JP4237242B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
pは0、1、2または3であり;
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
Q1-X2-
の基{ここでX2は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2およびN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を場合により保持する}、または式:
-X3-R9
の基{ここで、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルまたはN,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X4-Q2
の基{ここでX4は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は、水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい1または2個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここで、R1上の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、そのそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に場合により、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CH及びC≡C(式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R12)であるとき、R12は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている}から選択される;
qは0、1または2であり;
R2基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され;
R3は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり;
R4は水素、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであるか、あるいは式:
-X5-R13
の基{式中、X5は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13は、水素、(1-8C)アルキル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである}であり;
あるいはR3とR4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって(3-8C)シクロアルキル基を形成する;
R5は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル若しくは(2-8C)アルキニルまたは式:
-X6-R15
の基{式中、X6は直接結合であるか、またはO及びN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、及びR15はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキル}である;
環Aは、6-員の単環式若しくは10-員の二環式アリール環、または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式若しくは9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であり;
rは0、1、2または3であり;及び
R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
-X7-R17
の基{式中、X7は、直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、及びR17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X8-Q3
の基{式中、X8は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S及びC(R19)2N(R19)から選択され、ここでR19はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される、
あるいは2個のR6基は一緒になって、環A上の隣接する位置に橋架するOC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2及びCO.OC(R20)2(ここでそれぞれのR20は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、ここでR21は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルである)から選択される二価の基を形成する、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を保持する}、または式:
-X9-R22
の基{式中、X9は直接結合であるか、またはO及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X10-Q4
の基{式中、X10は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R24)から選択され、ここでR24は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4はハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい1または2個の置換基を場合により保持する、
ここでR6基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
及びここで、R6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH=CH及びC≡C(式中、R25は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R25)であるとき、R25は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基が鎖の中にに挿入されることによって場合により隔てられている}から選択される]のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
Q基がアリールであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)の任意の一つ、または任意のQ基内のアリール基の好適な値に関しては、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
(1-8C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び2-シクロプロピルエチル;
(2-8C)アルケニルに関しては、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-エニル;
(2-8C)アルキニルに関しては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニル;
(1-6C)アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ;
(2-6C)アルケニルオキシに関しては、ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2-6C)アルキニルオキシに関しては、エチニルオキシ及び2-プロピニルオキシ;
(1-6C)アルキルチオに関しては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ;
(1-6C)アルキルスルフィニルに関しては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1-6C)アルキルスルホニルに関しては、メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1-6C)アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ;
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ;
(1-6C)アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル;
N-(1-6C)アルキルカルバモイルに関しては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN-プロピルカルバモイル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル;
(2-6C)アルカノイルに関しては、アセチル、プロピオニル及びイソブチリル;
(2-6C)アルカノイルオキシに関しては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、アセトアミド及びプロピオンアミド;
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、N-メチルアセトアミド及びN-メチルプロピオンアミド;
N’-(1-6C)アルキルウレイドに関しては、N’-メチルウレイド及びN’-エチルウレイド;
N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドに関しては、N’,N’-ジメチルウレイド及びN’-メチル-N’-エチルウレイド;
N-(1-6C)アルキルウレイドに関しては、N-メチルウレイド及びN-エチルウレイド;
N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドに関しては、N,N’-ジメチルウレイド、N-メチル-N’-エチルウレイド及びN-エチル-N’-メチルウレイド;
N,N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドに関しては、N,N’,N’-トリメチルウレイド、N-エチル-N’,N’-ジメチルウレイド及びN-メチル-N’,N’-ジエチルウレイド;
N-(1-6C)アルキルスルファモイルに関しては、N-メチルスルファモイル及びN-エチルスルファモイル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイル;
(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、N-メチルメタンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノ;
ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、クロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル及び3,3,3-トリフルオロプロピル;
ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル;
メルカプト-(1-6C)アルキルに関しては、メルカプトメチル、2-メルカプトエチル、1-メルカプトエチル及び3-メルカプトプロピル;
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシプロピル;
(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルチオメチル、エチルチオメチル、2-メチルチオエチル、1-メチルチオエチル及び3-メチルチオプロピル;
(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキルに関しては:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2-メチルスルフィニルエチル、1-メチルスルフィニルエチル及び3-メチルスルフィニルプロピル;
(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキルに関しては、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2-メチルスルホニルエチル、1-メチルスルホニルエチル及び3-メチルスルホニルプロピル;
シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル及び3-シアノプロピル;
アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル、3-アミノプロピル、1-アミノプロピル及び5-アミノプロピル;
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル及び3-メチルアミノプロピル;
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピル;
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2-アセトアミドエチル及び1-アセトアミドエチル;
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルアセトアミドメチル、N-メチルプロピオンアミドメチル、2-(N-メチルアセトアミド)エチル及び1-(N-メチルアセトアミド)エチル;
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチル及び2-メトキシカルボニルアミノエチル;
ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、ウレイドメチル、2-ウレイドエチル及び1-ウレイドエチル;
N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N’-メチルウレイドメチル、2-(N’-メチルウレイド)エチル及び1-(N’-メチルウレイド)エチル;
N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N’,N’-ジメチルウレイドメチル、2-(N’,N’-ジメチルウレイド)エチル及び1-(N’,N’-ジメチルウレイド)エチル;
N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルウレイドメチル、2-(N-メチルウレイド)エチル及び1-(N-メチルウレイド)エチル;
N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N,N’-ジメチルウレイドメチル、2-(N,N’-ジメチルウレイド)エチル及び1-(N,N’-ジメチルウレイド)エチル;
N,N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N,N’,N’-トリメチルウレイドメチル、2-(N,N’,N’-トリメチルウレイド)エチル及び1-(N,N’,N’-トリメチルウレイド)エチル;
カルボキシ-(1-6C)アルキルに関しては、カルボキシメチル、1-カルボキシエチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル及び4-カルボキシブチル;
(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、1-メトキシカルボニルエチル、1-エトキシカルボニルエチル、2-メトキシカルボニルエチル、2-エトキシカルボニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル及び3-エトキシカルボニルプロピル;
カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル及び3-カルバモイルプロピル;
N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルカルバモイルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N-メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチル及び3-(N-メチルカルバモイル)プロピル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、N-エチル-N-メチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカルバモイルメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル、3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピル及び4-(N,N-ジメチルカルバモイル)ブチル;
スルファモイル-(1-6C)アルキルに関しては、スルファモイルメチル、1-スルファモイルエチル、2-スルファモイルエチル及び3-スルファモイルプロピル;
N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルスルファモイルメチル、1-(N-メチルスルファモイル)エチル、2-(N-メチルスルファモイル)エチル、及び3-(N-メチルスルファモイル)プロピル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイルメチル、1-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル及び3-(N,N-ジメチルスルファモイル)プロピル;
(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メタンスルホニルアミノメチル、2-(メタンスルホニルアミノ)エチル及び1-(メタンスルホニルアミノ)エチル;及び
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルメタンスルホニルアミノメチル、2-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチル及び1-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチル。
上記定義のように、R1またはR6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合によりそれぞれO、CON(R12)またはCON(R25)などの基の鎖、及びC≡Cを挿入することによって隔てられていてもよい。たとえば4-メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖にOを挿入すると、たとえば2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ基ができ、たとえば2-ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖にC≡C基を挿入すると、4-ヒドロキシブト-2-イニルオキシ基ができ、たとえば3-メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖にCONH基を挿入すると、たとえば2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基ができる。
a) Methods in Enzymology,第42巻,309-396頁,K.Widderら編、(Academic Press,1985);
b) Design of Pro-drugs,H.Bundgaard編(Elsevier,1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編,第5章、“Design and Application of Pro-drugs”,H.Bundgaard,113-191頁(1991);
d) H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38頁(1992);
e) H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285頁(1988);
f) N.Kakeyaら,Chem. Pharm. Bull.,32巻,692頁(1984);
g) T.Higuchi及びV.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,第14巻;及び
h) E.Roche(編者),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
pは0、1、2または3であり;
R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
Q1-X2-
の基{式中、X2は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を保持する}、または式:
-X3-R9
の基{式中、X3は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルまたはN,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X4-Q2
の基{式中、X4は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)
アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合によりO、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CH及びC≡C(式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R12)であるとき、R12は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている}から選択され;
qは0、1または2であり;
R2基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され;
R3は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり;
R4は水素、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであるか、あるいは式:
-X5-R13
の基{式中、X5は直接結合であるか、O及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル}であり;
あるいはR3とR4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって(3-8C)シクロアルキル基を形成する;
R5は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル若しくは(2-8C)アルキニルまたは式:
-X6-R15
の基{式中、X6は直接結合であるか、O及びN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキルである}であり;
環Aは、6-員の単環式若しくは10-員の二環式アリール環、または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個のヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式または9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であり;
rは0、1、2または3であり;
R6基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、O及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキル}、または式:
-X8-Q3
の基{式中、X8は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S及びC(R19)2N(R19)から選択され、ここでR19はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
あるいは2個のR6基は一緒になって、環A上の隣接する位置に橋架するOC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2及びCO.OC(R20)2(ここでR20はそれぞれ水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、ここでR21は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルである)から選択される二価の基を形成する、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を場合により保持する}、または式:
-X9-R22
の基{式中、X9は直接結合であるか、またはO及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである}または、式:
-X10-Q4
の基{式中、X10は、直接結合であるか、またはO、CO及びN(R24)から選択され、ここでR24は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、ハロゲノ、ヒドロキシ(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである、
ここでR6基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH=CH及びC≡C(式中、R25は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R25)であるとき、R25は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基が鎖の中に挿入されることによって場合により隔てられている}から選択される]のキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
(b)X1はOである;
(c)X1はNHである;
(d)pは1、2または3であり、R1基は同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
Q1-X2-
の基{式中、X2は直接結合であるか、またはO、N(R8)、CON(R8)、N(R8)CO及びOC(R8)2から選択され、ここでR8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
R1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を保持する}または式:
-X3-R9
の基{式中、X3は直接結合であるか、O及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X4-Q2
の基{式中、X4は直接結合であるか、O、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持するヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持し、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれのCH、CH2またはCH3基に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、N(R12)、CON(R12)、N(R12)CO、CH=CH及びC≡C(式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、または挿入された基がN(R12)であるとき、R12は、(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている}から選択される;
(e) pは1であり、且つ前記R1基は5-、6-または7-位に配置されるか、pは2であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、5-と7-位または6-と7-位に配置され、R1基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブト-3-エニル、エチニル、2-プロピニル、ブト-3-イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブト-3-エニルオキシ、エチニルオキシ、2-プロピニルオキシ、ブト-3-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルアミノ、または式:
Q1-X2-
の基{式中、X2は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びOCH2から選択され、Q1はフェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-、3-または4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-、3-または4-ピリジルメチル、2-(2-、3-若しくは4-ピリジル)エチル、3-(2-、3-若しくは4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-若しくは4-テトラヒドロピラニル、1-、2-若しくは3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-、3-若しくは4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-、2-若しくは3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-若しくは4-ピペリジニルメチル、1-、3-若しくは4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロピル、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチルまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであり、
R1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を場合により保持する}または、式:
-X3-R9
の基{式中、X3は直接結合であるか、O及びNHから選択され、R9は2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはN-メチルアセトアミドメチルである}の群から選択される1個の置換基を場合により保持するか、または式:
-X4-Q2
の基{式中、X4は直接結合であるか、O、CO及びNHから選択され、Q2はピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により1または2個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、一つ以上のフルオロ、クロロ若しくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を場合により保持する、
R1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、NH、N(Me)、N(COMe)、CONH、NHCO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することによって場合により隔てられている}から選択される;
(f) pとR1はそれぞれ、上記定義の段落(d)〜(e)に定義の意味のいずれかを有するが、ただし、R1が式:
Q1-X2-
の基であるとき、X2は直接結合でなくてもよい;
(g) pは1であり、且つR1基は5-、6-若しくは7-位に配置されるか、pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、5-と7-位または6-と7-位に配置され、R1はそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブト-3-エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、ピリド-4-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブトキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりアリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されており、この置換基の最後の8個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個の置換基を保持する、
ここで、R1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、一つ以上のフルオロ、クロロ若しくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を場合により保持する、
ここで、R1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、NH、N(Me)、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することにより場合により隔てられている;
(h) pは1であり、且つ前記R1基は7-位に配置されるか、pは2であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、R1はそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシ基から選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イルは、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換される、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により1または2個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2または基上に、一つ以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、O、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することによって場合により隔てられている;
(i)pは1であり、且つ前記R1基は5-位に配置されるか、pは2であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、5-位と7-位に配置され、R1はそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換され、
ここでR1基上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により1または2個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、O、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することによって場合により隔てられている;
(j) pは2であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位置に配置され、6-位の前記R1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、7-位の前記R1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択される、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換され、
ここでR1上の置換基の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持する;
(k)pは2であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、5-位と7-位に配置され、5-位の前記R1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、7-位に配置される前記R1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換される、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持する;
(l)qは0である;
(m)qは1または2であり、且つそれぞれのR2基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される;
(n)qは1または3であり、且つそれぞれのR2基は、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される;
(o)qは1であり、且つ前記R2基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される;
(p)R3は水素、メチルまたはエチルである;
(q)R3は水素である;
(r)R4は水素、ヒドロキシ、メチル若しくはエチルまたは、式:
-X5-R13
の基{式中、X5は直接結合であるか、O及びNHから選択され、R13は2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはN-メチルアセトアミドメチルである}である;
(s)R4は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはN-メチルアセトアミドメチルである;
(t)R4は水素、メチルまたはエチルである;
(u)R4は水素である;
(v)R3とR4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する;
(w)R5は水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチルまたは3-シアノプロピルである;
(x)R5は水素、メチルまたはエチルである;
(y)R5は水素である;
(z)前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)3-位または4-位置に配置される;
(aa)前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)3-位に配置される;
(bb)前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される;
(cc)環Aは、6-員の単環式アリール環または、酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個のヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式ヘテロアリール環である;
(dd)環Aはフェニル環である;
(ee)環Aは最大3個の窒素ヘテロ原子をもつ6-員の単環式ヘテロアリール環である;
(ff)環Aは酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個のヘテロ原子をもつ5-員の単環式ヘテロアリール環である;
