KR20070084172A - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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KR20070084172A
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패트릭 플레
프레데릭 헨리 준
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 세포 증식 질환의 치료에 또는 혈관형성 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태를 치료에 사용하기 위한 의약의 제조시 그들의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007034854959-PCT00024
상기 식 중, 각각의 X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, 고리 A, r 및 R6은 본 명세서에 앞서 정의한 임의의 의미들을 가진다.

Description

퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 특정 신규한 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염에 관한 것으로서, 이들은 항암 활성을 가지며 그리고 따라서 인간 또는 동물 신체를 치료하는데 유용한 방법이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법, 그들을 함유하는 약학 조성물 그리고 치료 방법으로서, 예컨대 온혈 동물 예컨대 인간의 암, 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하는 것을 포함하는, 암을 예방하거나 또는 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조시 그들의 용도에 관한 것이다.
세포 증식 질환 예컨대 건선(psoriasis) 그리고 암에서 발견되는 비정상적인 세포 성장에 대한 현재의 많은 치료 요법들은 DNA 합성을 억제하는 화합물을 사용하는 것이다. 그런 화합물들은 일반적으로 세포에 대해 독성이 있지만 그들의 독성 효과는 세포 예컨대 종양 세포가 빠르게 분할되는 것에 대해서는 유익할 수 있다. DNA 합성을 억제하는 것 이외의 메카니즘에 의해 작용하는 항암제에 대한 대안의 접근법은 작용의 선택성이 향상되었음을 나타내는 잠재력을 가지는 것이다.
진핵 세포들은 유기체 내에서 세포들 사이에서의 소통을 가능하게 하는 많은 다양한 세포밖 시그날에 대해 연속적으로 반응하고 있다. 이들 시그날은 증 식(proliferation), 분화(differentiation), 세포자가사멸(apoptosis) 그리고 운동성(motility)을 포함하는 세포에서의 광범위한 물리적 반응을 조절한다. 세포밖 시그날들은 성장 인자들 뿐 아니라 말단분비(paracrine), 자가분비(autocrine) 그리고 내분비(endocrine) 인자들을 포함하는 다양한 가용성 인자들의 형태를 취한다. 특정 트랜스멤브레인 수용체에 결합하게 됨으로써, 성장 인자 리간드들은 세포내 시그날링 경로에 대해 세포밖 시그날들은 소통시키고, 그럼으로써 개별 세포들이 세포밖 시그날들에 대해 반응하도록 유발시키게 된다. 많은 이들 시그날 전달(transduction) 과정들은 특정 키나제와 포스파타제들을 함유하는 단백질들의 가역적 인산화 과정을 이용한다.
인산화가 시그날 전달 과정에서 그런 중요한 조절성 메카니즘인 바와 같이, 과정 중에 그런 것이 생략되면 비정상적인 세포 분화, 변환(transformation) 그리고 성장을 초래하게 된다는 것은 놀라운 일이 아니다. 예컨대, 세포가 그것의 DNA의 일부를 종양유전자(oncogene) 내로 변형시키는 것의 덕택으로 발암성이 될 수 있다는 것이 밝혀져 있었다. 몇가지 그런 종양유전자들은 성장 인자, 예컨대 타이로신 키나제 효소에 대한 수용사슬 단백질을 암호화하는 것이다. 타이로신 키나제는 또한 다양한 인간 세포의 변환을 유발하는 활성 형태로 구성적으로(constitutively) 돌연변이될 수도 있다. 대안으로서, 정상적인 타이로신 키나제 효소들을 과잉-발현시키면 또한 비정상적인 세포 증식을 유발할 수 있다.
타이로신 키나제 효소들은 2개의 그룹으로 나뉠 수 있다:- 수용체 타이로신 키나제 그리고 비-수용체 타이로신 키나제. 약 90개의 타이로신 키나제가 인간 지 놈(genome)에서 확인되었으며, 그 중 약 60개는 수용체 유형이며 그리고 약 30개는 비-수용체 유형이다. 이들은 그들이 결합하는 성장 인자들의 패밀리에 따라 20개의 수용체 타이로신 키나제 서브-패밀리 그리고 10개의 비-수용체 타이로신 키나제 서브-패밀리로서 카테고리화시킬 수 있다 (Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). 그 구분은 EGF 패밀리의 수용체 타이로신 키나제 예컨대 EGF, TGFα, Neu 그리고 erbB 수용체들, 수용체 타이로신 키나제의 인슐린 패밀리 예컨대 인슐린 그리고 IGF1 수용체들 그리고 인슐린-관련 수용체 (IRR) 그리고 수용체 타이로신 키나제의 클래스 III 패밀리 예컨대 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF) 수용체 타이로신 키나제, 예컨대 PDGFα 그리고 PDGFβ 수용체들, 줄기 세포 인자 수용체 타이로신 키나제 (SCF RTK (통상 c-Kit으로 알려짐), fms-관련 타이로신 키나제 3 (Flt3) 수용체 타이로신 키나제 그리고 콜로니-자극 인자 1 수용체 (CSF-1R) 타이로신 키나제를 포함한다.
타이로신 키나제의 그런 돌연변이된 형태 그리고 과잉-발현된 형태가, 통상적인 인간의 암 예컨대 백혈병, 유방암, 전립선암, 폐의 아데노칼시노마(adenocarcinomas)와 편평상피(squamous) 세포암을 포함하는 비-소형 세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC), 대장, 직장 그리고 위암을 포함하는 위장관계 암, 담낭암, 식도(oesophageal)암, 난소암 그리고 췌장암 중에 큰 부분으로 존재한다는 것이 밝혀져 있었다. 인간 종양 조직을 추가로 테스트함에 따라, 타이로신 키나제의 광범위한 유행과 관련성이 추가로 확립되는 것으로 기대되어진다. 예컨대, 몇가지 인간 암, 예컨대 폐, 머리와 목, 위장관도, 유방, 식도, 난소, 자 궁, 방광 그리고 갑상선의 종양에서 EGFR 타이로신 키나제가 돌연변이되거나 및/또는 과잉-발현되는 것을 보여주었었다.
