5和R5a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中所述的3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中所述的3-8元碳环部分可以任选地含有选自-O-、-S-、
    -S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的杂原子，和
其中所述的3-8元碳环部分被0-4个R5c取代；条件是至少：1)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；或2)R5和R5a结合构成3-8元碳环部分；或3)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分并且R5和R5a结合构成3-8元碳
环部分；R6是H；
被0-3个R6a取代的C1-C6烷基；
被0-3个R6b取代的C3-C10碳环；或
被0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧
基；环B是6、7或8元内酰胺，
其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；
其中各附加内酰胺碳被0-2个R11取代；和，
该内酰胺任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、
    -NH-和-N(R10)-的附加杂原子；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成苯并稠合基
团；其中该苯并稠合基团被0-4个R13取代；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R13取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合构成被0-3
个R13取代的C3-C6碳环；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R10a任选取代的C1-C6烷基；
被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R10b取代；R10a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4个R10b取代的芳基；或被0-4个
R10b取代的5-6元杂环；R10b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；W是一个键或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4
炔基和C3-C8环烷基；X是一个键；
被0-3个RXb取代的C6-C10芳基；
被0-3个RXb取代的C3-C10碳环；或
被0-2个RXb取代的5至10元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷硫基；Y是一个键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-，
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6环烷基、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S和被0-3个R12c取代的芳基；R12c在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和
C1-C3卤代烷基；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙
基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，当取代基位于同一原子上时，可以结合构成3至6
元杂环；R19b在各种情况下独立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R20a任选取代的C1-C6烷基；或
被0-4个R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4个R20b取代的芳基；R20b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
2.权利要求1的式(II)的化合物：或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；和R5和R5a可以结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和；条件是至少：1)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；或2)R5和R5a结合构成3-8元碳环部分；或3)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分且R5和R5a结合构成3-8元碳环
部分。
3.权利要求2的式(II)的化合物，其中：R3和R3a可以结合构成3-8元碳环部分，其选自环丙基、环丁基、环
戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基；此外，R3和R3a独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基；R5是H；
被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；
被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；R5b选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、Cl、F、NR15R16、环丙
基、环丁基、环戊基和环己基；此外，R5和R5a可以结合构成3-8元碳环部分，其选自环丙基、环丁
基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基；条件是至少：1)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；或2)R5和R5a结合构成3-8元碳环部分；或3)R3和R3a结合构成3-8元碳环部分且R5和R5a结合构成3-8元碳环
部分；环B是7元内酰胺，
其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；
其中各附加内酰胺碳被0-2个R11取代；和，
该内酰胺任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、
    -NH-和-N(R10)-的杂原子；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成苯并稠合基
团；其中该苯并稠合基团被0-4个R13取代；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R13取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合构成被0-3
个R13取代的C3-C6碳环。
4.权利要求1的式(I)的化合物：或其药学可接受盐或前药，其中：Q是NR1R2；R1是H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、环丙基、环丁基、
环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己
基甲基；R2是H、甲基、乙基、丙基、丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、
苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、
环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分可以含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、
    -S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R20)-的杂原子，和
其中该3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中该苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR16R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和含有1-4个选自
氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；R5是H、C1-C6烷氧基；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5a是H、C1-C4烷基或C2-C4链烯基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；R6是H；
被0-3个R6a取代的C1-C6烷基；
被0-3个R6b取代的C3-C10碳环；或
被0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧
基；环B是7元内酰胺，
其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；
其中各附加内酰胺碳被0-2个R11取代；和，
该内酰胺任选地含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-N＝、
    -NH-和-N(R10)-的杂原子；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成苯并稠合基
团；其中该苯并稠合基团被0-4个R13取代；此外，位于相邻原子上的两个R11取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R13取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R11取代基可以结合构成被0-3
个R13取代的C3-C6碳环；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R10a任选取代的C1-C6烷基；
被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R10b取代；R10a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4个R10b取代的芳基；或被0-4个
R10b取代的5-6元杂环；R10b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；W是一个键或-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4
炔基和C3-C8环烷基；X是一个键；
被0-3个RXb取代的C6-C10芳基；
被0-3个RXb取代的C3-C10碳环；或
被0-2个RXb取代的5至10元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷硫基；Y是一个键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1或2；u是0、1或2；R9和R9a在各种情况下独立地选自H、F、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；V是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-、