(gg)環Aはフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である;
(hh)環Aはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である;
(ii)環Aが6-員環であり、且つ一つまたは二つのR6基が存在するとき、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置される;
(jj)環Aが5-員環であり、且つ一つまたは二つのR6基が存在するとき、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置される;
(kk)環Aは、一つまたは二つのR6基を保持し、且つ一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置されるフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である;
(ll)環Aは酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個の環ヘテロ原子をもつ9-または10-員の二環式ヘテロアリール環である;
(mm)環Aはベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニルまたはナフチリジニル環である;
(nn)環Aはインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニルまたはナフチリジニル環である;
(oo)rは1、2または3であり、それぞれのR6基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される;
(pp)rは1または2であり、且つそれぞれのR6基は、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される;
(qq)rは1であり、且つ前記R6基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される;
(rr)rは1、2または3であり、且つ一つのR6基は、式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルまたはN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルであり、但し、X7がOまたはN(R18)であるとき、R17基のX7と任意のヘテロ原子との間には少なくとも二つの炭素原子が存在する}であるか、一つのR6は式:
-X8-Q3
の基{式中、X8は直接結合であるか、またはO、N(R19)、CON(R19)、N(R19)CO及びC(R19)2Oから選択され、ここでそれぞれのR19は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、但し、X8がO、N(R19)、CON(R19)またはC(R19)2Oから選択されるとき、X8と、ヘテロアリール環にないQ3の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子があり、
存在する任意の他のどのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択され、
ここで、R6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を場合により保持する}であるか、または式:
-X9-R22
の基{式中、X9は直接結合であるか、O及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルであり、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(3-8C)アルケニル、(3-8C)アルキニル、1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持する}である;
(ss)rは1、2または3であり、且つ一つのR6基は、式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、但し、X7がOまたはN(R18)であるとき、X7と前記R17基の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子がある、
ここで存在する他のどのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持する}、または式:
-X9-R22
の基{式中、X9は直接結合であるか、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルであり、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、1、2または3個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(3-8C)アルケニル、(3-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を場合により保持する}の基である;
(tt)rは1、2または3であり、且つ一つのR6基は、式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、O及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、但し、X7がOまたはN(R18)であるとき、X7と、R17基の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子がある、
ここで存在する他のどのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する}である;
(uu)rは1または2であり、且つ一つのR6基は、式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、O、NH及びN(Me)から選択され、R17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、1-シアノ-1-メチルエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、1-アミノ-1-メチルエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-1-メチルエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルエチル、3-ピロリジニルプロピル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、テトラヒドロ-1,4-チアジニルメチル、2-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)エチル、3-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がO、NHまたはN(Me)であるとき、X7とR17基内の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子がある、
ここで、R6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミン、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する、
存在する他のどのR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}である;
(vv)rは1または2であり、且つ第一のR6基は、式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、またはOであり、R17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がOであるとき、X7と、R17基内の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子がある、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を場合により保持し、R6基内のそのような全てのアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持する、
存在する他のどのR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}である;
(ww)rは1または2であり、且つ第一のR6基は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような全てのアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持し、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される;
(xx)rは1または2であり、第一のR6基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される置換基を場合により保持する、
存在する第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される;
(yy)二つのR6基は一緒になって、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2及びC(R20)2N(R21)C(R20)2(ここでR20及びR21はそれぞれ水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルである)から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋掛けする二価の基を形成する;
(zz)二つのR6基は、一緒になって、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2及びC(R20)2N(R21)C(R20)2(ここでR20及びR21はそれぞれ水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルである)から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する;
(aaa)二つのR6基は一緒になって、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)及びC(R20)2N(R21)C(R20)2(ここでR20及びR21はそれぞれ水素、メチル、エチルまたはプロピルである)から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する;
(bbb)二つのR6基は一緒になって、OCH2O、OCH2CH2O、CH2OCH2、OCH2NH、NHCH2NH及びCH2NHCH2から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する;及び
(ccc)二つのR6基は一緒になって、OCH2O及びOCH2CH2Oから選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する。
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、6-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、7-位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルによりN-置換され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により1または2個のオキソ置換基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持し;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり;及び
rは1または2であり、一つのR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
前記第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、Oであり、R17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がOであるとき、X7とR17基の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子がある、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような全てのアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}である]のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、6-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、7-位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピレンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルによりN-置換され、
ここで、R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に場合により一つ以上のクロロ基またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持する;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置される;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり;及び
rは1または2であり、且つ一つのR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような全てのヘテサイクリル基は場合により、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}のキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は、7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシ及び2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され;
qは0であり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはフェニルまたはピリジル環であり;及び
rは1または2であり、且つ一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここで存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され;
qは0であり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5のそれぞれは水素であり;
環Aはフェニルであり;及び
rは1または2であり、且つ一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び1-ジメチルアミノエチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、5-と7-位に配置され、5-位の前記R1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、7-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により1または2個の置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のクロロ基またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持し;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり;及び
rは1または2であり、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、式:
-X7-R17
の基であり、式中、X7は直接結合であるか、Oであり、且つR17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がOであるとき、X7とR17基内の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子があり、
ここで、R6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、前記R6基内の任意のそのようなアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、5-位と7-位に配置され、5-位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、及び7-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルによりN-置換され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持し;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5のそれぞれは水素であり;
環Aはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり;及び
rは1または2であり、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような任意のヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持し、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは1であり、且つR1基は5-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、4-ピペリジニルオキシ及びN-メチルピペリジン-4-イルオキシから選択されるか、pは2であり、且つ第一のR1基は5-位に配置され、直前に列記された置換基の群から選択され、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ及び3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシから選択され;
qは0であり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはフェニルまたはピリジル環であり;及び
rは1または2であり、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
ここで、R6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つ第一のR1基は5-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、且つメトキシ、エトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され;
qは0であり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはフェニルであり;及び
rは1または2であり、且つ一つのR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び1-ジメチルアミノエチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-と7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはフェニルであり;及び
rは1または2であり、且つ第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、2-フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここで、R6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保持する}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロであり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはフェニルであり;及び
rは1または2であり、且つ第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、メチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保持する}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはピリジルであり;及び
rは0、1または2であり、存在するR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここで、R6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、且つメトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロであり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aは2-ピリジルであり;及び
rは1または2であり、且つ第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、且つメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジン-1-イルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-と7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され;及び
rは0、1または2であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
pは2であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され;
qは0であるか、qは1であり、且つR2基はフルオロであり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aは2-チアゾリル、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリルまたは4-ピラゾリルであり;及び
rは0、1または2であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ及びアセチルから選択される}のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
本発明のさらなる特別な化合物は、以下の
N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{3-フルオロ-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド及び
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミドから選択される、式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(1,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド及び
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドから選択される、式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
(b) 好都合には、好適な塩基の存在下、式VII:
(c) 式I[式中、少なくとも一つのR1基は、式:
Q1-X2-
の基{式中、Q1はアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基であるか、場合により置換されたアルキル基であり、X2は酸素原子である}である]の化合物の製造に関しては、好都合には好適な脱水剤の存在下、式VIII:
(d) 式I[式中、R6基は式:-X7-R17{式中、X7は上記定義の意味のいずれかを有し、R17はアミノ-置換(1-6C)アルキル基(たとえば、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル若しくは4-メチルピペラジン-1-イルメチル基)である}の基である]の化合物の製造に関しては、好都合には上記定義のような好適な塩基の存在下、式I{式中、R6基は、式:-X7-R17(式中、R17はハロゲノ-置換(1-6C)アルキル基である)の基である}の化合物と、好適なアミンまたは窒素含有ヘテロサイクリル化合物との反応。
式I{式中、R6基は、式:-X7-R17(式中、R17はハロゲノ-置換(1-6C)アルキル基である)の基である}の化合物は、上記の代表的なプロセス変数(a)、(b)または(c)のいずれかによって得ることができる。
式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に許容可能なプロドラッグが必要な場合、慣用手段を使用して得ることができる。たとえば式Iのキナゾリン誘導体のin-vivo加水分解可能なエステルは、たとえばカルボキシ基を含む式Iの化合物と、医薬的に許容可能なアルコールとの反応、またはヒドロキシ基を含む式Iの化合物と、医薬的に許容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。式Iのキナゾリン誘導体のin-vivo加水分解可能なアミドは、たとえば、カルボキシ基を含む式Iの化合物と、医薬的に許容可能なアミンとの反応、またはアミノ基を含む式Iの化合物と、医薬的に許容可能なカルボン酸との反応により得ることができる。
以下のアッセイは、PDGFRα、PDGFRβ及びKDRチロシンキナーゼ酵素の阻害剤として、MG63骨肉腫細胞で発現されるPDGFRのリン酸化のin-vitro阻害剤として、MG63骨肉腫細胞の増殖のin-vitro阻害剤として、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖のin-vitro阻害剤として、並びにCaLu-6及びColo205などのヒト腫瘍組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖のin-vivo阻害剤として、本発明の化合物の効能を測定するために使用することができる。
チロシンキナーゼ酵素PDGFRα、PDGFRβ及びKDRによってポリペプチド基質を含むチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、慣用のELISAアッセイを使用して評価した。
このアッセイでは、PDGFRβでチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するために、慣用のELISA法を使用する。
このアッセイでは、MG63骨肉腫細胞(ATCC CCL 1427)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定した。
このアッセイでは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞(human umbilical vein endothelial cell:HUVEC)の増殖因子により刺激された増殖を阻害する能力を測定する。
この試験は、充実性腫瘍の増殖阻害する化合物の能力を測定する。
血清を含まない培地中のMatrigel50%(v/v)溶液100μl中、1×106 CaLu-6個/マウスを皮下注射することによって、CaLu-6腫瘍異種移植片を雌無胸腺Swiss nu/nuマウスの脇腹に確立した。細胞インプラント10日後、マウスを同程度の群平均腫瘍容積をもつ8〜10匹の群に割り当てた。腫瘍は、ノギスを使用して測定し、容積は以下の式:
試験(b):IC50対ホスホ-Tyr751 PDGFRβ、たとえば0.1nM〜1μMの範囲;
試験(c):IC50対MG63骨髄腫増殖増殖、たとえば1nM〜5μM;
試験(d):IC50対HUVEC増殖、たとえば1nM〜5μM;
試験(e):異種移植片活性、たとえば1〜200mg/kg/日。
本発明のさらなる側面に従って、本発明は、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に上記定義の式Iのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
(ii) 細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(たとえばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、ロイプレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエクセメスタン)並びにフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤など;
(iii) 抗侵害活性薬(たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願国際公開第WO01/94341号)及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem.,2004年、47、6658-6661)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤並びにウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ機能の阻害剤など);
(iv) 増殖因子機能の阻害剤:たとえばこのような増殖因子には、増殖因子抗体増殖因子レセプター抗体(たとえば抗-erbB2抗体タラツズマブ[Herceptin(商標)]及び抗-erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ;そのような阻害剤としては、たとえばチロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィニチブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033)並びにerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばラパチニブ)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、たとえばイマチニブ、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(たとえばRas/Rafシグナリング阻害剤、たとえばファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、たとえばソラフェニブ(BAY 43-9006))並びにMEK、AKT及び/またはPI3Kキナーゼを介する細胞シグナリングの阻害剤;
(v) 他の抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバチツマブ(Avastin(商標))及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;PCT国際特許出願国際公開第WO01/32651号の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;PCT国際特許出願国際公開第WO00/47212号の実施例240)、バタラニブ(PTK787;PCT国際特許出願国際公開第WO98/35985号)及びSU11248(スニチニブ;国際特許出願国際公開第WO01/60814号)、及び他のメカニズムによって作用する化合物(たとえばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)];
(vi) 血管損傷剤、たとえばコンブレスタチン(Combretastatin)A4並びに国際特許出願国際公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号及び同第WO02/08213号に開示される化合物;
(vii) アンチセンス治療、たとえば上記の標的、たとえばISIS 2503、抗rasアンチセンスなどに指向されるもの;
(viii) 遺伝子治療アプローチ、たとえば異常p53または異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法への患者の耐性を高めるアプローチ;並びに
(ix) 免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、T-細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗-イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
本発明のもう一つの側面の根拠は、VEGFレセプターチロシンキナーゼが合理的な生物学的利用能を提供する適切な薬物動態学の特性を所有すれば、温血動物に投与したとき、特に慢性的に投与したときに、血圧を持続的に上昇させるVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤を開示する国際特許出願国際公開第WO01/74360号の記載に由来する。通常、本発明の化合物は、KDRチロシンキナーゼなどのVEGFレセプターチロシンキナーゼに対して阻害活性をもつ。従って、本発明の化合物は、ヒトなどの温血動物に投与すると、血圧を持続的に上昇させると予想される。そのような高血圧作用を軽減させるために、上記抗ガン処置は、本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用の抗高血圧薬を含むことができる。そのような抗高血圧薬としては、以下の抗高血圧薬の一つ以上のカテゴリーを挙げることができる。
(ii)アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE-阻害剤)、たとえばカプトプリル、エナラプリル、リシノプロル及びキナプリル;
(iii)アンジオテンシン-IIレセプターアンタゴニスト(A-IIアンタゴニスト)、たとえばカンデサルタン、ロサルタン及びバルサルタン;
(iv)β遮断薬、たとえばアテノロール、メトプロール及びチモロール;
(v)α-遮断薬、たとえばドキサゾシン、プラゾシン及びタムスロシン;
(vi)脳血管拡張薬、冠状動脈血管拡張薬及び末梢血管拡張薬、たとえばシンナリジン、フェノキセジル、ペンチフィリン及びジピリダモールを含む「血管拡張薬」;並びに
(vii)ベンゾチアジアジン誘導体、有機水銀利尿剤(diuretic organomercurial)、プリン利尿剤、ステロイド利尿剤、スルホンアミド誘導体利尿剤及びウラシル利尿剤、たとえばアミロライド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロパミド及びフロセミドを含む、「利尿薬」。
式Iの化合物は、(ヒトを含む)温血動物で使用する薬剤として重要であるが、これらはPDGFレセプターチロシンキナーゼ酵素の影響を阻害することが必要なときは常に有用である。従って、これらは新規生物学試験の開発及び新規薬剤の研究で使用するための薬理学的標準として有用である。
(i) 操作は、他に記載しない限り、周囲温度、即ち17〜25℃で、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施した。
DMSO:ジメチルスルホキシド;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMA:N,N-ジメチルアセトアミド;THF:テトラヒドロフラン。
N-(3-メトキシフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン(0.073ml)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.16g)を、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.12g)、3-メトキシアニリン(0.047ml)及びDMF(3ml)の攪拌混合物に順に添加し、得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した。水を添加し、沈殿物を濾過により回収し、溶離液として塩化メチレンとメタノールの19:1混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表記化合物が固体で得られた(0.122g)。1 H NMR:(DMSOd6)3.69(s,2H),3.73(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.63(m,1H),7.15(d,1H),7.21(m,1H),7.26(d,2H),7.34(m,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),10.21(s,1H);マススペクトル:M+H+446。
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(欧州特許出願第0566226号,実施例1;1g)、2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸(0.713g)、炭酸カリウム(1.85g)及びDMF(10ml)の混合物を攪拌し、アルゴン下、90℃に2時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、1N塩酸水溶液を添加してpH3.5に酸性化した。得られた沈殿を単離し、ジエチルエーテル洗浄し、真空乾燥した。必要な出発物質が得られた(1.4g);1 H NMR:(DMSOd6)3.63(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.25(d,2H),7.36(d,2H),7.39(s,1H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+341。
N-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
実施例1に記載のものと類似の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を3-ジメチルアミノメチルアニリンと反応させると、86%の収率で表記化合物が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)2.14(s,3H),3.35(s,2H),3.68(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.96(d,1H),7.24(m,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.53(d,1H),7.55(d,1H),7.58(s,1H),8.53(s,1H),10.19(s,1H);マススペクトル:M+H+473.