혈소판-유도 성장 인자(PDGF)는 결합 조직 세포들 그리고 다른 세포 유형에 대해 중요한 유사분열물질(mitogen)이다. PDGFα 그리고 PDGFβ 수용체 동질효소(isozymes)를 포함하는 PDGF 수용체는 혈관벽 질환에서 향상된 활성을 보인다 (예컨대 죽상경화증(atherosclerosis) 그리고 재발협착증(restenosis), 예컨대 풍선 혈관성형술(angioplasty) 그리고 심장 동맥 바이-패스(by-pass) 수술에 이어지는 재발협착증의 과정 중). 그런 향상된 PDGF 수용체 키나제 활성은 또한 다른 세포 증식성 질환 예컨대 섬유성(fibrotic) 질환들 (예컨대 신장 섬유증, 간경화증, 폐 섬유증 그리고 다중낭포성 신장 형성부전증(renal dysplasia)), 사구체 신염(glomerulonephritis), 염증성 질환들 (예컨대 류마티즘성 관절염 그리고 염증성 장(bowel) 질환), 다발성 경화증, 건선, 피부의 과민성 반응, 알러지성 천식, 인슐린-의존성 당뇨, 당뇨성 망막병증(retinopathy) 그리고 당뇨성 신장병에서 관찰된다.
PDGF 수용체들은 또한 세포 성장의 내분비를 자극시킴으로써 암과 백혈병에서의 세포 변환(transformation)에 기여한다. 폐 종양 (비-소형 세포 폐암 그리고 소형 세포 폐암), 위장관 종양 (예컨대 대장, 직장 그리고 위 종양), 전립선 종양, 유방 종양, 신장 종양, 간 종양, 뇌 종양 (예컨대 신경교아세포종(glioblastoma)), 식도(oesophagus) 종양, 난소 종양, 췌장 종양 그리고 피부 종양 (예컨대 피부섬유육종 프로트루브란스(dermatofibrosarcoma protruberans))에서 그리고 백혈병과 림 프종 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구성(myelomonocytic) 백혈병 (CMML), 급성 림프구(lymphocyte) 백혈병 (ALL) 그리고 다발성골수종을 포함하는 몇가지 인간 암에서 PDGF 수용체 키나제가 돌연변이되며 및/또는 과잉-발현된다는 것을 보여 주고 있다. PDGF 수용체 타이로신 키나제의 방식으로 세포 시그날링을 향상시키면 세포 증식, 세포 유동성 그리고 침투성, 세포 투과성 그리고 세포의 세포자가사멸을 포함하는 다양한 세포의 효과들에 기여할 수 있다.
따라서, PDGF 수용체 키나제의 활성을 길항시키면 다수의 세포 증식성 질환 예컨대 암을 치료하는데, 특히 종양 성장과 전이를 억제하는데 그리고 백혈병의 진행을 억제하는데 유용할 것으로 기대된다.
추가로, PDGF는 지속적인 종양 성장에 중요한 것인 혈관형성(angiogenesis), 새로운 혈관벽을 형성하는 과정에도 관여한다. 정상적으로, 혈관형성은 예컨대 태아 발달, 상처 치유 그리고 여성의 생식 기능의 몇가지 성분과 같은 과정에서 중요한 역할을 한다. 그렇지만, 바람직하지 않거나 또는 병리학적인 혈관형성은 당뇨성 망막병증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬(atheroma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 그리고 혈관종(haemangioma)을 포함하는 다수의 질병 상태와 관련되어 왔다. 혈관형성은 내피 세포의 성장을 촉진하는 것을 통해 자극된다. 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 가지는 몇가지 폴리펩티드는 산성 그리고 염기성 섬유아세포(fibroblast) 성장 인자 (aFGF 그리고 bFGF) 그리고 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 포함하여 확인되어 왔다. 그것의 수용체, VEGF의 성장 인자 활성의 제한된 발현의 덕택으로, aFGF와 bFGF에 그것과는 대조적으로, 상대적으로 내 피 세포에 대해 특이적이다. 최근의 증거들은 VEGF가 정상과 병리학적인 혈관형성 그리고 세포 투과성 둘 다의 중요한 자극제라는 것을 의미한다. 이 사이토카인은 내피 세포 증식, 프로테아제 발현 그리고 전이를 유도시킴으로써 혈관을 발생시키는 표현형을 유도하며, 이는 병리학적인 혈관형성을 특징으로 하는 과투과성, 미성숙한 혈관 네트워크의 형성을 촉진하는 모세혈관 튜브의 생성을 뒤이어 이끌어낸다. VEGF와 결합하는 수용체 타이로신 키나제 (RTK) 서브-패밀리는 키나제 삽입 도메인-포함 수용체 KDR (또한 Flk-1로 언급), 핀-유사(fins-like) 타이로신 키나제 수용체 Flt-1 그리고 핀-유사 타이로신 키나제 수용체 Flt-4를 포함한다. RTKs와 관련된 이들 중 2개, Flt-1 그리고 KDR은 높은 친화력으로 VEGF와 결합하는 것으로 알려져 있었다.
따라서, VEGF의 활성을 길항하는 것은 혈관형성과 관련되거나 및/또는 예컨대 암, 특별히 종양의 발생을 억제하는 것과 관련된 다수의 질병 상태를 치료하는데 유익할 것으로 기대된다.
PDGF 수용체 키나제 억제 활성을 가지는 몇가지 화합물들이 임상적 경과 진행중이라는 것은 알려져 있다. 이마티니브(imatinib)로 알려진 2-아닐리노피리미딘 유도체(STI571; Nature Reviews, 2002, 1, 493-502; Cancer Research, 1996, 56, 100-104)는 PDGF 수용체 키나제 활성을 억제한다고 보여지고 있지만 그것의 현재 임상 용도는 BCR-ABL 키나제의 억제제로서의 그것의 추가적인 활성에 기초하여 CML을 치료하기 위한 것이다. STI571은 인간 신경교아세포종 라인 U343 그리고 U87을 누드 마우스의 뇌 안에 주사시킨 것으로 부터 발생하는 신경교아세포종 종양 의 성장을 억제한다 (Cancer Research, 2000, 60, 5143-5150). 그 화합물은 또한 피부섬유육종 프로트루브란스 세포 배양물의 생체내 성장을 억제한다 (Cancer Research, 2001, 61, 5778-5783). 그 화합물의 PDGF 수용체 키나제 억제 활성에 기초하여, 임상 시험은 신경교아세포종과 전립선암에 대해 실시되어지고 있다. 몇가지 다른 PDGF 수용체 키나제 억제제는 퀴놀린, 퀴나졸린 그리고 퀴녹살린 유도체를 포함하여 연구되어지고 있다 (Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 229-235).
국제특허출원 WO 92/20642로부터 특정 아릴 화합물과 헤테로아릴 화합물이 EGF 및/또는 PDGF 수용체 타이로신 키나제를 억제한다는 것이 알려져 있다. 거기에는 특정 퀴나졸린 유도체를 개시하고 있지만 거기에는 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없으며; 특별히, 거기에는 퀴나졸린-치환된 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없다.
