MX2007004403A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Derivados de quinazolina.

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Frederic Henri Jung
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Abstract

La presente invencion se refiere a los derivados de quinazolina de la Formula (I) o una sal, solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno, de x1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, r y R6 tienen cualesquiera de los significados descritos anteriormente en l a descripcion; Procesos para la preparacion, composiciones farmaceuticas que contiene los compuestos y su uso en l a fabricacion de un medicamento para utilizarse en e l tratamiento de padecimientos de proliferacion celular o en e l tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogenesis y/o permeabilidad vascular.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina novedosos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que poseen actividad anti-cáncer, y por consiguiente son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o cuerpo de animales. La presente invención también se refiere a procesos para la fabricación de los derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo la fabricación de alimentos para utilizarse en la prevención o tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente tal como un hombre, incluyendo el uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos. Antecedentes de la Invención Muchos regímenes de tratamiento actuales para el crecimiento de células anormales, encontrado en enfermedades de proliferación celular, tal como pesoriasis y cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dichos compuestos son tóxicos para células, aunque generalmente su efecto tóxico en la rápida división de las células, tales como células de tumor, puede ser benéfico. Los métodos alternativos para agentes anticáncer, que actúan a través de mecanismos además de la inhibición de síntesis de ADN, tienen el potencial de desplegar selectividad de acción mejorada. Las células eucarióticas responden continuamente a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre las células de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, incluyendo proliferación, diferenciación, apoptósis y motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una diversa variedad de factores solubles que incluyen factores de crecimiento, así como, parácrinos, autócrinos, y endocrinos. Mediante el enlance a receptores de transmembrana específicos, los ligandos de factor de crecimiento comunican señales extracelulares a las trayectorias de señalización originando de esta forma que la célula individual responda a señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señal utilizan el proceso reversible de la forforización de proteínas que comprenden cinasas y fosfatasas específicas. Una forforilación es un mecanismo regulador importante en el proceso de transducción de señal, no es sorprendente que las aberraciones en el proceso den como resultado diferenciación, transformación y crecimiento anormal de células. Por ejemplo, se ha descubierto que una célula puede volverse cancerígena en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncógeno. Muchos de dichos oncógenos codifican proteínas que son receptoras de factores de crecimiento, por ejemplo, enzimas de cinasa de tirosina. Las cinasas de tirosina pueden también ser mutadas para activar en forma constitutiva formas que resultan en la transformación de una variedad de células humanas. Como alternativa, la sobrexpresión de enzima de cinasa de tirosina normal puede dar como resultado la polimeración celular anormal. Las enzimas de cinasa de tirosina pueden dividirse en dos grupos: las cinasas de tirosina receptoras y las cinasas de tirosina no receptoras. Se han identificado aproximadamente 90 cinasas de tirosina en el genoma humano, de las cuales aproximadamente 60 son del tipo receptor y aproximadamente el 30 son del tipo no receptor. Estas pueden ser categorizadas en 20 subfamilias de cinasa de tirosina receptores de acuerdo con las familias de factores de crecimiento a las que enlazan y en 10 subfamilias de cinasa de tirosina no receptoras (Robinson y asociados Oncogone, 2000, 1_9, 5548-5557). La clasificación incluye la familia EGF de cinasas de tirosina receptoras, tales como receptores EGF, TGF, Neu y erbB, la familia de insulina de cinasas de las cinasas de tirosina receptoras tales como los receptores de insulina y IGFI y el receptor relacionado con la insulina (IRR) y la familia clase lll de cinasas de tirosina receptoras tales como las cinasas de tirosina receptoras derivadas del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF), por ejemplo los receptores PGDFa y PGDFa la cinasa de tirosina receptora de factor de célula madrea (SCF RTK (comúnmente conocidas como c-Kit) las cinasas de tirosina receptora de las cinasa 3 de tirosina relacionada con fms(Flt3) y la cinasa de tirosina de receptor de factor 1 de estimulación de colonias. Se ha descubierto que dichas formas mutadas y sobrexpresadas de cinasas de tirosina se encuentran en una gran proporción de cánceres humanos comunes tales como leucemia, cáncer de seno, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas y cáncer de célula escamosa del pulmón, cáncer gastrointestinal incluyendo cáncer de colon, rectal y de estómago, rectal, cáncer de vejiga, cáncer esofageal, cáncer de ovario y cáncer pancreático. Conforme se han probado tejidos de tumor humano adicionales, se espera que la prevalencia y relevancia amplia de las cinasas de tirosina, se establezcan en forma adicional. Por ejemplo, se ha demostrado que cinasa de tirosina EGFR se muta y/o sobrexpresa en diversos cánceres humanos incluyendo en tumores del pulmón, cabeza y cuello, tracto gastrointestinal, seno, esófago, ovárico, útero, vejiga y tiroides. El factor derivado de plaquetas (PGDF) es un mitógeno importante para tejidos conectivos y otros tipos de células. Los receptores PGDF que comprenden y isozimas del receptor PGDF y PGDF despliegan actividad mejorada en enfermedad de vaso sanguíneo (por ejemplo ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo en el proceso de restenosis subsecuente a angioplastía de balón y cirugía de derivación arterial de corazón). Dicha actividad de cinasa receptora PGDF mejorada, también se observa en otros padecimientos proliferativos de células, tales como enfermedades fibroticas (por ejemplo, fibrosis de riñon, cirrosis hepática, fibrosis de pulmón y displasia renal multiquistioca), glomerulonefritis, enfermedades Inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedad de intestino inflamatorio) esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, asma alérgica, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética y neuropatía diabética. Los receptores PGDF también pueden contribuir a transformación celular en cánceres y leucemias mediante estimulación autócrina del crecimiento de la célula. Se ha demostrado que las cinasas receptoras PGDF se mutan y/o se sobrexpresan en varios cánceres humanos incluyendo en tumores del pulmón (cáncer de pulmón de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña), gastrointestinal (tal como colon, rectal y estomacal), en próstata, seno, riñon, hígado, cerebro (tal como glioblastoma) esófago, ovario, páncreas y piel (tal como protuberancias de dermatofibrosarcoma) y en leucemias y linfomas tales como leucemia mielogenosa crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia de linfosito agudo y mieloma múltiple. La señalización de célula mejorada por medio de las cinasas de tirosina receptoras PGDF, puede contribuir a una variedad de efectos celulares incluyendo proliferación celular, movilidad celular e invasividad, permeabilidad celular y apoptósis celular.
Por consiguiente, el antagonismo de la actividad de la cinasas receptoras PGDF se espera que sea benéfico en el tratamiento de un número de padecimientos proliferativos de célula tales como cáncer, especialmente en la inhibición de crecimiento de tumor y metástasis y en la inhibición del progreso de leucemia. Además el PGDF se involucró en la angíogénesis, en el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, el cual es crítico para continuar el crecimiento de tumor. Normalmente, la angionénesis juega un papel importante en procesos tales como desarrollo embriónico, curación de heridas y varios componentes de la función reproductiva femenina. Sin embargo, la angiogénesis indeseable o patológica está asociada con un número de estado de enfermedad incluyendo retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoides, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma. La angiogénesis es estimulada a través de la promoción del crecimiento de células endoteliales. Varios polipéptídos con actividad de promoción de crecimiento de célula endotelial in vitro han sido identificados, incluyendo factores de crecimiento de fibroblasto ácido y básico (Afgf y Bfgf) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste con el de Afgf y bFGF, es relativamente específico hacia células endoteliales. Le evidencia reciente indica que VEGF es un estimulador importante de angiogénesis tanto normal como patológica y permeabilidad vascular. Esta citocina induce a fenotipo de germinación vascular, induciendo la proliferación de célula endotelial, expresión de proteasa y migración la cual conduce subsecuentemente a la formación de tubos capilares que promueven la formación de la red hiperpermeable, vascular inmadura la cual es característica de angiogénesis patológica. La subfamilia de cinasa de tirosina receptora (RTK) que enlaza a VEGF, comprende el receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa KDR (también referido como Flk-1) el receptor de cinasa de tirosina tipo fms Flt-1 y el receptor de cinasa de tirosina tipo fms Flt-4. Dos de estas RTKs relacionadas, al saber Ftl-1 y KDR, han mostrado enlazar a VEGF con alta afinidad. Por consiguiente, el antagonismo de la actividad de VEGF se espera que sea benéfico en el tratamiento de un número de estados de enfermedad que están asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer, especialmente en la inhibición de desarrollo de tumores. Se conoce que varios compuestos con actividad inhibidora de cinasa receptora PGDF están progresando hacia el desarrollo clínico. El derivado de 2-anilinopirímidine conocido como imatinib (STI571:Nature Reviews. 2002, 1 493-502 :Cancer research. 1996, 56., 100-104) ha demostrado inhibir la actividad de cinasa receptora PGDF, aunque su uso clínico normal es para el tratamiento de CML, con base en su actividad adicional como un inhibidor de cinasa BCR-ABL. STI571 inhibe el crecimiento de tumores de glioblastoma que surgen de la inyección en el cerebro de ratones en carnes de las líneas de glioblastoma humana U343 v U87 (Cáncer research. 2000. 60. 5143-5150). El crecimiento también inhibe el crecimiento in vivo de cultivos de célula de protuberancia de dermatofibrosarcoma (Cáncer research. 2001, 61. 5778-5783). Con base en la actividad inhibidora de cinasa receptora PGDF del compuesto, los ensayos clínicos se están llevando a cabo en glioblastoma y en cáncer de próstata. Otros varios inhibidores de cinasa receptora PGDF están siendo investigados, incluyendo derivados de quinolina, quinazolina y quinoxalina (Cvtokine & Growth Factor Reviews. 2004, 1_5, 229-235). Se sabe a partir de la Solicitud de Patente Internacional WO 92/20642 que ciertos compuestos de arilo y heteroarilo inhiben la cinasa tirosina EGF y/o PGDF. Existe la descripción de ciertos derivados de quinazolina en dicha solicitud, aunque no sea se hace mención específica en la misma de los derivados de 2-fenilacetamida; en particular, no existe mención específica en dicha solicitud de derivados de 2-fenilacetamida sustituidos con quinazolina. Se describen muchas solicitudes de patente publicadas que las 4-anilinoquinazolinas y 4-ariloxiquinazolinas poseen actividad inhibidora de enzima de cinasa de tirosina. Por ejemplo, las Solicitudes de Patente Internacional Números WO/960929, WO/9615118 y WO/9703079 se refieren a compuestos que se manifiestan por poseer actividad inhibidora de cinasa de tirosina del receptor, tal como actividad inhibidora de cinasa de tirosina receptora EGF (erbB1) y/o erbB2). Por ejemplo, las Solicitudes de Patente Internacional Números WO 00/21955 y WO 00/47212 se refieren a compuestos que poseen actividad de reducción de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular con base en el antagonismo de la actividad de VEGF. Sin embargo, no se hace mención específica en dicha solicitud de derivados de 2-fenilacetamida; en particular, no se hace mención específica en dicha solicitud de derivados de 2-fenilacetmaida sustituidos con quinazolina. Tal como se describió anteriormente, aunque STI571 es único compuesto con actividad inhibidora de cinasa receptora PGDF que parece haber llegado al mercado, dicho compuesto posee actividad aproximadamente equipotente contra otras diversas enzimas de cinasa. Aun existe la necesidad de compuestos adicionales con la actividad inhibidora de cinasa receptora PDGF que puedan ser útiles para el tratamiento de padecimiento de proliferación celular, tales como cáncer. Hemos descubierto sorprendentemente que ciertos de derivados de 2-fenilacetamidas sustituidos con quinazolina novedosos, poseen potente actividad contra padecimientos proliferativos de célula. Se considera que los compuestos proporcionan un tratamiento útil de padecimientos proliferativos de célula, por ejemplo para proporcionar un efecto anti-tumor, por medio de una contribución procedente de la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras PDGF. Una característica adicional de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer, es el daño a las trayectorias celulares que controlan el progreso a través del ciclo celular, lo cual, en células eucarióticas normales, comprende una cascada ordenada de fosforilación de proteína. Como para los mecanismos de transducción de señal, varias familias de cinasas de proteína parecen jugar papeles importantes en la cascada del ciclo celular. Los más ampliamente estudiados de estos reguladores del ciclo celular, es la familia de cinasa dependiente de ciclína (las CDKs). La actividad de CDKs específicas en tiempos específicos, es esencial tanto para iniciar como coordinar el progreso a través del siglo celular. Por ejemplo, la proteína CDK4 parece controlar la entrada en el ciclo celular (la transición G0-G1-S) fosforilando el producto de gen de retinoblastoma pRb el cual estimula la liberación del factor en transcripción E2F procedente de pRb, el cual, a su vez, actúa para incrementar la transcripción de genes necesarios para entrar en la fase S. La actividad catalítica de CDK4 es estimulada por el enlace a una proteína asociada, Cyclin D. Una de las primeras transformaciones de un enlace directo entre el cáncer y el ciclo, se hizo con la observación de que el gen de ciclína D1 se amplificó y los niveles de proteína de ciclína D incrementaron muchos tumores humanos. Mas recientemente, las cinasas de proteína que son estructuralmente distintas a la familia CDK, que han sido identificadas juegan papeles importantes en la regulación del ciclo celular, y también parecen ser importantes en la oncogénesis. Incluyen los homólogos humanos de las proteínas Drosophila aurora y S. cerevisiae Ip11. Los tres hómolos humanos de estos genes Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C codifican las cinasas de proteína de serina-treonina reguladas por el ciclo celular que muestran un pico de expresión y actividad de cinasa a través de G2 y mitosis. Varias observaciones implican a las proteínas Aurora humanas en cáncer, especialmente Aurora-A y Aurora-B. La abrogación de la expresión de Aurora-A y la función mediante el tratamiento de oligonucleótidos antisentido de líneas celulares de tumor humano, conduce a una detención del ciclo celular y ejerce un efecto anti-proliferativo. Además, los inhibidores de molécula pequeña de Aurora-A y Aurora-B han demostrado tener un efecto anti-proliferativo en células de tumor humano. Se describe en las Solicitudes de Patente Internacional Nos.
WO 01/21594 y WO 01/21596, que ciertos derivados de quinazolina que llevan un grupo anilino o fenoxi enlazado a la posición-4 del anillo de quinazolina, poseen actividad inhibidora de cinasa Aurora. No hay mención en dichas solicitudes de los derivados de 2-fenilacetamida; en particular, no se hace mención específica de los derivados de 2-fenilacetamida substituidos con quinazolina. En las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 01/55116, WO 02/00649, WO 03/055491 y WO 04/058781, se describe que ciertos derivados de quinazolina que llevan un grupo heteroarilo enlazado en la posición-4 del anillo de quinazolina, por ejemplo, a través de un grupo NH u O, poseen actividad inhibidora de cinasa Aurora. No hay mención en dichas solicitudes de los derivados de 2-fenilacetamida; en particular, no se hace mención específica de los derivados de 2-fenilacetamida substituidos con quinazolina. Tal como se describió anteriormente, hemos descubierto sorprendentemente, que ciertos derivados de 2-fenilacetamida substituidos con quinazolina novedosos poseen potente actividad contra padecimientos proliferativos de células. Sin pretender implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica únicamente en virtud de un efecto en uno o dos procesos biológicos, se considera que los compuestos proporcionan un tratamiento útil de padecimientos proliferativos de célula, por ejemplo, para proporcionar un efecto anti-tumor, por medio de una contribución procedente de la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras PDGF. En particular, se considera que los compuestos de la presente invención proporcionan un tratamiento útil de los padecimientos proliferativos de células, por medio de una contribución procedente de la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras PDGFa y/o PDGFß. Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen potente actividad inhibidora contra la familia receptora PDGF de cinasas de tirosina, por ejemplo, cinasas de tirosina receptora PDGFa y/o PDGFß, y contra cinasas de tirosina receptora VEGF, por ejemplo, KDR y Flt-1, poseyendo al mismo tiempo actividad inhibidora menos potente contra otras enzimas de cinasa de tirosina, tales como cinasa de tirosina receptora EGF. Además, ciertos compuestos de la presente invención poseen potencia substancialmente mejor contra la familia receptora PDGF de cinasas de tirosina, particularmente contra la cinasa de tirosina receptora PDGFß, y contra las cinasas de tirosina receptora VEGF, particularmente contra KDR, en lugar de contra la cinasa de tirosina receptora EGF. Dichos compuestos poseen suficiente potencia ya que pueden ser utilizados en una cantidad suficiente para inhibir la familia del receptor PDGF de cinasas de tirosina, particularmente cinasa de tirosina receptora PDGFß, y para inhibir las cinasas de tirosina receptora VEGF, particularmente KDR, demostrando al mismo tiempo poca actividad contra la cinasa de tirosina receptora EGF. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X1 es O ó N(R7) en donde R7 es hidrógeno o (1-8C)alquilo; p es 0, 1, 2 03; cada grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6C)alquiltio, (1 -6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino y di-[(1-6C)alquil]amino, o de un grupo de la fórmula: Q1-X2- en donde X2 es un enlace directo o es seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 y N(R8)C(R8)2, en donde cada R8 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y Q1 es arilo, aril- (1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquenilo, (3-8C)cicloalquenil-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 -6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1- 6C)alquilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclilo dentro de un sustituyente R1, contiene opcíonalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1-6C)alquiltio, (1 -6C)alqu i Isulf ini lo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1-6C)alquilcarbamoilo, A/,?/-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?,(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/-(1 -6C)alquilureido, ?/'-(1 -6C)alquilureido, ?/',?/'-di-[(1-6C)alqui I] ureido, ?/.?/'-di-[(1 -6C)alquil] ureido, N,N',N'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, (1-6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X3-R9 en donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R10), en donde R10 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R9 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, mercapto-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alcox¡-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-(1 - 6C)alquilo, (1-6C)alquilsulfinil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilsulfonil-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, ?/-(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonilam¡no-(1-6C)alquilo, ureido-(1-6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilureido-(1- 6C)alquilo, ?/'-(1 -6C)alquilureido-(1-6C)alquilo, ?/',?/'-di-[(1- 6C)alquil]ureido-(1-6C)alquilo, ?/,?/'-di-[(1 -6C)alquil]ureido-(1- 6C)alquilo o ?/,?/',?T-tri-[(1 -6C)alquil]ureido-(1 -6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X4-Q2 en donde X4 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y N(R11), en donde R1 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y Q2 es arilo, aril-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroapl-(1-6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, (1-8C)alquilo y (1-6C)alcoxi, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente un grupo (1-3C)alquilenodioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o (1-8C)alquilo y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-6C)alcoxi, ( 1 -6C )alq uiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2- 6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1-6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino, ?/-(1 -6C)alquilureido, ?/'-(1-6C)alquilureido, /',?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, ?/.?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, N.N'.N'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, (1 -6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH = CH y C=C en donde R12 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, o, cuando el grupo insertado es N(R12), R12 también puede ser (2-6C)alcanoilo; q es 0, 1 ó 2; cada grupo R2, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1-6C)alquil]amino; R3 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo o un grupo de la fórmula: -X5-R13 en donde X5 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R14), en donde R14 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R13 es hidrógeno, (1 -8C)alquilo, halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1- 6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1 -6C)alquilo, carbamoil-(1 - 6C)alquilo, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoil-(1 -6C)alquilo, ?/,A/-di-[(1- 6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1 -6C)alquilo o ?/-(1 -6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un grupo (3-8C)cicloalquilo; R5 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo o un grupo de la fórmula: -X6-R15 en donde X6 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R16), en donde R16 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R15 es halógeno-(1-6C)alqu¡lo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo o ciano-(1 -6C)alquilo; El anillo A es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; r es O, 1, 2 ó 3; y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, N,N-d\-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/'-(1-6C)alquilureido, N',N'-d\-[C\- 6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1 - 6C)alquil]sulfamoilo, (1-6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R18), en donde R18 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y R17 es halógeno-(1 -6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquiltio-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alquilsulfinil-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alqu i Isulfonil-(1-6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1- 6C)alcoxicarbonil-(1 -6C)alquilo, carbamoil-(1 -6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, ?/,A/-d¡-[(1 -6 C)alquil] carbamoil- (1-6C)alquilo, sulfamoil-(1 -6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilsulfamoil-(1-6C)alquilo, ?/,?/-di-[(1 -6C)alquil]sulfamoil-(1 -6C)alquilo, ureido-(1-6C)alquilo, ?/-(1 -6C)alquilureido-(1 -6C)alquilo, ?/'-(1- 6C)alquilureido-(1-6C)alquilo, ?/',?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido-(1- 6C)alquilo, ?/,?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido-(1 -6C)alquilo, N.N'.N'-tñ-[(1-6C)alquil]ureido-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanosulfonilamino-(1-6C)alquilo o A/-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino-(1 - 6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X8-Q3 en donde X8 es un enlace directo o es seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R19), CO, CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, N(R19)CON(R19), SO2N(R19), N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S y C(R19)2N(R19), en donde cada R19 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo y Q- es arilo, aril-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquenilo, (3- 8C)cicloalquenil-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1- 6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1 -6C)alquilo, o dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarca las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A, seleccionado de OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R2 )C(R20)2C(R20)2, N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2C(R20)2N(R21), C(R20)2N(R21)C(R20)2, CO.N(R20)C(R20)2, N(R20)CO.C(R20)2, N(R¿1)C(R¿?)2CO, CO.N(R¿u)CO, N(R¿1)N(R'u)CO, N(R20)CO.N(R20), O.CO.N(R20), O.CO.C(R20)2 y CO.OC(R20)2 en donde cada R20 es hidrógeno, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo, y en donde R21 es hidrógeno, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo o (2-6C)alcanoilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6C)alqu¡ltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1-6C)alquilcarbamoilo, ?/,?/-di-[(1 - 6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?/-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/'-(1-6C)alquilureido, N',N'-d -[(^ - 6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilureido, ?/.?/'-di-[(1- 6C)alquil]ureido, ?/,?/',?/'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, ?/-(1- 6C)alquilsulfamoilo, ?/,?-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, (1- 6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C)alquil-(1- 6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X9-R22 en donde X9 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R23), en donde R23 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y R22 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-(1 - 6C)alquilo, (1-6C)alquilsulfinil-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alquilsulfonil-(1-6C)alquilo, ciano-(1-6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo o ?/-(1-6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X10-Q4 en donde X10 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y N(R24), en donde R24 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y Q4 es arilo, aril-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, (1-8C)alquilo y (1-6C)alcoxi, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente un grupo (1-3C)alquilenodioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o (1-8C)alquilo y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano carboxi, carbamoilo, ureido, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1- 6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1 -6C )alq uilsulfi ni lo , 6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, 6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, ?/,?/-di-[ 6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, N'-6C)alquilureido, ?/',?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, N- 6C)alquilureido, ?/.?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, N,N',N'-tr\-[ 6C)alquil]ureido, ?/-(1-6C)alquilsulfamoilo, N- 6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, 6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1-6C)alquil- 6C)alcanosulfonilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un grupo R6, son opcionalmente separados a través de la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R25), N(R25)CO, CON(R25), N(R25)CON(R25), CO, CH(OR25), N(R25)SO2, SO2N(R25), CH = CH y C=C en donde R25 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, o, cuando el grupo insertado es N(R25), R25 también puede ser (2-6C)alcanoilo; o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En la presente especificación el término genérico "(1-8C)alquilo", incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada tales como propilo, ¡sopropilo y rer-butilo, y también grupos (3-8C)cicloalquilo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, y también grupos (3-6C)cicloalquil-(1 -2C)alquilo tales como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo y 2-ciclohexiletilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo", son específicas únicamente para la versión de cadena recta, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo" son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada y las referencias a grupos cicloalquilo individuales, tales como "ciclopentilo", son específicas únicamente para el anillo de 5 miembros. Aplica una convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo, (1-6C)alcoxi incluye grupos (3-6C)cicloalquiloxi, y grupos (3-5C)cicloalquil-(1-2C)alcoxi, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxí, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi y ciclopentilmetoxi; (1-6C)alquilamino incluye grupos (3-6C)cicloalquilamino y grupos (3-5C)cicloalquil-(1-2C)alquilamino, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, 2-ciclopropiletilamino, ciclobutilmetilamino, 2-ciclobutiletilamino y ciclopentilmetilamino; y di-[(1-6C)alquil]amino incluye grupos di-[(3-6C)cicloalquil]amino y grupos di-[(3-5C)cicloalquil-(1 -2C)alquil]amino, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, ?/-ciclopropil-?/-metilamino, ?/-ciclobutil-/V- metilamino, ?/-ciclohexil-?/-etilamino, ?/-ciclopropilmetil-?/-metilamino, ?/-(2-ciclopropiletil)-?/-metilamino y ?/-ciclopentilmetil-?/-metilamino. Quedará entendido, que ya que ciertos de los compuestos de la fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas racémicas u ópticamente activas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la presente invención incluye en su definición cualesquiera de dichas formas racémicas u ópticamente activas que posean la actividad antes mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica conocidas en el arte, por ejemplo, mediante síntesis de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de un forma racémica. En forma similar, la actividad antes mencionada puede evaluarse utilizando técnicas de laboratorio estándar referidas en la presente invención. Quedará entendido que ciertos compuestos de la fórmula I definidos anteriormente, pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. En particular, el tautomerismo puede afectar los anillos heteroarilo dentro de la definición de Anillo A o grupos heterocíclicos dentro de los grupos R1 y R6 que contienen 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo. Quedará entendido que la presente invención incluye en su definición cualquier forma tautomérica, o mezcla de la misma que posea la actividad antes mencionada y no se limita meramente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas o que se nombre en la sección de ejemplos. En la fórmula estructural I, quedará entendido que existe un átomo de hidrógeno en la posición-2 en el anillo de quinazolina. Quedará entendido de esta forma, que los sustituyentes R1 pueden ser localizados únicamente en las posiciones 5, 6, 7 u 8 en el anillo de quinazolina, es decir, que la posición-2 permanece no substituida. En forma conveniente, los sustituyentes R1 únicamente pueden ser localizados en las posiciones 5, 6 ó 7 en el anillo de quinazolina. En la fórmula estructural I, quedará entendido además que cualquier grupo R2 que pueda encontrarse en el grupo fenilo central, puede localizarse en cualquier posición disponible. En forma conveniente, existe un solo grupo R2. Más convenientemente, no se encuentra un grupo R2 (q = 0). En la fórmula estructural I, quedará entendido que el grupo -C(R3)(R )-CON(R5) puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo fenilo central. En forma conveniente, el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición 3 ó 4 (con relación al grupo X1). Más convenientemente, el grupo -C(R3)(R )-CON(R5) se localiza en la posición-4 (relativa al grupo x1). En la fórmula estructural I, quedará entendido que cualquier grupo R6 puede localizarse en cualquier posición disponible en el Anillo A. Por ejemplo, se puede localizar cualquier grupo R6 en la posición 3 ó 4 (con relación al grupo CON(R5)), en donde el Anillo A es un anillo de 6 miembros, por ejemplo, se puede localizar en la posición-3 (con relación al grupo CON(R5)) en donde el Anillo A es un anillo de 5 miembros. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente, incluyen los que se establecen más adelante. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q4) dentro de los grupos R1 ó R6, en donde el grupo 'Q' es arilo o para el grupo arilo dentro de cualquier grupo 'Q', es por ejemplo, fenilo o naftilo, preferentemente fenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 ó Q3) dentro de los grupos R1 ó R6, en donde el grupo 'Q' es (3- 8C)cicloalquilo o para el grupo (3-8C)cicloalquilo dentro de cualquier grupo 'Q', es por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo[2.2.1 jheptilo o ciclooctilo. Un valor adecuado para el grupo (3-8C)cicloalquilo formado cuando R3 y R4 junto con un átomo de carbono al cual se adhiere forma un grupo (3-8C)cicloalquilo, es por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 ó Q3) dentro de los grupos R1 ó R6, en donde el grupo 'Q' es (3- 8C)cicloalquenilo o para el grupo (3-8C)cicloalquenilo dentro de cualquier grupo 'Q', es por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo o ciclooctenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q4) dentro de los grupos R1 ó R6, cuando el grupo 'Q' es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de cualquier grupo 'Q\ es por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q4) dentro de los grupos R1 ó R6, cuando el grupo 'Q' es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de cualquier grupo 'Q', es por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 ó 10 miembros no aromático saturado o parcialmente saturado con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferentemente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo o isoindolinilo. Un valor adecuado para dicho grupo que contiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidropiridinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Un valor adecuado para cualquier grupo 'Q' cuando es heteroaril-(1 -6C)alquilo es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La presente invención comprende valores adecuados correspondientes para grupos 'Q', cuando por ejemplo, en lugar de un grupo heteroaril-(1 -6C)alquilo, se encuentra un grupo aril-(1-6C), (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquenil-(1 -6C)alquilo o heterociclil-(1 -6C)alquilo. Un valor adecuado para el Anillo A cuando es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, es por ejemplo, fenilo, naftilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo o naftiridinilo. En forma conveniente, el Anillo A es un anillo de fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tíazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Más convenientemente, el Anillo A es un anillo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R1 a R25), para varios grupos dentro de un sustituyente R , R2 ó R6, incluyen: para halógeno flúor, cloro, bromo y yodo, para (1-8C)alqu?lo metilo, etilo, propilo, isopropilo, fßr-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y 2-c?cloprop?let?lo, para (2-8C)alquen?lo vinilo, isopropenilo, alelo y but-2-en?lo, para (2-8C)alqu?n?lo etinilo, 2-prop?n?lo y but-2-?n?lo, para (1-6C)alcox? metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. para (2-6C)alquen?lox? viniloxi y aliloxi, para (2-6C)alqu?n?lox? etiniloxi y 2-prop?n?lox?, para (1-6C)alqu?lt?o metiltio. etiltio y propiltio, para (1-6C)alqu?lsulfln?lo metilsulfinilo y etilsulfinilo, para (1-6C)alqu?lsulfon?lo metilsulfonilo y etilsulfonilo, para (1-6C)alqu?lam?no metilamino, etilamino, propilamipo, isopropilamino y butilamlno, para d?-[(1-6C)alqu?l]am?no dimetilamino, dietilamino, W-etil-N-metilamipo y dnsopropilamino, para (1-6C)alcox?carbon?lo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y íßr-butoxicarbonilo, para ?/-(1-6C)alqu?lcarbamo?lo N-met?lcarbamo?lo, N-etilcarbamoilo y ?/-prop?lcarbamo?lo, para N,?/-d?-[(1-6C)alqu?l]carbamo?lo W,N-d?met?lcarbamo?lo, ?/-et?l-?/-met?lcarbamo?lo y N,N -dietilcarbamoilo. para (2-6C)alcano?lo acetilo, propionilo e isobutiplo, para (2-6C)alcano?lox? acetoxi y propioniloxi, para (2-6C)alcano?lam?no acetamido y propionamido, para ?/-(1-6C)alqu?l-(2-6C)alcano?lam?no N-metilacetamido y ?/-met?lprop?onam?do, para N'-(1-6C)alqu?lure?do N'-metilureido y N'-etilureido, para N',?/'-d?-[(1-6C)alqu?l]ure?do ?/',?/'-d?met?lure?do y ?/'-metil-? '-etilureido, para N-(1-6C)alqu?lure?do ?/-met?lure?do y ? -et?lure?do, para N,fV'-d?-[(1-6C)alqu?l]ure?do ?/,?/'-d?met?lure?do, N-metil-?/'-etilureido y N-etil-N'-metilureido, para ?/,?/',W'-d?-[(1-6C)alqu?l]ure?do ?/,?/',N'-tpmet?lure?do, ?/-et?l-N',?/'-d?met?lure?do y N-met?l-W,?/'-d?et?lure?do para W-(1-6C)alqu?lsulfamo?lo W-metilsulfamoilo y N-etilsulfamoilo. para ?/,?/-d?[(1-6C)alqu?l]sulfamo?lo ?/,N-d?met?lsulfamo?lo, para (1-6C)alcanosulfon?lam?no metanosulfonilamino y etanosulfonilamino, para ?/-(1-6C)alqu?l-(1-6C)alcanosulfon?lam?no ?/-met?lmetanosulfon?lam?no y ? -met?letanosulfon?lam?no, para halógeno-(1-6C)alqu?lo clorometilo, 2-fluoroet?lo, 2-cloroet?lo, 1-cloroet?lo, 2,2-d?fluoroet?lo, 2,2,2- tnfluoroetilo, 3-fluoroprop?lo, 3-cloroprop?lo, 3,3-d?fluoroprop?lo y 3 3,3- tpfluoropropilo para h?drox?-(1-6C)alqu?lo hidroximetilo, 2-h?drox?et?lo, 1-h?drox?et?lo y 3-h?drox?prop?lo. para mercapto-(1-6C)alqu?lo mercaptometilo, 2-merca?toet?lo, 1-mercaptoßt?lo y 3-mßrcaptoprop?lo, para (1-6C)alcox?-(1-6C)alqu?lo metoximetilo, etoximetilo, 1-metox?et?lo, 2-metox?et?lo, 2-etox?et?lo y 3- metoxipropilo, para (1-6C)alqu?lt?o-(1-6C)alqu?lo metiltiometilo, etiltiometilo. 2-met?lt?oet?lo, 1-met?lt?oet?lo y 3-met?lt?opropllo, para (1-6C)alqu?lsulfin?l-(1-6C)alqu?lo metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, 2-m?t?lsulfin?let?lo, 1-met?lsulfin?let?lo y 3- metilsulfonilpropilo, para (1-6)alqu?lsulfon?l-(1-6C)alqu?lo metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, 2-met?lsulfon?let?lo, 1-met?lsulfon?let?lo y 3- metilsulfonilpropilo. para c?ano-(1-6C)alqu?lo cianometilo, 2-c?anoet?lo, 1-c?anoet?lo y 3-c?anoprop?lo, para am?no-(1-6C)alqu?lo aminometilo, 2-am?noet?lo, 1-am?noßt?lo, 3-am?noprop?lo, 1-am?noprop?lo y 5- ammopropilo para (1-6C)alqu?lam?no-(1-6C)alqu?lo metilaminometilo, etilaminometilo, 1-met?lam?poet?lo, 2-met?lam?noet?lo, 2- etilaminoetilo y 3-met?lam?noprop?lo, para d?-[( 1 -6C)alqu?l]am?no-( 1 -6C)alqu?lo dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-d?met?lam?noet?lo, 2-d?m?t?lam?noet?lo y 3-d?met?lam?noprop?lo, para (2-6C)alcano?lam?no-(1 -6C)alqu?lo acetamidometilo, propionamidometilo, 2-acetam?doet?lo y 1-acetam?doet?lo, para W-(1-6C)alqu?lo-(2-6C)alcano?lam?no-(1-6C)alqu?lo N-metilacetamidometilo, N-mßtilpropionamidometilo, 2-(N- met?lacetam?do)et?lo y 1-(Nmet?lacetam?do)et?lo, para (1-6C)alcox?carbon?lam?no-(1-6C)alqu?lo metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, ter- butoxicarbonilaminometilo y -metox?carbon?lam?noet?lo para ure?do-(1-6C)alqu?lo ureidometilo, 2-ure?doet?lo y 1-ure?doet?lo, para ?/'-(1-6C)alqu?lure?do-(1-6C)alqu?lo ?/',met?lure?domet?lo, 2-(N'-met?lure?do)et?lo y 1-(W-met?lure?do)et?lo, para W',?/'-d?-[(1-6C)alqu?l]ure?do-(1-6C)alqu?lo ? '.N'-dimetilureidometilo, 2-(N',?/'-d?met?lure?do)et?lo y 1-(W,W- d?met?lure?do)et?lo, para ?Í-(1-6C)alqu?lure?do-(1-6C)alqu?lo N-metilureidometilo, 2-(?/-met?lure?do)et?lo y 1-(N-met?lure?do)et?lo, para N,?/'-d?[(1-6C)alqu?l]ure?do-(1-6C)alqu?lo N,?/'-d?met?lure?domet?lo, 2-(?/,?/'-d?met?lure?do)et?lo y 1-(?/,N'- d?met?lure?do)et?lo, para N,?/',N'-d?-[(1-6C)alqu?l]ure?do-(1-6C)alqu?lo ?/,N',/V'-tr?met?lure?domet?lo, 2-(?/,W',/V'-tr?met?lure?do)et?lo y ^-(N,N',N'^ tr?met?lure?do)et?lo, para carbox?-(1-6C)alqu?lo carboximetilo, 1-carbox?et?lo, 2-carbox?et?lo, 3-carbox?prop?lo y -carbox?but?lo, para (1 -6C)alcox?carbon?l-( 1 -6C)alqu?lo metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, íer-butoxicarbopilmetilo, 1- metoxicarboniletilo, 1-etox?carbon?let?lo, 2-metox?carbon?let?lo, 2- etoxicarboniletilo, 3-metox?carbon?lprop?lo y 3-etox?carbon?lprop?lo, para carbamo?l-(1-6C)alqu?lo carbamoilmetilo, 1-carbamo?let?lo, 2-carbamo?let?lo y 3-carbamo?lprop?lo para N-(1-6C)alqu?lcarbamo?l-(1-6C)alqu?lo ?-met?lcarbamo?lmet?lo, N -etilcarbamoilmetilo, N -propilcarbamoilmetilo, 1 -(N - metilcarbamoiljetilo, 1-(N-et?lcarbamo?l)et?lo, 2-(N-met?lcarbamo?l)et?lo, 2-(N- et?lcarbamo?l)et?lo y 3-(?/-met?lcarbamo?l)prop?lo, para?/,/V-d?-[(1-6C)alqu?l]carbamo?l-(1-6C)alqu?lo N,N-d?met?lcarbamo?lmet?lo, N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, N,N- dietilcarbamoilmetilo, 1-(?/,?/-d?met?lcarbamo?l)et?lo, 1-(N,W- d?et?lcarbamo?l)et?lo, 2-(N,?/-d?met?lcarbamo?l)et?lo, 2-(N.N- d?et?lcarbamo?l)et?lo, 3-(?/,?/-d?met?lcarbamo?l)prop?lo y -(W,W- d?met?lcarbamo?l)but?lo, para sulfamo?l-(1-6C)alqu?lo sulfamoilmetilo, 1-sulfamo?let?lo, 2-sulfamo?let?lo y 3-sulfamollprop?lo, para N -( -6C)alqu?lsulfamo?l-( 1 -6C)alqu?lo ?/-met?lsulfamo?lmet?lo, 1-(?/-met?lsulfamo?l)et?lo, 2-(?- met?lsulfamo?l)et?lo y 3- (N-met?lsulfamo?l)prop?lo, para N ?/-d?-[(1-6C)alqu?l]sulfamo?l-(1-6C)alqu?lo N,?/-d?met?lsulfamo?lmet?lo, 1-(N,?/-d?met?lsulfamo?l)et?lo, 2- (?/,Nd?met?lsulfamo?l)et?lo y 3-(?/,N-d?met?lsulfamo?l)prop?lo, para (1-6C)alcanosulfon?lam?no-(1-6C)alqu?lo metanosulfonilaminometilo, 2-(metanosulfon?lam?no)et?lo y 1- (metanosulfin?lam?no)et?lo, para N-(1-6C)alqu?l-(1-6C)alcanosulfon?lam?no- ?/-met?lmetanosulfon?lam?nomet?lo, 2-(N-met?lmetanosulfop?lam?no)et?lo y 1- (1-6C)alqu?lo (N-met?lmetanosulfon?lam?no)et?lo Un valor adecuado para el grupo (1 -3C)alquilenodioxi que puede estar presente dentro de un grupo R1 ó R6, es por ejemplo, metilenodioxi, etilidenodioxi, isopropilidenodioxi o etilenodioxi y los átomos de oxígeno de los mismos ocupan posiciones de anillos adyacentes. Cuando, tal como se definió anteriormente, un grupo R1 forma un grupo de la fórmula Q1-X2- y, por ejemplo, X2 es un grupo de enlace OC(R8)2, es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, o del grupo de enlace OC(R8)2, al cual se adhiere al anillo de quinazolina y el átomo de oxígeno se adhiere al grupo Q1. En forma similar, cuando, tal como se definió anteriormente, un grupo R6 forma un grupo de la fórmula -X8-Q3, y por ejemplo X8 es un grupo de enlace C(R19)2O, es el átomo de oxígeno del grupo de enlace C(R19)2O, el cual se adhiere al grupo Q3.
