MXPA02000862A - Lactamas substituidas por succinatos ciclicos como inhibidores de la produccion de proteina abeta. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a lactamas novedosas que tienen la fórmula (I):(ver fórmula) a sus composiciones farmacéuticas y a sus métodos de uso. Estos compuestos novedosos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicamente, inhiben la producción del péptido A-ß, por lo cual actúan para prevenir la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Mas particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de desórdenes neurológicos relacionados con la producción deß-amiloide, tal como enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Do

Description

LACTAMAS SUBSTITUIDAS POR SUCCINATOS CICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DE PROTEÍNA ÁBETA Campo de la Invención. Esta invención se refiere a lactamas novedosas substituidas por succinatos cíclicos, que tienen propiedades de medicamento y bio-afectadoras, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Estos compuestos novedosos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicamente, inhiben la producción del péptido ?-ß, por lo cual actúan para prevenir la formación de depósitos neurológícos de proteína amiloide. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de desórdenes neurológícos relacionados con la producción de ß-amiloide, tal como enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down . Antecedentes de la Invención . La enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden degenerativo del cerebro, caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva de la memoria, orientación local y temporal, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional. La EA es una causa común de demencia progresiva en los humanos y es una de las mayores causas de muerte en los Estados Unidos de América. La EA se ha observado en todas las razas y grupos étnicos a nivel Ref: 135712 mundial, y es un problema mayor de salud actual y futuro. Ningún tratamiento que prevenga efectivamente la EA o revierta los síntomas clínicos, y fundamentalmente la patofisiología, están actualmente disponibles (para una revisión, ver Dennis J. Selkoe; Cell Biology of the amyloid (beta) -protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol., 1994, 10: 373-403) . El examen histopatológico del tejido cerebral, derivado de la autopsia o de especímenes neuroquirúrgicos , en individuos afectados, revelan la presencia de placas amiloides y tramas neurofibrilares en la corteza cerebral de tales pacientes. Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomy 21 (síndrome de Down) , y hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del ~ipo Dutch. Las tramas neurofibrilares son nudos no enlazados a las membranas de filamentos proteináceos anormales y bioquímicos, y los estudios inmunoquímicos llevan a la conclusión que sus sub-unidades de proteínas principales son una forma fosforilada alterada de la proteína tau (revisión en Slekoe, 1994) . Estudios bioquímicos e inmunológicos han revelado que el componente proteináceo dominante de la placa amiloide es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodaltones (kD) de alrededor de 39 hasta 43 aminoácidos. Esta proteína se designa ?ß, péptido ß- amiloide, y algunas veces ß/?4; referida en la presente como ?ß . Además de su deposición en placas amiloides, la ?ß también se encuentra en las paredes de las arterias meníngeas y parénquimas, arterias pequeñas, capilares, y algunas veces, venas. La ?ß se purificó primero y un aminoácido parcial se reportó en 1984 (Glenner y Wong, Biochem, Biophys. Res. Común. 120: 885-890) . El aislado y los datos de secuencia para los primeros 28 aminoácidos, se describen en la Patente U.S. No. 4,666,829. La evidencia irresistible acumulada durante la última década, revela que la ?ß es un polipéptido interno derivado de una proteína de membrana integral de tipo 1, llamada proteína precursor ß amiloide (APP) . La APP ß se produce normalmente por muchas células tanto in vivo como en células cultivadas, derivadas de varios animales y humanos. La ?ß se deriva del desdoblamiento de la APP ß como sistemas de enzima (proteasa) desconocidos aún, llamados colectivamente secretasas. Se ha postulado la existencia de al menos cuatro actividades proteolíticas . Estas incluyen secretasas ß, generación de la terminal N de la ?ß, desdoblamiento dé secretasas alrededor del péptido 16/17 enlazado en la ?ß, y secretases ?, generación de fragmentos ?ß C terminales, que terminan en la posición 38, 39, 40, 42, y 43 o generación' de los precursores extendidos C terminales que se truncan posteriormente a los polipéptidos anteriores. Varias lineas de evidencia sugieren que la acumulación anormal de ?ß juega un papel importante en la patogénesis de la EA. Primero, la ?ß es la mayor proteina encontrada en las placas amiloides. Segundo, la ?ß es neurotóxica y puede relacionarse casualmente a la muerte neuronal observada en pacientes con EA. Tercero, las mutaciones de ADN sin sentido en la posición 717 en la isoforma 770 de la APP ß, pueden encontrarse en miembros afectados, pero no en miembros no afectados de varias familias con un forma genéticamente determinada (familiar) de EA. Además, se han descrito otras varias mutaciones de APP ß en formas familiares de EA. Cuarto, se han observado cambios neuropatológicos similares en animales transgénicos que sobreexpresan las formas mutantes de la APP ß humana. Quinto, los individuos con síndrome de Down tienen una dosis de genes incrementada de APP ß y desarrollan EA de inicio temprano. Tomadas juntas, estas observaciones sugieren fuertemente que los retiros de ?ß pueden relacionarse casualmente con la EA.

. Hay una hipótesis de que inhibiendo la producción de ?ß se previene y reduce la degeneración neuronal, controlando la formación de placas amiloides, reduciendo la neurotoxicidad y, generalmente, mediando la patología asociada con la producción de ?ß. Un método de los métodos de tratamiento, por lo tanto, se basaría en los medicamentos que inhiben la formación de ?ß in vivo. Los métodos de tratamiento pueden dirigir la formación de ?ß a través de las enzimas involucradas en el proceso proteolítico . de la proteína precursora de amiloide ß. Los compuestos que inhiben la actividad de la ß ó ? secretasa, ya sea directamente o indirectamente, pueden controlar la producción de ?ß . Ventajosamente, los compuestos que dirigen específicamente las secretasas y, pueden controlar la producción de ?ß . Tal inhibición de secretasas ß ó y, puede, por lo tanto, reducir la producción de ?ß, que, a su vez, puede reducir o prevenir los desórdenes neurológicos asociados con la proteína ?ß . publicación PCT número WO 96/29313, describe fórmula general: O R2 R3 o que cubre los compuestos que inhiben la metaloproteasa útil para el tratamiento de enfermedades asociadas con el exceso y/o actividad de la matriz metaloproteasa indeseada, particularmente colagenasa y/o actividad de estromelisina . Los compuestos de la fórmula general: se describen en la publicación PCT número WO 95/22966 con relación a los inhibidores de matriz metaloproteasa. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con la destrucción del cartílago, incluyendo la ulceración de córnea, osteoporosis , periodontitis y cáncer. La Solicitud de Patente Europea número EP 0652009A1 ¦se refiere a la fórmula general: y describe compuestos que son inhibidores de la proteasa que inhiben la producción de ?ß .

La Patente US Número 5703129, describe la fórmula general : que cubre los derivados de 5-amino-6-ciclohexil-4-hidroxi-hexanamida, que inhiben la producción de ?ß y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La solicitud de patente U.S.. comúnmente asignada, co-dependiente, Número de Serie 09/370089, presentada el 7 de Agosto de 1999 (equivalente a la solicitud internacional PCT US99/17717), describe lactamas de la fórmula general: en donde el anillo de lactama B está substituido por succinamida y un grupo carbociclico, arilo, o heteroarilo. Estos compuestos inhiben el procesamiento de la proteina precursora del amiloide y, más específicamente, inhiben la producción del péptido ?ß, por lo cual actúan para prevenir la formación de depósitos neurológicos de proteina amiloide. Ninguna de las referencias anteriores enseña o sugiere los compuestos de la presente invención, que se describen en detalle a continuación. Breve Descripción de la Invención. Un objeto de la presente invención es el proporcionar compuestos novedosos que son útiles como inhibidores de la producción de la proteina ?ß o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Es otro objeto de la presente invención, proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Es otro objeto de la presente invención, proporcionar un método para el tratamiento de desórdenes neurológicos degenerativos, que comprende administrar a un huésped que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Estos y otros objetos, que serán aparentes durante la siguiente descripción detallada, se realizan por los inventores, descubriendo que los compuestos de la Fórmula (I) : (I) o formas de sal o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R3 y R3a se combinan para formar un anillo carbociclico o heterocíclico, R5, R5a, R6, Q, B, W, X, Y, y Z son como se define a continuación, son inhibidores efectivos de la producción de ?ß. Descripción detallada de la Invención. De esta manera, en una primera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la Fórmula ( I ) : íi) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Q es -NR1R2 ; R1 es H alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3- C6, o (cícloalquil C3-C6) metilo- ; R2 es H, alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C6, o ( cicloalquil (C3- C6) metilo- ; R3 y R3a pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción de 3-8 miembros puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -0-, - S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R20)-, y en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente , dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23; adicionalmente , dos substituyentes R4 en los mismos átomos de carbono o adyacentes, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R23; alternativamente, R3 es H; alquilo C1-C6 substituido con 0-3 de R4; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R4; o alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R4; y R3a es H, alquilo Ci-C6, o alquenilo C2-C6; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR1 a, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci~ C4, haloalquilo i~Cir haloalcoxi Ci-C4, y haloalquil Ci-C4-S-, carbociclo C3-C6, arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre ; R5 es H, alcoxi d-C6; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5a es H, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; R5b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-C6, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C3-Cio substituido con 0-3 de Rc; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5c, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; alternativamente, R5 y R5a pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH- , y - N(R20)-, y en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R5c; con la condición de que al menos: 1) R3 y R3a se combinen para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 2) R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 3) R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros y R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros ; R6 es realquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R6a; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R6b; ó arilo C3-Cio substituido con 0-3 de R5b; R°a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo o CF3; Rob, cada vez que se - presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo Ci~C4, y haloalcoxi C1-C4; el anillo B es una lactama de 6, 7, u 8 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o no saturada; en donde cada uno de los carbonos de la lactama adicionales están substituidos con 0-2 de R11; y, opcionalmente, la lactama contienen un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, - NH-, y -N (R10) - ; adicionalmente, dos substituyentes Rn en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R13; ¦ R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R10a. arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R10b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R10b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente, de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, arilo substituido con 0-4 de R10b ó un heterociclo de 5-6 miembros substituido con 0-4 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi Cx-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, CF3; alquilo Cx-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de Rllb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, . y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Ce, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo Cx-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4-S-; es un enlace o - (CR8R8a) p-; es 0, 1, 2, 3, ó 4; 83 R , cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, y cicloalquilo C3-C8; es un enlace; . arilo C6-Cio substituido con 0-3 de Rxb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rxb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, substituido con 0-2 de Rxb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci~C4, haloalcoxi C1-C4, y halotioalcoxi Ci-C4; es un enlace ó - (CR9R9a) t-V- (CRR9a) u- ; es 0, 1, ó 2; es 0 , 1 , ó 2 ; y R9a, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo Ci-C6, o cicloalquilo C3-C8; es un enlace, -C(=0), -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C (=0)NR19b-, -NR19bC (=0) -, -NR19bS (=0) 2-, - S (=0)2NR19 -, -NR19bS(=0)-, -S (=0)NR19b-, -C(=0)0-, ó OC(=0)-; es H ; alquilo Ci -C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a arilo C 6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0) NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C6, alcoxi Ci~C4, haloalquilo C 1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de Ri2b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C 1-C4, haloalquil C1-C4-S-, y arilo substituido con 0-3 de R12c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, y haloalquilo Ci-C3; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C 3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo Ci-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, bencilo, fenetilo, .. (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (d-C6) - S (=0)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2-; es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, arilo substituido con 0-4 de R17a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R17a; es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, SO2CK3, -NH2, -N(CH3)2, ó haloalquilo C:-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6)-C(=0)-, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2-; R 19 cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-Ce) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2-; adicionalmente, R18 y R19, cuando se substituyen en el mismo átomo, pueden combinarse para formar un anillo heterociclico de 3 hasta 6 miembros; R19b, cada vez que se presenta, es independientemente H ó alquilo Ci-C4; R20 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S (=0)2R17; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R20a; ó arilo C6-C10 substituido con 0-4 de R20b; R20a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C ; OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo substituido con 0-4 de R20b; R20b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C4/ alcoxi Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R' cada vez que se presenta, se selecciona ¦ independientemente de H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3. [2] En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (II): (II) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R3a pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; y R5 y R5a pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; con la condición de que al menos: 1) R3 y R3a se combinen para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 2) R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 3) R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros y R5 y R5a se combinan para formar . una porción carbociclica de 3-8 miembros .. [3] En una modalidad preferida, la presente invención se proporciona para un compuesto de la Fórmula (II) en donde: R3 y R3a pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros seleccionada de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo; alternativamente, R3 y R3a se seleccionan independientemente del grupo H, alquilo Ci~C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; R5 es H; alquilo C1-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquenilo C2-C substituido con 0-1 de R5b; alquinilo C2-C substituido con 0-1 de R5b; R5a es H, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; R5b se selecciona de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, Cl, F, NR15R16, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; alternativamente, R5 y R5a pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros, .seleccionada de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo; con la condición de que al menos: 1) R3 y R3a se combinen para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 2) R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 3) R3 y Ra se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros y R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros ; el anillo B es una lactama de 7 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o no saturada; en donde cada uno de los carbonos de lactama adicionales están substituidos con 0-2 de R11; y, opcionalmente , la lactama contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N (R10) -; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R13; dicionalmente, dos substituyentes Rn en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 6 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, está substituido con 0-3 de R13 dicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos, o adyacentes, átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C3 substituido con 0-3 [4] En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Q es -NR^2; R1 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclohexilmetilo ; R2 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, OH, metoxi, etoxi, propoxi, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclohexilmetilo; R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y N ( R20 ) - , y en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente , dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los mismos, o adyacentes, átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R23; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR1 a, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci~ C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-, carbociclo C3-C6, arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos , seleccionado de nitrógeno, oxigeno, y azufre ; R5 es H, alcoxi Ci-C6; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; es H, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo Ci-C6, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S (=0) 2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; es H; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R6a; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R6b; ó arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R6b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo ó CF3; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R , CF3, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci~C4, haloalquilo 1-C , y haloalcoxi C1-C4;. el anillo B es una .lactama de 7 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o no saturada; en donde cada uno de los carbonos adicionales de lactama están substituido con 0-2 de R11; y, opcionalmente , la lactama contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, -S (=0) , S(=0)2-, -N=, -NH, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R' 1 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R13 ; es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, s (=0) 2R17; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R10a. arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R10b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R10b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Ce, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3., arilo substituido con 0-4 de R10b; ó un heterociclo de 5-6 miembros substituido con 0-4 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci~C4, haloalquilo, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19 , CF3; alquilo C1-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla. arilo C6-Ci0 substituido con 0-3 Rllb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rllb; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; Rlla, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, NÓ2, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de RUb; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 del Rllb; Rllb, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; W es un enlace o - ( CR8R8a) p- ; es O, 1, 2, 3, ó 4; y R8a, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, y cicloalquilo C3-C8; es un enlace; arilo C6-C10 substituido con 0-3 de Rb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rxb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0-2 de Rxb; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, ?, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y halotioalcoxi Ci-C4; es un enlace ó - (CR9R9a) t-V- (CR9R9a) u-; es 0, 1, ó 2; es 0, 1, ó 2; y R9a, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo Ci-C6, o cicloalquilo C3-C8; es un enlace, es un ' enlace, -C (=0) , -O-, -S-, S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C (=0)NR19b-, -NR19bC (=0) -, -NR19bS (=0)2-, -S(=0)2NR19b-, -NR19bS (=0) -, -S (=0) NR19b-, -C(=0)O-, ó 0C(=0)-; es H ; alquilo Ci-C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12 ; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno,- y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez . que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C4v haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, ' CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, cicloalquilo C3-C6, alquilo C!-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C , haloalcoxi Ci-C4, haloalquil C1-C4- S-, y arilo substituido con 0-3 de R1 c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, SO2CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, y haloalquilo C1-C3; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo Ci-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S(=0)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S(=0)2-; es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-Ce, arilo substituido con 0-4 de R17a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R17a; R17s es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, ó haloalquilo Ci-C4; R1B, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (Cl-Ce) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2~; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) - , y (alquil (d-Cg) -S (=0) 2-; adicionalmente, R18 y R19, cuando se substituyen en el mismo átomo, pueden combinarse para formar un anillo heterociclico de 3 hasta 6 miembros; R19b, cada vez que se presenta, es independientemente H ó alquilo Ci-C4; R20 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R20a; ó arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R20b; R20a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C4; 0R14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo substituido con 0-4 de R20D; R20 , .cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02 NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R23, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3. [5] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) : (la) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido al benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los mismos átomos de carbono o adyacentes, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R23; R4 r cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14a, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci- C4, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquil C1-C4-S-, carbociclo C3-C6, arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre; y R5 es H, alcoxi Ci-C4; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R ; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de Rc; R5b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo Ci-Ce, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-C10 substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5c, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S'(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi Cx-C4,- haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R6 es H, metilo, o etilo; el anillo B se selecciona de: S(=0)2Ri/; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R10a. arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R ; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R10b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R1S, CF3, arilo substituido con 0-4 de R10b; ó un heterociclo de 5-6 miembros substituido con 0-4 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, H, C (=0) R17, C (=0) 0R17, C (=0) NR18R19, S (=0)2NR18R19, CF3; alquilo Ci~C6 opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; arilo C6-C10 substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de Rllb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3 fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; es un enlace o -(CH2)p-; es 1 ó 2 ; es un enlace; fenilo substituido con 0-2 de Rxb; carbociclo C3-C6 substituido con 0-2 de Rxb; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2 de Rxb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y halotioalcoxi Ci-C3; es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S (=0) , -S(=0)2-, -N(R19)-, -C (=0)NR19b-, -NR19bC (=0) -, -NR19bS ( =0 ) 2- , - S (=0) 2NR19b-, -NR19S (=0) -, -S (=0)NR19b-, -C(=0)0-, ó - 0C(=0)- es H; alquilo Ci-C3 substituido con 0-3 de R12 alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R1 a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, G, Br, I, CN, NO2 , NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0) 2CH3 , alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo C 1-C4, haloalcoxi Ci-C4/ haloalquil C1-C4-S-, arilo C 6 - C 10 substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12 ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12 ; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C4r haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4- S-, y arilo substituido con 0-3 de R12c; R12c, cada vez que se presentan, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, SO2CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, y haloalquilo C1-C3; R"3, cada ' vez que se presenta, se eelecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R14, es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; R14a, es H, fenilo, bencilo, o alquilo C1-C4; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) - S (=0)2-; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) - S(=0)2-; R17 es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, arilo substituido con 0-4 de R17a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R ; R17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, SO2CH3, -NH2, -N(CH3)2, ó haloalquilo Ci-C ; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil C1-C6) -C (=0) , y (alquil d-C6)-S (=0) 2-; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; adicionalmente, R18 y R19, cuando se substituyen en el mismo átomo, pueden combinarse para formar un anillo heterociclico de 3 hasta 6 miembros, seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; R1Sn, cada vez que se presenta, es independientemente H ó alquilo Ci-C4; y 23 , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3. [6] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) : (Ib) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente, dos substituyentes R en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al benzo; en donde el radical fundido al benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, · O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los mismos o adyacentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de ¦ R23; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR1 a, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci- C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-, carbociclo C3-C6, arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de .1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre; y R5 es realquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo Ci~C6, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, .=0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3r S(=0)2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; anillo B se selecciona cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0]OR17, C (=0) NR18R19, S (=0)2NR18R19, CF3; alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rllb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci-C4; y haloalquil C1-C4-S-; es un enlace; es un enlace; es un enlace; es H ; alquilo Ci-C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-C10 substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12b ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3r acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo ??-06, alcoxi Ci-C , haloalquilo C1-C , haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo 0?-06, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo C1-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci~C6, bencilo, fenetilo, (alquil (d-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S(=0)2-; es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, arilo substituido con 0-4 de R17a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R17a; R17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, ó háloalquilo Ci-d; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil Ci~C6) -C (=0) , y (alquil C1-C6)-S-(=0]2-; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; y R23, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3. [7] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-3 de R4; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, 0R14a, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C , alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; es H; alquilo i~Ce substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2~C6 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de .5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-C6, CF3, OR1<J, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-C10 substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; el anillo B se selecciona de: R 11 cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo Ci-C4 opcionalmente substituido con 0-3 de fenilo substituido con 0-3 de R ; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de RUb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, tiazolil, pirrolil, piperazinil, piperidinil, homopiperidinil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, y tetrazolil; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de RUb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci~C2; es un enlace; es un enlace; es un enlace; es H ; alquilo Ci-Cg substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Cx-C , haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; y en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se selecciona de piridinil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, tiazolil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofuranil , indolil, bencimidazolil, lH-indazolil, oxazolidinil , isoxazolidinil, benzotriázolil, benzisoxazolil oxindolil, benzoxazolinil , quinolinil, e isoquinolinil ; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1 R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de Hf OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo C1-C ; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (C1-C4 ) -C (=0) - , y (alquil (C1-C4) - S(=0)2-; R16, cada vez que se presenta, se selecciona ; independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (C1-C4) -C (=0) -, y (alquil (C1-C4) - S(=0)2-; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil Ci-Cg) -C (=0) - , y (alquil Ci-C6)-S(=0)2-; y R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo. [8] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0-2 R4; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3 metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -OCF3, y SCF3; es H; alquilo C1-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0; carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R5c; fenilo substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci~C2; anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlla, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; Rllb, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci~ c2; W es un enlace; X es un enlace; Y es un enlace; Z es realquilo C1.-C4 substituido con 0-3 de R12 ; . alquenilo C2-C4 substituido con 0-3 de R12a; o alquinilo C2-C4 substituido con 0-3 de R12a; R12a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo C:-C2, y haloalcoxi Ci-C2; R 13 , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R14, es H, fenilo, bencilo, alquilo C1-C4, o alcoxialquilo C2—C ; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, y bencilo; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) -, etilo- C{=0)-, metilo-S (=0) 2-, y etilo-S (=0) 2-; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo . [9] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros seleccionada de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo ; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0- 1 de Rf; R4 se selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -0CF3; R5 es alquilo Ci-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-1 de Rb; alquinilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo C3-C6 substituido con 0-2 de R5c; fenil substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R3C; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2; anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR R ; alquilo Ci~C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; ciclohexilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloheptilo substituido con 0-3 de Rllb; heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitróqeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlla, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR1 R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; Rllb, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci~C2, y haloalcoxi Ci~C2; W es un enlace; X es un enlace; Y es un enlace; Z es H; alquilo C1-C4 substituido con 0-1 de R12a; alquenilo C2-C4 substituido con 0-1 de R12a; o alquinilo C2-C4 substituido con 0-1 de R12a; R12a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci~C2, y haloalcoxi Ci-C2; R13, cada ' vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14, es Hr fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o ¦ butilo; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo y butilo; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo y fenetilo; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo. [10] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) : R3 y R3a se combinan para formar ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, o ciclohexilo; R5 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3r -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH (CH3)2, -CH2C(CH3)3, CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH (CH3) CH2CH2CH3 , -CH2CH( CH3)CH2CH3 , - CH2CH2CH (CH3) 2, -CH ( CH2CH3 ) 2 r -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, - CH=CHCH3, cis-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH (C6H5) , -CH2CH=C ( CH3 ) 2 , cis- CH2CH=CHCH2CH3, trans-CH2CH=CHCH2CH3, cis CH2CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH2CH=CH (CH3 ) , trans CH2CH=CHCH2 (C6H5) , -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3) CH2C=C (C6H5) , -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C ( CH3 ) , CH2CH2C=C (C6H5) -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C (CH3) , CH2CH2CH2C=C (C6H5) ciclopropil-CH2- , ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil] CH2-, (3-CH3-ciclobutil) CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2- , ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2- , (2-CH3-ciclopropil) CH2CH2-, ( 3-CH3-ciclobutil ) CH2CH2- , fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F-fenil) CH2-, (4-F-fenil)CH2-, furanil-CH2-, tienil-CH2-, piridil-CH2-, 1-imidazolil—CH2-, oxazolil-CH2-, isoxazolil-CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-fenil ) CH2CH2- , (3-F-fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2 - , furanil-CH2CH2-, tienil-CH2CH2-, piridil-CH2CH2-, l-imidazolil-CH2CH2-, oxazolil-CH2CH2 - , isoxazolil-CH2CH2-, es un enlace; es un enlace; es un enlace; es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, o alilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metil, etil, fenil, bencil, fenotil, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2-, (4-F- fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, ( 3-F-fenil ) CH2-, (3-F- fenil)CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil) CH2-, (2-F- fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2-, (4-C1- fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, ( 3-Cl-fenil ) CH2- , (3-C1- fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, ( 4-CH3-fenil ) CH2-, (4- CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, ( 3-CH3-fenil ) CH2- , (3-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, ( 4-CF3-fenil ) CH2- , (4-CF3-fenil) CH2CH2-, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, u homopiperidinilo; y R13, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH2CH3, -OCH3, ó -CF3. [11] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib): R3 y R3a se combinan para formar ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, o ciclohexilo; R5 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C (CH3) 3, CH2CH2CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) CH2CH3, - CH2 CH2 CH (CH3) 2, -CH ( CH2 CH 3 ) 2 , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, ó (3-CH3- ciclobutil) CH2-; es un enlace; X es un enlace; Y es un enlace; Z- es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, o alilo; R11 , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenotilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2-, (4- F-fenil) CH2CH5-, 3-F-fenilo, ( 3-F-fenil ) CH2- , (3-F- fenil) CH2CH2 - , 2-F-fenilo, (2-P-fenil) CH2-, (2-F- fenü) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2-, (4-C1- fenil) CH2CH2- , 3-Cl-fenilo, ( 3-Cl-fenil ) CH2- , (3-C1- fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil ) CH2-, (4- CH3-fenil) CH2CH2 - , ,3-CH3-fenilo, ( 3-CH3-fenil ) CH2- , (3-CH3-fenil) CH2CH2 - , 4-CF3-fenilo, ( 4-CF3-fenil ) CH2-, (4-CF3-fenil) CH2CH2-, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, u homopiperidinilo; y R13 , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, - OCH3, ó -CF3. [12] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib): (Ib) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-3 de R4; R4, cada vez que se presenta se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R1S, 0R14a, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R5 es H; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5 ; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; . carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo Ci-C6, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo. de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada. vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlla, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rll ; Rn°, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci-C2; W es un enlace, -CH2, -CH2CH2-; X es un enlace fenilo substituido con 0-2 de Rxb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-2 de Rxb; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, substituido con . 0-2 de Rxb; Rxb, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C2, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci-C2; Y es un enlace, -C(=0), -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC (=0) -NR19bS (=0) 2-, - S (=0) 2NR19b-, -NR19bS (=0) -, -S (=0)NR19b-, -C(=0)0-, ó OC(=0) -; Z es alquilo i~C3 substituido con 1-2 de R12a; arilo C6-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo CÍ-CJ, haloalcoxi C1-C , y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2~C6, o . cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo C1-C4; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquilCi-C ) -C (=0) -, y (alquilCi-C4) - S(=0)2-; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo C1-C6, bencilo, fenetilo, (alquilCi-C4) -C (=0) -, y (alquilCi~C4) - S (=0)2-; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilCi-C6) -C (=0) -, y (alquilCi- C6) -S (=0)2-; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo. [13] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib), en donde : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0-2 de R4; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -SCF3; R5 es H; alquilo Ci-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; R5b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0; carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R5c; fenilo substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de Rc; R5c, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de "H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi Cx-C3, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2; el anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo C1-C opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; . fenilo substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de RUb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci~C2; es un enlace, -CH2, -CH2CH2-; es un enlace; fenilo substituido con 0-1 de Rxb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-1 Rxb; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-1 de Rx ; se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -OCF3; es un enlace, -C(=0), -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N (CH2CH3) -; es alquilo Ci~C2 substituido con 1-2 de R12a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; R12a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de arilo C6-Ci0 substituido con 0- 4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12 ; R12b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, . NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R13, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R14, es H, fenilo, bencilo, alquilo C1-C4, o alcoxialquilo C2_C4 ; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, y bencilo; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) -, etilo- C(=0), metilo-S (=0) 2-, y etilo-S (=0) 2-; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo . [14] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) en donde : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo ; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0- 1 de R\- R4 se selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -0CF3; R5 alquilo C1-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14 =0; carbociclo C3-C6 substituido con 0-2 de R5c; fenilo substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci-C2; anillo B se selecciona de: R , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19; alquilo Ci~C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; ciclohexilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloheptilo substituido con 0-3 de Rllb; heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rll ; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci~C2; es un enlace ó -CH2-; es un enlace; fenilo substituido con 0-1 de Rxb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-1 de Rxb; o heterociclo de 5 hasta 6 substituido con 0-1 de Rxb; se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, y -0CF3; es un enlace, -C(=0), -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, ó -N (CH2CH3) -; alquilo Ci-C2 substituido con 1-2 de R12a; árilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de arilo C6-C10 substituido con 0- 4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12£>; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; y en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, IH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -OCF3; R13, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14, es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo ; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, . cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo . [15] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib), en donde : R3 y R3a se combinan para formar ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, o ciclohexilo; R5 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, CH2CH2CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH2CH3, -CH2CH ( CH3) CH2CH3 , - CH2CH2CH (CH3) 2 , -CH(CH2CH3)2, ciclopropil-CH2- ciclobutil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, ó (3-CH3 ciclobutil) CH2-/ es un enlace o -CH2-; es un enlace; es un enlace, -C(=0), -0-, -S-, -S(=0)-, -S.(=0)2-, - NH- , o N(CH3)-, es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-C1- fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2, -diF-fenilo, 2 , 5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3,4- diF-fenilo, 3 , 5-diF-fenilo, 2 , 3-diCl-fenilo, 2,4- diCl-fenilo, 2 , 5-diCl-fenilo, 2 , 6-diCl-fenilo, 3,4- diCl-fenilo, 3 , 5-diCl-fenilo, 3-F-4-C1-Íenilo, 3-F- 5-Cl-fenilo, 3-C1-4 -F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3- eO- fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3- e-fenilo, 4- Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me- piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino,. N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2-, (2-Cl-fenil) CH2-, (3-C1-fenil)CH2, (4-Cl-fenil) CH2-, (2, 3-diF-fenil ) CH2-, (2, 4-diF-fenil)CH2-, (2 , 5-diF-fenil ) CH2-, (2,6-diF-fenil)CH2-, (3, 4-diF-fenil) CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2-, (2,3-diCl-fenil)CH2-, (2, 4-diCl-íenil) CH2-, (2,5-diCl-fenil) CH2-, (2, 6-diCl-fenil ) CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2-, ( 3 , 5-diCl-fenil ) CH2- , (3-F-4-C1-fenil)CH2-, ( 3-F-5-C1-Íenil ) CH2- , (3-C1-4-F-fenil)CH2-, (2-MeO-fenil ) CH2-, ( 3-MeO-fenil ) CH2-, (4-MeO-fenil) CH2-, ' (2-Me-fenil) CH2-, ( 3-Me-fenil ) CH2-, (4-Me-fenil) CH2-, (2-MeS-fenil) CH2-, (3-MeS-fenil)CH2-, 4-MeS-fenil) CH2-, (2-CF30-fenil ) CH2-, (3-CF30-fenil) CH2-, ( 4-CF30-fenil) CH2- , ( furanil ) CH2- , (tienil) CH2-, (piridil) CH2-, ( 2-Me-piridil ) CH2 -, (3-Me-piridil) CH2-, ( 4-Me-piridil ) CH2- , (1-imidazolil) CH2-, (oxazolil) CH2-, (isoxazolil) CH2-, (1-bencimidazolil) CH2-, (ciclopropil) CH2-, (ciclobutil) CH2-, (ciclopentil) CH2-, (ciclohexil) CH2-, (morfolino) CH2-, (N-pipridinil ) CH2- , fenil-CH2CH2- , (fenil)2CHCH2-, ( 2-F-fenil ) CH2CH2- , (3-F-fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, (2-C1-fenil) CH2CH2-, ( 3-Cl-fenil ) CH2CH2- , (4-C1- fenil) CH2CH2 (2, 3-diF-fenil)CH2CH2-, (2,4-diF-fenil) CH2CH2 (2, 5-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 6-diF- fenil) CH2CH2 (3, -diF-fenil)CH2CH2-, (3, 5-diF- fenil) CH2CH2 (2, 3-diCl-fenil)CH2CH2-, (2, -diCl-fenil) CH2CH2 (2, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diCl- fenil) CH2CH2 (3, 4-diCl-fenil)CH2CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2CH2 (3-F-4-Cl-fenil)CH2CH2-, (3-F-5-C1-fenil) CH2CH2 (3-Cl-4-F-fenil) CH2CH2-, (2-MeO-fenil) CH2CH2 (3-MeO-fenil) CH2CH2-, (4-MeO-fenil) CH2CH2 (2-Me-fenil) CH2CH2-, (3-Me-fenil) CH2CH2 (4-Me-fenil) CH2CH2-, (2-MeS-fenil) CK2CH2' (3-MeS-fenil) CH2CH2-, (4-MeS-fenil) CH2CH2' (2-CF30-fenil)CH2CH2-, (3-CF30-fenil) CH2CH2-, (4-CF30-fenil ) CH2CH2- ( furanil ) CH2CH2-, (tienil)CH2CH2-, (piridil ) CH2CH2- , (2-Me-piridil) CH2CH2-, (3-Me-piridil) CH2CH2-, (4-Me-piridil) CH2CH2-, ( imidazolil ) CH2CH2- , (oxazolil) CH2CH2-1 ( isoxazolil ) CH2CH2- , (bencimidazolil) CH2CH2-, ( ciclopropil ) CH2CH2-, (ciclobutil) CH2CH2-, (ciclopentil) CH2CH2-, (ciclohexil) CH2CH2-, " (morfolino) CH2CH2-, ó (N-pipridinil) CH2CH2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenotilo, 4-F-fenilo, ( -F-fenil) CH2-, (4- F-fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2-, (3-F- fenil) CH2CH2-, 2-P-fenilo, (2-F-fenil) CH2-, (2-F- fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2-, (4-Cl- fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2-, (3-C1- fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH2-, (4- CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil ) CH2-, (3-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2-, (4-CF3-fenil) CH2CH2-, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, u homopiperidinilo; y R13, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3,- CH2CH3-, -OCH3, ó -CF3. [16] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ic) : (le) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . [17] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Id) : o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . [18] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (le) : (le) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . [19] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (If) : (If) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . [20] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ig) : (ig) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo . [21] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) seleccionado de: Amida 1- [ 3-metil-l- [ 1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3-enocarboxílica; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopentanocarboxílica; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- ( 4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclohexanocarboxílica; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclohexanocarboxílica; Amida del ácido 1- [ 3-metil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro 5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-ilcarbamoil ) -butil] -ciclohexartocarboxílico; Amida del ácido 1- [3-metil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro 5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-ilcarbamoil ) -butil ] -ciclohexanocarboxílico; Amida del ácido 1- ( 1- { 1- [3- (2-fluoro-fenoxi) -bencil] -2 oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil } -3-metil-butil ) -ciclopent-3-enocarboxilico; Amida del ácido 1- { 3-metil-l- [2-oxo-l- ( 3-fenilamino bencil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil] -butil } -ciclopent-3-enocarboxilico; Amida del ácido 1- { 3-metil-l- [2-oxo-l- ( 3-fenilamino bencil)-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b]azepin-3-ilcarbamoil] -butil } -ciclopentanecarboxilico ; Amida 1- [2-ciclopropil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5' fenil-2H-l, 4 -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -etil] -ciclopent-3-enocarboxílica; Amida 1- [2-ciclopropil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -etil ] -ciclopent-3-enocarboxilica; Amida del ácido 1- [2-ciclopropil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil ) -etil] -ciclopent-3-enocarboxílico; Amida del ácido 1- { 3-metil-l- [2-oxo-l- ( 3-o-tolilamino bencil ) -azepan-3-ilcarbamoil ] -butil } -ciclopent-3- enocarboxilico; del ácido 1- [ 3-metil-l- ( 5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro 5H-dibenzo [b, d] zepin-7-ilcarbamoil ) -butil] -ciclopent-3- enocarboxilicedida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4 clorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] - ciclopent-3-enocarboxílica; Amida del ácido 1- [3-metil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamóil ) -butil ] -ciclopentanecarboxílico ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopentanocarboxilica ; Amida 1- [ 3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil ) -2H-1, 4 -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil ] -ciclopent-3-enocarboxílica ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l- (i-propil) -2-oxo-5- (2-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3-enocarboxílica; Amida 1- [ 3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifl'uorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopentanecarboxílica ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l- (2-ciclopropiletil ) -2- oxo-5- (2-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3- ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3-enocarboxilica ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l- ( 2-metilpropil ) -2-oxo- 5- (2-fluorofenil ) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil ] -ciclopent-3-enocarboxilica; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil ] -ciclobutanocarboxilica ; Amida 1- [ 3-metil-l- [ 1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1 , 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclobutanecarboxílica y Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-cicloheptil-2H-l , 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopent-3-enocarboxílica . En una modalidad más preferida de la presente invención, Q es NH2. Se aprecia que ciertas características de la invención, que son, por claridad, descritas en la presente en el contexto de modalidades separadas, también se proporcionan en combinación con una modalidad sencilla. Como tal, se entenderá que cualesquiera y todas las modalidades de la presente invención, pueden tomarse en conjunto con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Por el contrario, diferentes características de la invención que son para brevedad, descritas en la presente en el contexto de una modalidad sencilla, también pueden proporcionarse de manera separada o en cualquier sub-combinación. Como tal, se entenderá que cualesquiera de los elementos de una modalidad son el medio para combinarse con cualesquiera y todos los otros elementos de cualesquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales. En una modalidad preferida, el Anillo B se selecciona de: En otra modalidad preferida, el Anillo B es simplemente : En otra modalidad preferida, el Anillo B es simplemente: También se incluyen en la presente invención los compuestos como se coloca en las modalidades anteriores, en donde R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; y R5 y R5a no se combinan para, formar una porción carbociclica de 3-8 miembros. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R3 y R3 no se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; y R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; y R5 y R5a también se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros . También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros que está saturada o parcialmente no saturada. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros, seleccionada de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción ciclobutilo. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción ciclopentilo. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción ciclopentilo. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción ciclohexilo. También se incluye en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros que está saturada o parcialmente no saturada.