4-아닐리노퀴나졸린 그리고 4-아릴옥시퀴나졸린들이 타이로신 키나제 효소 억제 활성을 가진다는 것은 많은 공개된 특허출원들에서 개시하고 있다. 예컨대, 국제특허출원 WO 96/09294, WO 96/15118 그리고 WO 97/03069은 수용체 타이로신 키나제 억제 활성 예컨대 EGF (erbB1) 및/또는 erbB2 수용체 타이로신 키나제 억제 활성을 가지는 것으로 언급되는 그런 화합물들과 관련된 것이다. 예컨대, 국제특허출원 WO 00/21955 그리고 WO 00/47212는 VEGF의 활성을 길항하는 것에 기초하여 항-혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 활성을 가지는 그런 화합물들과 관련된 것이다. 그렇지만, 거기에는 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없으 며; 특별히, 거기에는 퀴나졸린-치환된 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없다.
전술한 바와 같이, STI571이 비록 아직 시장에 출시되지 않은, PDGF 수용체 키나제 억제 활성을 가지는 유일한 화합물이지만, 그 화합물은 다양한 다른 키나제 효소에 대해 대략 대등한 활성을 가진다. 여전히 세포 증식 질환들 예컨대 암을 치료하는데 유용할 수 있는 PDGF 수용체 키나제 억제 활성을 가지는 추가 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 이제 놀랍게도 세포 증식 질환들에 대해 강력한 활성을 가지는 특정 신규한 퀴나졸린-치환된 2-페닐아세트아미드 유도체를 발견하였다. 그 화합물든 세포 증식성 질환에 대한 유용한 치료를 제공하며, PDGF 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 것으로부터 기여하는 방식에 의해, 예컨대 항-종양 효과를 제공하는 것으로 여겨진다.
암과 같은 과증식성 질환의 추가 특징은, 정상적인 진핵 세포에서, 단백질 인산화의 정렬된 캐스케이드(ordered cascade)에 관여하는 세포 사이클을 통해 조절을 진행시키는 세포 경로에 대해 손상을 주는 것이다. 시그날 전달 메카니즘에 따라, 몇가지 패밀리의 단백질 키나제가 나타나서 세포 사이클 캐스케이드에서 결정적인 역할을 담당하게 된다. 이들 세포 사이클 조절자 중 가장 널리 연구된 것이 사이클린 의존성 키나제 패밀리(CDK)이다. 특정 시간대에서 특정 CDK의 활성은 세포 사이클을 통해 개시시키며 그리고 진행시키는데 필수적이다. 예컨대, CDK4 단백질이 나타나면 망막아세포종(retinoblastoma) 유전자 생성물 pRb를 인산화시킴 으로써 세포 사이클 안으로의 진입을 조절하게 되고 (GO-G1-S 전이) 이는 pRb로부터 전사 인자 E2F의 방출을 자극시키게 되며, 다시 말하면, S 페이즈 내로의 진입에 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 것으로 작용하게 된다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질, 사이클린 D에 결합함으로써 자극된다. 암과 세포 사이클 사이의 직접적인 연결에 관해 최초의 설명 중 하나는 많은 인간 종양에서 사이클린 D1 유전자가 사이클린 D 단백질 레벨을 증폭시키고 증가시킨다는 관찰과 더불어 이루어졌다.
더 최근에, CDK 패밀로로부터 구조적으로 구별되는 것인 단백질 키나제들이 세포 사이클을 조절하는데 결정적인 역할을 담당하는 것으로 확인되어졌으며 그리고 또한 종양유전자생성에 중요한 것으로 드러났다. 그들은 드로소필라 오로라(Drosophila aurora) 그리고 S.세레비지아에(S.cerevisiae) Ipl1 단백질들의 인간 동족체들을 포함한다. 이들 유전자들의 3가지 인간 동족체 오로라-A, 오로라-B 그리고 오로라-C는 G2 그리고 유사분열을 통해 발현의 피크와 키나제 활성을 보이는 세포 사이클 조절 세린-트레오닌 단백질 키나제를 암호화한다. 몇가지 관찰들에선는 암에서 인간 오로라 단백질들, 특별히 오로라-A 그리고 오로라-B의 개입을 함축하고 있다. 인간 종양 세포주의 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리에 의해 오로라-A 발현과 기능을 차단시키면 세포 사이클 어레스트(arrest)를 유발시키며 그리고 항-증식 효과를 발휘하게 된다. 추가적으로, 오로라-A 그리고 오로라-B의 소형 분자 억제제들은 인간 종양 세포에서 항-증식 효과를 가지는 것으로 보고되어 왔었다.
국제특허출원 WO 01/21594 그리고 WO 01/21596에서는 퀴나졸린 고리의 4-번 위치에 연결된 아닐리노 또는 페녹시 기를 운반하는 특정 퀴나졸린 유도체가 오로라 키나제 억제 활성을 가진다는 것을 개시하고 있다. 거기에는 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없으며; 특별히, 거기에는 퀴나졸린-치환된 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없다.
국제특허출원 WO 01/55116, WO 02/00649, WO 03/055491 그리고 WO 04/058781에서는 퀴나졸린 고리의 4-번 위치에. 예컨대, NH 또는 O 기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 운반하는 특정 퀴나졸린 유도체가 오로라 키나제 억제 활성을 가진다는 것을 개시하고 있다. 거기에는 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없으며; 특별히, 거기에는 퀴나졸린-치환된 2-페닐아세트아미드 유도체에 대한 특별한 언급이 없다.
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 이제 놀랍게도 세포 증식성 질환에 대해 강력한 활성을 가지는 특정 신규한 퀴나졸린-치환된 2-페닐아세트아미드 유도체를 발견하였다. 본 발명에 개시한 화합물들이 하나 또는 두개의 생물학적 과정에 대한 효과의 덕택 만으로 약물학적 활성을 가지는 것으로 여겨지는 것을 바라지 않으며, 세포 증식성 질환에 대해 유용한 치료를 제공하며, 예컨대, PDGF 수용체 타이로신 키나제의 억제로부터 기여의 방식으로, 항-종양 효과를 제공하는 것으로 여겨진다. 특별히, 본 발명의 화합물들은 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제의 억제로부터 기여의 방식으로 세포 증식성 질환에 대해 유용한 치료를 제공하는 것으로 여겨진다.
