ES2882656T3 - Proceso para realizar pruebas de alto rendimiento de cromatografía líquida de alta resolución - Google Patents

Proceso para realizar pruebas de alto rendimiento de cromatografía líquida de alta resolución Download PDF

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Abstract

Un proceso de realización de HPLC de alto rendimiento que comprende: a) depositar recipientes de muestras previamente pesadas en botellas de plástico; b) añadir solución a cada conjunto de recipiente y botella a través de un dispensador superior de botella; c) agitar cada conjunto de botella de plástico, recipiente y solución hasta que la muestra se disuelva; d) centrifugar cada conjunto de botella de plástico, recipiente y solución; e) cargar una alícuota de sobrenadante del paso de centrifugación en una columna de HPLC; y f) ejecutar la columna con una fase móvil.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para realizar pruebas de alto rendimiento de cromatografía líquida de alta resolución
CAMPO TÉCNICO DE INVENCIÓN
La invención se refiere a un proceso para realizar pruebas de alto rendimiento (HTT) de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) útil para probar grandes cantidades de muestras de manera rápida y precisa. En una realización, la HTT HPLC es útil para desarrollar técnicas analíticas de proceso (PAT) para la fabricación continua de composiciones farmacéuticas. En otra realización, las composiciones farmacéuticas son para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR como fibrosis quística y comprenden uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API).
ANTECEDENTES
Un desafío común para los fármacos aprobados por la FDA es la falta ocasional de disponibilidad de fármacos para los pacientes que los necesitan. Por consiguiente, hay una necesidad insatisfecha significativa para los procesos divulgados de preparar fármacos de una manera continua y controlada en oposición a las preparaciones por lotes más tradicionales. Para lograr una fabricación continua, deben desarrollarse PAT que monitoricen con precisión las propiedades de las composiciones farmacéuticas sin interrumpir la continuidad de los procesos. Las PAT, sin embargo, son de naturaleza espectroscópica y deben correlacionarse con las referencias para que sean de alguna utilidad. Esta correlación con las referencias requiere ejecutar muchas muestras de manera oportuna usando técnicas de HTT HPLC divulgadas en la presente. Xu et al. (Analytica Chimica Acta, volumen 633, número 1,2 de febrero de 2009, páginas 136-148) establece que la HPLC junto con la determinación de compuestos múltiples (MCD) y el análisis de huellas pueden usarse para realizar el control de calidad de las medicinas tradicionales chinas. LA WO 2007/079257 A2 divulga un sistema y método para pruebas de disolución. El sistema incluye múltiples recipientes de disolución y un portador de dosis colocado encima de los recipientes de disolución. Rathore et al. (Anal Bioanal Chem, volumen 398, N° 1, 18 de mayo de 2010) proporciona una breve visión general de la evolución de los conceptos de PAT y una revisión de su aplicación en la industria farmacéutica en general, y continúa centrándose en las aplicaciones de las PAT para procesos biotecnológicos. La WO 2014/055501 A1 divulga un sistema y método para el análisis en línea de composiciones que contienen proteínas para la desnaturalización de proteínas. El sistema y el método emplean proporcionar una composición que contiene proteínas en un recipiente que puede usarse directamente en un método analítico para evaluar la desnaturalización de una proteína.
SUMARIO
La presente invención presenta un proceso de realización de HPLC de alto rendimiento que comprende a) depositar recipientes, como viales, de muestras pesadas previamente en botellas de plástico, como botellas de HDPE; b) añadir solución a cada conjunto de recipiente y botella a través de un dispensador superior de botella; c) agitar cada conjunto de botella de plástico, recipiente y solución hasta que se disuelva la muestra; d) centrifugar cada conjunto de botella de plástico, recipiente y solución; e) cargar una alícuota de sobrenadante del paso de centrifugación en una columna de HPLC; y f) ejecutar la columna con una fase móvil.
En otra realización, el proceso se usa para suministrar valores correlativos a las mediciones de PAT para la fabricación continua. En otra realización, el proceso se usa para medir la concentración de API en la composición farmacéutica final.