En otra modalidad preferida, R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros selecciona de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, y ciclohexilo. En otra modalidad preferida, R5 y R5a se combinan para formar una porción ciclobutilo. En otra modalidad preferida, R5 y R5a se combinan para formar una porción ciclopentilo. En otra modalidad preferida, R5 y R5a se combinan para formar una porción ciclopentenilo. En otra modalidad preferida, R5 y R5a se combinan para formar una porción ciclohexilo. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; R5 es alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2~C6, o (cicloalquil C3-C6) alquilo C1-C3-; y R5a es H. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; R5 es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, o (cicloalquil C3-C6) alquilo C1-C3-; y R5a es H. En tres modalidades' más preferidas, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; R5 es alquilo d-C6, o alquenilo C2-C6, o (cicloalquil C3-C6) alquilo C1-C3-; y R5a es H. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8; R5 es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, o (cicloalquil C3-C6) alquilo Ci-C2-; y R5a es H. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; R5 es metilo, etilo, propilo, butilo, alilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, o ciclohexilmetilo; y R5a es H. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; R5 es etilo, propilo, butilo, alilo, o ciclopropilmetilo; y R5a es H. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; R5 es n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, alilo, o ciclopropilmetilo; y R5a es H. En otra modalidad preferida, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; R5 es n-butilo, i-butilo, o ciclopropilmetilo; y R5a es H. En más modalidades preferidas, R3 y R3a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; R5 es metilo o etilo o propilo o butilo o alilo o ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo o ciclohexilmetilo; y R5a es H. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R5 es alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, o (cicloalquil C3-C6) alquilo Ci-C4, (NR15R16) alquilo Ci-C4. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo C 3-C8, alquenilo C3-C8, o alquinilo C3-C8. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo C4-C8, alquenilo C4-C8, o alquinilo C4-C8. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo C2-C8. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo C3-C8. En otra modalidad preferida, R5 es alquilo C4-C8. En otra modalidad preferida, R5 es (cicloalquil C3-C6) alquilo C1-C4. En otra modalidad preferida, R5 es (NR15R16) alquilo C1-C4. En otra modalidad preferida, R5 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH (CH3) 2, CH2CH2CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2N ( CH2CH3 ) 2 , -CH2CH2NH2, -CH2CH2N (CH3) 2, - CH2CH2N (CH2CH3) 2, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, o -CH2-ciclohexilo . En otra modalidad preferida, R5 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH (CH3) 2 , -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2CH2CH (CH3 ) 2 , o -CH2CH2CH2CH2CH (CH3)2. En otra modalidad preferida, R5 es -CH2NH2, CH2N(CH3)2, -CH2N (CH2CH3) 2 , -CH2CH2NH2, -CH2CH2N (CH3) 2, o -CH2CH2N (CH2CH3) 2. En otra modalidad preferida, R5 es -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, o -CH2-ciclohexilo . También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R6 es H. También se incluye en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R11 es H, NR18R19; alquilo C 1-C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rl l a ; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; ó piridinilo substituido con 0-3 de Rllb; en donde Rlla es fenilo substituido con 0-3 de Rllb; en donde Rllb, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, CF3, metilo, etilo, propila, butilo, metoxi, etoxi, y propoxi. En otra . modalidad preferida, R11 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil)CH2-, ( 4-F-fenil ) CH2CH2- , 3-F-fenilo, (3- F-fenil) CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F- fenil)CH2-, ( 2-F-fenil ) CH2CH2- , 4-Cl-fenilo, (4-C1- fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-C1- fenil)CH2-, ( 3-Cl-fenil ) CH2CH2- , 4-CH3-fenilo, (4-CH3- fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3- CH3-fenil)CH2-, ( 3-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, . (4-CF3-fenil) CH2-, ( 4-CF3-fenil ) CH2CH2- , pirid-2-ilo, 4-F-pirid-2-ilo, 4-Cl-pirid-2-ilo, 4-CH3-pirid-2- ilo, 4-CF3-pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, 4-F-pirid-3- ilo, 4-Cl-pirid-3-ilo, 4-CH3-pirid-3-ilo, 4-CF3- pirid-3-ilo, y pirid-4-ilo. En otra modalidad preferida, R11 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, fenilo, 4-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-F-fenilo, 4-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-CH3-fenilo, 3-CH3-fenilo, 4-CF3-fenilo, pirid-2-ilo, 4-F-pirid-2-ilo, 4-Cl-pirid-2-ilo, 4-CH3-pirid-2-ilo, y 4-CF3-pirid-2-ilo . En otra modalidad preferida, R11 se selecciona independientemente de fenilo, 4-F-fenilo, 3-F-fenilo, 2-F-fenilo, 4-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-CH3-fenilo, 3-CH3-fenilo, y 4-CF3-fenilo . En otra modalidad preferida, R11 se selecciona independientemente de ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo . En otra modalidad preferida, R11 se selecciona independientemente de pirid-2-ilo, 4-F-pirid-2-ilo, 4-C1-pirid-2-ilo, 4-CH3-pirid-2-ilo, y 4-CF3-pirid-2-ilo . También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde W puede seleccionarse de un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, ó -CH (CH3) -. En otra modalidad preferida, W es un enlace o -(CH2)P-. En otra modalidad preferida, W es un enlace, -CH2-, o -CH2CH2-. En otra modalidad preferida, W es un enlace o -CH2-.

En otra modalidad preferida, W es -CH2-. En otra modalidad preferida, W es un enlace.

También se incluye en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde el entero p puede seleccionarse de 0, 1, 2 ó 3. En otra modalidad preferida, el entero p es 0, 1, ó 2. En otra modalidad preferida, el entero p es 0 ó 1. En otra modalidad preferida, el entero p es 0. También se incluye en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde X es un enlace, arilo C6-Ci0/ carbociclo C3-C10 o un heterociclo de 5 hasta 10 miembros. En otra modalidad preferida, X es un enlace, fenilo, carbociclo C3-C6, o un heterociclo de 5 hasta 6 miembros.

En otra modalidad preferida, X es un enlace, fenilo, cicloalquilo C3-C6, o un heterociclo de 5 hasta 6 miembros . En otra modalidad preferida, X es un enlace; t O En otra modalidad preferida, X es un enlace; En otra modalidad preferida, X es un enlace o fen-1, 3-diilo . En otra modalidad preferida, X es fen-1 , 3-diilo . En otra modalidad preferida, X es un enlace. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde Y es un enlace, -C(=0), -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)2-, -N (R19) -, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0)-, -NR19bS ( =0 ) 2- , -S (=0) 2NR19b-, -NR19bS (=0) -S (=0)NR19b-, -C(=0)0-, ó OC (=0) - . En otra modalidad preferida, Y es un enlace, -C(=0), -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHS(=0)2-, -S(=0)2NH-, -NHS (=0) -, -S(=0)NH-, -C(=0)0-, ó 0C(=0)-. En otra modalidad preferida, Y es un enlace, C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, ó -N(CH2CH3)-. En otra modalidad preferida, Y es un enlace, C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, ó -N(CH3)-. En otra modalidad preferida, Y es un enlace, C(=0)-, -0-, -NH-, ó -N(CH3)-.

En otra modalidad preferida, Y es -0-. En otra modalidad preferida, Y es -NH-. En otra modalidad preferida, Y es -N(CH3)-. En otra modalidad preferida, Y es un enlace. También se incluye en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde Z es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alquilo Ci-C2 substituido con 1-2 de R12a; fenilo substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R12b; en donde R12a es fenilo substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C6 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R12b; y en donde R12b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y CF3. En otra modalidad preferida, Z es alquilo C1-C2 substituido con 1-2 de R12a; ó fenilo substituido con 0-4 de R12b; en donde R12a es fenilo substituido con 0-4 de RI2b; en donde R12b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -OCF3. En otra modalidad preferida, Z es alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, o alquinilo C2-C4. En otra modalidad preferida, Z es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, 2,5-diF-fenilo, 2, 6-diF-fenilo, 3, 4-diF-fenilo, 3, 5-diF-fenilo, 2, 3-diCl-fenilo, 2, 4-diCl-fenilo, 2, 5-diCl-fenilo, 2,6-diCl-fenilo, 3, 4-diCl-fenilo, 3 , 5-diCl-fenilo, 3-F-4-C1-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-Cl-4-p-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-benzimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2-, ( 4-F-fenil ) CH2-, (2-C1-fenil)CH2-, ( 3-Cl-fenil ) CH2, (4-Cl-fenil) CH2-, (2,3-diF-fenil)CH2-, (2, -diF-fenil ) CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2~, (2, 6-diF-fenil) CH2-, (3, 4-diF-fenil) CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, (2, 4-diCl-fenil ) CH2-, (2,5-diCl-fenil)CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2-, ( 3 , 5-diCl-fenil ) CH2-, ( 3-F-4-Cl-fenil ) CH2-, (3-F-5-Cl-fenil) CH2-, ( 3-Cl-4-F-fer.il ) CH2-, (2-MeO-fenil)CH2-, ( 3-MeO-fenil ) CH2- , (4-MeO-fenil) CH2-, (2-Me-fenil)CH2-, ( 3-Me-fenil ) CH2-, (4-Me-fenil) CH2-, (2-MeS-fenil)CH2-, (3-MeS-fenil)CH2-, 4-MeS-fenil) CH2-, (2-CF30-fenil)CH2-, ( 3-CF30-fenil ) CH2- , (4-CF30-fenil ) CH2-, (furanil)CH2-, (tienil) CH2-, (piridil) CH2-, (2-Me-piridil) CH2-, ( 3-Me-piridil ) CH2-, ( 4-Me-piridil ) CH2-, (1-imidazolil) CH2-, (oxazolil ) CH2- , ( isoxazolil ) CH2- , (1-bencimidazolil) CH2-, ( ciclopropil ) CH2- , ( ciclobutil ) CH2- , (ciclopentil) CH2-, ( ciclohexil ) CH2- , (morfolino) CH2-, (N-pipridinil) CH2-, o (fenil)2CH-. En otra modalidad preferida, Z es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 , 3-diF-fenilo, 2 , 4-diF-fenilo, -2,5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3, 4-diF-fenilo, 3, 5-diF-fenilo, 2, 3-diCl-fenilo, 2, -diCl-fenilo, 2, 5-diCl-fenilo, 2,6-diCl-fenilo, 3 , 4-diCl-fenilo, 3, 5-diCl-fenilo, 3-P-4-C1-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-Cl-4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, o 4-fenil-fenilo. En otra modalidad preferida, Z is fenil-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2-, ( -F-fenil ) CH2-, (2-C1-fenil)CH2-, (3-Cl-fenil) CH2/ (4-Cl-fenil) CH2-, (2,3-diF-fenil)CH2-, (2, 4-diF-fenil) CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2-, (3, -diF-fenil) CH2-, (3,5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-fenil ) CH2-; (2, 4-diCl-fenil) CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2-, (2, 6-diCl-fenil ) CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2-, (3, 5-diCl-fenil ) CH2-, (3-F-4-Cl-fenil)CH2-, (3-F-5-Cl-fenil) CH2-, ( 3-Cl-4-F-fenil ) CH2- , (2-MeO-fenil)CH2-, ( 3-MeO-fenil ) CH2-, (4-MeO-fenil) CH2-, (2-Me-fenil)CH2-, (3-Me-fenil) CH2-, (4-Me-fenil) CH2-, (2-MeS-fenil)CH2-, (3-MeS-fenil) CH2-, 4-MeS-fenil ) CH2- , (2-CF30-fenil)CH2-, ( 3-CF30-fenil ) CH2- , (4-CF30-fenil) CH2-, o (fenil)2CH-. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R13, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, y -CF3.

También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R14, es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo y butilo. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo. También se incluyen en la presente invención, los compuestos colocados en las modalidades anteriores, en donde R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo . En una segunda modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En una tercera modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de desórdenes neurológicos asociados con la producción de ß-amiloide, que comprende administrar a un huésped que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) . En una modalidad preferida, el desorden neurológico asociado con la producción de ß-amiloide es la enfermedad de ñlzheimer. En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa para el tratamiento de un desorden fisiológico asociado con inhibir la actividad de la ?-secretasa, que comprende administrar a un huésped que necesite de tal inhibición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Formula (I) que inhibe la actividad de la ?-secretasa . De esta manera, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa, que comprende administrar a un huésped que necesite de tal inhibición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) que inhibe la actividad de la ?—secretasa. En una modalidad preferida, el desorden fisiológico asociado con inhibir la actividad de la ?-secretasa, es la enfermedad de Alzheimer. En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) para usarse en la terapia. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) para usarse en la terapia de la enfermedad de Alzheimer. En una sexta modalidad, la presente invención se proporciona para usar un compuesto de la Fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

DEFINICIONES Como se usa aquí, el término "?ß" denota la proteína designada como ?ß, péptido ß-amiloide, y algunas veces ß/?4, en el arte. ?ß es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodaltones de alrededor de 39 a 43 aminoácidos que se encuentra en la placas amiloides, la paredes de las arteriolas meningales y parénquimas, arterias pequeñas capilares y algunas veces vénulas. El aislamiento y datos de secuencia para los primeros 28 aminoácidos se describen en la patente U.S No. 4,666.329. La secuencia de 43 aminoácidos es: 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 lie lie Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 lie Ala Thr El término "APP" como se usa aquí, se refiere a la proteína conocida en el arte como una proteína precursora ß amiloide. Esta proteína es el precursor para el ?ß, y a través de la actividad de las enzimas de "secretasa" como se usa aquí, se procesa dentro de ?ß. Las enzimas de secretasa que difieren, conocidas en el arte, se han designado como ß secretasa, generando la terminación N-?ß, la a secretasa se desdobla alrededor del enlace de 16/17 péptidos en ?ß, y las "gamas secretasas" como se usa aquí generan los fragmentos ?ß terminal C que terminan en las posiciones 38, 39, 40, 42, y 43 o generan los precursores extendidos de terminal C que se truncan posteriormente a los polipéptidos anteriores. Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido, se pueden aislar en formas racémicas u ópticamente activas. Es bien conocido en el arte la manera de preparar formas óptimamente activas, tales como por resolución de las formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de las olefinas, enlaces dobles C=N, y similares pueden también estar presentes en los compuestos aquí descritos, y tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen, y se pueden aislar, como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas racémicas, diasteroméricas y quirales y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura están contempladas, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. El término "substituido" como se usa aquí, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado, se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (esto es igual a 0) , entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando cualquier variable (por ejemplo R5b) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición en cada tercer presencia. Así por ejemplo, si un grupo se muestra que está substituido con 0-R5b, dicho grupo puede estar opcionalmente substituido con hasta dos grupos R5b y R5 en cada presencia se selecciona independientemente de la definición de R5b. También, se permiten combinaciones de substituyentes y/o variables solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando un enlace para un substituyente se muestra que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces se puede enlazar tal substituyente a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enlista un substituyente sin indicar el átomo por medio del cual se enlaza tal substituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente se puede enlazar por medio de cualquier átomo en tal substituyente. Se permiten combinaciones de substituyentes y/o variables solamente si resultan tales combinaciones en compuestos estables. Como se usa aquí "alquilo o alquileno", se pretende que incluya grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena recta, que tienen el número especifico de átomos de carbono por ejemplo "alquilo Ci-C6" denota un alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilc, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo. El grupo "alquilo" preferido al menos que se especifique de otra manera es "alquilo · Ci-C4" adicionalmente, al menos que se especifique de otra manera, "propilo" denota n-propilo o iso-propilo; "butilo" denota n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, o ter-butilo . Como se usa aquí, "alquenilo o alquenileno", se pretende que incluya cadenas de hidrocarburos de una configuración recta o ramificada, y uno o más enlaces insaturados carbono-carbono que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos de 'alquenilo C2-C¿' incluyen pero no se limita a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metilo-2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, exenilo, y similares. Como se usa aquí, *alquinilo" o w alquinileno" se pretende que incluya cadenas de carbono de configuración recta o ramificada, y uno o más enlaces triples carbono-carbono que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares. "Alcoxi" o 'alquiloxi" representan un grupo alquilo como se define arriba, con el número indicado de átomos de carbono colocado a través de un puente de oxigeno, ejemplos del alquiloxi incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi . Los grupos alcoxi preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, similarmente ¾ alquiltio" o w tioalcoxi" , representa un grupo alquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono colocado a través de un puente de azufre. ¾Halo" o 'halógeno" como se usa aquí, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. A menos que se especifique de otra manera, al halo preferido es fluoro y cloro. "Contraión" se usa para representar una especie pequeña cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares. "Haloalquilo" pretender incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena recta, que tienen el número especifico de átomos de carbono substituido con uno o más halógenos (por ejemplo -CVFW en donde V= 1 a 3 y W= 1 a (2v+l) ) . Ejemplos de haloalquilo incluyen pero no se limitan ha tri luorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2 , 2-difluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. "Haloalcoxi" pretende significar un grupo Haloalquilo como se define arriba, con el número indicado de átomos de carbono colocado a través de un puente oxigeno por ejemplo trifluorometoxi , pentafluoroetoxi, 2,2,2- trifluoretoxi , y similares, "halotioalcoxi" pretende significar un grupo haloalquilo como se define arriba con el número indicado de átomos de carbono colocado a través de un puente azufre . "Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillos saturados que tienen el número especifico de átomos de carbono. Por ejemplo "cicloalquilo C3-C6" denota al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

Como se usa aquí, "carbociclo" pretende significar cualquier monocíclico o bicíclico estable de 3 a 7 miembros, o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalino ) , [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, pentilo, naftalino, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralino) . El "carbociclo" preferido son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Como se usa aquí, "porción carboxcíclica" pretende significar cualquier anillo monocíclico de 3 a 8 miembros de átomos de carbono, cualquiera de las cuales puede estar saturado o parcialmente . insaturado . Adicionalmente, los anillos monocíclicos de 3 a 8 miembros de átomos de carbono, pueden contener un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde se ha substituido un átomo de carbono del anillo por el heteroátomo. Ejemplos de tales carbociclos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-3-enilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pirrolidinilo, y piperidinilo . Los ejemplos preferidos de la porción carbociclica son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "anillo heterociclico", pretende significar un monociclico o biciclico estable de 5 o 7 miembros, o un anillo heterociclico biciclico de 7 a 14 miembros que está parcialmente saturado insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste de átomos de carbono y de 1, 2, 3 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S y que incluye cualquier grupo biciclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos se funde a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente . El anillo heterociclico se puede colocar a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos aquí descritos se pueden sustituir sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno si es estable el compuesto resultante. Si se observa específicamente, se puede opcionalmente cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S o O en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes el uno con el otro. Se pretende que el número total de átomos de S o 0 en el heterociclo no sea de más de 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen pero no se limitan a lH-indazol, 2-pirrolidinilo, 3H-indolilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 4-piperodinilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadizinilo, acridinilo, azocínilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxaxolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo , benzisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnclinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1,5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftenoxatiinilo, fenoxatiinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo , purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 , 2 , 5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos preferidos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo . Los heterociclos preferidos de 5 a 6 miembros incluyen pero no se limitan a piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo , pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo; los heterociclos preferidos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, y tetrazolilo. También se incluyen los compuestos fundidos de anillo y espiro que contienen por ejemplo los heterociclos anteriores. Como se usa aquí, el término "arilo" , "arilo C6-Ci0" o residuo aromático, pretende significar cualquier porción aromática que contiene el número especifico de átomos de carbono; por ejemplo fenilo, piridilo o naftilo. El "arilo" preferido es fenilo. Al menos que se especifique de otra manera, el arilo puede estar sin sustituir o sustituido con de 0 a 3 grupos seleccionados de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0) CH3, S02CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, o C1-C4 haloaquilo. Como se usa aquí, el término "radical heteroarilo fundido" pretende denotar un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. El anillo de 5 o 6 miembros se funde a dos átomos adyacentes de un segundo anillo, en donde el segundo anillo es una "porción carbocíclica" o un anillo B como se define arriba. Ejemplos de un "radical hetero arilo fundido" son el furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiozalilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, y pirazinilo. La frase " carbonos de lactama adicionales", como se usa aquí, pretende denotar el número de átomos de carbono opcionales en el anillo B de la lactama de fórmula (I). La fórmula (I") : representa el anillo B de la lactama de fórmula (I). Los carbones adicionales de lactama son carbones en anillo B de la lactama diferentes a los carbones numerados 2 y 3 en la estructura de la fórmula. Los carbones de lactama adicionales se pueden reemplazar opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo B de lactama contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 carbones opcionales, en donde un carbono opcional puede estar opcionalmente reemplazado por un heteroátomo, tal que el número total de miembros del anillo B de lactama incluyendo los átomos numerados como 1, 2 y 3 en la estructura, no excede 10. Se prefiere que el número total de átomos del anillo B de la lactama sea de 6, 7 ú 8 ; se prefiere más que el número total de átomos del anillo B de la lactama es de 7. Se entiende además que el anillo B de la lactama puede estar opcionalmente insaturado o parcialmente insaturado (esto es dos átomos adyacentes en el anillo forman un doble enlace) en donde la estructura del anillo de lactama puede contener 1, 2 ó 3 enlaces dobles. Los ejemplos del anillo B de lactama incluyen: Bl B2 B3 B4 B5 B6 B8 B9 B10 BU B12 B13 B14 B15 B16 pero no se pretende que limiten la invención. Los ejemplos preferidos del anillo B de lactama son Bl, B2, B5, B6, B8, B9, B13, Y B16; los ejemplos más preferidos del anillo B de lactama son Bl, B6, B8, B9, Y B13. Los ejemplos preferidos del substituyente R10 o R11 sobre la lactama B son hidrógeno, metilo, etilo, pentilo, bencilo, fenetilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilc, 4-metilfenilo, 4-CF3-fenilo, ( 4 -fluorofenil ) metilo, (4-clorofenil ) metilo, ( 4-metilfenilo) metilo, (4-CF3-fenil)metilo, (4-fluorofenilo) etilo, (4-clorofenilo ) etilo, (4-metilfenilo) etilo, (4-CF3-fenil)etilo, y 2-, 3-, y 4-piridinilo . Los ejemplos más preferidos del substituyente R10 o Ru en la lactama B son metil, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-CF3-fenilo, (4-fluorofenil) metilo, ( 4-clorofenil) metilo, (4-CF3-fenil)metilo, y 2-, 3-, y 4-piridinilo . Los ejemplos preferidos R13 en la lactama B son F, Cl, OH, metilo, etilo, metoxi, y trifluorometilo . Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) puede desplegar una actividad biológica superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo, el carbón 3 del anillo B de la lactama fórmula (I") puede existir en la configuración S o R. Así, una configuración R o S en el carbono 3 en la fórmula (I") se considera parte de la invención. Un ejemplo de tal configuración incluye el isómero S: y el isómero R: pero no se pretende que se limite a este ejemplo de anillo B. Cuando se requiere, la separación de material racémico se puede alcanzar por métodos conocidos en el arte. Adicionalmente , los átomos de carbono a los cuales R3 y R5 se colocan, pueden describir carbones quirales que pueden desplegar actividad biológica superior por el enantiómero opuesto. Por ejemplo, en donde y R5 no es H, entonces la configuración de los dos centros se puede describir como (2R, 3R) , (2R, 3S) , (2S, 3R) , ó (2S, 3S) . Todas las configuraciones se consideran parte de la invención . La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que están dentro del alcance del juicio medico sólido, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva u otro problema o complicación, proporcional con una relación razonable riesgo/ beneficio. Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto padre se modifica al hacer sales de bases o ácidos de las mismas. Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a, sales ácidas orgánicas y minerales de residuos básicos como aminas; sales orgánicas o de álcalis de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales convencionales no tóxicas de las sales de amonio cuaternario del compuesto padre formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, malico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico , fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanesulfónico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. La sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, se pueden sintetizar a partir del compuesto padre que contiene una porción básica o ácida por métodos convencionales. Generalmente, se pueden preparar tales sales para hacer reaccionar las formas libres de ácidos o bases de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo se prefieren.