일반적으로 본 발명의 화합물들은 타이로신 키나제의 PDGF 수용체 패밀리, 예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제에 대한, 그리고 VEGF 수용체 타이로신 키나제, 예컨대 KDR 그리고 Flt-I에 대한 강력한 억제 활성을 가지지만, 다른 타이로신 키나제 효소 예컨대 EGF 수용체 타이로신 키나제에 대해서는 덜 강력한 억제 활성을 가진다. 추가로, 본 발명의 특정 화합물들은 타이로신 키나제의 PDGF 수용체 패밀리, 특별히 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제에 대해, 그리고 VEGF 수용체 타이로신 키나제, 특별히 KDR에 대해, EGF 수용체 타이로신 키나제에 대해서보다 실질적으로 더 나은 잠재력을 가진다. 그런 화합물들은 타이로신 키나제의 PDGF 수용체 패밀리, 특별히 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제를 억제하는데, 그리고 VEGF 수용체 타이로신 키나제, 특별히 KDR을 억제하는데 충분한 양으로 사용할 수 있는 충분한 잠재력을 가지지만, 다만 EGF 수용체 타이로신 키나제에 대해서는 거의 활성을 나타내지 않는다.
본 발명의 하나의 태양에 따라 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을 제공한다:
Figure 112007034854959-PCT00001
상기 식 중, X1은 O 또는 N(R7)이며 여기서 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬이며;
p는 O, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
Q1-X2-
[식 중, X2는 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 및 N(R8)C(R8)2로부터 선택하며, 각각의 R8은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알케닐, (3-8C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬임]
선택되며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X3-R9
[식 중, X3은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R10)으로부터 선택하며, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R9는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐아미노-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬 또는 N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬임], 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X4-Q2
[식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R11)로부터 선택하며, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q2는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며. 이들 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지고, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 하이드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택함]
선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 (1-3C)알킬렌디옥시기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는, 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)C0, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 선택적으로 분리되며, 여기서 R12는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입된 기가 N(R12)인 경우, R12는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있으며;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택하며;
R3은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이며;
R4는 수소, 하이드록시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이거나, 또는
하기 화학식의 기:
-X5-R13
[식 중, X5는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R14)로부터 선택하며, R14는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R13은 수소, (1-8C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]
이거나, 또는
R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-8C)사이클로알킬 기를 형성하며;
R5는 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이거나. 또는
하기 화학식의 기:
-X6-R15
[식 중, X6은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)으로부터 선택하며, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬 또는 시아노-(1-6C)알킬임]
이며;
고리 A는 6-원 모노사이클릭 또는 10-원 바이사이클릭 아릴 고리이거나 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며;
r은 O, 1, 2 또는 3이며; 그리고
각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R18)로부터 선택하며, R18은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R17은 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 카복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬, 카바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, (1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬임], 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X8-Q3
[식 중, X8은 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R19), CO, CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, N(R19)CON(R19), SO2N(R19), N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S 및 C(R19)2N(R19)로부터 선택하며, 여기서 각각의 R19는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알케닐, (3-8C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬임]
선택되거나, 또는
2개의 R6 기는 함께, OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2, N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2C(R20)2N(R21), C(R20)2N(R21)C(R20)2, CO.N(R20)C(R20)2, N(R20)CO.C(R20)2, N(R21)C(R20)2CO, CO.N(R20)CO, N(R21)N(R20)CO, N(R20)CO.N(R20), O.CO.N(R20), O.CO.C(R20)2 및 CO.OC(R20)2로부터 선택한 고리 A 상에서 인접한 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기(bivalent group)를 형성하며 여기서 각각의 R20은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이며, 그리고 R21은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (2-6C)알카노일이고,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X9-R22
[식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R23)으로부터 선택하며, R23은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R22는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임], 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X10-Q4
[식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R24)로부터 선택하며, R24는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 이들 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 하이드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택함]
선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 (1-3C)알킬렌디옥시 기를 가지며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며,
그리고 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬- (1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R6 기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R25), N(R25)CO, CON(R25), N(R25)CON(R25), CO, CH(OR25), N(R25)SO2, SO2N(R25), CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 선택적으로 분리되며, 여기서 R25는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입된 기가 N(R25)인 경우, R25는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있다.
본 명세서에서 일반 용어 "(1-8C)알킬"은 직쇄(straight-chain) 그리고 분지쇄 알킬(branched-chain) 기 둘 다 예컨대 프로필, 이소프로필 그리고 tert-부틸, 그리고 또한 (3-8C)사이클로알킬 기 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 그리고 사이클로헵틸, 그리고 또한 (3-6C)사이클로알킬-(1-2C)알킬 기 예컨대 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 2-사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸 및 2-사이클로헥실에틸을 포함한다. 그렇지만 개별 알킬 기에 대한 참조 예컨대 "프로필"은 단지 직쇄 버젼에만 특이적이며, 개별 분지쇄 알킬 기에 대한 참조 예컨대 "이소프로필"은 단지 분지쇄 버젼에만 특이적이며 그리고 개별 사이클로알킬 기에 대한 참조 예컨대 "사이클로펜틸"은 단지 5-원 고리에 대해서만 특이적이다. 다른 일반 용어들에 대한 유사한 협정이 적용되는데, 예컨대 (1-6C)알콕시는 (3-6C)사이클로알킬옥시 기 그리고 (3-5C)사이클로알킬-(1-2C)알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로프로필메톡시, 2-사이클로프로필에톡시, 사이클로부틸메톡시, 2-사이클로부틸에톡시 및 사가클로펜틸메톡시를 포함하며; (1-6C)알킬아미노는 (3-6C)사이클로알킬아미노 기 그리고 (3-5C)사이클로알킬-(1-2C)알킬아미노 기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로프로필메틸아미노, 2-사이클로프로필에틸아미노, 사이클로부틸메틸아미노, 2-사이클로부틸에틸아미노 및 사이클로펜틸메틸아미노를 포함하며; 그리고 디-[(1-6C알킬]아미노는 디-[(3-6C)사이클로알킬]아미노 기 그리고 디-[(3-5C)사이클로알킬-(1-2C)알킬]아미노 기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, N-사이클로부틸-N-메틸아미노, N-사이클로헥실-N-에틸아미노, N-사이클로프로필메틸-N-메틸아미노, N-(2-사이클로프로필에틸)-N-메틸아미노 및 N-사이클로펜틸메틸-N-메틸아미노를 포함한다.
전술한 화학식 I의 화합물의 특정 범위 내에서는 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자의 덕택으로 광학적으로 활성이거나 또는 라세미체(racemic forms)로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그것의 정의에 전술한 활성을 가지는 임의의 그런 광학적으로 활성이거나 또는 라세미체를 포함하는 것으로 이해된다. 광학적으로 활성형의 합성은 본 기술 분야에서 공지인 유기 화학의 표준 기술에 의해, 예컨대 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성시킴으로써 또는 라세미체를 분해(resolution)시킴으로써 실시할 수 있다. 유사하게, 전술한 활성은 이하에서 언급하는 표준 실험실 기술을 사용하여 평가할 수 있다.