En otra realización, la composición farmacéutica es un comprimido. En otra realización, el comprimido es para el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR, como la fibrosis quística (CF).
En otra realización, el comprimido comprende dos API. En otra realización, un API es un corrector de CF. En otra realización, un API es un potenciador de CF. En otra realización, un API es un corrector de CF y el otro API es un potenciador de CF.
En otra realización, un API es ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Compuesto 1), que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
En otra realización, un API es N-(5-hidroxi-2,4-ditert-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida (Compuesto 2), que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
En otra realización, un API es el Compuesto 1 y el otro API es el Compuesto 2. En otra realización, el Compuesto 1 está en la Forma I y el Compuesto 2 es la forma de una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un diagrama de flujo para la fabricación continua de un comprimido de Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida de Compuesto 2 sustancialmente amorfo.
La Figura 2 es un dibujo esquemático de una técnica analítica de proceso (PAT) habilitada en un proceso de fabricación continuo donde en el paso 1) alimentador/mezclador uno, PAT1 NIR mide los atributos del material durante el cribado de materias primas; paso 2) granulador de doble tornillo, PAT2 NIR mide la composición y BU; paso 3) secador de lecho fluidizado, PAT 3a NIR mide la uniformidad de los gránulos, LOD, forma de estado sólido y atributos físicos de los gránulos, PAT 3b la difracción láser mide la distribución del tamaño de partícula; paso 4) molienda, PAT4 NIR mide la composición y BU; paso 5) alimentador/mezclador dos, PAT 5a Raman mide el ensayo y CU, PAT 5b peso, dureza, espesor; paso 6) compresión, PAT6 Raman mide el espesor de la capa; y paso 7) recubrimiento.
La Figura 3 es un dibujo esquemático que muestra un PAT en línea Sentronics NIR localizado después del mezclador uno, el molino de gránulos y el mezclador de gránulos adicional. Cada sonda tiene 7 puntos que se ciclan secuencialmente para maximizar el muestreo y NIR con multiplexor-NIR que garantiza un muestreo robusto y exhaustivo mediante el flujo de polvo controlado a través de la óptica de la sonda.
La Figura 4 es una representación de NIR en polvo que fluye.
La Figura 5 es un espectro Kaiser Raman de la Forma I del Compuesto 1 y la Forma II del Compuesto 1 (la Forma II del Compuesto 1 es un polimorfo diferente divulgado en la US 201131588) tomado después del prensado de comprimidos. El espectrómetro Kaiser Raman está montado en el probador de comprimidos Kraemer UTS.
La Figura 6 es un gráfico que muestra una buena correlación entre los muestreos NIR fuera de línea predichos y de referencia de los gránulos del Compuesto 2.
La Figura 7 es una serie de espectros NIR que miden el contenido de agua en muestras de gránulos del Compuesto 1.
La Figura 8 es una serie de espectros NIR que miden un intervalo de composiciones que comprenden diferentes proporciones de la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo a la izquierda, y espectros pretratados a la derecha que representan el Intervalo A para identificar la Forma I del Compuesto 1 y Rango B para identificar el Compuesto 2 amorfo.
La Figura 9 representa una curva de calibración para el contenido de la Forma I del Compuesto 1 predicho frente al contenido de la Forma I del Compuesto 1 de referencia (real) usando técnicas de mínimos cuadrados parciales (PLS).
La Figura 10 representa los resultados reales de muestras desconocidas que comprenden diferentes contenidos de la Forma I del Compuesto 1 (Referencia Y) frente al contenido predicho usando la curva de calibración calculada a partir de la Figura 19 (Predicción Y).
La Figura 11 representa el porcentaje de transmisión de una medición de difracción láser en respuesta a cambios en la velocidad de la línea (velocidad de flujo) para una composición que comprende la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo que muestra la reducción esperada en el porcentaje de transmisión a medida que aumenta la velocidad de la línea.
La Figura 12 representa mediciones de difracción láser de partículas que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo a diferentes velocidades de línea que muestran que el tamaño medio de partícula (Dv(50) no se ve afectado por la velocidad de línea.