出発物質として使用した3-ジメチルアミノメチルアニリンは以下のようにして製造した。
実施例1に記載のものと類似の方法を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なアニリンと反応させると、表Iに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、それぞれの反応生成物は、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm)と、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルとの極性が徐々に低下する混合物を使用して精製した。他に記載しない限り、それぞれのアニリンは市販品であった。
[1]1 H NMR:(DMSOd6)3.7(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.52(d,2H),5.44(t,1H),7.26(d,2H),7.32(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.63(m,1H),7.78(m,1H),8.53(s,1H),10.36(s,1H);マススペクトル:M+H+480及び482。
[2]1 H NMR:(DMSOd6)3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),4.43(d,2H),5.23(t,1H),7.08(m,1H),7.2(t,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.84(m,1H),8.54(s,1H),9.98(s,1H);マススペクトル:M+H+464。
4-フルオロ-3-ニトロベンジルアルコール(0.5g)、炭素上10%パラジウム触媒(0.1g)及び酢酸エチル(25ml)の混合物を水素1.8気圧下で1時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの2:1混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして6-フルオロ-3-ヒドロキシメチルアニリンが得られた;1 H NMR:(DMSOd6)4.41(d,2H),5.19(m,3H)6.42(m,1H),6.77(s,1H),6.95(m,1H)。
[3]1 H NMR:(DMSOd6)3.65(s,2H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.46(d,2H),5.05(t,1H),6.87(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(m,3H),8.53(s,1H),10.07(s,1H);マススペクトル:M+H+476。
2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(3g)、酸化プラチナ(0.3g)及びメタノール(150ml)の混合物を水素2気圧下で3時間攪拌した。触媒を濾別除去し、濾液を蒸発させた。このようにして固体の3-ヒドロキシメチル-4-メトキシアニリンが得られた;1 H NMR:(DMSOd6)3.63(s,3H),4.38(d,2H),4.56(br s,2H),4.82(t,1H),6.38(m,1H),6.62(d,1H),6.67(m,1H)。
[4]1 H NMR:(DMSOd6)0.32-0.37(m,2H),0.43-0.49(m,2H),1.7-1.76(m,1H),2.13(s,3H),2.25(s,3H),3.53(s,2H),3.66(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.75(s,1H),7.25(d,2H),7.26(s,1H),7.39(s,1H),7.4(br s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.1(s,1H);マススペクトル:M+H+513。
1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(15.15g)、N-ブロモスクシンイミド(2g)、過酸化ベンゾイル(0.484g)及び四塩化炭素(250ml)の混合物を攪拌し、加熱して環流させた。追加のN-ブロモスクシンイミド(全部で21g)を加熱した反応混合物に4時間で滴下添加した。この混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル(b.p.60〜80℃)を添加した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、3-メチル-5-ニトロベンジルブロミド(76%)、未反応出発物質(〜19%)及び3-ブロモメチル-5-ニトロベンジルブロミド(〜15%)となった。この混合物を次段階で使用した。
[5]2-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)の代わりに使用し、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)0.35(m,2H),0.45(m,2H),1.75(m,1H),2.15(s,3H),2.25(s,3H),3.55(s,2H),3.65(s,2H),3.8(m,2H),4.0(s,3H),4.2(m,2H),5.0(m,1H),6.75(s,1H),7.25(m,3H),7.4(m,4H),7.55(s,1H),8.5(s,1H),10.1(s,1H);マススペクトル:M+H+543。
N-(4-クロロ-3-イソプロピルアミノメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.072g)を、N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(0.08g)、イソプロピルアミン(0.021g)、トリメチルオルトホーメート(0.2ml)、メタノール(0.2ml)及び塩化メチレン(0.6ml)の攪拌混合物に滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で12時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をWaters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径20mm、長さ100mm)と、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルとの極性が徐々に低下する混合物を使用して精製した。このようにして固体の表記化合物が得られた(0.031g);1 H NMR:(DMSOd6)1.03(d,6H),1.88(br s,1H),2.71-2.8(m,1H),3.7(s,2H),3.72(br s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.26(d,2H),7.32(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.64(m,1H),7.73(d,1H),8.53(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+521及び523。
N-メチルモルホリンN-オキシド(0.674g)及びテトラ-n-プロピルアンモニウムルテニウムテトラオキシド(0.15g)を、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(2.3g)、4Åモレキュラーシーブ(1.5g)、塩化メチレン(30ml)及びアセトニトリル(30ml)の攪拌混合物に順に添加した。得られた混合物を50℃に12時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの19:1混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして固体の必要な出発物質が得られた(1.45g);1 H NMR:(DMSOd6)3.73(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.59(d,1H),7.93(m,1H),8.18(m,1H),8.53(s,1H),10.31(s,1H),10.6(s,1H)。
実施例4に記載のものと類似の手順を使用して、好適なN-(3-ホルミルフェニル)-2-フェニルアセトアミドを好適なアミンまたは複素環と反応させると、表IIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、必要なアミンまたは複素環出発物質は市販品であった。
[1]マススペクトル:M+H+507及び509。
[2]1 H NMR:(DMSOd6)1.05(t,3H),2.16(s,3H),2.1(br s,1H),(2.40-2.47(m,2H),3.5(s,2H),3.69(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.26(d,2H),7.34(d,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),7.63(m,1H),7.73(d,1H),8.53(s,1H),10.34(br s,1H);マススペクトル:M+H+521及び523。
[3]1 H NMR:(DMSOd6)1.72(s,3H),2.25(br s,1H),3.11(s,2H),3.67(s,2H),3.7(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.82(br s,1H),4.91(br s,1H),7.26(d,2H),7.33(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.62(m,1H),7.76(d,1H),8.53(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+533及び535。
[4]1 H NMR:(DMSOd6)0.09-0.14(m,2H),0.38-0.44(m,2H),0.89-0.97(m,1H),2.42(d,2H),3.7(s,2H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.26(d,2H),7.33(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.63(m,1H),7.74(d,1H),8.53(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+533及び535。
[5]1 H NMR:(DMSOd6)1.06(d,3H),2.07(br s,1H),2.43-2.47(m,2H),3.68-3.75(m,1H),3.7(s,2H),3.74(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.5(d,1H),7.26(d,2H),7.33(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.62(m,1H),7.72(d,1H),8.53(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+537及び539。
[6]1 H NMR:(DMSOd6)0.97(d,3H),2.02(br s,1H),2.6-2.68(m,1H),3.24-3.33(m,2H),3.7(s,2H),3.7-3.82(m,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.56(t,1H),7.26(d,2H),7.33(d,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),7.63(m,1H),7.73(d,1H),8.53(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+537及び539。
[7]1 H NMR:(DMSOd6)1.99-2.06(m,2H),3.18-3.24(m,4H),3.56(s,2H),3.7(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.32(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.61(m,1H),7.67(d,1H),8.54(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+519及び521。
[8]1 H NMR:(DMSOd6)1.51-1.72(m,3H),1.84-1.94(m,1H),2.14-2.21(m,1H),2.61-2.68(m,1H),2.87-2.94(m,1H),3.27-3.33(m,1H),3.45-3.52(m,2H),3.7(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.06(d,1H),4.43(t,1H),7.26(d,2H),7.32(d,1H),7.39(d,2H),7.43(s,1H),7.56(s,1H),7.67(m,1H),7.68(s,1H),8.54(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+563及び565。
[9]1 H NMR:(DMSOd6)1.52-1.72(m,3H),1.84-1.93(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.6-2.68(m,1H),2.87-2.94(m,1H),3.26-3.32(m,1H),3.45-3.52(m,2H),3.7(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.07(d,1H),4.42(t,1H),7.26(d,2H),7.32(d,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),7.66(m,1H),7.68(d,1H),8.54(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+563及び565。
[10]1 H NMR:(DMSOd6)2.15(br s,1H),3.59(s,3H),3.66(s,2H),3.7(s,2H),3.72(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.87(m,1H),5.92(m,1H),6.64(m,1H),7.26(d,2H),7.33(d,1H),7.39(d,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.61(m,1H),7.78(d,1H),8.53(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+572及び574。
[11]1 H NMR:(DMSOd6)3.7(s,2H),3.7-3.74(m,4H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.29(d,1H),6.40(m,1H),7.26(d,2H),7.33(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.57(m,1H),7.64(m,1H),7.75(d,1H),8.53(s,1H),10.35(s,1H);マススペクトル:M+H+559及び561。
[12]1 H NMR:(DMSOd6)2.75(br s,1H),3.7(s,2H),3.72(s,2H),3.77(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.34(d,1H),7.36(m,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.64(m,1H),7.79(m,1H),7.7(d,1H),8.45(m,1H),8.53(s,1H),8.58(d,1H),10.36(s,1H);マススペクトル:M+H+570及び572。
[13]1 H NMR:(DMSOd6)1.01(t,3H),2.05(br s,1H),2.47-2.51(m,2H),3.62(s,2H),3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.09(m,1H),7.17(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.83(m,1H),8.54(s,1H),9.96(s,1H);マススペクトル:M+H+491。
出発物質の製造に関連する実施例4の部分に記載のものと類似の手順を使用して、N-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(上記実施例3(2))を酸化すると、必要な出発物質が64%収率で得られた;1 H NMR:(DMSOd6)3.73(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.59(d,1H),7.92(m,1H),8.18(m,1H),8.53(s,1H),10.31(s,1H),10.6(s,1H)。
[14]1 H NMR:(DMSOd6)1.0(t,3H),2.08(s,3H),2.34(d,1H),2.37(d,1H),3.38(s,2H),3.78(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.05(m,1H),7.18(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.85(m,1H),8.54(s,1H),9.97(s,1H);マススペクトル:M+H+505。
[15]1 H NMR:(DMSOd6)0.98(d,6H),1.86(br s,1H),2.62-2.73(m,1H),3.63(s,2H),3.77(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.11(m,1H),7.17(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.83(m,1H),8.54(s,1H),9.95(s,1H);マススペクトル:M+H+505。
[16]1 H NMR:(DMSOd6)1.68(s,3H),2.25(br s,1H),3.01(s,2H),3.58(s,2H),3.78(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.76-4.81(m,1H),4.84-4.87(m,1H),7.10(m,1H),7.18(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.84(m,1H),8.54(s,1H),9.96(s,1H);マススペクトル:M+H+517。
[17]1 H NMR:(DMSOd6)0.04-0.1(m,2H),0.35-0.41(m,2H),0.82-0.92(m,1H),2.05(br s,1H),2.33(d,2H),3.65(s,2H),3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.09(m,1H),7.17(m,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.83(m,1H),8.54(s,1H),9.95(s,1H);マススペクトル:M+H+517。
[18]1 H NMR:(DMSOd6)1.01(d,3H),2.13(br s,1H),2.38(d,2H),3.64(s,2H),3.65-3.71(m,1H),3.78(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.45(d,1H),7.10(m,1H),7.18(m,1H),7.27(d,2H),7.39(d,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.83(m,1H),8.54(s,1H),9.96(s,1H);マススペクトル:M+H+521。
[19]1 H NMR:(DMSOd6)0.92(d,3H),1.94(br s,1H),2.55-2.63(m,1H),3.22-3.3(m,2H),3.62(d,1H),3.71(d,1H),3.78(d,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.51(t,1H),7.11(m,1H),7.18(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.85(m,1H),8.54(s,1H),9.96(s,1H);マススペクトル:M+H+521。
[20]1 H NMR:(DMSOd6)1.91-2.0(m,2H),3.05-3.11(m,4H),3.44(s,2H),3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.01(m,1H),7.17(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.81(s,1H),8.54(s,1H),9.96(s,1H);マススペクトル:M+H+503。
[21]1 H NMR:(DMSOd6)1.5-1.65(m,3H),1.77-1.88(m,1H),2.09-2.15(m,1H),2.51-2.57(m,1H),2.73-2.8(m,1H),3.22-3.3(m,2H),3.36-3.48(m,2H),3.78(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.42(t,1H),7.08(m,1H),7.17(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.81(m,1H),8.54(s,1H),9.96(s,1H);マススペクトル:M+H+547。
[22]1 H NMR:(DMSOd6)2.26(br s,1H),3.55(s,3H),3.56(s,2H),3.62(s,2H),3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),5.83-5.88(m,2H),6.61(m,1H),7.11(m,1H),7.19(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.87(m,1H),8.54(s,1H),9.97(s,1H);マススペクトル:M+H+556。
[23]1 H NMR:(DMSOd6)3.62(s,4H),3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.24(d,1H),6.38(m,1H),7.10(m,1H),7.19(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.55(m,1H),7.56(s,1H),7.84(m,1H),8.54(s,1H),9.97(s,1H);マススペクトル:M+H+543。
[24]1 H NMR:(DMSOd6)3.63(s,2H),3.67(s,2H),3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.12(m,1H),7.2(m,1H),7.27(d,2H),7.33(m,1H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.75(m,1H),7.88(m,1H),8.43(m,1H),8.52(d,1H),8.54(s,1H),9.98(s,1H);マススペクトル:M+H+554。
[25]1 H NMR:(DMSOd6)1.01(t,3H),1.93(br s,1H),2.52(d,1H),2.55(d,1H),3.62(s,2H),3.65(s,2H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.88(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.49(d,1H),7.54(m,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+503。
出発物質の製造に関連する実施例4の部分に記載のものと類似の手順を使用して、N-(3-ヒドロキシメチル-4-メトキシフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(上記実施例3(3))を酸化すると、必要な出発物質が78%収率で得られた;1 H NMR:(DMSOd6)3.68(s,2H),3.9(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.22(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.88(m,1H),7.97(m,1H),8.53(s,1H),10.29(s,1H),10.34(s,1H);マススペクトル:M+H+474。
[26]1 H NMR:(DMSOd6)1.01(t,3H),2.12(s,3H),2.38(d,1H),2.41(d,1H),3.4(s,2H),3.65(s,2H),3.73(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.9(s,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.52(d,1H),7.55(s,1H),7.56(m,1H),8.54(s,1H),10.06(s,1H);マススペクトル:M+H+517。
[27]1 H NMR:(DMSOd6)1.0(d,6H),1.66(br s,1H),2.66-2.76(m,1H),3.63(s,2H),3.65(s,2H),3.75(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.88(d,1H),7.25(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.49(d,1H),7.55(m,1H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+517。
[28]1 H NMR:(DMSOd6)1.7(s,3H),1.97(br s,1H),3.07(s,2H),3.57(s,2H),3.65(s,2H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.8(br s,1H),4.89(br s,1H),6.89(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.50(d,1H),7.53(m,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+529。
[29]1 H NMR:(DMSOd6)0.06-0.12(m,2H),0.36-0.44(m,2H),0.85-0.95(m,1H),1.82(br s,1H),2.38(d,2H),3.64(s,2H),3.65(s,2H),3.75(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.88(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.5(d,1H),7.53(m,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+529。
[30]1 H NMR:(DMSOd6)1.04(d,3H),1.86(br s,1H),2.39-2.45(m,2H),3.58-3.67(m,2H),3.65(s,2H),3.66-3.72(m,1H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.46(d,1H),6.9(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.48(d,1H),7.53(m,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+533。
[31]1 H NMR:(DMSOd6)0.94(d,3H),1.9(br s,1H),2.57-2.64(s,1H),3.19-3.26(m,1H),3.26-3.33(m,1H),3.61(d,1H),3.65(s,2H),3.69(d,1H),3.75(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.52(t,1H),6.89(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.48(d,1H),7.54(m,1H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+533。
[32]1 H NMR:(DMSOd6)1.94-2.03(m,2H),3.11-3.19(m,4H),3.45(s,2H),3.65(s,2H),3.73(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.87(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.45(d,1H),7.53(m,1H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+515。
[33]1 H NMR:(DMSOd6)1.5-1.69(m,3H),1.81-1.89(m,1H),2.1-2.18(m,1H),2.54-2.62(m,1H),2.87-2.93(m,1H),3.25-3.33(m,1H),3.4(d,1H),3.43-3.49(m,1H),3.65(s,2H),3.74(s,3H),3.91(d,1H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.31(t,1H),6.88(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.46(d,1H),7.56(s,1H),7.58(m,1H),8.54(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+559。
[34]1 H NMR:(DMSOd6)1.99(br s,1H),3.57(s,3H),3.62(br s,4H),3.65(s,2H),3.75(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.86(m,1H),5.90(m,1H),6.62(m,1H),6.9(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.52(s,1H),7.53(m,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+568。
[35]1 H NMR:(DMSOd6)2.26(br s,1H),3.62(s,2H),3.65(s,2H),3.68(s,2H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.26(d,1H),6.39(m,1H),6.9(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.51(d,1H),7.53-7.57(m,3H),8.53(s,1H),10.06(s,1H);マススペクトル:M+H+555。
[36]1 H NMR:(DMSOd6)3.62(s,2H),3.66(s,2H),3.73(s,2H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.9(d,1H),7.26(d,2H),7.35(m,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.54-7.57(m,3H),7.77(m,1H),8.44(m,1H),8.53(s,1H),8.55(d,1H),10.07(s,1H);マススペクトル:M+H+566。
[37]1 H NMR:(CDCl3)2.28(s,6H),3.45(s,2H),3.74(s,2H),3.94(s,3H),4.08(s,6H),6.89(s,1H),6.9(m,1H),7.05(d,1H),7.27(m,1H),7.34(s,2H),7.41(d,1H),7.53(d,1H),7.56(s,1H),7.65(br s,1H),8.64(s,1H);マススペクトル:M+H+503。
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(5.57g)、臭化ベンジル(3.98ml)、ヨウ化カリウム(8.22g)、炭酸カリウム(6.83g)及びDMA(20ml)の混合物を攪拌し、50℃に2時間加熱した。得られた混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を、溶離液としてジエチルエーテルと酢酸エチルの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(8.05g)が得られた;1 H NMR:(CDCl3)3.88(s,3H),5.13(s,2H),6.53(s,1H),6.63(m,1H),7.34-7.44(m,5H),7.81(d,1H)。
[38]1 H NMR:(CDCl3)1.59(t,3H),2.22(s,6H),3.39(s,2H),3.74(s,2H),3.93(s,3H),4.07(s,3H),4.29(d,1H),4.32(d,1H),6.88(s,1H),6.9(m,1H),7.03(d,1H),7.26(m,1H),7.29(m,1H),7.32(s,1H),7.4(s,1H),7.5(d,1H),7.55(s,1H),7.61(br s,1H),8.63(s,1H);マススペクトル:M+H+517。
N-(3-ホルミルフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドの混合物を、以下実施例15に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシキナゾリンと反応させた。反応生成物は、溶離液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにしてN-(3-ホルミルフェニル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミドが79%収率で得られた。マススペクトル:M+H+488。
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.101g)及び2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(0.059g)を、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.15g)、2-アミノ-5-ジメチルアミノピリジン(0.073g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.092ml)及びDMF(2ml)の攪拌混合物に順に添加し、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。得られた反応混合物を、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルとの徐々に極性が低下する混合物で溶離したWaters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm)に移した。このようにして表記化合物(0.148g)が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)2.88(s,6H),3.71(s,2H),3.98(s,3H),3.98(s,3H),7.19(m,1H),7.25(d,2H),7.38(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.84(d,1H),7.90(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
ジメチルアミン(40%,11.3ml)の水溶液を、エタノール(60ml)中の5-ブロモ-2-ニトロピリジン(6.1g)の攪拌懸濁液に添加し、得られた混合物を環流下16時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体を単離し、水洗し、真空下で乾燥した。このようにして5-ジメチルアミノ-2-ニトロピリジン(4g)が得られた;1 H NMR:(CDCl3)3.16(s,6H),6.98(m,1H),7.96(m,1H),8.17(m,1H);マススペクトル:M+H+168。
N-(3-メチルピラゾール-5-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.113g)及び2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(0.065g)を、順に2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.1g)、5-アミノ-3-メチルピラゾール(0.058g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.051ml)及びDMA(1ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。得られた反応混合物を、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルとの徐々に極性が低下する混合物で溶離したWaters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm)に移した。このようにして表記化合物(0.064g)が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)2.18(s,3H),3.64(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.25(s,1H),7.24(d,2H),7.38(s,1H),7.41(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.53(br s,1H),11.99(br s,1H);マススペクトル:M+H+420。
実施例6に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なアニリンと反応させると、表IIIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、アニリン、ヘテロサイクリルアミンまたはヘテロアリールアミンは市販品であった。
[1]DMAは溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた;1 H NMR:(CDCl3)1.59(t,3H),3.79(s,2H),3.8(s,3H),4.07(s,3H),4.31(q,2H),6.67(m,1H),6.92(m,1H),7.19(br s,1H),7.20(m,1H),7.27(br s,1H),7.3(d,2H),7.35(s,1H),7.46(d,2H),7.55(s,1H),8.62(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
ジエチルアゾジカルボキシレート(0.673ml)を、4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(国際特許出願WO03/064413号,実施例4;0.6g)、エタノール(0.182ml)、トリフェニルホスフィン(1.12g)及び塩化メチレン(12ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で10分間攪拌した。混合物を蒸発させて、残渣は、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルとの17:3〜4:1混合物の勾配溶離液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシキナゾリンが固体(0.391g)で得られた;1 H NMR:(CDCl3)1.58(t,3H),4.07(s,3H),4.29(q,2H),7.32(s,1H),7.39(s,1H),8.86(s,1H)。
[2]DMAは溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた;1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.69(s,2H),3.72(s,3H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.29-4.36(m,2H),6.63(m,1H),7.15(d,1H),7.21(m,1H),7.26(d,2H),7.34(m,1H),7.4(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.21(s,1H);マススペクトル:M+H+490。
出発物質の製造に関する上記注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを2-メトキシエタノールと反応させると、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンが100%収率で得られた;1 H NMR:(CDCl3)3.49(s,3H),3.89(t,2H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),7.26(s,1H),7.35(s,1H),8.86(s,1H);マススペクトル:M+H+269;これを順に2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると必要な出発物質が99%収率で得られた;1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.63(s,2H),3.76(m,2H),3.98(s,3H),4.33(m,2H),7.25(d,2H),7.36(d,2H),7.4(s,1H),7.56(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+385。
[3]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有した;1 H NMR:(DMSOd6)3.71-3.76(m,5H),3.82(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.47(m,1H),6.62(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.7(d,1H),8.54(s,1H),9.23(s,1H);マススペクトル:M+H+476。
[4]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.69(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),4.47(d,2H),5.19(t,1H),6.99(d,1H),7.25(m,1H),7.26(d,2H),7.37(s,1H),7.44(d,2H),7.51(d,1H),7.55(s,1H),7.59(br s,1H),8.52(s,1H),10.20(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
[5]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.7(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),4.47(d,2H),5.2(t,1H),6.99(d,1H),7.25(m,1H),7.27(d,2H),7.41(s,1H),7.45(d,2H),7.51(d,1H),7.56(s,1H),7.59(s,1H),8.53(s,1H),10.21(s,1H);マススペクトル:M+H+490。
[6]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)3.69(s,2H),3.82(m,2H),3.98(s,3H),4.22(m,2H),4.46(d,2H),4.98(t,1H),5.19(t,1H),6.98(d,1H),7.26(m,3H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.51(d,1H),7.57(d,2H),8.52(s,1H),10.21(s,1H);マススペクトル:M-H-474。
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(16.42g)を、約5℃に冷却した4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(10g)、2-(2-ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロピラン(7.72ml)、トリフェニルホスフィン(18.71g)及び塩化メチレン(500ml)の攪拌混合物に滴下添加した。得られた混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下ですりつぶした。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により分離し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン(10g)が得られた。
[7]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた;1 H NMR:(DMSOd6)3.73(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.59(s,1H),7.68(d,2H),7.74(d,2H),8.4(s,1H),8.53(s,1H),10.4(s,1H);マススペクトル:M+H+483。
実施例6に記載のもの類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なアニリン、ヘテロサイクリルアミンまたはヘテロアリールアミンと反応させると,表IVに記載の化合物が得られた。以下の化合物[1]〜[23]、[26]〜[28]、[31]〜[33]、[35]〜[55]及び[57]〜[81]に関しては、反応溶媒としてDMFの代わりにDMAを使用した。他に記載しない限り、アニリン、ヘテロサイクリルアミン及びヘテロアリールアミンはそれぞれ、市販品であった。
[1]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.74(s,1H),4.26(q,2H),6.05(s,2H)6.72(d,1H),6.79(t,1H),7.27(m,3H),7.37(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),9.96(s,1H);マススペクトル:M+H+474.