Una cadena de (2-6C)alquileno adecuada dentro de un grupo R1 ó R6, es por ejemplo, una cadena de etileno, trimetileno, tetrametileno o pentametileno. Tal como se definió anteriormente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un grupo R1 ó R6, pueden separarse opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R12) ó CON(R25), respectivamente y C=C. Por ejemplo, la inserción de un átomo O en la cadena de alquileno dentro de un grupo 4-metoxibutoxi da surgimiento, por ejemplo, a un grupo 2-(2-metoxietoxi)etoxi, por ejemplo, la inserción de un grupo C=C en la cadena de etileno dentro de un grupo 2-hidroxietoxi da surgimiento a un grupo 4-hidroxibut-2-iniloxi, y por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena de etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi, da surgimiento, por ejemplo, a un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi. Cuando, tal como se definió anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R1 ó R6 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3 uno o más sustituyentes de halógeno o (1-8C)alquilo, existe en forma adecuada 1 halógeno o sustituyente (1-8C)alquilo en cada grupo CH, existe en forma adecuada 1 ó 2 de dichos sustituyentes en cada grupo CH2, y existe en forma adecuada 1, 2 ó 3 sustituyentes en cada grupo CH3. Cuando, tal como se definió anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R1 ó R6 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3 un sustituyente tal como se definió anteriormente, los grupos R1 ó R6 adecuados formados de esta manera, incluyen por ejemplo, grupos (1-8C)alquilo substituidos con hidroxi, tales como grupos hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2-hidroxietilo, grupos (1-6C)alcoxi substituidos con hidroxi, tales como 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi, grupos (1-6C)alcoxi substituidos con (1-6C)alcoxi tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos amino-(2-6C)alcoxi substituidos con hidroxi, tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos (1 -6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi substituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi substituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos amino-(2-6C)alquilamino substituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino substituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino y grupos di-[(1 -6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino substituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino. Cuando, tal como se definió anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R1 ó R6 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3 un sustituyente tal como se definió anteriormente, los grupos R1 ó R6 adecuados formados de esta forma, también incluyen por ejemplo, grupos (1- 6C)alquilamino-(1-6C)alquilo substituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilo y 2-hidroxietilaminometilo y grupos di-[(1 -6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo substituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilo y di-(2-hidroxietil)aminometilo. Deberá quedar entendido en forma adicional, que cuando, tal como se definió anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R1 ó R6 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3 un sustituyente tal como se definió anteriormente, dicho sustituyente opcional puede encontrarse en un grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de los sustituyentes definidos anteriormente que pueden encontrarse en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un grupo R1 ó R6. Por ejemplo, si el grupo R1 ó R6 incluye un grupo arilo o heteroarilo que es substituido por un grupo (1-8C)alquilo, el grupo (1-8C)alquilo puede ser substituido opcionalmente en un grupo CH, CH2 ó CH3 a través de uno de los sustituyentes definidos anteriormente. Por ejemplo, si el grupo R ó R6 incluye un grupo heteroarilo que es substituido, por ejemplo, por un grupo (1 -6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo, el grupo CH3 terminal del grupo (1-6C)alquilamino puede ser substituido adicionalmente, por ejemplo, a través de un grupo (1-6C)alquilsulfonilo o un grupo (2-6C)alcanoilo. Por ejemplo, el grupo R ó R6 puede ser un grupo heteroarilo, tal como un grupo tienilo que es substituido por un grupo ?/-(2-metilsulfoniletil)aminometilo de modo que R1 ó R6, es, por ejemplo, un grupo 5-[?/-(2-metilsulfoniletil)aminometil]tieno-2-ilo. Además, por ejemplo, si el grupo R ó R6 incluye un grupo hetrociclilo, tal como un grupo piperidinilo o piperazinilo que es substituido en un átomo de nitrógeno del mismo, por ejemplo, a través de un grupo (2-6C)alcanoilo, el grupo CH3 terminal del grupo (2-6C)alcanoilo puede ser substituido en forma adicional, por ejemplo, a través de un grupo di-[(1 -6C)alquil]amino. Por ejemplo, el grupo R1 ó R6 puede ser un grupo N-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-ilo. Además, por ejemplo, si el grupo R1 ó R6 incluyen un grupo heterociclilo, tal como un grupo azetidinilo, piperidinilo o piperazinilo el cual es substituido en un átomo de nitrógeno del mismo, por ejemplo, a través de un grupo (2-6C)alcanoilo, un grupo CH2 del grupo (2-6C)alcanoilo puede ser substituido en forma adicional, por ejemplo, a través de un grupo hidroxi. Por ejemplo, el grupo R1 ó R6 puede ser un grupo ?/-(2-hidroxipropionil)piperidin-4-ilo. Tal como se definió anteriormente, dos grupos R6 juntos pueden formar un grupo bivalente, por ejemplo, OC(R20)2O, que abarca las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A. Cuando el Anillo A es, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo adecuado formado de esta manera es un grupo 2,3-metilenodioxifenilo o un grupo 3,4-metilenodioxifenilo. Cuando un grupo R6 opcional adicional está presente, por ejemplo, un grupo halógeno, un grupo formado de esta manera, es por ejemplo, un grupo 6-flúoro- 2,3-metilenodioxifenilo. Además, cuando el Anillo A, es por ejemplo, un grupo fenilo y dos grupos R6 juntos forman, por ejemplo, un grupo OC(R20)2C(R20)2, un grupo adecuado formado de esta manera es, por ejemplo, un grupo 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo o un grupo 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo. Además, cuando el Anillo A es, por ejemplo, un grupo fenilo y dos grupos R6 juntos forman, por ejemplo, un grupo N(R21)C(R20)2C(R20)2, un grupo adecuado formado de esta forma es, por ejemplo, un grupo indolin-5-ilo o un grupo indoli n-6-ilo. Además, cuando el Anillo A es, por ejemplo, un grupo fenilo y dos grupos R6 juntos forman, por ejemplo, un grupo N(R21)CO.C(R20)2, un grupo adecuado formado de esta manera es, por ejemplo, un grupo 2-oxoindolin-5-ilo o un grupo 2-oxoindolin-6-ilo. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido orgánico o inorgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I el cual es lo suficientemente ácido, por ejemplo, una sal de metal de tierra álcali o alcalina tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada adicional de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal formada dentro del cuerpo humano o de un animal después de la administración de un compuesto de la fórmula I. Un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula I, es por ejemplo, un hidrato tal como hemi-hidrato, un mono-hidrato, un di-hidrato o un tri-hidrato o una cantidad alternativa del mismo. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de un pro-fármaco, esto es un compuesto que se rompe en el cuerpo humano o de un animal para liberar un compuesto de la presente invención. Un profármaco puede ser utilizado para alterar las propiedades físicas y/o propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la presente invención. Se puede formar un pro-fármaco cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo adecuado o sustituyente al cual se le puede adherir un grupo de modificación de propiedades. Los ejemplos de pro-fármacos incluyen derivados de éster disociable in vivo, que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de la fórmula I y derivados de amida disociables in vivo, que pueden ser formados en un grupo carboxi o en un grupo amino en un compuesto de la fórmula I. Por consiguiente, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I tal como se definió anteriormente, cuando quedan disponibles mediante síntesis orgánica y cuando quedan disponibles dentro del cuerpo humano o de un animal por medio de la disociación de un pro-fármaco del mismo. Por consiguiente, la presente invención incluye los compuestos de la fórmula I, que se producen mediante síntesis orgánica y también los compuestos que se producen en el cuerpo humano o de un animal a través del metabolismo de un compuesto precursor, esto es, un compuesto de la fórmula I puede ser un compuesto producido en forma sintética o un compuesto producido en forma metabólica. Un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable adecuado a un compuesto de la fórmula I, es uno que se basa en un juicio médico razonable como siendo adecuado para administración al cuerpo humano o de un animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida. Se han descrito varias formas de pro-fármaco, por ejemplo, en los siguientes documentos: a) Methods in Enzymoloqy. Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder y asociados. (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Druq Deliverv Reviews. 8. 1-38 (1992); e) H. Bundgaard y asociados, Journal of Pharmaceutical Sciences. 77. 285 (1988); f) N. Kakeya y asociados, Chem. Pharm. Bull.. 32. 692 (1984); g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carries in Drug Design", Pergamon Press, 1987. Un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula I que posee un grupo carboxi, es por ejemplo, un éster disociable in vivo del mismo. Un éster disociable in vivo de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxi, es por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es disociado en el cuerpo humano o de un animal para producir el ácido de origen. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres de (1-6C)alquilo tales como metilo, etilo y íer-butilo, esteres de (1 -6C)alcoximetilo tales como esteres de metoximetilo, esteres de (1 -6C)alcanoiloximetilo tales como esteres de pivaloiloximetilo, esteres de 3-fta I id i lo , esteres de (3-8C)cicloalquilcarboniloxi-(1 -6C)alquilo tales como esteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, esteres de 2-oxo-1 ,3-dioxolenilmetilo tales como esteres de 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo y esteres de (1-6C)alcoxicarboniloxi-(1-6C)alquilo tales como esteres de metoxicarboniloximetilo y 1- metoxicarboniloxietilo. Un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula I, que posee un grupo hidroxi, es por ejemplo, un éster disociable in vivo o éter del mismo. Un éster o éter disociable in vivo de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo hidroxi, es por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable el cual es disociado en el cuerpo humano o de un animal para producir el compuesto hidroxi de origen. Los grupos que forman esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi, incluyen esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (incluyendo estrés cíclicos foforamidicos). Los grupos de formación de éster farmacéuticamente aceptable adecuados adicionales para un grupo hidroxi, incluye grupos (1-10C)alcanoilo tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo substituidos, grupos (1 -10C)alcoxicarbonilo tales como grupos etoxicarbonilo, ?/,?/-[di-(1-4C)alquil]carbamo¡lo, 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo, incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, ?/,?/-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(1 -4C)alquilpíperazin-1-ilmetilo. Los grupos de formación de éter farmacéuticamente aceptable adecuados para un grupo hidroxi, incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo. Un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable adecuado a un compuesto de la fórmula I, que posee un grupo carboxi, es por ejemplo, una amida disociable in vivo del mismo, por ejemplo, una amida formada con una amina tal como amonia, una (1-4C)alquilamina tal como metilamina, una di-(1-4C)alquilamina tal como dimetilamina, una ?/-etil-?/-metilamina o dietilamina, una (1-4C)alcoxi-(2-4C)alquilamina tal como 2-metoxietilamína, una fenil-(1-4C)alquilamina tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éter del mismo. Un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula I, que posee un grupo amino, es por ejemplo, un derivado de amida disociable in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos (1-10C)alcanoilo tal como grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo substituidos. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, ?/-alquilaminometilo, ?/,?/-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(1-4C)alquilpiperazin-1 -ilmetilo. Los efectos in vivo de un compuesto de la fórmula I, se pueden ejercer en parte a través de uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o de un animal después de la administración de un compuesto de la fórmula I. Tal como se manifestó anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de la fórmula I también pueden ser ejercidos por medio del metabolismo de un compuesto precursor (un pro-fármaco). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I en donde X1 es O ó N(R7), cuando R7 es hidrógeno o (1-8C)alquilo; p es 0, 1, 2 03; cada grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1-6C)alquiltio, (1 -6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino y di-[(1-6C)alquil]amino, o de un grupo de la fórmula: Q1-X2- en donde X2 es un enlace directo o es seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 y N(R8)C(R8)2, en donde cada R8 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y Q1 es arilo, a ri I -(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1 -6C)alquilo, (3-8C)cicloalquenilo, (3-8C)cicloalquenil-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, (3- 8C)cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclilo dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1-6C)alquiltio, (1 -6C)a Iq ui Isulf i n i lo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1-6C)alquilcarbamoilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/-(1-6C)alquilureido, ?/'-(1 -6C)alquilureido, ?/',?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, ?/.?T-d¡-[(1 -6C)alquil]ureido, N,N',N'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, ?/-(1-6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, (1-6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1-6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X3-R9 en donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R10), en donde R10 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R9 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-(1- 6C)alquilo, (1-6C)alqu ilsulf inil-(1 -6C)alquilo, ( 1-6C)alqu ilsulf oni I-(1-6C)alquilo, ciano-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonilamino-(1- 6C)alquilo, ureido-(1 -6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilureido-(1 - 6C)alquilo, ?/'-(1 -6C)alquilureido-(1 -6C)alquilo, ?/',?/'-di-[(1 -6C)alquil]ureido-(1-6C)alquilo, A/,?/'-di-[(1 -6C)alquil]ureido-(1 -6C)alquilo o ?/,?/',?/'-tri-[(1-6C)alquil]ureido-(1 -6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X4-Q2 en donde X4 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y N(R11), en donde R11 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y Q2 es arilo, aril-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, (1-8C)alquilo y (1-6C)alcoxi, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente un grupo (1-3C)alquilenodioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o (1 -8C)alquilo y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (1 -6C)alcoxi, ( 1 -6C)alqu iltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoilo, ?,?-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1-6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino, ?/-(1-6C)alquilureido, ?/'-(1 -6C)alquilureido, ?/',?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, ?/.?/'-di-[(1 -6C)alquil] ureido, N,N',N'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, ?/-(1-6C)alquilsulfamoilo, ?/,/V-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, (1-6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH = CH y C=C, en donde R12 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, o, cuando el grupo insertado es N(R12), R12 también puede ser (2-6C)alcanoilo; q es 0, 1 ó 2; cada grupo R2, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcox¡, (1-6C)alquilamino y di-[(1 -6C)alquil]amino; R3 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo o un grupo de la fórmula: -X5-R13 en donde X5 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R14), en donde R14 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R13 es halógeno-(1 -6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo, di-[(1- 6C)alquil]amino-(1 -6C)alquilo, carbamoil-(1 -6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, ?/,?/-d¡-[(1 -6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alcoxicarbonil-(1 -6C)alquilo, (2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo o ?/-(1 -6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un grupo (3-8C)cicloalquilo; R5 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo o un grupo de la fórmula: -X6-R15 en donde X6 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R16), en donde R16 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R15 es halógeno-(1 -6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo o ciano-(1-6C)alquilo; El Anillo A es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; r es 0, 1, 2 ó 3; y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, d i -[( 1 -6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, N,N-d\-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/'-(1-6C)alquilureido, N',N'-di-[( - 6C)alquil]ureido, ?/-(1-6C)alquilsulfamoilo, N,N-d -[?\- 6C)alquil]sulfamoilo, (1-6C)alcanosulfonilamino y ?-(1-6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R?B), en donde R1B es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y R1' es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, mercapto-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-(1 - 6C)alquilo, (1 -6C)alquilsulfinil-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alq u ilsulf oni I-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, ?-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1- 6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1 -6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N, ?/-di-[(1-6C)a Iqu i I] carbamoi I-(1-6C)alquilo, sulfamoil-(1 -6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilsulfamoil-(1 -6C)alquilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoil-(1-6C)alquilo, ureido-(1-6C)alquilo, ?/-(1 -6C)alquilureido-(1 -6C)alquilo, ?/'-(1- 6C)alquilureido-(1-6C)alquilo, ?T, A/'-di-[(1 -6C)alquil]ureido-(1 - 6C)alquilo, ?/,?/'-di-[(1 -6C)alquil]ureido-(1 -6C)alquilo, N,N',N'-tr -[(1-6C)alquil]ureido-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanosulfonilamino-(1-6C)alquilo o ?/-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino-(1 - 6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X8-Q3 en donde X8 es un enlace directo o es seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R19), CO, CH(OR19), CON(R19), N(R 9)CO, N(R19)CON(R19), SO2N(R19), N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S y C(R19)2N(R19), en donde cada R19 es hidrógeno o (1-8C)alquilo y Q- es arilo, aril-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3- 8C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquenilo, (3- 8C)cicloalquenil-(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 - 6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, o dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarca las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A, seleccionadas de OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2, C(R20)2N(R21)C(R20)2, CO.N(R20)C(R20)2, N(R20)CO.C(R20)2, N(R21)C(R 0)2CO, CO.N(R20)CO, N(R21)N(R20)CO, N(R20)CO.N(R20), O.CO.N(R20), O.CO.C(R20)2 y CO.OC(R20)2 en donde cada R20 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo, y en donde R21 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo o (2-6C)alcanoilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, (3- 8C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6C)alq uiltio , (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, N,N-d -[(^ -6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?/-(1-6C)alquil-(2 6C)alcanoilamino, ?/'-(1-6C)alquilu reído, N',N'-d\-[( 6C)alquil]ureido, ?/-(1-6C)alquilureido, N.N'-d -[( 6C)alquil]ureido, ?/,?/',?/'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, N-( 6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, ( 6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1-6C)alquil-( 6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X9-R22 en donde X9 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R23), en donde R23 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R22 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-(1 - 6C)alquilo, (1 -6C)alqu ilsulf inil-(1 -6C)alqui lo, (1 -6C)alq u ilsulf oni I-(1-6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo o ?/-(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X10-Q4 en donde X10 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y N(R24), en donde R24 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y Q4 es arilo, aril-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, (1-8C)alquilo y (1-6C)alcox¡, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente un grupo (1-3C)alquilenodioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o (1-8C)alquilo y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1 -6C)alq ui Itio , (1 -6C )alquilsulf inilo, (1- 6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, 6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, ?,(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?'-(1-6C)alquilureido, ?/',?/'-di-[(1 -6C)alquil]ureido, ?/-(1- 6C)alquilureido, ?/.?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, ?/,?/',?/'-tri-[(1- 6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilsulfamoilo, ?/-(1- 6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, (1- 6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un grupo R6, son separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R25), N(R25)CO, CON(R25), N(R25)CON(R25), CO, CH(OR25), N(R25)SO2, SO2N(R25), CH = CH y C=C, en donde R25 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, o, cuando el grupo insertado es N(R25), R25 también puede ser (2-6C)alcanoilo; o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos novedosos particulares de la presente invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales, solvatos o pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se manifieste lo contrario, cada uno de X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, Anillo A, r y R6 tiene cualesquiera de los significados definidos anteriormente o en los párrafos del (a) al (ccc) anteriores: (a) X1 es O ó NH; (b) X1 es O; (c) X1 es NH; (d) p es 1, 2 ó 3, y cada grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1 -6C)alquil]amino, o de un grupo de la fórmula: Q1-X2- en donde X2 es un enlace directo o es seleccionado de O, N(R8), CON(R8), N(R8)CO y OC(R8)2, en donde cada R8 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y Q1 es arilo, aril-(1 -6C)alquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilsulfonilo, (1- 6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (2-6C)alcanoilo, N.-(1-6C)alquilcarbamoilo, N.N-di-[(1-6C)alquillcarbamoilo. (2-6C)alcanoilamino y ?/,(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, o de un grupo de la fórmula: -X3-R9 en donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R10), en donde R10 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y R9 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alcox¡-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alquilsulfonil-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo o ?/-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X4-Q2 en donde X4 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y N(R11), en donde R11 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y Q2 es heterociclilo o heterociclil-(1-6C)alquilo, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, (1-8C)alquilo y (1-6C)alcoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente un grupo (1-3C)alquilenodioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más grupos de halógeno o (1-8C)alquilo y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1- 6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, d i - [ ( 1 -6C)alquil]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoílo, (2- 6C)alcanoilamino, ?/,(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/-(1-6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, (1- 6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son separados opcionalmente a través de la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH = CH y C=C, en donde R 2 es hidrógeno o (1-8C)alquilo, o, cuando el grupo insertado es N(R12), R12 también puede ser (2-6C)alcanoilo; (e) p es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 5, 6 ó 7 o p es 2 y los grupos R1, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 5 y 7 o en las posiciones 6 y 7, y cada grupo R1, es seleccionado de flúoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, alilo, but-3-enilo, etinilo, 2-propinílo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, aliloxi, but-3-eniloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, but-3-i n iloxi , metilamíno, etilamíno, propilamino, dimetilamino, dietilamino y dipropilamino, o un grupo de la fórmula: Q1-X2- en donde X2 es un enlace directo o es seleccionado de O, NH, CONH, NCO y OCH2, y Q1 es fenilo, bencilo, ciclopropilmetílo, 2-tienilo, 1 -imídazolilo, 1 ,2,3-tríazol-l -ilo, 1,2,4- triazol- 1 -ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-imidazol-1 -Metilo, 3-imidazol-1-ilpropilo, 2-(1,2,3-triazolil)etilo, 3-(1 ,2,3-triazolil)propilo, 2-(1,2,4-triazolil)etilo, 3-(1 ,2,4-triazolil)propilo, 2-, 3- ó 4-pi ridilmeti lo, 2-(2-, 3- ó 4-piridil)etilo, 3-(2-, 3- ó 4-piridil)propilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3- ó 4-tetrahidropiranilo, 1-, 2- ó 3-pi rrolid inilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4JH-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidi n-3-i lo, piperidin-4-ilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilo, piperazin-1 -ilo, homopiperazin-1-ilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo, 3- ó 4-piperidinilmetilo, 1-, 3- ó 4-homopiperidinilmetilo, 2-p¡rrolidin-1 -Metilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pi rrol id in- 1 -ilpropilo, 4-pirrolidin-1 -Mbutilo, 2-moroflinoetilo, 3-moroflinopropílo, 4-moroflinobutilo, 2-(1 , 1 -dioxo te t ra hidro -4 H ,4-tiazin -4 -il) etilo, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H_-1,4-tiazin-4-il)propilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, 2-piperidin-3-iletilo, 3-piperidin-3-ilpropilo, 2-piperidin-4-iletilo, 3-piperidin-4-ilpropilo, 2-homopiperidin-1 -Metilo, 3-homopiperidin-1 -ilpropilo, 2-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etilo, 3-(1,2,3,6-tetrahidropirídin-1-M)propilo, 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butilo, 2-piperazin-1 -Metilo, 3-piperazin-1 -ilpropilo, 4-piperazin-1-ilbutilo, 2-homopiperazin-1-iletilo y 3-homopiperazin-1 -ilpropilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, alilo, 2-propinilo, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, acetilo, propionilo, isobutirilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, metilenodioxi, etilenodioxi e isopropilenodioxi, o contiene opcionalmente 1 sustituyente seleccionado del grupo de la fórmula: -X3-R9 en donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de O y NH, y R9 es 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropMo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo o N-metilacetamidometilo, y de un grupo de la fórmula: -X4-Q2 en donde X4 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y NH, y Q2 es pirrolidin-1 -Mmetilo, 2-pirrolidin-1 -Metilo, 3-pirrolidin-1 -ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1 -ilpropilo, cada uno de los cuales contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más grupos flúoro, cloro o metilo o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, ?/-etil-?-metilamino, ?/-isopropM-?/-metilamino, acetilo, acetamido y ?/-metilacetamido, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), N(COMe), CONH, NCO, CH = CH y C=C; (f) cada uno de p y R1 tiene cualesquiera de los significados definidos en los párrafos (d) y (e) anteriores, excepto que cuando R1 es un grupo de la fórmula: Q1-X2- X2 no puede ser un enlace directo; (g) p es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 5, 6 ó 7 o p es 2 y los grupos R1, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 5 y 7 o en las posiciones 6 y 7, y cada R1, es seleccionado de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, but-3-eniloxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopentiloxi, ciclohexíloxi, fenoxi, benciloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1 ,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1 ,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,4-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, pirid-4-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ílo, morofolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, 3-pirrol id in- 1 -ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-( 1,1-dioxotetrahidro-4JH-1 ,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1 ,1 -dioxotetrahidro-4H_-1 ,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-ilmetoxi, 3-piperidin-3-Mpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-homopiperidin-1 -iletoxi, 3-homopiperidin-1 -ilpropoxi, 2-(1, 2,3,6-tetrahidropirrdin-1 -il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 4-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)butoxi, 2-piperazin-1 -iletoxi, 3-piperazin-1 -ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 4-pirrolidin-1-ilbutilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3- pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 4-morfolinobutilamino, 2-( 1 , 1 -dioxotetrahidro-4H.-1,4-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-( 1 , 1 -dioxo tetrahidro -4 H_-1, 4 -tiazin -4 -il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 4-piperidinobutilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin -4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1 - Metilamino, 3-homopiperidin-1 -ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 4-piperazin-1-ilbutilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1 -ilpropilamino, y en donde cualquier grupo fenilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ?/-metilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, metilenodioxi, etilidenodioxi e isopropilidenodioxi, y un grupo pirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo u homopiperazin-1 -ilo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente substituido-A/ con alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trif luoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3- metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-pirrolidin-1 -Metilo, 3-pirrolidi n- 1 -ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo, en donde los últimos 8 sustituyentes contienen cada uno opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúoro, cloro, metilo y metoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más grupos flúoro, cloro o metilo o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, ?/-etil-?/-metilamino, ?/-isopropil-?/-metilamino, ?/-metil-?/-propilamino, acetamido y N-metilacetamido, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, N(Me), CH = CH y C=C; (h) p es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición-7 o p es 2 y los grupos R1, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 6 y 7, y cada R1 es seleccionado de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, 2-pi rrol id i n-1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4- pirro I idin- 1-il butoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H_-1 ,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H_-1,4-tiazin-4-M)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin -4- i loxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1 -Mpropoxi, 3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1 -iletoxi y 3-homopiperazin-1 -ilpropoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilenodioxi, etilenodioxi e isopropilenodioxi, y un grupo pirrolidin-2-Mo, pirrolidin-3-Mo, piperidin-3-Mo, pi peridi n-4-i lo , piperazin-1 -ilo u homopiperazin-1 -ilo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente substituido-?/ con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o cianometilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 6 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más grupos cloro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, ?/-etil-?/-metilamino y ?/-isopropil-?/-metilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena en un grupo seleccionado de O, NH, CH = CH y C=C; (i) p es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición-5 o p es 2 y los grupos R1, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 5 y 7, y cada R1 es seleccionado de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 2-pirrolidin- 1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1 -ilbutoxi, pirrol idin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-Metoxi, 3-pi rrolidi n-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H.-1,4-tiazin-4-M)etoxi, 3-(1 , 1 -dioxotetrahidro-4JH-1 ,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetox¡, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin -4 -iletoxi, 2-homopiperidin-1 -iletoxi, 3-homopiperidin-1 -ilpropoxi, 3-(1 ,2,3, 6-tetra hidro pirid i n-1-il)propoxi, 2-piperazin-1 -iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- h orno piperazin-1 -iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilenodioxi,0 etilenodioxi e isopropilenodioxi, y un grupo pi rrol idi n-2-il o , pi rrol id i n-3-i lo , pi perid in-3-i lo , pi peridi n-4-ilo , piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente substituido-?/ con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o cianometilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 6 2 sustítuyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más grupos cloro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, ?/-etil-?/-metilamino y ?/-isopropil-?/-metilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son opcionalmente separados mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, NH, CH = CH y C=C; (j) p es 2 y los grupos R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 6 y 7, y el grupo R1 en la posición-6 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi, y el grupo R1 en la posición-7 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1 -ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1 ,1 -dioxotetrahidro-4H_-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H_-1 ,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1 -iletoxi, 3-homopiperidin-1 -Mpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1 -iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1 -ilpropoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilenodioxi, etilenodioxi e isopropilenodioxi, y un grupo pi rrol idi n-2-i I o , pi rrolid i n-3-i lo , piperidin-3-ilo, piperid in-4-ilo , piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente substituido-?/ con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o cianometilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente en cada uno de los grupos CH, CH2 ó CH3, uno o más grupos cloro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, ?/-etil-?/-metilamino y ?/-isopropil-?/- metilamino; (k) p es 2 y los grupos R1, los cuales pueden ser los mismos ó diferentes, se localizan en las posiciones 5 y 7 y el grupo R1 de la posición 5 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tetrahidrofuran-3-ioxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi,3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi y el grupo R1 en la posición 7 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrolidin-1 -ilbutoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-( 1,1-dioxo tetrahidro -4 H-1 ,4-tiazin-4-)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1 ,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinaotoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidín-4-iletox¡,2-homopiperidin-1 -iletoxi, 3-homopiperidin-1 -ilpropoxi, 3-(1, 2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)propoxi, 2-piperazin-1 -iletoxi, 3-piperazin-1- Mpropoxi, 2-homopiperazin-1 -iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, y en donde cualquier grupo heterocíclico dentro de cualquier sustituyete en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos ó diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilenedioxi, etilideneodioxi é isopropilidenedioxi y un grupo pirrolidin-2-ilo, pi rrol i d i n-3-i lo , iperidin-4-ilo ,piperazin-1-ilo o homopiperazin-1 -ilo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente sustituido-N con metilo, etilo, propilo, allilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo ó cianometilo, en donde cualquier grupo heterociclilo dentro un sustituyete en R1 contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo sustítuyente CH, CH2 ó CH3 dentro un sustituyente R1 contiene opcionalmente en cada un grupo CH, CH2 ó CH3 uno ó mas grupos cloro con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, ?/-etil-?/-metilamino y ?/-isopropil-?/-metilamino; (I) q es 0; (m) q es 1 ó 2 y cada grupo R2, los cuales pueden ser los mismos ó diferentes, se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1- 6C)alquil]amino; (n) q es 1 ó 2 y cada grupo R2, el cual puede ser los mismos ó diferentes, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (o) q es 1 y el grupo R2, se seleccionan de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (p) R3 es hidrógeno, metilo ú etilo; (q) R3 es hidrógeno; (p) R3 es hidrógeno, metilo u etilo; (r) R4 es hidrógeno, hidroxi, metilo, ó etilo ó un grupo de la formula: -X5-R13 donde X5 es un enlace directo ó es seleccionado de O y NH y R13 es 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cíanoetilo, aminoetilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo ó ?/-metilacetamidometilo; (s) R4 es hidrógeno, hidroxi, etilo, etilo, propilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetamidometilo ó N-metilacetamidometilo; (t) R4 es hidrógeno, metilo ó etilo; (u) R4 es hidrógeno; (v) R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ó ciciohexilo; (w) R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, allilo, 2-propinilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo ó 3-cianopropilo; (x) R5 es hidrógeno, metilo ó etilo; (y) R5 es hidrógeno; (z) El grupo -C(R3)(R )-CON(R5) se localiza en la posición 3 ? 4 (con relación al grupo X1); (aa) El grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición-3 (en forma relativa al grupo X1); (bb) El grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición-4 (en forma relativa al grupo X1); (ce) El Anillo A es un anillo monocíclico de 6 miembros ó un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros con hasta 3 hetereoátomos de anillos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; (dd) El Anillo A es un anillo de fenilo; (ee) El Anillo A es un anillo de heteroarilo monocíclico de 6 miembros con hasta 3 hetereoátomos de nitrógeno; (ff) El Anillo A es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 miembros con hasta 3 hetereoátomos de anillos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; (gg) El Anillo A es un anillo de fenilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolino, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo ó piridazinilo; (hh) El Anillo A es un anillo fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo piridazinilo; (ii) Cuando el Anillo A es un anillo de 6 miembros, y se encuentran uno ó dos grupos R6 se localiza un grupo en las posición 3 ? 4 (en forma relativa al grupo CON(R5); (jj) Cuando el Anillo A es un anillo de 5 miembros, y se encuentran uno ó do dos grupos R6 ó un grupo R6 se localiza en las posición 3- (en forma relativa al grupo CON(R5); (kk) El Anillo A es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo ó piridazinilo que contiene uno ó dos grupos de R6 y un grupo R6 se localiza en la posición 3 ó 4 (en forma relativa al grupo CON(R5); (II) El Anillo A es un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros o hasta tres hetereoátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; (mm) El Anillo A es un anillo de benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, 1 H-pirrolo[3,2-ó]piridinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo ó naftiridinilo; (nn) El anillo A es un anillo indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo ó naftiridinilo; (oo) r es 1 , 2 ó 3 y cada grupo de R6, el cual puede ser el mismo ó diferente se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1 -8)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1 -6C)alquilamino y di-[(1- 6C)alquil]amino, (2-6C)alcanoilamino y N-(1-6)alquil-(2-6C)alcanoilamino; (pp) r es 1 , 2 ó 3 y cada grupo de R6, el cual puede ser el mismo ó diferente se selecciona de halógeno, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino; (qq) r es 1, 2 ó 3 y cada grupo de R6, el cual puede ser el mismo o diferente se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (rr) r es 1, 2 ó 3 y un grupo R6, es un grupo de la formula -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo o es un enlace de O y N(R18), en donde R18 es hidrógeno (1 -8C)alquilo, y es R17 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1-6C)alquil-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-(1 - 6C)alquilo, (1 -6C)alquilsulfinilo-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo, di-[(1- 6)alquil]-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1 -6C)alquilo, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanolamino-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonilo-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoilo-(1-6)alquilo ó ?/,?/-di[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo siempre y cuando X7 sea O ó N(R18) existen al menos dos átomos de carbono entre X7 y cualquier hetereoátomo en el grupo R17, ó un R6 es una formula: -X8-Q3 en donde X8 es un enlace directo ó es seleccionado de O, N(R19), CON(R19), N(R19)CO y C(R19)2O, en donde cada R18 es hidrógeno (1 -8C)alquilo y Q3 es arilo, aril-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloaquil-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 -6C)alquilo, heterocíclico ó heterocíclico-(1- 6C)alquilo siempre y cuando X8 sea seleccionado de O, N(R19), CON(R19), o C(R19)2O existen al menos dos átomos de carbono entre X8 y cualquier hetereoátomo en Q3 el cual no este en un anillo heteroarilo, y cualquier otro grupo R6 que se encuentre seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, 2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1 -6C)alquilamino, di- [(1-6C)alquilamino, (2-6C)alcanolamino y N-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alcanoilamino, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico dentro de un grupo R6 contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos ó diferentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1-6C)alquilo]amino, ó un grupo de la formula: -X9-R22 en donde X9 es un enlace directo ó es seleccionado de O, y N(R23), donde R23 es hidrógeno (1-8C)alquilo y R22 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, ciano-(1-6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquilamino-(1-6C)alquilo ó di-[(1 -6C)alquil]amino-(1 -6C)alquilo, en donde cualquier grupo heterocíclico dentro de un grupo R6 contiene opcionalmente uno ó dos sustituyentes oxo ? tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R6 contiene opcionalmente cada grupo CH, CH2 ó CH3 uno ó mas sustituyentes de halógeno ó (1-8C)alquilo ó sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (3-8C)alquenilo, (3-8C)alquínilo, (1 -6C )alq u iltio , (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquM]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoMo, ?,?