La Figura 13 representa mediciones de difracción láser de partículas que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y dispersiones sólidas que comprenden el Compuesto 2 sustancialmente amorfo bajo diferentes parámetros de procesamiento que muestran que las mediciones del tamaño de partículas son sensibles a tales cambios.
La Figura 14 representa las capacidades predictivas de los modelos de tecnología analítica de procesos usando espectroscopía Raman, tanto de manera no continua como continua, para monitorizar la identidad de la forma sólida del Compuesto 1 en un comprimido.
La Figura 15 representa las capacidades predictivas de los modelos de tecnología analítica de procesos usando espectroscopía Raman, tanto de manera no continua como continua, para monitorizar la identidad de la forma sólida del Compuesto 2 en un comprimido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEFINICIONES
Como se usa en la presente, "HTT" significa pruebas de alto rendimiento y "HPLC" significa cromatografía líquida de alta resolución. Los dos juntos como en HTT HPLC se refieren a un método de cromatografía líquida de alta resolución que puede usarse para probar una gran cantidad de muestras de manera rápida y precisa.
Como se usa en la presente, el término "ingrediente farmacéutico activo" o "API" se refiere a un compuesto biológicamente activo.
Como se usa en la presente, el término "PAT" significa tecnología analítica de procesos.
Como se usa en la presente, el término "CU" significa uniformidad de contenido.
Como se usa en la presente, "CFTR" significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
Como se usa en la presente, una "mutación AF508" o "mutación F508-del" es una mutación específica dentro de la proteína CFTR. La mutación es una deleción de los tres nucleótidos que comprenden el codón del aminoácido fenilalanina en la posición 508, lo que da como resultado que la proteína CFTR carezca de este residuo de fenilalanina.
Como se usa en la presente, un paciente que es "homocigoto" para una mutación particular, por ejemplo, AF508, tiene la misma mutación en cada alelo.
Como se usa en la presente, un paciente que es "heterocigoto" para una mutación particular, por ejemplo, AF508, tiene esta mutación en un alelo y una mutación diferente en el otro alelo.
Como se usa en la presente, el término "corrector de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la cantidad de proteína CFTR funcional en la superficie celular, dando como resultado un transporte de iones mejorado.
Como se usa en la presente, el término "potenciador de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad del canal de la proteína CFTR localizada en la superficie celular, dando como resultado un transporte de iones mejorado.
Los términos "forma sólida", "formas sólidas" y términos relacionados, cuando se usan en la presente, se refieren al Compuesto 1 o al Compuesto 2, en una forma sólida particular, por ejemplo, cristales, estados amorfos y similares.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de rango largo en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente un 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente un 10% de cristalinidad o menos de aproximadamente un 5% de cristalinidad). También se observa que el término ‘sustancialmente amorfo’ incluye el descriptor ‘amorfo’, que se refiere a materiales que no tienen (0%) cristalinidad.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente cristalino" (como en la frase Forma I del Compuesto 1 sustancialmente cristalino se refiere a un material sólido que tiene un orden de rango predominantemente largo en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente cristalinos tienen más de aproximadamente un 85% cristalinidad (por ejemplo, más de aproximadamente un 90% de cristalinidad o más de aproximadamente un 95% de cristalinidad) También se observa que el término ‘sustancialmente cristalino’ incluye el descriptor ‘cristalino’, que se refiere a materiales que tienen un 100% de cristalinidad.
El término "cristalino" y términos relacionados usados en la presente, cuando se usan para describir una sustancia, componente, producto o forma, significa que la sustancia, componente o producto es sustancialmente cristalino como se determina mediante difracción de rayos X. (Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23a ed., 1843-1844 (1995)).