전술한 화학식 I의 특정 화합물들이 호변이성(tautomerism)의 현상을 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 특별히, 호변이성은 고리 A의 정의 중에서 헤테로아릴 고리 또는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 R1 그리고 R6 기 내에서 헤테로사이클릭 기에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명은 그것의 정의에 임의의 호변이성체, 또는 그들의 혼합물을 포함하며, 그들은 전술한 활성을 가지며 그리고 단지 화학식 도면 또는 실시예에서 이름붙여진 것 내에서 사용하는 임의의 하나의 호변이성체만으로 제한하는 것은 아닌 것으로 이해된다.
구조상의 화학식 I에서, 퀴나졸린 고리 상의 2-위치에 수소 원자가 존재하는 것으로 이해된다. 그럼으로써 R1 치환기가 퀴나졸린 고리 상에 단지 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에만 위치할 수 있으며 즉 그 2-위치는 치환되지 않고 남아있는 것으로 이해된다. 용이하게는, R1 치환기는 퀴나졸린 고리 상에 단지 5-, 6- 또는 7-위치에만 위치할 수 있다 .
구조상의 화학식 I에서, 추가로 임의의 R2 기가 중심의 페닐 기 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 용이하게는, 거기에는 단일 R2 기가 있다. 더 용이하게는, R2 기가 존재하지 않는다 (q=0).
구조상의 화학식 I에서, -C(R3)(R4)-CON(R5) 기가 중심의 페닐 기 상에 임의의 가능한 위치에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 용이하게는, -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 3- 또는 4-위치에 (X1 기에 상대적으로) 위치한다. 더 용이하게는, -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치에 (X1 기에 상대적으로) 위치한다.
구조상의 화학식 I에서, 임의의 R6 기가 고리 A 상의 임의의 가능한 위치에 위치할 수 있는 것으로 이해된다. 예컨대, 고리 A가 6-원 고리인 경우 R6 기는 3- 또는 4-위치에 (CON(R5) 기에 상대적으로) 위치하며 또는, 예컨대, 고리 A가 5-원 고리인 경우 3-위치에 (CON(R5) 기에 상대적으로) 위치할 수 있다.
전술한 일반 라디칼에 대한 적절한 값은 이하에 기재한 것을 포함한다.
'Q' 기가 아릴인 경우 R1 또는 R6 기 내에서의 임의의 하나의 'Q' 기 (Q1 내지 Q4)에 대한 또는 임의의 'Q' 기 내의 아릴 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 페닐 또는 나프틸이며, 바람직하게는 페닐이다.
'Q' 기가 (3-8C)사이클로알킬인 경우 R1 또는 R6 기 내에서의 임의의 하나의 'Q' 기 (Q1 또는 Q3)에 대한 또는 임의의 'Q' 기 내의 (3-8C)사이클로알킬 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 사이클로옥틸이다.
R3 그리고 R4와 그들이 인접하고 있는 탄소 원자와 함께 (3-8C)사이클로알킬 기를 형성하는 경우 (3-8C)사이클로알킬 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
'Q' 기가 (3-8C)사이클로알케닐인 경우 R1 또는 R6 기 내에서의 임의의 하나의 'Q' 기 (Q1 또는 Q3)에 대한 또는 임의의 'Q' 기 내의 (3-8C)사이클로알케닐 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 또는 사이클로옥테닐이다.
'Q' 기가 헤테로아릴인 경우 R1 또는 R6 기 내에서의 임의의 하나의 'Q' 기 (Q1 내지 Q4)에 대한 또는 임의의 'Q' 기 내의 헤테로아릴 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리로서 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 5개 이하의 고리 헤테로원자를 가지는 것, 예컨대 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아젠일, 벤조푸란일, 인돌일, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 벤조푸라잔일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 신놀린일(cinnolinyl) 또는 나프티리딘일이다.
'Q' 기가 헤테로사이클릴인 경우 R1 또는 R6 기 내에서의 임의의 하나의 'Q' 기 (Q1 내지 Q4)에 대한 또는 임의의 'Q' 기 내의 헤테로사이클릴 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 비-방향족성의 포화되거나 또는 부분 포화된 3 내지 10 원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리로서 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 5개 이하의 헤테로원자를 가지는 것, 예컨대 옥시란일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 옥세판일, 테트라하이드로티에닐, 1,1-디옥소테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피란일, 1,1-디옥소테트라하이드로티오피란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 모폴린일, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 퀴누클리딘일(quinuclidinyl), 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌린일, 이소인돌린일, 다이하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 다이하이드로피리미딘일 또는 테트라하이드로피리미딘일, 바람직하게는 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모폴린일, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌린일 또는 이소인돌린일이다. 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지는 그런 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리딘일, 2-티옥소이미다졸리딘일, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소-1,4-다이하이드로피리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리딘일 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
'Q' 기가 헤테로아릴-(1-6C)알킬인 경우 임의의 'Q' 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 헤테로아릴메틸, 2-헤테로아릴에틸 및 3-헤테로아릴프로필이다. 본 발명은, 예컨대, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 기, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬 기가 존재하는 경우 'Q' 기에 대한 대응하는 적절한 값을 포함한다.
고리 A가 6-원 모노사이클릭 또는 10-원 바이사이클릭 아릴 고리이거나 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리인 경우, 고리 A에 대한 적절한 값은, 예컨대, 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 1,3,5-트리아젠일, 벤조푸란일, 인돌일, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 벤조푸라잔일, 벤조트리아졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 신놀린일 또는 나프티리딘일이다. 용이하게는, 고리 A는 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이다. 더 용이하게는, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이다.