/-di-[(1-6C)alquM]carbamoilo,(2-6C)alcanoilamino y ?/-(1- 6C)alquil-(2-6)alcanoMamino; (ss) r es 1, 2 ó 3 ó un grupo R6 y es un grupo de la formula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo ó es seleccionado de O, y N(R18), donde R18 es hidrógeno ó (1-8C)alquilo y R17 es hidroxi-(' 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-( 6C)alquilo, (1 -6C)alquilsulfinil-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alquilo, ( 6C)alquilsulfonil-(1-6C)alquil, ciano-(1-6C)alquilo, amino-( 6C)alquilo, (1 -6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo, d¡-[( 6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, arilo, a r i I - ( 1 - 6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloaquil-(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 -6C)alquilo, ó heterocíclico, siempre y cuando X7 sea O ó N(R18), existen al menos dos átomos de carbono entre X7y cualquier hetereoátomo en el grupo R17, cualquier otro grupo R6 que se encuentre es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, (2- 8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino, di- [(1-6C)alquil], (2-6C)alcanolamino y ?-1 (1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamíno, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico dentro de un grupo R6 contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos ó diferentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, cíano, hidroxi, amino (1-8C)alquilo, (1-6C)alcoxi, (1- 6C)alquilamino y di-[(1 -6C)alquil]amino, ó de un grupo de la formula: -X9-R22 en donde X9 es un enlace directo y R22 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, ciano-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo ó di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R6 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3 1, 2 ó 3 sustituyentes de halógeno ó (1-8C)alquilo ó un sustituyente seleccionados de hidroxi, amino, (3-8C)alquenilo, (3-8C)alquilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[, (1-6C)alquil]amino, 2-6C)alcanoilamino y N-,(1 -6C)alquil-, (2-6C)alcanoilamino; (tt) r es 1, 2 ó 3 y un grupo R y es un grupo de la formula: -X7-R 17 en donde X7 es un enlace directo ó es seleccionado de O, y N(R18), donde R18 es hidrógeno ó (1-8C)alquilo y R17 es un hidroxi-(1-6C)alquílo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alquilamino-(1 -6C)alquilo, di[(1 -6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, arilo, arilo-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloaquil-(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroarilo-(1-6C)alquilo, heterociclilo ó heterociclilo-(1-6C)alquilo, siempre y cuando X7 es O ó N(R18), existen al menos dos átomos de carbono entre X7y cualquier hetereoátomo en el grupo R17, y cualquier otro grupo R6 que se encuentre es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino, di[(1 -6C)alquil]amino, (2-6C)alcanoilamino y N-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente 1 6 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos ó diferentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino, hidroxi-(1-6C)alquilo, amino(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino, (1-6C)alquilo y di-[(1 -6C)alquil]-(1 -6C)alquilo; (uu) r es 1, ó 2 y un grupo R6 y es un grupo de la formula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo o es seleccionado de O, NH y N(Me) y R17 es hidroximetilo, 1-hidroximetilo, 2-hidroximetilo, 1 -hidroxi-1 metiletilo, 3-hidroxipropilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 1-ciano-1-metiletilo, 3-cianopropilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-amino-1-metiletilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 1-met¡lamino-1 metiletilo, 3-metilaminopropilo, etilaminometilo, 1 -etilaminoetilo, 2-etilaminoetilo, 1-etilamino-1 -metiletilo, 3-etilaminopropilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminometilo, 1-dimetilamino-1-metiletilo, 3-dimetilaminopropilo, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropinarilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolino, tetrahidro-1 , 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, pirrolin ilmetilo, pirrolidinilmetilo, 2-pi rrol id i n i letilo , 3-pirrolidinilpropilo, imidazolidinilmetilo, pirazolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, 3- (morfolinil)propilo, tetrahidro-1 , 4-tiazinilmetilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 3-tetrahidro-1 ,4-tiazinil)propilo, piperidinil metilo, 2-(piperidinil)etilo, 3-(piperidinil)propilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, 3-(piperazinil)propilo ó homopiperazinilmetilo, siempre y cuando X7 sea O ó NH ó N(Me), existen al menos dos átomos de carbono entre X7 y cualquier hetereoátomo en el grupo R17 y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, heterociclílo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos ó diferentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxí, etoxi, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, 2-hidroximetilo, 3-hidroxipropilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, y 3-dimetilaminopropilo, y cualquier otro grupo arilo R6 que se encuentre seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (vv) r es 1, ó 2 y el primer grupo R6 y es un grupo de la formula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo ú O y R17 es hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilo, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 , 4-tiazi nilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilmetilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 3-(pirrolidinil)propilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, 3-(morfolinil)propilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, 3-(piperidinil)propilo, homopiperidinilm etilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, 3-(piperaziníl)propilo ó homopiperazinilmetilo, siempre y cuando X7 sea O, existen al menos dos átomos de carbono entre X7 y cualquier hetereoátomo en el grupo R17, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino y cualquier grupo arilo dimetilamino (3- 8C)cicloalquilo, heteroarilo, ó heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado de hidroximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentre seleccionado fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino (ww) r es 1, ó 2 y el primer grupo R6 y es seleccionado de hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminometilo, fenilo, benzilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 , 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilmetilo, 2- (pirrolidinil)etilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, y homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, ó heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionados de fluoro, cloro trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino y cualquier segundo grupo R6 que se encuentre seleccionado de fluoro, cloro trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino; (xx) r es 1 ó 2 y el primer grupo R6 seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, dimetilamino, N-ciclopropilo-N-metilamino, 2-hidroxietilaminoetilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N-etMo-N-metilaminometMo, ciclopropilaminometilo, N-ciclopropilo-N-metilaminometilo, furilmetilaminometilo, pirrolilmetilaminometilo, piridilmetilaminometilo, fenilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo y homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo, ó heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionados de fluoro, cloro trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentre seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino; (yy) dos grupos R6 forman un grupo bivalente que abarcan las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A seleccionado de OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, OC(R20)2C(R20)2, OC(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2,C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2ON(R21), N(R21)C(R20) 2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, y C(R20)2C(R20)2N(R21))C(R20)2 , donde R20 y R21 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo ó (2-8C)alquinilo; (zz) dos grupos R6 forman un grupo bivalente que abarcan las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A seleccionado de OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R 0)2OC(R20)2 OC(R20)2N(R21 ), N(R21)C(R20)2C(R20), y C(R20)2N(R21)2C(R20)2 , donde cada R20 y R21 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo ó (2-8C)alquinilo; (aaa) dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarcan las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A seleccionado de OC(R20)2O, OC(R20)2O, C(R20)2OC(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21) y C(R20)2N(R21)C(R20)2 en donde cada R20 y R21 es hidrógeno, metilo, etilo ó propilo; (bbb) dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarcan las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A seleccionadas de OCH2O, OCH2CH2O, CH2OCH2, OCH2NH, NHCH2NH y CH2OHCH2; y (ccc) dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarcan las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A seleccionadas de OCH2O, y OCH2CH2O, Un compuesto particular de la presente invención es un derivado de quinazolina derivado de la Formula I X1 es O ó NH; en donde p 2 y el primer grupo R1, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y se localizan en las posiciones 6 y 7 y el grupo R1 en la posición 6 se selecciona de hidroxi, , etoxi, etoxi, y propoxi y el grupo R1 de la posición 7 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-pi rrol id i n- 1 iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 4-pirrol id in- 1 -ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidi n-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolínoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo)etoxi, 3-(1, 1 -dioxo tetra hidro -4 H-1, 4 -tiazin-4-ilo-propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-Metoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-te tra hid ropiridin-1-ilo)propoxi,2-piperazin-1 -iletoxi, 3piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1 -ilpropoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo puede ser sustituyente en R1, contiene 1 ó 2 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos ó diferentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metilenedioxi, etilidendioxi y isopropilidenedioxi, y un grupo pi rrolid in-2-ilo , pirrolidin-3-ilo, pi peridi n-3-i lo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo o homopiperazi-1 -ilo dentro de un grupo sustituyente R1 es opcionalmente sustituido-?/ con metilo, etilo, propilo, allilo, 2-propilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo ó cianometilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo, dentro de un sustituyente en un grupo R1 contiene opcionalmente uno o dos sustituyente oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R1 contiene opcionalmente cada grupo CH, CH2 ó CH3 uno ó mas grupos cloro sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, ?/-etilo-N-metilamino y ?/-isopropilo-?/-metilamino; q es 0 ó q es 1 y el un grupo R2 es seleccionados de fluoro, cloro trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino; el grupo C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición-4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 , y R5 es hidrógeno; El anillo A es un anillo de fenil, piridilo, pirimidinilo, o piridazinilo; y r es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3- ó 4- (en forma relativa al grupo CON(R5)) y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición 3- ó 4- (en forma relativa al grupo CON(R5)) y es un grupo de la fórmula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo u O y R17es hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclofentilo, ciciohexilo, tíenilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrodinilmetilo, 2-(pirrolidinil)etílo, 3-(pirrolidinil)propilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, 3-(morfolinil)propilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, 3-(piperidinil)propilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, 3-(piperazinil)propilo u homopiperazinilmetilo, siempre y cuando X7 es O, existen al menos 2 átomos de carbono entre X7 y cualquier heteroátomo en el grupo R17, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo R6, contiene opcionalmente un sustituyente de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino y cualquiera de dichos grupos, arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, dentro del grupo R6, contiene opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado de hidroximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o una sal o profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto en particular de la presente invención, es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en donde: X1 es O ó NH; p es 2 y los grupos R1, los cuales puede ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 6- y 7- y el grupo R 1 en la posición 6 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi, y el grupo R1 en la posición 7 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1 -ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirolidi n-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H_-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H_-l,4-tiazin-4-M)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-Mmetoxi, 2-piperidin-3-iletox¡, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-Metoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1 -Metoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1 -iletoxi y 3- homopiperazin-1-ilpropoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilendioxi, etilidendioxi e isopropilidenodioxi, y un grupo pirrolidin2-ilo, pi rrol id in-3-i lo , pi peridi n-3-i lo , piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo u homopiperazin-2-ilo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente substituido-N con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2, ó CH3, uno o más grupos cloro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamíno, dimetilamino, diisopropilamino, N-etil-N-metilamino y N-isopropil-N-metilamino; q es 0 ó q es 1 y el grupo R2 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4(en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El anillo A es un fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y r es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3- o 4- (de forma relativa al grupo CON(R5), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición 3- o 4- (en forma relativa al grupo CON(R5)) y se selecciona de hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4tiazinilo, piperidinilo, homopireridinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilmetilo, 2-(pirrrolidinil)etilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidini Imeti lo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo y homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino dimetilamio y cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado de hidroximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; o una sal o profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular adicional de la presente invención, es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: X1 es O; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-meto?i y el segundo grupo R1 se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-pirrolid in- 1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-[(3RS, 4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS, 4SR)-3,4-met¡lenod¡ox¡p¡rrol¡d¡n-1-M]propox¡, 2-morfolinoetoxi, 3-morfol i no propoxi, 2-(1 , 1 -dioxotetrahidro-4H_-1 ,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H.-1 ,4-tiazin-4-il)propox¡, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-(N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)etoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi, 2-píperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin-1-ilbutoxi, 2-(4-metilpiperazin-1- il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)proxy, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-isobutirilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -iljetoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propoxi, 2-(4-cianometilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-cianometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-meti I piperazin- 1-i I )etoxi]etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; q es 0; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición -4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; El Anillo A es un anillo de fenilo o piridilo; y r es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3 ó 4 (en forma relativa al grupo CON(R5)), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R se localiza en la posición 3- ó 4- (en forma relativa al grupo CON(R5)) y se selecciona de hidroximetilo, 1 -hid roxieti lo, 2-hidroxietilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilamínoetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo y piperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto adicional de la presente invención, es un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: X1 es O; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R1 se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, q es 0; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición -4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; El anillo A es fenilo; y r es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3 (la forma al grupo CON(R5)), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición -3 (en forma relativa al grupo CON(R5)) y se selecciona de hidroximetilo, 1-hidroxietilo, aminometilo, 1-aminoetilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, dimetilaminometilo y 1-dimetilaminoetilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra se selecciona de fluoro, cloro, metoxi, metilamino y dimetilamino; o un sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable. Un compuesto adicional particular de la presente invención es un derivado de quinazolina o de la Fórmula I en donde: X1 es O ó NH; p es 2 y los grupos R1, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, están localizados en las posiciones 5- y 7- y el grupo R1 en la posición 5- seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 3-piperidiniloxi, 4-piperidiniloxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, y ciclohexiloxi, y el grupo R1 en la posición 7- es seleccionado de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1 -ilpropoxi, 4- pirroMdin-1 -Mbutoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-( 1,1-dioxotetrahidro-4JH-1 ,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1 ,1-dioxotetrahidro-4H.-1 ,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-piperidin-4-iletox¡, 2-homopiperidin-1 -iletoxi, 3-homopiperidin-1 -ilpropoxi, 3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1 -iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1 -ilpropoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un susbtituyente en R1 contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilenodioxi, etilidenodioxi e isopropilidenodioxi, y un pirrolidin-2-ilo, pi rrol idi n-3-i lo , pi peridi n-3-i lo , pi peridi n-4-i lo , piperazin-1-ilo, u homopierazin-1-ilo un grupo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente N-sustituido con metilo, etilo, propilo, alilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 contiene opcionalmente 1 ó 2 oxo sustituyentes, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 contiene opcionalmente en cada uno de dichos grupo CH, CH2, CH3, u no o más grupos cloro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etilo-N-metilamino y N-isopropilo-N-metilamino; q es 0 o q es 1 y el grupo R2 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; el grupo -C(R3)(R )-CON(R5) se localiza en la posición de un 4(en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El anillo A es un anillo de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3 ó 4 (la forma al grupo CON(R5), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 o 4 8en forma relativa al grupo CON(R5) y es un grupo de la fórmula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo u O y R17 es hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, dimetilaminopropilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, fenilo, benzilo, ciclopropilo, ciclofenilo, ciciohexilo, tienil, imidazol, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinil, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilmetilo, 2- (pirrolidinilo)etilo, 3-(pirrolidinilo)propilo, morfonilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, 3-(morfolinil)propilo, piperidinilmetilo, 2-(pi peridin il )eti lo, 3-piperidinil)propilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, 3-(piperazinil)propilo u homopiperazinilmetilo, siempre y cuando X7 sea O, existen al menos 2 átomos de carbono entre X7 y cualquier heteroátomo en el grupo R17, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino y cualesquiera de dichos grupos, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclíco dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de hidroximetilo, cianometilo, aminometilo, metílaminometilo y dimetilaminometilo, q es 0; y el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4(en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El anillo A es un anillo de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo o piridazinilo; y R es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3 ó 4 (la forma al grupo CON(R5), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 o 4 (en forma relativa al grupo CON(R5) y o una sal profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto en particular de la presente invención, es un derivado de quinazolina la Fórmula I: X1 es O ó NH; p es 2 y los grupos R1, los cuales puede ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 6 y 7 y el grupo R 1 en la posición 6 se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi y propoxi, y el grupo R1 en la posición 7 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-pírrolidín, 1-ilitoxi, 3-pirrol idi n- 1 -ilpropoxi, 4-pirrolidin-1-ilbutoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirolidin-2-iletoxi, 3-pirroi idin 2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 4-morfolinobutoxi, 2-(1 ,1-dioxotetrahodro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperídinopropoxi, 4-piperidinobutoxi, piperidino-3-iloxi, piperidino-4-iloxi, piperidino-3-ilmetoxi, 2-piperidino-3-iletoxi, piperidino-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1 -iletoxi, 3-homopiperidin-1-i I propoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-iletoxi, 3-piperain-1-ilpropoxi, 2-homopiperazína-1-iletoxi y 3-homopiperazina-1-ilpropoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxí, metilenedioxi, etilidendioxi y isopropilidenodioxi, y un grupo pirrol id in2-ilo , pirrolidino-3-ilo,piperidino-3-ilo, piperidino-4-ilo, piperazino-1-ilo o homopiperazina-2-ilo dentro de un sustituyente R1 es opcionalmente substituido -N con metilo, etilo, propilo, allilo, 2-propinilo, metilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, 2-fluoro, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o cianometilo, y en donde cualquier grupo heterocíclico dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente en 1 o 2 sustituyentes oxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2, CH3, uno o más grupos cloro o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, diisopropilamino, N-etilo-N-metilamino y N-isopropilo-N-metilamino; q es 0 o q es 1 y el grupo R2 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición -4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El anillo A es un anillo de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3 ó 4 (la forma al grupo CON(R5), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 ó 4 (en forma relativa al grupo CON(R5) y se selecciona de hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietílo, cianometilo, 1-cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 1-aminoetilo, metilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4tiazinilo, piperadinilo, homopireradinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilemtilo, 2-(pirrrolidinilo)etilo, morfolinilmetílo, 2-(morfolinilo)etilo, piperidinilmetilo, 2- (piperidinilo)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo y homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo heterocíclico dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino dimetilamio y cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado de hidroximetilo, cianometilo, aminometilometilaminometilo y dimetilaminometilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra es seleccionado de fluoo, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; o una sal profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular adicional de la presente invención, es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde: X1 es O; p es 1 y el grupo R1 se localiza en la posición 5 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 4-piperid iniloxi y N-metilpiperidin-4-iloxi, o p es y el primer grupo R1 se localiza en la posición 5 y se selecciona del grupo de constituyentes descritos anteriormente, y el segundo grupo R1 se localiza en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxietoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metisulfoniletoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi,2-[(3RS, 4SR)-3, 4-met Menídioxipirro lidin-1-Mojetoxi, 3-[(3RS, 4SR)-3,4-metilenidioxipirrolidin-1 -ilojpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 4-piperazin1-ilbutoxi, 2-(4-metilpiperazín-1-ilo) etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-ilo)propoxi, 2-(4-alipiperazin-1-ilo)etoxi, 3-(4-alipiperazin-1-ilo)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1-ilo)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-ilo)propoxi, 2-(4-a ce tilpiperazin-1 -ilo) etoxi, 3-(4-acetilpiperazin1-ilo)propoxi, 2-(4-isobut¡rilpiperazin-1-ilo)etoxi, 3-(4-¡sobutirilpíperazin-1- ilo)propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetilo)piperazin-1-ilo]etoxi y 3-[4-(2,2,2-trifluoroetilo)piperazin-1-]propoxi; q es 0; y el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4(en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El anillo A es un anillo de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y R es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3 ó 4 (la forma al grupo CON(R5), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxí, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 ó 4 (en forma relativa al grupo CON(R5) y se selecciona de hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, cianometilo, 1 -cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, metilaminoetilo, 1 -metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminoetilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo y piperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo heterocíclico dentro del grupo R6, contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o una sal profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto en particular de la presente invención, es un derivado de quinazolina la Fórmula I, en donde: X1 es O; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 5-metox¡ y el segundo grupo R1 se localiza en la posición-7 se selecciona de metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi; q es 0; y el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El anillo A es un anillo de fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; y r es 1 ó 2 y se localiza un grupo R6 en la posición 3 ó 4 (la forma al grupo CON(R5), y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, es selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 ó 4 (en forma relativa al grupo CON(R5) y se selecciona de hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, aminometilo, metilaminoetilo, 1-metilaminoetilo, dimetilaminometilo y 1-dimetilaminoetilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra es selecciona de fluoro, cloro, trifluorometil, ciano, hidroxi, amino, metil, metoxi, metilamino y dimetilamino; o una sal, profármaco o solvato, farmacéuticamente del mismo. Los compuestos particulares adicionales de la presente invención, son derivados de quinazolina de la Fórmula I, en donde cada uno de p, R1, X1, q, R2, R3, R4, R5 y el Anillo A tiene cualesquiera de los significados definidos anteriormente, en las diversas definiciones de los compuestos particulares de la presente invención, siempre que dos grupos R6 juntos formen un grupo bivalente que abarca las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A seleccionadas de OCH2O, OCH2CH2O, CH2OCH2, OCH2NH, NHCH2NH y CH2NHCH2; o una sales, profármacos o solvatos, farmacéuticamente del mismo. Un compuestos particulares adicionales de la presente invención, es un derivados de quinazolina de la Fórmula I, en donde cada uno de p, R1, X1, q, R2, R3, R4, y R5 tiene cualesquiera de los significados definidos anteriormente en las diversas definiciones de los compuestos particulares de la presente invención, siempre y cuando el anillo A sea fenilo y dos grupos R6 juntos formen un grupo bivalente OCH2O que abarque las posiciones 2,3 o 3,4 en dicho anillo de fenilo; X1 es O; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R1 se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsilfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi; q es 0 o q es 1 el grupo R2 es fluoro, cloro, metilo o metoxi; el grupo -C(R3)(R )-CON(R5) se localiza en la posición de un 4(en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El, Anillo A es fenilo; r es 1 o 2 y el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 (la forma al grupo CON(R5), y se selecciona de hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminom etilo, ciclopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometílo, N-etil-N-metilaminom etilo, N-ciclopropil-N-metilaminometilo, 2-furilmetilaminometilo, pirrolilmetilaminometilo, piridimtilaminometilo, azetidimetil, pirrolidilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo y homopiperazinilmetilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentre se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo en donde el grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente de metilo, etilo o hidroximetilo; X1 es O; P es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R1 se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi; o una sal solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular adicional de la presente invención, es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde: X1 es O; P es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R1 se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi; q es 0 o q es 1 el grupo R2 es fluoro; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El Anillo A es fenilo; r es 1 ó 2 y el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 (la forma al grupo CON(R5), y se selecciona de hidroximetilo, aminometilo, metilamínometilo, etilaminometílo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, ciclopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N-etil-N-metilaminometilo, N-ciclopropil-N-metilaminometilo azetidin-1 -ilm etilo, pi rrol id i n- 1 -ilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo y piperazin-1-ilometilo, cualquier segundo grupo R6 que se encuentra se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y etoxi, en donde cualquier grupo heterociclilo en donde el grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente de metilo, etilo o hidroximetilo; o una sales, profármacos o solvatos, farmacéuticamente del mismo. Un compuesto partícula adicional de la presente invenciones un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde: X1 es O; p es 2 y los grupos R1 pueden ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 6 y 7 y se seleccionan de metoxi, etoxi, propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxíetoxi, 3-metoxipropoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi; q es 0 o q es 1 el grupo R2 es fluoro; cloro, metilo o metoxi; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El Anillo A es piridilo; y r es 0, 1 o 2 en cada grupo R6 que se encuentra es seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofentilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, propilaminoisopropilamino, cialopropilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilaino, dimetilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, acetil, hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, ciclopropilaminometilo, dmetilaminometilo, dietilaminometilo, N-etilo-N-metilaminometilo, N-ciclopropil N-metilaminometilo, pirrol id in- 1 -ilo, pipridino, morfolino, piperazina-1-ilo, pirrolidino-1-ilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo y piperazin-1-ilmetilo, y en donde cualquier grupo R6 contiene un sustituyente de metilo o etilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable. Un compuesto particular adicional de la presente invención, es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde: X1 es O; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R1 se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi; q es 0 o q es 1 el grupo R2 es fluoro; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, r es 1 o 2 y el primer grupo R6 se localiza en la posición 3 (la forma al grupo CON(R5), y se selecciona de metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamíno, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, dimetilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, pirrolidin -1-io, piperidino-morfolino y piperazín-1 -ilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentra y se selecciona y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo R6 contiene opcionalmente de metilo o etilo; o una sal profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto en particular de la presente invención, es un derivado de quinazolina la Fórmula I: X1 es O o NH; p es 2 y los grupos R1, los cuales puede ser los mismos o diferentes, se localizan en las posiciones 6 y 7 y el grupo R 1 en la posición 6 se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxí, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi; q es 0 o q es 1 y el grupo R2 es fluoro, cloro, metilo o metoxi; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4(en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El Anillo A es seleccionado de tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo y pirazolilo; y r es 0, 1, o 2 y cada grupo R6 que se encuentran se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propMo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclofenilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamina, propilamino, isopriopilamino, ciclopropilamino, 2-hídroxietilamino, 2-metoxietilamino, dimetilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, acetil, hidroximetil, aminometil, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, ciclopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N-etil-N-metilaminometilo, N-ciclopropil N-metilaminometilo, pi rro lidin-1 -ilo, piperidino, morfolino, piperazina-1-ilo, pirrolidino-1-ilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo y piperazina-1-ilmetilo, y en donde cualquier grupo heterociclilo en donde el grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente de metilo o etilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular adicional de la presente invención, es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en donde: X1 es O; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo R se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi; q es 0 o q es 1 el grupo R2 es fluoro; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición de un 4(en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno, El Anillo A es 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 3-isoxazolilo,5-isoxazolilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo o 4-pirazlilo; y r es 0, 1, o 2 y cada grupo R6 que se encuentran se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi y acetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos particulares de la presente invención, son por ejemplo, los derivados de quinazolina de la Fórmula I que se describe en los Ejemplo 1 y 2 que se establecen más adelante. Un compuesto particular de la presente invención es por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I, seleccionado de: N-(6-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(6-dimetilaminopiridino-2-Mo)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamida, N-(5-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, N-(5-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(5-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietox¡)quinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamida, N-(5-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamida, N-(5-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-{3-fluoro-4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, N-(5-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-{4-[6, 7-dimetoiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, N-(4-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-{4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamida, N-(4-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-{4-[6,7-di(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamiday N-(4-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)-3-fluorofenilo]acetamida; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto adicional de la presente invención, es por ejemplo un derivado de quinazolina de la Fórmula I, seleccionado de: N-(6-dimetilaminopiridino-2-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(6-d i meti lamí nopi ridi no-2-¡ lo)-2-{4-[6-metox¡-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamida, N-(4-metiltiazol-2-ilo)-2-{4-[7-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamida N-(5-metiltiazol-2-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(5-metiltiazol-2-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)-3-fluorofenil]acetamida, N-(5-metiltiazol-2-ilo)-2-{4-[7-(2-hidroxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxifenil}acetamida, N-(5-metillisoxazol-3-ilo)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenilo}acetamida, N-(1,5-dimetilpirazol-3-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(1 -etilpirazol-3-ilo)-2-[4-(6,7- dime toxiquinazolina-4-iloxi)fenil]a ceta mida, N-(1-metilpirazol-4-ilo)-2-[(6,7-dimetoxiquínazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(1-etilpirazol-4-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(1-etilpirazol-4-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-ilox¡)-3-fluoerofenilo]acetam¡da, N-(1-isopropilpirazol-4-ilo)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-(1-isopropilpirazol-4-ilo)-2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida, N-( 1 -isopropil pi razol-4-ilo)-2-{4-[6. m etoxi -7- (2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi}acetamida y N-(1 -isopropilpirazol-4-i lo )-2-{4-[7-(2-h id roxi etoxi )-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar a graves de cualquier proceso, conocido por ser aplicable de la preparación de compuestos relacionados en forma química. Dichos proceso, cuando se utilizan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la presente invención y se ilustran a través de las siguientes variantes representativas del proceso en las cuales, a menos que se indique lo contrario, cada uno de X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, y el anillo R6 tiene cualesquiera de los significados definidos anteriormente. Se pueden obtener los materiales de partida necesarios a través de procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes representativas del proceso y dentro de los ejemplos que acompañan la presente invención. Los materiales de partida necesarios en forma alternativa, se pueden obtener a través de procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están dentro de las capacidades de un químico orgánico. a) La reacción de una quinazolina de la Fórmula II en donde L es un grupo desplasable y p y R1 tiene cualesquiera los significados definidos anteriormente excepto que si es necesario cualquier grupo funcional es protegido, con una fenilacetamída de la Fórmula lll ip en donde X1, q, R2, R3, R4, R5 en Anillo A, r y R6 en cualesquiera de los significados definidos anteriormente excepto si es necesario cualquier grupo funcional está protegido, después de lo cual cualquier grupo de protección presente se elimina. La reacción puede ser llevada de manera conveniente a la presencia de un ácido adecuado o en la presencia de una base adecuada. Un ácido adecuado, es por ejemplo, un ácido inorgánico tal como por ejemplo, cloruro de hidrógeno o glomuro de hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ene, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal álcali o alcalina, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, una amida de metal alcalino, por ejemplo hexametildizilasanom de sodio, o por ejemplo, un híbrido de metal álcali, por ejemplo, híbrido de sodio. Un grupo L desplazable adecuado, es por ejemplo, un grupo de halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo de cloro, bromo, metoxi, pentoxi, pentafluorofentoxi, metanesulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o ester tal como metanol, etanol isopropano o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno o un solvente aprotico bipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, N-metilpirrolidina-2-uno o dimetilsulfoxido. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura dentro del rango, por ejemplo, de 0 a 250°C, preferentemente dentro de un rango de 0 a 150°C. Normalmente, la quinazolina de la Fórmula II se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula lll en la presencia de un solvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, convenientemente en la presencia de una base de, por ejemplo, carbonato de potasio o hexametildisilazono, de sodio, y a una temperatura dentro del rango de, por ejemplo 0 a 150°C, preferentemente, dentro del rango de 0 a 170°C. El derivado de quinazolina de la Fórmula I puede obtenerse a partir de este proceso en la forma de una base libre o como alternativa puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L, en donde L tiene el significado descrito anteriormente. Cuando se desea obtener una base libre de la sal, la sal puede tratarse con una base adecuada, por ejmplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridina, tríetilaina, morfolina, N-metilmorfolino o diazabíciclo[5,4,0]eno, o por ejemplo, un carbonato de hídróxido de metal de tierra álcali o alcalina, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calco, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio. Los grupos de protección en general pueden elegir de cualesq uiera de los grupos descritos en la l iteratu ra o conocidos para los qu ímicos expertos, según sea adecuado para la protección del g rupo en cuestión y pueden i ntroducirse a través de métodos convencionales. Los grupos de protección pueden ser eli minados a través de cualquier método conveniente tal como se describe en la literatu ra o como lo saben los qu ímicos expertos, según sea lo adecuado para la eliminación del grupo de protección en cuestión , dichos métodos son elegidos de modo q ue se lleve a cabo la eliminación del g rupo de protección , en una pertu rbación m íni ma de los g rupos en cualq uier parte en la molécula . Los ejemplos específicos de grupos de protección , se proporcionan más adelante por conveniencia, en donde el término "inferior"tal como por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica tiene preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono. Quedara entendido que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando los ejemplos específicos de los métodos para eliminar grupos de protección se proporcionan más adelante, tampoco son exhaustivos. El uso de métodos de protección y métodos de protección no mencionados de manera especifica , están por supuesto, dentro del alcance de la presente invención .