El término "comprimido", como se usa en la presente, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. En general, una mezcla compactada tiene una densidad mayor que la de la mezcla antes de la compactación. Un comprimido de dosificación puede tener casi cualquier forma, incluyendo caras cóncavas y/o convexas, esquinas redondeadas o en ángulo y una forma de redondeada a rectilínea. En algunas realizaciones, los comprimidos prensados comprenden un comprimido redondeado que tiene caras planas. Los comprimidos pueden prepararse mediante cualquier método de compactación y compresión conocido por los expertos en la técnica de la formación de formas farmacéuticas sólidas comprimidas. En realizaciones particulares, las formulaciones proporcionadas en la presente pueden prepararse usando métodos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en los libros de texto pertinentes. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems 7a edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001).
Como se usa en la presente, un "excipiente" incluye ingredientes funcionales y no funcionales en una composición farmacéutica.
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención puede variar de acuerdo con factores como el estado patológico, la edad y el peso del sujeto, y la capacidad del compuesto de la invención para provocar una respuesta deseada. en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad eficaz es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos superan cualquier efecto tóxico o perjudicial (por ejemplo, efectos secundarios) del compuesto de la invención.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad eficaz" de un compuesto significan una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con uno o más agentes distintos, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" pueden abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
"Sustancialmente puro" como se usa en la frase "Forma I del Compuesto 1 sustancialmente puro" significa más de aproximadamente un 90% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a más de aproximadamente un 95% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza de más de aproximadamente un 98% de pureza. En otra realización, sustancialmente puro se refiere a una pureza de más de aproximadamente un 99% de pureza.
Con respecto a la Forma I del Compuesto 1, o una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de los ingredientes de una composición o forma de dosificación, significa una dosis, cantidad o porcentaje en peso que un experto en la técnica reconoce que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Específicamente, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" y "aproximadamente" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
El Forma I del Compuesto 1 se prepara mediante métodos divulgados en la Patente de Estados Unidos N° 8.507.534. Se prepara una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo mediante los métodos divulgados en la Solicitud de Patente Internacional Publicada N° WO2010/019239. Un comprimido que comprende el Compuesto 1 y el Compuesto 2 puede prepararse de manera continua de acuerdo con el diagrama de flujo de la Figura 1.
USOS TERAPÉUTICOS DE LA COMPOSICIÓN
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente una enfermedad en un paciente, el método comprendiendo administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido preparados de manera continua usando PAT al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis quística, asma, EPOC inducida por humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron deficiencia de milooperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merdegenecherrative como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos poliglutamínicos como el de Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto de procesamiento de proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, consolidación ósea y crecimiento óseo (incluyendo la reparación ósea, regeneración ósea, reducción de la resorción ósea y aumento de depósitos óseos), síndrome de Gorham, canalopatías de cloruro como la miotonía congénita (formas de Thomson y Becker), síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hipereplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman y discinesia ciliar primaria (PCD), un término para los trastornos hereditarios de la estructura y/o función de los cilios, incluyendo DCP con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener), DCP sin situs inversus y aplasia ciliar.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente una enfermedad en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde la enfermedad se selecciona de epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS+), epilepsia general con convulsiones febriles y afebriles, miotonía, paramiotonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica hiperpotasémica, LQTS, LQTS/síndrome de Brugada, LQTS autosómico dominante con sordera, LQTS autosómico recesivo, LQTS con características dismórficas, LQTS congénito y adquirido, síndrome de Timothy, hipolglicemia hiperinsulinémica persistente de la infancia, miocardiopatía dilatada, LQTS autosómico dominante, enfermedad de Dent, osteopetrosis, síndrome de Bartter tipo III ,enfermedad del núcleo central, hipertermia maligna y taquicardia polimórfica catecolaminérgica.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR N1303K, AI507 o R560T.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR G551D. En otra realización, el paciente es homocigoto en G551D. En otra realización, el paciente es heterocigoto en G551D en donde la otra mutación genética de CFTR es cualquiera de AF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1 G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA o 711+1G->T.