Las listas de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 ed, la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia. w Profármacos" se pretende que incluyan cualquier portador enlazado covalentemente que libera el medicamento padre activo de conformidad con la fórmula (I), in vivo, cuando tal medicamento se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la fórmula (I) se preparan al modificar los grupos funcionales presentes en el compuesto, en una formal tal que las modificaciones se desdoblan ya sea en manipulación de rutina in vivo al compuesto padre. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula (I), en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo se enlaza a cualquier grupo, cuando se administra el prcfármaco o compuesto de fórmula (I)a un sujeto mamífero, se desdobla para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a acetatos, formiato y derivados de benzoato de grupos funcionales de amino y alcohol en los compuestos de fórmula (I), y similares. * Compuesto estable" y ¾ estructura estable", significan para indicar un compuesto que es suficientemente rígido para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación dentro de un agente terapéutico eficaz. Síntesis Los compuestos de la presente invención, se pueden preparar en diferentes formas bien conocidas por alguien con habilidad en el arte de la síntesis orgánicas. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos abajo descritos, junto con métodos sintéticos conocidos en el arte de la química orgánica sintética, o variaciones en los mismos como se apreciará por alguien con habilidades en el arte. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a aquellos abajo descritos. Todas las referencias aquí citadas se incorporan por lo cual en su totalidad aquí como referencia . Los compuestos novedosos de esta invención se pueden preparar usando las técnicas y reacciones descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son apropiadas para las transformaciones que se efectuarán. También en la descripción de los métodos sintéticos abajo descritos se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimiento preparación, se escogen para hacer condiciones estándar para esa reacción, lo que se reconoce fácilmente por alguien con habilidad en el arte. Se entenderá por alguien con habilidad en el arte de las síntesis orgánicas, que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula, debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los substituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente aparentes para aquellos hábiles en el arte y se deben usar entonces métodos alternos. Los métodos para la síntesis de las succinilamino lactamas se conocen en el arte y se describen en diversas referencias incluyendo la publicación PCT número 96/29313, que se incorpora aquí como referencia.

Se pueden preparar los compuestos de la presente invención por un procedimiento de acoplamiento de aminoácidos. Un ejemplo del método sintético empleado para preparar los compuestos de la presente invención, se ilustra en el acoplamiento de aminoácidos del derivado XI del succinato y la lactama XII para dar un compuesto de fórmula II como se muestra en el esquema 1. Se entenderá que el anillo C representa variables RJ y R3a de fórmula (I) . El derivado XI del succinato cíclico se puede preparar a partir de un derivado X del monoéster de succinato que se puede preparar a partir del di éster o ácido correspondiente. Ejemplos de los succinatos en donde el anillo C es un sistema carbocíclico o heterocíclico, son bien conocidos en la literatura. Por ejemplo, un dimetil succinato que tiene un anillo C de ciclopropilo de 3 miembros se puede formar por una descomposición térmica o fotolítica de metil-3-carbometoximetil , 1-pirazonil, 3-carboxilato. Ver Bull. Soc. Chim. Fr. (1971), (6), 2290-5. Se puede formar un derivado de ácido succínico en donde el anillo C es un grupo ciclobutilo de 4-miembros, por el método publicado en la patente US 3,828.025. Un derivado de ácido succínico en donde el anillo C es un qrupo ciclopentilo de 5-miembros, se puede formar usando los métodos escritos en Le Moal, H. et al ., Bull. Soc.

Chim. Fr., 1964, 579-584; Borenstein, M.R., et al., Heterocycles, 22,1984, 2433-2438. Otros ejemplos de los derivados del succinato X en donde el anillo C es un grupo ciclopentilo de 5-miembros o un grupo ciclohexilo de 6-miembros, se ha empleado como inhibidores de matriz de la metaloproteinasa . Ver Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8(12), 1443-1448; Robinson, R.P., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(14), 1719-1724. Para la preparación de un ácido succinico en donde el anillo C es una oxirama de 3-miembros que contiene oxigeno ver Kirshenbaum, K.S., Sharpless, K. B.,J. Org. Chem. (1985), 50(11), 1979-82. Para ejemplos de derivados de succinato en donde el anillo C es un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros ver Olivero, S., Dunach, E., Eur.J. Org. Chem. (1999), (8), 1885-1891; Eckardt et al . Helv. Chim. Acta, 55, 1972, 2432, 2433, 2434, 2438; Sandoz Ltd., NL 6409801 1963, Chem . Abstract., 63, 1965, 8324d; y Rice, L.M., et al., J. Med. Chem., 6,1963, 388-402. Se entiende que estas referencias son solamente ilustrativas de la disponibilidad de algunos succinatos, carbociclicos y heterociclicos , sin embargo, se conocen diversas referencias en la literatura que proporcionan preparación de otros succinatos carbociclicos y heterociclicos substituidos y sus derivados.

El esquema de reacción 2 ilustra un método para la introducción de una substitución sobre un carbono adyacente al grupo cíclico en el succinato IX, por medio de una desprotonación seguida por un procedimiento estándar de alquilación conocido por alguien con habilidad en el arte. El tratamiento de IX con una base seguido por la adición de R5-LG, en donde LG es un grupo saliente tal como haluro, mesilato, triflato o tosilato, y la desprotección superior del grupo bencilo por hidrogenación empleando por ejemplo H2 y Pd/C, daría el succinato X deseable. Esquema de Reacción 2 IX XXX XXX! XXXII Un ejemplo de un método general por el cual los diésteres de la estructura IX se pueden obtener a partir de ásteres cíclicos XXX, se muestra en el esquema de reacción 2a. La desprotonación de tales ésteres por ejemplo LDA o hexametildisilazida de litio, seguida por la reacción del éster de renolato resultante con bromuro de alilo, proporciona los ésteres de alilo XXXI, que se pueden oxidar usando peróxido de rutenio en presencia de peryodato de sodio para dar los ácidos libres XXXII. Si se desea, se puede llevar a cabo la esterificación usando por ejemplo bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio. Los ácidos de succinato tales como XXXV con estereoquímica definida, se pueden preparar a partir de monoácidos cíclicos por el uso de un auxiliar quiral tal como oxazolidinol, como se muestra en el esquema 2b. Así, el ácido XXXIII se puede convertir a la oxazolidinona XXXIV y someterse a la secuencia de alquilación estéreo específica de Evans para proporcionar después de la separación de los auxiliares, los ésteres de ácido XXXV. Los agentes de alquilación apropiados incluyen yoduros o triflatos de alquilo, alilo, propenilo, o bencilo, como se conoce por aquellos hábiles en el arte. El uso de una estereoquímica apropiada en el auxiliar quiral, puede proporcionar succinatos cíclicos substituidos de cualquier configuración absoluta.

Esquema de Reacción 2b Un ejemplo de un tipo de compuesto, compuestos que se pueden preparar de conformidad con los métodos generales descritos arriba, se muestra en el esquema de reacción 3. En la etapa 1, el succinato de ciclopentilo X-a se convierte a una succinamida ??-a de ciclopentilo. El acoplamiento de aminoácidos posterior entre la succinamida XI-a y una benzodiazepina 11 bajo condiciones estándar de acoplamiento conocida por alguien con habilidad en el arte, darla el producto III.

En la preparación del compuesto de fórmula I , en algunos casos puede ser deseable llevar acabo el acoplamiento de una aminolactama y un derivado de ácido succinico antes de la amidación del compuesto del ácido succinico. En el esquema 4, el acoplamiento de una bezodiazepina 11 y el derivado 10 de ácido succinico se lleva a cabo primero para dar el producto acoplado 12. la conversión posterior de la función éster a una amida, se puede hacer por una etapa de desprotección seguida por una etapa de acoplamiento de aminoácidos usando condiciones estándar de acoplamiento para dar un compuesto 13.

Una variación del procedimiento de acoplamiento del esquema 4 útil en la síntesis de compuesto de la presente invención, se ilustra en el esquema 4a, e involucra a la conversión del éster del ácido 10 al éster HOBt correspondiente usando procedimientos estándar tales como EDC/HOBt. En una etapa separada, el éster activado XL se deja reaccionar con una amina de lactama XLI en un solvente apropiado tal como DMF, preferiblemente con el calentamiento de la mezcla de reacción hasta 40 y 100°C. Como se reconocerá por aquellos con habilidad en el arte, se conocen una diversidad de procedimientos para la síntesis de amidas a partir de ácidos carboxílicos (ver por ejemplo, Peptide Synthesis Protocols, ed . M. W. Pennington and B. M. Dunn, Methods in Molecular Biology, Vol . 35, Humana Press, 1994; and Comprehensive Organic Funcional Group Transformations, ed. By A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, C. W. Rees, Volume 5, pp 274-281 [P. D. Bailey, I. D. Collier and K. M. Morgan, Amides] , Pergamon, 1995) , y el técnico habilitado ajustará los métodos reactivos y condiciones de los ejemplos a la mano . Los métodos arriba ilustrados se pueden modificar para preparar lactamas de succinilo cíclicas en donde R5 y R5a comprenden un grupo cíclico como se muestra en el esquema 4b. Así, el ácido libre de los ésteres de succinato preparados usando los métodos de los esquemas de reacción 2, 2a ó 2b, se puede proteger apropiadamente y desprotegerse el éster. El acoplamiento del ácido libre con una amino lactama se puede llevar a cabo como se describe, y el grupo éster restante convertirse a la amida deseada.

Los compuestos de la presente invención en los cuales R3 y R3a, y R5 y R5 comprenden dos grupos cíclicos se pueden preparar a partir de los succinatos cíclicos correspondientes, como se muestra en el esquema de reacción 4c. Los succinatos bis (cíclicos) útiles en la preparación de los intermediarios representados por XX están disponibles usando los métodos de Overberger et al. (J. Org. Chem. 1955, 20, 1717-1720) and Belletire et al. (Tet. Lett. 1984, 25, 5969-5972).

Esquema de Reacción4c Los métodos para la síntesis de lactamas XI del esquema de reacción 1. como se contemplan en la presente invención en el anillo B de la lactama de la fórmula (I), que incluye amino benzodiazepinonas , dibenzoazepinonas y otros heterociclos relacionados, se conocen en el arte y se describen en diversas referencias incluyendo la publicación de PCT número WO 98/28268, WO 99/66934, y WO 00/07995, que se incorpora aquí como referencia. Las referencias adicionales incluyen Bock, et al, J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239; Sherrill et al , J. Org. chem., 1995,60, 730-734; y Walsh, D. A., Synthesis, septiembrel 980 , p.677; and Brown, et al ., Tetrahedron Letters, 1971, 8, 667-670. Un ejemplo de una L-a-amino--tio-E-caprolactama, como se muestra en el esquema de reacción 5, en donde el anillo B es la aminolactama de XIII y J es un átomo de azufre, se ha reportado en la literatura ver S. A. Ahmed et al, FEBS Letters, (1984), vol. 174, páginas 76-9. Alguien con habilidad en el arte puede prolongar esta metodología a la síntesis de los anillos que contienen oxígeno y ß-amino por analogía. Las moléculas que contienen azufre también se pueden oxidar a sulfóxido y sulfona por los métodos conocidos por alguien con habilidad en el arte.

J = O.S,NR10 XHI , L = H Un enfoque para preparar compuestos representativos de fórmula (I) se ilustra por la caprclactama 20 en el esquema de reacción 6. El nitrógeno de la lactama del intermediario 15 puede alquilarse por la generación del anión en las bases tal como LDA, bis (trimetilsilil) amida de litio o hidruro de sodio en solventes tales como THF, con o sin co-solventes tales como DMPU o HMPA y hacer reaccionar esto con diversos grupos que contienen grupos salientes (LG) por ejemplo bromuro, yoduro, mesilato o tosilato. Los agentes alquilantes tales como las alfa bromoamidas , cetonas y ácidos, si no están comercialmente disponibles, se pueden preparar por diversos métodos en la literatura incluyendo la halogenación de aminoácidos por diazotización. Otros agentes alquilantes apropiados tales como los haluros de alquilo, alilicos y bencílicos se pueden formar a partir de diversos precursores tales como la adición de radicales libres de haluros o la activación de alcoholes, y otras químicas conocidas por alguien con habilidad en el arte. Para discusión de estos tipos de reacción ver Carey, F.A. and Sundberg, R, J., Advanced Organic Chemistry, Part A, New York: Plenum Press, 1990, páginas 304-305, 342-347 y 695-698. El grupo protector N-Boc de la caprolactama 16 se puede separar por diversos métodos conocidos en la literatura por ejemplo TFA en cloruro de metileno, para dar el intermediario 17. La amina 17 puede acoplarse a un ácido carboxilico apropiadamente substituido X-a, cloruro ácido u otro derivado ácido activado por métodos bien descritos en la literatura para hacer enlaces amino, por ejemplo TBTU en DMF con una base tal como NMM, para dar una caprolactama elaborada 18. Opcionalmente, la caprolactama 18 se puede alquilar usando bases estándar tales como LDA, NaH o NaHMDS, para desprotonizar el hidrógeno de la amida seguido por la adición de un agente alquilante con un grupo saliente apropiado tal como haluro, mesilato o triflato en un solvente apropiado para proporcionar un producto alquilado en N-R6 de la caprolactama 18. El grupo protector carboxilo ter-butilo del producto alquilado de N-R6 de la caprolactama 18 se puede separar por ejemplo con el tratamiento con TFA en cloruro de metileno para dar un ácido carboxílico 19. Esquema de Reacción 6 D F.NMMJBTU El producto final 20 se puede preparar por el tratamiento de un derivado activado de ácido carboxílico de 19 con una amina aparentemente substituida HNR1R2. Por ejemplo, la activación del ácido carboxílico con HATU ( O-) 7-azabenzotriazol-l-il ) -1, 1,3,3- tetrametiluronio hexafluorofosfato) o PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino fosfonio) u otros agentes de acoplamiento conocidos por aquellos conocidos hábiles en el arte, permiten la condensación con amoniaco para formar amidas primarias. Similarmente, la condensación del ácido activado con clorohidrato de hidroxilamina proporciona el ácido hidroxámico, o la reacción con una amina primaria o secundaria proporciona al derivado substituido de aminas. Para reacciones adicionales de acilación ver por ejemplo, Carey, F. A. and Sundberg, R. J., Advanced Organic Chemistry , Part A, New York: Plenum Press, 1990, páginas 475-479. Una vía sintética diferente para los compuestos de la presente invención se muestra en el esquema 7, etapa 1-5. En el método del esquema 7, se lleva a cabo la ciclilización de dos substituyentes de succinato después de acoplar la aminolactama y un derivado apropiado de ácido succinico. En la etapa 1, la aminolactama XII se acopla con un derivado XIV de succinato apropiadamente substituido (n es 1, 2 ó 3) o cloruro de ácidos por métodos bien descritos en la literatura para hacer enlaces amida, por ejemplo, TBTU en DMF con una base, por ejemplo, NMM para dar el compuesto elaborado XV.

El grupo protector del grupo carboxilo se puede separar usando métodos estándar de desprotección para proporcionar el compuesto XVI. Un acoplamiento posterior de un segundo aminoácido con la amina NHR1R2 , proporciona el compuesto XVII que se somete a una metátesis de cerrado de anillo para formar un compuesto de fórmula IV en presencia de complejos de rutenio usando el método descrito por Grubbs y colaboradores, J. Am. Chem. Soc.,114, 7324 (1992). La reducción del cicloalqueno de IV a un compuesto de fórmula V, se puede hacer usando hidrógeno o un reactivo de transferencia de hidrógeno con paladio como catalizador o otros métodos de reducción bien conocidos en el arte. El compuesto XIV del esquema 7, se puede preparar por diversos procedimientos conocidos. Ver D. A. Evans et al , Org. Synth. 86, p83 (zl990) and P. Becket, M. j. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138. La preparación del succinato XXI diastereoméricamente puro se detalla en el esquema de reacción 8, en donde la acilación de una oxazolidinona con un agente acilante tal como un cloruro del ácido CLCOH2R5 proporciona la estructura XVIII. La alquilación de XVIII con un BrCH2C02t-Bu proporciona XX seguido por el desdoblamiento del auxiliar quiral para dar el ácido carboxilico XX. Las alquilaciones posteriores de XX proporcionan diversos succinatos disubstituidos XXI que se pueden alquilar además para dar un compuesto de fórmula XIV.

Esquema de Reacción 8 Un ejemplo de un derivado de succinato diastereoméricamente puro XIV que emplea un método del esquema 8 en su preparación se detalla en el esquema 9, adaptado de P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138 que se incorpora aquí como referencia. Esta referencia proporciona la síntesis mostrada abajo para tener el compuesto 24. Los métodos adicionales útiles para la preparación de derivados de succinato se conocen por aquellos con habilidad en el arte. Tales referencias se incluyen cClure y Axt, Bioorganic & Medicinal chemistry Letters, 8 (1998) 143-146; Jacobson and Reddy, Tetrahedron Letters, vol 37, no. 46, 8263-8266(1996); Pratt et al., SYNLETT, Mayo 1998, p. 531; O 97/18207. Las descripciones sintéticas de WO97/18207 y WO 98/51665 se incorporan, aquí como referencia. Una alquilación adicional de los succinatos y sustituidos tales como XXI y 24 proporcionan intermediarios tales como 25, útiles como sustratos después de la esterificación, para reacciones de ciclización conocidas por alguien con habilidad en el arte, tales como reacciones de metátesis de cerrado de anillo (RCM) usando catalizador de Grubbs como se muestra en el esquema 9. Se apreciará por aquellos con habilidad en el arte que la preparación análoga de otros substratos de ciclización y el uso de metodologías alternativas de formación de anillos, proporcionarán acceso a los análogos, carbo y heterocíclicos de los intermediarios 26 y 27. Tales estrategias incluyen el desdoblamiento oxidante de olefinas usando por ejemplo ozonólisis, seguida por la reducción de los dioles correspondientes, monoactivación con cloruro de tosilo y ciclización para heterociclos que tienen oxígeno usando bases. El tratamiento de dialdehidos con aminas primarias en presencia de borohidruro de sodio, se puede usar para proporcionar intermediarios heterocíclicos análogos de nitrógeno útiles en la preparación de heterociclos de nitrógeno de fórmula (I). El uso de los succinatos de cicloalquilideno tales como 27 en la preparación de compuestos de fórmula (I) se ilustra en los Esquema de Reacción 7 y 10.

Esquema de Reacción 9 La preparación de los compuestos 32 y 33 usando los métodos del esquema 7 se muestra en el esquema de reacción 10. El producto de succinato 29 se obtiene a partir de un acoplamiento de aminoácido de un dialil succinato 28 con una benzodiazepina 11 usando un procedimiento estándar de acoplamiento (HATU, DIEA, DMF) . El grupo protector carboxilo BOC se separa en TFA/CH2CL2 para dar un ácido carboxilico 30. Un segundo acoplamiento de aminoácidos del ácido carboxilico 30 con amoniaco, en presencia de HATU y DIEA en DMF, proporciona un dialil succinato 31. Una metátesis de cierre de anillos usando una cantidad catalítica de CL2RU ( PCy3 ) 2 (CHCeHg) como carbeno metálico, da el producto ciclizado 32. Se obtiene el compuesto 33 a partir de un compuesto 32 por una reducción de transferencia de hidrógeno con Pd(OH)2/C y 1 , 4-ciclohexadieno en metanol. Esquema de Reacción 10 El hidrógeno de la amida de un compuesto de fórmula VI se puede desprotonizar usando bases estándar por ejemplo LDA, NaH, o NaHMDS, seguida por la adición de un agente alquilante R6 -LG en donde LG es un grupo de partida apropiado, por ejemplo haluro, mesilato, o triflato, en un solvente apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula VII, ver el esquema 11. Se puede aplicar una secuencia sintética similar al intermediario protegido XV, que puede después convertirse a VII usando los métodos arriba descritos. Esquema de Reacción H Todas las referencias aqui citadas se incorporan por lo cual como referencia en su totalidad a menos que se establezca de otra manera. Ejemplos Las abreviaturas químicas usadas en los ejemplos se definen como sigue: "DMPQ" para la 1,3-dimetil -3,4,5,6- tetrahidro-2 (1H) - pirimidona, "TBTU" para el tetrafluoroborato de 0-(lH- benzotriasol-l-il ) -?,?,?,? - tetrametiluronio, "BOP" hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris - (dimetilaminofosfonio) , "EDC" para clorohidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) - 3- etilcarbodiimida, "HOBt" para hidrato de-1- hidroxitriazol, "TEA" para trietilamina , "LiHMDS" para bis (trimetilsilil) amida de litio, "HMPA" para hexametilfosforamida, "LDA" para 1 , 3-diisopropilamina de litio, "DCC" 1,3- diciclohexilcarbodiamida, "PyBoP" hexafluorofosfato de benzotriazol -1-il-oxi- tris pirrolidino fosfonio, y "HATU" para hexafluorofosfato de o- ( 7-azabenfluorotriazol-l-il ) -N, N, N, -tetrametil uronio, "HPLC" es una abreviatura usada aquí para cromatografía liquida de alta presión. La HPLC de fase inversa se puede llevar a cabo usando una columna Vydac C-18 con una elusión de gradiente del 10% al 100% de solución amortiguadora B en solución amortiguadora A (solución amortiguadora A: agua que contiene ácido trifluoro acético al 0.1 %, solución amortiguadora B : agua al 10 %, ácido trifluoro acético al 0.1 % contiene acetonitrilo al 90% ) . Si es necesario, pueden secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio a menos que se indique de otra manera. Sin embargo, al menos que se indique de otra manera las siguientes condiciones son generalmente aplicables. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Mel-Temp II y no están corregidos. El espectro IR se obtiene en un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR de haz sencillo usando 4 acumulaciones a una resolución de 4.00 cm"1 en muestras preparadas en un disco presionado de KBr o como una película en placas de NaCl.

El espectro de protón RMN (500 MHz, referenciado para tetrametilsilano) se obtienen en un espectrómetro Bruker AMX 500 o en un espectrómetro Brucler AC 300 (300 MHz, recolocado para tetrametilsilano) . El espectro de masas se obtiene en un espectrómetro de masa Shimadzu QP-5000 (CI o El), un espectrómetro de masa Perkin Elmer Sciex 100 de ionización de presión atmosférica (API) o un espectrómetro de masa Finnigan LCQ Duo LCMS de ionización electroatomizada de atrape de iones (ESI). Los análisis HPLC se obtienen usando una columna Rainin Dyanamax C18 con una detección UV a 223 nm usando un programa de gradiente de solvente estándar como sigue: Condiciones del solvente HPLC: Se disuelven muestras en metanol (1 mg/mL) y se corren usando el siguiente programa de gradiente con una relación de flujo de solvente de 1.0 mL/minuto. Tiempo (minutos) Acetonit rilo H?Q (0.05% TFA) (0.05% TFA) Inicial 10 90 20.0 90 10 20-30 90 10 Se realizaron análisis elementales por Quantitative Technologies, Inc. (Whitehouse, NJ) .

Ejemplo 1 amida 1- [ (IR) -3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopent-3-enocarboxilica .

Siguiendo la descripción del esquema 10: ¦ Etapa 1: La preparación del éster tert-butilo del ácido 2-alil-2- [3-metil-l- (l-metil-2-oxo-5-fenil-2 , 3-dihidro-??-benzo [e] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil ) -butil ] -pent-4-enoico 29. Al compuesto 28 (1.4g , 4.5mmol) en 50 mL de DMF, se le agregó HATU ( 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio hexafluorofosfato) (2.2 g, 5.8 mmol) seguido por DIEA (N, N-diisopropiletilamina ) (800 ul, 4.6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una mezcla del compuesto 11 (2.3g, 4.6 mmol) y DIEA (920 ul, 5.2 mmol), en 50 mi de DMF, se agregó a la solución anterior durante varios minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se apagó con 20 mi de agua. La remoción de los volátiles dio una aceite amarillo que se tomó en acetato de etilo/agua (1:1). La capa orgánica se lavó con agua dos veces, después con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (8:2) para dar 300mg del producto 29 (15%). :H RMN (CDC13) 0.96-0.89 (dd, 6H) , 1.28-1.22 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.65-1.50 (m, 1H) , 2.00-1.85 (m, 1H) , 3.80-2.40 (m, 5H) , 3.45 (s, 3H) , 5.31-5.00 (m, 5H) , 5.59-5.57 (d, 1H), 6.00-5.85 (m, 2H) , 7.40-7.20 (m, 9H) . ESI ES+ = 558.3 (M+l) . Preparación del éster 1- tert-butilo del ácido 2-dialil-3-isobutil- succínico 28. A una solución del éster 1- tert-butilo del ácido 2-alil-3-isobutil- succínico (24, 3.1 g, 11.5 mmol) en 50 mi de THF a -78°C, se le agregó LDA 0.2M en THF (29 mmol, 2.5 eq) . Después de 1 hora, se agregó lentamente una solución de bromuro de alilo (2.1 g, 17.4 mmol, 1.5 eq) en 30 mi de THF. La mezcla se permitió que se entibiara a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con 30 mi de metanol, y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo, que se tomó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico 1.0N y después con salmuera, después se secó sobre Na2S04 anhidro. La filtración y remoción del solvente proporcionó compuesto del título.