Un grupo de protección carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o aril alifático que forma un ester o de un silanol que forma un ester (dicho alcohol o silanol contienen preferentemente de 1 a 20 átomos de carbonos). Los ejemplos de grupo de protección carboxi incluyen grupos (1-12C) alquilo de cadena recto ramificada (por ejemplo isopropilo, y ter-butilo);grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo y isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior alquilo inferior (por ejemplo acetoximetílo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloilometilo); grupos alcoxicarboniloxi-inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxícarboniloxietilo y 1-etoxicarboníloxietilo); grupos arilo-alquilo (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencílo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, bencídilo y ftalidilo); grupos tri (alquilo inferior) sililo (trimetilsi lilo y ter-butildimetilsililo), grupos tri (a Iquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos (2-6C)alquinilo; (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente adecuados para la eliminación de grupos de protección carboxilo incluyen por ejemplo disociación catalizada por ácido, base, metal o en forma enzimática. Los ejemplos de protección hidroxi incluyen grupos de alquilo inferior (por ejemplo ter-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo (por ejemplo acetil); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo; grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo), grupos arilo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benziloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobencilocarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo; grupos tri(alquilo inferior) sililo (por ejemplo tri meti Isi I Mo y ter-butildimetilsililo) y grupos aril alquilo inferior (por ejemplo bencilo). Los ejemplos de grupos de protección amino incluyen grupos formilo, arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo substituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo; di-4-anisilmetilo y grupos furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo (por ejemplo aliloxicarbonilo), grupos arilo alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicrabonilo); trialquMsililo (por ejemplo tri meti Isililo y ter-butildimetilsililo); alquilidino (por ejemplo metilidino) y bencilidina y grupos bencilidino substituidos. Los métodos adecuados para la eliminación de grupos de protección hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada con ácido, base, metal o en forma enzimática para grupos, tales como 2-nítrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y en forma fotoligica para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. El lector ara referencia a la publicación Advanced Organic Chemistry, cuarta edición de J. March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para una guía en general con respecto a las condiciones de reacción y reactivos, y a la publicación Protective Groups in Organic Síntesis, segunda edición deT. Green y asociados, también publicada por John Wiley & Son, para una guía general para grupos de protección. Los materiales de partida de quinazolina en la fórmula II, pueden obtenerse a través de procedimientos convencionales tales como los que se describen en las Solicitudes de Patente internacional WO 01/94341, WO 02/00649, WO 02/16352 y WO 03/055491. Por ejemplo 1 ,4-dihidroquinolino-4-ona de la fórmula IV. en donde p y R1 tiene cualesquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o un mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfsfina después de los cual se elimina cualquier grupo de protección que este presente. La 4-quinazolina obtenida de esta forma puede ser convertida, si se requiere a una 4-pentafluorofenoxiquinazolina a través de la reacción con pentafluorofenol en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y en la presencia de un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida. Los materiales de partida de fenílacetamida de la Fórmula lll, se pueden obtener a través de procedimientos convencionales. Por ejemplo, un ácido acético de la Fórmula V ( o un derivado reactivo del mismo, en donde X1, q, R2, R3 y R4 tienen cualesquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional que está protegido si es necesario, puede hacerse reaccionar con una amina de la Fórmula VI en donde R5, el Anillo A, r y R6 tienen cualesquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo de protección que está presente. Un derivado reactivo adecuado de un ácido acético a la Fórmula V, por ejemplo un arulo de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo, formado a través de la reacción del ácido con un cloruro de acilo inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado a través de la reacción del ácido con un cloroformato tal como clroroformato de isobutilo; un ester activo, por ejemplo un ester formado a través de la reacción de un ácido con un fenol tal como pentaflurofenol, con un ester tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como metanol, etanol, isoproano, butanol, o N-hidroxibenzotriazole; una azida, por ejemplo una azada formada a través de la reacción del ácido con una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianido de acilo, por ejemplo un cianido formado a través de la reacción de un ácido con un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido con una carbodiimida tal como dicicloexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida o con un compuesto de uronio hexafluorofosfato (V) 2-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio de tetrafluoroborato 2-(benzotriazol-1-ilo)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o ester tal como metanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetraclururo de carbono, un éter tal com tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno. De manera conveniente, se lleva a cabo en la presencia de un solvente aprotico bipolar tal como N,N-dimetilformamída, N,N-dimetilacetamida, N.metilpirrolidina-2-ona o dimetílsulfóxido.
La reacción se lleva a cabo de manera convenciente a temperatura dentro del rango de, por ejemplo 0 a 120°C, preferentemente en o cerca de temperatura ambiente. Los derivados de ácido acético de la fórmula V y las aminas de la fórmula VI pueden obtenerse a través de procedimientos convencionales tales como los que se describen en los ejemplos, los cuales se establecen más adelante. (b) El acoplamiento, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la Fórmula Vil. o un derivado del mimo tal como se definió anteriormente, en donde p, R1, X1, q, R2, R3 y R4 tienen cualesquiera de los significados definidos anteriormente excepto que culauier grupo funcional está protegido si es necesario, con una amina de la Fórmula VI. en donde R , El Anillo A, r y R6 tiene cualesquiera de los significados definidos anteriormente excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario después de los cual se elimina cualquier grupo de protección que se encuentra. Una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabicíclico[5.4.0]undec-7-eno, o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal de tierra álcali o alcalina, por ejemplo carbonato de sodio, carbnato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por ejemplo, una amida de metal álcali, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o por ejemplo, un híbrido de metal alcalico, por ejemplo híbrido de sodio. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etano, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono un éter tal com tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o un solvente aromático tal como tolueno. De manera conveniente, la reacción se lleva acabo de manera conveniente en la presencia de un solvente aprotíco dipolar tal como N.N-dimetMformamida, N.N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidina-2-ona-o dimetilsulfoxido. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura dentro del rango, por ejemplo, de 0 a 120°C, preferentemente en o cerca de temperatura ambiente.
Los derivados de quinazolina de la fórmula Vil y las aminas de la fórmula VI, y se puede obtener a través de cualesquiera de los procedimientos convencionales tales como los que se describen en los ejemplos, los cuales se establecen más adelante. (c) Para la producción de los compuestos de la Fórmula I, en donde el menos R1 es un grupo de la fórmula Q1-X2- en donde Q1 es un grupo arílo-(1-6C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo-(1-6C)alquilo, (3-7C)cicloalquenilo-(1-6C)alquilo, heteroarilo-(1-6C)alquilo o heterociclilo-(1-6C)alquilo un grupo alquilo opcionalmente substituido y X2 es un átomo de oxígeno, el acoplamiento, convenientemente en la presencia de un agente de deshidratación adecuada, de una quinazolina de la Fórmula o un derivado reactivo del mismo, en donde X1, q, R2, R3 y R4 tienen cualesquiera de los significados definidos anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional que está protegido si es necesario, puede hacerse reaccionar con una amina de la Fórmula VIII en illo A, r y R6 tienen cualesquiera de los significados descritos anteriormente, excepto si es necesario cualquier grupo funcional es protegido, con un alcohol adecuado en donde cualquier grupo funcional es protegido si es necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo de protección que este presente. Un agente de deshidratación adecuado, es por ejemplo, un reactivo de carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o una mezcla de un compuesto azo tal como azodicarboxilato de dietil o di-rer-butilo y una fosfina tal como trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono a una temperatura dentro del rango, por ejemplo, de 10 a 150°C, preferentemente en o cerca de temperatura ambiente. Los derivados de quinazolina de la fórmula VIII, se pueden obtener a través de procedimientos convencionales. (d) Para la producción de dichos compuestos de la fórmula I en donde el grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17, en donde X7 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente y R17 es un grupo (1-6C)alquilo substituido con amino (tal como un grupo dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo), la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada tal como se definió anteriormente, de un compuesto de la fórmula I en donde un grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17, en donde R17 es un grupo (1-6C)alquilo substituido con halógeno con una amina adecuada o con un compuesto heterociclilo que contiene nitrógeno. La reacción se lleva a cabo convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado tal como se definió anteriormente y a una temperatura dentro del rango, por ejemplo, de 10 a 180°C, convenientemente dentro del rango de 20 a 120°C, más convenientemente en o cerca de temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula I, en donde un grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17, en donde R17 es un grupo (1-6C)alquilo substituido con halógeno, se puede obtener a través de cualquiera de las variantes representativas del proceso (a), (b) ó (c) que se describieron anteriormente. (e) Para la producción de dichos compuestos de la fórmula I, en donde el grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17, en donde X7 tiene cualesquiera de los significados definidos anteriormente y R17 es un grupo (1-6C)alquilo substituido con amino (tal como un grupo metilaminometilo, 2-metilaminoetilo o 2-hidroxietilaminometilo), la aminación reductíva de un compuesto de la fórmula I, en donde un grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17, en donde R17 es un grupo formilo o (2-6C)alcanoilo. Un agente de reducción adecuado para la reacción de aminación reductiva, es por ejemplo, un agente de reducción de hidruro, por ejemplo, un hidruro de aluminio de metal álcali tal como hidruro de aluminio de litio, o preferentemente, un borohidruro de metal álcali tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico para los agentes de reducción más potentes, tales como yoduro de aluminio de litio, y por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente prótico tal como metanol y etanol para agentes de reducción menos potentes, tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango, por ejemplo, de 10 a 80°C, convenientemente en o cerca de temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula I, en donde un grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17, en donde R17 es un grupo formilo o (2-6C)alcanoilo se pueden obtener a través de una adaptación convencional o cualesquiera de las variantes representativas del proceso (a), (b) ó (c) que se describen anteriormente. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I es requerido, por ejemplo, una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción del derivado de quinazolina con un ácido adecuado. Cuando un pro-fármaco farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I es requerido, se puede obtener utilizando un procedimiento convencional. Por ejemplo, un éster disociable in vivo de un derivado de quinazolina de la fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxi con un alcohol farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo hidroxi con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, una amida disociable in vivo de un derivado de quinazolina de la fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo carboxi con una amina farmacéuticamente aceptable o mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo amino con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Muchos de los intermediarios descritos anteriormente, son novedosos, y estos se proporcionan como una característica adicional de la presente invención. Por ejemplo, muchos de los compuestos de las fórmulas lll, VI y Vil son compuestos novedosos. Ensayos Biológicos Los ensayos que se encuentran a continuación se pueden utilizar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención en la forma de inhibidores de enzimas de cinasa de tirosina PDGFRa, PDGFRß y KDR, como inhibidores in vitro de la fosforilación de PDGFR expresada en células de osteosarcoma MG63, como inhibidores in vitro de la proliferación de células de osteosarcoma MG63, como inhibidores in vitro de la proliferación de células endoteliales de célula umbilical humana (HUVECs) y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones desprotegidos de xenoinjertos de tejido de tumor humano tales como CaLu-6 y Colo205. (a) Ensayos de Enzimas In Vitro La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación del substrato de polipéptido que contiene tirosina mediante enzimas de cinasa de tirosina PDGFRa, PDGFRß y KDR, se evaluó utilizando ensayos ELISA convencionales. La codificación de ADN de los dominios citoplásmicos de receptor PDGFRa, PDGFRß o KDR, se puede obtener mediante síntesis genética total (International Biotechnoloqy Lab.. 1987, 5.(3), 19-25) o mediante clonación. Los fragmentos de ADN se pueden expresar en el sistema de expresión adecuado para obtener un polipéptido con actividad de cinasa de tirosina. Por ejemplo, los dominios citoplásmicos de receptor PDGFRa, PDGFRß y KDR, obtenidos mediante la expresión de proteína recombinante en células de insecto, pueden demostrar que despliegan actividad de cinasa de tirosina intrínsica. En el caso del KDR receptor de VEGF (Acceso GenBank No. L04947), un fragmento de ADN que codifica la mayoría del dominio citoplásmíco, comenzando con metionina 806 incluyendo el codón de terminación se puede clonar en un vector de translocación de baculovirus [por ejemplo, pAcYMI (The Baculovirus Expresión System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) o pAc360 o pBlueBacHis (disponible en Invitrogen Corporation)]. Esta construcción recombinante puede ser transfectada en conjunto en células de insecto [por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21 (Sf21) o Spodoptera frugiperda 9(Sf9) con ADN viral (por ejemplo, Pharmingen BaculoGold) para preparar un baculovirus recombinante. Los detalles de los métodos para el ensamble de moléculas de ADN recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinante se pueden encontrar en textos estándar, por ejemplo la publicación de Sambrook y asociados, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2da edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y en la publicación de O'Reilly y asociados, 1992, Baculovirus Expresión Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman y Co, Nueva York). Para expresión, se infectaron células Sf9 con virus recombiante KDR puro-placa y se recolectaron 48 horas después. Las células recolectadas fueron lavadas con solución salina regulada con fosfato (PBS) enfriada con hielo que contiene 10mM de fosfato de sodio, amortiguador con pH7.4, 138mM cloruro de sodio y 2.7mM de cloruro de potasio) y se suspendió nuevamente en diluyente de células enfriado con hielo que comprende 20mM Hepes amortiguador pH7.5, 150mM cloruro de sodio, 10 % v/v glicerol, 1 % v/v Tritón X100, 1.5mM de cloruro de magnesio, 1mM de ácido glicol-bís(éter aminoetico) N, N, N', ?/'-tetracéticoo de etileno (EGTA) y 1mM PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) [el PMSF se agregó justo antes de utilizarse, a partir de una solución de 100mM preparada recientemente en metanol] utilizando 1 ml de diluyente celular por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 13,000 rpm a una temperatura de 4°C. El sobrenadante (solución de enzimas de existencia) se eliminó y almacenó en alícuotas en una temperatura de -70°C. Se agregó una solución de substrato [1001 a una 2g/ml de poli-amino ácido Poly(GLU, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma-Aldrich Company Ltd., Poole, Dorset; Catalogo No. P3899) en solución salina regulada con fosfato, a cada depósito de un número de inmunoplacas MaxiSorp Nunc de 96 depósitos (Nunc, Roskilde, Dinamarca, Catalogo No.439454) y las placas se sellaron y almacenaron a una temperatura de 4°C por 16 horas. El exceso de la solución de substrato de desecho y los depósitos se lavaron a su ves con PBS que contiene 0.05 % v/v Tween 20 (PBST; 3001/depósitos) y dos veces con regulador Hepes pH7.4 amotiguador (50 mM, 3001/depósitos) antes de mancharse en seco. Cada compuesto de prueba se disolvió en DMSO y se diluyó con un 10 % de solución de DMSO en agua destilada para producir una serie de diluciones de (40 M a 0.0012 M). Las alícuotas de cada dilución del compuesto de prueba se transfirieron a placas de depósitos de ensayo lavadas. Los depósitos de control "Máximo" contenían DMS en lugar de compuesto. Las alícuotas de (25 I) una solución de cloruro de manganeso acuosa (40mM) que contienen adenosina-5'-trifosfato (ATP) se agregó a todos los depósitos de prueba, excepto los depósitos de control "en blanco" que contenían cloruro de magnesio sin ATP. Para las enzimas se utilizó una concentración de ATP de 14 M; para la enzima se utilizó una concentración de PDGFR, y para la enzima PDGFR se utilizó una concentración de 2.8 M. La enzima recombinante humana PDGFR y PDGFR activa que ha sido expresada en células de insecto se obtuvo en Sf9, se obtuvo en Upstate Biotechnology Inc., Milton Keynes, UK (producto 14-467 para PDGFR, producto 14-463 para PDGFR). La enzima recombinante humana KDR activa se expresó en células de insectos tal y como se describe anteriormente. Cada enzima de cinasa se diluyó inmediatamente antes de utilizarse con un diluyente de enzimas que comprende 100mM amortiguador pH7.4 0.1mM de ortovanadato de sodio, 0.1% Tritón X-100 y 0.2mM ditiotreitol. Las alícuotas (50ul) de enzimas recientemente diluidas se agregaron a cada depósito y las enzimas a temperatura ambiente durante 20 min. La solución en cada depósito se desechó y los depósitos se lavaron dos veces con PBST. Se diluyó anticuerpo-anti-fosfotirosina-lgG de ratón (Upstate Biotechnology Inc.; producto 05-321;100l) se diluyó a través de un factor de PBST que contiene 0.5 % p/v de albúmina de célula de bovino (BSA) y la alícuotas fueron agregadas a cada depósito, las placas se agitaron a una temperatura ambiente durante 1.5 horas. El líquido sobrenadante se desechó y cada de pósito se lavó con PBST (x2). Se diluyó anticuerpo IgG anti-ratón de oveja enlazado con peroxidasa de rábano (HRP) (Amersham Pharmacia Biotech, Chalfont St Giles, Buckinghamshíre, UK; Catalogo No. NXA 931; 100 I) mediante un factor de 1:550 con PBST que contiene p/V y se agregó a cada depósito. Las placas se agitaron a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El líquido sobrenadante se desechó y los depósitos se lavaron con PBST (x2). Se disolvió una cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma-Aldrich Company Ltd., Poole, Dorset; Catalogo No. P4922) en agua destilada para proporcionar amortiguador de pH5 de (50mM) que contiene 0.03 % de perborato de sodio. Una alícuota de este amortiguador se mezcló con una tableta de 50mg de ácido 2,2'-azinobis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfonico) (ABTS; Roche Diagnostics Ltd, Lewes, East Sussex, UK; Catalogo No. 1204 521). Se agregó a cada depósito una alícuota d la solución resultante. Las placas se agitaron a una temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos hasta que se obtuvo el valor de densidad óptica de los depósitos de control "máximos" tal como se mide en 405nm utilizando un especofotometro de lectura de placa, que fue de aproximadamente (no ATP). Los valores de control "en blanco" (sin ATP) y "máximo" (sin compuestos) se utilizaron para determinar el rango de disolución de compuesto de prueba que produjo 50 % de inhibición de actividad enzimatica. (b) ENSAYO ELISA In Vitro de fosfo-Tyr751 PDGFR Este ensayo utiliza un método ELISA para determinar la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación de tirocima en PDGFR. Se mantuvo de manera rutinaria a una temperatura en de 37°C una línea celular de orteosarcoma [recolección de cultivo tipo americano (ATCC) CCL1427] con 7.5 % de CO2 en un medio de crecimiento de Eagle's modificado con Dulbecco's (DMEM; Sigma-Aldrich; Catalogo No. D6546) que contienelO % de suero de becerro fetal (FCS; Sigma-Aldrich; Catalogo No. F7524) y 2mM de L-glutamina (Invitrogen Ltd., Paisley, UK; Catalogo No. 25030-024). Para el ensayo las células se separaron del frasco de cultivo utilizando una mezcla de tripsina/acidoetilenedamenetetraacéticoo (EDTA) (Invitrogen Ltd., Catalogo No. 15400-054) se suspendió nuevamente en el medio de prueba que comprende sin rojo de fenol (Sigma-Aldrich; Catalogo No. D5921 con el cambio que contiene el 1% de suero de becerro fetal desprendido con carbono al 1 % (FCS) (Sigma-Aldrich; Catalogo No. F7524), desprendido mediante incubación con carbono activado recubierto con dextrano a una temperatura de 55°C por 30 minutos con agitación continua después de la eliminación del carbono mediante centrifugación y estilización de filtro y 2 mM de L-glutamína (Invitrogen Ltd., Catalogo No. 25030-024) para producir 6x104 por células por ml.
Las alícuotas fueron sembradas cada uno de los depósitos de las columnas 2-12 (excluyendo la columna 1) y las filas B-G (excluyendo las filas A y H) de una placa de cultivo de tejido y donde 96 depósitos clara (Corning Life Sciences, Koolhovenlaan, Holanda; Catalogo No. 3595) para producir una densidad aproximadamente 6000 células por depósito. Las alícuotas (100ul) de medio de cultivo se colocaron en los depósitos externos para minimizar los efectos de borde. Las células se incubaron durante la noche a una temperatura de 37°C con 7.5% de CO2 para permitir que las célula de adhieran a los depósitos. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones de existencia en 10mM en DMSO y se diluyeron en series y no se requirió como un medio de prueba para producir en rango de concentraciones. Las alícuotas de cada concentración de compuesto se agregaron a las células en cada depósito. Las células de control recibieron únicamente una dilución de DMSO. Las células resultantes fueron estimuladas con PDGFBB utilizando en siguiente procedimiento. Un polvo liofilizado con PDGFBB, (Sigma-Aldrich; Catalogo No. 94306) con el cambio se mezcló con 4 mM hidroclórico acuoso que contiene 0.1% de BSA esterilizado con filtro para proporcionar una solución de existencia de 10 g/ml de PDGFBB- Una dilución de esta solución de existencia en el medio de prueba proporcionó 200 ng/ml de solución PDGFBB- Las alícuotas del mismo se agregaron a las células tratadas con compuesto y a un conjunto de células de control para producir el control "máximo" los controles "mínimos" recibieron el medio. Las células se incubaron a una temperatura de 37°C con 7.5% por 5 minutos. La solución de los depósitos se elimino y la solución de las células se alisaron mediante la adición de 1201 /depósito de amortiguador RIPA que comprende 60mM de clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano (Tris-HCl), 150mM cloruro de sodio, 1 mM EDTA, 1% v/v de Igepal CA-630, 0.25% de deoxicolato de sodio, 1% de cóctel de inhibidor de fosfotasa 1% v/v 1P2850, 1% v/v de Igepal CA-630, 0.25% de deoxiclorato de sodio, 1% de cóctel de inhibidor de fosfotasa 0.5 % v/v 1P2850, (todos los químicos y cócteles inhibidores se pudieron obtener en Sigma-Aldrich Company Ltd). Las placas de cultivo resultante se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente para asegurar una lisis total y posteriormente se congelaron a una temperatura de -20oC hasta que fue requerido. Se recubrieron placas ELISA MaxiSorp (Nunc; Catalogo No. 439454) con anticuerpo PDGF con el cambio que comprende anticuerpo utilizado y elaborado con 100 I PBS hasta una concentración final de 100 l/ml). El anticuerpo se diluyó en 1:40 en amortiguador de carbonato-bicarbonato (Sigma-Aldrich; Catalogo No. C3041; se disolvió una cápsula de 100 ml en agua destilada) para producir 2.5g /ml de solución. Las alícuotas se agregaron a cada depósito y las placas se colocaron a una temperatura de 4°C durante 16 horas. Los depósitos se lavaron 5 veces (enjuague de un minuto cada vez) con depósito de PBST. Los depósitos se trataron con 50 I a 3% BSA con PBST a temperatura ambiente durante 1 hora, subsecuentemente se lavaron 2 veces con 300 I por depósito de PBST. Las placas de cultivo de tejido con lisado celular se dejaron templar a una temperatura de 0°C. Las alícuotas de lisado celular (50 I) se agregaron a las placas MG63. Cada muestra se duplicó sobre placas separadas. Las placas, se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Los depósitos se lavaron 2 veces con 300 I por depósito de PBST. Una dilución 1:100 tanto de anticuerpo PDGFR total (Upstate Biotechnology Inc,; Catalogo N. 06-498) como de anticuerpo PDGFR fosfo (Cell Signaling Technology, Baverley, MA, USA; Catalogo No. 3161) se lavó al 1% BSA con PBST. Las alícuotas (50 I) de las soluciones de anticuerpo se agregaron a cada uno de los depósitos. Las placas que recibieron el anticuerpo total se etiquetaron como placas "control de anticuerpo total" y las placas que recibieron el anticuerpo fosfo especifico se etiquetaron como "placas anticuerpo fosfo". Las placas se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Las placas se lavaron 2 veces con 300 I de PBST por depósito. Una dilución 1:200 de anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano anti-conejo (Cell Signaling Technology, Catalogo No. 7040), se elaboró al 1% de BSA en PBST. Las alícuotas (50 I) de las dilución resultante se agregaron a cada uno de los depósitos y las placas se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Las placas se lavaron 5 veces con 300 I por depósito de PBST. El substrato quimioluminiscente se elaboró de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes (Pierce Biotechnology Inc. Rockford IL, EUA; Catalogo No. 34080) Las alícuotas de (50 I) de solución de substrato de quinioluminicentes se agregaron a cada uno de los depósitos, y las placas se agitaron durante 2 minutos y la luminiscencia se leyó en un lector de placa SpectraFluor (Tecan UK Ltd., Reading, Berkshire, UK). El análisis de cada uno de los compuestos se completó determinando una proporción de la placa "anticuerpo fosfo" leyendo hasta la lectura de la placa "anticuerpo total", para cada compuesto de prueba y estas proporciones se trazaron para determinar el valor y se IC50 de cada compuesto de prueba. (c) Ensayo de proliferación de Osteosarcoma In Vitro MG63 Este ensayo determinó la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la proliferación de células de ostereosorcoma MG63 (ATCC CCL 1427) Las células MG63 se sembraron en 1.5 x 103 células por depósito en placas de ensayo tratadas con cultivo de tejido aclarado de 96 depósitos (Corning Life Sciences; Catalogo No. 3595) al cual se le habían agregado 60 I por depósito de medio de prueba que comprende 37°C sin rojo de fenol DMEM, 1 % de FCS desprendido con carbón y 2mM de glutamina y las células se encubaron durante la noche a una temperatura de 37°C con 7.5 % CO2. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO para proporcionar una solución de existencia 10mM. Las alícuotas de solución de existencia se diluyeron con el medio de prueba descrito anteriormente y se agregaron 20 I de alícuotas de cada dilución a los depósitos adecuados. Las diluciones en serie se elaboraron para producir un rango se concentración de prueba. Los depósitos de control a los cuales se les agregó únicamente la solución, se incluyeron en cada placas. Un polvo utilizado de PDGFBB se mezcló con 4mM de ácido clorihídrico acuoso que contiene 0.1% BSA esterilizado con filtro para proporcionar una existencia de 10 g/ml de PDGFbb. Una dilución de esta solución de existencia en un medio de prueba proporcionó una solución de 250 ng/ml. Las alícuotas (20 I) de los mismos se agregaron a un conjunto de depósitos de control para producir el control "máximo". Las alícuotas de las mismas se agregaron a un grupo de las placas tratadas con compuesto por duplicado y estas se denotaron como las placas "estimuladas". El segundo conjunto de placas tratadas con compuesto por duplicado, recibieron medio únicamente y éstas se denotaron como "básales". Los controles "mínimos" recibieron únicamente medio. Las placas se incubaron a un a temperatura de 37°C con 7.5% durante 72 horas. El reactivo de etiquetación BrdU (Roche Diagnostics Ltd, Lewes, East Sussex, UK; Catalogo no. 647 229) se diluyó por un factor de 1:100 de DMNEM en un medio que contiene FCS desprendido con carbono un 1% y las alícuotas ( 10 i ) se agregaron a cada depósito para proporcionar una concentración final de 10 M. Las placas se incubaron a una temperatura de 37°C durante 2 horas. El medio se decanto. Se agregó una solución de desnaturalización (FixDenat solución, Roche Diagnostics Ltd; Catalogo No. 647 229; 200 I) a cada depósito y las placas se agitaron durante 30 minutos el sobrenadante de decanto y los depósitos se lavaron con PBS (200 I por depósito). Se diluyo la solución Anti-BrdU-Peroxido (Roche Diagnostics Ltd.; Catalogo No. 647229) con un factor de 1:100 en diluyente de anticuerpo y se agregaron 100 I a cada solución por depósito. Las placas se agitaron a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los depósitos se lavaron con PBS para asegurar la eliminación del conjugado sin anticuerpo enlazado. Las placas se mancharon en seco y se agrego a cada depósito una solución se substrato de tetrametilbencidina (Roche Diagnostics Ltd.; Catalogo No. 647 229; 100 I). Las placas se agitaron suavemente en un agitador de placa, en tanto que el color se desarrolló durante un periodo de 10 a 20 minutos. Se agregó ácido sulfúrico acuoso (1M; 50) a los depósitos adecuados para detener cualquier reacción adicional y la absorbancia de los depósitos se midió en 450 nm. El rango de inhibición de proliferación molecular en un rango de concentración en cada compuesto de prueba se determinó y se derivó el valor IC50-poliferativo. (c) Ensayo de proliferación In Vitro HUVEC Este ensayo determina la capacidad un compuesto de prueba para inhibir la poliformación estimulada por factor de crecimiento de las células endoteliales de la célula umbilical humana (HUVECs). Las (HUVECs) se aislaron en MCDB 131 y 7.5 % v/v de suero de becerro fetal se plaquearon en (FCS) (en un pasaje del 2 al 8) en una mezcla de MCDB 131, 2 v/v FCS, 3g/ml heparin y 1g/ml hidrocortisona en concentraciones de 1000 células /depósito en placas de 96 depósitos. Después de un mínimo de 4 horas las células se dosificaron con factor de crecimiento adecuado (por ejemplo VEGF) y con el compuesto de prueba. Los compuestos fueron incubados por 4 días a una temperatura de 37°C con 7.5 % CO2. En el día 4, los cultivos celulares se cruzaron con 1 Ci/depósito de timidina-tritiada (producto de TRA 61) se incubaron durante 4 horas. Las células se cosecharon utilizando un cosechador de placa de 96 depósitos (Tomtek) y se ensayaron para la incorporación de tritio con un contador de placa Beta. La incorporación de reactividad en las células, expresada como conteos por minuto se utilizó para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por factor de crecimiento mediante cada compuesto de prueba. (e) Modelo de enfermedad de tumor In Vivo. Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos. Se establecieron xenoingertos de tumor CaLu-6 en el flanco de ratones nu/nu suizos atímicos hembra, mediante inyección subcutánea de 1x108 CaLu6-6 células-ratón en 10 I de una solución al 50% v/v Matrigel en un medio de cultivo libre se suero. Diez días después del implante celular los ratones fueron asignados en grupos de 8 a 10 animales que tienen volúmenes comparables de tumor promedio del grupo. Los tumores fueron medidos utilizando calibradores Vernier y se calcularon los volúmenes utilizando la fórmula (I x w) x V (/ x w) X (7T/6) en donde / es el diámetro más largo y w es el diámetro perpendicular al diámetro más largo. Los compuestos de prueba fueron administrados en forma oral una vez al día durante un mínimo de 21 días, y los animales de control recibieron únicamente diluyente de compuesto. Los tumores se midieron dos veces a la semana. El nivel de inhibición de crecimiento se calculó mediante la comparación del volumen de tumor promedio del grupo de control versus, el grupo de tratamiento, utilizando una prueba T del Estudiante y/o una Prueba de Suma de Clasificación Mann-Whitney. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I varían con el cambio estructural según lo esperado, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula I, puede demostrarse en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas (a), (b), (c), (d) y (e) anteriores: Prueba (a): IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRa en el rango, por ejemplo, de 0.1 nM - 5 µM; IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRß en el rango, por ejemplo, de 0.1 nM - 5 µM; IC50 versus cinasa de tirosina KDR en el rango, por ejemplo, de 0.1 nM - 5 µM; Prueba (b): IC50 versus fosfo-Tyr751 PDGFRß en el rango, por ejemplo, de 0.1 nM - 1 µM; Prueba (c): IC50 versus proliferación de osteosarcoma MG63 dentro del rango, por ejemplo, de 0.1 nM - 5 µM; Prueba (d): IC50 versus proliferación HUVEC dentro del rango, por ejemplo, de 0.1 nM - 5 µM; Prueba (e): actividad de xenoinjerto dentro del rango, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día. Por ejemplo, el compuesto de quinazolina descrito en el ejemplo 1, posee actividad en la Prueba (a) con un IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRa de aproximadamente 0.25 µM, con un IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRß de aproximadamente 0.06 µM, y con un IC50 versus cinasa de tirosina KDR de aproximadamente 1 nM; y actividad en la Prueba (b) con un IC50 versus fosfo-Tyr751 PDGFRß de aproximadamente 1 nM. Por ejemplo, el compuesto de quinazolina descrito en el ejemplo, 6, posee actividad en la Prueba (a) con un IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRß de aproximadamente 0.4 µM, con un IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRß de aproximadamente 0.3 µM, y con un IC50 versus cinasa de tirosina KDR de aproximadamente 10 nM; y actividad en la Prueba (b) con un IC50 versus fosfo-Tyr751 PDGFRß de aproximadamente 0.5 nM. Por ejemplo, el compuesto de quinazolina descrito como el compuesto 17, en el ejemplo 9, posee actividad en la Prueba (a) con un IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRa de aproximadamente 0.3 µM y con un IC50 versus cinasa de tirosina PDGFRß de aproximadamente 0.1 µM; y actividad en la Prueba (b) con un IC50 versus fosfo-Tyr751 PDGFRß de aproximadamente 2 nM. Por ejemplo, el compuesto de quinazolina descrito como el Compuesto 4 en el ejemplo 10, posee actividad en la Prueba (a) con un IC50 versus cinasa de tirosina KDR de aproximadamente 10 nM; y actividad en la Prueba (b) con un IC50 versus fosfo- Tyr751 PDGFRß de aproximadamente 1 nM. Por ejemplo, el compuesto de quinazolina descrito como el Compuesto 27 en el ejemplo 10, posee actividad en la Prueba (a) con un IC50 versus cinasa de tirosina KDR de aproximadamente 1 nM; y actividad en la Prueba (b) con un IC50 versus fosfo-Tyr751 PDGFRß de aproximadamente 1 nM. No se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente, se administra en los rangos de dosificación que se definen posteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención, pueden ser en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, en la forma de tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersibles, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en la forma de cremas, ungüentos, geles o suspensiones o soluciones acuosas o aceitosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, en la forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo, en la forma de un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en la forma de una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la presente invención, pueden obtenerse a través de procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones proyectadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes de coloración, edulcoración, saborización y/o conservación. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes produce una forma de dosis simple la cual variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración en particular. Por ejemplo, una formulación proyectada para administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 1 mg a 1 g de agente activo (más adecuadamente de 1 a 250 mg, por ejemplo, de 1 a 100 mg) compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente de 5 a 98% en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I, variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y severidad del estado de enfermedad, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. En la utilización de un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria dentro del rango, por ejemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, determinada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Por lo tanto, por ejemplo, para administración intravenosa, generalmente se utilizará una dosis dentro del rango, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. En forma similar, para administración mediante inhalación, se utilizará una dosis dentro del rango, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tabletas. Normalmente, las formas de dosificación de unidad contendrán de aproximadamente 10 mg a 0.5 g de un compuesto de la presente invención. Tal como se manifestó anteriormente, el antagonismo de la actividad de cinasas receptoras PDGF, particularmente inhibición de cinasas de tirosina receptoras PDGFa y/o PDGFß, se espera que sea benéfico en el tratamiento de un número de padecimientos proliferativos de células tales como cáncer, especialmente en la inhibición de crecimiento de tumor y metástasis y en la inhibición de progreso de leucemia. Además, el antagonismo de la actividad de VEGF, se espera que sea benéfico en el tratamiento de un número de estados de enfermedad que están asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada, tal como cáncer, especialmente en la inhibición de desarrollo de tumores. Hemos descubierto que los derivados de 2-fenilacetamida novedosos aquí descritos, poseen potente actividad contra padecimientos de proliferación celular. Se considera que los compuestos proporcionan un tratamiento útil de padecimientos de proliferación celular, por ejemplo, para proporcionar un efecto anti-tumor por medio de una contribución para inhibir las cinasas de tirosina receptoras PDGF y/o por medio de una contribución para inhibir las cinasas de tirosina receptora VEGF. De acuerdo con este aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente, para utilizarse como un medicamento en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente para utilizarse en el tratamiento (o profilaxis) de padecimientos de proliferación celular o en el tratamiento (o profilaxis) de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento (o profilaxis) de padecimientos de proliferación celular o en el tratamiento (o profilaxis) de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para el tratamiento (o profilaxis) de padecimientos de proliferación celular en un animal de sangre caliente que necesita de dicho tratamiento (o profilaxis) o para el tratamiento (o profilaxis) de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente que necesita de dicho tratamiento (o profilaxis), el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. Los padecimientos de proliferación celular adecuados incluyen trastornos neoplásticos, por ejemplo, cánceres del pulmón (cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer bronquioalveolar), gastrointestinal (tal como de colón, recto y estomacal), próstata, seno, riñon, hígado, cerebro (tal como glioblastoma), ducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, esófago, ovarios, páncreas, testículos, tiroides, cervicales y vulva y piel (tal como protuberancias de dermatofibrosarcoma) y en leucemias y linfomas tales como leucemia mielogenosa crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia neutrofílica crónica (CNL), leucemia mielogenosa aguda (AML) y mieloma múltiple.