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR AF508. En otra realización, el paciente es homocigoto en AF508. En otra realización, el paciente es heterocigoto en AF508 en donde la otra mutación genética de CFTR es cualquiera de G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1 G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA o 711+1G->T.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R. En la presente se divulga un método para tratar la CFTR que comprende administrar el Compuesto 1 a un paciente que posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1 G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121 -1 G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272- 26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711 3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1 G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1 G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121 -1 G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272- 26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711 3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1 G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121 -1 G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711 3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G y 3849+10kbC->T. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H y G551D, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro con respecto al transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H, y una o más mutaciones de CFTR humanas, seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1 G->A, 405+1 G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121 -1 G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711 3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C y 621+3A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas, seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26a ->G y 3849+10kbC->T, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D. En la presente se divulga un método para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o comprimido divulgados en la presente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H y G551D.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéuticamente aceptable o comprimido divulgados en la presente que comprende la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida del Compuesto 2 sustancialmente amorfo son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que presentan actividad de CFTR residual en la membrana apical de los epitelios respiratorios y no respiratorios. La presencia de actividad de CFTR residual en la superficie epitelial puede detectarse fácilmente usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, técnicas electrofisiológicas, bioquímicas o histoquímicas estándar. Tales métodos identifican la actividad de CFTR usando técnicas electrofisiológicas in vivo o ex vivo, la medición de sudor o concentraciones de Cl- en saliva, o técnicas bioquímicas o histoquímicas ex vivo para monitorizar la densidad de la superficie celular. Usando tales métodos, la actividad de CFTR residual puede detectarse fácilmente en pacientes heterocigotos u homocigotos para una variedad de mutaciones diferentes, incluyendo pacientes homocigotos o heterocigotos para la mutación más común, AF508, así como otras mutaciones como la mutación G551D o la R117H. mutación. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables o comprimidos que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que presentan poca o ninguna actividad de CFTR residual. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables o comprimidos que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes que presentan poca o ninguna actividad de CFTR residual en la membrana apical del epitelio respiratorio.
En otra realización, los compuestos y composiciones divulgados en la presente son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen actividad de CFTR residual inducida o aumentada usando métodos farmacológicos. En otra realización, los compuestos y composiciones divulgados en la presente son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes que tienen actividad de CFTR residual inducida o aumentada usando terapia génica. Tales métodos aumentan la cantidad de CFTR presente en la superficie celular, induciendo de este modo una actividad de CFTR hasta ahora ausente en un paciente o aumentando el nivel existente de actividad de CFTR residual en un paciente.
En una realización, las composiciones farmacéuticas y los comprimidos divulgados en la presente que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en pacientes dentro de ciertos genotipos que presenta actividad de CFTR residual, por ejemplo, mutaciones de clase I (no sintetizadas), mutaciones de clase II (plegamiento incorrecto), mutaciones de clase III (regulación o activación alterada), mutaciones de clase IV (conductancia alterada) o mutaciones de clase V (síntesis reducida).
En una realización, las composiciones farmacéuticas y los comprimidos divulgados en la presente que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en pacientes con ciertos fenotipos clínicos, por ejemplo, un fenotipo clínico de moderado a leve que típicamente se correlaciona con la cantidad de actividad de CFTR residual en la membrana apical del epitelio. Tales fenotipos incluyen pacientes que presentan suficiencia pancreática.
En una realización, las composiciones farmacéuticas y los comprimidos divulgados en la presente que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente a pacientes diagnosticados con suficiencia pancreática, pancreatitis idiopática. y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve en donde el paciente presenta actividad de CFTR residual.