El análisis RMN indica que el producto crudo contenia una mezcla del producto 28 (>80%) y el material de partida 24 (<20%) . La mezcla se utilizó en la etapa 1 sin purificación adicional. Las señales de H RMN del 28, están sobrepuestas con aquellas de 24. 13C RMN para 2: (CDC13) 21.2, 23.9, 26.6, 27.9, 36.4, 37.8, 37.9, 48.9. 50.6, 81.5, 118.5, 118.6, 133.3, 134.0, 173.1, 180.0. ESI ES- = 619.5 (2M-1) . Etapa 2: Preparación del ácido 2-A1Í1-2- [ 3-metil-l- (l-metil-2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH-benzo [e] [1,4] diazepin-3-ilcarbamoil ) -butil] -pent-4-enoico 30. Una solución del compuesto 29 (300 mg, 0.54 mmol) en 50ml de TFA/CH2C12 (1:1), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se concentró bajo vacío. Dos ciclos de adición de tolueno y remoción de los volátiles dio 250 mg del 30 como un sólido blanco (92%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. ESI ES+ = 502.3 (M +1) . Etapa 3: Preparación del 2 , 2-Dialil-3-isobutil-N4-(1- metil-2-oxo-5-fenil-2, 3-dihidro-lH-benzo [e] [1, 4 ] diazepin- 3-il ] -succinamida 31. A una solución del 30 (250mg, 0.5mmol) en 30 mi de DMF, se le agregó HATU (250mg, 0.66mmol) y DIEA (400 uL, 2.2 mmol). Después de agitar durante 2 horas, se burbujeó gas de amonio en la solución durante 5 minutos usando un tubo de entrada de vidrio. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (10 mL) y el solvente se removió bajo vacio para dar un aceite amarillo que se tomó en acetato de etilo y agua (1:1) . La capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con salmuera, y se secó sobre Na2SO,j . Después de la filtración y concentración, el producto crudo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/metanol 10:0.5) para dar el compuesto 31 (120 mg) como un sólido blanco (48%). XH RMN (CDC13) 0.95-0.88 (dd, 6H), 1.32-1.28 (m, 1H) , 1.64-1.50 (m, 1H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 2.35-2.00 (m, 1H) , 2.80-2.54 (m, 4H) , 3.48 (s, 3H) , 5.38-5.14 (m, 5H) , 5.54-5.51 (d, 1H) , 5.90-5.78 (m, 2H) , 7.65-7.25 (m, 9H) , 8.52 (s, 1H) . ESI ES+ = 523.2 (M + Na) . Etapa 4: Preparación de 1- [ ( IR) -3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l , 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] - butil ] -ciclopent-3-en carboxílico amida 32. A una solución del 31 (lOOmg, 0.22mmol) en 20 mi de tolueno y CH2C12 (1:1) a 100 grados, se le agregó dicloruro de (bis (triciclohexilfosfina ) -benciliden rutenío (IV) (24mg, 0.029 mmol) . La mezcla se agitó a 100 grados durante 4 horas y se agregó otros 24 mg de catalizador Grubbs. La mezcla se agitó después a 100 grados durante otras 4 horas. Después, la solución se enfrío hasta temperatura ambiente, después de lo cual se agregó 100 mg de carbón mineral. La mezcla se filtró a través de celita para proporcionar una solución ligeramente amarilla, después se concentró. El residuo se purificó en cromatografía de gel de sílice con CH2Cl2/metanol (10:0.5) para dar 48 mg ce 32 (46%) . 1ti RMN (CDCI3) 0.97-0.90 (dd, 6H), 1.30-1.25 (m, 1H) , 1.65-1.57 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H) , 2.40-2.30 (d, 1H) , 2.80-2.65 (m, 2H), 3.00-2.80 (d, 1H) , 3.40-3.20 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H), 5.40-5.20 (s, 1H) , 5.52-5.49 (d, 1H) , 5.80-5.71 (m, 2H) , 7.63-7.20 (m, 9H) , 7.90 (s, 1H) . API AP+ 473.1 (M+l) . Ejemplo la Síntesis del intermediario de succinato cíclico 6 (Esquema de Reacción 12) .

Etapa 1: Preparación del monoácido de dialilsuccinato 2. Una solución de 320 mmol de LDA, se preparó agregando 120 mL de n-BuLi 2.5M en hexanos para 45 mi (320 mmol) de DIPA en 200 mi de THF a -78°C, seguido por agitación en un baño de hielo durante 30 minutos. Esto se agregó a una solución de sin-succinato 1 (34. Og, 126mmol) en 100 mi de THF a -78°C para dar una solución amarillo clara, que se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución de bromuro de alilo (21. Og, 170 mmol) en 100 mi de THF a la solución anterior durante 20 minutos, y la solución amarilla resultante se agitó y se permitió que se entibiara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con 50 mi de metanol y 50 mi de agua. Los solventes se evaporaron para dar un aceite viscoso amarillo que se tomó en EtOAc (400ml) y 200 mi de HC1 1.0N. La capa orgánica se lavó con 100 mi de HC1 1.0N, y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se concentró para dar el 2 como un aceite ligeramente amarillo (34.2g, 110.3 mmol, 88%) . 13C RMN (300MHz, CDC13) 179.8, 173.0, 134.0, 133.3, 118.7, 118.4, 81.4, 50.6, 48.8, 37.8, 36.3, 27.8, 26.6, 23.8, 21.1. Etapa 2: Preparación del diéster de dialilsuccinato 3. A una solución del 2 (34.2g, 110 mmol) en 400 mi de acetona, se le agregó carbonato de potasio (28. Og, 200 mmol) y bromuro de bencilo (28. Og, 163mmol) . La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La evaporación del solvente dio un aceite amarillo que se tomó en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el diéster 3 (44.5g, 100%) . 13C RMN (300MHz, CDC13) 173.7, 172.8, 134.5, 133.6, 129.0, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 118.5, 118.2, 81.0, 66.2, 50.9, 49.0, 38.5, 37.5, 37.9, 28.0, 26.7, 23.9, 21.3. Etapa 3: Preparación del diéster cíclico de succinato . A una solución del 3 (3.0 g, 7.5 mmol) en 700 mi en solución de cloruro de metileno-tolueno (1:1), se le agregó 200 mg de dicloruro 1,3-bis (2, 4 , ß-trimetilfenil) -4,5- dihidroimidazol-2-ilideno] bencilidino] rutenio (IV) 200 mg (0.24 mmol) . La mezcla de reacción se fue a reflujo durante 4 horas a 100°C, después se evaporó para dar un aceite oscuro que se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAcrhexano (5:95) para dar el 4 como un aceite amarillo (1.7g, 4.6 mmol), 62%). XH RMN (300 MHz, CDC13) 0.8-0.9 (m, 6H) , 0.9-1.1 (m, 1H) , 1.4 (s, 9H), 1.6-1.8 (m, 2H) , 2.6-3.0 (m, 4H) , 5.0-5.2 (m, 2H) , 5.4-5.6 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H) . Etapa 4: Preparación del éster cíclico de succinato HOBT 6. Se agregó trietilsilano a una solución de acetato de paladio (170 mg, 0.75 mmol) en 10 rr.l de cloruro de metileno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó trietilamina (0.2ml, 1.4 mmol), seguido por el 4 (2.8g, 7.5 mmol) en 10 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró a través de una columna de gel de sílice corta, después se concentró para dar el 5 como un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional. A una solución del 5 en 100 mi de cloruro de metileno, se le agregó trietilamina (2.0 mi, 14.3 mmol), 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida HC1 (EDC, 2.2g, 11.5 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 2.2g, 16.3 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el aceite resultante se tomó en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice con EtOAc:hexano (10:90) dio el 6 (1.95g, 4.9 mmol, 65%). XH RMN (300 MHz, CDC13) 0.9-1.1 (m, 6H), 1.2-1.4 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.5-3.2 (m, 5H) , 5.6-5.8 (m, 2H) , 7.3-7.6 (m, 3H) , 8.0 (d, 1H) . MS: 422.1 ( +Na), 463.2 (M+Na+CH3CN) , 821.4 (2M+Na) . Síntesis de la fórmula I, compuestos 11 y diaestereómero 12 (Esquema de Reacción 13) 11 Etapa 1: Preparación de la benzodiazepinsuccinamida 8. Una solución de la sal racémica de aminobenzodiazepina HBr 7 (2.6 g, 7.8 nmol), el 6 (6.0g, 15 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA, 1.4 mi, 8.0 mmol) en 200 mi de DMF, se calentó a 60°C durante 3 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida para dar un aceite viscoso que se tomó en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (30:70 EtOAc : hexano) , dando el 8 como un sólido blanco (2.1 g, 4.0 mmol, 51%). 1HRMN (300 MHz, CDC13) 0.8-1.2 (m, 6H) , 1.2-1.4 (m, 1H) , 1.4-1.6 (m, 9H), 1.6-2.0 (m, 2H) , 2.6-3.0 (m, 5H) , 5.4-5.8 (m, 3H) , 7.0-7.6 (m, 9H) . MS : 516.2 (M+H) , 538.2 ( +Na) . Etapa 2: Preparación de N-metillactama 9 A una solución de 8 (2.1g, 4.0 mmol) en 100 mi de DMF se le agregó yodometano (2.0g, 14.0 mmol) y carbonato de potasio (l.Og, 7.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se tomó EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes dio el 9 como un sólido blanco, que se usó sin purificación. 1HRMN (300 MHz , CDC13) 0.8-1.2 (m, 6H) , 1.2-1.4 (m, 1H) , 1.4-1.6 (m, 9H), 1.6-2.0 (m, 2H) , 2.6-3.0 (m, 5H) , 3.4 (s, 3H) , 5.4-5.7 (m, 3H), 7.2-7.6 (m, 9H) . MS : 530.2 (M+H) , 552.2 (M+Na) . Etapa 3: Preparación del ácido libre de succinamida 10. Una solución del 9 en 100 mi de TFA-cloruro de metileno (1:1) se agitó durante 3 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se disolvió en 50 mi de tolueno y se concentró para proporcionar el 10 como un sólido amarillo (2.0g, 4.2 mmol) . MS: 474.2 (M+H), 586.2 (M+CF3COO-) . Etapa 4: Síntesis de las succinamidas diaéstereomericas 11 y 12 (Esquema de Reacción 2) A una solución de 10 (2.0g, 4.2 mmol ) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l- il ) -N , N , N , N-tetrametiluronio (HATU, 2.0g, 5.3 mmol) y DIEPA (lml, 5.7 mmol) en 100 mi de DMF, se trató con gas de amonio durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se apagó con agua. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el aceite resultante se tomó en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de los solventes proporcionó la mezcla cruda de diaestereómeros que se separó por cromatografía instantánea usando EtOAc:hexano (1:1). El diaestereómero 11 (900mg) se eluyó primero: 1HRMN (300 MHz, CDC13) 0.8-1.0 (dd, 6H) , 1.2-1.4 (m, 1H) , 1.5-1.7 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 1H) , 2.3-2.4 (m, 1H) , 2.6-3.0 (m, 3H) , 3.2-3.4 (m, 1H), 3.47 (s, 3H) , 5.25 (s, 1H) , 5.4-5.5 (d, 1H) , 5.6-5.8 (m, 2H) , 7.2-7.8 (m, 9H) , 7.9 (s, 1H) . MS : 473.2 (M+H) . El diastereómero 12 (680mg) se eluyó después: 1HRMN (300 MHz, CDC13) 0.9-1.2 (m, 6H) , 1.2-1.4 (M, 1H) , 1.6-1.8 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H) , 2.35-2.45 (m, 1H) , 2.6-2.9 (m, 3H) , 3.2 (M, 1H), 3.5 (s, 3H) , 5.4 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H) , 5.6-5.8 (m, 2H), 7.2-7.8 (m, 10H) . MS : 473.2 (M+H), 495.1 (M+Na) . Ejemplo 2 1- [ (IR) -3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H- 1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] - ciclopentanocarboxilico amida.

Etapa 5: Preparación de la 1- [ (IR) -3-metil-l-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopentanocarboxilico amida (Esquema de Reacción 10). A una solución del compuesto 32 (Esquema de Reacción 10) (45 mg, 0.1 mmol) en 20 mi de metanol, se le agregó 400 mg de Pd(OH)2/C (20% en peso, agua < 50%), seguido por 2ml (21 mmol) de 1,4- ciclohexadieno . La solución se calentó suavemente hasta reflujo (65°C) durante 1 hora, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco, que se purificó usando cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2/metanol (10:0.5) para dar 30 mg del 33 (Esquema de Reacción 10) como un sólido blanco, 8 (63%) . 1H RMN (CDC13) 0.96-0.89 (dd, 6H) , 1.50-1.20 (m, 2H) , 2.10-1.60 (m, 8H) , 2.65-2.42 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 5.25 (s, 1H) , 5.52-5.50 (d, 1H), 7.65-7.20 (m, 9H) , 8.20 (s, 1H) . ESI ES+ = 475.2 (M+l) . Ejemplo 2a Síntesis de la Fórmula I, compuesto 13 (Esquema de Reacción 14) A una solución del 11 (200 mg, 0.42 mmol) en 20 mL de metanol, se le agregó de hidróxido de paladio (20% en carbono, húmedo) y 1 , -ciclohexadieno (2 mi, 21 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta reflujo (65°C), se agitó durante 2 horas, después se filtró a través de celita y se evaporó. La cromatografía instantánea usando metanol : cloruro de metileno (5:95) proporcionó el 13 como un sólido blanco (128 mg, 0.27 mmol). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) 0.8-1.0 (dd, 6H) , 1.2-2.2 (m, 10H) , 2.4-2.7 (m, 2H) , 3.47(s, 3H) , 5.3 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H), 7.2-7. G (m, 9H) , 8.2 (s, 1H) . S : 475.2(M+H), 497.2 (M+Na) . El diastereómero epimérico correspondiente al benzodiacepin carbono, se preparó usando el mismo procedimiento iniciando con 12. 1H RMN (300 MHz, CDC13) 0.9-1.1 (m, 6H), 1.2-2.0 (m, 10H) , 2.4-2.7 (m, 2H) , 3.5 (s, 3H) , 5.3 (s, 1H), 5.5 (d, 1H) , 7.2-7.7 (m, 9H) , 8.2 (s, 1H) . MS: 475.2 (M+H) , 497.2 (M+Na). Ejemplo 3 1- [ (IR) -3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- clorofenil ) -2H-1 , 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil ] - ciclohexanocarboxílico amida Esquema de Reacción 17 Etapa A: Síntesis del intermediario 2 (Esquema de Reacción 17 ) . El material de partida 1 (preparado con el procedimiento descrito en J. Chem. Res. 1981, 1772-1783) (10 mmol, 2.00 g) se tomó en 50 mL de acetonitrilo anhidro y se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. A esto se le agregó DBU (10 mmol, 1.49 mi) y la reacción se agitó durante 10 minutos antes de agregar bromuro de bencilo (10 mmol, 1.19 mi). La reacción se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó 16 horas. La reacción se evaporó después hasta un aceite, se tomó en cloruro de metileno y se lavó con NaHS04 al 5%, NaHC03 saturado y salmuera.. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el producto deseado (93%, 2.70 g) . H1-RMN (300 MHz , CDC13) d: 1.40 -1.60 (m, 10 H), 2.00 - 2.10 (m, 2H) , 2.67 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.40 (s,5H); (M+H+) 351.3. Etapa B: Síntesis del intermediario 4 (Esquema de Reacción 17 ) . El material de partida 2 (11 mmol, 3.10 g) se tomó en 50 mL de THF anhidro, se enfrió hasta -78°C y se trató con bis (trimetilsilil ) amida de litio (22 mmol, 21.2 mL de una solución 1.0 m en THF), bajo una atmósfera inerte durante 1.0 horas. Se agregó bromometilpropeno (33 mmol) lentamente a -78°C, y la reacción se permitió que se entibiara gradualmente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó después con acetato de etilo y se lavó con agua seguido por NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se evaporó para dar el producto deseado (96%, 3.51 g) . H1-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.00 - 2.00 (m, 10H) , 3.40-3.70 (m, 6H) , 4.50-4.70 (m, 2H) , 4.80-5.20 (m, 2H) , 7.19-7.35 (m, 5H) . Etapa C: Síntesis del intermediario 5 (Esquema de Reacción 17 ) . El producto obtenido de la reacción previa 4 (10 mmol, 3.51 g) se tomó en 50 mL de acetato de etilo y se trató con 30% en peso (.525 g) de paladio al 10% en carbono activado y en un agitador Parr durante la noche bajo 50 psi (3.51 kg/cm2) (3.51 kg/cm2) de H2. La reacción se purgó después con nitrógeno, se filtró a través de celita y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se tomó en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado. La capa acuosa se separó, se hizo ácida por la adición gota a gota de HC1 concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se evaporó in vacuo para dar el producto deseado 5 (76%, 2.01 g) . H1- RMN (300 MHz, CDCI3) d: 0.80 - 0.99 (m, 6H) , 1.10 - 1.80 (m, 10H) , 1.80 - 2.20 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) ; (M + H+) 257.3. Etapa D: Síntesis del intermediario 7 (Esquema de Reacción 17 ) . Se tomó ácido carboxílico 5 (0.27 mmol, 70 mg) en 5.0 mL de DMF anhidro, y se trató con HATU (0.27 mmol, 104 mg) . Después de 30 minutos, se agregó base Huning (0.54 mmol, 0.1 mL) y amina benzodiazepina 6 (0.27 mmol, 61 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHS04 al 5% seguido por NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se evaporó in vacuo para dar un aceite amarillo crudo que se purificó por cromatografía instantánea usando hexano al 75% y acetato de etilo al 25% para dar el producto deseado (100%, 160 mg) . H1-RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.8 -0.9 (m, 6H), 1.10 - 1.95 (m, 10H) , 2.50 - 2.60 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 3.76 (d, 3H) , 5.52 - 5.55 (m, 1H) , 7.10 -7.61 (m, 8H) ; (M + H+) 538.3. Etapa E: Síntesis del intermediario 8 (Esquema de Reacción 17 ) . El éster 7 (0.28 mmol, 150 mg) se tomó en 7.0 mL de THF y se trató con LiOH-H20 (1.4 mmol, 65 mg) en 1.0 mi de H20. Se agregó metanol para asegurar la homogeneidad y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó después con acetato de etilo y se extrajo con H20. La fase acuosa se separó y se hizo ácida por la adición gota a gota de HC1 concentrado. Esto se extrajo después con acetato de etilo para dar el producto deseado (46%, 67 mg) . H1-RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.8 - 1.00 (m, 6H), 1.10 - 2.00 (m, 10H) , 3.50 (s, 1H) , 5.50 - 5.60 (m, 1H) , 7.30 - 7.65 (m, 8H) ; (M + H+) 524.2.

Etapa F: Síntesis del intermediario 9 (Esquema de Reacción 17 ) . El ácido 8 obtenido de la reacción anterior (0.13 mmol, 67 mg) se tomó en 7.0 mL de DMF anhidro, se agregó HATU (0.13 mmol, 49 mg) y se agitó durante 30 minutos, antes de burbujear en NH3 (g) durante 30 minutos. La reacción se tapó después y se permitió que reposara a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la reacción de diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHS0 al 5%, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el aceite amarillo crudo que se purificó por TLC rotativa usando 75% de acetato de etilo y 25% de hexano para dar el producto deseado, 9, como una mezcla de diastereómeros (14%, 10 mg) . H1-RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.8 - 1.00 (m, 6H), 1.20 - 1.85 (m, 10H) , 2.30 - 2.35 (d, 1H) , 2.40 -2.55 (m, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 5.52 (d, 2H) , 7.10 - 7.90 (m, 8H) ; (M + H+) 523.3. Ejemplos adicionales de la presente invención se ilustran y se preparan de conformidad con los procedimientos descritos en la presente, usando materiales de partida apropiados para los productos deseados.

Ejemplo 4 1- [ (IR) -3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H- 1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] - ciclohexanocarboxilico amida, 12 El compuesto del titulo 12 se preparó usando métodos similares a aquellos empleados en el ejemplo 3. El producto se obtiene como un aceite. H1-R N (300 MHz, CDC13) d: 0.85 - 1.05 (m, 6H) , 1.15 - 1.90 (m, 10H) , 3.41 - 3.55 (m, 3H), 5.30 - 5.60 (m, 3H) , 7.38 - 7.90 (m, 9H) ; (M - H+) 487.2. Ejemplo 5 Amida del ácido 1- f (IR) -3-Metil-l- ( 5-metil-6-oxo-6, 7- dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-ilcarbamoil ) -butil ] - ciclohexanocarboxilico, 15 El compuesto del título 15 se preparó usando métodos similares a aquellos empleados en el ejemplo 3. El producto se obtiene como un aceite. H2-RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.88 (d, 3H) , 0.97 (d, 3H) , 1.20 - 1.90 (m, 10H), 2.00 (d, 1H), 2.35 (d, 1H) , 2.55 (d, 1H) , 3.39 (s, 3H), 5.25 - 5.40 (m, 2H) , 7.30 - 7.70 (m, 8H) ; (M + H+) 462.3. Ejemplos 6 y 6a Amida del ácido 1- [ (IR) -3-Metil-l- (2-oxo-2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil ) -butil] - ciclopent-3-enocarboxílico, 20 Ejemplo 6 Los procedimientos de reacción usados para elaborar el compuesto 19, se muestran en el esquema de reacción 4a y en la ecuación anterior. El compuesto 16 se obtiene a partir de procedimientos de la literatura (J. Med. Chem. 1999, 42, p 2621.). El compuesto 19, una mezcla de diastereómeros , se separó por cromatografía instantánea usando EtOAc al 100% para dar los productos finales, ejemplo 6 (20) y el diastereómero del ejemplo 6a, respectivamente. El compuesto 20, fue el primer isómero eluido. *H RMN (300MHz, CDC13) 7.27-7.02 (m, 4H) , 5.53 (m, 2H), 4.41-4.34 (q, 1H) , 2.94-2.34 (m, 8H) , 2.18-2.02 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H) , 1.60-1.42 (m, 1H) , 1.00 (m, 1H) , 0.91-0.81 (q, 6H); MS [M + H]+ 384. El ejemplo 6a fue el segundo isómero eluido: 1H RMN (300MHz, CDC13) 7.26-7.02 (m, 4H) , 5.54 (m, 2H) , 4.43- 4.36 (q, 1H), 2.96-2.36 (m, 8H) , 2.20-2.04 (m, 1H) , 1.80- 1.68 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H) , 1.06 (m, 1H) , 0.90-0.78 (q, 6H) ; MS [M + H]+ 384. Ejemplo 8 Amida del ácido 1- ( 1- { 1- [ 3- ( 2-Fluoro-fenoxi ) -bencil ] -2- oxo-2, 3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil } - 3-metil- butil) -ciclopent-3-enocarboxílico, 23 A una solución del 20 (11 mg) en CH3CN (2 mL) , se le agregó K2C03 (8 mg) y bromuro de 3- ( 2-fluorofenoxi ) bencilo 22 (12 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, antes de que el solvente se removiera bajo presión. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto 23 (77%, 13 mg) . XH RMN (300MHz, CDC13) 7.32-6.30 (m, 12H) , 5.72 (m, 1H), 5.58 (m, 1H) , 5.34 (d, 1H) , 4.72 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H), 3.18 (m, 1H) , 2.70-2.20 (ra, 8H) , 1.95-1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 1H) , 1.12 (m, 1H) , 0.92-0.80(q, 6H) ; MS [M + H]+ 584. Ejemplo 9 El compuesto de 24, se elaboró de manera similar a como se describe anteriormente para el ejemplo 8. 1H RMN (300 Hz , CDCI3) 7.30-6.78 (m, 12H) , 5.68 (m, 1H) , 5.60 (m, 1H) , 5.3 (d, 1H) , 4.76 (d, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.66-2.20 (m, 8H) , 1.96-1.80 (m, 2H) , 1.44 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 0.94-0.84 (q, 6H) ; MS [M + H]+ 584. Ejemplo 10 /Amida del ácido 1- { 3-Metil-l- [2-oxo-l- ( 3-fenilamino- bencil ) -2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil ] -butil } - ciclopent-3-enocarboxílico, 27 Se convirtió el ( 3-Fenilamino-fenil ) metanol (solicitud de patente europea 1994, 55), al (3-Fenilamino) bencil-bromuro, mezclando con PPh3 y CBr4 en CH2CI2 a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se usó para la síntesis del 27. El compuesto del título 27 se preparó usando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 8. El producto se obtiene como un aceite. lH R N (300MHz, CDC13) 7.38-6.80 (m, 13H) , 5.68 (m, 1H) , 5.58 (m, 1H) , 5.24 (d, 1H) , 4.72 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.70-2.20 (m, 8H) , 1.98-1.86 (m, 2H), 1.42 (m, 1H) , 1.10 (m, 1H) , 0.90-0.80 (q, 6H) ; S [M + H]+ 565. Ejemplo 11 Amida del ácido 1- { 3-Metil-l- [2-oxo-l- ( 3-fenilamino- bencil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3- ilcarbamoil ] -butil } - ciclopentanocarboxílico, 28 28 El compuesto del titulo 28 se preparó por la reducción del ejemplo 10, usando paladio al 10% en carbono activado, en un agitador par durante la noche, bajo 50 psi (3.51 kg/cm2) de H2. El producto se obtiene como un aceite. JH RMN (300MHz, CDC13) 7.30-6.80 (m, 13H) , 5.20 (d, 1H), 4.64 (d, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 2.65-2.22 (m, 6H) , 1.92-1.05 (m, 10H) , 1.42 (m, 1H) , 1.10 (m, 1H) , 0.86-0.72 (q, 6H) ; MS [M + H]+ 567. Usando los métodos descritos en la presente, se preparan los siguientes ejemplos de un compuesto de fórmula I. Ejemplo 12 1- [2-Ciclopropil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H- 1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -etil] -ciclopent-3- enocarboxilico amida ( Diastereómero A) Rotación óptica [a] D25 +45.3 ° (c 0.10, Metanol) Punto de fusión 238-240°C Masa Iónica 471 (M+H) (Diastereómero B) Rotación óptica [a] D25 -18.2 (c 0.10, Metanol) Punto de fusión 382-383°C Masa Iónica 471 (M+H) Ejemplo 14 1- [2-Ciclopropil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -etil] -ciclopent-3-enocarboxílico amida (Diastereómero B) Rotación óptica [a] D25 -47.3 ° (c 0.20, Metanol) Punto de fusión 235-236°C Masa Iónica 539 (M+H) ( Diastereómero A) Rotación óptica [a] D25 +93.7 (c 0.05, Metanol) Punto de fusión 344-345°C Masa Iónica 539 (M+H) Siguiendo los procedimientos resumidos en el esquema de reacción 19 y el esquema de reacción 19a, se prepara el compuesto del titulo del ejemplo 14. Esquema de Reacción 19.

Datos para el compuesto 3; Esquema de Reacción 19.

Colectado el 3 como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13) d 7.42-7.13 (m, 5 H) , 4.68 (m, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 3.31 (dd, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (m, 2H) , 2.79 (dd, J = 15.0, 3.7 Hz, 1H) , 1.60 (m, 2K) , 0.79 (m, 1H) , 0.47 (m, 2H) , 0.18 - 0.00 (m, 2H) . Datos para el compuesto 5; Esquema de Reacción 19. Colectado el 5 (45 g, 55%) como un sólido blanco: 1H RMN (CDCI3) d 7.40-7.10 (m, 5H) , 4.65 (m, 1H) , 4.32 (m, 1H) , 4.16 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.3, 3.2 Hz, 1H) , 2.96-2.53 (m, 3H), 1.65-1.30 (m, 11H) , 0.75 (m, 1H) , 0.43 (m, 2H) , 0.02 - 0.00 (m, 2H) . Datos para el compuesto 6; Esquema de Reacción 19. Colectado el 6 (22.5 g, 77%) como un aceite viscoso claro: XH RMN (CDC13) d 2.92 (m, 1H) , 2.68 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H) , 2.50 (dd, J = 16.5, 5.2 Hz, 1H) , 1.67 - 1.38 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) , 0.72 (m, 1H) , 0.48 (m, 2H) , 0.08 (m, 2H) . Datos para el compuesto 7; Esquema de Reacción 19. Colectado 7 (5.1 g, 87%) como un aceite claro, viscoso: XH RMN (CDCI3) d 5.74 (m, 1H) , 5.07 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H), 1.64 (m, 1H) , 1.47 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 0.74 (m, 1H), 0.48 (m, 2H) , 0.08 (m, 2H) . Datos para el compuesto 8; Esquema de Reacción 19. Colectado 8 (9.2 ?, 93%) como un aceite claro viscoso: 1H RMN (CDCI3) d 5.77 (m, 2H) , 5.10 (m, 4H) , 2.79 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.5, 6.4 Hz, 1H) , 2.44 (m, 2H) , 2.28 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 1H) , 1.76 (ddd, J = 11.9, 11.8, 6.3 Hz, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.29 (m, 1H) , 0.69 (m, 1H) , 0.45 (m, 2H) , 0.02-0.00 (m, 2H) . Datos para el compuesto 9; Esquema de Reacción 19. Colectado 9 (4.8 g, 86%) como un aceite viscoso: XH RMN (CDC13) d 7.43-7.29 (m, 5H) , 5.77 (m, 2H) , 5.20-4.95 (m, 6H) , 2.83 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H) , 2.49 (ddd, J = 14.2, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (m, 2H) , 2.25 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.35 (m, 1H) , 0.55 (m, 1H), 0.35 (m, 2H) , 0.01 (m, 2H) . Datos para el compuesto 11; Esquema de Reacción 19. Colectado 11 (4.6 g, >95%) como un aceite viscoso: 1H RMN (CDCI3) d 7.36 (m, 5H) , 5.51 (m, 2H) , 5.10 (m, 2H) , 3.01 (m, 1H) , 2.91-2.52 (m, 4H) , 1.78 (m, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.07 (m, 1H), 0.64 (m, 1H) , 0.38 (m, 2H) , 0.01 (m, 2H) .