2,3-メチレンジオキシアニリンは、J.Med.Chem.,1979年,22巻,1354頁に記載されている。
[2]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.74(s,2H),3.75-3.79(m,2H),3.99(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.05(s,2H),6.73(d,1H),6.8(m,1H),7.27(d,2H),7.29(d,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.57(s,1H),8.54(s,1H),8.96(s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[3]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.66(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),5.98(s,2H),6.86(d,1H),6.98(m,1H),7.26(d,2H),7.34(d,1H),7.37(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.13(s,1H);マススペクトル:M+H+474。
[4]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.66(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.99(s,3H),4.3-4.36(m,2H),5.98(s,2H),6.86(d,1H),6.99(m,1H),7.27(d,2H),7.34(d,1H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.14(s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[5]1 H NMR:(CDCl3)1.59(t,3H),3.8(s,2H),4.07(s,3H),4.22-4.3(m,4H),4.31(q,2H),6.63(m,1H),6.82(m,1H),7.28(d,2H),7.36(br s,1H),7.48(d,2H),7.56(s,1H),7.66(br s,1H),7.91(d,1H),8.6(br s,1H);マススペクトル:M+H+488。
[6]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.74-3.78(m,2H),3.79(s,2H),3.98(s,3H),3.23-3.29(m,2H),3.3-3.36(m,4H),6.62(d,1H),6.75(m,1H),7.26(d,2H),7.4(d,1H),7.44(d,2H),7.5(d,1H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),9.41(s,1H);マススペクトル:M+H+518。
[7]1 H NMR:(DMSOd6)3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.65(s,2H),3.74-3.81(m,4H),4.16-4.24(m,4H),4.29-4.38(m,4H),6.79(d,1H),6.99(m,1H),7.26(d,2H),7.27(s,1H),7.41(s,1H),7.42(d,2H),7.6(s,1H),8.53(s,1H),10.05(br s,1H);マススペクトル:M+H+562。
出発物質の製造に関連する実施例8、表IIIの注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(国際特許出願第WO01/021596号)を2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると、必要な出発物質が60%収率で得られた。1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,6H),3.76(m,4H),4.34(m,4H),7.25(d,2H),7.36(d,2H),7.41(s,1H),7.6(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+429。
[8]1 H NMR:(CDCl3)1.59(t,3H),3.78(s,2H),4.07(s,3H),4.2-4.26(m,4H),4.3(q,2H),6.68(d,1H),6.85(m,1H),7.09(br s,1H),7.11(d,1H),7.29(d,2H),7.33(s,1H),7.46(d,2H),7.56(s,1H),8.59(s,1H);マススペクトル:M+H+488。
[9]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.64(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.16-4.24(m,4H),4.3-4.36(m,2H),6.78(d,1H),6.99(m,1H),7.24-7.28(d,3H),7.39-7.44(m,3H),7.56(s,1H),8.56(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+518。
[10]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.74-3.78(m,4H),3.98(s,3H),4.31-4.36(m,2H),5.38(s,2H),7.28(s,2H),7.41(s,1H),7.46(d,2H),7.56(d,1H),7.64(d,1H),7.86(m,1H),8.24(d,1H),8.53(s,1H),10.6(s,1H);マススペクトル:M+H+516。
[11]1 H NMR:(DMSOd6)3.46(s,2H),3.66(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.75(d,1H),7.26(d,2H),7.36(m,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.54(s,1H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),10.7(s,1H),10.3(s,1H);マススペクトル:M+H+471。
[12]1 H NMR:(DMSOd6)3.4(s,2H),3.69(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.06(m,1H),7.12(d,1H),7.27(d,2H),7.37(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),10.18(s,1H),10.38(s,1H);マススペクトル:M+H+471。
[13]1 H NMR:(DMSOd6)3.79(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.22(br s,1H),7.28(s,2H),7.39(s,1H),746(d,2H),7.56(s,1H),7.79(d,1H),7.90(m,1H),8.18(d,1H),8.54(s,1H),10.83(br s,1H);マススペクトル:M+H+485。
[14]1 H NMR:(DMSOd6)3.01(s,3H),3.79(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),7.82(d,1H),7.89(m,1H),8.22(d,1H),8.53(s,1H),10.82(s,1H);マススペクトル:M+H+499。
[15]1 H NMR:(DMSOd6)3.67(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.84(d,1H),7.04(m,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.48(d,1H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),10.08(s,1H),10.49(s,1H),10.56(s,1H);マススペクトル:M+H+472。
[16]1 H NMR:(DMSOd6)3.8(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.22(d,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.49(d,1H),7.55(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M-H-421。
[17]1 H NMR:(DMSOd6)2.27(s,3H),3.79(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.75(d,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),12.32(br s,1H);マススペクトル:M+H+437。
[18]1 H NMR:(DMSOd6)2.33(s,3H),3.79(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.14(s,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.42(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),12.20(br s,1H);マススペクトル:M+H+437。
[19]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),2.27(s,3H),3.9(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),6.76(d,1H),7.27(d,2H),7.36(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H);マススペクトル:M+H+451。
[20]1 H NMR:(DMSOd6)2.27(s,3H),3.35(s,3H),3.75-3.78(m,2H),3.8(s,2H),3.98(s,3H),4.31-4.35(m,2H),6.76(s,1H),7.28(d,2H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),12.32(s,1H);マススペクトル:M+H+481。
[21]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),2.34(s,3H),3.8(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),7.15(s,1H),7.27(d,2H),7.37(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),12.2(s,1H);マススペクトル:M+H+481。
[22]1 H NMR:(DMSOd6)2.34(s,3H),3.35(s,3H),3.74-3.79(m,2H),3.8(s,2H),3.99(s,3H),4.3-4.36(m,2H),7.15(d,1H),7.27(d,2H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),12.2(s,1H);マススペクトル:M+H+481。
[23]1 H NMR:(DMSOd6)2.33(s,3H),3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.72-3.79(m,4H),3.8(s,2H),4.29-4.37(m,4H),7.14(s,1H),7.27(d,2H),7.41(s,1H),7.42(d,2H),7.59(s,1H),8.53(s,1H),12.2(br s,1H);マススペクトル:M+H+525。
[24]1 H NMR:(DMSOd6)2.35(s,3H),3.85(s,2H),3.99(s,3H),4.0(s,3H),7.15(s,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.6(s,1H),8.6(s,1H);マススペクトル:M-H-453。
[25]1 H NMR:(DMSOd6)2.35(s,3H),3.36(s,6H),3.75(m,4H),3.85(s,2H),4.35(m,4H),7.15(s,1H),7.25(d,1H),7.4(d,1H),7.45(m,2H),7.6(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+543。
出発物質の製造に関連する実施例8、表IIIの注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると、2-{3-フルオロ-4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は41%収率で得られた。マススペクトル:M+H+447。
[26]1 H NMR:(DMSOd6)2.17(s,3H),2.22(s,3H),3.83(s,2H),4.02(s,3H),4.06(s,3H),7.32(d,2H),7.48(d,2H),7.5(s,1H),7.74(s,1H),8.12(s,1H);マススペクトル:M+H+451。
[27]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.75-3.79(m,2H),3.92(s,2H),3.98(s,3H),4.31-4.36(m,2H),7.29(d,2H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),8.39(s,1H),8.54(s,1H),13.21(br s,1H);マススペクトル:M+H+492。
[28]1 H NMR:(DMSOd6)2.47(s,3H),2.58(s,3H),3.85(s,2H),3.97(s,3H),4.0(s,3H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),12.76(br s,1H);マススペクトル:M+H+479。
[29]1 H NMR:(DMSOd6)3.91(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.38(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.38(s,1H),8.53(s,1H);マススペクトル:M+H+448。
[30]反応体は、2-アミノ-5-シアノチアゾール及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。反応混合物を電子レンジ中、130℃に5分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた物質(0.182g)、1,4-ジオキサン(2ml)中の塩酸2M溶液と塩化メチレン(3ml)の混合物を周囲温度で15分間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として水とアセトニトリルとの極性が低下してゆく混合物と、Waters‘Xterra’逆相カラムを使用する分取HPLCにより精製した。溶媒を蒸発させ,残渣をジエチルエーテル下ですりつぶすと、固体の必要な生成物が得られ(0.016g)、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)3.8(m,2H),3.95(s,2H),4.0(s,3H),4.25(m,2H),5.0(m,1H),6.8(s,1H),7.25(d,1H),7.45(m,3H),7.6(s,1H),8.4(s,1H),8.6(s,1H);マススペクトル:M+H+496。
[31]1 H NMR:(DMSOd6)2.37(s,3H),3.73(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.63(s,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.41(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),11.18(br s,1H);マススペクトル:M+H+421。
[32]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),2.37(s,3H),3.71(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),6.63(s,1H),7.26(d,2H),7.37(s,1H),7.42(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),11.18(s,1H);マススペクトル:M+H+435。
[33]1 H NMR:(DMSOd6)2.33(s,3H),3.35(s,3H),3.73(s,2H),3.75-3.78(m,2H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.63(s,1H),7.27(d,2H),7.41(s,1H),7.42(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),11.18(s,1H);マススペクトル:M+H+465。
[34]1 H NMR:(DMSOd6)2.0(s,6H),3.65(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.25(d,2H),7.4(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),8.55(s,1H),11.09(s,1H);マススペクトル:M+H+434。
3-ブロモブタン-2-オン(5g)、1-アセチルグアニジン(10g)及びDMF(100ml)の混合物を周囲温度で7日間攪拌した。得られた混合物を真空下で蒸発させて濃縮し、水を残渣に添加した。沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥した。このようにして、N-(4,5-ジメチルイミダゾール-2-イル)アセトアミド(1.92g)が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.98(s,6H),2.0(s,3H)。
[35]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),2.18(s,3H),3.64(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),6.27(s,1H),7.24(d,2H),7.36(s,1H),7.42(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.52(s,1H);マススペクトル:M+H+434。
[36]1 H NMR:(DMSOd6+CF3CO2D)1.2(d,6H),2.86-2.96(m,1H),3.66(s,2H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),6.3(s,1H),7.25(d,2H),7.38(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+448。
アセトニトリル(1.17ml)を、−78℃に冷却しておいたn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,14.06ml)の攪拌溶液に滴下添加し、混合物をその温度で1時間攪拌した。エチルイソブチラート(1.5ml)を滴下添加し、反応混合物を−45℃まで放置して温め、その温度で2時間攪拌した。得られた混合物を、2N塩酸水溶液を添加してpH2に酸性化し、蒸発により濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.22g)が得られた;1 H NMR:(CDCl3)1.18(d,6H),2.82(m,1H),3.52(s,2H)。
[37]1 H NMR:(DMSOd6+CF3CO2D)1.17(t,3H),2.57(q,2H),3.67(s,2H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),6.31(s,1H),7.25(d,2H),7.38(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+434。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルプロピオネートをアセトニトリルと反応させると、3-オキソペンタンニトリルが80%収率で得られた;1 H NMR:(CDCl3)1.14(t,3H),2.66(q,2H),3.46(s,2H)。これを順にヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が51%で得られた。1 H NMR:(DMSOd6)1.04(t,3H),2.41(q,2H),4.4(br s,2H)。
[38]反応生成物は、溶離液として酢酸メチルとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータが得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.24(s,9H),3.63(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.28(s,1H),7.24(d,2H),7.38(s,1H),7.42(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.57(br s,1H);マススペクトル:M+H+462。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルピバレートをアセトニトリルと反応させると4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルが得られ、これを順にヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が得られた。
[39]1 H NMR:(DMSOd6+CF3CO2D)0.63-0.69(m,2H),0.88-0.94(m,2H),1.82-1.88(m,1H),3.65(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),5.96(s,1H),6.17(s,1H),7.25(d,2H),7.38(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+446。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルシクロプロパン-1-カルボキシレートをアセトニトリルと反応させると、シクロプロピルシアノメチルケトンが得られ、これを順にヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が得られた。
[40]反応生成物は、溶離液として酢酸エチル及びメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータが得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.26(t,3H),3.76(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),4.01(q,2H),6.2(s,1H),7.27(d,2H),7.35(s,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),10.11(s,1H);マススペクトル:M+H+434。
[41]反応生成物は、溶離液として酢酸エチルとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータが得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.34(t,3H),3.64(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.03(q,2H),6.42(s,1H),7.24(m,2H),7.42(m,3H),7.55(s,1H),7.58(m,1H),8.53(s,1H),10.7(s,1H);マススペクトル:M+H+434。
[42]1 H NMR:(DMSOd6)2.2(s,3H),3.61(s,3H),3.62(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.27(s,1H),7.24(d,2H),7.38(s,1H),7.4(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.53(s,1H);マススペクトル:M+H+434。
[43]1 H NMR:(DMSOd6)0.55-0.6(m,2H),0.76-0.83(m,2H),1.73-1.8(m,1H),3.56(s,3H),3.73(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.42(d,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),10.1(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルシクロプロパン-1-カルボキシレートをアセトニトリルと反応させると、シクロプロピルシアノメチルケトンが得られ、これを順に1-メチルヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が得られた。
[44]反応生成物は、溶離液として酢酸エチルとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータを与えた;1 H NMR:(DMSOd6)1.24(s,9H),3.63(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.28(s,1H),7.24(d,2H),7.38(s,1H),7.42(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.57(br s,1H);マススペクトル:M+H+472。
[45]反応体は5-アミノ-3-エチル-1H-ピラゾール(0.19g)及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸(0.62g)であり、反応混合物を50℃に2.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた物質(0.46g)を塩化メチレン(6ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。1,4-ジオキサン(2ml)中の塩化水素2M溶液を滴下添加し、反応混合物を0℃で10分間、周囲温度で30分間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な生成物(0.21g)が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)1.3(t,3H),2.55(q,2H),3.7(s,2H),3.85(t,2H),4.0(s,3H),4.25(t,2H),6.3(s,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.6(s,1H),8.6(s,1H),10.6(s,1H);マススペクトル:M+H+482。
[46]1 H NMR:(DMSOd6)3.62(s,2H),3.78(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.37-7.43(m,4H),7.55(s,1H),7.86(s,1H),8.53(s,1H),10.2(s,1H);マススペクトル:M+H+420。
4-ニトロピラゾールは、the N.D. Zelinsky Institute,Organic Chemistry,Leninsky prospect 47,117913 Moscow B-334,ソビエトより入手可能である。この化合物は以下のようにして製造することもできる。
[47]1 H NMR:(DMSOd6)1.32(t,3H),3.61(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),4.07(q,2H),7.25(d,2H),7.39(s,1H),7.41(d,2H),7.55(s,1H),7.9(s,1H),8.53(s,1H),10.21(s,1H);マススペクトル:M+H+434。
ジエチルサルフェート(5.23ml)は、30℃に温めておいた1N水酸化ナトリウム溶液中の4-ニトロピラゾール(2.26g)の攪拌溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で48時間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。このようにして1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.71g)が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.4(t,3H),4.2(q,2H),8.25(s,1H),8.9(s,1H)。
[48]1 H NMR:(DMSOd6)1.39(d,6H),3.64(s,2H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),4.39-4.49(m,1H),7.25(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.45(s,1H),7.56(s,1H),7.91(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+448。
4-ニトロピラゾール(1.13g)、ヨウ化イソプロピル(1ml)、炭酸カリウム(1.38g)及びDMF(30ml)の混合物を加熱し、70℃に2時間加熱した。得られた混合物を水に注ぎ、沈殿を単離し、水洗し、真空乾燥した。このようにして1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.845g)が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.44(d,6H),4.59(m,1H),8.26(s,1H),8.93(s,1H)。
[49]反応生成物は、溶離液として酢酸エチルとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、以下のキャラクタリゼーションデータを得た;1 H NMR:(DMSOd6)1.37(d,6H),1.43(t,3H),3.61(s,2H),3.97(s,3H),4.25(q,2H),4.44(m,1H),7.24(m,2H),7.36(s,1H),7.42(m,3H),7.54(s,1H),7.9(s,1H),8.52(s,1H);マススペクトル:M+H+462。
[50]反応生成物は、溶離液として酢酸メチルとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、以下のキャラクタリゼーションデータを得た;1 H NMR:(DMSOd6)1.37(d,6H),3.31(s,3H),3.61(s,2H),3.76(t,2H),3.98(s,3H),4.33(t,2H),4.43(m,1H),7.25(d,2H),7.4(m,4H),7.56(s,1H),7.89(s,1H),8.52(s,1H),10.21(s,1H);マススペクトル:M+H+492。
[51]1 H NMR:(DMSOd6)3.71(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.35(m,1H),7.06(m,1H),7.26(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,1H),7.47(d,2H),7.56(s,1H),7.99(s,1H),8.54(s,1H),10.11(s,1H),11.02(s,1H);マススペクトル:M+H+455。
[52] 1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.69(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),6.37(m,1H),7.23(m,1H),7.27(d,2H),7.3(d,1H),7.32(d,1H),7.36(s,1H),7.47(d,2H),7.56(s,1H),7.89(d,1H),8.53(s,1H),10.01(s,1H),11.0(s,1H);マススペクトル:M+H+469。
[53]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.69(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.37(s,1H),7.23(m,1H),7.27(d,2H),7.31(s,1H),7.32(d,1H),7.41(s,1H),7.47(d,2H),7.57(s,1H),7.89(d,1H),8.53(s,1H),10.01(s,1H),11.0(s,1H);マススペクトル:M+H+499.