En una realización, las composiciones farmacéuticas y los comprimidos divulgados en la presente que comprenden la Forma I del Compuesto 1 y una dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, como se describe en la presente, son útiles para tratar, disminuir la gravedad o tratar sintomáticamente a pacientes diagnosticados con suficiencia pancreática, pancreatitis idiopática y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes, o enfermedad pulmonar leve en donde el paciente tiene CFTR de tipo salvaje.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no provocadas directamente por mutaciones en CFTR, como enfermedades secretoras y otras enfermedades de plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjogren. La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutante o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial para la hipersecreción de moco y la depuración mucociliar alterada que es común en la EPOC. Específicamente, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluido hacia el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del líquido periciliar. Esto llevaría a una mayor depuración mucociliar y una reducción de los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa lacrimal y perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucinas de la película lacrimal. Hay muchas causas del ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular de Lasik, la artritis, los medicamentos, las quemaduras químicas/térmicas, las alergias y enfermedades, como la fibrosis quística y el síndrome de Sjogrens. El aumento de la secreción de aniones a través de CFTR mejoraría el transporte de fluido desde las células endoteliales corneales y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogrens es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluyendo los ojos, la boca, la piel, tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los síntomas incluyen ojo, boca y vagina secos, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también se asocia con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico de proteínas defectuosas causa la enfermedad, por lo que las opciones de tratamiento son limitadas. Los aumentadores o inductores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
En cualquier lugar de la presente solicitud en el que el nombre de un compuesto no describa correctamente la estructura del compuesto, la estructura reemplaza al nombre y prevalece.
EJEMPLOS
Formación de comprimidos a partir de un proceso de granulación en húmedo completamente continuo Equipo/Proceso
Equipo
Plataforma de lanzamiento y desarrollo completamente continuo (DLR) o tipo de equipo similar.
Cribado
La Forma I del Compuesto 1, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y los excipientes pueden dispensarse en recipientes de contenedores intermedios (IBC) separados. Estos materiales pueden cribarse usando una operación de cribado de "contenedor a contenedor". Los tamaños de rejilla apropiados son mesh 20, mesh 40 o mesh 60.
Mezclado
Los IBC que contienen la Forma I del Compuesto 1 cribado, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo y los excipientes pueden acoplarse a un sistema alimentador, que puede alimentar los materiales de manera controlada, por ejemplo, usando la pérdida volumétrica o gravimétrica en alimentadores de peso, en un mezclador continuo. Las tasas de alimentación de los componentes individuales se definen por la composición de la formulación y la tasa general de la línea. La tasa de la línea puede ser de 8 kg/h a 30 kg/h. El mezclador continuo puede tener diferentes configuraciones de palas para permitir un mezclado apropiado y la velocidad de rotación de estas palas puede estar entre 80 RPM y 300 RPM.
Granulación en húmedo
Puede prepararse una solución de granulación disolviendo 48 g de lauril sulfato de sodio y 159 g de polivinilpirrolidona en 1.626 g de agua en un recipiente de acero inoxidable, usando un agitador de cabeza con una velocidad de agitación de 700 RPM. La solución de granulación puede colocarse en un recipiente desde el cual puede bombearse la solución al granulador de doble tornillo usando una bomba peristáltica con un medidor de flujo másico y control, usando un caudal que sea apropiado para el proceso. La mezcla puede granularse usando un granulador de doble tornillo como el granulador que forma parte del DLR. La mezcla puede añadirse al granulador de doble tornillo usando un alimentador de pérdida de peso, como el alimentador K-Tron en el DLR, con una velocidad de alimentación de 8 kg/h a 24 kg/h. El granulador de doble tornillo puede funcionar con una temperatura de barril de 25 grados Celsius y una velocidad de tornillo de 200 a 950 RPM. El proceso de granulación puede realizarse durante tres minutos para tamaños de lote pequeños o varias horas para tamaños de lote grandes
Secado
Los gránulos húmedos pueden alimentarse directamente en un secador de lecho fluido, como el secador de lecho fluido segmentado en el DLR. El criterio de valoración de secado puede elegirse a una temperatura del producto durante la descarga que varía de 40 a 55 grados Celsius, momento en el que el contenido de agua de los gránulos puede ser del 2,1% p/p ("Pérdida por secado, LOD") o menos. El tiempo de secado puede ser de 12 minutos, o más corto o más largo, para alcanzar el criterio de valoración de secado deseado.
Molienda
Los gránulos secos pueden molerse para reducir el tamaño de los gránulos. Para ello, puede usarse un molino de cono como el Quadro U10 CoMil integrado.