Datos para el compuesto 12; Esquema de Reacción 19. Colectado 12 (1.9 g, >98%) como un aceite claro viscoso: XH RMN (CDCI3) d 5.60 (s, 2H) , 2.89 (m, 3H) , 2.58 (m, 2H) , 1.78 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) , 1.12 (m, 1H) , 0.78 (m, 1H) , 0.48 (m, 2H) , 0.20-0.00 (m, 2H) .

Preparación del compuesto 14; Esquema de Reacción 19a. A una solución del 12 (70 mg, 0.25 mmol) y C1CH2CH2C1 (1.25 mL) a 0°C, se le agregó HATU (109 mg. 0.29 mmol), DIPEA (174 µ?,, 1.0 mmol) y el 13 (84 mg, 0.25 mmol). La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. La reacción se diluyó con NH4C1 saturado (70 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 70 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHC03 (70 mL) y salmuera (70 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgSC>4 y se filtró. El material crudo se purificó por cromatografía en Si02 (acetato de etilo al 5% en hexano) para proporcionar el 14 (110 mg, 74%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.70-7.46 (m, 5H) , 7.36 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 5.66-5.49 (m, 3H) , 3.49 (m, 3H) , 2.97-2.62 (m, 6H), 1.95 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.02-0.70 (m, 1H) , 0.65-0.39 (m, 2H), 0.20-0.00 (m, 2H) . Preparación de los compuestos 15a y 15b; Esquema de Reacción 19a. A un matraz de fondo redondo que contenia el 14 (110 mg, 0.19 mmol) , se le agregó CH2C12 (1 mL) y TFA (1 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el intermediario se disolvió en CH2C12 (5 mL) . La solución se trató con HATU (76 mg, 0.2 mmol) y DI PEA (131 µ?, 0.8 mmol) . Se burbujeó gas de amonio a través de la solución durante 5 minutos, y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con CH2C12 (50 mL) y se lavó con ácido cítrico al 10% (30 mL) , NaHC03 (30 mL) y salmuera (30 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgSO-j y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Si02 (metanol al 5% en CH2C12) para dar el 15a, b (66 mg, 68%) . La separación HPLC preparatoria se condujo con una columna Waters Symmetry C18 (5 cm x 25 cm, 118 mL/min, 240 nm. 50:50 H20/CH3CN; 2% TFA).

Datos para el compuesto 15a; Esquema de Reacción 19a. Colectado 15a (22 mg, 22%) como un polvo blanco: XH RMN (CDC13) d 7.98 (m, 1H), 7.74-7.51 (m, 6H) , 7.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 5.71 (m, 1H) , 5.63 (m, 1H) , 5.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 3.24 (dt, J= 16.4, 1.4 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H) , 2.28 (m, 1H) , 1.98 (ddd, J= 13.9, 11.3, 5.9 Hz, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.23 (m, 1H) , 0.85 (m, 1H) , 0.48 (m, 2H) , 0.15-0.00 (m, 2H) ; IR (ATR) 3339, 2923, 1657, 1600, 1490, 1377, 1311, 1110, 1035, 912, 764, 731, 685 cm"1; ESI MS m/z = 539 [ C29H29 F3N4 O 3 + H]+; [oc]2S D +93.7 (c 0.05, etanol); HPLC >95% tr = 16.20 min. Datos para el compuesto 15b; Esquema de Reacción 19a. Colectado 15b (24 mg, 25%) como un polvo blanco: mp 235-236°C; :H RMN (CDCI3) d 8.16 (m, 1H) , 7.75-7.53 (m, 7H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.04 (d, J= 6.7 Hz, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.64 (m, 1H) , 5.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H) , 3.18 (d, J= 16.7 Hz, 1H) , 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 2.70 (m, 2H) , 2.35 (d, J= 16.0 Hz, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.34 (m, 1H) , 0.80 (m, 1H) , 0.48 (m, 2H) , 0.16 (m, 1H) , 0.03 (m, 1H) ; IR (ATR) 3331, 3068, 2924, 1652, 1491, 1448, 1313, 1159, 1111, 763 cm"1; ESI MS m/z = 539 [ C29H29 F3N 4 O 3 + H]+; [a]25D -47.3 (c 0.2, Metanol); HPLC >95% tr = 17.04 min.

Ejemplo 16 Amida del ácido 1- [2-Ciclopropil-l- ( 5-metil-6-oxo-6, 7- dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil ) -etil] - ciclopent-3-enocarboxílico Esquema de Reacción 20 El compuesto 17 se preparó por el mismo método como el compuesto 14 en el ejemplo 14. Colectado el 17 (87 mg, 73%) como un sólido blanco: XH RMN (CDC13) d 7.63-7.30 (m, 8H), 5.72-5.46 (m, 3H) , 5.36 (d, J= 6.6 Hz, 1H) , 3.37 (s. 3H), 3.05-2.57 (ir., 5H) , 2.10-1.90 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 0.97 (m, 1H), 0.78 (m, 1H) , 0.54 (m, 2H) , 0.12 (m, 2H) . El compuesto 18 se preparó por el mismo método como el compuesto 15a y 15b en el ejemplo 14. Colectado el 18 (32 mg, 33%) como un polvo blanco: pf 217-222 °C; lH RMN (CDC13) d 7.12-7.34 (m, 8H) , 5.72 (m, 1H) , 5.65 (m, 1H) , 5.38 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 2.93 (dd, J= 11.0, 2.9 Hz, 1H) , 2.60 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H), 2.00 (ddd, J= 14.0, 11.1, 6.3 Hz, 1H) , 1.27 (ddd, J= 14.1, 8.0, 3.1 Hz, 1H) , 0.85 (m, 1H) , 0.57 (m, 2H), 0.15 (m, 2H) IR 3346, 3229, 1652, 1600, 1498, 1382, 1301, 917 cnf1; ESI MS m/z = 444 [C27H29N3O3 + H]+; [a]25D +95.2 (c 0.07, Metanol) HPLC >95% tr = 16.19 min. ( Diastereómero A) Ejemplo 17 Amida del ácido 1- { 3-Metil-l- [2-oxo-l- ( 3-o-tolilamino- bencil) -azepan-3- ilcarbamoil ] -butil } -ciclopent-3-enocarboxílico Esquema de Reacción 21 Preparación del compuesto 4, Esquema de Reacción 21. Una solución de BINAP (0.22 g, 0.35 mmol) en tolueno (12.5 mL) , se desgasifico con Ar y se fue a reflujo a 80°C durante 1 minuto. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente, se agregó Pd(OAc)2 (0.05 g, 0.23 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se agregó el 2 (1.03 g, 2.32 mmol) en tolueno (3 mL) seguido por p-toluidino (1.24 mL, 11.6 mmol) y NaOt-Bu (0.27 g, 2.8 mmol). La reacción se fue a reflujo bajo Ar a 100°C durante la noche. La reacción se diluyó con H20 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron a través de celitas, y se concentraron bajo presión reducida, el material crudo se sometió a cromatografía instantánea en sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el 4 (0.45 g, 46%) como un sólido rosa: ?? RMN (500 MHz, CDC13) d 7.25-6.71 (m, 8H) , 6.03 (m, 1H) , 5.38 (s, 1H), 4.77 (d, J=l 4.68 Hz, 1H) , 4.41 (m, 1H) , 4.33 (d, J= 14.67 Hz, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.23 (dd, J= 14.97, 4.49 Hz, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.08-1.21 (m, 6H) , 1.45 (m, 9H) ; APCI MS m/z = 424 [C25H33N303] + . Preparación del compuesto 5, Esquema de Reacción 21. La HCl/EtOH saturado (2.6 mL) a 0°C, se le agregó el 4 (0.44 g, 1.0 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida dando el 5 (1.7 g, 94%) como un sólido blanco apagado: XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.32-6.83 (m, 8H), 4.67 (q, J= 28.2, 14.61 Hz, 2H) , 4.40 (d, J= 10.98 Hz, 1H) , 3.72-3.47 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.13-1.31 (m, 6H); APCI MS m/z = 324 [C2oH26N303Cl+H] +. Preparación del compuesto 7, Esquema de Reacción 21. A una solución del 5 (0.2, 0.56 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) enfriada hasta 0°C, se le agregó HATU (0.25 g, 0.65 mmol) y una solución del succinato 6 (0.16 g. 0.57 mmol) en CH2C12 (0.7 mL) . Se aggregó DIPEA (0.39 mL, 2.3 mmol), y la reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró, se agregó a H20 (10 mL) , y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . El extracto orgánico se lavó sucesivamente con ¾0 (3 x 6 mL) , salmuera (8 mL) , se secó sobre gS04, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida proporcionando el producto crudo que se sometió a cromatografía instantánea en sílice (Hexanos/EtOAc) para proporcionar el 7 (0.21 g, 64%) como un sólido blanco apagado: lli RMN (500 MHz, CDC13) d 7.27-6.74 (m, 9H) , 5.59-5.42 (m, 3H) , 4.68-4.49 (m, 3H) , 3.48-3.22 (m, 2H) , 2.86-1.00 (m, 14H) , 2.24 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 0.88 (m, 6H) ; APCI S m/z = 588 [C36H49N304+H] +. Preparación del compuesto 8, Esquema de Reacción 21. A una solución del 7 (0.20 g, 0.34 mmol) en 1;1 de TFA/CH2C12 (12 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida a 60°C para proporcionar el 8 (0.19 g, >95%) como un semisólido café: XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.22-6.61 (m, 8H) , 5.67-5.49 (ra, 2H) , 4.62 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H) , 3.47-1.02 (m, 16H) , 2.15 (s, 3H) , 0.90-0.77 (m, 6H) . APCI MS m/z = 532 [C32H41N304+H] + . Preparación del compuesto l, Esquema de Reacción 21. A una solución de DI PEA (0.75 mL, 4.3 mmol) en DMF (6.9 mL) , se le agregó el 8 (0.19 g, 0.34 mmol) y HATU (0.22 g, 0.58 mmol) . Se burbujeó gas de amonio en la solución durante 10 minutos, y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre EtOAc (10 mL) y H20 (10 mL) . La porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con H20 (3 x 4 mL) y salmuera (4 mL) , se secó sobre MgS04, y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida proporcionando el producto crudo que se sometió o cromatografía instantánea en sílice (Hexanos/EtOAc) , después (EtOAc/MeOH) para proporcionar el 1 como un sólido blanco apagado (0.086 g, 48%): mp 90-91°C; H RMN (500 MHz CD3OD) d 7.20-6.68 (m, 8H) , 5.59 (s, 2H) , 4.65 (d, J= 10.45 Hz, 1H) , 4.59 (d, J= 14.68 Hz, 1H) , 4.46 (d, J= 14.65 Hz, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 2.84 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 2H) , 2.61 (d, J= 17.2 Hz, 1H) , 2.21 (s, 3H), 1.91-1.03 (m, 10H) , 0.90 (dd, J= 13.65, 6.51 Hz, 6 H) ; ESI MS m/z = 531 [C32H42N4O3+H] +; IR (KBr) 3320 (br.), 1630 cm"1; HPLC >95%, tr = 21.31 min. Rotación Optica [ct]D25 -3.3 (c 0.10, Metanol) Usando los métodos descritos en la presente, se prepararon los siguientes ejemplos de un compuesto de fórmula I.

Ejemplo 18 Amida del ácido 1- [3-Metil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil ) -butil] -ciclopent-3- enocarboxilico. ?.4-1.6 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 1H) , 2.3-2.8 (m, 4H) , 3.0- 3.2 (m, 1H) , 5.2 (s, 1H) , 5.3 (s, 1H) , 5.6-5.8 (m, 2H) , 7.2- 7.6 (m, 8H) . MS : 446.4 (M+H) . Ejemplo 19 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- chlorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] - butil] ciclopent-3-enocarboxílico amida .

Síntesis de la fórmula I, compuesto 17 (Esquema de Reacción 15) Esquema de Reacción 15 Etapa 1: Preparación del éster de dialilsuccinato HOBT 14. A una solución del 2 (30.5g, 98.4 mmol) en 500 mi de cloruro de metileno, se le agregó HOBT (27g, 200 mmol), EDC (25g, 130 mmol) y trietilamina (21ml, 150 mmol) . La solución se' agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, proporcionando un aceite que se tomó en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, después se concentró para dar el producto crudo como un aceite. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice con EtOAc:hexano (5:95), proporcionó el 14 como un aceite incoloro (32.2g, 75.4 mmol, 77%). XH RMN (300 MHz, CDC13) 0.9-1.1 (m, 6H),. 1.2-1.4 (m, 1H) , 1.4 (s, 9H) , 1.8-2.0 (m, 2H) , 2.3-2.8 (m, 4H) , 3.2 (m, 1H) , 5.0-5.2 (m, 4H) , 5.6-5.9 (m, 2H) , 7.3-8.1 (m, 4H) . Etapa 2: Preparación de la benzodiazepinsuccinamida 16. Siguiendo los procedimientos descritos para la síntesis del 11, se preparó el intermediario de dialilsuccinamida 16 a partir del 14 en un rendimiento razonable. Se calentó el 14 (2.5g, 5.9 mmol), p-cloro-BZD (2.34 g, 6.2 mmol) y DIPEA (1 mi, 5.8 mmol)en 30 mi de DMF hasta 40-50 grados durante la noche. Etapa 3: Preparación de la fórmula I, compuesto 17. Una solución del 16 (700 mg, 1.3 mnol) en 100 mi de tolueno, y cloruro de metileno (1:1) y dicloruro de triciclohexilfosfina [1, 3-bis (2,4, 6-trimetilfenil ) -4,5-dihidromidazol-2-ilideno] bencilidino] rutenio (IV) (lOOmg, 0.1 mmol), se calentó a 60°C durante 2 horas. Los solventes se evaporaron para dar un aceite obscuro que se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc:hexano (1:1) para dar el 17 como un sólido (390 mg, 1077 mmol, 59%). XHRMN (300 Hz, CDC13) 0.8- 1.0 (dd, 6H) , 1.2-1.3 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 1H) , 2.3-3.0 (m, 4H) , 3.2 (m, 1H) , 3.5 (s, 3H) , 5.3 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H) , 7.2-7.7 (m, 8H) , 7.8 (s, 1H) . MS: 507.4 (M+H) , 529.3 (M+Na) . Ejemplo 20 Amida del ácido 1- [3- etil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro- 5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil ) -butil] - ciclopentanocarboxílico .

XHRMN (300 MHz, CDC13) 0.8-1.0 (dd, 6H) , 1.0-2.0 (m, 10H) , 2.4-2.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H) , 5.3 (d, 1H) , 5.6 (s, 1H) , 7.2-7.8 (m, 8H), 8.1 (s, 1H) . MS : 448.4 (M+H), 470.4 (M+Na) . Ejemplo 21 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- ( 4-chlorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] - butil ] ciclopentanocarboxilicc amida .

Una solución del ejemplo 19 (300 mg, 0.59 mmol) en 50 mi de etanol con 300 mg de clorotris- (trifenilfosfina ) rodio (I), se agitó bajo H20 (~50psi -3.51 kg/cm2) durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice en metanol al 5%/CH2Cl2. El producto deseado (18) se aisló como un sólido (247 mg, 0.49 mmol). 1HRMN (300 MHz , CDC13) 0.8-1.0 (dd, 6H) , 1.2-2.0 (m, 10H), 2.4-2.6 (m, 2H) , 3.5 (s, 3H) , 5.3 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H), 7.2-7.7 (m, 8H) , 8.1 (s, 1H) . MS : 509.4 (M+H) . Ejemplo 22 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- ( 4- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3-enocarboxílico amida .

XH RMN (300 MHZ , CDC13) 0.8-1.0 (dd, 6H) , 1.1-1.3 (m, 1H) , 1.5-1.7 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H) , 2.2-3.0 (ra, 4H) , 3.0- 3.3 (m, 1H), 3.5 (s, 3H) , 5.3 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H) , 5.6- 5.8 (m, 2H) , 7.2-7.8 (m, 8H) . S: 541.5 (M+H) , 563.5 (M+Na) . Ejemplo 23 Ejemplo 23a 1- [3-metil-l- f 1, 3-dihidro-l- (i-propil) -2-oxo-5- (2- fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] - ciclopent-3-enocarboxílico amida .

Ejemplo 23 Ejemplo 23a Síntesis de la fórmula I, compuestos 21 y 22.

Se prepararon los diastereómeros 21 y 22 a partir del intermediario de dialilsuccinamida 19 de conformidad con los métodos resumidos en el esquema de reacción 16. Esquema de Reacción 16.

Síntesis del intermediario de dialilsuccinamida 19. El intermediario 19 se elaboró de conformidad con los procedimientos resumidos en el Esquema de Reacción 4, usando la aminobenzodiazepina apropiada. XH RMN (300 MHz, CDCI3 ) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-2.0 (m, 3H) , 2.2-2.8 (m, 5H) , 5.0-5.3 (m, 4H), 5.4-5.6 (d, 1H) , 5.6-6.0 (m, 2H) , 7.0-7.6 (m, 8H) . MS: 505.3 ( +H) , 527.3 (M+Na) . Síntesis del intermediario 20 por la alquilación del 19. A una solución del 19 (150 mg, 0.3 mmol) en 20 mi de DMF, se le agregó carbonato de potasio (90 mg, 0.65 mmol) y 2-yodopropano (120 mg, 0.69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se tomó en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se. concentró, y el sólido resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice en EtOAc:hexano (70:30) para proporcionar el 20 como un sólido blanco (105 mg, 0.19 mmol). XH RMN (300 MHz, CDC13) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.3 (m, 3H) , 1.4-1.5 (d, 3H) , 1.6-2.0 (m, 2H) , 2.0-2.4 (m, 3H), 2.4-2.8 (m, 2H) , 4.4-4.6 (m, 1H) , 5.0- 5.5.2 (m, 4H), 5.3 (s, 1H) , 5.4 (d, 1H) , 5.6-6.0 (m, 2H) , 6.8-7.6 (m, 8H), 8.4 (s, 1H) . MS : 547.2 (M+H) . Síntesis de la fórmula I, compuestos 21 y 22 por ciclización de RCM del intermediario 20. A una solución del 20 (70 mg, 0.13 mmol) en 100 mi de tolueno-cloruro de metileno (1:1), se le agregó dicloruro de triciclohexilfosfina [ 1 , 3-bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -4, 5-dihidroimidazol-2-ilideno]bencilidina] rutenio (IV) (70mg) . La mezcla de reacción se fue a reflujo durante 2 horas a 65°C, después se evaporó hasta un aceite que se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc:hexano (1:1) para colectar el 21 como la primera mancha eluida (26 mg, 0.05 mmol) XH RMN (300 MHz, CDC13) 0.7-0.9 (dd, 6H) , 1.1- 1.3 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 4H) , 1.8-2.0 (m, 1H) , 2.2-3.0 (m, 4H) , 3.2 (m, 1H) , 4.4-4.6 (m, 1H) , 5.2 (s, 1H) , 5.4 (d, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H) , 6.9-7.6 (m, 8H) , 7.8 (s, 1H) . MS: 519.5 (M+H) , 541.5 (M+Na) . La succinamida 22 se colectó como la segunda mancha eluida (10 mg, 0.02 mmol) ?? RMN (300MHz, CDC13) 0.8-1.0 (m, 6H) , 1.2-1.4 (m, 4H) , 1.5 (d, 3H) , 1.7 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 1H) , 2.2-2.4 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 3H) , 3.1-3.3 (m, 1H) , 4.4-4.6 (m, 1H) , 5.3 (s, 1H), 5.4 (d, 1H) , 5.6-5.8 (m,2H), 6.9-7.8 (m, 9H) . MS: 519.5 (M+H) , 541.5 (M+Na) . Ejemplo 24 1- [3-metil-l- [ 1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepín-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopentanocarboxilico amida.

'HRMN (300 MHz, CDC13) 0.8-1.0 (dd, 6H) , 1.2-2.0 (m, 3H) , 2.4-2.6 (m, 2H), 3.4 (s, 3H) , 5.3 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H) , 7.2-7.8 (m, 8H), 8.1 (s, 1H) . MS : 521.5 (M+H) .

Ejemplo 25 [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l- (2-ciclopropiletil) -2-oxo (2-fluorofenil] -2H-1, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] butil] -cíclopent-3-enocarboxilico amida .

Siguiendo los procedimientos del esquema 16, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I. Ambos ejemplos se eluyen como el primer isómero durante la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc:hexano 1:1. 1HR N (300 MHz, CDC13) 0.0 (m, 2H) , 0.2-0.5 (m, 2H) , 0.5-0.6 (m, 1H), 0.8-1.0 (dd, 6H) , 1.2-1.8 (m, 4H) , 1.8-2.0 (m, 1H), 2.2-3.0 (m, 4H) , 3.2-3.3 (m, 1H) , 3.6-3.8 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 1H) , 5.3 (s, 1H) , 5.5 (s, 1H) , 5.6-5.8 (m, 2H) , 7.0-7.8 (m, 8H) , 7.9 (s, 1H) . MS : 545.5 (M+H) . 567.4 (M+Na) . Ejemplo 26 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l- (2-metilpropil) -2-oxo-5- (2- fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] - ciclopent-3-enocarboxí lico amida .

Siguiendo los procedimientos del esquema de reacción 16, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I. Ambos ejemplos se eluyen como el primer isómero durante la cromatografía en gel de sílice usando EtOAc:hexano 1:1. XH RMN (300 MHz, CDC13) 0.67 (d, 3H) , 0.80 (d, 3H) , 0.87 (d, 3H), 0.93 (d, 3H) , 1.1-1.3 (m, 1H) , 1.6-2.0 (m, 2H) , 2.2-3.0 (m, 4H), 3.2 (d, 1H), 3.4-3.6 (m, 1H) , 4.2-4.4 (m, 1H), 5.3 (s, 1H) , 5.5 (d, 1H) , 5.6-5.8 (m, 2H) , 6.9-7.8 (m, 8H), 7.9 (s, 1H) . MS : 533.3 (M+H) , 555.4 (M+Na) . Ejemplo 27 -metil-1- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- ( 4 -clorofenil ) 2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] - ciclobutanocarboxílico amida. ntesis de la fórmula I, compuesto XVIa y XVIb (Esquema Reacción 18 ) . Esquema de Reacción 18 X: R = t-Bu TFA/ CH2CI2 [ KeC03, BnzBr, DMF (XIII) R=C1 : benzodiazepina A Etapa 1. Preparación del diéster X (Esquema de Reacción 18) . A una solución 2.5 M de n-butilitio en hexanos (4 mL) , se le agregó gota a gota a una solución a -78°C de DIEA (10 mmol) en 40 mL de THF secó bajo N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se enfrió a -78°C. Se agregó ciclobutano carboxilato de etilo (1.26mL, 9.1 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó a -78°C durante 45 minutos. Se agregó bromoacetato de tert-butilo (1.4mL, 9.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó etanol (0.5mL) la mezcla de reacción se concentró in vacuo, después se dividió entre CH2CI2 y HC1 0.5N frío. La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se evaporó in vacuo, resultando en 1.8 g de aceite ámbar oscuro (intermediario X) que se usó sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : d 4.15 (quart, 2H) , 2.77 (s, 2H) , 2.77 (s, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 1.94 (m, 4H) , 1.4 (s, 4H) , 1.26 (t, 3H) . Etapa 2: Desprotección del diéster X para dar el ácido libre XI. (Esquema de Reacción 18). Se agregó TFA (15 mL) a una solución de 1.2g (4.95 mmol) del X en 15 mL de CH2C12 y la' mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo. Se agregó tolueno, y la mezcla se concentró nuevamente in vacuo. El residuo se dividió entre Et20 y NaHC03 acuoso al 5%. La capa de Et20 se lavó con NaHC03 acuoso al 5%, y las cpas acuosas se combinaron y se hicieron ácidas cuidadosamente hasta un pH entre 3-4 usando HC1 concentrado. Esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar 875mg (95% de rendimiento) del ácido XI. 1H-RMN (300MHz, CDC13): d 4.18 (quart, 2H) , 2.91 (s, 2H), 2.55 (m, 2H) , 2.0 (m, 4H) , 1.26 (t, 3H) . Etapa 3: Síntesis del éster bencilo XII. (Esquema de Reacción 18) . Se agregó K2C03 (4.48 g, 32.4 mmol) a una solución de 2.74g (14.71 mmol) del XI en 50 mL de DMF. Se agregó bromuro de bencilo (1.92 mL, 16.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre Et20 y agua. La capa acuosa se lavó con Et20 y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano al 100% hasta EtOAc al 5%/Hexano, gradiente) para dar el intermediario XII. XH-RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.33 (m,5H), 5.09 (s, 2H) , 4.1 (quart, 2H) , 2.9 (s, 2H), 2.54 (m, 2H) , 1.97 (m, 4H) , 1.19 (t, 3H) .

Etapa 4. Alquilación del diéster XII. (Esquema de Reacción 18 ) . Se agregó 3.86 mL de LiHMDS 1M en una solución de THF, a una solución enfriada (-78°C) del intermediario XII (970 mg, 3.51 mmol) en 10 mL de THF seco. Después de 15 minutos, se agregó 0.39 mL (3.86 mmol) de 3-bromo-2-metilpropeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre Et20 y agua. La capa acuosa se lavó con Et20 y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo. Se aislaron l.llg del producto XIII de una pureza apropiada. 1H-MNR (300 Hz, CDCI3) : d 7.28 (m, 5H) , 5.04 (Abquart, 2H) , 4.62 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.0 (dd lH), 2.44-2.2 (m, 4H) , 2.1-1.6 (m, 4H) , 1.65 (s, 3H) , 1.16 (t, 3H) . Etapa 5. Preparación del ácido libre XIV. (Esquema de Reacción 18 ) . A una solución desgasificada del intermediario XIII en 20 mL de etanol, en una bomba Parr, se le agregó 100 mg de Pd al 5% en carbono, y la mezcla se agitó bajo 50 psi (3.51 kg/cm2) de H2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con etanol. El filtrado alcohólico se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre CH2C12 y NaOH IN. Las capas se separaron y la capa básica se hizo ácida usando HC1 concentrado. La mezcla ácida se extrajo dos veces con CH2CI2 y estas capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar el intermediario XIV. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : d 4.2 (m, 2H) , 2.85 (dd, 1H), 2.5-2.25 (m, 3H), 2.15-1.5 (m, 5H) , 1.27 (t, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.9 (m, 6H) . Etapa 6. Acoplamiento del ácido XIV con la aminobenzodiazepina A para dar la succinamida Xva (Esquema de Reacción 18) . A una solución del XIV (218 mg, 0.9 mmol) en 5 mL de DMF, se le agregó HATU (380 mg, lmmol), hidrobromuro de aminobenzodiazepina A (362 mg, 0.95 mmol), y DIEA (0.35 mi, 2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (gradiente EtOAc/Hexano) para dar 183 mg del producto XVa. 1H-R N (300 MHz, CDC13) : 6 7.6-7.5 (m, 4H) , 7.4-7.3 (m, 4H) , 7.25-7.2 (m, 1H) , 5.53 (d, 1H), 4.23 (m, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 2.85 (dd, 1H) , 2.5-2.4 (m, 3H) , 2.38-2.27 (m, 1H) , 2.0-1.77 (m, 3H) , 1.55 (m, 1H), 1.3 (t, 3H) , 0.99 (m, 1H) , 0.9 (dd, 6H) . Ms: APcI (M + H)+= 524.1. Etapa 7. Síntesis de la fórmula I, compuesto XVIa, (Esquema de Reacción 18) .