De acuerdo con este aspecto de la presente invención, también se proporciona un método para tratar padecimientos de proliferación celular (tal como enfermedad de tumor sólido) en un animal de sangre caliente que necesita de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. Otros padecimientos de proliferación celular adecuados incluyen trastornos no malignos, tales como enfermedad de bazo sanguíneo (por ejemplo ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo, en el proceso de restenosis subsecuente a angioplastia de balón y cirugía de derivación arterial del corazón), enfermedades fibróticas (por ejemplo, fibrosis de riñon, cirrosis hepática, fibrosis de pulmón y displasia renal multiquística), glomérulonefritis, hipertrofia prostática benigna, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide y enfermedad de intestino inflamado), esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, asma alérgica, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética y nefropatía diabética. Los estados de enfermedad adecuados asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incluyen, por ejemplo, la angiogénesis no deseable o patológica observada en retínopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente para utilizarse en el tratamiento (o prevención) de tumores que son sensibles a la inhibición de enzimas receptoras PDGF (tal como cinasa de tirosina receptora PDGFa y/o PDGFß) y/o que son sensibles a inhibición de cinasas de tirosina receptora VEGF (tal como cinasa de tirosina receptora KDR y/o Flt-1) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y capacidad de migración de células de tumor. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento (o prevención) de tumores que son sensibles a inhibición de enzimas receptoras PDGF (tal como cinasa de tirosina receptora PDGFa y/o PDGFß) y/o que son sensibles a la inhibición de cinasas de tirosina receptora VEGF (tal como cinasa de tirosina receptora KDR y/o Flt-1) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y capacidad de migración de células de tumor.
De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento (o prevención) de un animal de sangre caliente que tiene tumores que son sensibles a inhibición de enzimas receptoras PDGF (tal como cinasa de tirosina receptora PDGFa y/o PDGFß) y/o que son sensibles a inhibición de cinasas de tirosina receptora VEGF (tal como cinasa de tirosina receptora KDR y/o Flt-1) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y capacidad de migración de células de tumor que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define anteriormente para utilizarse para proporcionar un efecto inhibidor de la enzima receptora PDGF (tal como efecto inhibidor de cinasa de tirosina receptora PDGFa y/o PDGFß) y/o un efecto inhibidor de cinasa de tirosina receptora VEGF (tal como efecto inhibidor de cinasa de tirosina receptora KDR y/o Flt-1). De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse para proporcionar un efecto inhibidor de enzima receptora PDGF (tal como efecto inhibidor de cinasa de tirosina receptora PDGFa y/o PDGFß) y/o un efecto inhibidor de cinasa de tirosina receptora VEGF (tal como efecto inhibidor de cinasa de tirosina receptora KDR y/o Flt-1). De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, también se proporciona un método para inhibir una enzima receptora PDGF (tal como la cinasa de tirosina receptora PDGFa y/o PDGFß) y/o inhibir una de cinasa de tirosina receptora VEGF (tal como cinasa de tirosina receptora KDR y/o Flt-1) que comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. El tratamiento anti-cáncer definido anteriormente, se puede aplicar como una sola terapia o puede comprender, además del derivado de quinazolina de la presente invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. La quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) otros fármacos antiprolíferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, tal como se utiliza en oncología medica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo 5-fluoroacilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosa de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumor (por ejemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca tipo vincristina, vinblastina y vinorelbina y taxoides tipo taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tipo etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citostáticos tales como antioestrogenos (por ejemplo, tamoxifen, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestogenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozole, tetrozole, vorazole y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida; (iii) agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de la familia de cinasa c-Src tipo 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahídropiran-4-ilox¡quinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/94341) y ?/-(2-cloro-6-meti lfenil)-2-{6-[4-(2-h id roxieti I )pi perazin- 1 -M]-2-metilpirimidin -4 -ilamino }triazole-5- carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem.. 2004, 47, 6658-6661), e inhibidores de metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de función receptora de activador de plasminogeno de urocinasa); (iv) inhibidores de función de factor de crecimiento: por ejemplo, inhibidores tales que incluyen anticuerpos de factor de crecimiento y anticuerpos de factor de receptor de crecimiento (por ejemplo, anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]); inhibidores que incluyen, por ejemplo, inhibidores de cinasa de tirosina, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de cinasa de tirosina de familia EGFR tales como ?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), ?/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033) e inhibidores de cinasa de tirosina erbB2 tales como lapatinib), inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocito, inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de cinasas de serina/treonina (por ejemplo, inhibidores de señalización Ras/Raf tales como inhibidores de transferasa de farnesílo, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006)) e inhibidores de señalización celular a través de cinasas MEK, AKT y/o P13K; (v) otros agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo de factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular becacizumab (Avastin™) e inhibidores de cinasa de tirosina receptora VEGF tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 de la Publicación No. WO 01/32651), 4-(4-flúoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en la Publicación No. 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de avß3 de integrina y angiostatina)]; (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo las que se dirigen a los objetivos descritos anteriormente, tales como ISIS, un antisentido anti-ras; (viii) métodos de terapia genética, que incluyen por ejemplo, métodos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 aberrante o BRCA2, métodos GDEPT (terapia de pro-fármaco de enzimas dirigidas al gen) tales como los que utilizan diaminasa de citosina, cinasa de tímidina o una enzima de nitroreductasa bacteriana y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia genética de resistencia a fármacos múltiples; y (ix) métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo, métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células de tumor del paciente, tal como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, métodos para disminuir la anérgia de célula-T, métodos que utilizan células inmune transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, métodos que utilizan líneas celulares de tumor transfectadas con citosina y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Dicho tratamiento en conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, en secuencias o por separado de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación, emplean los compuestos de la presente invención en el rango de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I tal como se definió anteriormente, y un agente anti-tumor adicional tal como se definió anteriormente para el tratamiento en conjunto del cáncer. Las bases para otro aspecto de la presente invención surgen de la descripción que se encuentra en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/74360, ya que los inhibidores de cinasa de tirosina receptora VEGF, siempre que posean propiedades farmacocinéticas adecuadas que proporcionen biodisponibilidad razonable, conducen a un incremento sostenido en la presión sanguínea, cuando se administran a animales de sangre caliente, particularmente cuando se administran en forma crónica. En general, los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibidora contra cinasas de tirosina receptora VEGF, tal como cinasa de tirosina KDR. Por consiguiente, se espera que, en general, los compuestos de la presente invención originen un incremento sostenido en la presión sanguínea cuando se administre a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Con el objeto de atenuar el efecto de hipertensión, el tratamiento anti-cáncer definido anteriormente puede comprender la administración, además del derivado de quinazolina de la presente invención, de un agente anti-hipertensión convencional. Dicho agente anti-hipertensión puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-hipertensión: (i) bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipína, diltiazem y felodipina; (ii) inhibidores de enzimas de conversión de angiotensina (Inhibidores-ACE) tales como captopril, enalapril, lisinopril y quinapril; (iii) antagonistas de receptor de angiotensina-ll (antagonistas A-ll) tales como candesartan, losartan y valsarían; (iv) bloqueadores-ß tales como atenolol, metoprolol y timolol; (v) bloqueadores-a tales como doxazosina, prazosina y tamsulosina; (vi) "vasodilatadores", que incluyen vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores coronarios y vasodilatadores periféricos tales como cinarizina, fenoxedilo, pentifilina y dipirídamole; y (vii) "diuréticos", que incluyen derivados de benzotiadiazina, organomercuriales de diuréticos, purinas diuréticas, esteroides diuréticos, derivados de sulfonamida diurética y uracilos diuréticos, por ejemplo, amilorida, bendroflumetiazida, hidroclorotiazida, clopamida y furosemida. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico para utilizarse en el tratamiento de cáncer, en donde el producto comprende un derivado de quinazolina en la fórmula I tal como se definió anteriormente, y un agente anti-hipertensión tal como se definió anteriormente. Aunque los compuestos de la fórmula I, son principalmente de valor como agentes terapéuticos para utilizarse en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiere inhibir los efectos de las enzimas de cinasa de tirosina receptoras PDGF. Por lo tanto, son útiles como estándares farmacológicos para utilizarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. A continuación la presente invención se ilustrará en los ejemplos que se encuentran más adelante, en los cuales, de manera general: (i) las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, por ejemplo, dentro del rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón, a menos que se indique lo contrario; (ii) en general, el curso de las reacciones se siguió mediante cromatografía de capa delgada (TLC) y/o cromatografía líquida de alta presión analítica (HPLC); los tiempos de reacción que se proporcionan no son necesariamente los mínimos logrables; (iii) cuando es necesario, las soluciones orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales mediante filtración, las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria in vacuo; (iv) las producciones, cuando se encuentran, no son necesariamente los máximos que se pueden lograr, y cuando es necesario, las reacciones fueron repetidas si se requería una mayor cantidad de producto de reacción; (v) en general, las escrituras de los productos finales de la fórmula I, se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o técnicas de espectro de masa; los datos de espectro de masa de electrorocío se obtuvieron utilizando un espectrómetro Waters ZMD o Waters ZQ LC/masa que adquiere datos de ion tanto positivos como negativos, generalmente, únicamente los iones que se relacionan con la estructura de origen son reportados; se midieron los valores de cambio químico RMN de protones en la escala delta utilizando un espectrómetro Bruker Spectrospin DPX300 que opera en una fuerza de campo de 300 MHz; las siguiente abreviaturas se utilizaron: s, singleto; d, dobleto; t, tripleto; q, cuarteto; m, múltipleto; br, amplio; (vi) a menos que se manifieste lo contrario los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétrico no fueron resueltos; (vii) los intermediarios no fueron necesariamente purificados en su totalidad por sus estructuras y la pureza fue evaluada mediante TLC, analítico HPLC, análisis infrarrojo (IR) y/o RMN; (viii) a menos que se indique lo contrario, se llevó a cabo cromatografía de columna (mediante el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385); (ix) se llevó a cabo HPLC de preparación en sílice de fase inversa C18, por ejemplo, en una columna de fase inversa de preparación Waters 'Xterra' (5 mieras de sílice, diámetro 19 mm, longitud 100 mm) utilizando mezclas polares en disminución como la solución de agotamiento, por ejemplo, mezclas polares en disminución de una solución de ácido acético acuoso al 1% o de hidróxido de amonio acuoso al 1% (d = 0.88) y acetonitrilo; (x) cuando se obtuvieron ciertos compuestos en la forma de una sal de adición de ácido, por ejemplo, una sal de mono-clorhidrato o una sal de di-clorhidrato, la estoiquiometría de la sal estuvo basada en el número y naturaleza de grupos básicos en el compuesto; generalmente, no se obtuvieron datos de análisis elemental para determinar la estequiometría exacta de la sal; (xi) se han utilizado las siguientes abreviaturas: DMSO dimetiisulfóxido DMF ?/,?-dimetilformamida DMA ?/,?/-dimetilacetamida THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 N-(3-metoxifenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida Se agregaron diisopropiletilamina (0.073 ml) y hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluranio (V) (0.16 g) a una mezcla agitada de ácido 2-[4- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)feníl]acético (0.12 g), 3-metoxianilína (0.047 ml) y DMF (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y el precipitado se recuperó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (0.122 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.69 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.63 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 446. El ácido 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquínazolina (Solicitud de Patente Europea No. 0566226, Ejemplo 1 del mismo; 1 g), ácido 2-(4-hidroxifenil)acético (0.713 g), carbonato de potasio (1.85 g) y DMF (10 ml), se agitó y calentó a una temperatura de 90°C bajo argón durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó éter dietílico. El sólido precipitado fue recuperado mediante filtración y se lavó con éter dietílico. El sólido fue disuelto en agua y la solución se acidificó a un pH de 3.5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1N. El precipitado resultante fue aislado, lavado con éter dietílico y secado bajo vacío. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (1.4 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.63 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 341. Ejemplo 2 N-(3"dimetilaminometilfenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) fenil] aceta mid a Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-[4-(6,7- dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acético con 3- dimetilaminometilanilina para producir el compuesto del título con un 86% de rendimiento; 1H RMN: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 473. La 3-dimetilaminometilanilina utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó en forma de gotas trietilamina (3.64 g) a una mezcla de bromuro de 3-nitrobencilo (2.6 g), clorhidrato de dimetilamina (1.96 g) y cloruro de metileno (26 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. De esta forma se obtuvo ?/,?/-dimetil-?/-(3-nitrobencil)amina (1.6 g); 1H RMN: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.12 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 181.
Se lavó dos veces níquel Raney (0.8 g) con etanol y se agregó a una solución de ?/,?/-dimetil-?/-(3-nitrobencil)amina (1.6 g) en una mezcla de metanol (10 ml) y etanol (50 ml). La mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 1.8 atmósferas a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando un gradiente de solvente de una mezcla de 19:1 a 9:1 de cloruro de metileno y metanol seguido de una mezcla de 9:1 a 18:3 de cloruro de metileno y una solución de amonia metanólica 7M como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 3-dimetilaminometilanilina (0.85 g); 1H RMN: (DMSOd6) 2.11 (s, 6H); 3.2 (s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.92 (t, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 151. Eiemplo 3 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar el ácido 2-fenilacético adecuado con la anilina adecuada para producir los compuestos que se describen en la tabla I. A menos que se manifieste lo contrario, cada producto de reacción fue purificado mediante HPLC de preparación utilizando una columna de fase inversa Waters 'ß Basic Hypersil' (5 mieras de sílice, 30 mm de diámetro, 250 mm de longitud) y mezclas de agua polares en disminución (que contienen carbonato de amonio al 0.2%) y acetonítrilo en la forma día solución de agotamiento. A menos que se manifieste lo contrario, cada anilina fue un material comercialmente disponible. Tabla I Notas Los productos produjeron los datos de caracterización que se muestran a continuación. [1] 1H RMN: (DMSOd6) 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 480 y 482.
La 4-Cloro-3-hidroximetilanilina se describe en la publicación de Liebiq's Annalen der Chemie. 1986, 438. [2] 1H RMN: (DMSOd6) 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 5.23 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 464. La 6-flúoro-3-hidroximetilanilina utilizada como un material de partida se preparó como se indica a continuación: Se agitó una mezcla de alcohol 4-flúoro-3-nitrobencilo (0.5 g), catalizador de platino sobre carbono al 10% (0.1 g) y acetato de etilo (25 ml), bajo una presión de hidrógeno bajo 1.8 atmósferas durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando una mezcla de 2:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 6-flúoro-3-hidroximetilanilina 1H RMN: (DMSOd6) 4.41 (d, 2H), 5.19 (m, 3H), 6.42 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.95 (m, 1H). [3] 1H RMN: (DMSOd6) 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.05 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 476. La 3-hidroximetil-4-metoxianilina utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agitó una mezcla de 2-metoxi-5-nitrobenzaldehído (3 g), óxido de platino (0.3 g) y metanol (150 ml) bajo presión de hidrógeno de 2 atmósferas durante 3 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó. De esta forma se obtuvo 3-hidroximetil-4-metoxianilina en la forma de un sólido (2.08 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.63 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 4.56 (br s, 2H), 4.82 (t, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (m, 1H). [4] 1H RMN: (DMSOd6) 0.32-0.37 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 1.7-1.76 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 513. La 3-(?/-ciclopropil-?/-metilaminometil)-5-metilanilina utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 1 ,3-dimetil-5-nitrobenceno (15.15 g), N-bromosuccinimida (2 g), peróxido de benzoilo (0.484 g) y tetracloruro de carbono (250 ml) se agitó y calentó a reflujo. Se agregaron en forma de gotas porciones adicionales de N-bromosuccimida (dando un total de 21 g) durante 4 horas a la mezcla de reacción calentada. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó éter de petróleo (b.p. 60-80°C). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para producir un aceite (25 g) el cual se mostró mediante análisis RMN como una mezcla de bromuro 3-metil-5-nitrobencilo (76%), material de partida no reactivado (~ 19%) y bromuro de 3-bromometil-5-nitrobencilo (~ 15%). Esta mezcla se utilizó en el siguiente paso.
Una parte (15 g) del aceite obtenido en esta forma, se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) y se agregó lentamente una mezcla agitada de ciclopropilamina (15.3 ml) y etanol (15 ml) en un rango de modo que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera debajo de 40°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y éter dietílico como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo la N-ciclopropil-?/-(3-metil-5-nitrobencil)amina (5.45 g); 1H RMN: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). Se agregó en forma de gotas triacetoxiborohidruro de sodio (1.78 g) a una mezcla agitada de ?-ciclopropil-?-(3-metil- 5-nitrobencil)amina (1.44 g), formaldehído (solución acuosa al 37%, 0.81 ml), ácido acético (0.48 ml), cloruro de metileno (20 ml) y metanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y éter dietílico como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo ?/-ciclopropil-?/-metil-?/-(3-metil-5-nitrobencil)amina (1.32 g); 1H RMN: (DMSOd6) 0.35 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 221. Se agitó una mezcla del material obtenido de esta forma, óxido de platino (0.1 g), metanol, (5 ml) y acetato de etilo (20 ml) bajo una presión de hidrógeno de 1.8 atmósferas durante 2.5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado fue evaporado. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando un gradiente de solvente de 5:5:0 a 5:5:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y amonia metanólica 3M como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 3-(?/-ciclopropil-?/-metilaminometil)-5-metilanilina (1.04 g); 1H RMN: (DMSOd6) 0.32 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.26 (s, 1H). [5] Se utilizó tetrafluoroborato de 2-(Benzotriazol-1-M)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio en lugar de hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 0.35 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 543.
Ejemplo 4 ?-(4-cloro-3-isopropi lam i nom etilf enil )-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida Se agregó en forma de gotas triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g) a una mezcla agitada de ?/-(4-cloro-3-form¡lfenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida (0.08 g), isopropilamina (0.021 g), ortoformato de trimetilo (0.2 ml), metanol (0.2 ml) y cloruro de metileno (0.6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación utilizando una columna de fase inversa Waters 'ß Basic Hypersil' (5 mieras de sílice, 20 mm de diámetro, 100 mm de longitud) y mezclas polares en disminuciones de agua (que contiene carbonato de amonio al 0.2%) y acetonitrilo como la solución de agotamiento. El compuesto del título se obtuvo de esta forma como un sólido (0.031 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.03 (d, 6H), 1.88 (br s, 1H), 2.71-2.8 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 521 y 523. La ?/-(4-cloro-3-formilfenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregaron a su vez ?/-óxido de ?/-Metilmorfolina (0.674 g) y tetróxido de rutenio de tetra-n-propilamonio (0.15 g) a una mezcla agitada de ?/-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida (2.3 g), cernidores moleculares 4Á (1.5 g), cloruro de metileno (30 ml) y acetonitrilo (30 ml). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 50°C durante 12 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido en la forma de un sólido (1.45 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.6 (s, 1H). Ejemplo 5 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 4, se hizo reaccionar la ?/-(3-formilfenil)-2-fenilacetamida adecuada con la amina o heterociclo adecuados para producir los compuestos que se describen en la tabla II. A menos que se manifieste lo contrario, cada material de partida de amina o heterociclo requerida fue comercialmente disponible.
Tabla II Notas Los productos produjeron los datos de caracterización que se muestran a continuación. [1] Espectro de Masa: M + H+ 507 y 509. [2] 1H RMN: (DMSOd6) 1.05 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.1 (br s, 1H), 2.40-2.47 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 521 y 523. [3] 1H RMN: (DMSOd6) 1.72 (s, 3H), 2.25 (br s, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.82 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 533 y 535. [4] 1H RMN: (DMSOd6) 0.09-0.14 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 1H), 2.42 (d, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 533 y 535. [5] 1H RMN: (DMSOd6) 1.06 (d, 3H), 2.07 (br s, 1H), 2.43-2.47 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.5 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 537 y 539. [6] 1H RMN: (DMSOd6) 0.97 (d, 3H), 2.02 (br s, 1H), 2.6-2.68 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.7 (s, 2H)/ 3.7-3.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 537 y 539. [7] 1H RMN: (DMSOd6) 1.99-2.06 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 519 y 521. [8] 1H RMN: (DMSOd6) 1.51-1.72 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 563 y 565. [9] 1H RMN: (DMSOd6) 1.52-1.72 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.6-2.68 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 563 y 565. [10] 1H RMN: (DMSOd6) 2.15 (br s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.87 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 572 y 574. [11] 1H RMN: (DMSOd6) 3.7 (s, 2H), 3.7-3.74 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.29 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 559 y 561. [12] 1H RMN: (DMSOd6) 2.75 (br s, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 570 y 572. [13] 1H RMN: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 2.05 (br s, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 491. La ?/-(6-flúoro-3-formilfenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi)fenil]acetamida utilizada como el material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte del ejemplo 4, esto es con relación a la preparación de los materiales de partida, ?/-(6-flúoro-3-hidroximetilfenil)-2-[4- (6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida (Ejemplo 3(2) anterior) se oxidó para producir el material de partida requerido con un rendimiento del 64%; 1H RMN: (DMSOd6) 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.6 (s, 1H). [14] 1H RMN: (DMSOd6) 1.0 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.37 (d, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 505. [15] 1H RMN: (DMSOd6) 0.98 (d, 6H), 1.86 (br s, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 505. [16] 1H RMN: (DMSOd6) 1.68 (s, 3H), 2.25 (br s, 1H), 3.01 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.76-4.81 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 517. [17] 1H RMN: (DMSOd6) 0.04-0.1 (m, 2H), 0.35-0.41 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 2.05 (br s, 1H), 2.33 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 517. [18] 1H RMN: (DMSOd6) 1.01 (d, 3H), 2.13 (br s, 1H), 2.38 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 521. [19] 1H RMN: (DMSOd6) 0.92 (d, 3H), 1.94 (br s, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.22-3.3 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.51 (t, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H); 7.85 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 521. [20] 1H RMN: (DMSOd6) 1.91-2.0 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 503. [21] 1H RMN: (DMSOd6) 1.5-1.65 (m, 3H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.73-2.8 (m, 1H), 3.22-3.3 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.42 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 547. [22] 1H RMN: (DMSOd6) 2.26 (br s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.83-5.88 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 556. [23] 1H RMN: (DMSOd6) 3.62 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 543. [24] 1H RMN: (DMSOd6) 3.63 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 554. [25] H RMN: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 1.93 (br s, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 503. La ?/-(3-formil-4-metoxifenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte del ejemplo 4, esto es con relación a la preparación de los materiales de partida, ?/-(3-hidroximetil-4-metoxifenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida (Ejemplo 3(3) anterior) se oxidó para producir el material de partida requerido con un rendimiento del 78%; 1H RMN: (DMSOd6) 3.68 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. [26] 1H RMN: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 3.4 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.9 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 517. [27] 1H RMN: (DMSOd6) 1.0 (d, 6H), 1.66 (br s, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H); 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 517. [28] 1H RMN: (DMSOd6) 1.7 (s, 3H), 1.97 (br s, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.8 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 529. [29] 1H RMN: (DMSOd6) 0.06-0.12 (m, 2H), 0.36-0.44 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 2.38 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 529. [30] 1H RMN: (DMSOd6) 1.04 (d, 3H), 1.86 (br s, 1H), 2.39-2.45 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 533. [31] 1H RMN: (DMSOde) 0.94 (d, 3H), 1.9 (br s, 1H), 2.57- 2.64 (s, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.52 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 533. [32] 1H RMN: (DMSOd6) 1.94-2.03 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 515. [33] H RMN: (DMSOd6) 1.5-1.69 (m, 3H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.1-2.18 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 559. [34] 1H RMN: (DMSOd6) 1.99 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.86 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 568. [35] 1H RMN: (DMSOd6) 2.26 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.26 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.53-7.57 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 555. [36] 1H RMN: (DMSOd6) 3.62 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.54-7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.07 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 566. [37] 1H RMN: (CDCI3) 2.28 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.08 (s, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 503. La ?/-(3-formilfenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metoxifenil]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agitó una mezcla de 4-hídroxi-2-metoxibenzaldehído (5.57 g), bromuro de bencilo (3.98 ml), yoduro de potasio (8.22 g), carbonato de potasio (6.83 g) y DMA (20 ml), y se calentó a una temperatura de 50°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter dietílico y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el 4-benciloxi-2-metoxibenzaldehído (8.05 g); 1H RMN: (CDCI3) 3.88 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.81 (d, 1H). Se agregó en forma de gotas una solución de isocianuro de 4-toluenosulfonilo (3.33 g) en 1 ,2-dimetoxietano (10 ml) a una solución agitada de fer-butóxido de potasio (3.79 g) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) que había sido enfriado a una temperatura de -78°C. Se agregó una solución de 4-benciloxi-2-metoxibenzaldehído (3.9 g) en 1 ,2-dimetoxietano (10 ml) en tanto que se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción a una temperatura de -78°C. La mezcla resultante se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó metanol (85 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 2-(4-benciloxi-2-metoxifenil)acetonitrilo (3.46 g); 1H RMN: (CDCI3) 3.6 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.54 (m, 2H), 7.21-7.44 (m, 6H); Espectro de Masa: M + H+ 254. Una mezcla del material obtenido de esta forma, una solución acuosa 6N de hidróxido de sodio (40 ml), THF (40 ml) y metanol (40 ml) se agitó y calentó a una temperatura de 85°C durante 24 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación. La mezcla acuosa residual se acidificó hasta un pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 6N y se extractó con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo ácido 2-(4-benciloxi-2-metoxifenil)acético (2.36 g); 1H_ RMN: (CDCI3) 3.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.53 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H); Espectro de Masa: M + H + 272. Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2,2-(4-benciloxi-2-metoxifenil)acético con 3-(1 ,1-dimetoximetil)anilina para producir ?/-[3-(1,1-dimetoximetil)fenil]-2-(4-benciloxi-2-metoxifenil)acetamida con un rendimiento del 51%. El compuesto se obtuvo en la forma de una mezcla de dimetoxiacetal y el aldehido correspondiente. La mezcla de los compuestos así obtenidos, catalizador de platino sobre carbono al 10%, etanol (2 ml) y acetato de etilo (30 ml), se agitó bajo una presión de hidrógeno de 3 atmósferas durante 5 horas para producir ?/-[3-(1,1-dimetoximetil)fenil]-2-(4-hidroxi-2-metoxifenil)acetamida. Este compuesto también se obtuvo como una mezcla de metoxiacetal y el aldehido correspondiente. La mezcla de compuestos obtenidos de esta forma, se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregaron a su vez una solución acuosa de ácido sulfúrico al 2% (10 ml) y ácido trifluoroacético (0.2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extractó con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo A/-(3-formilfen¡l)-2-(4-hidroxi-2-metoxifenil)acetamida (0.44 g, 67%); 1H RMN: (CDCU) 3.66 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.44 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.83 (m, 2H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 286. Una mezcla del compuesto obtenida de esta forma se hizo reaccionar con 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 15 que se encuentra más adelante. El producto de reacción fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice, utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo ?/-(3-formilfenil)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metoxífenil]acetam¡da con un rendimiento del 67%; 1H_ RMN: (CDCI3) 3.78 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (m, 6H), 6.92 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.65 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. [38] 1H RMN: (CDCI3) 1.59 (t, 3H), 2.22 (s, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 517. La ?/-(3-formilfenil)-2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metoxifenil]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se hizo reaccionar una mezcla de ?/-(3-formilfenil)-2-(4- hidroxi-2-metoxifenil)acetamida con 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 15 que se encuentra más adelante. El producto de reacción fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo ?/-(3-formilfenil)-2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)-2-metoxifenil]acetamida con un rendimiento del 79%; Espectro de Masa: M + H+ 488. Ejemplo 6 ?r-(5-dimetilaminopiridin-2-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida Se agregaron clorhidrato de 1 -(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.101 g) y ?/-óxido de 2-hidroxipiridina (0.059 g) a una mezcla agitada de ácido 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin- 4-iloxi)fenil]acético (0.15 g), 2-amino-5-dimetilaminopiridina (0.073 g), diisopropiletilamina (0.092 ml) y DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante se transfirió sobre una columna HPLC de preparación de fase inversa Waters 'ß Basic HypersM' (5 mieras de sílice, 30 mm de diámetro, 250 mm de longitud) que se extractó con mezclas polares en disminución de agua (que contienen carbonato de amonio al 0.2%) y acetonitrilo como la solución de agotamiento. El compuesto fue obtenido de esta forma (0.148 g); 1H RMN: (DMSOd6) 2.88 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460. La 2-amino-5-dimetilaminopiridina utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó una solución acuosa de dimetilamina (40%, 11.3 ml) a una suspensión agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (6.1 g) en etanol (60 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido fue aislado, lavado con agua y secado bajo vacío. De esta forma se obtuvo 5-dimetilamino-2-nitropiridina (4 g); 1H RMN: (CDCI3) 3.16 (s, 6H), 6.98 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.17 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 168. Una mezcla del material obtenido de esta forma, catalizador de óxido de platino (0.27 g) etanol (60 ml) y acetato de etilo (60 ml) se agitó bajo una presión de hidrógeno de 5 atmósferas durante 3 horas. El catalizador se filtró y el filtrado fue evaporado. De esta forma se obtuvo 2-amino-5-dimetilaminopiridina (3 g); 1H RMN: (CDCI3) 2.83 (s, 6H), 4.08 (br s, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.67 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 138. Ejemplo 7 ?-(3-meti I pirazol -5-il )-2-[4-(6,7-dimetoxiqu i nazol i n-4-iloxi)fenil]acetamida Se agregaron a su vez clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.113 g) y ?/-óxido de 2-hidroxipiridina (0.065 g) a una mezcla agitada de ácido 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acético (0.1 g), 5-amino-3-metilpirazole (0.058 g), diisopropiletilamina (0.051 ml) y DMA (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante se transfirió sobre una columna HPLC de preparación de fase inversa Waters 'ß Basic HypersM' (5 mieras de sílice, 30 mm de diámetro, 250 mm de longitud) que se extractó con mezclas polares en disminución de agua (que contiene carbonato de amonio al 0.2%) y acetonitrilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el compuesto del título (0.064 g); 1H_ RMN: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 11.99 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 420. Ejemplo 8 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido 2-fenilacético adecuado con la anilina adecuada para producir los compuestos que se describen en la tabla lll. A menos que se manifieste lo contrario, cada anilina, heterociclilamina o heteroarílamina, fue un material comercialmente disponible.