Mezclado
Los gránulos pueden mezclarse con excipientes extragranulares como cargas y lubricantes usando alimentadores de pérdida de peso y un mezclador continuo. La velocidad de mezclado puede ser de 80 - 300 RPM. Compresión
La mezcla de compresión puede comprimirse en comprimidos usando una única estación o una prensa de comprimidos rotativa, como la prensa Courtoy Modul P, que es parte del sistema DLR, usando herramientas apropiadamente dimensionadas. El peso de los comprimidos para una dosis de 200 mg de la Forma I del Compuesto 1 y 125 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede ser de aproximadamente 500 o 600 mg. Recubrimiento de película
Los comprimidos pueden recubrirse con película usando el innovador recubridor de película Omega, que forma parte del sistema DLR. Este recubridor permite el recubrimiento con película rápido de sublotes de 1 a 4 kg para permitir una fabricación continua.
Impresión
Los comprimidos recubiertos con película pueden imprimirse con un monograma en una o ambas caras del comprimido con, por ejemplo, una impresora de rampa Ackley.
PAT
El proceso continuo descrito anteriormente en una realización se mejora mediante técnicas PAT como se describe en la Tabla 1. Hay 6 posiciones PAT, cada una de las cuales incluye un puerto de muestreo manual. Las muestras de proceso pueden obtenerse por razones de investigación, según sea necesario, y también para el mantenimiento, transferencia y validación del modelo PAT. Los sistemas PAT pueden usarse para pruebas de liberación en tiempo real (RTRT) y también pueden usarse para controles en proceso (IPC) y control de retroalimentación/proalimentación.
Tab la 1
Figure imgf000013_0002
El RTRT puede cumplir con las especificaciones como se describe en la Tabla 2.
Tab la 2
Figure imgf000013_0001
Hay una alta probabilidad de detectar material no conforme. Por ejemplo, si el criterio de clasificación del modelo se establece en un mínimo del 95% de confianza y se prueban 800 comprimidos durante la fabricación por lotes, la ejecución de 40 horas con una tasa de muestreo de 1 comprimido cada 3 minutos equivale a 800 comprimidos. Entonces, la probabilidad de aprobar un lote no conforme es extremadamente baja: <(0,05)n-, donde n = N° de muestras, por lo tanto, la probabilidad es <1,5 x 10-1041. La probabilidad de no detectar comprimidos no conformes como resultado de un evento a corto plazo (>3 minutos) es la siguiente: 1 comprimido (evento de 3 minutos) ^ <0,05 (probabilidad de detección>0,95); 2 comprimidos (evento de 6 minutos) ^ <0,0025 (probabilidad de detección>0,9975).
Las mediciones de PAT pueden servir como sustitutos de las pruebas finales convencionales directamente mediante la combinación de mediciones para expresar atributos convencionalmente (es decir, como ensayo, CU, disolución, etc.). La validación puede realizarse usando ICH Q2 como guía. El desarrollo secuencial de métodos fuera de línea a en línea permite la evaluación de CQA de una manera que ahorra material. En última instancia, RTRT permitirá garantizar la calidad del producto a un nivel de confianza más alto que las pruebas convencionales. HTT HPLC
En una realización, el proceso continuo de fabricación de la presente invención utiliza métodos de HPLC de prueba de alto rendimiento (HTT) para validar muestras. Los métodos de HPLC de prueba de alto rendimiento logran un tiempo de respuesta de 24 horas para por lo menos 300 muestras mejorando las técnicas de preparación de muestras, enfatizando los métodos de análisis genéricos, usando flujos de trabajo de muestras bien definidos y automatizando el procesamiento de datos.
La preparación de muestras lleva la mayor parte del tiempo de un FTE y es la fuente de la mayoría de los errores. A menudo se pasa por alto durante el desarrollo del método. En una realización, las técnicas mejoradas de preparación de muestras comprenden el uso de botellas desechables de boca ancha. En otra realización, las técnicas mejoradas de preparación de muestras comprenden añadir el vial completo de una muestra a una botella desechable, añadir diluyente, agitar durante la noche y centrifugar.