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6环烷基、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S和被0-3个R12c取代的芳基；R12c在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和
C1-C3卤代烷基；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙
基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；此外，R18和R19，当取代基位于同一原子上时，可以结合构成3至6
元杂环；R19b在各种情况下独立地是H或C1-C4烷基；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R20a任选取代的C1-C6烷基；或
被0-4个R20b取代的C6-C10芳基；R20a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4个R20b取代的芳基；R20b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
5.按照权利要求4的式(Ia)的化合物：
Figure A0180218700141
或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中该苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和含有1-4个选自
氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；和R5是H、C1-C4烷氧基；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；R6是H、甲基或乙基；环B选自：R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；
被0-3个R10a任选取代的C1-C6烷基；
被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R10b取代；R10a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、0-4个R10b取代的芳基；或被0-4个
R10b取代的5-6元杂环；R10b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；W是一个键或-(CH2)p-；p是1或2；X是一个键；
被0-2个RXb取代的苯基；
被0-2个RXb取代的C3-C6碳环；或
被0-2个RXb取代的5至10元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷
氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基和C1-C3卤代烷硫基；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、S(＝O)2NR19b、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-，
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C3-C6环烷基、C1-C6
烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S和被0-3个R12c取代的芳基；R12c在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO3CH3、
-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3和
C1-C3卤代烷基；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基、苯乙基；此外，R18和R19，当取代基位于同一原子上时，可以结合构成选自吡
咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基
的3至6元杂环；R19b在各种情况下独立地是H或C1-C4烷基；和R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
6.按照权利要求5的式(Ib)的化合物：
Figure A0180218700191
或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-4个R4取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成苯并稠合基团；
其中该苯并稠合基团被0-4个R23取代；此外，位于相邻原子上的两个R4取代基可以结合构成5至6元杂芳
基稠合基团，其中该5至6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自
N、O和S的杂原子；其中该5至6元杂芳基稠合基团被0-3个
R23取代；此外，位于相同或相邻碳原子上的两个R4取代基可以结合构成被0-
3个R23取代的C3-C6碳环；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C6链烯基、炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷
氧基和C1-C4卤代烷基-S-、C3-C6碳环、芳基和含有1-4个选自
氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；环B选自：
Figure A0180218700211
R11在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、
CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、
CF3；
被0-3个R11a任选取代的C1-C6烷基；
被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R11b取代；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、
＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-，
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6
烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或
被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁
氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、
-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤代烷基；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基、苯乙基；和R23在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3。
7.按照权利要求6的式(Ib)的化合物，或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-4个R4取代；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4
卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；环B选自：R11在各种情况下独立地选自H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5至7元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异
    噁唑基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、
CF3或被0-3个R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C6链烯基；或
被0-3个R12a取代的C2-C6炔基；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
-C(＝O)NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4
卤代烷基-S-，
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；并且其中该5-10元杂环选
    自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡
    咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑、四唑基、苯并呋
    喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、
    噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲
    哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4
卤代烷基-S-；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；和R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基和苯乙基。
8.按照权利要求7的式(Ib)的化合物或其药学可接受盐或其前药，其中：R3和R3a结合构成3-6元碳环部分；
其中该3-6元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中该3-6元碳环部分被0-2个R4取代；R4在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3
和-SCF3；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C4链烯基；或
被0-3个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；
被0-3个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷
氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：
Figure A0180218700261
R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5至7元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异
    噁唑基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个
R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-3个R12a取代的C1-C4烷基；
被0-3个R12a取代的C2-C4链烯基；或
被0-3个R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤
代烷基和C1-C2卤代烷氧基、R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；R16在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、苯
乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基-
S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄
基和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
9.权利要求8的式(Ib)的化合物或其药学可接受盐或其前药，其中：R3和R3a结合构成3-6元碳环部分，其选自环丙基、环丁基、环戊基、
环戊烯基、环己基和环己烯基；其中该3-6元碳环部分被0-1个
R4取代；R4选自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯
丙基和-OCF3；R5是被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；或
被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；
被0-2个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；其中该5至6元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四
    唑基；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：
Figure A0180218700281
R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的环己基；
被0-3个R11b取代的环庚基；
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5至7元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异
    噁唑基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个R11b
取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是H；
被0-1个R12a取代的C1-C4烷基；
被0-1个R12a取代的C2-C4链烯基；或
被0-1个R12a取代的C2-C4炔基；R12a在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3，甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R13在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧
基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和苯
乙基；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄
基和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
10.按照权利要求9的式(Ib)的化合物，其中：R3和R3a结合构成环丁基、环戊基、环戊烯基或环己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3-、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、
-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH＝CHCH3、顺-CH2CH＝CH
(CH3)、反-CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CH(C6H5)、-CH2CH＝C(CH3)2、
顺-CH2CH＝CHCH2CH3、反-CH2CH＝CHCH2CH3、顺-CH2CH2CH＝CH(CH3)、
反-CH2CH2CH＝CH(CH3)、反-CH2CH＝CHCH2(C6H5)、-C≡CH、-CH2C≡CH、
-CH2C≡C(CH3)、-CH2C-C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、
-CH2CH2C≡C(C6H5)-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、
-CH2CH2CH2C≡C(C6H5)环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、
环己基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2-、环丙
基-CH2CH2-、环丁基-CH2CH2-、环戊基-CH2CH2-、环己基-CH2CH2-、
(2-CH3-环丙基)CH2CH2-、(3-CH3-环丁基)CH2CH2-、苯基-CH2-、
(2-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、呋喃基-
CH2-、噻吩基-CH2-、吡啶基-CH2-、1-咪唑基-CH2-、噁唑基-CH2-、
异噁唑基-CH2-、苯基-CH2CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、(3-F-苯
基)CH2CH2-，(4-F-苯基)CH2CH2-、呋喃基-CH2CH2-、噻吩基
-CH2CH2-、吡啶基-CH2CH2-、1-咪唑基-CH2CH2-、噁唑基-CH2CH2-、
异噁唑基-CH2CH2-、W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁
基或烯丙基；R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-
    苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、(3-F-苯
    基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH2-、
    (2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-
    苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯
    基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯
    基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯
    基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯
    基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、环己基、
    环庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各种情况下独立地选自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3
或-CF3。
11.按照权利要求9的式(Ib)的化合物，其中：R3和R3a结合构成环丁基、环戊基、环戊烯基或环己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
-CH(CH2CH3)2、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-
或(3-CH3-环丁基)CH2-；W是一个键；X是一个键；Y是一个键；Z是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁
基或烯丙基；R11在各种情况下独立地选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙
基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、
(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯
基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、
(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯
基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯
基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯
基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯
基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、环己基、环
庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各种情况下独立地选自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3
或-CF3。
12.权利要求4的式(Ib)的化合物：或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-8元碳环部分；
其中该3-8元碳环部分是饱和或部分不饱和的；
其中该3-8元碳环部分被0-3个R4取代；R4在各种情况中独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、NR15R16、OR14a、C1-C4烷基、
C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4
卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C6烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C6链烯基；
被0-3个R5b取代的C2-C6炔基；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5b在各种情况下独立地选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；
被0-3个R5c取代的C3-C10碳环；
被0-3个R5c取代的C6-C10芳基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中所
    述的5至10元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；环B选自：
Figure A0180218700331
R11在各种情况下独立地选自H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5-7元环选自吡啶基、
    嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪
    基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑
    基和四唑基；R11a在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基、OR14、F、Cl、＝O、NR15R16、
CF3或被0-3个R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键、-CH2-、-CH2CH2-；X是一个键；
被0-2个RXb取代的苯基；
被0-2个RXb取代的C3-C6环烷基；或
被0-2个RXb取代的5至6元杂环；RXb在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤
代烷基和C1-C2卤代烷氧基；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、
-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、
-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z是被1-2个R12a取代的C1-C3烷基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基-S-；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基；R14a是H、苯基、苄基或C1-C4烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R16在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、苄基、苯乙基、(C1-C4
烷基)-C(＝O)-和(C1-C4烷基)-S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基和苯乙基；和R19b在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、
苄基和苯乙基。
13.按照权利要求12的式(Ib)的化合物或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-6元碳环部分；
其中该3-6元碳环部分是饱和或部分不饱和；
其中该3-6元碳环部分被0-2个R4取代；R4在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、
乙酰基、SCH3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF3
和-SCF3；R5是H；
被0-3个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-3个R5b取代的C2-C4链烯基；或
被0-3个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O；
被0-3个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、 NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C4烷基、C1-C3烷
氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：
Figure A0180218700361
R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19、CF3；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的C3-C7碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5-7元环选自吡啶基、
    嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪
    基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑
    基和四唑基；R11a在各种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个
R11b取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键、-CH2-、-CH2CH2-；X是一个键；
被0-1个RXb取代的苯基；
被0-1个RXb取代的C3-C6环烷基；或
被0-1个RXb取代的5至6元杂环；RXb选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、
甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF3；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-
或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2个R12a取代的C1-C2烷基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
     至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、
CF3、乙酰基、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷
氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；R13在各种情况下独立地选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、
Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、C1-C4烷基或C2-C4烷氧基烷基；R15在各种情况下独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；R16在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、
苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)2-和乙基-
S(＝O)2-；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄
基和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
14.按照权利要求13的式(Ib)的化合物或其药学可接受盐或前药，其中：R3和R3a结合构成3-6元碳环部分，其选自环丙基、环丁基、环戊基、
环戊烯基、环己基和环己烯基；其中该3-6元碳环部分被0-1个
R4取代；R4选自H、OH、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯
丙基和-OCF3；R5是被0-1个R5b取代的C1-C4烷基；
被0-1个R5b取代的C2-C4链烯基；
被0-1个R5b取代的C2-C4炔基；R5b在各种情况下独立地选自：
H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、OR14、＝O；
被0-2个R5c取代的C3-C6碳环；
被0-3个R5c取代的苯基；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环，其中该5
    至6元杂环被0-3个R5c取代；其中该5至6元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四
    唑基；R5c在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；环B选自：R11在各种情况下独立地选自
H、＝O、NR18R19；
被0-1个R11a任选取代的C1-C4烷基；
被0-3个R11b取代的苯基；
被0-3个R11b取代的环己基；
被0-3个R11b取代的环庚基；
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元杂环，其中该5
    至7元杂环被0-3个R11b取代；其中该5-7元环选自吡啶基、
    嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪
    基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑
    基和四唑基；R11a在各种情况中独立地选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧
基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR15R16、CF3或被0-3个R11b
取代的苯基；R11b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、甲基、乙
基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基和
C1-C2卤代烷氧基；W是一个键或-CH2-；X是-个键；
被0-1个RXb取代的苯基；
被0-1个RXb取代的C3-C6环烷基；或
被0-1个RXb取代的5至6元杂环；RXb选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、
乙氧基和-OCF3；Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-N(CH3)-
或-N(CH2CH3)-；Z是被1-2个R12a取代的C1-C2烷基；
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-3个R12b取代的C3-C10碳环；或
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；R12a在各种情况下独立地选自
被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；
被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；和
含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中该5
    至10元杂环被0-3个R12b取代；其中该5-10元杂环选自吡
    啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、
    吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、
    苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、
    异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并
    噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基；R12b在各种情况下独立地选自H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、乙酰基、
SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、
乙氧基、丙氧基和-OCF3；R13在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧
基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR15R16和CF3；R14是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；R15在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R16在各种情况下独立地选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基
和苯乙基；R18在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄
基和苯乙基；和R19在各种情况下独立地选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
15.按照权利要求14的式(Ib)的化合物，其中：R3和R3a结合构成环丁基、环戊基、环戊烯基或环己基；R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、