Tabla lll Notas [1] Se utilizó DMA como el solvente. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (CDCI3) 1.59 (t, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.19 (br s 1H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.35 (s, 1H); 7.46 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460. El ácido 2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4- iloxi)fenil]acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.673 ml) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (Solicitud de Patente Internacional No. WO 03/064413, Ejemplo 4 de la misma; 0.6 g), etanol (0.182 ml), trifenilfosfina (1.12 g) y cloruro de metileno (12 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, utilizando un gradiente de solvente de una mezcla de 17:3 a 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina en la forma de un sólido (0.391 g); 1H RMN: (CDCI3) 1.58 (t, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). Se agitó una mezcla de 4-cloro-7-etox¡-6-metoxiquinazolina en la forma de un sólido (5 g), ácido 2-(4-hidroxífenil)acético (3.34 g), carbonato de potasio (8.7 g) y DMF (40 ml) y se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. El sólido fue filtrado y disuelto en agua. La solución acuosa se acidificó hasta un pH de 3 mediante la adición del ácido clorhídrico acuoso 6N y el precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó a su vez con agua, acetato de etilo y éter dietílico y se secó. De esta forma se obtuvo ácido 2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acético (6.8 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 355. [2] Se utilizó DMA como el solvente. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 ( , 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 490. El ácido 2-{4-[7-(2-metoxietoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi]fenil}acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [1] anterior, esto es con respecto a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con 2-metoxietanol para producir 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina con un rendimiento del 100%; 1H RMN: (CDCI3) 3.49 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 269; la cual a su vez se hizo reaccionar con ácido 2-(4-hidroxifenil)acético para producir el material de partida requerido con un rendimiento del 99%; 1H_ RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 385. [3] Se utilizó DMA como el solvente. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.71-3.76 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.47 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 476. [4] Se utilizó DMA como el solvente. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.47 (d, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460. [5] Se utilizó DMA como el solvente. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H); 4.47 (d, 2H), 5.2 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 490. [6] Se utilizó DMA como el solvente. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.69 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.98 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); Espectro de Masa: + H- 474. El ácido 2-{4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi]fenil}acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó en forma de gotas azodicarboxilato de Di-fer-butilo (16.42 g) a una mezcla agitada de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (10 g), 2-(2-hidroxietoxi)tetrahidropirano (7.72 ml), trifenilfosfina (18.71 g) y cloruro de metileno (500 ml) que se enfrió a una temperatura de aproximadamente 5°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico. El óxido de trifenilfosfina precipitado se separó mediante filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (b.p. 40-60°C) y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 4-cloro-6-metox¡-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolina (10 g). Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [1] anterior, esto es con respecto a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(tetrahidropiran-2-Moxietoxi)quinazolina se hizo reaccionar con ácido 2-(4-hidroxifenil)acético para producir ácido 2-{4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolin- 4-iloxi]fenil}acético con un rendimiento del 74%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.5 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H): Espectro de Masa: M + H* 455. Una mezcla del material obtenido de esta forma (9 g), ácido acético glacial (86 ml), agua (50 ml) y THF (14 ml), se agitó y calentó a una temperatura de 45°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (850 ml) y la mezcla se hizo base hasta un pH de 3.5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. El sólido resultante fue aislado, lavado con éter dietílico y secado a una temperatura de 40°C bajo vacío. De esta forma se obtuvo ácido 2-{4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolín-4-Moxi]fenil}acético (5.8 g) el cual se utilizó sin purificación adicional; Espectro de Masa: M + H+ 371. [7] Se utilizó DMA como el solvente. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.4 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 483. Ejemplo 9 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar el ácido 2-fenilacético adecuado con la anilina adecuada, heterociclilamina o heteroarilamina, para producir los compuestos que se describen en la tabla IV. Para los compuestos del [1] a [23], [26] a [28], [31] a [33], [35] a [55] y [57] a [81] que se encuentran más adelante, se utilizó DMA en lugar de DMF como el solvente de reacción. A menos que se indique lo contrario, cada anilina, heterociclilamina y heteroarilamina fue un material comercialmente disponible. Tabla IV Notas Los productos produjeron los datos de caracterización que se encuentran a continuación. [1] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.74 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. La 2,3-Metilenodioxianilina se describe en la publicación J. Med. Chem., 1979, 22, 1354. [2] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.75- 3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. [3] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. La 3,4-Metilenodioxianilina se describe en la Publicación de Patente Europea No. 0549263, ejemplo 3 de la misma. [4] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.74- 3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. [5] 1H RMN: (CDCI3) 1.59 (t, 3H), 3.8 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.22-4.3 (m, 4H), 4.31 (q, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.6 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 488.
La 2-3-Etilenodioxianilina se describe en la publicación vh Med. Chem.. 1995, 38, 4044. [6] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.3-3.36 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 518. [7] 1H RMN: (DMSOd6) 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.74-3.81 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 562. El ácido 2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [1] que se encuentra más adelante después de la tabla lll en el ejemplo 8 que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina (Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/021596) con ácido 2-(4-hidroxifenil)acético para producir el material de partida requerido con un rendimiento del 60%; 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 6H), 3.76 (m, 4H), 4.34 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 429. [8] 1H RMN: (CDCI3) 1.59 (t, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.2-4.26 (m, 4H), 4.3 (q, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.59 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 488. [9] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 4H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.24-7.28 (d, 3H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 518. [10] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 516. [11] 1H RMN: (DMSOd6) 3.46 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 471. [12] 1H RMN: (DMSOd6) 3.4 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 471. [13] 1H RMN: (DMSOd6) 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.22 (br s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 485. [14] 1H RMN: (DMSOd6) 3.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 499. [15] 1H RMN: (DMSOd6) 3.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 472. [16] 1H RMN: (DMSOd6) 3.8 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H' 421. [17] 1H RMN: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.32 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 437. [18] 1H RMN: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.20 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 437. [19] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 451. [20] 1H RMN: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.75- 3.78 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.32 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 481. [21] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.2 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 481. [22] 1H RMN: (DMSOd6) 2.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.74- 3.79 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.2 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 481. [23] 1H RMN: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.8 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.2 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 525. [24] 1H RMN: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H" 453. [25] 1H RMN: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 3.75 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.35 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 543. Ei ácido 2-{3-flúoro-4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [1] que se encuentra después de la tabla lll en el ejemplo 8, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina con ácido 2-(3-flúoro-4-hidroxifenil)acético para producir ácido 2-{3-flúoro-4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}acético con un rendimiento del 41%; Espectro de Masa: M + H+ 447. [26] 1H RMN: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 451. [27] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 13.21 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 492. [28] 1H RMN: (DMSOd6) 2.47 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 479. [29] 1H RMN: (DMSOd6) 3.91 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 448. [30] Los reactivos fueron 2-amino-5-cianotriazole y ácido 2-{3-flúoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahídropiran-2-iloxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}acético y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 130°C durante 5 minutos en un horno de microondas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. Una mezcla del material obtenido de esta forma (0.182 g), una solución 2M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2 ml) y cloruro de metileno (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación utilizando una columna de fase inversa Water's 'Xterra' y mezclas polares en disminución de agua y acetonitrilo como la solución de agotamiento. El solvente se evaporó y el residuo se trituró bajo éter dietílico para producir el producto requerido en la forma de un sólido (0.016 g), el cual produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.8 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H):Espectro de Masa: M + H+ 496. [31] 1H RMN: (DMSOd6) 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 421. [32] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 435. [33] 1H RMN: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 465. [34] 1H RMN: (DMSOd6) 2.0 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) 11.09 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 434. El 2-amino-4,5-dimetilimidazole utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación; Se agitó una mezcla de 3-bromobutan-2-ona (5 g), 1-acetilguanidina (10 g) y DMF (100 ml) a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla resultante se concentró mediante evaporación bajo vacío y se agregó agua al residuo. El precipitado se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío. De esta forma se obtuvo ?/-(4,5-dimetilimidazol-2-il)acetamida (1.92 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.98 (s, 6H), 2.0 (s, 3H). Una mezcla del material obtenido de esta forma, ácido sulfúrico concentrado (1 ml), metanol (50 ml) y agua (50 ml), se calentó a temperatura de reflujo durante 3 días. El metanol fue evaporado y la solución acuosa acida residual fue hecha base hasta un pH de 9 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio acuosa 2N. La mezcla resultante fue evaporada y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas de solvente polar en incremento de cloruro de metileno y una solución de amonia metanólica saturada. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.54 g). [35] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 434. [36] 1H RMN: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.2 (d, 6H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.3 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 448. El 5-amino-3-isopropil-1 H-pirazole utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó en forma de gotas acetonitrilo (1.17 ml) a una solución agitada de n-butillitio (1.6 M en hexano, 14.06 ml) que había sido enfriada a una temperatura de -78°C y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. Se agregó en forma de gotas isobutirato de etilo (1.5 ml) y el medio de reacción se dejó templar a una temperatura de -45°C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante fue acidificada hasta un pH de 2 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N y se concentró mediante evaporación. El residuo se extractó con cloruro de metileno y el extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo 4-metil-3-oxopentanitrilo (1.22 g); H_ RMN: (CDCI3) 1.18 (d, 6H), 2.82 (m, 1H), 3.52 (s, 2H). Una mezcla de una parte (0.6 g) del material obtenido de esta forma, hidrato de hidrazina (0.288 ml) y etanol (45 ml) se calentó a una temperatura de 70°C durante 12 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida (0.574 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 2.76 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 11.05 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 126. [37] 1H RMN: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.17 (t, 3H), 2.57 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 434. El 5-amino-3-etil-1 /-/-pirazole utilizado como un material de partida, preparado como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [36] que se encuentra anteriormente, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar propionato de etilo con acetonitrilo para producir 3-oxopentanitrilo con un rendimiento del 80%; 1H RMN: (CDCI3) 1.14 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.46 (s, 2H); el cual a su vez se hizo reaccionar con hidrato de hidrazina para producir el material de partida requerida con un rendimiento del 51%; 1H_ RMN: (DMSOd6) 1.04 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 4.4 (br s, 2H),. [38] Se purificó el producto de reacción mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de acetato de etilo y metanol como la solución de agotamiento para producir los siguiente datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 1.24 (s, 9H), 3.63 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (S, 3H), 6.28 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 462. El 5-amino-3-fe/'-but¡l-1 H-pirazole utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [36] que se encuentra anteriormente, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar pivaloato de etilo con acetonitrilo para producir 4,4-dimetil-3-oxopentanitrilo, el cual a su vez se hizo reaccionar con hidrato de hidrazina para producir el material de partida requerido. [39] 1H RMN: (DMSOd6 + CF3CO2D) 0.63-0.69 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 446. El 5-amino-3-ciclopropil-1 H-pirazole utilizado como un material de parida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [36] anterior, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar ciclopropano-1-carboxilato de etilo con acetonitrilo para producir cetona de cianometilo de ciclopropilo, la cual a su vez se hizo reaccionar con hidrato de hidrazina para producir el material de partida requerido. [40] El producto de reacción fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de acetato de etilo y metanol como la solución de agotamiento para producir los siguientes datos de caracterización; 1H RMN: (DMSOd6) 1.26 (t, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 434. [41] El producto de reacción fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de acetato de etilo y metanol como la solución de agotamiento y produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 1.34 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (q, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 434. El 3-amino-1-etil-1 H-pirazole utilizado como un material de partida, se describe en la publicación de Chemical Abstracts, 1975, 82, 156172. [42] 1H RMN: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 434. El 3-amino-1 ,5-dimetil-1 /-/-pirazole utilizado como un material de partida, se describe en la publicación de J^. Heterociclic Chem.. 1982, 19, 1267. [43] 1H RMN: (DMSOd6) 0.55-0.6 (m, 2H), 0.76-0.83 (m, 2H), 1.73-1.8 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460. El 5-amino-3-ciclopropil-1-metil-1 /-/-pirazole utilizado como un material de partida, se describe como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [36] anterior, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar ciclopropano-1-carboxilato de etilo con acetonitrilo para producir cetona de cianometilo de ciclopropilo, la cual a su vez se hizo reaccionar con un hidrato de 1-metilhidrazina para producir el material de partida requerido. [44] El producto de reacción se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, utilizando mezclas polares en incremento de acetato de etilo y metanol como la solución de agotamiento para producir los siguientes datos de caracterización; 1H RMN: (DMSOd6) 1.24 (s, 9H), 3.63 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 472. [45] Los reactivos fueron 5-amino-3-etil-1 /-/-pirazole (0.19 g) y ácido 2-{3-flúoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}acético (0.62 g) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 2.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. El material obtenido de esta forma (0.46 g) se disolvió en cloruro de metileno (6 ml) y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas una solución 2M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el producto requerido (0.21 g), el cual produjo los siguientes datos de caracterización: H RMN: (DMSOde) 1.3 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 482. [46] 1H RMN: (DMSOd6) 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 420. El 4-amino-1-metil-1 /-/-pirazole utilizado como el material de partida, se preparó como se indica a continuación: El 4-Nitropirazole está comercialmente disponible en N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospecto 47, 117913 Moscú B-334, Rusia. El compuesto también puede prepararse como se indica a continuación: Se agregó en forma de gotas ácido nítrico de ahumado (9.5 ml) a una solución agitada de pirazole (13.6 g) en ácido acético glacial (51 ml) que había sido enfriada a una temperatura de -10°C utilizando un baño de sal-hielo. Se formó un precipitado voluminoso. Se agregó en forma de gotas anhídrido acético (27 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se vertió en hielo y se redujo la acidez de la mezcla a un pH de 5 mediante la adición de carbonato de potasio. El precipitado se aisló mediante filtración. El sólido resultante se disolvió en agua y la solución acuosa se extractó con éter dietílico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se agregó éter de petróleo (b.p. 60-80°C, 50 ml) al filtrado el cual se concentró mediante evaporación hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. Se aisló mediante filtración un precipitado formado. Este sólido se considera como 1 -nitropirazole (20.6 g); 1H RMN: (DMSOd6) 6.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). El compuesto puede ser explosivo y debe ser manejado con suma precaución. Se agregó en forma de gotas ácido sulfúrico concentrado (80 ml) a una muestra agitada de 1-nitropirazole (20.3 g) que se enfrió en un baño con hielo. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas y se dejó templar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo y se agitó durante 20 minutos. El sólido resultante fue aislado y lavado con agua. El filtrado fue neutralizado mediante la adición de carbonato de potasio y extractado con éter dietílico. El sólido recuperado se agregó a la solución de éter dietílico y la solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se agregó éter de petróleo (b.p. 60-80°C) al filtrado el cual se concentró mediante evaporación hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. Se formó un precipitado el cual fue aislado mediante filtración. De esta forma se obtuvo 4-nitropirazole (16 g); H RMN: (DMSOd6 + CF3CO2H) 8.57 (s, 2H). Se agregó lentamente sulfato de dimetilo (5 ml) a una solución agitada de 4-nitropirazole (2 g) en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (20 ml) que había sido templada a una temperatura de 30°C y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado fue aislado, lavado con agua fría y secado bajo vacío. De esta forma se obtuvo 1-metil-4-nitro-1 H-pirazole (1.5 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). Una mezcla de una parte (0.7 g) del material obtenido de esta forma, óxido de platino (0.05 g), acetato de etilo (5 ml) y etanol (15 ml) se agitó bajo una presión de hidrógeno de 3 atmósferas durante 2 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración y el filtrado fue evaporado. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.6 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H). [47] 1H RMN: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 434. El 4-amino-1-etil-1 H-pirazole utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó lentamente sulfato de dietilo (5.23 ml) a una solución agitada de 4-nitropirazole (2.26 g) en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (22 ml) que había sido templada a una temperatura de 30°C y la mezcla resultante fue agitada a dicha temperatura durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado fue aislado, lavado con agua fría y secado bajo vacío. De esta forma se obtuvo 1-etil-4-nitro-1H-pirazole (1.71 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.4 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H). El material obtenido de esta forma fue hidrogenado sobre óxido de platino utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [46] anterior, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida. De esta forma se obtuvo el material de partida con un rendimiento del 89%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H). [48] 1H RMN: (DMSOd6) 1.39 (d, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.39-4.49 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 448. El 4-amino-1-isopropil-1 /-/-pirazole utilizado como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agitó una mezcla de 4-nitropirazole (1.13 g), yoduro de isopropilo (1 ml), carbonato de potasio (1.38 g) y DMF (30 ml) y se calentó a una temperatura de 70°C durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió en agua y el precipitado fue aislado, lavado con agua y secado bajo vacío. De esta forma se obtuvo 1-isopropil-4-nitro-1H-pirazole (0.845 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (d, 6H), 4.59 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). Una mezcla de una parte del material (0.8 g) obtenido de esta forma, óxido de platino (0.1 g), acetato de etilo (10 ml) y etanol (30 ml) se agitó bajo una presión de hidrógeno de 3 atmósferas durante 2 horas. El catalizador fue eliminado mediante filtración y el filtrado fue evaporado. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido en la forma de un aceite incoloro (0.607 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.31 (d, 6H), 3.76 (br s, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H). [49] El producto de reacción fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de acetato de etilo y metanol como la solución de agotamiento, y produjo los siguientes datos de caracterización: 1H_ RMN: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 1.43 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.52 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 462. [50] El producto de reacción fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de acetato de etilo y metanol como la solución de agotamiento, y produjo los siguientes datos de caracterización: 1H_ RMN: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 3.31 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 492. [51] 1H RMN: (DMSOd6) 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.35 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (S, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 455. [52] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.37 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.0 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 469. [53] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.0 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 499. [54] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 513. El 5-amino-1-metilindole utilizado como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.54 g) a una mezcla de 5-nitroindole (2 g) y DMF (25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0.85 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de agua y acetato de etilo y se extractó con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo 1 -metil-5-nitroindole en la forma de un sólido (1.83 g); 1H RMN: (CDCI3) 3.85 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H). Una mezcla de una parte del material obtenido de esta forma (0.88 g), catalizador de paladio sobre carbono al 10% (0.12 g) y etanol (10 ml), se agitó bajo una presión de hidrógeno de una atmósfera durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (b.p. 40-60°C) y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida en la forma de un sólido (0.635 g). [55] 1H RMN: (DMSOd6) 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.3-4.38 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 557. [56] La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 45°C durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó utilizando cromatografía de columna HPLC de preparación de fase inversa Waters 'ß Basic HypersM' tal como se describe en el ejemplo 6. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 487. [57] 1H RMN: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 456. [58] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.91 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 500. [59] 1H RMN: (DMSOd6) 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.99 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 456. [60] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 470. [61] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 500. [62] 1H RMN: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.7 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 456. [63] 1H RMN: (DMSOd6) 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 457. [64] Espectro de Masa: M + H+ 456. [65] H RMN: (DMSOd6) 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 473. [66] 1H RMN: (DMSOd6) 2.78 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 487. [67] 1H RMN: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 456. [68] 1H RMN: (DMSOd6) 3.59 (s, 3H), 3.78 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.16-7.33 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.95 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 470. [69] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 514. La 5-amino-1-metil-1 /--pirrolo[3.2-fe]piridina utilizado como material de partida, se preparó como se indica a continuación; Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0.093 g) a una mezcla agitada de ?/1,?/1-dimetil-?/2-(1 H-pirrolo[3.2-)]piridin-5-il)formamidina (J. Med. Chem.. 2003, 46, 3060; 0.418 g) y DMF (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0.138 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla se extractó con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo ?/1,A/1-dimetil-?/2-[1-metil-1 /-/-pirrolo[3.2-í)]piridin-5-il]formamidina (0.212 g); 1H RMN: (DMSOd6) 2.95 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.3 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). Una mezcla del material obtenido de esta forma, hidróxído de potasio (0.12 g), agua (0.5 ml) y metanol (2 ml) se agitó y calentó a una temperatura de 75°C durante 24 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extractó con una mezcla de cloruro de metileno y metanol. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo una mezcla 2:3 (0.16 g) de un material de partida no reactivado y 5-amino-1-metil-1 H-pirrolo[3.2-¿>]p¡ridina; 1H RMN: (DMSOd6) 3.7 (s, 3H), 5.35 (br s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (d, 1H). [70] 1H RMN: (DMSOd6) 3.37 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 558. [71] 1H RMN: (DMSOd6) 3.85 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 467. [72] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 481. [73] 1H RMN: (DMSOd6) 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 467. [74] 1H RMN: (DMSOd6) 2.62 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 481. [75] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 10.57 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 481. [76] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 10.58 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 511. [77] 1H RMN: (DMSOd6) 3.83 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 468. [78] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 482. [79] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 512. [80] 1H RMN: (DMSOd6) 3.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.38 (s, 1H : Espectro de Masa: M + H+ 468. En la publicación de Tetrahedron Letters. 1965, 2737-2744, se describe la 3-Amino-2,6-naftiridina. [81] 1H RMN: (DMSOd6) 3.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.91 (m, 1H), 9.24 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 468. En la publicación de Tetrahedron Letters. 1965, 2737-2744, se describe la 6-Amino-1 ,7-naftiridina. [82] 1H RMN: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.45 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 417. Ejemplo 10 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar el ácido 2-fenilacético adecuado con la piridilamina adecuada para producir los compuestos que se describen en la tabla V. A menos que se manifieste lo contrario, para los Compuestos del [26] al [47] que se encuentran más adelante, se utilizó DMA como el solvente, y al término de la reacción, se agregaron a su vez a la mezcla de reacción, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se aisló mediante filtración y se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa utilizando una columna Waters 'ß Basic Hypersil' (5 mieras de sílice, diámetro 30 mm, longitud 250 mm) la cual se eluyó con mezclas polares en disminución de agua (que contiene carbonato de amonio al 0.2%) y acetonitrilo. A menos que se indique lo contrario, cada pirídilamina fue un material comercialmente disponible. Tabla V Notas Los productos produjeron los datos de caracterización que se muestran a continuación. [1] 1H RMN: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.68 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 431. [2] 1H RMN: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.67 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 431. [3] 1H RMN: (DMSOd6) 2.42 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 431. [4] Se utilizó DMA como el solvente. Al término de la reacción, se agregó a su vez una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y acetato de etilo (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto resultante fue aislado mediante filtración y secado bajo vacío. El producto produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.02 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.34 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460. La 2-amino-6-dimetilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 2-amino-6-cloropiridina (0.4 g) y una solución acuosa de dimetilamina (40%, 1.41 ml), se agitó y calentó a una temperatura de 190°C durante 1 hora en un horno de microondas. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando una mezcla 20:1 de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.38 g); H RMN: (CDCI3) 3.02 (s, 6H), 4.15 (br s, 2H), 5.79 (d, 1H), 5.9 (d, 1H), 7.25 (t, 1H); Espectro de Masa: M + H + 138. [5] Se utilizó DMA como el solvente, y al término de la reacción, se utilizó un trabajo análogo al que se describe en la Nota [4] anterior. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 3.01 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.13; Espectro de Masa: M + H+ 504. [6] 1H RMN: (DMSOd6) 2.78 (d, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 6.34 (q, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 446. La 2-amino-6-metilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 2-amino-6-cloropiridina (0.5 g) y una solución acuosa de metilamina (40%, 2.19 ml) se colocó en un cilindro de vidrio el cual se selló y calentó a una temperatura de 200°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.11 g); 1H RMN: (CDCI3) 2.84 (s, 3H), 4.15 (br s, 2H), 4.28 (br s, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.25 (t, 1H). [7] 1H RMN: (DMSOd6) 2.77 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.7-3.81 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.26-4.37 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.35 (br s, 1H), 7.17-7.3 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 490. [8] 1H RMN: (DMSOd6) 2.78 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 6H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.15 (d, 1H), 6.34 (q, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 534. [9] 1H RMN: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.16 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460.
La 2-amino-6-etilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [6] anterior, esto es con respecto a la preparación de los materiales de partida pero con un calentamiento a una temperatura de 170°C durante 16 horas, se hizo reaccionar 2-amino-6-cloropiridina con etilamina. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 31%; 1H RMN: (CDCI3) 1.23 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.2 (br s, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.23 (t, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 138. [10] 1H RMN: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.23-3.3 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.71-3.8 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.34 (t, 1H): 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H): 10.03 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. [11] 1H RMN: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.24-3.3 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72-3.8 (m, 6H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.16 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 548. [12] 1H RMN: (DMSOd6) 3.31-3.34 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 476. La 2-amino-6-(2-hidroxietilamino)piridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [6] anterior, esto es con respecto a la preparación de los materiales de partida pero con un calentamiento hasta una temperatura de 210°C durante 30 minutos en un horno de microondas, se hizo reaccionar la 2-amino-6-cloropiridina con etanolamina. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 19%; 1H_ RMN: (CDCI3) 3.45 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.19 (br s, 2H), 4.63 (br s, 1H), 5.81 (m, 2H), 7.19 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 154. [13] 1H RMN: (DMSOd6) 3.33 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 518. [14] 1H RMN: (DMSOd6) 3.31-3.35 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.73-3.79 (m, 6H), 4.2-4.37 (m, 4H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 562. [15] 1H RMN: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.22 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 490. La 2-amino-6-(2-metoxietilamino)piridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 2-amino-6-cloropiridina (1.5 g), 2-metoxietilamina (3.04 ml) y agua (0.5 ml) se calentaron a temperatura de 210°C en un horno de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.38 g); 1H RMN: (CDCI3) 3.76 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.14 (br s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.21 (t, 1H). [16] 1H RMN: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 534. [17] 1H RMN: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.72-3.8 (m, 6H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.22 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 578. [18] 1H RMN: (DMSOd6) 1.89-1.98 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 486. La 2-amino-6-pirrolid¡n-1-ilpiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 2-amino-6-cloropiridina (0.5 g), pirrolidina (1.3 ml) y agua (0.5 ml) se calentó a una temperatura de 205°C en un horno de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía de columna sobre sílice, utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.36 g); 1H_ RMN: (CDCI3) 1.94 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.15 (br s, 2H), 5.75 (m, 2H), 7.23 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 164. [19] 1H RMN: (DMSOd6) 1.89-1.98 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 530. [20] 1H RMN: (DMSOd6) 1.88-1.97 (m, 4H), 3.34-3.4 (m, 4H), 3.35 (S, 3H), 3.36 (s, 3H): 3.73-3.79 (m, 6H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.4-7.46 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 574. [21] 1H RMN: (DMSOd6) 3.42-3.48 (m, 4H), 3.66-3.73 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 502. La 2-amino-6-morfolinopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [18] anterior, esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 2-amino-6-cloropiridina con morfolina para producir el material de partida requerido con un rendimiento del 69%; 1H RMN: (CDCI3) 3.43 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 4.2 (br s, 2H), 5.91 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.31 (t, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 180. [22] 1H RMN: (DMSOd6) 3.34 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 4H), 3.67-3.72 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.52 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 546. [23] 1H RMN: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 6H), 4.28-4.38 (m, 4H), 6.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 590. [24] 1H RMN: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. [25] 1H RMN: (DMSOd6) 2.88 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. [26] 1H RMN: (DMSOd6) 2.88 (s, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.73-3.81 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 548. [27] 1H RMN: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460. La 2-amino-4-dimetilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [18] anterior, esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, 2-amino-4-cloropiridina (Oraanic Preparation and Procedure. 1997, 2_9, 117-122; 0.4 g) y una solución acuosa de dimetilamina (40%), se agitaron y calentaron a una temperatura de 175°C durante 35 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa tal como se describe en el ejemplo 6. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 94%; 1H RMN: (CDCI3) 2.95 (s, 6H), 4.19 (br s, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.77 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H + 138. [28] 1H RMN: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.37 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. [29] 1H RMN: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.73 (S, 2H), 3.74-3.78 (m, 4H), 4.3-4.37 (m, 4H), 6.38 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 548. [30] 1H RMN: (DMSOd6) 2.67 (d, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.23 (m, 1H), 6.58 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 446. La 2-amino-4-metilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [18] anterior, esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, se agitaron 2-amino-4-cloropiridina y una solución acuosa de metilamina (40%) y se calentaron a una temperatura de 175°C durante 35 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa tal como se describe en el ejemplo 6. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 77%; 1H RMN: (CDCI3) 2.28 (d, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.71 (d, 1H). [31] 1H_RMN: (DMSOd6) 2.67 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.58 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 490. [32] 1H RMN: (DMSOd6) 2.67 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4.3-4.37 (m, 4H), 6.23 (m, 1H), 6.58 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 534. [33] 1H_RMN: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 460.
La 2-amino-4-etilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 2-amino-4-cloropiridina (0.4 g) y una solución acuosa de etilamina (70%, 0.8 ml) se calentó en un horno de microondas a una temperatura de 160°C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrió, se diluyó con agua (2 ml) y purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa tal como se describe en el ejemplo 6. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.273 g); H RMN: (CDCI3) 1.24 (t, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 7.7 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 138. [34] 1H RMN: (DMSOd6) 1.14 (t, 3H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. [35] 1H RMN: (DMSOd6) 1.14 (t, 3H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1h), 7.44 (d, 2h), 7.6 (s, 1h), 7.78 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 548. [36] H RMN: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. La 2-amino-4-isopropilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó cómo se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte Nota [18] anterior, esto es con respecto a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar 2-amino-4-cloropiriridina con isopropilamina calentado la mezcla en un horno de microondas a una temperatura de 175°C durante 6 horas. La mezcla resultante fue enfriada y se purificó mediante cromatografía de columnas sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y amonia metanólica 2M como el eloente. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 24%; 1H RMN: (CDCI3) 1.2 (d, 6H), 3.61 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 7.68 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 152. [37] 1H RMN: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6,24 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 518. [38] 1H RMN: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.3-4.38 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 1 0.25 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 562. [39] 1H RMN: (DMSOd6) 0.36-0.43 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.36 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 472. La 2-amino-4-ciclopropilaminopiridina utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de ácido 4-cloropiriridina-2-carboxilico (1g), ciclopropilamina (0.66 ml), diisopropiletinamina (2.2 ml) y agua (1 ml) se calentó a una temperatura de 170°C en un horno de microondas durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se suministró a una columna de fase inversa HPLC de preparación C18 (una columna Waters 'Oasis MCX 6'; 5 mieras de sílice, diámetro 19 mm, longitud 100 mm). La columna se eluyó con un gradiente de 100:0 a 17:3 de agua y metanol. De esta forma se obtuvo ácido 4-ciclopropilaminopiridina-2-carbocílico (0.51 g); H RMN: (DMSOd6) 0.51 ( , 2H), 0.83 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.3 (m, 1H). Se agregaron a su vez azida de difenilfosforilo, (1.45 ml) y trietilamina 80.39 ml), a una mezcla agitada de 4-ciclopropilaminopiridina-2-carbocílico (0,5 g), ter-butanol (5 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columnas sobre sílice utilizando un gradiente de 50:50 a 9:9:2 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol como la solución de agotamiento. De esta se forma se obtuvo 2-(ter-butoxicarbonilamino)-4-ciclopropilaminopiridina (0.56 g); 1H RMN: (CDCI3) 0.54 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 2.51 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.84 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 250. El material obtenido de esta forma se disolvió en cloruro de metileno y se trató con una solución de ácido clorhídrico acuoso 4N en 1,4-dioxane a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla 1:19 de una solución de amonio metabólica 7M y cloruro de metileno. La mezcla resultante se infiltró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columnas sobre sílice utilizando un gradiente 19:1 de cloruro de metileno y metanol a 19:1 de cloruro de metileno y solución de amonio metanólica 3M cómo la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 2-amino-4-ciclopropilaminopiridina en 32%; 1H RMN; (CDC13) 0.54 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 7.65 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 150. [40] 1H RMN: (DMSOd6) 0.37-0.42 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.5 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 516. [41] 1H RMN: (DMSOd6) 0.37-0.43 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 6.36 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 560. [42] 1H RMN: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 4H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 486. La 2-amino-4-pirrolidin-1-ilpiridina utilziada como un material de partida, se preparó cómo se indica a continuación: Una mezcla de 2-amino-4-cloropiriridina (1 g) y pirrolidina (2.59 ml) se calentó a una temperatura de 205°C en un horno de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columnas sobre sílice utilizando una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y una solución de amonia metanólica 3M como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida (1.05 g); 1H RMN: (CDC13) 2.0 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 4.49 (br s, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.69 (d, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 164. [43] 1H RMN: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 4H), 3.19-3.28 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3- 4.36 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 530. [44] 1H RMN: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 4H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.74-3.74 (m, 4H), 4.29- 4,38 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 574. [45] 1H RMN: (DMSOd6) 3.2-3.26 (m, 4H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.63 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 502.