[54]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.69(s,2H),3.75-3.78(m,2H),3.77(s,3H),3.99(s,3H),4.31-4.35(m,2H),6.36(d,1H),7.25-7.32(m,4H),7.37(d,1H),7.41(s,1H),7.47(d,2H),7.57(s,1H),7.9(d,1H),8.53(s,1H),10.04(s,1H);マススペクトル:M+H+513。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.54g)を5-ニトロインドール(2g)及びDMF(25ml)の混合物に添加し、この混合物を周囲温度で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.85ml)を添加し、得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして、固体の1-メチル-5-ニトロインドールが得られた(1.83g);1 H NMR:(CDCl3)3.85(s,3H),6.7(d,1H),7.2(d,1H),7.35(d,1H),8.15(d,1H),8.6(s,1H)。
[55]1 H NMR:(DMSOd6)3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.69(s,2H),3.74-3.8(m,4H),3.76(s,3H),4.3-4.38(m,4H),6.36(d,1H),7.25-7.31(m,4H),7.37(d,1H),7.41(s,1H),7.47(d,2H),7.6(s,1H),7.9(d,1H),8.53(s,1H),10.04(s,1H);マススペクトル:M+H+557。
[56]反応混合物を45℃に4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例6に記載のようにWaters ‘β Basic Hypersil’逆相分取HPLCカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。この生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた:1 H NMR:(DMSOd6)3.75(s,2H),3.76(s,3H),3.99(s,3H),4.0(s,3H),6.35(d,1H),7.3(m,3H),7.4(m,4H),7.6(s,1H),7.9(s,1H),8.6(s,1H);マススペクトル:M+H+487。
[57]1 H NMR:(DMSOd6)3.75(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.13(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.46(d,2H),7.56(s,1H),6.67(d,1H),7.97(s,1H),8.17(s,1H),8.53(s,1H),10.36(s,1H);マススペクトル:M+H+456。
[58]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.74-3.78(m,2H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),4.31-4.35(m,2H),7.14(m,1H),7.28(d,2H),7.41(s,1H),7.47(d,2H),7.56(s,1H),7.68(d,1H),7.97(s,1H),8.17(s,1H),8.53(s,1H),10.37(s,1H),12.91(br s,1H);マススペクトル:M+H+500。
[59]1 H NMR:(DMSOd6)3.71(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.43-7.52(m,4H),7.56(s,1H),8.01(s,1H),8.15(s,1H),8.53(s,1H),10.21(s,1H)12.99(s,1H);マススペクトル:M+H+456。
[60]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.72(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),7.27(d,2H),7.37(s,1H),7.43-7.52(m,4H),7.56(s,1H),8.01(s,1H),8.15(s,1H),8.52(s,1H),10.22(s,1H),12.98(s,1H);マススペクトル:M+H+470。
[61]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.72(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),7.27(d,2H),7.41(s,1H),7.43-7.52(m,4H),7.56(s,1H),8.01(s,1H),8.15(s,1H),8.53(s,1H),10.23(s,1H),12.98(s,1H);マススペクトル:M+H+500。
[62]1 H NMR:(DMSOd6)3.84(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.08(m,1H),7.29(d,2H),7.39(s,1H),7.51(d,2H),7.55(d,1H),7.56(s,1H),7.59(d,1H),8.1(s,1H),8.54(s,1H),10.15(s,1H),12.7(s,1H);マススペクトル:M+H+456。
[63]1 H NMR:(DMSOd6)3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.39(s,1H),7.4(m,1H),7.46(d,2H),7.55(s,1H),7.89(s,1H),8.36(d,1H),8.53(s,1H),10.48(s,1H),11.67(br s,1H);マススペクトル:M+H+457。
[64]マススペクトル:M+H+456。
[65]1 H NMR:(DMSOd6)3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.47(d,2H),7.56(s,1H),7.63(m,1H),8.03(d,1H),8.53(s,1H),8.57(d,1H),9.27(s,1H),10.51(s,1H);マススペクトル:M+H+473。
[66]1 H NMR:(DMSOd6)2.78(s,3H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.39(s,1H),7.47(d,2H),7.56(s,1H),7.58(m,1H),7.94(d,1H),8.32(d,1H),8.54(s,1H),10.42(s,1H);マススペクトル:M+H+487。
[67]1 H NMR:(DMSOd6)3.84(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.05-7.12(m,2H),7.29(d,2H),7.39(s,1H),7.41-7.46(m,2H),7.49(d,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+456。
[68]1 H NMR:(DMSOd6)3.59(s,3H),3.78(br s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.16-7.33(m,4H),7.39(s,1H),7.41-7.56(m,4H),7.57(s,1H),8.55(s,1H),10.95(br s,1H);マススペクトル:M+H+470。
[69]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.73-3.79(m,4H),3.81(s,3H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.41(d,1H),7.27(d,2H),7.4(s,1H),7.48(d,2H),7.56(s,1H),7.57(d,1H),7.88(d,1H),7.96(d,1H),8.53(s,1H),10.6(br s,1H);マススペクトル:M+H+514。
水素化ナトリウム(油中60%分散液,0.093g)を、N1,N1-ジメチル-N2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ホルムアミジン(J.Med.Chem.,2003,46,3060;0.418g)及びDMF(8ml)の攪拌混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で10分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.138ml)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させた。このようにして、N1,N1-ジメチル-N2-[1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]ホルムアミジン(0.212g)が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)2.95(s,3H),3.1(s,3H),3.85(s,3H),6.3(d,1H),6.7(d,1H),7.4(d,1H),7.7(d,1H),8.45(s,1H)。
[70]1 H NMR:(DMSOd6)3.37(s,3H),3.37(s,3H),3.74-3.79(m,6H),3.81(s,3H),3.29-3.38(m,4H),6.41(d,1H),7.27(d,2H),7.41(d,1H),7.47(d,2H),7.57(d,1H),7.6(s,1H),7.88(d,1H),7.96(d,1H),8.53(s,1H),10.6(br s,1H);マススペクトル:M+H+558。
[71]1 H NMR:(DMSOd6)3.85(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.39(s,1H),7.5(d,2H),7.51(m,1H),7.56(s,1H),7.73(m,1H),7.84(d,1H),7.92(d,1H),8.31(d,1H),8.37(d,1H),8.54(s,1H),11.12(s,1H);マススペクトル:M+H+467。
[72]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.91(s,2H),3.99(s,3H),4.26(q,2H),7.3(d,2H),7.37(s,1H),7.52(d,2H),7.75(s,1H),7.65(m,1H),7.75(d,1H),7.78(m,1H),7.95-8.02(m,2H),8.34(d,1H),8.55(s,1H),10.75(s,1H);マススペクトル:M+H+481。
[73]1 H NMR:(DMSOd6)3.74(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.39(s,1H),7.5(d,2H),7.54(m,1H),7.56(s,1H),7.71(m,1H),7.88(d,1H),8.06(d,1H),8.48(s,1H),8.53(s,1H),9.17(s,1H),10.91(s,1H);マススペクトル:M+H+467。
[74]1 H NMR:(DMSOd6)2.62(s,3H),3.78(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.37(d,1H),7.39(s,1H),7.48(d,2H),7.56(s,1H),7.78(m,1H),7.88(d,1H),8.16(d,1H),8.34(d,1H),8.53(s,1H),10.51(s,1H);マススペクトル:M+H+481。
[75]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.79(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),7.29(d,2H),7.37(s,1H),7.48(d,1H),7.49(d,2H),7.56(s,1H),7.84(m,1H),7.99(d,1H),8.28(d,1H),8.41(d,1H),8.52(s,1H),8.79(m,1H),10.57(s,1H);マススペクトル:M+H+481。
[76]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.74-3.78(m,2H),3.79(s,2H),3.98(s,3H),4.31-4.35(m,2H),7.29(d,2H),7.41(s,1H),7.49(d,2H),7.5(d,1H),7.57(s,1H),7.84(m,1H),7.99(d,1H),8.29(d,1H),8.41(d,1H),8.53(s,1H),8.79(m,1H),10.58(s,1H);マススペクトル:M+H+511。
[77]1 H NMR:(DMSOd6)3.83(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.29(d,2H),7.39(s,1H),7.49(d,2H),7.56(s,1H),7.96(m,1H),8.07(d,1H),8.54(s,1H),8.55(d,1H),8.82(d,1H),8.88(d,1H),10.76(s,1H);マススペクトル:M+H+468。
[78]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),3.83(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),7.29(d,2H),7.37(s,1H),7.47(d,2H),7.56(s,1H),7.96(m,1H),8.05(d,1H),8.53(d,1H),8.56(d,1H),8.82(d,1H),8.89(d,1H),10.76(s,1H);マススペクトル:M+H+482。
[79]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.74-3.79(m,2H),3.83(s,2H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),7.3(d,2H),7.41(s,1H),7.49(d,2H),7.57(s,1H),7.97(m,1H),8.07(d,1H),8.53(s,1H),8.56(d,1H),8.83(d,1H),8.89(d,1H),10.76(s,1H);マススペクトル:M+H+512。
[80]1 H NMR:(DMSOd6)3.86(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.38(s,1H),7.5(d,2H),7.55(s,1H),7.94(d,1H),8.53(s,1H),8.56(d,1H),8.63(s,1H),9.31(s,1H),9.38(s,1H);マススペクトル:M+H+468.
3-アミノ-2,6-ナフチリジンは、Tetrahedron Letters,1965,2737-2744頁に記載されている。
[81]1 H NMR:(DMSOd6)3.86(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.28(d,2H),7.38(s,1H),7.5(d,2H),7.55(s,1H),7.7(m,1H),8.38(d,1H),8.53(m,2H),8.91(m,1H),9.24(s,1H);マススペクトル:M+H+468。
[82]1 H NMR:(DMSOd6)3.75(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.35(m,1H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),8.07(m,1H),8.27(m,1H),8.54(s,1H),8.77(d,1H),10.45(s,1H);マススペクトル:M+H+417。
実施例6に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なピリジルアミンと反応させて、表Vに記載の化合物を得た。
[1]1 H NMR:(DMSOd6)2.3(s,3H),3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.94(d,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),7.94(s,1H),8.18(d,1H),8.53(s,1H),10.68(s,1H);マススペクトル:M+H+431。
[2]1 H NMR:(DMSOd6)2.25(s,3H),3.75(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),7.6(m,1H),7.98(d,1H),8.16(s,1H),8.53(s,1H),10.67(s,1H);マススペクトル:M+H+431。
[3]1 H NMR:(DMSOd6)2.42(s,3H),3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.97(d,1H),7.26(d,2H),7.38(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),7.66(m,1H),7.89(d,1H),8.53(s,1H),10.7(s,1H);マススペクトル:M+H+431。
[4]DMAを溶媒として使用した。反応の完了時、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2ml)及び酢酸エチル(2ml)を反応混合物に順に添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した。得られた生成物は濾過により単離し、真空下で乾燥した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた:1 H NMR:(DMSOd6)3.02(s,6H),3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.34(d,1H),7.25(d,2H),7.29(d,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.47(m,1H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),10.13(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
2-アミノ-6-クロロピリジン(0.4g)及びジメチルアミン(40%,1.41ml)の水溶液の混合物を攪拌し、電子レンジ中、190℃に1時間加熱した。反応混合物を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの20:1混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.38g);1 H NMR:(CDCl3)3.02(s,6H),4.15(br s,2H),5.79(d,1H),5.9(d,1H),7.25(t,1H);マススペクトル:M+H+138。
[5]DMAを溶媒として使用し、反応の完了時、直前の注[4]に記載のものと類似の仕上げ方法を使用した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)3.01(s,6H),3.35(s,3H),3.73-3.79(m,4H),3.98(s,3H),4.31-4.35(m,2H),6.34(d,1H),7.26(d,2H),7.29(d,1H),7.4(s,1H),7.44(d,2H),7.46(m,1H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.13(s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[6]1 H NMR:(DMSOd6)2.78(d,3H),3.75(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.15(d,1H),6.34(q,1H),7.22(d,1H),7.25(d,2H),7.33(m,1H),7.38(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.09(s,1H);マススペクトル:M+H+446。
2-アミノ-6-クロロピリジン(0.5g)及びメチルアミンの水溶液(40%,2.19ml)との混合物を、ガラスシリンダーに入れ、これをシールして、200℃に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.11g);1 H NMR:(CDCl3)2.84(s,3H),4.15(br s,2H),4.28(br s,1H),5.76(d,1H),5.83(d,1H),7.25(t,1H)。
[7]1 H NMR:(DMSOd6)2.77(s,3H),3.34(s,3H),3.7-3.81(m,4H),3.98(s,3H),4.26-4.37(m,2H),6.15(d,1H),6.35(br s,1H),7.17-7.3(m,3H),7.34(m,1H),7.4(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.1(s,1H);マススペクトル:M+H+490。
[8]1 H NMR:(DMSOd6)2.78(d,3H),3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.7-3.8(m,6H),4.29-4.37(m,4H),6.15(d,1H),6.34(q,1H),7.22(d,1H),7.25(d,2H),7.34(m,1H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.59(s,1H),8.53(s,1H),10.09(s,1H);マススペクトル:M+H+534。
[9]1 H NMR:(DMSOd6)1.13(t,3H),3.26(q,2H),3.75(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.16(d,1H),6.34(t,1H),7.19(d,1H),7.25(d,2H),7.31(m,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),10.03(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
出発物質に関する上記注[6]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、しかし170℃に16時間加熱して、2-アミノ-6-クロロピリジンをエチルアミンと反応させた。このようにして必要な出発物質が収率31%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)1.23(t,3H),3.21(m,2H),4.13(br s,2H),4.2(br s,1H),5.76(d,1H),5.82(d,1H),7.23(t,1H);マススペクトル:M+H+138。
[10]1 H NMR:(DMSOd6)1.13(t,3H),3.23-3.3(m,2H),3.35(s,3H),3.71-3.8(m,4H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.16(d,1H),6.34(t,1H):7.19(d,1H),7.25(d,2H),7.31(m,1H),7.4(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H):10.03(s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[11]1 H NMR:(DMSOd6)1.13(t,3H),3.24-3.3(m,2H),3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.72-3.8(m,6H),4.29-4.37(m,4H),6.16(d,1H),6.34(t,1H),7.19(d,1H),7.25(d,2H),7.31(m,1H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.59(s,1H),8.53(s,1H),10.03(s,1H);マススペクトル:M+H+548。
[12]1 H NMR:(DMSOd6)3.31-3.34(m,2H),3.54(t,2H),3.74(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.21(d,1H),6.35(d,1H),7.2(d,1H),7.25(d,2H),7.32(m,1H),7.38(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.06(s,1H);マススペクトル:M+H+476。
出発物質の製造に関する上記注[6]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、しかし電子レンジ中、210℃に30分加熱して、2-アミノ-6-クロロピリジンをエタノールアミンと反応させた。このようにして必要な出発物質が収率19%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)3.45(m,2H),3.77(m,2H),4.19(br s,2H),4.63(br s,1H),5.81(m,2H),7.19(m,1H);マススペクトル:M+H+154。
[13]1 H NMR:(DMSOd6)3.33(t,2H),3.34(s,3H),3.54(t,2H),3.71-3.79(m,4H),3.98(s,3H),4.3-4.35(m,2H),6.21(d,1H),6.35(t,1H),7.2(d,1H),7.25(d,2H),7.32(m,1H),7.4(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M-H-518。
[14]1 H NMR:(DMSOd6)3.31-3.35(m,2H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.54(t,2H),3.73-3.79(m,6H),4.2-4.37(m,4H),6.21(d,1H),6.35(t,1H),7.2(d,1H),7.25(d,2H),7.31(m,1H),7.41(d,2H),7.43(s,1H),7.59(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M-H-562。
[15]1 H NMR:(DMSOd6)3.28(s,3H),3.41-3.49(m,4H),3.75(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.22(d,1H),6.45(t,1H),7.2(d,1H),7.25(d,2H),7.31(m,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+490。
2-アミノ-6-クロロピリジン(1.5g)、2-メトキシエチルアミン(3.04ml)及び水の混合物を電子レンジ中、210℃に30分間加熱した。反応混合物を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.38g);1 H NMR:(CDCl3)3.76(s,3H),3.42(t,2H),3.56(t,2H),4.14(br s,2H),4.58(br s,1H),5.79(d,1H),5.82(d,1H),7.21(t,1H)。
[16]1 H NMR:(DMSOd6)3.28(s,3H),3.35(s,3H),3.41-3.49(m,4H),3.72-3.78(m,4H),3.98(s,3H),4.31-4.35(m,2H),6.22(d,1H),6.45(t,1H),7.2(d,1H),7.24(d,2H),7.31(m,1H),7.4(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.06(s,1H);マススペクトル:M+H+534。
[17]1 H NMR:(DMSOd6)3.28(s,3H),3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.41-3.50(m,4H),3.72-3.8(m,6H),4.29-4.37(m,4H),6.22(d,1H),6.44(t,1H),7.2(d,1H),7.25(d,2H),7.31(m,1H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.59(s,1H),8.53(s,1H),10.05(s,1H);マススペクトル:M+H+578。
[18]1 H NMR:(DMSOd6)1.89-1.98(m,4H),3.35-3.42(m,4H),3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.15(d,1H),7.25(d,2H),7.27(d,1H),7.39(s,1H),7.41-7.47(m,3H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.11(s,1H);マススペクトル:M+H+486。
2-アミノ-6-クロロピリジン(0.5g)、ピロリジン(1.3ml)及び水(0.5ml)の混合物を電子レンジ中、205℃に30分間加熱した。反応混合物を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.36g);1 H NMR:(CDCl3)1.94(m,4H),3.95(m,4H),4.15(br s,2H),5.75(m,2H),7.23(m,1H);マススペクトル:M+H+164。