A una solución del intermediario XVa (183 mg, 0.35 mmol) en 5 mL de THF, se le agregó una solución de LÍOH.H2O (30 mg, 0.7 mmol) en 2 mL de agua. Se agregó 1 mL de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y HC1 1N. la capa acuosa se lavó con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se ecvaporaron in vacuo. El residuo se disolvió en 9 mL de DMF, y se agregó HATU (138 mg, 0.36 mmol) y DIEA (0.063 mL, 0.36 mmol). Se burbujeó gas de NH3 en la mezcla durante 30 minutos, después el matraz se lavó y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (10% hasta 40% de gradiente EtOAc/Hexano) para dar 28 mg del producto XVIa. 1H-RM : · 7.83 (br s, 1H) , 7.65-7.51 (m, 4H) , 7.42-7.34 (m, 4H) , 7.26 (m, 1H) , 5.48 (d, 1H) , 5.33 (br s, 1H) , 3.48 (s, 3H) , 2.89-2.80 (m, 2H) , 2.4-2.35 (m, 2H), 2.04-1.6 (m, 5H) , 1.26 (m, 1H) , 0.93 (dd, 6H) . Ms: APcI (M + H)+= 495.1. Ejemplo 28 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l , 4- benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] - ciclobutanocarboxílico amida.

Siguiendo los procedimientos del ejemplo 27 y descritos en el Esquema de Reacción 18, se preparó el compuesto del título. Etapa 8. Síntesis del éster de succinamida XVb. A una solución del intermediario XIV (250 mg, 1.03 mmol) en 5 mL de DMF, se le agregó HATU (418 mg, 1.1 mmol) , hidrobromuro de aminobenzodiacepina B (380 mg, 1.1 mmol), y DIEA (0.38 mi, 2.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se dividió entre EtOAc y Agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (EtOAc/Hexano gradiente) para dar 122 mg del producto XVb. MS:' Apcl (M + H)+= 490.1. Etapa 9. Síntesis de la fórmula I, compuesto XVIb. A una solución del intermediario XVb (122 mg, 0.25 mmol) en 3mL de THF, se le agregó una solución de Li0H.H2O (42 mg, 1 mmol) en 2 mL de agua. Se agregó 1 mL de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y HC1 1N. la capa acuosa se lavó con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSC^) y se evaporaron in vacuo. El residuo se disolvió en 5 mL de DMF, y HATU (103 mg, 0.27 mmol) , y se agregó DIEA (0.052 mi, 0.3 mmol). Se burbujeó gas de NH3 en la mezcla durante 30 minutos, después el matraz se tapo y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (gradiente EtOAc/Hexano) para dar 8 mg del producto XVIb. 1H-RMN : 5 7.88 (br s, 1H) , 7.61-7.34 (m, 9H) , 7.24 (m, 1H) , 5.48 (d, 1H), 5.33 (br s, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 2.88-2.8 (m, 2H) , 2.43-2.28 (m, 2H) , 2.02-1.6 (m, 5H) , 1.25 (m, 1H) , 0.92 (dd, 6H) . MS: APcI ( +H)+ = 461.1. Ejemplo 29 1- [3-metil-l- [ 1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-cicloheptil-2H- 1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3- enocarboxílico amida.

Etapa 1. Preparación de la 2-aminofenil cicloheptil cetona 3. 1 2 3 Al magnesio (8.26 g, 0.34 mol) se le agregó éter (30 mi), seguido de la adición del 2 (50g, 0.28 mol) en éter (200 mi) a una relación que mantenía el reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 20 horas. Se agregó una solución del 1 (11.8 g , 0.10 mol) en éter (100 mi) a la mezcla de reacción lentamente con agitación vigorosa. Después del reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Se agregó lentamente HC1 acuoso al 10% (300 mi) y la agitación continuó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó NaOH acuoso al 30% a 0°C hasta un pH de alrededor de 11. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla, de celite. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x200 mi) . Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2S04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó en gel de sílice, usando acetato de etilo al 10%-hexano, para proporcionar el 3 (16.43 g, 76%) como un aceite naranja. MS m/z 218.4 (MH+) . Etapa 2. Preparación de la aminobenzodiacepina protegida por Cbz 6. 3 4 5 6 A una solución del 4 (27.09 g, 83 mmol) en THF (anhidro, 200 mi) a 0°C, se le agregó cloruro de oxalilo (7.24 mi, 83 mmol) por medio de una jeringa durante 5 minutos, seguido por DMF (anhidro, 0.24 mi). La agitación continuó durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción amarilla anterior se agregó a una solución de 3 (16.40 g, 75.5 mmol) y N-metilmorfolina (18.26 ml, 166 mmol) en THF secó (100 ml) durante ca . 20 minutos. Se formaron los precipitados, y la mezcla de reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los precipitados se filtraron y se lavaron con THF (50 ml) . Se pasó amoniaco a través del filtrado durante 30 minutos, con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (150 ml) , se saturó con amoniaco y se agitó durante 1 hora. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se disolvió en acetato de etilo (1200 mL) y se lavó con NaOH (1N, 2 x 200 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Los extractos se combinaron y se lavaron con agua (4 x 100 ml ) , salmuera (150 ml), y se secaron (K2CO3) . La evaporación del solvente dio un sólido amarillo 5. El sólido crudo 5 se disolvió en ácido acético (400 ml) , seguido por la adición de acetato de amonio (20 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró. Al residuo se le agregó acetato de etilo (300 mL) y NaOH acuoso (1N) hasta un pH>8, enfriado en un baño de hielo. El sólido se filtro, se lavó con agua y éter frío secuencialmente, y se secó al aire durante la noche para dar un sólido blanco 6 (12 g, 40% durante tres etapas). MS m/z 406.5 (MH+) .

Etapa 3. N-metilación de la benzodiazepina 6 A una mezcla de 6 (1.0'g, 2.47 mmol) y carbonato de potasio (0.68 g, 4.93 mmol) en DMF secó (10 mi), se le agregó yodometano (0.46 mi, 7.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se vació en agua (200 mL) . Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al aire para proporcionar el 7 (1.01 g, 97%) como un sólido blanco. MS m/z 420.4 (MH+) . Etapa 4. Síntesis de la aminobenzodiazepina 8 El producto crudo 7 (1.0 g, 2.4 mmol) de la reacción anterior, se disolvió en cloruro de metileno (10 mL) , se trató con gas de HBr anhidro durante 1 hora hasta la desaparición del 7 en TLC. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 mL) y se vació. Los precipitados se lavaron con éter y se vaciaron (3 x 100 mL) . El éter restante se removió in vacuo y el residuo se secó bajo vacio para proporcionar el 8 (0.88 g, 100%) como un sólido blanco. MS m/z 366.0 (MH+) , 286.1 ( H+-HBr) . Etapa 5. Acoplamiento del 8 con dialilsuccinato 9 10 El 8 (230 mg, 0.63 mmol), 9 (195 mg, 0.63 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 102 mg, 076 mmol), se disolvieron en CH2C12 y se enfriaron hasta 0°C, después se agregó clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC, 242 mg, 1.26 mmol) y trietilamina (0.22 mi, 1.58 mmol). Después de agitar durante 2 días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2S04) . Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó en gel de sílice (gradiente incrementado de 20-50% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto 10 (268 mg, 29%) . MS m/z 578.6 (MH+) . Etapa 6. Preparación del ácido libre de succinato 11. 10 11 El 10 (268 mg, 0.46 mmol) se disolvió en CH2C12/TFA (2 mi, 1:1), y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La evaporación del solvente dio el producto 11 (258 mg) como un aceite pegajoso que se usó para la siguiente etapa sin purificación. Etapa 7. Síntesis del dialilsuccinato 12 El 11 (240 mg, 0.46 mmol) y HATU (350 mg, 0.92 mmol), se disolvieron en DMF (2ml), y se agregó diisopropiletilamina (0.16 mi, 0.92 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y después se trató con amoniaco anhidro durante 20 minutos. La agitación .continuo durante la noche. Se removió el D F in vacuo, y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgS04. Después de la evaporación del solvente, el residuo se. purificó en gel de sílice (metanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el producto 12 como un sólido blanco. El 12, una mezcla de dos diastereómeros , se separó después en gel de sílice, usando un gradiente incrementado de 20-50% de acetato de etilo-cloruro de metileno, para dar el primer isómero eluido 12a (43 mg, 18%) , y el segundo isómero eluido 12b (61 mg, 25%) ambos como sólidos blancos. 12a: MS m/z 521.2 (MH+) . 12b: S m/z 521.2 (MH+) . Etapa 8. Síntesis de fórmula I, compuesto 13.

A una solución del 12a (30 mg, 0.06 mmol) en CH2C12-tolueno (4ml, 1:1), se le agregó dicloruro de triciclohexilfosfina [1, 3-bis (2,4, 6-trimetilfenil ) -4,5-dihidroimidazol-2-ilideno] [bencilidina] rutenio (IV) (5 mg, 0.006 mmol) , y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó en gel de sílice, usando acetato de etilo al 40%-cloruro de metileno, para proporcionar el 13 (19 mg, 63%) como un sólido blanco. XH R N (300MHz, CDC13) ·: 0.91 (dd, J=16.8, 6.2 Hz, 6H) , 1.18-2.04 (m, br, 15H), 2.25-2.38 (m, 1H) , 2.60-2.71 (m, 2H) , 2.72-2.83 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 3.18-3.28 (m, 1H) , 3.4 (s, 3H), 5.23-5.35 (m, 2H) , 5.62-5.76 (m, 2H) , 7.20-7.42 (m, 3H), 7.45-7.60 (m, 2H) , 7.86 (s, br, 1H) ; MS m/z 493.5 (MH+) . Ejemplo 30 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-trifluorometilfenil ) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] - butil ] -ciclopent-3-enocarboxilico amida El ejemplo 30 puede prepararse por los métodos descritos en la presente usando los intermediarios descritos en el Esquema de Reacción 22.

?? Preparación del compuesto 3, Esquema de Reacción 22. A una solución del compuesto 1 (87.7 g, 453 mmol) en Et20 (910 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó T-BuLi (solución 1.7 M en pentano, 605 mL) mientras se mantenía una temperatura de la solución de -78°C. La solución se permitió que se entibiara hasta -10°C, y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Se agregó una solución del 2 (79 g, 453 mmol) en Et20 (100 mL) , y la solución se agitó a -10°C durante 2 horas adicionales. La solución resultante se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante 17 horas. Se agregó una solución acuosa de NH4C1 saturado (400 mL) y las capas se separaron. Se agregó ácido (1 N HC1) hasta que se obtuvo un pH = 1, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se filtraron, se secaron sobre a2S04 anhidro, y se concentraron para producir un aceite naranja. La adición de una solución 1/1 (v/v) de Et20/hexanos , resultó en la precipitación del 3 (86 g 65%) como un sólido color marrón que se usó sin purificación adicional: XH R N (300 MHz, CDC13) 7.89-6.52 (m, 10 H) ; ESI MS m/z = 294 [Ci5Hi0F3NO2+H] + .

Preparación del compuesto 4, Esquema de Reacción 22. Una solución del compuesto 3 (23.2 g. 79.2 mmol) y LiOH (16.5 g, 0.4 mol) en 1/1 (V/V) de dioxano/H20 (250 mL de cada uno) se fue a reflujo durante 18 horas. Se agregó cloruro de metileno a la solución, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 adicional (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se concentraron para producir el 4 (12.5 g, 59%) como un aceite amarillo que se uso en purificación adicional: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 9.42 (s, 2H) , 7.89-6.52 (m, 9?G; ESI MS m/z = 268 [Ci4H12F3NO+H] + . Preparación del compuesto 5, Esquema de Reacción 22. Una solución del compuesto 4, (12.4 g, 46.4 mmol), en CH2CI2 (300 mL), se le agregó Mn02 (21.1 g, 0.232 mol) y la solución heterogénea resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, se filtró a través de celita, y se concentró para producir un aceite naranja oscuro. Este residuo se purificó además por cromatografía de columna (gel de sílice, 80:20 Hexanos/EtOAc) para rendir el 5 (6.68 g, 54%) como un sólido amarillo: 3H RMN (300 MHz, CDCI3) 7.82-6.35 (m, 10 H) ; ESI MS m/z = 266 [C14H10F3NO+H] +. Preparación del compuesto 6, Esquema de Reacción 22. A una solución del 5 (32.8 g, 0.12 mol) a 0°C en CH2C12, se le agregó bromuro de bromoacetilo (27.5 g, 0.14 mol). Se agregó una solución acuosa al 10% de Na2C03 (150 mL) lentamente con agitación durante 30 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró para producir el 6 (35.1 g, 73%) como un sólido de color crema: H RMN (300 MHz, CDC13) 8.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.83-7.04 (m, 8H) , 4.04 (s, 2H); ESI MS m/z = 386 [C16HnBrF3NO+H] + . Preparación del compuesto 8, Esquema de Reacción 22. Se condensó amoniaco (500 mL) con un condensador de hielo seco, y se mantuvo a -78°C. A esto se le agregó una solución del 6 (35 g, 91 mmol) en CH2C12 (600 mL) . Después de 8 horas, el condensador de hielo secó se removió y la reacción se entibió hasta temperatura ambiente permitiendo que el amoniaco se evaporara. La solución restante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para producir un sólido blanco. Este sólido se disolvió en EtOH (500 mL) y AcOH (15 mL) , y la solución resultante se fue a reflujo durante 24 horas, y se concentró para producir un aceite amarillo rojizo. La adición de Et20 (300 mL) a este aceite, resultó en la precipitación del 8 (13 g, 47%) como un polvo blanco: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 9.32 (s, 1H), 7.83-7.05 (m, 8H) , 4.39 (s, 2H) ; ESI MS m/z = 305 [ C15H11 F3N2O+H] +.

Preparación del compuesto 9, Esquema de Reacción 22. A una solución del 8 (3.4 g, 11.2 mmol) y Cs2C03 (5.46 g, 16.6 mmol) en DMF (30 mL) , se le agregó Mel (1.0 mL, 16.6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A este momento, la solución se diluyó con acetato de etilo (200 mL) se lavó con LiCl al 5% acuoso (3 x 100 mL) , salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para producir el 9 (3.1 g, 87%) como un sólido azul pálido: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.82-6.97 (m, 8H) , 4.42 (qab J = 6.5 Hz, 2H) , 3.42 (s, 3H) ; ESI MS m/z = 319 [ C17H13 F3N2 O+H] +. Preparación del compuesto 10, Esquema de Reacción 22. A una solución del 9 (2.4 g, 7.8 mmol) en THF (56 mL) a -78°C, se le agregó KO-t-Bu (15.8 mL, solución 1 M en THF) la solución se agitó durante 5 minutos. A esta solución se le agregó una solución de trisil azida (3.1 g, 8.7 mmol) en THF (27 mL) a -78°C. Después de agitar durante 5 minutos a -78°C, se agregó AcOH (2.1 g, 34.7 mmol) y la solución se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante 18 horas. Esta solución se diluyó con CH2C12 (200 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 mL) , salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró para producir un polvo amarillo. Este polvo se trituró con hexano/EtOAc 5/1 (V/V) para producir 2.1 g de un polvo blanco. Este sólido se disolvió en THF (50 mL) y H20 (5 mL) . Se agregó trifenilfosfina (4.6 g, 17.5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en Et20 (100 mL) y se extrajo con HC1 1N (2 x 100 mL) . Los extractos ácidos se ajustaron hasta un pH de 14 con NaOH 1N, y se extrajeron con CH2C12 (3 x 75 mL) . Extractos de CH2C12 se lavaron con salmuera (1 x 100 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron para producir el 10 (1.6 g, 62%) como un sólido amarillo pálido: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.79-6.93 (m, 8H), 4.52 (s, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 2.46 (br. s, 2H) ; ESI MS m/z = 334 · [ C17H14 F3N3O+H] + . Preparación del compuesto 12, Esquema de Reacción 22. A una solución del 10 (380 mg, 1.1 mmol), DIPEA (1 mL, 5.7 mmol), y el 11 (0.37 g, 1.2 mmol) en DMF (30 mL) , se le agregó HATU (0.43 g, 1.1 mmol) y la solución se permitió que se agitara durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con solución acuosa al 5% de LiCl (3 x 100 mL) , HC1 1N (1 x 100 mL) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mL) , salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se concentró para producir un aceite amarillo. Este residuo se purificó además por cromatografía de columna (gel de sílice, 3:1 hexanos/EtOAc) para producir el 12 (0.31 g, 44%) como una espuma blanca: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.86-6.91 (m, 9H) , 5.82 (m, 2H) , 5.67 (m, 1H) , 5.09 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.73-2.28 (m, 5H) , 1.92 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.27 (m, 1H) , 0.93 (m, 6H) ; ESI MS m/z = 626 [ C35H42 F3N3 O 4+H] +. Preparación del 13, Esquema de Reacción 22. A una solución del 12 (300 mg, 0.5 mmol) en CH2C12 (4 mL) se le agregó TFA (10 mL] y la solución se permitió que reposara durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró bajo presión reducida, el residuo se volvió a disolver en tolueno y se concentró (3 x 10 mL) . Se burbujeó gas de amoniaco a través de la solución del residuo, DI PEA (0.4 mL, 2.5 mmol), HATU (180 mg, 0.5 mmol) en DMF (5 mL) durante 30 minutos, y la solución se permitió que reposara durante 24 horas a temperatura ambiente. Los contenidos del matraz se dividieron entre EtOAc y una solución de LiCl al 5% (50 mL de cada uno), la fase orgánica se lavó con LiCL al 5% (3 x 50 mL) , y se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró, y se concentró para' producir un sólido blanco. Los diaestereómeros se separaron por cromatografía de columna (gel de sílice, 2:1 EtOAc/Hexanos) para producir el Diastereómero A y el Diastereómero B (99 mg, 35%) como polvos blancos: Diastereómeros A: pf 218-219°C; lti RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.48 (s, 1 H), 7.67-7.01 (m, 8 H) , 5.79 (m, 2 H) , 5.53 (d, J= 7.9 Hz, 2 H) , 5.33 (s, 1 H) , 5.18-5.04 (m, 4 H) , 3.47 (s, 3 H) , 2.57-2.38 (m, 5 H) , 1.79 (m, 1 H) , 1.28 (m, 2 H) , 0.89 (d, J= 6.5 Hz, 3 H) , 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3 H) ; IR (ATR) 3142, 2956. 1706, 1647, 1599, 1538, 1312, 1142 cm"1; ESI MS m/z = 569 [C3iH35F3 403+H] +; HPLC 96.9 %, tr = 21.6 minutos; Rotación Óptica [a]25D + 2.5° (c 0.01, Metanol) . Diastereómero B: pf 200-202°C; XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.42 (s, 1 H) , 7.67-7.05 (m, 8 H) , 5.73 (m, 2 H) , 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 5.33 (s, 1 H) , 5.16-5.02 (m, 4 H ) , 3.49 (s, 3 H) , 2.56-2.41 (m, 5 H) , 1.73 (m, 1 H), 1.21 (m, 2 H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) , 0.87 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) ; IR (ATR) 3308, 3150, 2928, 1712, 1650, 1603, 1310 cm"1; ESI MS m/z = 569 [C3iH35F3N403 +H]+; HPLC 98.8%, tr = 21.2 minutos; [a]2 D-7.4° (c 0.01, Metanol). El compuesto 13 puede convertirse al compuesto del titulo, Ejemplo 30, usando el método RCM de conformidad con la etapa 4 del Ejemplo 1 Ejemplo 500 Preparación de la 3-amino-8-bromc-l, 5-dimetil-l, 3-dihidro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona .

Etapa 1: Preparación de 1- (2-amino- -bromofenil) etanona . Bajo una atmósfera de argón, se agregó una solución de 3-bromoanilina (31.3 g, 181.8 mmol) y acetonitrilo (75g. 1.818 mol) en tolueno anhidro (120 mi) gota a gota durante 2.5 horas a una solución agitada de tricloruro de boro (23.4 g, 200 mmol) en (200 mi) de hexanos, enfriada en un baño de hielo. Después de que la adición se completó, se agregó cloruro de aluminio (26.6 g, 200 mmol) en porciones durante 30 minutos. La mezcla se permitió, que se entibiara a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 16 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió después hasta 10 °C y se agregó 100 mL de una solución HCl 3N gota a gota con agitación continua. Después de que la adición se completó, la mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 250 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para dar el compuesto del titulo (9.58g, 25 %). XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 2.54 (s, 3H) ppm. Etapa 2: Preparación del 8-bromo-5-metil-2-oxo-2 , 3- dihidro-lH-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamato de bencilo.

Bajo una atmósfera de argón, se suspendió el ácido 1H-1, 2, 3-benzotriazol-l- il{ [ (benciloxi) carbonil] amino } acético (6.71 g, 20.6 mmol) en cloruro de metileno anhidro (92 mi) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregó cloruro de oxalilo (2.61g, 20.6 mmol), después N, -dimetilformamida (38 mi) gota a gota a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a 0°C en un baño de hielo durante 30 minutos, punto en el cual no se notó evolución de gas adicional. Después, se agregó gota a gota una solución de l-(2- amino-4-bromofenil ) etanona (4.0g, 18.7 mmol) y 4- metilmorfolina (2.84g, 28.0 mmol) en cloruro de metileno anhidro (60 mi) . La mezcla de reacción se permitió que se entibiara a temperatura ambiente durante 12 horas, después se apagó con agua (200 mi) , y se extrajo con acetato de etilo (3x250 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un semi-sólido que se disolvió en tetrahidrofurano (120 mi) y alcohol de metilo (35 mi) . Se burbujeó gas de amoniaco a través de esta solución durante 2.5 horas. La reacción se concentró después hasta un aceite café brillante viscoso. El aceite se disolvió en ácido acético (120 mi) y se agregó acetato de amonio (4.3g, 56.1 mmol) en una porción, y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y después se hizo básica (pH = 10) con hidróxido de sodio al 25%, mientras se agita en un baño de hielo. La solución acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 500 mi) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó en gel de sílice, se eluyó cor. acetato de etilo al 40% en hexanos para dar el compuesto del título (4 g, 53%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 9.90 (s-br, 1H) , 7.42-7.31 (m, 6H), 7.12 (d, 1H, 1.5 Hz) , 7.06-7.03 (m, 1H) , 5.18-5.08 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) ppm. Etapa 3: Preparación de 8-bromo-l , 5-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-l , 4 -benzodiazepin-3-ilcarbamato de bencilo le El producto de la Etapa 2 (2.0 g, 4.98 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida anhidra (10 mi). A esta solución, se le agregó carbonato de potasio (1.72g, 12.44 mmol) y yodometano (0.847 g, 5.97 mmol), y la mezcla de reacción se selló en un matraz a presión y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con agua y acetato de etilo (20/70 mi) . La solución acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1 x 100 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del titulo (1.58 g, 77.5%). !H RMN (CDC13, 300 MHz) : d 7.43-7.28 (m, 7H) , 6.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 5.15-5.05 (m, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 2.45 (d, 3H, 1.5 Hz) ppm. Etapa 4: Preparación de la 3-amino-8-bromo-l, 5-dimetil-1 , 3-dihidro-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona .

Id El producto de la Etapa 3 (0.831 g, 2.00 mmol) se disolvió en anisol anhidro (16 mi) y después se agregó ácido metanosulfónico (3.84g, 40 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 30 minutos con agitación, después se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo y se hizo básica (pH = 10) con hidróxido de amonio concentrado. La solución acuosa se extrajo después con cloroformo (3 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación en gel de sílice, eluyendo con alcohol de metilo al 10% en cloroformo, proporcionó el compuesto del título como un XXXX (0.463 g, 82%). 1ti RMN (CDC13, 300 MHz): d 7.32-7.23 (m, 3H) , 4.12 (d, 1H, J= 1.1 Hz) , 3.27 (s, 3H), 2.30 (d, 3H, J= 1.5 Hz) ppm. Ejemplo 501 Esquema de Reacción 23 Preparación del compuesto 20, Esquema de Reacción 23.

Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 3 L, se cargó con el 19 (lOOg, 876 mmol), bencilbromuro (104 mL, 876 mmol) y DMF (876 mL) . La reacción se enfrió hasta 0°C y a la reacción se le agregó K2C03 sólido (170 g, 1.2 mol) en porciones. Se removió el baño de hielo y la reacción se agitó vigorosamente durante 2 horas. A la reacción se le agregó H2O (1800 mL) . La capa acuosa se extrajo con hexanos (3 x 1000 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04. La solución se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el 20 (174 g, 97%) como un aceite claro: 1R RMN (CDC13) d 7.34 (m, 5 H) , 5.12 (s, 2 H) , 2.79 (m, 1 H) , 1.92-1.57 (m, 8 H) . Preparación del compuesto 21, Esquema de Reacción 23. Un matraz de fondo redondo, de 2L, equipado con un aparato agitador mecánico, se cargó con LiHMDS 1M en hexanos (860 mL, 860 mmol) y THF anhidro (302 mL) . La solución se enfrió hasta -78°C y se trató con el 20 en THF (100 mL) agregado lentamente a través de un embudo de adición. Después de 1 hora, se agregó alilbromuro (90 mL, 1.0 mol) lentamente a la reacción. La reacción se entibió lentamente hasta temperatura ambiente, y después se agitó durante 12 horas. La reacción se vació en HC1 1N (1000 mL) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HC1 1N (100 mL) , NaHCC>3 acuoso (500 mL) y salmuera (500 mL) . La solución se secó sobre MgSO^ y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el 21 (189 g, 95%) como un aceite amarillo pálido: lH RMN (CDC13) d 7.35 (m, 5 H) , 5.77-5.63 (m, 1 H) , 5.11 (s, 2 H) , 5.02 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H) , 2.38 (m, 2 H) , 2.11 (m, 2 H) , 1.68-1.51 (m, 6 H) . Preparación del compuesto 22, Esquema de Reacción 23. Una solución de Ru02~H20 (2.9 g, 22 mmol) y NaI04 (44 g, 205 mmol) en CHC13-H20 1:1 (820 mL) , se agitó en un embudo de separación. Las capas se separaron. La capa orgánica se vació en un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 5 L, equipado con un aparato agitador mecánico. A la reacción, se le agregó una solución del 21 (100 g, 410 mmol) en acetona (410 mL) . Se agregó una solución separada de NaI04 (569 g, 2.67 mol) en porciones a una solución agitada de los componentes reactivos. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 24 horas . La reacción se filtró a través de un embudo Buchner de 1L para remover el exceso de NaI04 restante en la reacción. El filtrado se diluyó con Et20 (400 mL) y NaHS04 1N (400 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con NaHS04 1N (1 x 400 mL) . La capa orgánica se diluyó con Et20 (1100 mL) y se filtró a través de un embudo Buchner para proporcionar el 22 (66 g, 62%) como un aceite púrpura ligero: XH RMN (CDC13) d 7.34 (m, 5 H) , 5.14 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H) , 2.31-2.16 (m, 2 H) , 1.81-1.50 (m, 6 H) . Preparación del compuesto 24, Esquema de Reacción 23. Al 22 (62 g, 238 mmol) en CH2C12 (238 mL) a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de oxalilo (28 mL, 310 mmol) . La reacción se agitó durante 2 horas hasta que descendió la evolución del gas. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el cloruro de ácido intermediario. Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 3L, equipado con un aparato agitador mecánico, se cargó con el 23 (41 g, 230 mmol) y THF anhidro (700 mL) . La solución se enfrió hasta -78°C y se trató con n-BuLi 2.5M en hexanos (92 mL, 230 mmol) agregado a través de un embudo de adición. Después de 20 minutos, el intermediario de cloruro ácido en THF (67 mL) se agregó lentamente a la solución. Después de que la adición se completó, la reacción se entibió hasta temperatura ambiente durante 2 horas.

La reacción se vació en NH4C1 saturado (500 mL) . Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et20 (1000 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHC03 (500 mL) y salmuera (500 mL) . La solución se secó sobre MgS04 y se filtró. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en Si02 (CH2CI2) para proporcionar el 24 (68 g, 68%) como un sólido blanco apagado: 1H RMN (CDC13) d 7.40-7.12 (m, 10 H) , 5.15 (s, 2 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.13 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H) , 3.15 (dd, J= 13.4, 3.2 Hz, 1 H) , 2.65 (dd, J=13.4, 9.6 Hz, 1 H) , 2.29 (m, 2 H) , 1.85-1.50 (m, 6 H) . Preparación del compuesto 25, Esquema de Reacción 23. Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 3 L, equipado con un aparato agitador mecánico, se cargó con el 24 (32 g, 78 mmol) y THF anhidro (155 mL) . La reacción se enfrió hasta -60°C y se trató con LiHMDS 1M en hexanos (78 mL, 78 mmol) . La reacción se entibié hasta -20°C y se agitó durante 4 horas. A una matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 1L, se le agregó hexano (516 mL) , 2,6-lutidina (38 mL, 326 mmol) y alcohol de metalilo (26 mL, 311 mmol). La solución se agitó vigorosamente usando un aparato agitador mecánico. La solución se enfrió hasta -20°C y se trató con Tf20 (52 mL, 311 mmol). Durante la adición del Tf20, se precipitó un sólido blanco de la solución. Después de 1 hora, los contenidos del matraz se vaciaron en un embudo Buchner y se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 1000 mL pre-enfriado (-40 °C) . La solución se transfirió cuidadosamente a la reacción principal por medio de una cánula. La agitación continuó durante 18 horas a -20°C. La reacción se vació en una solución agitada de NH4C1 (1000 mL) . Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas, se combinaron, se lavaron con ácido cítrico acuoso al 10% (400 mL) y salmuera (400 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. Los solventes se removieron bajo presión reducida para proporcionar el 25 (28 g, 87%) como un aceite viscoso: XH RMN (CDC13) d 7.41-7.15 (m, 10 H) , 5.15 (s, 2 H), 4.72 (m, 2 H) , 4.58 (m, 1 H) , 4.10-3.95 (m, 2 H) , 3.27 (dd, J= 13.4, 3.1 Hz, 1 H) , 2.67 (dd. J= 13.5, 11.9 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J= 13.3, 10.2 Hz, 1 H) , 2.25 (m, 2 H) , 1.80-1.49 (m, 11 H) . Preparación del compuesto 26, Esquema de Reacción 23. Al 24 (80 mg, 0.17 mmol) en DME-H20 2:1 (3 mL) se le agregó 30% en peso de H202 (104 µL) y después LiOH"H20 (14 mg, 0.34 mmol) en H20 (0.3 mL) . La reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. A la solución, se le agregó NaHS03 al 30% (0.5 mL) . La reacción se diluyó con NH4C1 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL) .