La 2-amino-4-morfolinopiridina utilizada cómo un material de partida, se preparó mediante la reacción de 2-amino-4-cloropiridina y morfolina utilizando un procedimiento análogo el que se describe en la Nota [42] anterior. El material de partida requerido produjo los siguientes datos de caracterización; 1H RMN: (CDC13) 3.26 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4.71 (br s, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 7.76 (d, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 180. [46] 1H RMN: (DMSOd6) 3.2-3.26 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.68- 3.73 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 546. [47] 1H RMN: (DMSOd6) 3.2-3,26 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.73-3.8 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.3-4.37 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.66 ( br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 590. [48] 1H RMN: (DMSOd6) 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 417. Ejemplo 11 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar el ácido 2-fenilacético adecuado con la piridilamina adecuada para producir los compuestos que se describen en la tabla VI. A menos que se indique lo contrario, cada producto de reacción se purificó mediante HPLC de preparación utilizando una columna de fase inversa Waters 'ß Basic HypersM' (5 mieras de sílice, diámetro 30 mm, longitud 250 mm) y mezclas polares en disminución de agua (que contiene carbonato de amonio del 0.2%) y acetonitrilo como la solución de agotamiento. A menos que se indique lo contrario, cada piridilamina fue un material comercialmente disponible. Tabla VI ( R1 Notas Los productos produjeron los datos de caracterización que se muestran a continuación. [1] El tetrafluoroborato de 2-(Benzotriazol-1 -y1 )-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio se utilizó en lugar de hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-y1 )-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (V) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7. 25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7 9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 490. [2] 1H RMN: (DMSO6d) 2.9 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7 6 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 478. El ácido 2-[3-fluoro-4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acético utilzizado como un material de partida, se preparó cómo se indica a continuación: Se agitó una mezcla de 4-cloro 6,7-dimetoxiquinazolina (0.85 g), ácido 2-(3-fluoro-4-hidroxiphemil)acético (0.966 g), carbonato de potasio (2.08 g) y DMS (60 ml) y se calentó a una temperatura de 70°C durante 16 horas. Se agregó éter dietílico y el precipitado se recolectó mediante filtración. El sólido obtenido de esta forma se hizo pasta en agua (200 ml) y la mezcla se acidifico hasta un pH5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N. La fase acuosa se concentró hasta aproximadamente 50 ml y el pH se ajustó nuevamente a un pH5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 2N. El precipitado fue recolectado mediante filtración, lavado de éter dietílico y secado durante la noche bajo vacío. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (1.05 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.6 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 359. [3] 1H RMN: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.5 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 508. El ácido 2-{3-fluoro-4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi]fenil}acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [1] que se encuentra más adelante en el ejemplo 8, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolina con ácido 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acético para producir ácido 2-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}acético con un rendimiento de 52%; Espectro de Masa: M + H+ 473. Una mezcla del material obtenido de esta forma (2 g), ácido acético glacial (8 ml), agua (5 ml) y THF (2 ml) se agitó y calentó a una temperatura de 45°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y la mezcla de hizo base a un pH3.5 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N.la goma resultante fue aislada y secada a una temperatura de 40°C bajo vacío. De esta forma se obtuvo ácido 2-{3-fluoro-4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolin-4-iloxi]fenil}acético, el cual se utilizó sin purificación adicional; Espectro de Masa: M + H+ 387. [4] Al término de la reacción, se agregó una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo, a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El precipitado fue aislado mediante filtración, lavado con éter dietílico y secado bajo vacío. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 478. [5] 1H RMN: (DMSOd6) 1.15 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.25 (d, 1H). 6.55 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 478. Ejemplo 12 N-(3-ciclopropilaminometil-5-metoxifenil)-2-[4-(6,6-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida Una mezcla de N-[3-(N-ter-butoxicarbonil-N-ciclopropilaminometil)-5-metoxifenil]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-iloxi)fenil]acetamida (0.2 g), ácido trifluoroacético (6 ml) y cloruro de metileno (3 ml)se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante fue evaporada. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se agregó éter dietílico. El precipitado resultante se aisló y seco bajo vacío. El material obtenido de esta forma se disolvió en una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y metanol. Se agregó una resina de poliestireno básico (resina de carbonato de metilpoliestireno; 0.72 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. De esta forma se obtuvo el compuesto del título (0.131g); 1H RMN: (DMSOd6) 0.22-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.6 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.g7 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 515. La ?/-[3-(?/-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropilaminometil)-5-metoxi fe nil]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-¡loxi)fenil]acetamida utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó en forma de gotas diborano (solución 1M en THF, 20 ml) a una solución agitada de ácido 3-metoxi-5-nitrobenzoico (J. Med. Chem.. 2004,2897-2905; 0.79g) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó con cuidado agua para destruir cualquier agente de reducción en exceso. Se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N y la mezcla se extractó con éter dietilico. El solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía con silice con una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como material de partida. De esta forma se obtuvo alcohol 3-metoxi-5-nitrobencílico con un rendimiento del 91%; 1HRMN: (DMSOd6) 3.87 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.53 (t, 1H), 7.34 (s,1H), 7.58 (s, 1H),7.79 (s,1H). Una solución de tribomuro de fósforo (0.94. ml) en éter dietilico (5 ml) se agregó lentamente a una solución de alcohol 3-metoxi-5-nitrobencilo (1.83) en cloruro de metileno (30 ml) el cual había sido enfriado a una temperatura de 5°C y mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua fría, se neutralizó mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido y se trató con éter dietilico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y fue evaporada. De esta forma se obtuvo el bomuro de 3-metoxi-5-nitrobencilo en la forma de un sólido (1.48 g); 1HRMN: (DMSOd6) 3.89 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.94 (s,1H). Se agregó únicamente ciclopropilamina (1.67 ml) a una solución de bromuro de 3-metoxi-5-nitrobencilo (1.48 g) en cloruro de metileno (4ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio 2N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo ?/-ciclopropil-?/-(3-metoxi-5-nitrobencilo)amina (1.35g; que contiene aproximadamente el 10% de amina dialquilada); 1HRMN: (DMSOd6) 0.26 (m, 2H), 0.37 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 2.96 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.39 (s, 1H),7.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); Espectro de Masa:M + H + : 223. Una mezcla de ?/-ciclopropil-A/-(3-metoxi-5-nitrobencilo)amina (1 g), di-fer-butildicarbonato (1.25 g) y cloruro de metileno (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando cloruro de metileno como el material de partida. De esta forma se obtuvo N-íer-butoxicarbonil-?/- ciclopropil- ?/-(3-metoxi-5-nitrobencilo)amina con un rendimiento del 82%; 1HRMN: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.63 (m, 2H). Una mezcla del material obtenido de esta forma, óxido de platino (0.2g) y acetato de etil (25 ml) se agitó bajo una presión de hidrógeno de 1.8 atmósferas durante 30 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó. De esta forma se obtuvo 3-(?/-íer-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminometil)-5-metoxianilina con un rendimiento del 94%; 1HRMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.39 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.01 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H* 293. Utilizando un procedimiento análogo que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético con 3-(?/-íer-butoxicarbonil-?/-ciclopropilaminometil)-5-metoxianilina. Al termino de la reacción, la mezcla en reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando un gradiente de 49: a 19:1 de cloruro de metileno y metanol como material de partida. De esta forma se obtuvo N-[3-(A/-rer-butoxicarbonilo-A/-ciclopropilaminometil]-5- metoxifenil]-2-[4- (6,7dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida (0.235 g); 1HRMN: (DMSOd6) 0.59 (m,2H), 0.65 (m, 2H), 1.41 (br s, 9H), 1.43 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 615. Ejemplo 13 ?/-(6-indolinil)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida Una mezcla de ?/-[1 -(?/-fer-butoxicarbonilo)indolina-6-il]-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazol¡na-4-ilox¡]fen¡l}acetam¡da (0.4 g), una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 1,4 dioxina (6 ml) y cloruro de metileno (6 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla resultante fue evaporada. Se agregó una solución de amonia metanolica 7M y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación utilizando una columna de fase inversa Waters 'ß Basic Hypersil' (5 mieras de sílice, diámetro 30mm, longitud 250 mm) y mezclas polares en disminución de agua (que contiene carbonato de amonio 0.2%) y acetonitrilo, como material de partida. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo (0.125 g); 1HRMN: 2.85 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.g (s, 1H): Espectro de Masa:M + H* 501. La ?/-[1-(?-fer-butox¡carbonilo)indolina-6-M]-2-{4-[6-metox¡-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como el material de partida se preparó como se indica a continuación: Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (7.2 g) a una mezcla de 6- nitroindolina (4.92) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla se agitó a una temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 4-Dimetilaminopiridina (0.37 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (b.p. 40-60°C) y acetato de tilo como material de partida. De esta forma se obtuvo fer-butil 6-nitroindolina-1 -carboxilato como un sólido (5.45 g); 1HRMN: (CDCi3) 1.6 (s, 9H), 3.2 (t, "H), 4.1 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.3 (br s, 0.5H) 8.7 (br s, 0.5H). Una mezcla de una parte (2.64 g) del material obtenido de esta forma, catalizador de paladio sobre carbono de 10% (0.5 g) y acetato de etilo (200 ml) se agitó bajo una presión de hidrogeno de 2.7 atmósferas durante 5 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado fue evaporado. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezcla polares en incremento de éter de petróleo (b.p. 40-60°C) y acetato de etílico como material de partida. De esta forma se obtuvo fer-butil 6-aminoindolina-1-carboxilato(1.5 g) 1HRMN: (CDCi3) 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (s, 1H). Utilizando un procedimiento como se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido 2-{4-[6-metox¡-7-(2-metoxietoxi)qu¡nazolina-4-iloxi]fenil}acético (0.3 g) con fer-butil 6-aminoindolina-1 -carboxilato ((0.183g ). Al termino de la reacción, se agregó agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recolecto deiante filtración, se lavó con éter dietilico y se secó durante la noche bajo vacio. De esta forma se obtuvo ?/-[1 -(?/-ter-butoxicarbonilo))indolina -6-il]-2-{4-[6-metox¡-7-(2- metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida (0.4 g);Espectro de Masa: M + H+ 601. Ejemplo 14 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 12, se hizo reaccionar la amina protegida con N-ter-butoxicarbonilo adecuada con ácido trifluoroacetico para producir los compuestos que se describen en la Tabla Vil. Tabla Vil Notas Los productos produjeron los siguientes datos de caracterización: [1] 1HRMN: (DMSOd6) 0.22-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (s, 1h); 7.35 (s, 1H), 7.39 (s,1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H): Espectro de Masa: M + H+ 499. La N-[3-(N- te r- butoxicarbonilo- N- ciclopropilaminometil)-5-metilfenil] 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte del ejemplo 12, esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, se convirtió ?/-ciclopropil-?/-(3-metil-5-nitrobencil)amina en ?/-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropil-?/-(3- metil-5-nitrobencil)amina con un rendimiento del 100%; 1HRMN: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H); y la cual se convirtió en 3 -(/V-fer-butoxicarbonilo-A/-ciclopropilaminometil)-5-metilanilina; 1HRMN: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.24 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 277. Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-{4- (6,7dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil}acético con 3 -(N-ter-butoxícarbonilo-A/-ciclopropilam¡nometil)-5-metilanilina. Al termino de la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando un gradiente de 49:1 a 19:1 de cloruro de metileno y metanol como material de partida. De esta forma se obtuvo N-[3-( N- te r- butoxicarbonilo- ?/-ciclopropilaminometil)-5-metil fe nil] -2-[4-(6,7dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida con un rendimiento del 100%; 1HRMN: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.4 (br s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.g7 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.36 (s,1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H);Espectro de Masa: M + H* 599. [2] 1HRMN: (DMSOd6) 0.21-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H); 8.52 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 543. La N-[ 3 -(?/-fer-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminometil)-5 metilfenil]- 2-{4- [6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-{4- [6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético con 3-(N-ter-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminomet¡l)-5-metillanilina. Al termino de la reacción, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando un gradiente de 49:1 a 19:1 de cloruro de metileno y metanol como el material de partida. De esta forma se obtuvo N-[ 3 -(?/-fer-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminometil)-5 metilfenil]- 2-{4- [6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida con un rendimiento del 100%; HRMN: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.4 (br s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 643. [3] 1HRMN: (DMSOd6) 0.21-0.26 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.66 (s, 4H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.09 (s,1H); Espectro de Masa: M + H* 587. La N-[ 3 -(?/-fer-butoxicarbonilo-A/-ciclopropilaminometil)-5-metilfenil]- 2-{4- [6,7-di(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación. Utilizando un procedimiento análogo al que describe en el ejemplol, se hizo reaccionar ácido 2-{4- [6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético con 3 -(N-ter-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminometil)-5-metilanilina. Al termino de la reacción, la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando un gradiente de 49:1 a 19:1 de cloruro de metileno y metanol como el material de partida. De esta forma se obtuvo N-[ 3 -(N-ter-butoxicarbonilo-?/-cicloprop¡laminometil)-5-metilfenil]-2-{4-[6,7-di(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida con un rendimiento del 100%; 1HRMN: (DMSOd6)0.6(m, 2h), 0.65 (m, 2H), 1.4 (br s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.33 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.33 (m, 4H), 6.71 ( s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.5g (s, 1H), 8.52 (s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 685. [4] El grupo de protección ?/-fer-butoxicarbonilo se disoció utilizando cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 13. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1HRMN: (DMSOd6) 0.45 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.9 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.2 (s, 2H); Espectro de Masa: M + H* 517. La N-[ 3 -(A/-fer-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilamínometil)-5 metil fe nil]-2-[3-fluoro-4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se indica en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-[3-fluoro-4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético con 3-(N-ter-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminometil)-5metilianilina. Al termino de la reacción, la mezcla de reacción se concentró para producir el material de partida requerido el cual se utilizó sin purificación adicional. [5] Se utilizó la N-[ 3 -(/V-fer-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminometil)-5- metilfenil]-2-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida como el material de partida, y ambos de los grupos de protección, tanto el O-tetrahidropiranilo como el ?/-fer-butoxicarbonilo, se disociaron utilizando fluoruro de hidrógeno en 1,4-dioxano de acuerdo con el procedimiento que se describe en el Ejemplo 13. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1HRMN: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 547. La N-[ 3 -(?/-fer-butoxicarbonilo-?/-ciclopropilaminometil)-5-metilfenil]-2-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-ilox¡etoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-ilox¡etoxi)quinazol¡na-4-iloxi]fenil} acético con 3-(A/-fer-butox¡carboniolo-?/-ciclopropilaminometil)-5-metilanilina. Al termino de la reacción, la mezcla de reacción se concentró para producir un material de partida requerido, el cual se utilizó sin purificación adicional. [6] 1HRMN: (DMSOd6) 0.23-0.29 (m, 2H), 0.33-0.39 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.85 (d, 1H) 7.26 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 503. La N-[ 3 -(?/-fer-butoxicarbonilo-A/-ciclopropilam¡nometil)-5-fluoropenil]-2-[4-(6,7-dimetox¡quinazolina-4-Moxi)fenil]acetamida utilizada como material de partida se preparó como se indica a continuación: Se agregó lentamente una solución de borohidruro de litio (2M en THF, 7.3 ml) a una mezcla de metil-3-fluoro-5-nitrobenzoato (JCS Chem. Comm.. 1993, 921-922; 2.9 g) y éter dietilico (60 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N y la mezcla se extractó con éter dietilico. La solución orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando cloruro de metileno como el material de partida. De esta forma se obtuvo un aceite el cual se cristalizó al momento de asentarse para producir alcohol 3-fluoro-5-nitrobencílico (2.05 g); 1HRMN: (DMSOd6) 4.64 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.06 (s, 1H). Se agregó en forma de gotas tetrabromuro de carbono (5 g) a una mezcla de alcohol 3-fluoro-5-nitrobencilo (1.72 g), trifenilfosfina (3.43 g) y cloruro de metileno (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:1 de éter de petróleo (b.p. 40-60°C) y cloruro de metileno como el material de partida. De esta forma se obtuvo bromuro de 3-fluoro-5-nitrobencilo en la forma de un aceite (2.2 g); 1HRMN: (DMSOd6) 4.84 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.24 (s, 1H). Utilizando un procedimiento análogo al que se describe al tercer párrafo de la parte del Ejemplo 12 anterior, el cual se refiere a la la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar bromuro de 3-fluoro-5-nitrobencilo con ciclopropilamina para producir ?/-ciclopropil- N-(3-fluoro-5-nitrobencilo) amina con un rendimiento del 89%; H RMN: (DMSOd6) 0.25 (m,2H), 0.35 (m,2H), 2.03 (m,1H), 3.02 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.69 (m,1H), 7.95 (M, 1H), 8.08 (8.08 (s, 1H); Espectro de masa: M + H + : 211. Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en las partes relevantes de la Nota [1] anterior (en este ejemplo) que se refieren a la preparación de materiales de partida, el N-ciclopropil -N-(3-fluoro-5 nitrobencil)amina se convirtió en N-ter-butoxicarbonil-N ciclopropil-N-(3-fluoro-5-nitrobencil)amina con un rendimiento del 95%; H RMN: (DMSOd6) 0.61 (m 2H), 0.68 (m, 2H), 1.4 (S, 9H), 2.54 (M,1H), 4.5 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (m 1H); el cual a su vez se convirtió en 3-(N-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropanilaminometilo)-5-fluoroanilina con un rendimiento del 99%; H RMN: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.64 (m,2H), 1.4 (s,9H), 2.42 (m,1H), 4.19 (s,2H), 5.41 (s, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.19(m, 1H), 6.22 (s, 1H). Utilizando un pensamiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar el compuesto ácido 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético con 3-(N-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropilaminometilo)-5-fluoroanilino. Al término de la reacción, la mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando de 49:1 a 19:1 de cloruro de metileno y metanol como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 66%; H RMN: (DMSOd?) 0.61 (m,2H), 0.67 (m, 2H), 1.4 (br s,9H), 2.5 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.33 (s,2H), 6.9 (m, 1H) 7.22 (s,1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.55 (s, 1H); Espectro de Masa. M + H+ 603. [7] El grupo de protección ter-butoxicarbonilo se disoció utilizando cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano de acuerdo con el procedimiento que se describe en el ejemplo 13. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 2.8 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.5(s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9(d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.5(s, 1H), 9.g (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 45g. La N-[1-(N-ter-butoxicarbonilo)indolin-6-il]-2-[4-(6,7-dimetoxiqu¡nazolina-4-iloxi)fenilo]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar el ácido 2-[4-(6,7 dimetoxiquinazolina-4-ilox¡)fenil]acetico y (0.3g) con 6-aminoindolina-1 -carboxilato de ter-butilo (0.206g). Al termino de la reacción, se agregó agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico y se secó durante la noche bajo vacío. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.38 g) el cual fue utilizado sin purificación adicional; Espectro de Masa: M + H+ 557. [8] El grupo de protección N-ter-butaxicarbonilo se utilizó disociando cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13. El producto obtenido de esta forma produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 2.8 (t, 1H), 3.85 (s, 3H, 3.87 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.75(m, 4H), 4.3(m, 4H), 5.55 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 545. El N-[1-(N-ter-butoxicarbonil)indolin-6-i1]-2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar el ácido 2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético (0.3g) con 6-aminoindolina-1 -carboxilato de ter-butilo (0.164g). Al término de la reacción, se agregó agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico y se secó durante la noche bajo vacío. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.4g) el cual fue utilizado sin purificación adicional; Espectro de Masa: M + H+ 645. [9] H RMN: (DMSOd6) 0.94 (t, 3H), 1.51-1.62 (m,2H, 2.97- 3.04 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. El N-[5-ter-butoxicarbonil-N-propilamino)piridina-2-M]-2-[4- (6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó n-propilamina (0.25 ml) a una mezcla agitada de 5-bromo-2-nitropiridina (0.41g), carbonato de cesio (1.45g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene (0.338g), acetato de paladio (II) (0.045g) y tolueno (10 ml), y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 90°C por 3.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, (100 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta manera se obtuvo 5-propilamino-2-nitropiridina (0.306g); 1H RMN: (CDCI3)1.05 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.6 (br s, 1H), 6.gi (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.15 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 182. Una mezcla del material obtenido de esta forma (0.3g) bicarbonato de di-ter-butilo (0.405g), 4-(N, N-dimetilamino)piridina (0.021g) y TF (10 ml) se agitó y calentó a una temperatura de 75°C durante 2.5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre columna de sílice utilizando un gradiente de 9:1 a 3:2 de éter de petróleo (b.p. 40-60°C) de acetato de etilo como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 5-(N-ter-butoxicarbonil-N-propilamino)-2-nitropiridina (0.49g); 1H RMN: (CDCI3) O.93(T, 3h), 1.49 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 3,73(t, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.54 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H + 282. Una mezcla del material obtenido de esta forma, óxido de platino (0.027 g), etanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) se agitó bajo una presión de hidrógeno de 4 atmósferas durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. De esta forma se obtuvo la 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonil-N-propilamino)piridina (0.379g); 1H RMN: (CDCI3), 0.88(t, 3H), 1.4 (br s, 9H), 1.55 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 252. Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético con 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonil-N-propilamino)piridina para producir N-[5-(N-ter-butoxicarbonil-N-propilamino)piridina-2-i|]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetam¡da; Espectro de Masa: M + H + 574. [10] 1H RMN: (DMSOd6) 2.71 (s, 3H), 3.74 (s,2H), 3,98 (s, 3H), 3.9g (s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); Espectro de Masa:M + H + 446. La N-[5-ter-butox¡carbonil-N-metilamino)piridina-2-M]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [9] que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 5-bromo-2-nitropíridina con metilamina para producir 5-metilamino-2-nitropiridina con un rendimiento del 80%; 1H RMN: (DMSOd6) 2.51 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.86(m, 1H), 8.13 (d, 1H); Espectro de Masa: M-H 152; el cual a su vez se convirtió en 5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-metilamino)-2-nitropiridina con un rendimiento del 51%; (CDCI3) 1.52 (s, 9H, 3.4 (s, 3H), 7.98 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.6 (m, 1H); el cual a su vez se convirtió en 2-amino-5-(N ter-butoxicarbonilo-N-metilamino)piridina con un rendimiento del 100%; 1H RMN: (CDCI3) 1.42 (br s, 9H), 3.19 (s, 3H), 4,39 (br s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.94 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 224; y el cual a su vez se convirtió en N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-metiloamino)pirid¡na-2-il]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida; Espectro de Masa: M + H + 546. [11] 1H RMN: (DMSOd6) 2.72 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.99(s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.24-7.3 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.8g (br s, 1H), Espectro de Masa: M + H + 4g?.
El N-[5-(ter-butoxicarbonilo-N-metiloamino)piridina-2-il]-2-{4-[metioxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se le describe en el ejemplo 6, el ácido 2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina- 4-iloxi]fenil}acetico con 2-amino-5-(Nter-butoxicarbonil-N-metiloamino)piridina para producir el material de partida requerido: Espectro de Masa:M + H+ 590. [12] 1H RMN: (DMSOd6) 2.72 (s, 3H), 3.36 (s. 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 6H), 4.3-4.37 (m, 4H), 7.25-7.3 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.9 (br s, 1H); Espectro de Masa:M + H + 534. El N-[5-(N-ter-butoxicarbonil-N-metiloamino)piridina-2-M]-2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se le describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar el compuesto ácido 2-{4-[6,7-di- (2-metox¡etoxi)quinazolina-4-ilox¡]fenM}acét¡co con 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-metilamino)piridina para producir el material de partida requerido; Espectro de Masa: M + H + 634. [13] H RMN: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 3.07(q, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99(s, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.3g (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H) ; Espectro de Masa:M + H + 460.
La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-etilamino)piridina-2-M]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazol¡na-4-iloxi)fenil]acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos a los que se describen en la parte de la Nota [9] anterior, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 5-bromo-2-nitropiridina con etilamina para producir 5-etilamino-2-nitropiridina con un rendimiento del 97%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.96 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.12 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H + 168; el cual a su vez se convirtió en 5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-etilamino)-2-nitropiridina con un rendimiento del 81%; 1H RMN(CDCI3) 1.27 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.82 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.54 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 268; el cual fue convertido en 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-etiloamino)piridina con un rendimiento del 59%; 1H RMN: (CDCI3) 1.12 (t, 3H), 1.4 (br s, 9H), 3.58 (q, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.89 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H + 238; el cual fue convertido en N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-etiloamino)piridina-2-il]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida; Espectro de Masa: M + H + 560. [14] 1H RMN: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 3,08 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 4H, 3.99 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 10.87 ( br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504.
La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-etiloamino)piridina-2-il]-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo se hizo reaccionar ácido2-{4-[6-metox¡-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético con 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonil-N-etiloamino)piridina para producir el material de partida requerido; Espectro de Masa: M + H+ 604. [15] 1H RMN: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 3.07 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 4.3-4.37 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.76 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 548. La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-etiloamino)piridina-2-M]-2- {4-[6,7-di-(2-metoxiextoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido 2-{4{[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético con 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonil-N-etiloamino)piridina para producir el material de partida requerido; Espectro de Masa:M + H+ 648. [16] 1H RMN: (DMSOd6) 1.15 (, 6H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.33-7.4 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71-7.85 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isopropilamino)piridina-2-il]-2-[4-(6,7-dimetox¡qu¡nazolina-4-iloxi)fenil]acetamida usada como un material de partida es prepara como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos que se describen en la parte de la Nota [9] anterior, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 5-bromo-2-nitropiridina con isopropilamina para producir 5-isopropilamino-2-nitropiridina con un rendimiento del 93%; 1H RMN: (CDCI3) 1.3 (d, 6H) 3.74 (m, 1H, 4.46 (br s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (d, 1H); Espectro de Masa:M + H+ 182; el cual fue convertido en 5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isopropilamino)-2-nitropiridina con un rendimiento del 84%; + H RMN: (CDCI3) 1.19 )d, 6H), 1.4 (s, 9H), 4.55 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.38 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H + 282; el cual fue convertido en 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isoprop¡lamino)p¡r¡d¡na con un rendimiento del 84%; 1H RMN: (CDCI3) 1.05 (d, 6H), 1.36 (br s, 9H), 4.46 (br s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.78 (m, 1H; Espectro de Masa: M + H + 252; y el cual fue convertido en N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isopropilamino)piridina-2-il]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida; Espectro de Masa: M + H+ 560. [17] 1H RMN: (DMSOd6) 1.15 (d, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 518. La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isopropilamino)piridina -2-M]-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamidausada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido2-{4-[6-metox¡-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético con 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isopropilamino)piridina para producir el material de partida requerido; Espectro de Masa: M + H+ 618. [18] 1H RMN: (DMSOd6) 1.15 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.3-4.38 (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 562. La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isopropilamino)piridina-2-il]-2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al cual se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido 2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fen¡l}acético con 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-isopropilamino)piridina para producir el material de partida requerido; Espectro de Masa: M + H+ 662. [19] 1H RMN; (DMSOd6) 0.35-0.41 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.9g (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H): Espectro de Masa: M + H+ 472. La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropilamino)piridina-2-il]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida utilizado como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando procedimientos análogos que se describen en la parte de la Nota [9] anterior, la cual se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar, 5-bromo-nitropiridina (0.41g) con ciclopropilamina (0.21 ml) para producir 5-ciclopropilamina-2-nitropiridina (0.322 g); 1H RMN: (CDCI3) 0.62 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (m, 1H); el cual a su vez fue convertido en 5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropilamino)-2-nitropiridina (0.48 g); 1H RMN: (CDCI3) 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 3.02 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.64 (m, 1H); el cual a si vez fue convertido en 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropilamino)píridina (0.349 g); 1H RMN: (CDCI3) 0.5 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.g5 (m, 1H), 4.3g (br s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H + 250; y el cual a su vez fue convertido en N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N- ciclopropilamino)piridina-2-M]-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-¡loxi)fenil]acetamida; Espectro de Masa; M + H + 572. [20] 1H RMN: (DMSOd6 + CF3CO2D) 0.4-0.46 (m, 2H), 0.72- 0.78 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.36-4.43 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 9.05 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 516. La N-[5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropilamino)piridina-2-il]-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida utilizada como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido 2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético con 2-amino-5-(N-ter-butoxicarbonilo-N-ciclopropilamino)piridina para producir el material de partida requerido; Espectro de Masa: M + H+ 616. [21] La resonancia 1HRMN: (DMSOd6) 0.34-0.44 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 2H), 2.33-2.4 (m,1H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.73-3.8 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.29-4.3g (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (d,1H), 7.42 (s,1H), 7.45 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.8 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 560. La ?/-[5-?/-fer-butoxicarbonil-?/-ciclopropilamino)piridin-2-M]-2-{4-[6,7-di(2-metoxietoxi)quinazolina-4-ilox¡]fenil} acetamida utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento similar al que se describe en el ejemplo 6, se hizo reaccionar ácido 2-{4-[6,7-d¡ (2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil} acético con 2-amino-5-(?/-fef-butoxicarbonil-?/-ciclopropilamino) piridina para producir el material de partida requerido; Espectro de masa: M + H+ 660. Ejemplo 15 ?/-(5-dimetilaminopiridin-2-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiqu¡nazolina-4-iloxi)-2-metoxifenil]acetamida Una mezcla de ?/-(5-dimetilaminopididin-2-M)-2-(4-hidroxi-2-metoxifenil) acetamida (0.111 g ), 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0.075g), carbonato de potasio (0.2g) DMA (2ml) se agitó y calentó a una temperatura de 140° C en un horno de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de preparación utilizando una columna de fase inversa Waters'ß Basic Hypersil' (dmicras de sílice, diámetro 30 mm, longitud de 250 mm) y mezclas polares en disminución de agua (que contiene carbonato de amonio 0.2%) y acetonitrilo como solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo ( 0.137 g); y la resonancia 1H-RMN: (CDC13) 2.92 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.73 (d,1H), 8.09 (d, 1H), 8.16 (br s, 1H) 8.64 (s,1H); Espectro de Masa: M + H+ 4 ?. La ?/-(5-dimetilaminopiridin-2-il)-2-(4-hidrox¡-2-metoxifenil)acetamida utilizada con un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar 2-(4-benzoloxi-2-metoxifenil) acético con 2-amino-5-dimetilaminopiridina para producir ?/-(5-dimetillaminopiridin-2-il)-2-(4-benziloxi-2-metoxifenil) acetamida con un rendimiento del 54%; 1H RMN (CDCL3) 2.91 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.57 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.26-7.45 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 8.06 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 292. Una mezcla del material obtenido de esta forma (0.467 g), 10% de catalizador de paladio sobre carbono (0.1 g), etanol (2 ml) y acetato de etilo (30 ml) se agitó sobre una presión de hidrógeno de 3 atmósferas durante 8 horas. La mezcla de la acción se filtró y el fritado se evaporó para producir ?/-(5-dimetilaminopiridin-2-il)-2-(4-hidroxi-2-metoxifenil) acetamida (0.34 g); 1H RMN: (CDCI3) 2.92 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 9.05(br s, 1H); Espectro de Masa: M + H* 302. Ejemplo 16 ?/-(5-dimetilaminopiridin-2-il)-2-[4-(7-etox¡-6-metoxiquinazolina-4-iloxi)-2-metoxifenil]acetamida Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 15, se hizo reaccionar ?/-(5-dimet¡laminopiridina-2-il)-2-(4-hidroxi-2- metoxifenil) acetamida con 4-cloro-7-etoxi-6-metoxiquinazolina. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento del 67%; 1H RMN: (CDCI3) 1.59 (t, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. Ejemplo 17 ?-(5-dimetilaminopiridina-2-il)-2-{4-[7-(2-metoxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi)-2-metoxifenil]acetamida Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 15, se hizo reaccionar ?/-(5-dimetilaminopiridina-2-M)-2-(4-hidroxi-2- metoxifenil) acetamida con 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-6-metoxiquinazolina. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento del 74%; 1 H RMN: (CDCI3) 2.93 (s, 6H), 3.5 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); Espectro de Masa: M + M+ 534. Ejemplo 18 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar el ácido 2-fenilacético adecuando con la heteroarilaminina adecuada para producir los compuestos que se describen en la Tabla VIII. A menos que se indique lo contrario, cada producto de reacción fue purificado mediante HPLC de preparación en una columna de fase inversa Waters 'ß Basic Hypersil' (5 mieras de sílice, diámetro de 30 mm, longitud de 250 mm) y mezclas polares en disminución de agua (que contiene carbonato de amonio de 0 2%) y acetonitplo como solución de agotamiento Para los compuestos [2] a [4], [19] a [20] que se encuentran más adelante, se utilizó tretafluroborato de 2-(benzotr?azol-1-?l)-1,1,3,3-5 tetrametiluromo en lugar de hexafluorofosfato (v) de 2-(7-azabenzotr?zol-1 -?l)-1 , 1 ,3,3-tetramet?luron?o y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas A menos que se indique lo contrario, cada heteroaplamina fue un material comercialmente disponible Tabla VIII Notas Los productos produjeron los datos de caracterización que se muestran a continuación [1] 1H RMN (DMSOd6) 3 2 (t, 2H), 3 75 (s, 2H), 3 98 (s, 3H), 4 0 (s, 3H), 4 6 (t, 2H), 7 15 (d, 1H), 7 25 (d, 1H), 74 (m, 3H), 7 55 (s, 1H), 7 8 (d, 1H), 8 55 (s, 1H), Espectro de Masa M + H+ 477 La 5-Am?no-2,3-d?h?drofuro[3,2b]p?r?d?na la cual se utilizó como material de partida, se describe en la publicación de Chem Pharm Bull . ig84.32. 4gi4 [2] 1H RMN (DMSOd6) 2 25 (s, 3H), 3 8 (s, 2H), 3 85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H): Espectro de Masa: M-H" 465. [3] 1H RMN: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H): Espectro de Masa: M-H" 479. [4] 1H RMN: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 465. [5] H RMN: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 469. [6] 1H RMN: (CDCI3) 1.8-1.88 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.67-2.72 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 477. [7] 1H RMN: (DMSOd6) 1.27 (s, 9H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 479. [8] H RMN: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 457. [9] 1H RMN: (CDCI3) 3.85 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (br s 1H); Espectro de Masa: M + H+ 453. La 2-amino-5-metoxitiazole utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó metoxido de sodio (0.724 g) a una solución de 2-amino-5-bromotiazol (0.6 g) en metanol (6 ml) y la mezcla resultante se agitó en temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetato de etilo como elente. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido (0.132 g); 1H RMN: (CDCI3) 3.82 (s, 3H), 4.53 (br s, 2H), 6.41 (s, 1H). [10] 1H RMN: (DMSOd6) 0.75 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.9g (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.3g (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 463. El 2-amino-4-ciclopropiltiazole utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se agregó Bromuro (1.3 ml) a una solución agitada de cetona de metil cicloprofilo en metanol (15 ml) la cual había sido enfriada a una temperatura de 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla se extracto con éter dietilico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (15 ml) y esta solución se agregó en forma de gotas a una suspensión agitada de tiourea (3.84 g) en etanol. La mezcla resultante se calentó al reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se aisló y trituro bajo éter dietílico. El sólido obtenido de esta forma se disolvió en agua (30 ml) y la solución se hizo base a través de la adición de una solución acuosa concentrada de bicarbonato de sodio. La solución se extractó con cloruro de metileno y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo el material de partida (2 g); 1H RMN: (CDCI3) 0.78 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 5.05 (br s, 2H), 6.06 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 141. [11] Los reactivos fueron 2-amino-5-metiltiazole y ácido 2-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acético. Una mezcla del material obtenido de esta forma (2 g), ácido acético glacial (8 ml), agua (5 ml) y THF (2 ml) se agitó y calentó a una temperatura de 45°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y la mezcla se hizo base hasta un pH3.5 a través de la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La goma resultante fue aislada y purificada mediante HPLC de preparación utilizando una columna de fase inversa Waters 'ß Basic HypersM' (5 mieras de sílice, diámetro de 30 mm, longitud 250 mm) y mezclas polares en disminución de agua (que contiene carbonato de amonio al 0.2%) y acetonitol como el eleuente. De esta forma se obtuvo el producto requerido, en el cual produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 483. [12] Los reactivos fueron 2-amino-4-metiltiazole y ácido 2-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)quinazolina-4-¡loxi]fenil}acético. Una mezcla del material obtenido de esta forma se trató con ácido acético glacial utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la Nota [11] anterior. De esta forma se obtuvo el producto requerido, el cual produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 6.8 (s,1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 485. [13] 1H RMN: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.85 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 467 El ácido 2[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)-2-metoxifenil]acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de ácido 2-(4-benziloxi-2-metoxifenil)acético (2.18 g), catalizador de platino sobre carbono al 10% (0.3 g), etanol (10 ml) y acetato de etilo (80 ml) se agitó bajo una presión de hidrógeno de 3 atmósferas durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. De esta forma se obtuvo el ácido 2-(4-hidroxi-2-metoxifenil)acético (1.52 g); 1H RMN: (DMSOd6) 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.27 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 9.3 (br s, 1H). Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [1] que se encuentra en el ejemplo 8, con referencia en la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-d¡metoxiquinazolina con ácido 2-(4-hidroxi-2-metoxifenil)acético para producir ácido 2[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)-2-metoxifenil]acét¡co con un rendimiento del 87%; 1H RMN: (DMSOd6) 3.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H),6.83 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 371. [14] 1H RMN: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.26 (s,1H), 7.27 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 421. [15] 1H RMN: (DMSOd6) 1.95 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 3.6 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa:M + H* 435. El 2-amino-4,5-dimetiloxazole utilizando como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Se calentó ligeramente a una temperatura de 50°C una mezcla de cianamida (0.96 ml), 3- hidroxibutano-2-uno (1 g) y agua (100 ml), hasta que ocurrió la disolución completa. La temperatura de la mezcla de reacción se obtuvo en 45°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se hizo base pH10 a través de la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y se extractó con éter dietilico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir 2-amino-4,5dimetiloxazole en la forma de un aceite (0.66 g). [16] 1H RMN: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55( s, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.5 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 479. [17] Los reactivos fueron 2-amino-4,5-dimetiloxazole y ácido 2-{3-fluoro-4-[6-metoxi-7-(2-tetrahidropiran-2-ilxyetoxi)quinazolin-4-iloxi]fenil}acético. Una mezcla del material obtenido de esta forma se trato con ácido acético glacial utilizado un procedimiento análogo al que se describe en la Nota [11] anterior. De esta forma se obtuvo el producto requerido el cual produjo los siguientes datos de caracterización: 1H RMN: (DMSOde) 1.95 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.0 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 ( d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 483. [18] 1H RMN: (DMSOd6) 1.35 (t, 3h); 3.65 (s, 2H), 3.9g (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.1 ( q, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 452. [19] 1H RMN: (DMSOd6) 1.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (m, 2H) 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); ); Espectro de Masa: M + H+ 478. [20] H RMN: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 500. [21] 1H RMN: (DMSOd6) 3.8 (m, 7H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (s, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.65 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 518. [22] 1H RMN: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.9g (s, 3H), 5.65 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 471. La 7- amino-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina utilizada como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de ácido sulfúrico (12.03 ml) y ácido nítrico concentrado (4.9 ml) se agregó en forma de gotas durante 15 minutos a una mezcla agitada de 1,2,3,4 tetrahidroquinolina (6.66 g) y ácido sulfúrico concentrado (118 ml) el cual había sido enfriado a una temperatura de 0°C. El rango de adición fue tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo de bajo de 5°C. La mezcla de resultante se agitó a una temperatura de 5°C durante 15 minutos. La mezcla se vertió sobre hielo (300 ml) y se neutralizo a través de la adición de carbonato de sodio sólido. La mezcla acuosa se extracto con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó en sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sílice utilizando mezclas polares en ¡ncremento de éter de petróleo (b.p. 40-60°C) y acetatos de etilio como solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo 7-nitro-1,2,3,4 tetrahidroquinolina (6.14 g) en la forma de un aceite; 1H_ RMN: (CDCI3) 1.95 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H). Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el segundo párrafo de la parte del ejemplo 13, esto es con respecto a la preparación a los materiales de partida, se convirtió 7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina en 7-amino-?/-metil1 -1 ,2,3,-tetrahidroquinolina. [23] 1H RMN: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (s,3H), 3.36 (s,3H), 3.6 (s,2H), 3.75 (m,4H), 4.35 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s,1H), 8.65 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 559.