임의의 'R' 기 (R1 내지 R25)에 대해, 또는 R1, R2 또는 R6 치환기 내의 다양한 기에 대한 적절한 값은 다음을 포함한다:-
할로게노인 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 그리고 아이오도;
(1-8C)알킬인 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸 및 2-사이클로프로필에틸;
(2-8C)알케닐인 경우: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 그리고 부트-2-엔일;
(2-8C)알키닐인 경우: 에티닐, 2-프로피닐 그리고 부트-2-인일;
(1-6C)알콕시인 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및부톡시;
(2-6C)알케닐옥시인 경우: 비닐옥시 및알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시인 경우: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오인 경우: 메틸티오, 에틸티오 그리고 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐인 경우: 메틸설피닐 그리고 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐인 경우: 메틸설포닐 그리고 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노인 경우: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노인 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카보닐인 경우: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 그리고 tert-부톡시카보닐;
N-(1-6C)알킬카바모일인 경우: N-메틸카바모일, N-에틸카바모일 그리고 N-프로필카바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일인 경우: N,N-디메틸카바모일, N-에틸-N-메틸카바모일 그리고 N,N-디에틸카바모일;
(2-6C)알카노일인 경우: 아세틸, 프로피오닐 그리고 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시인 경우: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노: 아세트아미도 그리고 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노인 경우: N-메틸아세트아미도 그리고 N-메틸프로피온아미도;
N'-(1-6C)알킬우레이도인 경우: N-메틸우레이도 그리고 N'-에틸우레이도;
N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도인 경우: N',N'-디메틸우레이도 그리고 N'-메틸-N'-에틸우레이도;
N-(1-6C)알킬우레이도인 경우: N-메틸우레이도 그리고 N-에틸우레이도;
N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도인 경우: N,N'-디메틸우레이도, N-메틸-N'-에틸우레이도 그리고 N-에틸-N'-메틸우레이도;
N,N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도인 경우: N,N',N'-트리메틸우레이도, N-에틸-N',N'-디메틸우레이도 그리고 N-메틸-N',N'-디에틸우레이도;
N-(1-6C)알킬설파모일인 경우: N-메틸설파모일 그리고 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일인 경우: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노인 경우: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노: N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노;
할로게노-(1-6C)알킬인 경우: 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필 그리고 3,3,3-트리플루오로프로필;
하이드록시-(1-6C)알킬인 경우: 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸 및 3-하이드록시프로필;
머캅토-(1-6C)알킬인 경우: 머캅토메틸, 2-머캅토에틸, 1-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬인 경우: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3 -메톡시프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬인 경우: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬인 경우: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및 3-메틸설피닐프로필;
(1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬인 경우: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-메틸설포닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및 3-메틸설포닐프로필;
시아노-(1-6C)알킬인 경우: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
아미노-(1-6C)알킬인 경우: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 1-아미노프로필 그리고 5-아미노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬인 경우: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬인 경우: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬인 경우: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸, 2-아세트아미도에틸 및 1-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬인 경우: N-메틸아세트아미도메틸, N-메틸프로피온아미도메틸, 2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및 1-(N-메틸아세트아미도)에틸;
(1-6C)알콕시카보닐아미노-(1-6C)알킬인 경우: 메톡시카보닐아미노메틸, 에톡시카보닐아미노메틸, tert-부톡시카보닐아미노메틸 및 2-메톡시카보닐아미노에틸.
우레이도-(1-6C)알킬인 경우: 우레이도메틸, 2-우레이도에틸 및 1-우레이도에틸;
N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬인 경우: N'-메틸우레이도메틸, 2-(N'-메틸우레이도)에틸 및 1-(N'-메틸우레이도)에틸;
N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬인 경우: N',N'-디메틸우레이도메틸, 2-(N',N'-디메틸우레이도)에틸 및 1-(N',N'-디메틸우레이도)에틸;
N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬인 경우: N-메틸우레이도메틸, 2-(N-메틸우레이도)에틸 및 1-(N-메틸우레이도)에틸;
N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬인 경우: N,N'-디메틸우레이도메틸, 2-(N,N'-디메틸우레이도)에틸 및 1-(N,N'-디메틸우레이도)에틸;
N,N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬인 경우: N,N',N'-트리메틸우레이도메틸, 2-(N,N',N'-트리메틸우레이도)에틸 및 1-(N,N',N'-트리메틸우레이도)에틸;
카복시-(1-6C)알킬인 경우: 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸, 3-카복시프로필 그리고 4-카복시부틸;
(1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬인 경우: 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, tert-부톡시카보닐메틸, 1-메톡시카보닐에틸, 1-에톡시카보닐에틸, 2-메톡시카보닐에틸, 2-에톡시카보닐에틸, 3-메톡시카보닐프로필 그리고 3-에톡시카보닐프로필;
카바모일-(1-6C)알킬인 경우: 카바모일메틸, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸 및 3-카바모일프로필;
N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬인 경우: N-메틸카바모일메틸, N-에틸카바모일메틸, N-프로필카바모일메틸, 1-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸 및 3-(N-메틸카바모일)프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬인 경우: N,N-디메틸카바모일메틸, N-에틸-N-메틸카바모일메틸, N,N-디에틸카바모일메틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 1-N,N-디에틸카바모일에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카바모일)프로필 그리고 4-(N,N-디메틸카바모일)부틸;
설파모일-(1-6C)알킬인 경우: 설파모일메틸, 1-설파모일에틸, 2-설파모일에틸 및 3-설파모일프로필;
N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬인 경우: N-메틸설파모일메틸, 1-(N-메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸, 그리고 3-(N-메틸설파모일)프로필;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일-(1-6C)알킬인 경우: N,N-디메틸설파모일메틸, 1-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸설파모일)프로필;
(1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬인 경우: 메탄설포닐아미노메틸, 2-(메탄설포닐아미노)에틸 및 1-(메탄설포닐아미노)에틸; 그리고
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬인 경우: N-메틸메탄설포닐아미노메틸, 2-(N-메틸메탄설포닐아미노)에틸 및 1-(N-메틸메탄설포닐아미노)에틸.
R1 또는 R6 기 내에 존재할 수 있는 것인 (1-3C)알킬렌디옥시 기에 대한 적절한 값은, 예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시, 이소프로필리덴디옥시 또는 에틸렌디옥시이며 그리고 그것의 산소 원자들은 인접한 고리 위치를 채운다.
전술한 바와 같이, R1 기가 화학식 Q1-X2-의 기를 형성하는 경우 그리고, 예컨대, X가 OC(R8)2 연결기(linking group)인 경우, OC(R8)2 연결기의 산소 원자가 아닌 탄소 원자가 퀴나졸린 고리에 부착하며 그리고 산소 원자는 Q1 기에 부착한다. 유사하게는, 전술한 바와 같이, R6 기가 화학식 -X8-Q3의 기를 형성하며 그리고, 예컨대, X8이 C(R19)2O 연결기인 경우, C(R19)2O 연결기의 산소 원자가 Q3 기에 부착한다.
R1 또는 R6 기 내의 적절한 (2-6C)알킬렌 사슬은, 예컨대, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 사슬이다.