[19]1 H NMR:(DMSOd6)1.89-1.98(m,4H),3.34(s,3H),3.35-3.41(m,4H),3.73-3.79(m,4H),3.98(s,3H),4.3-4.35(m,2H),6.15(d,1H),7.25(d,2H),7.28(d,1H),7.4(s,1H),7.41-7.47(m,3H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.11(s,1H);マススペクトル:M+H+530。
[20]1 H NMR:(DMSOd6)1.88-1.97(m,4H),3.34-3.4(m,4H),3.35(s,3H),3.36(s,3H):3.73-3.79(m,6H),4.29-4.37(m,4H),6.15(d,1H),7.25(d,2H),7.27(d,1H),7.4-7.46(m,4H),7.59(s,1H),8.53(s,1H),10.11(s,1H);マススペクトル:M+H+574。
[21]1 H NMR:(DMSOd6)3.42-3.48(m,4H),3.66-3.73(m,4H),3.72(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.52(d,1H),7.25(d,2H),7.39(s,1H),7.4(d,1H),7.43(d,2H),7.53(m,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.23(s,1H);マススペクトル:M+H+502。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-6-クロロピリジンをモルホリンと反応させると、収率69%で必要な出発物質が得られた;1 H NMR:(CDCl3)3.43(m,4H),3.79(m,4H),4.2(br s,2H),5.91(d,1H),5.98(d,1H),7.31(t,1H);マススペクトル:M+H+180。
[22]1 HNMR:(DMSOd6)3.34(s,3H),3.42-3.48(m,4H),3.67-3.72(m,4H),3.73-3.79(m,4H),3.98(s,3H),4.3-4.35(m,2H),6.52(d,2H),7.26(d,2H),7.39(d,1H),7.4(d,2H),7.43(d,2H),7.53(m,1H),7.56(s,1H),8.53(s,1H),10.22(s,1H);マススペクトル:M+H+546。
[23]1 H NMR:(DMSOd6)3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.41-3.49(m,4H),3.66-3.72(m,4H),3.73-3.79(m,6H):4.28-4.38(m,4H),6.52(d,1H),7.25(d,2H),7.39(d,1H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.53(m,1H),7.59(s,1H),8.52(s,1H),10.22(s,1H);マススペクトル:M+H+590。
[24]1 H NMR:(DMSOd6)1.44(t,3H),2.88(s,6H),3.71(s,2H),3.98(s,3H),4.26(q,2H),7.19(m,1H),7.26(d,2H),7.36(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.84(d,1H),7.91(d,1H),8.52(s,1H),10.44(s,1H);マススペクトル:M+H+474。
[25]1 H NMR:(DMSOd6)2.88(s,6H),3.35(s,3H),3.71(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),7.18(m,1H),7.26(d,2H),7.4(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.84(d,1H),7.91(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[26]1 H NMR:(DMSOd6)2.88(s,6H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.72(s,2H),3.73-3.81(m,4H),4.29-4.38(m,4H),7.19(m,1H),7.26(d,2H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.6(s,1H),7.84(d,1H),7.91(d,1H),8.53(s,1H),10.43(br s,1H);マススペクトル:M+H+548。
[27]1 H NMR:(DMSOd6)2.94(s,6H),3.73(s,2H),3.97(s,3H)3.99(s,3H),6.38(m,1H),7.25(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.46(br s,1H),7.55(s,1H),7.88(d,1H),8.53(s,1H),10.37(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-4-クロロピリジン(Organic Preparation and Procedure,1997,29,117-122頁;0.4g)及びジメチルアミンの水溶液(40%)を攪拌し、電子レンジ中175℃に35分間加熱した。反応混合物を実施例6に記載のように逆相分取HPLCにより精製した。このようにして必要な出発物質が収率94%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)2.95(s,6H),4.19(br s,2H),5.68(m,1H),6.05(m,1H),7.77(m,1H);マススペクトル:M+H+138。
[28]1 H NMR:(DMSOd6)2.94(s,6H),3.35(s,3H),3.74(s,2H),3.75-3.79(m,2H),3.99(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.39(m,1H),7.26(d,2H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.46(br s,1H),7.56(s,1H),7.88(d,1H),8.53(s,1H),10.37(br s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[29]1 H NMR:(DMSOd6)2.94(s,6H),3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.73(s,2H),3.74-3.78(m,4H),4.3-4.37(m,4H),6.38(m,1H),7.25(d,2H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.46(br s,1H),7.59(s,1H),7.88(d,1H),8.52(s,1H),10.37(s,1H);マススペクトル:M+H+548。
[30]1 H NMR:(DMSOd6)2.67(d,3H),3.72(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.23(m,1H),6.58(q,1H),7.26(d,2H),7.31(s,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.79(d,1H),8.54(s,1H),10.28(s,1H);マススペクトル:M+H+446。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-4-クロロピリジン及びメチルアミンの水溶液(40%)を攪拌し、電子レンジ中、175℃に35分間加熱した。反応混合物を実施例6に記載のように逆相分取HPLCにより精製した。このようにして必要な出発物質が収率77%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)2.28(d,3H),4.06(br s,1H),4.24(br s,1H),5.64(m,1H),5.95(m,1H),7.71(d,1H)。
[31]1 H NMR:(DMSOd6)2.67(d,3H),3.36(s,3H),3.72(d,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.31-4.35(m,2H),6.23(m,1H),6.58(q,1H),7.26(d,2H),7.31(br s,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.79(d,1H),8.53(s,1H),10.28(s,1H);マススペクトル:M+H+490。
[32]1 H NMR:(DMSOd6)2.67(d,3H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.72(s,2H),3.74-3.79(m,4H),4.3-4.37(m,4H),6.23(m,1H),6.58(q,1H),7.26(d,2H),7.31(br s,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.6(s,1H),7.79(d,1H),8.58(s,1H),10.28(s,1H);マススペクトル:M+H+534。
[33]1 H NMR:(DMSOd6)1.13(t,3H),3.0-3.1(m,2H),3.20(br s,1H),3.72(d,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.24(m,1H),6.55(d,1H),7.25(d,2H),7.32(br s,1H),7.38(s,1H),7.44(d,2H),7.55(s,1H),7.78(d,1H),8.54(s,1H),10.26(s,1H);マススペクトル:M+H+460。
2-アミノ-4-クロロピリジン(0.4g)及びエチルアミンの水溶液(70%,0.8ml)の混合物を電子レンジ中、160℃に1時間加熱した。得られた混合物を冷却し、水(2ml)で希釈し、実施例6に記載のように逆相分取HPLCにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.273g);1 H NMR:(CDCl3)1.24(t,3H),3.15(m,2H),3.91(br s,1H),4.22(br s,2H),5.63(m,1H),5.93(m,1H),7.7(m,1H);マススペクトル:M+H+138。
[34]1 H NMR:(DMSOd6)1.14(t,3H),3.01-3.09(m,2H),3.35(s,3H),3.72(s,2H),3.74(m,2H),3.98(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.24(m,1H),6.54(t,1H),7.26(d,2H),7.32(br s,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.78(d,1H),8.53(s,1H),10.26(s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[35]1 H NMR:(DMSOd6)1.14(t,3H),3.01-3.09(m,2H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.72(s,2H),3.74-3.8(m,4H),4.29-4.38(m,4H),6.24(m,1H),6.55(t,1H),7.26(d,2H),7.32(br s,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.6(s,1H),7.78(d,1H),8.53(s,1H),10.26(s,1H);マススペクトル:M+H+548。
[36]1 H NMR:(DMSOd6)1.13(d,6H),3.48-3.59(m,1H),3.72(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.24(m,1H),6.44(d,1H),7.26(d,2H),6.33(s,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.76(d,1H),8.54(s,1H),10.25(s,1H);マススペクトル:M+H+474。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-4-クロロピリジンを、電子レンジ中、175℃に6時間、混合物を加熱することによってイソプロピルアミンと反応させた。得られた混合物を冷却し、溶離液として塩化メチレンと2Mメタノール性アンモニアの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が収率24%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)1.2(d,6H),3.61(m,1H),4.23(br s,1H),5.61(m,1H),5.9(m,1H),7.68(m,1H);マススペクトル:M+H+152。
[37]1 H NMR:(DMSOd6)1.13(d,6H),3.35(s,3H),3.48-3.59(m,1H),3.72(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.31-4.35(m,2H),6.24(m,1H),6.44(d,1H),7.26(d,2H),7.33(br s,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.77(d,1H),8.54(s,1H),10.25(br s,1H);マススペクトル:M+H+518.
[38]1 H NMR:(DMSOd6)1.13(d,6H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.49-3.58(m,1H),3.72(s,2H),3.74-3.8(m,4H),4.3-4.38(m,4H),6.24(m,1H),6.44(d,1H),7.26(d,2H),7.32(br s,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.6(s,1H),7.76(d,1H),8.53(s,1H),10.25(br s,1H);マススペクトル:M+H+562。
[39]1 H NMR:(DMSOd6)0.36-0.43(m,2H),0.67-0.74(m,2H),2.32-2.39(m,1H),3.72(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.36(m,1H),6.93(s,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.51(br s,1H),7.56(s,1H),7.81(d,1H),8.54(s,1H),10.59(s,1H);マススペクトル:M+H+472。
4-クロロピリジン-2-カルボン酸(1g)、シクロプロピルアミン(0.66ml)、ジイソプロピルエチルアミン(2.2ml)及び水(1ml)の混合物を電子レンジ中、170℃に5分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、分取HPLC C18逆相カラム(Waters ‘Oasis MCX 6’カラム;5ミクロンシリカ,直径19mm,長さ100mm)に移した。このカラムを、水とメタノールの100:0〜17:3の勾配液で溶離した。このようにして4-シクロプロピルアミノピリジン-2-カルボン酸が得られた(0.51g);1 H NMR:(DMSOd6)0.51(m,2H),0.83(m,2H),2.6(m,1H),6.81(m,1H),7.31(m,1H),8.09(m,1H),8.3(m,1H)。
[40]1 H NMR:(DMSOd6)0.37-0.42(m,2H),0.67-0.73(m,2H),2.33-2.39(m,1H),3.35(s,3H),3.72(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.31-4.36(s,2H),6.36(m,1H),6.93(s,1H),7.26(d,2H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.5(br s,1H),7.56(s,1H),7.81(d,1H),7.54(s,1H),10.29(s,1H);マススペクトル:M+H+516。
[41]1 H NMR:(DMSOd6)0.37-0.43(m,2H),0.67-0.73(m,2H),2.32-2.39(m,1H),2.36(s,3H),2.37(s,3H),3.72(s,2H),3.74-3.8(m,4H),4.29-4.38(m,4H),6.36(m,1H),6.93(s,1H),7.26(d,2H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.51(br s,1H),7.59(s,1H),7.82(d,1H),8.53(s,1H),10.29(s,1H);マススペクトル:M+H+560。
[42]1 H NMR:(DMSOd6)1.9-2.0(m,4H),3.20-3.28(m,4H),3.74(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.24(m,1H),7.26(d,2H),7.32(s,1H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.86(d,1H),8.54(s,1H),10.33(s,1H);マススペクトル:M+H+486。
2-アミノ-4-クロロピリジン(1g)及びピロリジン(2.59ml)の混合物を電子レンジ中、205℃に30分間加熱した。反応混合物を溶離液として塩化メチレンと3Mメタノール性アンモニア溶液10:1混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(1.05g);1 H NMR:(CDCl3)2.0(m,4H),3.28(m,4H),4.49(br s,2H),5.56(m,1H),5.95(m,1H),7.69(d,1H);マススペクトル:M+H+164。
[43]1 H NMR:(DMSOd6)1.9-2.0(m,4H),3.19-3.28(m,4H),3.35(s,3H),3.74(s,2H),3.75-3.79(m,2H),3.99(s,3H),4.3-4.36(m,2H),6.24(m,1H),7.26(d,2H),7.32(br s,1H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.86(d,1H),8.53(s,1H),10.33(s,1H);マススペクトル:M+H+530。
[44]1 H NMR:(DMSOd6)1.9-2.0(m,4H),3.19-3.27(m,4H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.73(s,2H),3.74-3.74(m,4H),4.29-4.38(m,4H),6.24(m,1H),7.26(d,2H),7.32(br s,1H),7.41(s,1H),7.42(d,2H),7.6(s,1H),7.86(d,1H),8.53(s,1H),10.33(s,1H);マススペクトル:M+H+574。
[45]1 H NMR:(DMSOd6)3.2-3.26(m,4H),3.68-3.73(m,4H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.63(m,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.66(br s,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.49(s,1H);マススペクトル:M+H+502。
[46]1 H NMR:(DMSOd6)3.2-3.26(m,4H),3.35(s,3H),3.68-3.73(m,4H),3.73-3.79(m,2H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),4.31-4.36(s,2H),6.63(m,1H),7.26(d,2H),7.41(s,1H),7.44(d,2H),7.56(s,1H),7.66(br s,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.49(s,1H);マススペクトル:M+H+546。
[47]1 H NMR:(DMSOd6)3.2-3.26(m,4H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.69-3.73(m,4H),3.73-3.8(m,4H),3.75(s,2H),4.3-4.37(m,4H),6.63(s,1H),7.26(d,2H),7.42(s,1H),7.44(d,2H),7.6(s,1H),7.66(br s,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.49(s,1H);マススペクトル:M+H+590。
[48]1 H NMR:(DMSOd6)3.78(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.11(m,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),7.78(m,1H),8.08(d,1H),8.33(m,1H),8.53(s,1H),10.76(s,1H);マススペクトル:M+H+417。
実施例1に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なピリジルアミンと反応させると、表VIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、各反応生成物は、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径30mm、長さ350mm)と、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルとの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCにより精製した。他に記載しない限り、それぞれのピリジルアミンは市販品であった。
[1]2-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを、2-(7-アザベンゾトリアゾール-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)の代わりに使用し、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。このようにして得られた生成物は、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた:1 H NMR:(DMSOd6)2.9(s,6H),3.7(s,2H),3.8(m,2H),4.0(s,3H),4.2(t,2H),5.0(m,1H),7.2(d,2H),7.25(d,2H),7.4(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),7.85(d,1H),7.9(d,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+490。
[2]1 H NMR:(DMSOd6)2.9(s,6H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.2(d,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.6(s,1H),7.85(s,1H),7.9(d,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+478。
4-クロロ6,7-ジメトキシキナゾリン(0.85g)、2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(0.966g)、炭酸カリウム(2.08g)及びDMA(60ml)の混合物を攪拌し、70℃に16時間加熱した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過により集めた。このようにして得られた固体を水(200ml)中で攪拌し、混合物を2N塩酸を添加してpH5に酸性化した。水性相を約50mlに濃縮し、pHは、2N塩酸水溶液を添加してpH5に再び調節した。沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして必要な出発物質が得られた(1.05g);1 H NMR:(DMSOd6)3.6(s,2H),3.94(s,3H),3.95(s,3H),7.15(d,1H),7.3(d,1H),7.4(m,2H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+359。
[3]1 H NMR:(DMSOd6)2.9(s,6H),3.75(s,2H),3.85(m,2H),4.0(s,3H),4.25(m,2H),5.0(m,1H),7.2(d,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.6(s,1H),7.85(s,1H),7.9(d,1H),8.55(s,1H),10.5(s,1H);マススペクトル:M+H+508。
出発物質の製造に関連する実施例8の注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリンを2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると、2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸が収率52%で得られた;マススペクトル:M+H+473。
[4]反応の完了時、重炭酸ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルを順に反応混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。沈殿を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして得られた生成物は、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた:1 H NMR:(DMSOd6)2.9(s,6H),3.75(s,2H),3.99(s,3H),4.0(s,3H),6.4(d,1H),7.3(d,1H),7.45(m,4H),7.6(s,1H),7.9(d,1H),8.6(s,1H);マススペクトル:M+H+478。
[5]1 H NMR:(DMSOd6)1.15(t,3H),3.05(m,2H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),6.25(d,1H),6.55(m,1H),7.25(d,1H),7.3(s,1H),7.4(m,3H),7.6(s,1H),7.8(d,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+478。
N-(3-シクロプロピルアミノメチル-5-メトキシフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
N-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メトキシフェニル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(0.2g)、トリフルオロ酢酸(6ml)及び塩化メチレン(3ml)の混合物を周囲温度で16時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(5ml)に溶解し、ジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過し、真空乾燥した。このようにして得られた物質を、塩化メチレンとメタノールの4:1混合物に溶解した。塩基性ポリスチレン樹脂(メチルポリスチレンカーボネート樹脂;0.72g)を添加し、混合物を周囲温度で4時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして表記化合物が得られた(0.131g);1 H NMR:(DMSOd6)0.22-0.27(m,2H),0.31-0.37(m,2H),2.01-2.07(m,1H),2.6(br s,1H),3.65(s,2H),3.67(s,2H),3.71(s,3H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.61(s,1H),7.08(s,1H),7.23(m,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.16(s,1H);マススペクトル:M+H+515。
N-(6-インドリニル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド
N-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)インドリン-6-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド(0.4g)、1,4-ジオキサン(6ml)中の塩化水素4M溶液及び塩化メチレン(6ml)の混合物を周囲温度で7時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。7Mメタノール性アンモニア溶液を添加し、得られた混合物を10分間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をWaters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm)を使用する分取HPLCと、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して精製した。このようにして表記化合物が得られた(0.125g);1 H NMR:2.85(t,2H),3.35(s,3H),3.4(t,2H),3.65(s,2H),3.75(m,2H),4.0(s,3H),4.3(m,2H),5.55(s,1H),6.7(d,1H),6.9(d,1H),6.95(s,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),8.55(s,1H),9.9(s,1H);マススペクトル:M+H+501。
実施例12に記載のものと類似の手順を使用して、好適なN-tert-ブトキシカルボニル-保護化アミンをトリフルオロ酢酸と反応させると、表VIIに記載の化合物が得られた。
[1]1 H NMR:(DMSOd6)0.22-0.27(m,2H),0.31-0.37(m,2H),2.01-2.07(m,1H),2.25(s,3H),3.64(s,2H),3.66(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.83(s,1H),7.26(d,2H),7.32(s,1H),7.35(s,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.09(s,1H);マススペクトル:M+H+499。
[2]1 H NMR:(DMSOd6)0.21-0.27(m,2H),0.31-0.37(m,2H),2.01-2.07(m,1H),2.25(s,3H),3.34(s,3H),3.64(s,2H),3.66(s,2H),3.74-3.79(m,2H),3.98(s,3H),4.3-4.35(m,2H),6.83(s,1H),7.26(d,2H),7.33(s,1H),7.36(s,1H),7.4(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.52(s,1H),10.09(s,1H);マススペクトル:M+H+543。
[3]1 H NMR:(DMSOd6)0.21-0.26(m,2H),0.31-0.37(m,2H),2.01-2.08(m,1H),2.25(s,3H),3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.64(s,4H),3.66(s,4H),4.29-4.37(m,4H),6.82(s,1H),7.25(d,2H),7.33(s,1H),7.35(s,1H),7.41(s,1H),7.43(d,2H),7.59(s,1H),8.52(s,1H),10.09(s,1H);マススペクトル:M+H+587。
[4]N-tert-ブトキシカルボニル-保護基は、実施例13に記載の手順に従って、1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して開裂した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)0.45(m,4H),2.25(m,1H),2.27(s,3H),3.7(s,2H),3.8(m,2H),3.99(s,3H),4.0(s,3H),6.9(s,1H),7.25(d,1H),7.4(m,5H),7.55(s,1H),8.55(s,1H),10.2(s,1H);マススペクトル:M+H+517。
[5]N-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドを出発物質として使用し、O-テトラヒドロピラニルと及びN-tert-ブトキシカルボニル保護基を両方とも、実施例13に記載の手順を使用して1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して開裂した。このようにして得られた生成物は、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた;1 H NMR:(DMSOd6)0.25(m,2H),0.35(m,2H),2.05(m,1H),2.25(s,3H),3.65(s,2H),3.7(s,2H),3.8(m,2H),4.0(s,3H),4.25(t,2H),4.95(m,1H),6.85(s,1H),7.27(d,1H),7.4(m,4H),7.6(s,1H),8.55(s,1H),10.1(s,1H);マススペクトル:M+H+547。
[6]1 H NMR:(DMSOd6)0.23-0.29(m,2H),0.33-0.39(m,2H),2.02-2.09(m,1H),3.7(s,2H),3.71(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.85(d,1H),7.26(d,2H),7.27(s,1H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.51(d,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),10.39(s,1H);マススペクトル:M+H+503。
[7]実施例13に記載の手順を使用して、N-tert-ブトキシカルボニル-保護基を1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して開裂した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた:1 H NMR:(DMSOd6)2.8(t,2H),3.3(t,2H),3.6(s,2H),3.97(s,3H),3.98(s,3H),5.5(s,1H),6.7(d,1H),6.9(d,1H),6.95(s,1H),7.25(d,2H),7.4(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),8.5(s,1H),9.9(s,1H);マススペクトル:M+H+459。
[8]実施例13に記載の手順に従って、1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して、N-tert-ブトキシカルボニル-保護基を開裂した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた:1 H NMR:(DMSOd6)2.8(t,1H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),3.4(m,2H),3.6(s,2H),3.75(m,4H),4.3(m,4H),5.55(s,1H),6.7(d,1H),6.9(m,2H),7.24(s,1H),7.26(s,1H),7.4(m,3H),7.6(s,1H),8.55(s,1H),9.85(s,1H);マススペクトル:M+H+545。
[9]1 H NMR:(DMSOd6)0.94(t,3H),1.51-1.62(m,2H),2.97-3.04(m,2H),3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.3(d,1H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.67(d,1H),7.68(d,1H),8.55(s,1H),10.91(br s,1H);マススペクトル:M+H+474。
[10]1 H NMR:(DMSOd6)2.71(s,3H),3.74(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.18(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.66(d,1H),7.74(d,1H),8.55(s,1H),10.73(s,1H);マススペクトル:M+H+446.
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
[11]1 H NMR:(DMSOd6)2.72(s,3H),3.35(s,3H),3.74-3.79(m,4H),3.99(s,3H),4.31-4.36(m,2H),7.24-7.3(m,3H),7.41(s,1H),7.45(d,2H),7.57(s,1H),7.66(d,1H),7.7(d,1H),8.55(s,1H),10.89(br s,1H);マススペクトル:M+H+490。
[12]1 H NMR:(DMSOd6)2.72(s,3H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.74-3.79(m,6H),4.3-4.37(m,4H),7.25-7.3(m,3H),7.42(s,1H),7.45(d,2H),7.6(s,1H),7.66(d,1H),7.7(d,1H),8.55(s,1H),10.9(br s,1H);マススペクトル:M+H+534。
[13]1 H NMR:(DMSOd6)1.17(t,3H),3.07(q,2H),3.74(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.23(m,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.71(d,1H),7.74(d,1H),8.55(s,1H),10.75(br s,1H);マススペクトル:M+H+460。
[14]1 H NMR:(DMSOd6)1.17(t,3H),3.08(q,2H),3.35(s,3H),3.74-3.78(m,4H),3.99(s,3H),4.31-4.36(m,2H),7.28(d,2H),7.3(d,1H),7.41(s,1H),7.45(d,2H),7.57(s,1H),7.69-7.74(m,2H),8.55(s,1H),10.87(br s,1H);マススペクトル:M+H+504。
[15]1 H NMR:(DMSOd6)1.17(t,3H),3.07(q,2H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.74-3.79(s,4H),3.75(s,2H),4.3-4.37(m,4H),7.24(d,1H),7.27(d,2H),7.42(s,1H),7.45(d,2H),7.6(s,1H),7.7(d,1H),7.74(d,1H),8.54(s,1H),10.76(br s,1H);マススペクトル:M+H+548。
[16]1 H NMR:(DMSOd6)1.15(d,6H),3.52-3.62(m,1H),3.77(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.33-7.4(m,1H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.71-7.85(m,2H),8.55(s,1H),10.91(br s,1H);マススペクトル:M+H+474。
[17]1 H NMR:(DMSOd6)1.15(d,6H),3.35(s,3H),3.54-3.59(m,1H),3.74-3.79(m,2H),3.99(s,3H),3.75(s,2H),4.31-4.36(m,2H),7.27(m,3H),7.41(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.76(br s,2H),8.54(s,1H),10.77(br s,1H);マススペクトル:M+H+518。
[18]1 H NMR:(DMSOd6)1.15(d,6H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.74-3.79(m,4H),3.75(s,2H),3.54-3.59(m,1H),4.3-4.38(m,4H),7.27(d,2H),7.29(d,1H),7.42(s,1H),7.45(d,2H),7.6(s,1H),7.76(m,2H),8.54(s,1H),10.79(br s,1H);マススペクトル:M+H+562。
[19]1 H NMR:(DMSOd6)0.35-0.41(m,2H),0.68-0.74(m,2H),2.33-2.39(m,1H),3.75(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.29(br s,1H),7.39(s,1H),7.45(d,2H),7.56(s,1H),7.72(d,1H),7.77(d,1H),8.55(s,1H),10.79(br s,1H);マススペクトル:M+H+472.
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
[20]1 H NMR:(DMSOd6+CF3CO2D)0.4-0.46(m,2H),0.72-0.78(m,2H),2.37-2.43(m,1H),3.34(s,3H),3.75-3.83(m,2H),3.9(s,2H),4.04(s,3H),4.36-4.43(m,2H),7.35(d,2H),7.44(d,1H),7.51(d,2H),7.53(s,1H),7.71-7.75(m,2H),7.8(m,1H),9.05(s,1H);マススペクトル:M+H+516。
[21]1 H NMR:(DMSOd6)0.34-0.44(m,2H),0.67-0.76(m,2H),2.33-2.4(m,1H),3.36(s,3H),3.37(s,3H),3.73-3.8(m,4H),3.75(s,2H),4.29-4.39(m,4H),7.27(d,2H),7.29(d,1H),7.42(s,1H),7.45(d,2H),7.61(s,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),8.55(s,1H),10.8(br s,1H);マススペクトル:M+H+560。
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミド
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミド(0.111g)、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.075g)、炭酸カリウム(0.2g)及びDMA(2ml)の混合物を攪拌し、電子レンジで20分間140℃に加熱した。反応混合物を、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、30mm直径、長さ250mm)と、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCで精製した。このようにして表記化合物が得られた(0.137g);1 H NMR:(CDCl3)2.92(s,6H),3.75(s,2H),3.91(s,3H),4.07(s,3H),4.08(s,3H),6.86(s,1H),6.88(m,1H),7.10(m,1H),7.33(s,1H),7.41(d,1H),7.55(s,1H),7.73(d,1H),8.09(d,1H),8.16(br s,1H),8.64(s,1H);マススペクトル:M+H+490。
実施例1の記載と類似の手順を使用して、2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)酢酸を2-アミノ-5-ジメチルアミノピリジンと反応させると、N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドが収率54%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)2.91(s,6H),3.64(s,2H),3.85(s,3H),5.05(s,2H),6.57(m,2H),7.07(m,1H),7.18(m,1H),7.26-7.45(m,4H),7.71(m,1H),8.06(m,2H);マススペクトル:M+H+292。
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミド
実施例15に記載のものと類似の手順を使用して、N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドを4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシキナゾリンと反応させた。このようにして表記化合物が収率67%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)1.59(t,3H),2.92(s,6H),3.75(s,2H),3.91(s,3H),4.07(s,3H),4.29(d,1H),4.32(d,1H),6.85(s,1H),6.87(m,1H),7.11(m,1H),7.32(s,1H),7.4(d,1H),7.54(s,1H),7.72(d,1H),8.09(d,1H),8.20(br s,1H),8.63(s,1H);マススペクトル:M+H+504。
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[7-(2-メトキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]-2-メトキシフェニル}アセトアミド
実施例15に記載のものと類似の手順を使用して、N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドを4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリンと反応させた。このようにして表記化合物が収率74%で得られた;1 H NMR:(CDCl3)2.93(s,6H),3.5(s,3H),3.75(s,2H),3.88-3.93(m,2H),3.91(s,3H),4.05(s,3H),4.32-4.38(m,2H),6.86(s,1H),6.87(m,1H),7.10(m,1H),7.33(s,1H),7.4(d,1H),7.53(d,1H),7.73(d,1H),8.09(d,1H),8.18(br s,1H),8.63(s,1H);マススペクトル:M+H+534。
実施例1に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なヘテロアリールアミンと反応させると、表VIIIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、反応生成物はそれぞれ、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、30mm直径、長さ250mm)と、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCで精製した。
[1]1 H NMR:(DMSOd6)3.2(t,2H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),4.6(t,2H),7.15(d,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),7.8(d,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+477。
[2]1 H NMR:(DMSOd6)2.25(s,3H),3.8(s,2H),3.85(m,2H),4.0(s,3H),4.2(t,2H),5.0(m,1H),6.75(s,1H),7.25(d,2H),7.4(s,1H),7.42(d,2H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M-H-465。
[3]1 H NMR:(DMSOd6)2.15(s,3H),2.25(s,3H),3.75(s,2H),2.85(m,2H),4.0(s,3H),4.2(t,2H),5.0(m,1H),7.25(d,2H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M-H-479。
[4]1 H NMR:(DMSOd6)2.35(s,3H),3.8(s,2H),3.85(m,2H),4.0(s,3H),4.2(t,2H),5.0(m,1H),7.15(s,1H),7.25(d,2H),7.4(s,1H),7.42(d,2H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M-H-465。
[5]1 H NMR:(DMSOd6)2.15(s,3H),2.2(s,3H),3.8(s,2H),3.98(s,3H),4.0(s,3H),7.2(d,1H),7.4(m,3H),7.6(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+469。
[6]1 H NMR:(CDCl3)1.8-1.88(m,4H),2.58-2.63(m,2H),2.67-2.72(m,2H),3.85(s,2H),4.08(s,3H),4.09(s,3H),7.28(d,2H),7.34(s,1H),7.42(d,2H),7.56(s,1H),8.62(s,1H),8.78(br s,1H);マススペクトル:M+H+477。
[7]1 H NMR:(DMSOd6)1.27(s,9H),3.79(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.75(s,1H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.43(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+479。
[8]1 H NMR:(DMSOd6)3.84(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),7.27(d,2H),7.39(s,1H),7.42(d,2H),7.53(s,1H),7.55(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M-H-455及び457。
[9]1 H NMR:(CDCl3)3.85(s,2H),3.89(s,3H),4.07(s,3H),4.08(s,3H),6.7(s,1H),7.28(d,2H),7.33(s,1H),7.43(d,2H),7.56(s,1H),8.61(s,1H),8.49(br s,1H);マススペクトル:M+H+453。
ナトリウムメトキシド(0.724g)を、メタノール(6ml)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール(0.6g)の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で12時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メチレンと酢酸メチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.132g);1 H NMR:(CDCl3)3.82(s,3H),4.53(br s,2H),6.41(s,1H)。
[10]1 H NMR:(DMSOd6)0.75(m,2H),0.85(m,2H),1.98(m,1H),3.78(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),6.78(s,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.42(d,1H),7.55(s,1H),8.53(s,1H);マススペクトル:M+H+463。
臭素(1.3ml)を、0℃に冷却しておいたメタノール(15ml)中のシクロプロピルメチルケトンの攪拌溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で45分間攪拌した。水(30ml)を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、エタノール(15ml)に溶解し、この溶液をエタノール(25ml)中のチオウレア(3.84g)の攪拌懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を環流下、1時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、ジエチルエーテル下ですりつぶした。このようにして得られた固体を水(30ml)に溶解し、溶液を、重炭酸ナトリウム濃水溶液を添加して塩基性にした。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして必要な出発物質が得られた(2g);1 H NMR:(CDCl3)0.78(m,2H),0.84(m,2H),1.83(m,1H),5.05(br s,2H),6.06(s,1H);マススペクトル:M+H+141。
[11]反応体は2-アミノ-5-メチルチアゾールと2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。このようにして得られた物質(2g)、氷酢酸(8ml)、水(5ml)及びTHF(2ml)の混合物を攪拌し、45℃に2時間加熱した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、混合物を水酸化ナトリウム2N水溶液を添加してpH3.5に塩基性化した。得られたガム状物質を単離し、Waters‘β Basic Hypersil’逆相カラム(5ミクロンシリカ、30mm直径、長さ250mm)と、溶離液として水(0.2%炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCで精製した。このようにして必要な出発物質が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた:1 H NMR:(DMSOd6)2.35(s,3H),3.8(m,4H),4.0(s,3H),4.25(t,2H),5.0(m,1H),7.15(s,1H),7.25(d,1H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M-H-483。
[12]反応体は、2-アミノ-4-メチルチアゾール及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。このようにして得られた物質を、直前の注[11]に記載のものと類似の手順を使用して、氷酢酸で処理した。このようにして必要な出発物質が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた:1 H NMR:(DMSOd6)2.25(s,3H),3.8(m,4H),4.0(s,3H),4.25(m,2H),5.0(m,1H),5.8(s,1H),6.8(s,1H),7.25(d,1H),7.45(m,3H),7.6(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+485。
[13]1 H NMR:(DMSOd6)2.33(s,3H),3.73(s,3H),3.76(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.85(m,1H)6.98(d,1H),7.13(s,1H),7.29(d,1H),7.4(s,1H),7.56(s,1H),8.57(s,1H);マススペクトル:M+H+467。
2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)酢酸(2.18g)、炭素上10%パラジウム触媒(0.3g)、エタノール(10ml)及び酢酸エチル(80ml)の混合物を水素3気圧下、2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)酢酸(1.52g)が得られた;1 H NMR:(DMSOd6)3.55(s,2H),3.68(s,3H),6.27(m,1H),6.37(m,1H),6.91(d,1H),9.3(br s,1H)。
[14]1 H NMR:(DMSOd6)2.25(s,3H),3.75(s,2H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.7(s,1H),7.26(s,1H),7.27(s,1H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+421。
[15]1 H NMR:(DMSOd6)1.95(s,3H),2.15(s,3H),3.6(br s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),7.2(m,2H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+435。
シアナミド(0.96ml)、3-ヒドロキシブタン-2-オン(1g)及び水(100ml)の混合物を、完全に溶解するまで50℃にゆっくりと温めた。反応混合物の温度を45℃に30分間保持した。反応混合物を室温に冷却し、2N水酸化ナトリウム溶液を添加してpH10に塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると、2-アミノ-4,5-ジメチルオキサゾールが油状物(0.66g)として得られた。
[16]1 H NMR:(DMSOd6)2.0(s,3H),2.15(s,3H),3.3(s,3H),3.5(m,2H),3.55(m,2H),4.0(s,3H),4.35(m,2H),7.25(m,2H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),5.5(s,1H);マススペクトル:M+H+479。
[17]反応体は、2-アミノ-4,5-ジメチルオキサゾール及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。このようにして得られた物質を、直前の注[11]に記載のものと類似の手順を使用して氷酢酸で処理した。このようにして必要な出発物質が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた:1 H NMR:(DMSOd6)1.95(s,3H),2.2(s,3H),3.75(br s,2H),3.85(m,2H),4.0(s,3H),4.25(t,2H),5.0(t,1H),7.25(d,1H),7.35(d,1H),7.4(s,1H),7.45(d,1H),7.6(s,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+483。