La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de columna (50% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el 26 (22 mg, 41%) como un aceite viscoso, claro: 1H RMN (CDC13) d 7.35 (m, 5 H), 5.14 (m, 2 H) , 4.72 (d, J= 12.0 Hz, 1 H) , 4.71 (s, 1 H) , 3.07 (dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1 H) , 2.43 (dd, J = 14.5, 11.9 Hz, 1 H) , 2.19 (m, 2 H) , 2.05 (m, 1 H) , 1.90-1.50 (m, 9 H) . La Tabla 2 demuestra los compuestos representativos vislumbrados dentro del alcance de la presente invención. Cada una de las fórmulas al inicio de la Tabla 2 se intentan para emparejarse con cada una ce las entradas en la Tabla que sigue. Por ejemplo, el compuesto amida 1- [ ( IR) -3 , 3-dimetil- 1- [6, 7-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-ilcarbamoil] -butil] -ciclopentcarboxílica está representada por el Ejemplo #500-B-y, que comprende el núcleo B, succinato y_, y la entrada #500. Por ejemplo, el compuesto amida 1- [ ( IR) -3-metil-l- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-etil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il ] butil ] -ciclohexancarboxílica , está representado por el Ejemplo #510-D-ab, que comprende núcleo D, succinato ab, y entrada #510. Tabla 2 F ali ai Tabla 2 ( COnt . ) núcleo R3 /R5 R13 Z 500 A - S a - aj a metilo 501 C - S a - aj P metilo 502 C - S a - aj Cl metilo 503 C - S a - aj OH metilo 504 C - S a - aj -CH3 metilo 505 C - S a - aj -CH2CH3 metilo 506 C - S a - aj -OCH3 metilo 507 C - S a - aj -CF3 metilo 508 A - S a - aj H etilo 509 C - S a - aj F etilo 510 C - S a - aj Cl etilo 511 C - S a - aj OH etilo 512 C - S a - aj -CH3 etilo 513 C - S a - aj -CH2CH3 etilo 514 C - S a - aj -OCH3 etilo 515 C - S a - ai -CF3 etilo 516 A - S a - ai H i - propilo 517 C - S a - ai F i-propilo 518 C - S a - ai Cl i-propilo 519 c - s a - ai OH i -propilo 520 c - s a - ai -CH3 i-propilo 521 c - s a - aj -CH2CH3 i-propilo 522 c - s a - ai -OCH3 -propilo 523 c - s a - ai -CF3 i-propilo 524 A - S a - ai H n-propilo 525 c - s a - ai F n-propilo 526 c - s a - aj Cl n-propilo 527 c - s a - aj OH n-propilo 528 c - s a - aj -CH3 n-propilo 529 C - S a - aj -CH2CH3 n-propilo 530 c - s a - aj -OCH3 n-propilo 531 c -. s a - aj -CF3 n-propilo 532 A - S a - aj H n- butilo 533 c - s a - aj F n- butilo 534 c - s a - aj Cl n- butilo 535 c - s a - aj OH n-butilo 536 c - s a - aj -CH3 n-but¡lo 537 c - s a - aj -CH2CH3 n- butilo 538 c - s a - aj -OCH3 n-butilo 539 c - s a - aj -CF3 n- butilo 540 A - S a - aj H i -butilo 541 c - s a - aj F i -butilo 542 c - s a - aj Cl i-butilo 543 c - s a - aj OH i -butilo 544 c - s a - aj -CH3 i- butilo 545 c - s a - aj -CH2CH3 i- butilo 546 c - s a - aj -OCH3 i -butilo 547 c - s a - aj -CF3 i- butilo 548 A - S a - aj H S- butilo 549 c - s a - aj F s -butilo 550 c - s a - a Cl S-butilo 551 C - S a - aj OH 9 -butilo 552 C - S a - aj -CH3 S -butilo 553 C - S a - aj -CH2CH3 s- utilo 554 c - s a - aj -OCH3 S- butilo 555 c - s a - aj -CF3 S- butilo 556 A - S a - ai H t-butilo 557 C - S a - aj F t- butilo 558 c - s a - a;j Cl t-but¡lo 559 c - s a - aj OH t-butilo 560 c - s a - aj -CH3 t-butilo 561 c - s a - aj -CH2CH3 t-butilo 562 c - s a - aj -OCH3 t-butilo 563 c - s a - aj -CP3 t-butilo 564 A - S a - aj H alilo 565 c - s a - aj F alilo 566 c - s a - aj Cl alilo 567 c - s a - aj OH alilo 568 c - s a - aj -CH3 alilo 569 c - s a - aj -CH2CH3 alilo 570 c - s a - aj -OCH3 alilo 571 c - s a - aj -CF3 alilo 572 A - S a - aj H ciclopropilo 573 c - s a - aj F ciclopropilo 574 c - s a - aj Cl ciclopropilo 575 c - s a - aj OH ciclopropilo 576 c - s a - aj -CH3 ciclopropilo 577 c - s a - aj -CH2CH3 ciclopropilo 578 c - s a - aj -OCH3 ciclopropilo 579 c - s a - aj -CF3 ciclopropilo 580 A - S a - aj H ciclopropil -CH2~ 581 c - s a - aj F ciclopropil -CH2" 582 c - s a - aj Cl ciclopropil -CH2- 583 c - s a - aj OH ciclopropil -CH2- 584 c - s a - aj -CH3 ciclopropil -CH2- 585 c - s a - aj -CH2CH3 ciclopropil -CH2- 586 c - s a - aj -OCH3 ciclopropil -CH2- 587 C - S a - aj -CF3 ciclopropil -C¾- 588 A - S a - aj H ciclobutilo 589 C - S a - ai F ciclobutilo 590 C - S a - ai Cl ciclobutilo 591 C - S a - aj OH ciclobutilo 592 c - s a - ai -CH3 ciclobutilo 593 c - s a - aj -CH2CH3 ciclobutilo 594 c - s a - ai -OCH3 ciclobutilo 595 c - s a - aj -CF3 ciclobutilo 596 A - S a - aj H ciclobutil-CH2- 597 c - s a - aj F ciclobutil -CH2- 598 c - s a - aj Cl ciclobutil-CH2- 599 c - s a - aj OH ciclobutil-CH2- 600 c - s a - aj -CH3 ciclobutil-CH2- 601 c - s a - aj -CH2CH3 ciclobutil-CH2- 602 c - s a - aj -OCH3 ciclobutil-CH2- 603 c - s a - aj -CF3 ciclobutil-CH2_ 604 A - S a - aj H ciclopentilo 605 c - s a - aj F ciclopentilo 606 c - s a - aj Cl ciclopentilo 607 c - s a - aj OH ciclopentilo 608 c - s a - aj -CH3 ciclopentilo 609 c - s a - aj -CH2CH3 ciclopentilo 610 c - s a - aj -OCH3 ciclopentilo 611 c - s a - aj -CF3 ciclopentilo 612 A - S a - aj H ciclopentil-CH2- 613 c - s a - aj F dclopentil-CH2- 614 c - s a - aj Cl ciclopentil-CH2- 615 c - s a - aj OH ciclopentil-CH2- 616 c - s a - aj -CH3 ciclopent¡l-CH2~ 617 c - s a - aj -CH2CH3 ciclopentil-CH - 618 c - s a - aj -OCH3 ciclopentil -CH2- 19 c - s a - aj -CF3 ciclopentil -CH2- 20 A - S a - aj H ciclohexilo 21 c - s a - aj F ciclohexilo 22 c - s a - aj Cl cictohexilo 623 C - S a - aj OH ciclohexilo 624 C - S a - aj -CH3 ciclohexilo 625 C - S a - aj -CH2CH3 ciclohexilo 626 C - S a - aj -OCH3 ciclohexilo 627 C - S a - aj -CF3 ciclohexilo 628 A - S a - aj H ciclohexil-CH2_ 629 C - S a - aj .. F ciclohexil-CH2- 630 C - S a - ai Cl ciclohexil -CH2- 631 C - S a - aj OH ciclohexil -CH2- 632 C - S a - aj -CH3 ciclohexil -CH2- 633 C - S a - ai -CH2CH3 ciclohexil -CH2- 634 C - S a - aj -OCH3 ciclohexil — CH - 635 C - S a - aj -CF3 ciclohexil -CH2~ 636 A - S a - aj H fenilo 637 C - S a - aj F fenilo 638 c - s a - aj Cl fenilo 639 c - s a - aj OH fenilo 640 c - s a - aj -CH3 fenilo 641 c - s a - aj -CH2CH3 fenilo 642 c - s a - aj -OCH3 fenilo 643 c - s a - aj -CF3 fenilo 644 A - S a - aj H 2-F- fenilo 645 c - s a - aj F 2-F- fenilo 646 c - s a - aj Cl 2-F- fenilo 647 c - s a - aj OH 2-F- fenilo 648 c - s a - aj -CH3 2-F- fenilo 649 c - s a - aj -CH2CH3 2-F- fenilo 650 c - s a - aj -OCH3 2-F- fenilo 651 c - s a - aj -CF3 2-F- fenilo 652 A - S a - aj H 3_F_ fenilo 653 c - s a - aj F 3_F_ fenilo 654 c - s a - aj Cl 3_F_ fenilo 655 c - s a - aj OH 3_p_ fenilo 656 c - s a - aj -CH3 3_p_ fenilo 657 c - s a - aj -CH2CH3 3_p_ fenilo 658 c - s a - aj -OCH3 3_F_ fenilo 659 C - S a - ai -CF3 3_F_ fenilo 660 A - S a - ai H 4_p_ fenilo 661 C - S a - ai F 4-F- fenilo 662 C - S a - ai Cl 4-F- fenilo 663 C - S a - ai OH 4-F- fenilo 664 C - S a - ai -CH3 4-F- fenilo 665 c - s a - ai -CH2CH3 4-F- fenilo 666 c - s a - ai -OCH3 4-F- fenilo 667 c - s a - ai -CP3 4_p_ fenilo 668 A - S a - ai H 3 -C1- fenüo 669 c - s a - ai F 3— Cl- fenilo 670 c - s a - ai Cl 3-Cl- fenilo 671 c - s a - ai OH 3-C1- fenilo 672 c - s a - ai -CH3 3-Cl- fenilo 673 c - s a - ai -CH2CH3 3 _C1- fenilo 674 c - s a - ai -OCH3 3-Cl- fenilo 675 c - s a - ai -CF3 3 -Cl- fenilo 676 A - S a - ai ? 4-C1- fenilo 677 c - s a - ai F 4_C1- fenilo 678 c - s a - ai ci 4-C1- fenilo 679 c - s a - aj OH 4_C1- fenilo 680 c - s a - ai -CH3 4_C1- fenilo 681 c - s a - aj -CH2CH3 4-C1- fenilo 682 c - s a - aj -OCH3 4_C1_ fenilo 683 c - s a - aj -CF3 4_C1- fenilo 684 A - S a - aj H 3 _Me- fenil° 685 c - s a - aj F 3 -Me- fenil° 686 c - s a - ai Cl 3 -Me- fenil° 687 c - s a - aj OH 3 -Me- fenil° 688 c - s a - aj -CH3 3 -Me- fenil° 689 c - s a - aj -CH2CH3 3 _Me_ fenilo 690 c - s a - aj -OCH3 3_¾e- fenil° 691 c - s a - aj -CF3 3 -Me- fenilo 692 A - S a - aj H 4 _Me_ fenilo 693 c - s a - aj F 4 -Me- fenilo 694 c - s a - aj Cl 4_Me- fenil° 695 C - S a - aj OH ¿_Me-tenil° 696 C - S a - ai -CH3 i-Me- fenil° 697 C - S a - ai -CH2CH3 4-Me- fenil° 698 C - S a - ai -OCH3 4-Me- fenil° 699 C - S a - ai -CF3 4-Me- fenil° 700 A - S a - aj H 3-MeO- fenil° 701 C - S a - aj P 3-MeO- fenilo 702 C - S a - aj Cl 3-MeO- fenil° 703 C - S a - aj OH 3-MeO- fenil° 704 C - S a - ai -CH3 3-MeO- fenil° 705 c - s a - ai -CH2CH3 3-MeO- fenilo 706 c - s a - aj -OCH3 3-MeO- fenil° 707 c - s a - aj -CF3 3-MeO- fenil° 708 A - S a - aj H -MeO- fenil° 709 c - s a - aj F -MeO- feni,° 710 c - s a - aj Cl 4-MeO- fenNo 711 c - s a - aj OH 4-MeO- fenil° 712 c - s a - aj -CH3 -MeO- fenil° 713 c - s a - aj -CH2CH3 4-MeO- fenilo 714 c - s a - aj -OCH3 -MeO- fenil° 715 c - s a - aj -CF3 -MeO- feni,° 716 A - S a - aj H 3-F3C- fenilo 717 c - s a - aj F 3-F3C- fenilo 718 c - s a - aj Cl 3-F3C- fenilo 719 c - s a - aj OH 3-F3C- fenilo 720 c - s a - aj · -CH3 3-F3C- fenilo 721 c - s a - aj -CH2CH3 3-F3C- fenilo 722 c - s a - aj -OCH3 3-F3C- fenilo 723 c - s a - ai -CF3 3-F3C- fenilo 724 A - S a - aj H 4-F3C- fenilo 725 c - s a - ai F 4-F3C- fenilo 726 c - s a - aj Cl 4-F2C— fenfo 727 c - s a - aj OH 4-F3C- fenilo 728 c - s a - aj -CH3 4-F3C— fenilo 729 c - s a - aj -CH2CH3 4-F3C- fenilo 730 c - s a - *j . -OCH3 4-F3C- fenilo UTILIDAD. La producción de ?ß se ha implicado en la patología de la Enfermedad de Alzheimer (EA) . Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de la EA, inhibiendo la producción de ?ß. Los métodos de tratamiento se dirigen a la formación de la producción de ?ß a través de las enzimas que están involucradas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide ß. Los compuestos que inhiben la actividad de la ß ó ? secretasa, ya sea directamente o indirectamente, controlan la producción de ?ß. Tal inhibición de las ß ó ? secretasas, reduce la producción de ?ß, y se espera que reduzcan o prevengan desórdenes neurológicos asociados con la proteína ?ß, tales como la Enfermedad de Alzheimer. Los métodos de separación por exclusión celular para inhibidores de la producción de ?ß, métodos de prueba para la supresión in vivo de la producción de ?ß, y ensayos para la detección de la actividad de la secretasa, se conocen en el arte y se han descrito en numerosas publicaciones, incluyendo J. Med. Chem. 1999, 42, 3889-3898, Publicación PCT número WO 98/22493, publicación EPO número 0652009, patente US 5703129 y patente US 5593846; todas incorporadas en la presente para referencia. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y el tratamiento de desórdenes involucrados en la producción de la ?ß, tales como desórdenes cerebrovasculares . Los compuestos de la Fórmula (I) se esperan que posean actividad inhibitoria de la ?-secretasa. La actividad inhibitoria de la ?-secretasa de los compuestos de la presente invención, se demuestra usando ensayos para tal actividad, por ejemplo, usando el ensayo descrito a continuación. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la actividad de la ?-secretasa, como se determina por el ensayo de inmunoprecipitación ?ß. Los compuestos proporcionados por esta invención, también serán útiles como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un farmacéutico potencial para inhibir la producción de ?ß . Esto se proporciona en kit comerciales que comprenden un compuesto de esta invención . Como se usa en la presente, "µ?" denota microgramos, "mg" denota miligramos, "g" denota gramos, "µ?," denota microlitros , "mL" denota mililitros, "L" denota litros, "nM" denota nanomolares, "µ?" denota micromolares , "mM" denota milimolares, "M" denota molares, "nm" denota nanómetros, "SDS" denota dodecil sulfato de sodio, y "DMSO" denota sulfóxido de dimetilo, y "EDTA" denota etilendiamin tetraacetato. Un compuesto se considera que es activo si tiene un valor IC50 o Ki de menos de alrededor de 100 µ?? para la inhibición de la producción de ?ß. Preferiblemente, el valor IC50 o Ki es de menos de alrededor de ??µ??; más preferiblemente el valor IC50 o K± es de menos de alrededor de ?.?µ?. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la producción de la proteína ?ß con un valor IC50 o ¾ de menos de ???µ?. Ensayo de acumulación de proteína precursora de ß amiloide . Se desarrolló un ensayo novedoso para evaluar la acumulación de proteína ?ß, para detectar los inhibidores potenciales de la secretasa. El ensayo usa la línea de células N9, caracterizada por la expresión de APP exógeno por el inmunomanchado y la inmunoprecipitación . El efecto de los compuestos de prueba en la acumulación de ?ß en el medio condicionado se prueba por la inmunoprecipitación. Brevemente, las células N 9 crecen para hacer confluencia en placas de 6 pozos y se lavan dos veces con solución salina amortiguadora 1 x Hank. Las células se cosechan en un medio deficiente en metionina/cisteina durante 30 minutos, seguido por el reemplazó con medio deficiente fresco, que contenia 150uCi de Translabel S35 (Amersham) . Los compuestos de prueba disueltos en DMSO (concentración final 1%) se agregaron junto con la adición del radioetiquetado . Las células se incubaron durante 4 horas a 37°C en un incubador de cultivo de tejidos. Al final del periodo de incubación, el medio de acondicionamiento se cosechó y se pre-clarificó por la adición de 5 µ? de suero de ratón normal y 50ul de proteina A Sefarosa (Pharmacia), mezclado por la rotación final sobre final durante 30 minutos a 4°C, seguido por una breve centrifugación en una microfuga. El sobrenadante se cosechó después y se transfirió a tubos frescos que contenían 5ug de un anticuerpo monoclonal (clon 1101.1; dirigido contra la secuencia de péptido interna en la ?ß) y 50 µ? de . proteína A Sefarosa. Después de la incubación durante la noche, las muestras se lavaron tres veces con solución amortiguadora de lavado de alta salinidad (50 mM Tris, pH 7.5, 500mM NaCL, 5mM EDTA, 0.5% de Nonidet P-40) , tres veces con solución amortiguadora de lavado de baja salinidad (50mM Tris, pH 7.5, 150mM NaCl, 5mM EDTA, 0.5% Nonudet P-40), y tres veces con lOmM de Tris, pH 7.5. El peletizado después del último lavado, se volvió a suspender en solución amortiguadora de muestra SDS (Laemmli, 1970) y se hirvió durante 3 minutos. El sobrenadante se fraccionó después, ya sea en 10-20% de geles Tris/Tricina SDS o en 16.5% de geles Tris/Tricina SDS. Los geles se secaron y se expusieron a una película de rayos X o se analizaron por formación de imágenes en fósforo. La imagen resultante se analizó para la presencia de polipéptidos ?ß. El nivel de régimen permanente de la ?ß en la presencia de un compuesto de prueba, se compara con los pozos tratados con DMSO (1%) únicamente. Un compuesto de prueba típico bloquea la acumulación de ?ß en el medio acondicionado, y por lo tanto se considera activo, con un IC50 de menos de 100 µ?. Ensayo de Acumulación de Proteína Precursora ß Amiloide del Término C. El efecto de los compuestos de prueba en la acumulación de fragmentos C-terminales, se determina por la inmunoprecipitación de APP y fragmentos de los mismos de lisados celulares. Las células N9 están metabólicamente etiquetadas como arriba en presencia o ausencia de compuestos de prueba. Al final de periodo de incubación, el medio de acondicionamiento se cosecha y las células lisadas en solución amortiguadora RIPA (10 mM Tris, pH 8.0 conteniendo Tritón X-100 al 1%, deoxicolato al 1%, SDS 0.1%, 150mM de NaCl, NaN3 al 0.125%). Nuevamente, los lisados se clarifican previamente con 5ul de suero de conejo normal/50ul de proteina A Sefarosa, seguido por la adición de antisuero BC-1 (15µ1); y 50µ1 de proteina A Sefarosa durante 16 horas a 4°C. los inmunoprecipitados se lavan como arriba, se enlazan las proteínas eluidas hirviendo en solución amortiguadora de muestra SDS y se fraccionan por Tris/Tricina SDS-PAGE. Después de exponer a la película de rayos X o la formación de imágenes por fósforo, las imágenes resultantes se analizan por la presencia de fragmentos APP C-terminales . El nivel de régimen permanente de los fragmentos APP C-terminal se compara con los pozos tratados con DMSO (1%) únicamente. Un compuesto de prueba típicamente estimula la acumulación del fragmento C-terminal en las células lisadas, y por lo tanto se considera activo, con un IC50 de menos de 100 µ?. Ensayo de Inmunoprecipitación ?ß. Este ensayo de inmunoprecipitación es específico para la ? secretasa (esto es, actividad proteolítica requerida para generar el extremo C-terminal de la ?ß, ya sea por desdoblamiento directo o generando una especie extendida C-terminal que se proteoliza además posteriormente) . Se etiquetan por pulso células N9 en presencia de un inhibidor de la ? secretasa reportado (MDL 28170) durante 1 hora, seguido por el lavado para remover el radioetiquetado y el MDL 28170. El medio se reemplaza y se agregan los compuestos de prueba. Las células se desgastaron durante periodos crecientes de tiempo y la ?ß se aisló del medio de acondicionamiento y los fragmentos C-terminales de las células Usadas (ver arriba) . El compuesto de prueba se caracteriza en que se observa una estabilización de los fragmentos C-terminal y en que la ?ß se genera de estos precursores acumulados. Un compuesto de prueba típico previene la generación de ?ß fuera de los fragmentos C-terminales acumulados, y se considera activo con un IC50 de menos de 100 µ?. Dosis y Formulación. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente usando cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable conocida en el arte para tal administración. El ingrediente activo puede suministrarse en formas de dosis sólidas tales como polvos secos, gránulos, tabletas o cápsulas, o en formas de dosis líquida, tales como jarabes o suspensiones acuosas. El ingrediente activo puede administrarse solo, pero generalmente se administra con un portador farmacéutico. Un tratado valioso con respecto a las formas de dosis farmacéuticas, es el Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. , Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas orales tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación prolongada) , pildoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Similarmente, estas también pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosis bien conocidas por aquellos con habilidad ordinaria en las artes farmacéuticas. Una cantidad efectiva, pero no tóxica, del compuesto deseado, puede emplearse para prevenir o tratar desórdenes neurológicos relacionados con la producción o acumulación de ß-amiliode, tales como enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por cualquiera de los medios que producen contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un huésped, tal como un humano o animal. Estos pueden administrarse por cualquiera de los medios convencionales disponibles para usarse en conjunto con farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Estos pueden administrarse solos, pero generalmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado con base a la ruta elegida de administración y a la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención, por supuesto, varia dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; las especies, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario ordinariamente habilidoso puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del medicamento requerido para prevenir, atacar, o detener el progreso de la condición . Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía tópica, usando vehículos intranasales apropiados, o por rutas transdermales, usando aquellas formas de parches de piel transdermales bien conocidos por aquellos con habilidad ordinaria en el arte. Para administrarse en la forma de un sistema de entrega transdermal, la dosis de administración, por supuesto, será continua en vez de intermitente durante el régimen de dosis. En los métodos de la presente invención, los compuestos de la presente descritos en detalle, pueden formar el ingrediente activo, y son administrados típicamente en mezclas con diluyentes, excipientes, o portadores farmacéuticamente apropiados, (colectivamente referidos en la presente como materiales portadores) seleccionados apropiadamente con respecto a su forma pretendida de administración, que es, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes y similares, y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del medicamento activo puede combinarse con un portador inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del medicamento oral pueden combinarse con cualquier portador inerte. oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como el etanol, glicerol, agua, y similares. Por otro lado, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporarse aglutinantes apropiados, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes en la mezcla. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de entrega de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares . Ls liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de medicamento que pueden dirigirse. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pi ano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol , polihidroxietil aspartamidafenol , o polilisina-óxido de polietilenoxido substituido con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para realizar la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona , ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros de bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Los diluyentes similares pueden usarse para elaborar tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pueden elaborarse como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de un medicamento durante un periodo de horas. Las tabletas comprimidas puede recubrirse de azúcar o recubrirse de una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubrirse de manera entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosis liquidas para la administración oral, pueden contener colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite apropiado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones relacionadas de azúcar y glicoles, tales como propilen glicol o polietilen glicoles, son portadores apropiados para soluciones parenterales . Las soluciones para administración parenteral, contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes apropiados, y, si es necesario, substancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfato de sodio, sulfato de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizantes apropiados. También se usa el ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos apropiados se describen en Remington Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se ama como propiedad lo contenido en las siguientes indicaciones. 1. Un compuesto de la Fórmula (I) : (i) Lna sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del no, caracterizado porque es - RV; es H alquilo C1-C4, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3- C6, o (cicloalquil C3-C6)metilo-; R2 es H, alquilo C1-C4, OH, alcoxi Ci-C4, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-C6, o (cicloalquil (C3- C6) metilo-; R3 y R3A pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; erdonde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción de 3-8 miembros puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -0-, - S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R20)-, y en donde la porción carbocíclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los mismos átomos de carbono o adyacentes, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R23; alternativamente, R3 es H; alquilo C1-C6 substituido con 0-3 de R4; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R4; o alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R4; y R3a es H, alquilo Ci-C6, o alquenilo C2-C6; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14a, alquilo C 1-C , alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci~ C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-, carbociclo C3-C6, arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre ; es H, alcoxi C1-C6; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-Cg substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C 10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; es H, alquilo C 1-C4, o alquenilo C2-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo C1-C6, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5c, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; alternativamente, R5 y Ra pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y - N(R20)-, y en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R5c; con la condición de que al menos: 1) R3 y R3a se combinen para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 2) R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 3) R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros y R5 y R5a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros ; R6 es H; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R6a; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R6b; ó arilo CÉ-CIO substituido con 0-3 de R6b; R6a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, 0R14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo o CF3; R6b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C , haloalquilo Ci~C4, y haloalcoxi Ci~C4; el anillo B es una lactama de 6, 7, u 8 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o no saturada; en donde cada uno de los carbonos de la lactama adicionales están substituidos con 0-2 de R11; y, opcionalmente, la lactama contienen un heteroátomo seleccionado de -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, - NH-, y -N (R10) - ; adicionalmente, dos substituyentes Rn en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R13; adicionalmente, dos substituyentes Rn en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C ( =0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S (=0)2R17; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R10a; arilo C6-C10 substituido con 0-4 de R10 carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R10b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R10b; R10a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, arilo substituido con 0-4 de R ; ó un heterociclo de 5-6 miembros substituido con 0-4 de R10b; R10b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, O2, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R11, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0)2NR18R19, CF3; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rllb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; Rlla, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR1<3, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta ß miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; RUb, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquilo C1-C4-S-; W es un enlace o -(CR8R8a)p-; p es 0, 1, 2, 3, ó 4; R8 y R8a, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C 1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, y cicloalquilo C3-Ce X es un enlace; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de Rxb; carbociclo C3-C 10 substituido con 0-3 de Rxb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, substituido con 0-2 de Rxb; Rxb, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y halotioalcoxi C 1-C4; Y es un enlace ó - (CR9R9a) t-V- (CR9R9a) u-; es 0 , 1 , ó 2 ; es O, 1, ó 2; y R9a, cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo Ci-C6, o cicloalquilo C3-C8; es un enlace, -C(=0), -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - N(R19)-, -C (=0) NR19b-, -NR19bC (=0) -, -NR19bS ( =0) z- , - S (=0)2NR19b-, -NR19bS (=0) -, -S (=0) NR19b-, -C(=0)0-, ó 0C(=0)-; es H; alquilo Ci-C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de

1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci~C4, haloalquil C1-C4- S-, y arilo substituido con 0-3 de R12c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, y haloalquilo C1-C3; R13, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6," es H, fenilo, bencilo, o alquilo C1-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) - S(=0)2-; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) - S(=0)z-; R17 es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, arilo substituido con 0-4 de R17a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R~7a R17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, ó haloalquilo Ci-C4; R , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo CI~CQ, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (??-?d) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2-; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (C:-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0) 2-; adicionalmente, R18 y R19, cuando se substituyen en el mismo átomo, pueden combinarse para formar un anillo heterociclico de 3 hasta 6 miembros; R , cada vez que se presenta, es independientemente H ó alquilo Ci-C4; R¿v es H, C(=0)R1', C(=0)OR1/, C (=0) NR R , S (=0) 2NR18R19, S(=O)2R17; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R20a; ó arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R20b; R20a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C4; OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo substituido con 0-4 de R20b; R0b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y aloalquil C1-C4-S-; R23, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula (II) : (II) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R3 y R3a pueden combinarse para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbocíclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; y R5 y R5a pueden combinarse para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbocíclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; con la condición de que al menos: 1) R3 y R3a se combinen para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; o 2) R5 y R5a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros; o 3) R3 y R3a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros y R5 y R5a se combinan para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros .

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, de la Fórmula (II), caracterizado porque : R3 y R3a pueden combinarse para formar una porción carbocíclica de 3-8 miembros seleccionada de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo; alternativamente, R3 y R3a se seleccionan independientemente del grupo H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6,' R5 es H; alquilo C1-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; R5a es H, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; R5b se selecciona de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, Cl, F, NR15R16, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; alternativamente, R5 y R5a pueden combinarse para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros, seleccionada de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo; con la condición de que al menos: 1) R3 y R3a se combinen para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 2) R5 y R5a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; o 3) R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros y R5 y R5a se combinan para formar una porción carboc clica de 3-8 miembros; el anillo B es una lactama de 7 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o no saturada; en donde cada uno de los carbonos de lactama adicionales están substituidos con 0-2 de R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N (R10) -; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido a heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, está substituido con 0-3 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos, o adyacentes, átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R13.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula (I) : (i) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es -NR1R2 ; R1 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclohexilmetilo; R2 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, OH, metoxi, etoxi, propoxi, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, o ciclohexilmetilo; R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbocíclica de 3-8 miembros puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y N(R20)-, y en donde la porción carbocíclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23 adicionalmente, dos substituyentes R4 en los mismos, o adyacentes, átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R23; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14a, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci- C4, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-, carbociclo C3-C6, arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos, seleccionado de nitrógeno, oxigeno, y azufrees H, alcoxi C1-C6; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C5 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Ci0 substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; es H, alquilo C1-C4, o alquenilo C2-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo d-C6, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5c, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3r acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C , haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R6 es H; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R6a; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R6b; ó arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R6b; R6d, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6/ OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo ó CF3; R6b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo Ci-C6, alcoxi Cx-C4, haloalquilo C1-C4, y haloalcoxi C1-C4; el anillo B es una lactama de 7 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o no saturada; en donde cada uno de los carbonos adicionales de lactama están substituido con 0-2 de R11; y, opcionalmente , la lactama contiene un heteroátomo adicional seleccionado de -0-, -S-, -S(=0), - S(=0)2-, -N=, -NH, y -N(RiU)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido a benzo está substituido con 0-4 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR1BR19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo Ci~C6 opcionalmente substituido con 0-3 de arilo C6-C10 substituido con 0-4 de R 10b . carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R 10b . o heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R10b; R10a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, arilo substituido con 0-4 de R10b; ó un heterociclo de 5-6 miembros substituido con 0-4 de R10b; R10b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R11, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi Ci-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C(=0) NR18R19, CF3; alquilo Ci~C6 opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; arilo C6-Cio substituido con 0-3 Rllb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rllb; o heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 de RUb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de RU ; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 del Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R15, CF3f acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4/ y haloalquil C1-C4-S-; es un enlace o - (CR8R8a) p- ; es 0, 1, 2, 3, ó 4; 8 R , cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, y cicloalquilo C3-C8; es un enlace; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de Rxb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rxb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros substituido con 0-2 de Rxb; cada vez que. se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi C1-C4, y halotioálcoxi C1.-C4; es un enlace ó - (CR9R9a) t-V- (CR9R9a) u-; es 0, 1, ó 2; es 0, 1, ó 2; y R , cada vez que se presentan, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo Ci-C6, o cicloalquilo C3-C8; es un enlace, es un enlace, -C(=0), -O-, ~S-, S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC ( =0) - , -NR19bS (=0)2-, -S(=0)2NR19b-, -NR19bS(=0)-, -S (=0) NR19-, -C(=0)0-, ó 0C(=O)-; es realquilo Ci-C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; arilo C6-C10 substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Cx-Cs, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo Ce-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R1S, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo Cx-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, y arilo substituido con 0-3 de R12c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, y haloalquilo C 1-C3; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo \- s, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo Ci-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (d-C6) -C (=0) -, y (alquil (Cx-C6) - S(=0)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S(=0)2-; es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-Cs, arilo substituido con 0-4 de R17a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R17a; es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, SO2CH3, -NH2, -N(CH3)2, ó haloalquilo Ci-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6)-S (=0)2-; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil (??-?d) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6)-S (=0)2-; adicionalmente, R18 y R19, cuando se substituyen en el mismo átomo, pueden combinarse para formar un anillo heterociclico de 3 hasta 6 miembros; R19 , cada vez que se presenta, es independientemente H ó alquilo C1-C4; R20 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R20a; ó arilo C6-C10 substituido con 0-4 de R20b; R0a, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C ; 0R14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo substituido con 0-4 de R20b; R20b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1 R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R23, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, de la fórmula (la) : (la) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes pueden combinarse para formar un radical fundido a benzo; en donde el radical fundido al benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los mismos átomos de carbono o adyacentes, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R23; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR14a, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci- C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquil C1-C4-S-, carbociclo Cj-C6r arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre; y R5 es H, alcoxi Ci-C ; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo Cg-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo i~Ce, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-C10 substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; 5c R , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3r S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R6 es H, metilo, o etilo; el anillo B se selecciona de: S(=0)2R1'; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de R10a . arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R ; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R10b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, arilo substituido con 0-4 de R10b ó un heterociclo de 5-6 miembros substituido con 0-4 de R10b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-Cg, alcoxi C1-C4, haloalquilo, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, H, C(=0)R17, C (=0) 0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, CF3; alquilo Ci-Ce opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rllb; ó heterociclo ce 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, Oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de RUb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; es un enlace o -(CH2)p-; es 1 ó 2; es un enlace; fenilo substituido con 0-2 de Rxb; carbociclo C3-C6 substituido con 0-2 de Rb; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0-2 de Rxb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y halotioalcoxi Ci-C3; es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0), -S(=0)2-, -N ( R19 ) - , -C (=0) NR19b- , -NR19bC (=0) -, -NR19bS (=0) 2- , - S (=0)2NR19b-, -NR19bS (=0) -, -S (=0)NR19b-, -C(=0)0-, ó -OC(=0) -; es H; alquilo Ci-C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; arilo C6_Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12 ; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0) NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C4 haloalcoxi Ci~C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci-Cg, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4- S-, y arilo substituido con 0-3 de R12c; cada vez que se presentan, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I,. CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -N(CH3)2, N(CH3)H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3, y haloalquilo C1-C3; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo Ci-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) - S (=0)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2-; es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, arilo substituido con 0-4 de R1 a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R17a; R17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, ó haloalquilo Ci-C4; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil Ci~ 6) -C (=0) , y (alquil Ci-C6) -S (=0) 2-; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; adicionalmente, R18 y R19, cuando se substituyen en el mismo átomo, pueden combinarse para formar un anillo heterociclico de 3 hasta 6 miembros, seleccionado de pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo; R19b, cada vez que se presenta, es independientemente H ó alquilo C1-C ; y 23 R , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo i-Ce, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, de la Fórmula (Ib) : (Ib) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-4 de R4; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al benzo; en donde el radical fundido al benzo está substituido con 0-4 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R4 en los átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros, en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical fundido al heteroarilo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R23; adicionalmente, dos substituyentes R"5 en los mismos o adyacentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de R23; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, OR1 a, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo, alcoxi Ci~ C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-, carbociclo C3-C6, arilo, y un heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre; y R5 es H ; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de Rc; R5b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo Ci-Ce, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5c, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; el anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0)2NR18R19, CF3; alquilo Ci-C6 opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de RUb; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de Rllb; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci~C6, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; es un enlace; es un enlace; es un enlace; es H; alquilo Ci-C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R1 b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C(=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci- e, alcoxi Ci~C¡, haloalquilo Ci-C4, haloalcoxi C:-C4, haloalquil Ci-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo i~C6r alcoxi d-d, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo Ci-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquile Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci-C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -s (=o)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (Ci~C6) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C6) -S (=0)2-; es H, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, arilo substituido con 0-4 de R17a, ó -CH2-arilo substituido con 0-4 de R17a; R17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3 S(0)CH3, SO2CH3, -NH2, -N(CH3)2/ ó haloalquilo C1-C4; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil Ci-C6) -C (=0) , y (alquil R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, fenetilo; y R23, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3.

7. Un compuesto de la Fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 6, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-3 de R4; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, NR15R16, 0R14a, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; es H; alquilo Ci -C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo 2-C& substituido con 0-3 de R5b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo Ci~C6, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3 -C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Cio substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~Ce, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, y haloalcoxi Ci~C4; illo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR1BR19, CF3; alquilo Ci-C4 opcionalmente substituido con 0-3 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, tiazolil, pirrolil, piperazinil, piperidinil, homopiperidinil , pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, y tetrazolil; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C4, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Cx-C2; es un enlace; es un enlace; es un enlace; es H; alquilo Ci-C8 substituido con 0-3 de R12a; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de R12a; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0)NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4-S-, arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; y en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se selecciona de piridinil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, tiazolil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tetrazolil, benzofuranil , benzotiofuranil, indolil, bencimidazolil , IH-indazolil, oxazolidinil, isoxazolidin l , benzotriazolil , benzisoxazolil oxindolil, benzoxazolinil , . quinolinil, e isoquinolinil ; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-Cg, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo ??-06, alcoxi Ci-C , Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo/Ci-C4; R15, cada. vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (C1-C4) -C (=0) -, y (alquil (Ci-C, ) - S (=0)2-; R1S, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, bencilo, fenetilo, (alquil (C1-C4) -C (=0) -, y (alquil (C1-C4) - S(=0)2-; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquil d-C6) -C (=0) -, y (alquil R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo.

8. El compuesto de la Fórmula (Ib), de conformidad con la reivindicación 7 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0-2 R4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -OCF3, y SCF3; es H; alquilo C1-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0; carbociclo C3-C6 substituido con 0-3 de Rc; fenilo substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C3, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci~C2; anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo Ci~C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci~ C2; es un enlace; es un enlace; es un enlace; es realquilo C1-C4 substituido con 0-3 de R12 ; alquenilo C2-C4 substituido con 0-3 de R12a; o alquinilo C2-C4 substituido con 0-3 de R12a; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Cx-C4, alcoxi Ci-C3, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C4, o alcoxialquilo C2-C4 ; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, y bencilo; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) -, etilo- C(=0)-, metilo-S (=0) 2-, y etilo-S (=0) 2- ; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo .

9. El compuesto de la Fórmula (Ib), de conformidad con la reivindicación 8, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros seleccionada de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0- 1 de R4; R4 se selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -0CF3; R5 es alquilo C1-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquenilo C2 -C¿¡ substituido con 0-1 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo C3-C6 substituido con 0-2 de R5c; fenil substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3f metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2; anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; ciclohexilo substituido con 0-3 de Rllb; cicloheptilo substituido con 0-3 de Rllb heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo ; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3í o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2; es un enlace; es un enlace; es un enlace; es H; alquilo C1-C4 substituido con 0-1 de R12a; alquenilo C2-C4 substituido con 0-1 de R12a; o alquinilo C2-C4 substituido con 0-1 de R12a; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C1-C2, y haloalcoxi Ci-C2; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo y butilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo y fenetilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R1S , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo .

10. El compuesto de la Fórmula (Ib), de conformidad la reivindicación 9, caracterizado porque: y R3a se combinan para formar ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, o ciclohexilo; es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH(CH3 ) 2 , -CH2C(CH3)3, CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH (CH3) CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) CH2CH3, - CH2CH2CH (CH3) 2 , -CH ( CH2CH3 ) 2 , -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, - CH=CHCH3, cis-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH ( CH3 ) , trans-CH2CH=CH (C6H5) , -CH2CH=C (CH3) 2, cis- CH2CH=CHCH2CH3, trans-CH2CH=CHCH2CH3 , cis- CH2CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH2CH=CH (CH3) , trans- CH2CH=CHCH2 (C6H5) , -OCH, -CH2CsCH, -CH2C=C (CH3) CH2C=C (C6H5) , -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C (CH3 ) , CH2CH2C=C (C6H5) -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C (CH3) , CH2CH2CH2CsC (C6H5) ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, ( 3-CH3-ciclobutil ) CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2- , ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2CH2-, (3-CH3-ciclobutil) CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2-, (4-F-fenil)CH2-, furanil-CH2-, tienil-CH2-, piridil-CH2-, l-imidazolil-CH2-, oxazolil-CH2-f isoxazolil-CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, (3-F-fenil ) CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, furanil-CH2CH2-, tienil-CH2CH2-, piridil-CH2CH2-, l-imidazolil-CH2CH2-, oxazolil-CH2CH2-, isoxazolil-CH2CH2-, es un enlace; es un enlace; es un enlace; es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, o alilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metil, etil, fenil, bencil, fenotil, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2-, (4-F-fenil ) CH2CH2- , 3-F-fenilo, (3-F-fenil) CH2-, (3-F- fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F-fenil ) CH2- , (2-F- fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil) CH2-, (4-C1- fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, ( 3-Cl-fenil ) CH2- , (3-C1- fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil) CH2-, (4- CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2-, (3-CH3-fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, ( -CF3-fenil ) CH2- , (4-CF3-fenil)CH2CH2-, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, u homopiperidinilo y cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH2CH3, -OCH3, ó -CF3.

11. El compuesto de la Fórmula (Ib), de conformidad la reivindicación 9, caracterizado porque: y R3a se combinan para formar ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, o ciclohexilo; es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 , -CH (CH3)CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2C(CH3)3, CH2CH2CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) CH2CH3, - CH2CH2CH (CH3) 2, -CH(CH2CH3) 2, ciclopropil-CH2- , ciclobutil-CH2-, (2-CH3-cilClopropil) CH2-, ó (3-CH3- ciclobutil) CH2-; es un enlace; es un enlace; es un enlace; Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, o alilo; R 11 cada vez que se presenta , se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenotilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2-, (4- F-fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, ( 3-F-fenil) CH2-, (3-F- fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-P-fenil) CH2-, (2-F- fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, ( 4-Cl-fenil ) CH2- , (4-C1- fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl-fenil) CH2-, (3-C1- fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3-fenil ) CH2-, (4- CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3-fenil) CH2-, (3-CH3-fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2-, (4-CF3-fenil)CH2CH2-, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, cíclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, u homopiperidinilo; y R 13 , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3 - OCH3, ó -CF3.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, de la Fórmula (Ib): (Ib) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-8 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-8 miembros está substituida con 0-3 de R4; R4, cada vez que se presenta se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, O2, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, NR15R16, 0R1 a, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R5 es H; alquilo Ci-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C6 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C6 substituido con 0-3 de Rb; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R5c; arilo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, alquilo Ci-C6, CF3, OR1" , Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R5c; arilo C6-Ci0 substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R5c; R5c, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C!-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo Ci-C4, y haloalcoxi C].-C4 el anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo C1-C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllb; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo , pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo ; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2 es un enlace, -CH2, -CH2CH2-; es un enlace fenilo substituido con 0-2 de Rxb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-2 de Rxb; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, substituido con 0-2 de Rxb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C2, haloalquilo Ci-C2f y haloalcoxi Ci-C2; es un enlace, -C (=0) , -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C(=0)NR19b-, -NR19bC(=0) -, -NR19bS (=0) 2- , -S (=0)2NR19b-, -NR19bS (=0) -, -S (=0)NR19b-, -C(=0)0-, ó OC (=0) -; es alquilo C1-C3 substituido con 1-2 de R12a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo i~C6, alcoxi Ci-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo i-C6, alcoxi Ci-C4 Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, alquilo Ci-C6, alcoxialquilo C2-C6, o cicloalquilo C3~C6; es H, fenilo, bencilo, o alquilo C1-C4; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, bencilo, fenetilo, (alquilCi-C4 ) -C (=0) -, y (alquil^-C, ) - S (=0)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo C1-C6, bencilo, fenetilo, (alquilCi-C4) -C (=0) -, y (alquilCx-C*) -S (=0)2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilCi-C6) -C (=0) -, y (alquilCi-C6) -S (=0)2-; R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo.

13. El compuesto de la Fórmula (Ib), de conformidad con la reivindicación 12, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está saturada o parcialmente no saturada; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0-2 de R4; R4, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, acetilo, SCH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, -SCF3; R5 es H; alquilo C1-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-3 de R5b; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0; carbociclo C3-C6. substituido con 0-3 de R5c; fenilo substituido con 0-3 de R5c ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátómos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R15, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo Ci~C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi C1-C2," anillo B se selecciona de: cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo C3.-C4 opcionalmente substituido con 0-1 de Rlla; fenilo substituido con 0-3 de Rllb; carbociclo C3-C7 substituido con 0-3 de Rllc; y heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de RUb en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo , homopiperidinilo , pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2; es un enlace, -CH2, -CH2CH2-; es un enlace; fenilo substituido con 0-1 de Rxb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-1 Rxb; o heterociclo de 5 hasta 6 miembros substituido con 0- 1 de Rxb; se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3 acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -OCF3; es un enlace, -C{=0), -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, -N(CH3)-, o -N ( CH2CH3 ) - ; es alquilo C1-C2 substituido con 1-2 de R12a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-Ci0 substituido con 0-3 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hast 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; R12b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquil C1-C4-S-; R13, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi d-C4, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R14, es H, fenilo, bencilo, alquilo C1-C4, o alcoxialquilo C2-C4; R15, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, y bencilo; R16, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metilo-C (=0) -, etilo- C(=0), metilo-S (=0)2-, y etilo-S (=0) 2-; R18, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo .

14. El compuesto de la Fórmula (Ib), de conformidad on la reivindicación 13, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque : R3 y R3a se combinan para formar una porción carbociclica de 3-6 miembros selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo; en donde la porción carbociclica de 3-6 miembros está substituida con 0- 1 de R4; R4 se selecciona de H, OH, Cl, F, CN, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, alilo, y -0CF3; R5 alquilo C1-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquenilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; alquinilo C2-C4 substituido con 0-1 de R5b; R5b, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14 =0; carbociclo C3-C6 substituido con 0-2 de R5c; fenilo substituido con 0-3 de R5c; ó heterociclo de 5 hasta 6 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros está substituido con 0-3 de R5c; en donde el heterociclo de 5 hasta 6 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 5c cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo Ci-C2, y haloalcoxi Ci-C2; anillo B se selecciona de: i cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19; alquilo Cj.-C4 opcionalmente substituido con 0-1 de fenilo substituido con 0-3 de RUb; ciclohexilo substituido con 0-3 de R11 cicloheptilc substituido con 0-3 de R heterociclo de 5 hasta 7 miembros que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros, está substituido con 0-3 de Rllb; en donde el heterociclo de 5 hasta 7 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, fenoxi, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 de Rllb; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, halcalquilo Ci~C2, y haloalcoxi Ci-C2; es un enlace ó -CH2-; es un enlace; fenilo substituido con 0-1 de Rxb; cicloalquilo C3-C6 substituido con 0-1 de Rxb; o heterociclo de 5 hasta 6 substituido con 0-1 de Rxb; se selecciona de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, y -OCF3; es un enlace, -C(=0), -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, ó -N(CH2CH3)-; alquilo Ci-C2 substituido con 1-2 de R12a; arilo C6-Cio substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-3 de R12b; ó heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de arilo C6-Ci0 substituido con 0-4 de R12b; carbociclo C3-C10 substituido con 0-4 de R12b; y heterociclo de 5 hasta 10 miembros, que contiene de 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros está substituido con 0-3 de R12b; y en donde el heterociclo de 5 hasta 10 miembros se selecciona de piridinilo, pirimidinilo , triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, IH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e i soquinolinilo ; , cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y -OCF3; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; ~ cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, y fenetilo; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo .

15. El compuesto de la Fórmula (Ib), de conformidad la reivindicación 14, caracterizado porque: y . R3a se combinan para formar ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, o ciclohexilo; es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2C (CH3) 3 , CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH (CH3) CH2CH2CH3 , -CH2CH (CH3) CH2CH3 , - CH2CH2CH (CH3) 2, -CH (CH2CH ) 2, ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, ó (3-CH3- ciclobutil) CH2-; es un enlace o -CH2-; es un enlace; es un enlace, -C(=0), -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - NH-, o N(CH3)-, es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-C1- fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2, 3-diF-fenilo, 2, -diF-fenilo, 2 , 5-diF-fenilo, 2 , 6-diF-fenilo, 3,4- diF-fenilo, 3, 5-diF-fenilo, 2, 3-diCl-fenilo, 2,4- diCl-fenilo, 2 , 5-diCl-fenilo, 2 , 6-diCl-fenilo, 3,4- diCl-fenilo, 3 , 5-diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F- 5-Cl-fenilo, 3-C1-4-F-Íenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO- fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4 -MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2-, (2-Cl-fenil) CH2-, (3-C1-fenil)CH2, (4-Cl-fenil) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-, (2, -diF-fenil)CH2-, ( 2 , 5-diF-fenil ) CH2- , (2,6-diF-fenil)CH2-, (3, 4-diF-fenil ) CH2-, ( 3 , 5-diF-fenil ) CH2- , (2, 3-diCl-fenil) CH2-, ( 2 , 4-diCl-fenil ) CH2- , (2,5-diCl-fenil) CR2- , (2, 6-diCl-fenil ) CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2-, (3, 5-diCl-fenil ) CH2-, (3-F-4-C1-fenil)CH2-, ( 3-F-5-C1-Íenil ) CH2- , (3-C1-4-F-fenil)CH2-, ( 2-MeO-fenil ) CH2- , ( 3-MeO-fenil ) CH2- , (4-MeO-fenil) CH2-, ( 2-Me-fenil ) CH2- , (3-Me-fenil) CH2-, (4-Me-fenil) CH2-, (2-MeS-fenil) CH2-, (3-MeS-fenil)CH2-, 4-MeS-fenil ) CH2-, ( 2-CF30-fenil ) CH2- , (3-CF30-fenil) CH2-, ( 4-CF30-fenil ) CH2-, ( furanil) CH2-, (tienil) CH2-, (piridil) CH2-, (2-Me-piridil) CH2 -, (3- e-piridil) CH2-, ( 4-Me-piridil ) CH2-, (1-imidazolil) CH2-, ( oxazolil ) CH2- , ( isoxa zolil ) CH2- , (1-bencimidazolil) CH2-, (ciclopropil ) CH2-, (ciclobutil) CH2-, (ciclopentil) CH2-, (ciclohexil ) CH2- , (morfolino) CH2-, (N-pipridinil ) CH2-, fenil-CH2CH2- , (fenil) 2CHCH2-, (2-F-fenil) CH2CH2 - , (3-F- fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, (2-C1- fenil) CH2CH2-, (3-Cl-fenil)CH2CH2-, (4-C1- fenil)CH2CH2-, (2, 3-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 4-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2CH2-, (3, 4-diF-fenil) CH2CH2 - , (3, 5-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 4-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2- , (3, 4-diCl-fenil) CH2CH2 - , (3, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2CH2 - , (3-F-5-C1-fenil) CH2CH2 - , (3-Cl-4-F-fenil) CH2CH2-, (2-MeO-fenil) CH2CH2 - r (3-MeO-fenil) CH2CH2-, (4-MeO-fenil) CH2CH2-, (2-Me-fenil) CH2CH2-, (3- e-fenil) CH2CH2 - , (4-Me-fenil) CH2CH2 - , (2-MeS-fenil) CH2CH2- , (3-MeS-fenil) CH2CH2-, (4-MeS-fenil) CH2CH2-, (2-CF30-fenil) CH2CH2-, (3-CF30-fenil) CH2CH2-, (4-CF30-fenil) CH2CH2 - ( furanil ) CH2CH2- , (tienil) CH2CH2 - , (piridil) CH2CH2 - , (2-Me-piridil) CH2CH2 - , -piridil) CH2CH2-f (4-Me piridil) CH2CH2-, (imidazolil) CH2CH2-(oxazolil) CH2CH2-1 (isoxazolil) CH2CH2- (bencimidazolil) CH2CH2-, (ciclopropil) CH2CH2-, (ciclobutil) CH2CH2-, (ciclopentil) CH2CH2-, (ciclohexil)CH2CH2-, (morfolino) CH2CH2-, o (N- pipridinil) CH2CH2-; cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenotilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil) CH2-, (4- F-fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, ( 3-F-fenil) CH2- , (3-F- fenil) CH2CH2-, 2-P-fenilo, (2-F-fenil) CH2-, (2-F- fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, ( -Cl-fenil ) CH2- , (4-C1- fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, ( 3-Cl-fenil ) CH2- , (3-C1- fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, ( 4-CH3-fenil ) CH2-, (4- CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, ( 3-CH3-fenil ) CH2-, (3-CH3-fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3-fenil) CH2-, (4-CF3-fenil)CH2CH2-, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, u homopiperidinilo; y cada vez que se presenta, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3,- CH2CH3-, -OCH3, ó -CF3.

16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de reivindicaciones 4-15, de la Fórmula (Ic): (le) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo .

17. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 4-15, de la Fórmula (Id) : (Id) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del misino .

18. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 4-15, de la Fórmula (le): (le) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 4-15, de la Fórmula (If) : o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo .

20. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 4-15, de la Fórmula (Ig) : (ig) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo .

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona de: Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3-enocarboxílica; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil ] -ciclopentanocarboxílica; Amida 1- [3-metil-l- [ 1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4 clorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] - ciclohexanocarboxilica ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H 1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] - ciclohexanocarboxilica ; Amida del ácido 1- [3-metil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro- 5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-ilcarbamoil ) -butil] - ciclohexanocarboxílico; Amida del ácido 1- [3-metil-l- (5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] -azepin-7-ilcarbamoil ) -butil] -ciclohexanocarboxílico; Amida del ácido 1- ( 1- { 1- [3- (2-fluoro-fenoxi ) -bencil ] -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepir.-3-ilcarbamoil } -3-metil-butil) -ciclopent-3-enocarboxílico ; Amida del ácido 1- { 3-metil-l- [2-oxo-l- ( 3-fenilamino-bencil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil ] -butil } -ciclopent-3-enocarboxílico; Amida del ácido 1- { 3-metil-l- [2-oxo-l- ( 3-fenilamino-bencil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [b] azepin-3-ilcarbamoil] -butil } -ciclopentanecarboxílico; Amida 1- [2-ciclopropil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -etil] -ciclopent-3-enocarboxílica ; /Amida 1- [2-ciclopropil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2 trifluorometilfenil ) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -etil ] -ciclopent-3-enocarboxílica ; Amida del ácido 1- [2-ciclopropil-l- ( 5-metil-6-oxo-6, 7 dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-ilcarbamoil) -etil] -ciclopent-3-enocarboxilico; Amida del ácido 1- { 3-metil-l- [2-oxo-l- ( 3-o-tolilamino bencil) -azepan-3-ilcarbamoil ] -butil } -ciclopent-3-enocarboxilico; Amida del ácido 1- [ 3-metil-l- ( 5-metil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-ilcarbamoil ) -butil ] -ciclopent-3-enocarboxílico; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopent-3-enocarboxilica; Amida del ácido 1- [3-metil-l- (5-metil-6-oxo-6, -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7 -i lcarbamoil ) -butil] -ciclopentanecarboxilico ; Amida 1- [ 3-metil-l- [ 1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopentanocarboxilica ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l- etil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil ) -2H-1, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3-enocarboxilica; Amida 1- [ 3 -meti 1-1- [1, 3-dihidro-l- (i-propil) -2-oxo-5- (2- fluorofenil) -2H-1, 4 -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopent-3-enocarboxílica Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil ) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil ] -ciclopentanecarboxí lica; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l- (2-ciclopropiletil ) -2-oxo-5- (2-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclopent-3-enocarboxilica; Amida 1- [ 3-metil-l- [ 1 , 3-dihidro-l- ( 2-metilpropil ) -2-oxo-5- ( 2-fluorofenil ) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil ] -ciclopent-3-enocarboxilica ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclobutanocarboxilica ; Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil] -butil] -ciclobutanecarboxilica; y Amida 1- [3-metil-l- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-cicloheptil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-ilcarbamoil ] -butil] -ciclopent-3-enocarboxilica .

22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-21 y un portador farmacéuticamente aceptable.

23. Un método para el tratamiento de desórdenes neurológicos asociados con la producción de ß-amiloide, caracterizado porque comprende administrar a un huésped que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-21.

24. Un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa, caracterizado porque comprende administrar a un huésped que necesite de tal inhibición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-21 que inhibe la actividad de la ?-secretasa.