Ejemplo 19 A/-(3-1isopropilisoxazol-5-M)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida Una mezcla de ácido 2-[4-(6,7dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético (0.3g) y cloruro de oxalilo (3.73 ml) se calentó a una temperatura de 60°C durante 30 minutos. El exceso de cloruro de oxalilo fué evaporado. Se agregó pirídina (0.43 ml) a una mezcla agitada del cloruro de 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acét¡co obteniendo de esta forma 5-amino-3-isopropilisoxazole (0.148 g ) y cloruro de metileno (30 ml). La mezcla resultante se agitó temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre silice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y acetato de etilo como solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo (0.183 g); 1H RMN: (DMSOd6) 1.89 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.0 (s,3H), 6.18 (s,1H), 7.26 (d,2H), 7.39 (s,1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H),; Espectro de Masa: M + H+ 449. La 5-amino-3-isopropilisoxazole utilizado como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Una mezcla de 4-metil-3-oxopentanenitrilo (2 g.), hidroxilamina (solución al 50% en agua 7.21 ml) y etanol (6ml) se calentó a una temperatura de 60°C durante 12 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre silice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol como solución de agotamiento. Se obtuvo de esta forma el material de partida requerido (0.355- g); H RMN: (DMSOde) 1.12 (d, 6H), 2.75 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 6.45 (br s, 2H). Ejemplo 20 ?/-3-(etilisoxazol-5-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 19, se hizo reaccionar cloruro de 2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético con 5-amino-3-etilisoxazole. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo con un rendimiento 55%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s,3H), 6.16 (s,1H), 7.27 (d,1H), 7.39 (s,1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H + 435 La 5-amino-3-etilisoxazole utilizado como material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte del ejemplo 19 esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 3-oxopentanonitrilo con hidroxilamina para producir el material de partida requerido con un rendimiento del 47%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.1 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H).
Ejemplo 21 f2R)-2-am¡no-2-[4-(6,7-dimetox¡quinazol¡na-4-Moxi)fenil]acetamida-A/-(4,5-dimetiltiazol-2-M)acetamida Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido (2R)-2-(N-ter-butoxicarbonilamino)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético con 2-amino-3,4-dimetiltiazole para producir C2 )-2-(N-ter-butoxicarbonilamino)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]-N-(4,5-dimetiltiazol-2-M)acetamida con un rendimiento del 72%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s,3H), 5.46 (br s,1H), 7.29 (d,2H), 7.38 (s,1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.53 (s, 1H) 12.22 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 566. Una mezcla del material obtenido de esta forma (0.16 g) ácido trifluoroacéticoo (4 ml) y cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante fue evaporada. El residuo se disolvió en una mezcla de 4:1 de cloruro de metileno y etanol. Se agregó una resina de poliestileno básica (resina de carbonato metilpoliestileno; 0.5 g) y la temperatura se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo (0.062 g); 1H RMN: (DMSOd6) 12.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.67 (s,1H), 7.2 (d,2H), 7.38 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 7.55 (d, 2H), 8.53 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 466.
El ácido ('2R)-2-(N-ter-butoxicarbonilamino)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético utilizado como un material de partida se preparó como se indica a continuación: Se agregó una solución de bicarbonato de d i-ter-buti lio (4.8 g) en 1,4-dioxano a una mezcla de D-(-)-4-hidroxifenilglicina (3.34 g), bicarbonato de sodio (1.68) y agua (33 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó con éter dietilico. La solución acuosa se hizo acida hasta en pH 2.5 a través de la adición de ácido clorhídrico acuoso en 2N y se extractó con éter dietilico. El extracto orgánico obtenido de esta forma se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De esta forma se obtuvo el ácido (2R)-2-(N-ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-hidroxifenil)acético hasta la forma de un sólido (5.88 g); ); H RMN: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H), 4.g4 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.37 (d,1H), 9.43 (br s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 266. Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la parte de la Nota [1], que se encuentra en el ejemplo 8, esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina con ácido (2R)-2-(N-fer-butoxicarbonilamino)-2-(4-hidroxifenil)acético. El material obtenido de esta forma se purificó mediante cromatografía de columna sobre silice utilizando un gradiente de solvente de una mezcla desde 1:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo hasta una mezcla de 10:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 64%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 456. Ejemplo 22 ('2Sy)-2--amino-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida-?/-(4,5-dimetiltiazol-2-il-acetamida Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido (2S)-2-(N-ler-butoxicarbonilamino)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético con 2-amino-3,4-dimetiltiazole para producir (2Sy)-2-(?/-ter-butoxicarbonilamino)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]-N-(4,5-d¡metiltiazol-2-M)acetamida con un rendimiento del 84%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.46 (br s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H) 7.56(d, 2H), 8.53 (s,1H), 12.24 (br s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 566. Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el segundo párrafo del ejemplo 21, se hizo reaccionar ácido (2S)-2-(?/-ter-butoxicarbonilamino)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-Moxi)fenil]-N-(4,5-dimetiltiazol-2-M)acetamida con ácido trifluoroacético para producir el compuesto el titulo con un rendimiento del 34%; 1H RMN: (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.54 (m, 3H) 8.53(s, 1H), 8.53 (s,1H); Espectro de Masa: M + H+ 466. El ácido (2S -2-(?/-fer-butoxicarbonilamino)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acético utilizado como un material de partida, se preparó como se indica a continuación: Utilizando un procedimiento análogo al que se describen la parte del ejemplo 21, esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar L-( + )-4-hidroxifenilglicina con dicarbonato de di-ter-butilo para producir ácido (2S/)-2-(?/-ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-hidroxifenil)acético con un rendimiento del 100%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.38 (s, 9H), 4.g4 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), g.43 (br s, 1H); Espectro de Masa: M-H" 266. Utilizando un procedimiento análogo al que se describen la parte de la Nota [1] del ejemplo 8, esto es con respecto a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina con ácido (2S)-2-(N-ter-butoxicarbonilamino)-2-(4-hidroxifenil)acético. El material obtenido de esta forma se purificó mediante cromatografía de columna sobre silice utilizando un gradiente de solvente de una mezcla desde 1:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo hasta una mezcla de 10:10:1 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol, como la solución de agotamiento. De esta forma se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento del 34%; 1H RMN: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 3.9g (s, 3H), 4.84 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.53 (s, 1H) 8.54 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 456.

Claims (8)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Un derivado de quinazolina de la Formula I en donde X1 es O ó N(R7) en donde R7 es hidrógeno o (1-8C)alquilo; p es 0, 1 , 2 ó 3; cada grupo R1, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquinilox¡, (1 -6 C )a Iq u i I ti o , (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino y d¡-[(1-6C)alquil]amino, o de un grupo de la fórmula: Q1-X2- en donde X2 es un enlace directo o es seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 y N(R8)C(R8)2, en donde cada R8 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y Q1 es arilo, aril- (1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquenilo, (3-8C)cicloalquenil-(1-6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 -6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1 -6C)alquilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclilo dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1-6C)alquiltio, (1 -6C )a Iq u i Isu If in i lo , (1 -6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, N,N-d\-[(1-6C)alquM]carbamoMo, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/-(1 -6C)alquilureido, ?/'-(1 -6C)alquilureido, A/',?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, ?. ?/'-d i-[( 1 -6C)alquil]ureido, N,N',N'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1 -6C)alquil]sulfamoilo, (1 -6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1-6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X3-R9 en donde X3 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R10), en donde R10 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R9 es halógeno-(1 -6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alcox¡-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquiltio-(1 - 6C)alquilo, (1-6C)alquilsulfinil-(1-6C)alquilo, (1 -6C )a Iq u ilsu Ifon i I-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amíno-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, ?/-(1 -6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonilamino-(1- 6C)alquilo, ureido-(1 -6C)alquilo, ?/-(1 -6C)alquilureido-(1 - 6C)alquilo, A/'-(1 -6C)alquilureido-(1 -6C)alquilo, ?T,?/'-dí-[(1 - 6C)alquil]ureido-(1-6C)alquilo, ?,?/'-di-[(1 -6C)alquil]ureído-(1 -6C)alquilo o ?/,?/',?/'-tri-[(1 -6C)alquil]ureido-(1 -6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X4-Q2 en donde X4 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y N(R11), en donde R11 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y Q2 es arilo, aril-(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 -6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1 -6C)alquilo, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, (1-8C)alquilo y (1 -6C)alcoxi, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1, contiene opcionalmente un grupo (1-3C)alquilenodioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un sustituyente R1 contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o (1 -8C)alquilo y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-6C)alcoxi, (1 -6C)alquiltio, (1- 6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1-6C)alquilcarbamoilo, ?/,A/-di-[(1-6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2- 6C)alcanoiloxi, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/-(1 -6C)alquilureido, ?/'-(1 -6C)alquilureido, ?/',A/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, ?/. ?/'-d i-[( 1 -6C)alquil]ureido, N,N',N'-tri-[(1-6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1 - 6C)alquil]sulfamoilo, (1 -6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un sustituyente R1, son separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)CO, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH = CH y C=C en donde R12 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, o, cuando el grupo insertado es N(R12), R12 también puede ser (2-6C)alcanoilo; q es 0, 1 ó 2; cada grupo R2, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1 -6C)alquil]amino; R3 es hidrógeno, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo; R4 es hidrógeno, hidroxi, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2- 8C)alquinilo o un grupo de la fórmula: -X5-R13 en donde X5 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R14), en donde R14 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R13 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, halógeno-(1 -6C)alquilo, hidroxi-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1- 6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1 - 6C)alquilo, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoil-(1 -6C)alquilo, ?/,?/-di-[(1 -6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1 -6C)alcoxicarbonil-(1 - 6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1 -6C)alquilo o ?/-(1 -6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un grupo (3-8C)cicloalquilo; R5 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2- 8C)alquinilo o un grupo de la fórmula: -X6-R15 en donde X6 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R16), en donde R16 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R15 es halógeno-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo o ciano-(1 -6C)alquilo; El anillo A es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre; r es 0, 1 , 2 ó 3; y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente, es seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcox¡, (1-6C)alquiltio, (1 -6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, N,N-d -[(1-6C)alquil] carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?/,(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/'-(1 -6C)alquilureido, ?/',?/'-di-[(1 - 6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1 - 6C)alquil]sulfamoilo, (1 -6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X7-R17 en donde X7 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R1B), en donde R1B es hidrógeno o (1-8C)alquilo, y R 117' es halógeno-(1 -6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6 C )a I q u i Iti o-( 1 -6C)alquilo, (1 -6C)alquilsulfinil-(1 -6C)alquilo, (1 -6C )alq ui Isu If on il-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, A/-(1-6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1 -6C)alquilo, carboxi-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1 -6C)alquilo, ?/-(1- 6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, sulfamoil-(1-6C)alquilo, ?/-(1-6C)alquilsulfamoil-(1-6C)alquilo, ?/,?/-di-[(1 -6C)alquil]sulfamoil-(1 -6C)alquilo, ureido-(1-6C)alquilo, A/-(1 -6C)alquilureido-(1 -6C)alquilo, ?/'-(1-6C)alquilureido-(1-6C)alquilo, ?/',?/'-di-[(1 -6C)alquil]ureido-(1 - 6C)alquilo, N, A/'-d¡-[(1 -6C)alquil]ureido-(1 -6C)alquilo, ?.? '.? '-tri-[(1-6C)alquil]ureido-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanosulfonilamino-(1-6C)alquilo o ?/-(1 -6C)alquil-(1 -6C)alcanosulfonilamino-(1 - 6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X8-Q3 en donde X8 es un enlace directo o es seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R19), CO, CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, N(R19)CON(R19), SO2N(R19), N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S y C(R19)2N(R19), en donde cada R19 es hidrógeno o (1 -8C)alquMo y Q3 es arilo, aril-(1-6C)alquílo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-6C)alquilo, (3-8C)cicloalquenilo, (3- 8C)cicloalquenil-(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 - 6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1 -6C)alquilo, o dos grupos R6 juntos forman un grupo bivalente que abarca las posiciones del anillo adyacente en el Anillo A, seleccionado de OC(R20)2O, OC(R20)2C(R 0)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R2 )C(R20)2N(R21), N(R2 )C(R20)2C(R20)2, N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2C(R20)2N(R21 ), C(R20)2N(R21)C(R20)2, CO.N(R 0)C(R20)2, N(R¿?)CO.C(R' N(R 1)C(R20)2CO, CO.N(R20)CO, N(R 2211 )N(R20)CO N(R20)CO.N(R20), O.CO.N(R20), O.CO.C(R20)2 y CO.OC(R20)2 en donde cada R20 es hidrógeno, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo, y en donde R21 es hidrógeno, (1 -8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo o (2-6C)alcanoilo, y en donde cualquier grupo arilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquenilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (1-6C)alcox¡, (2-6C)alqueniloxi, (2-6C)alquiniloxi, (1 -6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1 -6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, d¡-[(1-6C)alquil]amino, (1 -6C)alcoxicarbonilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, A/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, ?/,?/-di-[(1 - 6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilamino, ?/-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, ?/'-(1 -6C)alquilureido, N',N'-d\-[(^ - 6C)alquil]ureido, ?/-(1 -6C)alquilureido, ?/.?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, N,N', A/'-tri-[(1 -6C)alquil]ureido, ?/-(1- 6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1 -6C)alquil]sulfamoilo, (1- 6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C)alquil-(1 - 6C)alcanosulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: -X9-R22 en donde X9 es un enlace directo o es seleccionado de O y N(R23), en donde R23 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y R22 es halógeno-(1 -6C)alquilo, hidroxi-(1 -6C)alquilo, mercapto-(1- 6C)alquilo, (1 -6C)alcoxi-(1 -6C)alquilo, (1 -6 C )a I q u i I ti o-( 1 - 6C)alquilo, (1-6C)alquilsulfinil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilsulfonil-(1 -6C)alquilo, ciano-(1 -6C)alquilo, amino-(1 -6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo o ?/-(1 -6C)alquil-(2- 6C)alcanoilamino-(1-6C)alquilo, o de un grupo de la fórmula: -X10-Q4 en donde X10 es un enlace directo o es seleccionado de O, CO y N(R24), en donde R24 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, y Q4 es arilo, aril-(1 -6C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1 -6C)alquilo, heterociclilo o heterociclil-(1 -6C)alquilo, el cual contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, (1-8C)alquilo y (1 -6C)alcoxi, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente un grupo (1-3C)alquilenodioxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 ó CH3 dentro de un grupo R6, contiene opcionalmente en cada grupo CH, CH2 ó CH3, uno o más sustituyentes de halógeno o (1 -8C)alquilo y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, 6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1 -6 C )a Iq u i I su If i n i I o , 6C)alquilsulfonilo, (1 -6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, 6C)alcoxicarbonilo, ?/-(1 -6C)alquilcarbamoilo, ?/,?/-di-[( 6C)alquil]carbamoilo, (2-6C)alcanoilo, (2-6C)alcanoiloxi, 6C)alcanoilamino, ?/,(1 -6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino, N'-6C)alquilureido, ?/',?/'-d¡-[(1 -6C)alquil]ureido, A/-( 6C)alquilureido, ?/.?/'-di-[(1-6C)alquil]ureido, N,N',N'-U -[( 6C)alquil]ureido, ?/-(1-6C)alquilsulfamoilo, ?/-( 6C)alquilsulfamoilo, ?/,?/-di-[(1-6C)alquil]sulfamoilo, 6C)alcanosulfonilamino y ?/-(1 -6C )a Iq ui I- 6C)alcanosulfonilamino, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena (2-6C)alquileno dentro de un grupo R6, son opcionalmente separados a través de la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R25), N(R25)CO, CON(R25), N(R 5)CON(R25), CO, CH(OR25), N(R25)SO2, SO2N(R25), CH = CH y C=C en donde R25 es hidrógeno o (1 -8C)alquilo, o, cuando el grupo insertado es N(R25), R .25 también puede ser (2-6C)alcanoilo; o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizad porque el grupo -C(R3)(R )-CON(R5) se localoza en la posición-4 (en forma relativa al grupo X1).
3. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es un anillo de arilo monocíclico de 6 miembros ó un anillo de hetereoarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos seleccionados de Anillos de oxigeno, nitrógeno y azufre.
4. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque r es 1 , 2 ó 3 y cada grupo R6, el cual puede ser el mismo o diferente se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino (1-8C)alquilo, (2-8C)alquelino, (2-8C)alquinilo, (1 -6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino, di-[(1 -6C)alquil]amino, (2-6C)alcanoilamino y n-(1-6C)alquil-(2-6C)alcanoilamino.
5. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reinvidicación 1, caracterizado porque X1 es 0; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metox¡ y el segundo grupo R1 se localiza en la posición -7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxietoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfoniletoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, 3-pirrolidin-1 -ilpropoxi, 2-[(3RS,4SR)-3,4-metilenedioxipirrolidin-1-il]etoxi, 3-[(3RS,4SR)-3,4-metilenedioxipirrolidin-1-il]propox¡, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1-d¡oxotetrahidro-4H_-1,4-tiazin-4-il )etoxi , 3-(1,1-d¡oxotetrahidro-4H_-1,4-tiazin-4-M)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi,2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, 3-piper¡d¡n-3-ilpropoxi, 3-(N-metilpiper¡din-3-il)propoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N- metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 3-N-metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)etoxi, 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propoxi, 2-(4-hidroxipiperodin-1-il)etoxi, 3-(4-hidroxipiperidin-1 -il)propoxi, 2-piperazin-1 -iletoxi, 3-piperazin-1 -ilpropoxi, 4-piperazin-1 -ilbutoxi, 2-(4metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-metilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-alilpiperazin-1 -il)etoxi, 3-(4-alilpiperazin-1 -il)propoxi, 2-(4-prop-2-inilpiperazin-1 -il)etoxi, 3-(4-prop-2-inilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)etox¡, 3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi, 4-(4-acetilpiperazin-1-il)butoxi, 2-(4-isobutitrilpiperazin-1 -il)etoxi, 3-(4- ¡sobutirilp¡perazin-1-M)propox¡, 4-(4-isobutirilpiperazin-1-il)butoxi, 2-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il]etoxi, 3-[4-(2-fluoroetil)piperazin-1 -i I] propoxi, 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-]etoxi, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]propox¡, 2-(4-(2,2,2-trifluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-il]etox¡, 3-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -il] propoxi , 2-(4-cianometilpiperazin-1 -il)etoxi, 3-(4-cuanometilpiperazin-1-il)propoxi, 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 3-piridilmetoxi y 2-cianopirid-4-ilmetoxi; q es O; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición 4 (en froma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; El Anillo A es un anillo fenilo ó piridilo; y r es 1 ó 2 y un grupo R6 se localiza en la posición-3 ó 4 (con relación al grupo CON(R5); y cada grupo R6 el cual puede ser el mismo ó diferente se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, o y el primer grupo R6 se localiza en la posición-3 ó 4 (con relación al grupo CON(R5); y se selecciona de hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-h id roxieti lo , cianometilo, 1 -cianoetilo, 2-cianometilo, aminoetilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 1 -metilaminometilo, 2-metilaminometilo, dimetilaminometilo, 1-dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo y piperazinilmetilo, y cualquier grupo heterocíclico dentro de un grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamíno; y en donde cualquier grupo R6 que se encuentra es seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; o una sal, solvato o pro-fármaco farmacéuticamente aceptable en el mismo.
6. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es O; p es 2 y los grupos R1 los cuales pueden ser los mismos ó diferentes se localizan en las posiciones 6 y 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi; q es 0 ó q es 1 y el grupo R2 es fluoro, cloro, metilo o metoxi; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición 4 (con relación al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; El Anillo A es de fenilo; y r es 1 ó 2 y el primer grupo R6 se localiza en la posición-3 (con relación al grupo CON(R5); y se selecciona de hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, ciclopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, ?/-etilo-?/-met¡laminometilo, ?/-ciclopropil-?/-metilaminometilo, 2-furilmetilaminometilo, pirrolilmetilaminometilo, piridilmetilaminometilo, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo y homopiperazinilmetilo, y cualquier segundo grupo R6 que se encuentre se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterocíclico dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente de metilo, etilo, o hidroximetilo; o una sal, solvato ó pro-fármaco farmacéuticamente aceptable en el mismo.
7. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es O; p es 2 los grupos R los cuales pueden ser los mismos ó diferente se localizan en las posiciones-6 y 7 y se seleccionan de: metoxi, etoxi, propoxi, 2-hidroetoxi, 3-hidropropoxi, 2-metoetox¡, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(2-metoxietoxi)etoxi q es 0 ó q es 1 y un grupo R2 es fluoro, cloro, metilo ó metoxi; el grupo -C(R3)(R )-CON(R5) se localiza en la posición-4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; El Anillo A es de piridilo; y r es 0, 1 ó 2 y cada grupo R6 que se selecciona de; fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, dimetilamino, N-ciclopropilo-N. metilamino, acetilo, hidroximetilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, ciclopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N-etil-N-metilaminometilo, N-ciclopropil-N-metilaminometilo, pirrolidin-1 -il, piperidino, morfolino, piperazin-1 -il, pi rrol i d i n - 1 - ilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo y piperazin-1 -ilmetilo, y en donde cualquier grupo heterocíclico dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente de metilo, ó etilo; o una sal, solvato ó pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reinvidicación 1, caracterizado porque X1 es O; p es 2 y los grupos R1 los cuales pueden ser los mismos ó diferentes se localizan en las posiciones 6 y 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-(metoxietoxi)etoxi; q es O ó q es 1 y el grupo R2 es fluoro, cloro, metilo o metoxi; el grupo -C(R3)(R4)-CON(R5) se localiza en la posición 4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; El Anillo A es seleccionado de tiazol, isotiazolino, oxazolino, isoxazolino, imidazolino y pirazolino; y r es 1 ó 2 y el primer grupo R6 que se encuentra seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, dimetilamino, ?/-ciclopropilo-?/-metilamino, acetil, hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, propilaminometilo, isopropilaminometilo, ciclopropilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, N- etil- N- metilaminometilo, N-ciclopropil-N-metilaminometilo, pirrolidín-1 -M, piperidino, morfolino, piperazin-1 -il, pirrolidin-1 -ilmetilo, morfolinometilo, piperidinometilo y piperazin-1 -ilmetilo, y en donde cualquier grupo heterocíclico dentro del grupo R6 contiene opcionalmente un sustituyente de metilo ó etilo; o una sal, solvato ó pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. g. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reinvidicación 1, caracterizado porque X1 es O; p es 2 y el primer grupo R1 es un grupo 6-metoxi y el segundo grupo es un grupo R1 se localiza en la posición-7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-hidroetoxi, y 2-metoxietoxi; q es 0 ó q es 1 y grupo R2 es fluoro; el grupo -C(R3)(R )-CON(R5) se localiza en la posición-4 (en forma relativa al grupo X1); cada uno de R3, R4 y R5 es hidrógeno; El Anillo A es 2-tiazol ilo, 2-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo ó 4-pirazolilo: y r es 0, 1 ó 2 y cada grupo R6 que se encuentre seleccionado de fluoro, cloro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, y acetilo o una sal, solvato ó pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un derivado de quinazolina de la Formula I tal como se describe en la reivindicación 1, seleccionado de : N-(6-diametilaminopiridin-2-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenM]acetamida, N-(6-diametilaminopiridin-2-M)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, N-(5-diametilaminopirídin-2-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(5-diametilaminopiridin-2-M)-2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolina--4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(5-diametilaminopiridin-2-il)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}, acetamida, ?/-(5-diametilaminop¡rid¡n-2-il)-2-{4-[6,7-di(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil} acetamida, ?/-(5-diametilaminopiridin-2-il)-2-{4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil} acetamida, ?/-(5-diametilaminopiridin-2-il)-2-{3-fluoro-4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, ?/-(4-diametilaminopiridin-2-il)-2-[4-(6,7-(2-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetam¡da, ?/-(4-diametilaminopiridin-2-il)-2-{4-[6-metoxi-7-(2- metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, ?/-(4-diametilaminopiridin-2-il)-2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, ?/-(4-diametilaminopiridin-2-il)-2-{4-[6,7-di-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-¡loxi]fenil}acetamida, A/-(4-diametilaminopiridin-2-M)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)-3fluorofenil]acetamida, ?/-(4-metiltiazol -2-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?-(4-metiltiazol -2-il)-2-{4-[6,7-metox¡-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil]acetamida, ?/-(5-metiltiazol -2-il)-2-{4-[7-(hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, ?/-(5-metiltiazol -2-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(5-metiltiazol -2-il)-2-[4-[7-(2-dimetoxiquinazolina-4-ilox¡)-3-fluorofenil]acetamida, ?-(5-metiltiazol -2-il)-2-{4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil]}acetamida A/-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-{4-[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, ?/-(5-metilisoxasol-3-M)-2-{4-[6-(2-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, ?/-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-2-[4-(6,7-(2-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(1-etilpirazol-3-M)-2-{4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(1-metilpirazol-4-M)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(1-etilpirazol-4-M)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(1-etilpirazol-4-M)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)-3-fl uorofe nil]acetamida, ?/-(1-isopropilpirazol-4-il)-2-[4-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(1-isopropilpirazol-4-il)-2-[4-(7-etoxi-6-metoxiquinazolina-4-iloxi)fenil]acetamida, ?/-(1-isopropilpirazol-4-M)-2-{4-[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida, y ?/-(1-isopropilpirazol-4-il)-2-{4-[7-(2hidroxietoxi)-6-metoxiquinazolina-4-iloxi]fenil}acetamida; o una sal, solvato ó pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, ó una sal, solvato ó pro-fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) la reacción de una quinazolina en la Fórmula II en donde L es un grupo desplazable y p y R1 tienen cualesquiera significado definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una fenilacetamida de la Fórmula lll. en donde X1, q, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, r y R6, tienen cualesquiera significado definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo de protección que se encuentre; (b) el acoplamiento de una quinazolina de la Formula Vil. o un derivado de reacción del mismo, en donde p, R1, X, q, R2, R3, y R4, tienen cualesquiera los significado definidos anteriormente en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con una amina de la Formula VI. en donde X5, el Anillo A, r y R6, tienen cualesquiera los significado definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo de protección que se encuentre; (c) para la producción de los compuestos la Formula I, en donde al menos un grupo R1 es un grupo de la formula Q1-X2- en donde Q1 es un grupo a ri lo-( 1 -6C)alquilo, (3-7C)cicloalquilo-1(1-6C)alquilo, (3-7C)cicloalquenilo-(1-6C)alquilo, hetereoarilo-(1 -6C)alquilo ó heterocíclico-(1 -6C)alquilo ó un grupo alquilo substituido opcionalmente y X2 es un átomo de oxigeno, el acoplamiento de una quinazolina de la Formula VIII. en donde cada uno de p, R1, X1, q, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, r y R6, tienen cualesquiera los significado definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un alcohol adecuado, que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo de protección que se encuentre; (d) para la producción de los compuestos la Formula I, en donde un grupo R6 es un grupo de la formula -X7-R17, en donde X7 tienen cualesquiera los significado definidos en la reivindicación 1, y R17, es un grupo (1 -6C)alquilo substituido con amino, la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde en donde un grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17 , en donde R 7 es un grupo (1 -6C)alquilo substituido con halógeno con una amina adecuada o con un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno; o (e) para la producción de los compuestos de la Fórmula I, en donde el grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17, en donde X7 tienen cualesquiera los significado definidos en la reivindicación 1, y R17, es un grupo (1 -6C)alquilo substituido con amino, la aminación reducativa de un compuesto de la Fórmula I en donde un grupo R6 es un grupo de la fórmula -X7-R17 , en donde R17 es un grupo formilo o (2-6C); y en donde una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, debe poderse obtener mediante la reacción del derivado de quinazolina con un ácido adecuado; y en donde un profármaco farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I es requerido se puede obtener un procedimiento convencional. 12. Una composición farmacéuticamente que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal, solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable, tal como se describe en la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o un.a sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de padecimientos de proliferación celular o en el tratamiento de estados asociados con agiogénesis y/o permeabilidad vascular. 14. Un método para el tratamiento de padecimientos de proliferación celular en una animal de sangre caliente que necesita del tratamiento, o para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente que necesita del tratamiento, en donde el método comprende el administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula 1, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1. R E S U M E N La presente invención se refiere a los derivados de quinazolina de la Fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, el Anillo A, r y R6 tienen cualesquiera de los significados descritos anteriormente en la descripción; Procesos para la preparación, composiciones farmacéuticas que contiene los compuestos y su uso en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de padecimientos de proliferación celular o en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular.
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