전술한 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 선택적으로 예컨대 각각 O, CON(R12) 또는 CON(R25), 그리고 C≡C 기의 사슬 내로 삽입함으로써 분리시킬 수 있다. 예컨대, 4-메톡시부톡시 기 내의 알킬렌 사슬 내로 O 원자를 삽입하면, 예컨대, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시 기가 되고, 예컨대, C≡C 기를 2-하이드록시에톡시 기 내의 에틸렌 사슬 내로 삽입하면 4-하이드록시부트-2-인일옥시 기가 되며, 그리고, 예컨대, CONH 기를 3-메톡시프로폭시 기 내의 에틸렌 사슬 내로 삽입하면, 예컨대, 2-(2-메톡시아세트아미도)에톡시 기가 된다.
전술한 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2또는 CH3 기가 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기를 가지는 경우, 적절하게는 1개의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기가 각각의 상기 CH 기 상에 존재하고, 적절하게는 1 또는 2개의 그런 치환기가 각각의 상기 CH2 기 상에 존재하며, 그리고 적절하게는 1, 2 또는 3개의 그런 치환기가 각각의 상기 CH3 기 상에 존재한다.
전술한 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기가 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 전술한 바와 같은 치환기를 가지는 경우, 그렇게 형성된 적절한 R1 또는 R6 기는, 예컨대, 하이드록시-치환된 (1-8C)알킬 기 예컨대 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸, 하이드록시-치환된 (1-6C)알콕시 기 예컨대 2-하이드록시프로폭시 및 3-하이드록시프로폭시, (1-6C)알콕시-치환된 (1-6C)알콕시 기 예컨대 2-메톡시에톡시 및 3-에톡시프로폭시, 하이드록시-치환된 아미노-(2-6C)알콕시 기 예컨대 3-아미노-2-하이드록시프로폭시, 하이드록시-치환된 (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알콕시 기 예컨대 2-하이드록시-3-메틸아미노프로폭시, 하이드록시-치환된 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알콕시 기 예컨대 3-디메틸아미노-2-하이드록시프로폭시, 하이드록시-치환된 아미노-(2-6C)알킬아미노 기 예컨대 3-아미노-2-하이드록시프로필아미노, 하이드록시-치환된 (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알킬아미노 기 예컨대 2-하이드록시-3-메틸아미노프로필아미노 및 하이드록시-치환된 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알킬아미노 기 예컨대 3-디메틸아미노-2-하이드록시프로필아미노를 포함한다.
전술한 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기가 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 전술한 바와 같은 치환기를 가지는 경우, 그렇게 형성된 적절한 R1 또는 R6 기는 또한, 예컨대, 하이드록시-치환된 (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 기 예컨대 2-하이드록시-3-메틸아미노프로필 그리고 2-하이드록시에틸아미노메틸 및 하이드록시-치환된 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬 기 예컨대 3-디메틸아미노-2-하이드록시프로필 그리고 디-(2-하이드록시에틸)아미노메틸을 포함한다.
추가로, 전술한 바와 같이, R1 또는 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기가 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 전술한 바와 같은 치환기를 가지는 경우, 그런 선택적인 치환기는 R1 또는 R6 기 내에 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기 상에 존재할 수 있는 전술한 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 존재할 수 있는 것으로 여겨진다. 예컨대, 만약 R1 또는 R6 기가 (1-8C)알킬 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함한다면, 그 (1-8C)알킬 기는 따라서 선택적으로 그 안의 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 전술한 치환기 중 하나로 치환될 수 있다. 예컨대, 만약 R1 또는 R6 기가, 예컨대, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 기로 치환된 헤테로아릴 기를 포함한다면, (1-6C)알킬아미노 기의 말단 CH3 기는 추가로, 예컨대, (1-6C)알킬설포닐 기 또는 (2-6C)알카노일 기로 치환될 수 있다. 예컨대, R1 또는 R6 기는 헤테로아릴 기 예컨대 N-(2-메틸설포닐에틸)아미노메틸 기로 치환된 티에닐 기일 수 있으며, 그런 R1 또는 R6은, 예컨대, 5-[N-(2-메틸설포닐에틸)아미노메틸]티엔-2-일 기이다. 추가로, 예컨대, 만약 R1 또는 R6 기가 헤테로사이클릴 기 예컨대 그것의 질소 원자 상에 예컨대, (2-6C)알카노일 기로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 기를 포함한다면, (2-6C)알카노일 기의 말단의 CH3 기는 추가로, 예컨대, 디-[(1-6C)알킬] 아미노 기로 치환될 수 있다. 예컨대, R1 또는 R6 기는 N-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일 기 또는 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일 기일 수 있다. 추가로, 예컨대, 만약 R1 또는 R6 기가 헤테로사이클릴 기 예컨대 그것의 질소 원자 상에 예컨대, (2-6C)알카노일 기로 치환된 아제티딘일, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기를 포함한다면, (2-6C)알카노일 기의 CH2 기는 추가로, 예컨대, 하이드록시 기로 치환될 수 있다. 예컨대, R1 또는 R6 기는 N-(2-하이드록시프로피오닐)피페리딘-4-일 기일 수 있다.
전술한 바와 같이, 2개의 R6 기는 함께 2가의 기, 고리 A 상에 인접한 고리 위치에 걸쳐 있는 예컨대 OC(R20)2O을 형성할 수 있다. 고리 A가, 예컨대, 페닐 기인 경우, 그렇게 형성된 적절한 기는 2,3-메틸렌디옥시페닐 또는 3,4-메틸렌디옥시페닐 기이다. 추가로 선택절인 R6 기, 예컨대 할로게노 기가 존재하는 경우, 그렇게 형성된 적절한 기는, 예컨대, 6-플루오로-2,3-메틸렌디옥시페닐 기이다. 추가로, 고리 A가, 예컨대, 페닐 기이며 그리고 2개의 R6 기가 함께, 예컨대, OC(R20)2C(R20)2 기를 형성하는 경우, 그렇게 형성된 적절한 기는, 예컨대, 2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일 기 또는 2,3-다이하이드로벤조푸란-6-일 기이다. 추가로, 고리 A가, 예컨대, 페닐 기이며 그리고 2개의 R6 기가 함께, 예컨대, N(R21)C(R20)2C(R20)2 기를 형성하는 경우, 그렇게 형성된 적절한 기는, 예컨대, 인돌린-5-일 기 또는 인돌린-6-일 기이다. 추가로, 고리 A가, 예컨대, 페닐 기이며 그리고 2개의 R6 기가 함께, 예컨대, N(R21)CO.C(R20)2 기를 형성하는 경우, 그렇게 형성된 적절한 기는, 예컨대, 2-옥소인돌린-5-일 기 또는 2-옥소인돌린-6-일 기이다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 염은, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 산-부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가 염; 또는, 예컨대, 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예컨대 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염, 또는 유기 염기 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염이다. 추가로 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 염은, 예컨대, 화학식 I의 화합물을 투여한 이후 인간 또는 동물 신체 안에서 형성된 염이다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 용매화물은, 예컨대, 수화물 예컨대 반(hemi)-수화물, 모노-수화물, 디-수화물 또는 트리-수화물 또는 그것의 다른 양이다.