[18]1 H NMR:(DMSOd6)1.35(t,3H),3.65(s,2H),3.99(s,3H),4.0(s,3H),4.1(q,2H),7.25(d,1H),7.4(m,4H),7.6(s,1H),7.9(s,1H),8.55(s,1H),10.25(s,1H);マススペクトル:M+H+452。
[19]1 H NMR:(DMSOd6)1.36(s,3H),1.38(s,3H),3.6(s,2H),3.8(m,2H),4.0(s,3H),4.2(m,2H),4.45(m,1H),5.0(m,1H),7.25(d,2H),7.4(m,3H),7.55(s,1H),7.9(s,1H),7.95(d,1H),8.5(s,1H),10.2(s,1H);マススペクトル:M+H+478。
[20]1 H NMR:(DMSOd6)3.75(s,2H),3.8(s,3H),3.83(m,2H),4.0(s,3H),4.2(t,2H),5.0(m,1H),6.4(d,1H),7.25(d,2H),7.4(s,1H),7.45(d,2H),7.55(d,2H),7.9(d,1H),7.95(d,1H),8.55(s,1H);マススペクトル:M+H+500。
[21]1 H NMR:(DMSOd6)3.8(m,7H),4.0(s,3H),4.2(t,2H),5.0(m,1H),6.4(d,1H),7.3(d,1H),7.45(m,3H),7.6(s,2H),7.9(d,1H),7.95(d,1H),8.55(s,1H),10.65(s,1H);マススペクトル:M+H+518。
[22]1 H NMR:(DMSOd6)1.75(m,2H),2.55(m,2H),3.15(m,2H),3.6(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H),5.65(s,1H),6.6(d,1H),6.75(d,1H),6.8(d,1H),7.25(d,2H),7.4(s,1H),7.45(d,2H),7.55(s,1H),8.55(s,1H),9.8(s,1H);マススペクトル:M+H+471。
濃硫酸(12.03ml)及び濃硝酸(4.9ml)の混合物を、0℃に冷却しておいた1,2,3,4テトラヒドロキノリン(6.66g)及び濃硫酸(118ml)の攪拌混合物に15分で滴下添加した。添加速度は、反応混合物の温度が5℃未満に保持されるようにした得られた混合物を5℃で15分間攪拌した。混合物を氷(300ml)上に注ぎ、固体炭酸ナトリウムを添加して中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして油状の7-ニトロ-1,2,3,4テトラヒドロキノリン(6.14g)が得られた;1 H NMR:(CDCl3)1.95(m,2H),2.8(t,2H),3.35(t,2H),7.05(d,1H),7.3(s,1H),7.4(d,1H).
[23]1 H NMR:(DMSOd6)1.75(m,2H),2.6(m,2H),3.15(m,2H),3.35(s,3H),3.36(s,3H),3.6(s,2H),3.75(m,4H),4.35(m,4H),4.95(s,2H),5.7(s,1H),6.6(m,1H),6.75(m,2H),7.4(s,1H),7.6(s,1H),7.65(s,1H),8.1(s,1H),8.65(s,1H),9.95(s,1H);マススペクトル:M+H+559。
N-(3-イソプロピルイソキサゾール-5-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.3g)及び塩化オキサリル(3.73ml)の混合物を60℃に30分間加熱した。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させた。ピリジン(0.43ml)を、このようにして得られた2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセチルクロリド、5-アミノ-3-イソプロピルイソキサゾール(0.148g)及び塩化メチレン(30ml)の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして表記化合物が得られた(0.183g);1 H NMR:(DMSOd6)1.89(d,6H),2.92(m,1H),3.75(s,2H),3.97(s,3H),4.0(s,3H),6.18(s,1H),7.26(d,2H),7.39(s,1H),7.41(d,2H),7.55(s,1H),8.53(s,1H),11.83(br s,1H);マススペクトル:M+H+449。
4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2g)、ヒドロキシルアミン(水中50%溶液,7.21ml)及びエタノール(6ml)の混合物60℃に12時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.355g);1 H NMR:(DMSOd6)1.12(d,6H),2.75(m,1H),4.81(s,1H),6.45(br s,2H)。
N-(3-エチルイソキサゾール-5-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
実施例19に記載のものと類似の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセチルクロリドを5-アミノ-3-エチルイソキサゾールと反応させた。このようにして表記化合物が収率55%で得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.16(t,3H),2.56(q,2H),3.76(s,2H),3.97(s,3H),3.99(s,3H)6.16(s,1H),7.27(d,1H),7.39(s,1H),7.41(d,2H),7.55(s,1H),8.54(s,1H);マススペクトル:M+H+435。
出発物質の製造に関連する実施例19の部分に記載のものと類似の手順を使用して、3-オキソペンタンニトリルをヒドロキシルアミンと反応させると、必要な出発物質が収率47%で得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.1(t,3H),2.38(q,2H),4.81(s,1H),6.47(br s,2H)。
(2R)-2-アミノ-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミド
実施例1に記載のものと類似の手順を使用して、(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を2-アミノ-3,4-ジメチルチアゾールと反応させると、(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミドが収率72%で得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.4(s,9H),2.14(s,3H),2.22(s,3H),3.96(s,3H),3.98(s,3H),5.46(br s,1H),7.29(d,2H),7.38(s,1H),7.54(s,1H),7.56(d,2H),8.53(s,1H),12.22(br s,1H);マススペクトル:M+H+566。
1,4-ジオキサン中のジ-tert-ブチルジカーボネート(4.8g)溶液を、D-(-)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(3.34g)、重炭酸ナトリウム(1.68g)及び水(33ml)の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で4時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで洗浄した。この水溶液を2N塩酸水溶液を添加してpH2.5に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸が固体で得られた(5.88g);1 H NMR:(DMSO6)1.38(s,9H),4.94(d,1H),6.69(d,2H),7.16(d,2H),7.37(d,1H),9.43(br s,1H);マススペクトル:M-H-266。
(2S)-2-アミノ-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミド
実施例1に記載のものと類似の手順を使用して、(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を2-アミノ-3,4-ジメチルチアゾールと反応させると、(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミドが収率84%で得られた;1 H NMR:(DMSOd6)1.41(s,9H),2.14(s,3H),2.23(s,3H),3.96(s,3H),3.99(s,3H),5.46(br s,1H),7.3(d,2H),7.39(s,1H),7.54(s,1H),7.56(d,2H),8.53(s,1H),12.24(br s,1H);マススペクトル:M+H+566。
出発物質の製造に関する実施例21の部分に記載のものと類似の手順を使用して、L-(+)-4-ヒドロキシフェニルグリシンをジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させると、(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸が収率100%で得られた;1 H NMR:(DMSO6)1.38(s,9H),4.94(d,1H),6.71(d,2H),7.16(d,2H),7.37(d,1H),9.43(br s,1H);マススペクトル:M-H-266。
Claims (20)
- 式I:
pは0、1、2または3であり;
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
Q1-X2-
の基{ここでX2は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2およびN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである}から選択され、
ここでR1置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
-X3-R9
の基{ここで、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルまたはN,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X4-Q2
の基{ここでX4は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は、水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい1または2個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである}から選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を場合により保持する、
ここで、R1上の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、そのそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に場合により、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CH及びC≡C(式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R12)であるとき、R12は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている;
qは0、1または2であり;
R2基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され;
-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され;
R3は水素、メチルまたはエチルであり;
R4は水素、メチルまたはエチルであり;
R5は、水素、メチルまたはエチルである;
環Aは、6-員の単環式若しくは10-員の二環式アリール環、または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式若しくは9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であり;
rは0、1、2または3であり;及び
R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または
式:
-X7-R17
の基{式中、X7は、直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、及びR17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X8-Q3
の基{式中、X8は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S及びC(R19)2N(R19)から選択され、ここでR19はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される}から選択されるか、
あるいは2個のR6基は一緒になって、環A上の隣接する位置に橋架する、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2及びCO.OC(R20)2(ここでそれぞれのR20は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、ここでR21は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルである)から選択される二価の基を形成する、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
-X9-R22
の基{式中、X9は直接結合であるか、またはO及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X10-Q4
の基{式中、X10は、直接結合であるか、またはO、CO及びN(R24)から選択され、ここでR24は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである}から選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
及びここで、R6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH=CH及びC≡C(式中、R25は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R25)であるとき、R25は(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基が鎖の中に挿入されることによって場合により隔てられている;
そして、ここで、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)について、Q基がアリールであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)の任意の一つは、または任意のQ基内のアリール基は、フェニルであり;Q基がヘテロアリールであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)の任意の一つは、または任意のQ基内のヘテロアリール基は、芳香族5-若しくは6-員の単環式環または、酸素、窒素及び硫黄から選択される5個以下のヘテロ原子をもつ9-若しくは10-員の二環式環であり;Q基がヘテロサイクリルであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)内の任意の一つは、または任意のQ基内のヘテロサイクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される5個以下のヘテロ原子をもつ非-芳香族飽和または部分飽和3〜10-員の単環式または二環式環である]のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しく は溶媒和物。 - X1がOであり;
pが1、2または3であり;そして、R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式:
Q1-X2-
の基{式中、X2は直接結合であるか、またはO、N(R8)、CON(R8)、N(R8)CO及びOC(R8)2から選択され、ここでR8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである}から選択され、
R1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、または式:
-X3-R9
の基{式中、X3は直接結合であるか、O及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである}、または式:
-X4-Q2
の基{式中、X4は直接結合であるか、O、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持するヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである}から選択される、同一または異なっていてもよい、1、2または3個の置換基を場合により保持し、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持し、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれのCH、CH2またはCH3基に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル基及び/または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、場合により、O、N(R12)、CON(R12)、N(R12)CO、CH=CH及びC≡C(式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、または挿入された基がN(R12)であるとき、R12は、(2-6C)アルカノイルであってもよい)から選択される基を鎖内に挿入することによって、隔てられている;
qは0、1または2であり;
R2基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され;
-C(R3)(R4)-CON(R5)基が(X1基に対して)4-位に配置され;
R3は水素、メチルまたはエチルであり;
R4は水素、メチルまたはエチルであり;
R5は、水素、メチルまたはエチルであり;
環Aは、6-員の単環式若しくは10-員の二環式アリール環、または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式若しくは9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であり;
rは1、2または3であり、及びR6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される;または、
rは1、2または3であり、且つ一つのR6基は、式:
-X7-R17
の基{式中、X7は直接結合であるか、O及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、但し、X7がOまたはN(R18)であるとき、X7と、R17基の任意のヘテロ原子との間に少なくとも2個の炭素原子がある}であり、
且つ、存在する他のいずれものR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する、または、
二つのR6基は、一緒になって、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2及びC(R20)2N(R21)C(R20)2(ここでR20及びR21はそれぞれ水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルである)から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する;
及びここで、Q1基がアリールであるとき、R1基内のQ1基は、またはQ1基内のアリール基は、フェニルであり;Q1基がヘテロアリールであるとき、R1基内のQ1基は、またはQ1基内のヘテロアリール基は、芳香族5-若しくは6-員の単環式環または、酸素、窒素及び硫黄から選択される5個以下のヘテロ原子をもつ9-若しくは10-員の二環式環であり;Q基がヘテロサイクリルであるとき、R1基内のQ基(Q1及びQ2)中の任意の一つ、または任意のQ基内のヘテロサイクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される5個以下のヘテロ原子をもつ非-芳香族飽和または部分飽和3〜10-員の単環式または二環式環である、
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R1置換基が、キナゾリン環の5-、6-または7-位にのみ配置できる、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 環Aが、6-員の単環式アリール環または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式ヘテロアリール環である、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 環Aがフェニル環である、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 環Aが最大3個の窒素ヘテロ原子をもつ6-員の単環式ヘテロアリール環である、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 環Aが酸素、窒素及び硫黄から選択される最大3個のヘテロ原子をもつ5-員の単環式ヘテロアリール環である、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 環Aが5-員環であり、且つ一つまたは二つのR6基が存在し、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 環Aがフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される5-員環であり、且つ一つまたは二つのR6基が存在し、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 環Aがフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択される5-員環であり、且つ一つまたは二つのR6基が存在し、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置される請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- rが1、2または3であり、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 式中、X1がOであり;
pは2であり、且つ前記第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は、7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシ及び2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され;
qは0であり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置される;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはフェニルまたはピリジル環であり;及び
rは1または2であり、一つのR6は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、及びR6基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
または第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
及びR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持する、
及び存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 式中、X1はOであり;
pは2であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-及び7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択される;
qは0であるか、qは1であり、且つ前記R2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aはフェニルである;及び
rは1または2であり、且つ第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、2-フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択される、
及び存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保持する、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 式中、X1はOであり;
pは2であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-及び7-位に配置され、且つメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択される;
qは0であるか、qは1であり、且つ前記R2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素である;
環Aはピリジルである;及び
rは0、1または2であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択される、
及びR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 式中、X1はOであり;
pは2であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-及び7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択される;
qは0であるか、qは1であり、且つ前記R2基は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aは、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され;及び
rは0、1または2であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
及びR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 式中、X1はOであり;
pは2であり、且つ前記第一のR1基は6-メトキシ基であり、前記第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択される;
qは0であるか、qは1であり、且つ前記R2基はフルオロである;
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される;
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり;
環Aは、2-チアゾリル、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリルまたは4-ピラゾリルである;及び
rは0、1または2であり、且つ存在するR6基はそれぞれフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ及びアセチルから選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{3-フルオロ-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(1,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド及び
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド及び
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共同して、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 請求項1で定義された式Iのキナゾリン誘導体と、以下の:
(i) 医学腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬及びその組み合わせ
(ii) 細胞増殖抑制薬
(iii) 抗侵害活性薬
(iv) 増殖因子機能の阻害剤
(v) 他の抗血管形成薬
(vi) 血管損傷剤
(vii) アンチセンス治療
(viii) 遺伝子治療アプローチ、及び
(ix) 免疫療法アプローチ
から選択される追加の抗腫瘍剤とを含む、ガンの併用処置のための医薬製品。
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