-CH(CH2CH3)2、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、(2-CH3-环丙基)CH2-
或(3-CH3-环丁基)CH2-；W是一个键或-CH2-；X是一个键；
Figure A0180218700411
Y是一个键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-或-N(CH3)-；Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、
4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、
2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯
基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-
二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、
3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-
苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-
MeS-苯基、2-CF3O-苯基、3-CF3O-苯基、4-CF3O-苯基、呋喃基、
噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、
1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、
环戊基、环己基、吗啉代、N-胡椒碱基、苯基-CH2-、(2-F-苯
基)CH2-、(3-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2-、(2-Cl-苯基)CH2-、
(3-Cl-苯基)CH2-、(4-Cl-苯基)CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2-、
(2，4-二F-苯基)CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2-、(2，6-二F-苯
基)CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2-、(3，5-二F-苯基)CH2-、(2，3-
二Cl-苯基)CH2-、(2，4-二Cl-苯基)CH2-、(2，5-二Cl-苯
基)CH2-、(2，6-二Cl-苯基)CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2-、(3，5-
二Cl-苯基)CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2-、(3-F-5-Cl-苯
基)CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2-、(2-MeO-苯基)CH2-、(3-MeO-
苯基)CH2-、(4-MeO-苯基)CH2-、(2-Me-苯基)CH2-、(3-Me-苯
基)CH2-、(4-Me-苯基)CH2-、(2-MeS-苯基)CH2-、(3-MeS-苯
基)CH2-、(4-MeS-苯基)CH2-、(2-CF3O-苯基)CH2-、(3-CF3O-苯
基)CH2-、(4-CF3O-苯基)CH2-、(呋喃基)CH2-、(噻吩基)CH2-、(吡
啶基)CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2-、(4-Me-
吡啶基)CH2-、(1-咪唑基)CH2-、(噁唑基)CH2-、(异噁唑基)CH2-、
(1-苯并咪唑基)CH2-、(环丙基)CH2-、(环丁基)CH2-、(环戊
基)CH2-、(环己基)CH2-、(吗啉代)CH2-、(N-哌啶基)CH2-、苯基
-CH2CH2-、(苯基)2CHCH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、(3-F-苯
基)CH2CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、(2-Cl-苯基)CH2CH2-、(3-Cl-
苯基)CH2CH2-、(4-Cl-苯基)CH2CH2-、(2，3-二F-苯基)CH2CH2-、
(2，4-二F-苯基)CH2CH2-、(2，5-二F-苯基)CH2CH2-、(2，6-二F-
苯基)CH2CH2-、(3，4-二F-苯基)CH2CH2-、(3，5-二F-苯
基)CH2CH2-、(2，3-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，4-二Cl-苯
基)CH2CH2-、(2，5-二Cl-苯基)CH2CH2-、(2，6-二Cl-苯
基)CH2CH2-、(3，4-二Cl-苯基)CH2CH2-、(3，5-二Cl-苯
基)CH2CH2-、(3-F-4-Cl-苯基)CH2CH2-、  (3-F-5-Cl-苯
基)CH2CH2-、(3-Cl-4-F-苯基)CH2CH2-、(2-MeO-苯基)CH2CH2-、
(3-MeO-苯基)CH2CH2-、(4-MeO-苯基)CH2CH2-、(2-Me-苯
基)CH2CH2-、(3-Me-苯基)CH2CH2-、(4-Me-苯基)CH2CH2-、(2-MeS-
苯基)CH2CH2-、(3-MeS-苯基)CH2CH2-、(4-MeS-苯基)CH2CH2-、
(2-CF3O-苯基)CH2CH2-、(3-CF3O-苯基)CH2CH2-、(4-CF3O-苯
基)CH2CH2-、(呋喃基)CH2CH2-、(噻吩基)CH2CH2-、(吡啶
基)CH2CH2-、(2-Me-吡啶基)CH2CH2-、(3-Me-吡啶基)CH2CH2-、
(4-Me-吡啶基)CH2CH2-、(咪唑基)CH2CH2-、(噁唑基)CH2CH2-、(异
噁唑基)CH2CH2-、(苯并咪唑基)CH2CH2-、(环丙基)CH2CH2-、(环
丁基)CH2CH2-、(环戊基)CH2CH2-、(环己基)CH2CH2-、(吗啉
代)CH2CH2-或(N-哌啶基)CH2CH2-；R11在各种情况下独立地选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙
基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH2-、(4-F-苯基)CH2CH2-、3-F-苯基、
(3-F-苯基)CH2-、(3-F-苯基)CH2CH2-、2-F-苯基、(2-F-苯
基)CH2-、(2-F-苯基)CH2CH2-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH2-、
(4-Cl-苯基)CH2CH2-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH2-、(3-Cl-苯
基)CH2CH2-、4-CH3-苯基、(4-CH3-苯基)CH2-、(4-CH3-苯
基)CH2CH2-、3-CH3-苯基、(3-CH3-苯基)CH2-、(3-CH3-苯
基)CH2CH2-、4-CF3-苯基、(4-CF3-苯基)CH2-、(4-CF3-苯
基)CH2CH2-、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、环己基、环
庚基、哌啶基或高哌啶基；和R13在各种情况下独立地选自H、F、Cl、OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CF3。
16.按照权利要求4-15之一的式(Ic)的化合物：或其药学可接受盐或前药。
17.按照权利要求4-15之一的式(Id)的化合物：或其药学可接受盐或前药。
18.按照权利要求4-15之一的式(Ie)的化合物：
Figure A0180218700433
或其药学可接受盐或前药。
19.按照权利要求4-15之一的式(If)的化合物：或其药学可接受盐或前药。
20.按照权利要求4-15之一的式(Ig)的化合物：或其药学可接受盐或前药。
21.按照权利要求4的化合物选自：
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环己烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环己烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环己烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环己烷甲酰胺；
1-(1-{1-[3-(2-氟-苯氧基)-苄基]-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-环戊-3-烯甲酰胺；
1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊-3-烯甲酰胺；
1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-苯基氨基-苄基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊烷甲酰胺；
1-[2-环丙基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[2-环丙基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[2-环丙基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-乙基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-{3-甲基-1-[2-氧代-1-(3-o-甲苯基氨基-苄基)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酰基]-丁基}-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H二苯并[b，d]氮杂-7-基氨基甲酰基)-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(异丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(2-环丙基乙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环丁烷甲酰胺；
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环丁烷甲酰胺；和
1-[3-甲基-1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-环庚基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基氨基甲酰基]-丁基]-环戊-3-烯甲酰胺。
22.含有权利要求1-21之一的化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
23.一种治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经障碍的方法，该方法包括给需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的权利要求1-21之一的化合物。
24.一种抑制γ-分泌酶活性的方法，该方法包括给需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的可以抑制γ-分泌酶活性的权利要求1-21之一的化合物。
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