Los métodos genéricos de HPLC pueden desarrollarse y validarse para múltiples proyectos. Pueden usarse columnas de HPLC comunes y fases móviles comerciales. Las mejoras de análisis adicionales incluyen la estabilidad estándar apalancada y el uso de la superposición de inyección.
En otra realización, la HTT HPLC se usa en el desarrollo de las técnicas analíticas de proceso como una forma de correlacionar los datos espectroscópicos recogidos de las técnicas de proceso analíticas con un número absoluto.
La presente invención presenta un proceso de realización de HPLC de alto rendimiento que comprende a) depositar recipientes, como viales, de muestras pesadas previamente en botellas de plástico, como botellas de HDPE; b) añadir solución a cada conjunto de recipiente y botella a través de un dispensador superior de botella; c) agitar los conjuntos de botellas de plástico, viales y soluciones hasta que se disuelvan las muestras; d) centrifugar los conjuntos de botellas de plástico, viales y soluciones; e) cargar una alícuota de sobrenadante del paso de centrifugación en una columna de HPLC; y f) ejecutar la columna con una fase móvil.
La ventaja de la HTT HPLC es que puede medir un gran volumen de muestras de manera oportuna, precisa y rentable. La preparación de las muestras usa botellas de plástico como recipiente principal que pueden colocarse en gran número en un agitador y luego transferirse directamente a una centrífuga. Esto evita el paso que lleva más tiempo de filtrar la solución de muestra. Además, el tamaño de la botella de plástico permite que la muestra se añada directamente simplemente dejando caer el recipiente, como un vial, de muestra en la botella de plástico. Pueden usarse dispensadores de solución disponibles comercialmente para añadir una cantidad fija de solución, evitando por tanto otro paso que lleva mucho tiempo de pipeteo de la solución.
La Tabla 3 resume los beneficios de las pruebas de HPLC de alto rendimiento en comparación con los métodos de prueba de HPLC tradicionales.
Tabla 3
Figure imgf000014_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de realización de HPLC de alto rendimiento que comprende:
a) depositar recipientes de muestras previamente pesadas en botellas de plástico;
b) añadir solución a cada conjunto de recipiente y botella a través de un dispensador superior de botella; c) agitar cada conjunto de botella de plástico, recipiente y solución hasta que la muestra se disuelva;
d) centrifugar cada conjunto de botella de plástico, recipiente y solución;
e) cargar una alícuota de sobrenadante del paso de centrifugación en una columna de HPLC; y
f) ejecutar la columna con una fase móvil.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que los recipientes del paso a) son viales y/o en el que las botellas de plástico del paso a) son botellas de HDPE.
3. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además correlacionar los resultados del proceso de la reivindicación 1 con las mediciones de la tecnología analítica de procesos (PAT) para la fabricación continua.
4. El proceso de la reivindicación 3, en el que la fabricación continua es para una composición farmacéutica.
5. El proceso de la reivindicación 4, en el que la composición farmacéutica es un comprimido.
6. El proceso de la reivindicación 5, en el que el comprimido es para el tratamiento de una enfermedad mediada por el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).
7. El proceso de la reivindicación 6, en el que la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis quística.
8. El proceso de la reivindicación 5, en el que el comprimido comprende dos ingredientes farmacéuticos activos (API).
9. El proceso de la reivindicación 8, en el que un API es un corrector de fibrosis quística (CF).
10. El proceso de la reivindicación 8, en el que un API es un potenciador de la fibrosis quística (CF).
11. El proceso de la reivindicación 8, en el que un API es un corrector de la fibrosis quística (CF) y el otro API es un potenciador de la fibrosis quística (CF).
12. El proceso de la reivindicación 8, en el que un API es
Figure imgf000015_0001
13.EI proceso de la reivindicación 8, en el que un API es
Figure imgf000015_0002
14. El proceso de la reivindicación 8, en el que un API es
Figure imgf000015_0003
y el otro API es
Figure imgf000016_0001
15. El proceso de la reivindicación 14, en el que
Figure imgf000016_0002
está en la Forma I, y
Figure imgf000016_0003
es sustancialmente amorfo en la forma de dispersión sólida.
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