본 발명의 화합물들은 프로-드럭의 형태로서 투여할 수 있으며, 그것은 인간 또는 동물 생체에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출시키게 되는 화합물이다. 프로-드럭은 본 발명의 화합물의 물리적 특성들 및/또는 약물동태학적 성질을 바꾸는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 성질-변환 기가 인접할 수 있는 적절한 기 또는 치환기를 포함하는 경우 프로-드럭을 형성할 수 있다. 프로-드럭의 예는 화학식 I의 화합물 중에서 카복시 기 또는 하이드록시 기를 형성할 수 있는 것인 생체내 절단가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물 중에서 카복시 기 또는 아미노 기를 형성할 수 있는 것인 생체내 절단가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성으로 가능하게 만드는 경우 그리고 그것의 프로-드럭을 인간 또는 동물 생체 내에서 절단하는 방식으로 가능하게 만드는 경우 전술한 바와 같은 화학식 I의 그들 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단으로 생성시킨 화학식 I의 그들 화합물 그리고 또한 인간 또는 동물 생체에서 전구체 화합물의 대사의 방식으로 생성시킨 그런 화합물들을 포함하며, 즉 화학식 I의 화합물은 합성으로-생성시킨 화합물 또는 대사적으로-생성시킨 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 프로-드럭은 바람직하지 않은 약물학적 활성 없이 그리고 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 생체에 투여하기에 적절한 것으로서 합리적인 의료적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 프로-드럭이, 예컨대 이하의 문헌들에 기재되어 있다:
a) 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌[Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)];
c) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
e) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)];
f) 문헌[N. Kakeya, et al, Chem . Pharm . Bull., 32, 692 (1984)];
g) 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14]; 및
h) 문헌[E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987].
카복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 프로-드럭은, 예컨대, 그것의 생체내 절단가능한 에스테르이다. 카복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예컨대, 인간 또는 동물 생체에서 절단되는 약학적 허용가능한 에스테르가 주된 산(parent acid)을 생성시키게 된다. 카복시에 대한 적절한 약학적 허용가능한 에스테르는 (1-6C)알킬 에스테르 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, (1-6C)알콕시메틸 에스테르 예컨대 메톡시메틸 에스테르, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, (3-8C)사이클로알킬카보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르 예컨대 사이클로펜틸카보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 그리고 (1-6C)알콕시카보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르 예컨대 메톡시카보닐옥시메틸 및 1-메톡시카보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
하이드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 프로-드럭은, 예컨대, 그것의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는, 예컨대, 인간 또는 동물 생체에서 절단되는 약학적 허용가능한 에스테르 또는 에테르가 주된 하이드록시 화합물을 생성시키게 된다. 하이드록시 기에 대한 적절한 약학적 허용가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드산 사이클릭 에스테르 포함)를 포함한다. 하이드록시 기에 대한 추가로 적절한 약학적 허용가능한 에스테르 형성 기는 (1-10C)알카노일 기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 그리고 페닐아세틸 기, (1-10C)알콕시카보닐 기 예컨대 에톡시카보닐, N,N-[디-(1-4C)알킬]카바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시 기에 대한 적절한 약학적 허용가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬 기 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 프로-드럭은, 예컨대, 그것의 생체내 절단가능한 아미드로서, 예컨대 아민 예컨대 암모니아, (1-4C)알킬아민 예컨대 메틸아민, 디-(1-4C)알킬아민 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아민 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-(1-4C)알킬아민 예컨대 벤질아민 그리고 아미노 산 예컨대 글라이신 또는 그것의 에스테르와 형성한 아미드이다.
아미노 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적 허용가능한 프로-드럭은, 예컨대, 그것의 생체내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적절한 약학적 허용가능한 아미드는, 예컨대 (1-10C)알카노일 기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 그리고 페닐아세틸 기와 형성한 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 화학식 I의 화합물을 투여한 이후 인간 또는 동물 생체 내에서 형성되는 하나 또는 그 이상의 대사산물에 의해 일부 발휘될 수 있다. 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물 (프로-드럭)의 대사의 방식으로 발휘될 수 있다.
본 발명의 태양에 따라 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이 제공된다:
상기 식 중, X1은 O 또는 N(R7)이며 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬이며;
p는 O, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는 하기 화학식의 기로부터:
Q1-X2-
[식 중, X2는 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 및 N(R8)C(R8)2로부터 선택하며, 각각의 R8은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알케닐, (3-8C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬임]
선택하며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X3-R9
[식 중, X3은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R10)으로부터 선택하며, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R9는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐아미노-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬 또는 N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬임], 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X4-Q2
[식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R11)로부터 선택하며, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q2는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 이들 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지고, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 하이드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택함]
선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 (1-3C)알킬렌디옥시기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)C0, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 선택적으로 분리되며, 여기서 R12는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입된 기가 N(R12)인 경우, R12는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있으며;
q는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택하며;
R3은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이며;
R4는 수소, 하이드록시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이거나, 또는
하기 화학식의 기:
-X5-R13
[식 중, X5는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R14)로부터 선택하며, R14는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R13은 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]
이거나, 또는
R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-8C)사이클로알킬 기를 형성하며;
R5는 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이거나, 또는 하기 화학식의 기:
-X6-R15
[식 중, X6은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)으로부터 선택하며, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬 또는 시아노-(1-6C)알킬임]
이며;
고리 A는 6-원 모노사이클릭 또는 10-원 바이사이클릭 아릴 고리이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며;
r은 O, 1, 2 또는 3이며; 그리고
각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R18)로부터 선택하며, R18은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R17은 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 카복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬, 카바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, (1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬임], 또는
하기 화학식의 기:
-X8-Q3
[식 중, X8은 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R19), CO, CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, N(R19)CON(R19), SO2N(R19), N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S 및 C(R19)2N(R19)로부터 선택하며, 각각의 R19는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알케닐, (3-8C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬임]
선택하거나, 또는
2개의 R6 기는 함께, OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2, C(R20)2N(R21)C(R20)2, CO.N(R20)C(R20)2, N(R20)CO.C(R20)2, N(R21)C(R20)2CO, CO.N(R20)CO, N(R21)N(R20)CO, N(R20)CO.N(R20), O.CO.N(R20), O.CO.C(R20)2 및 CO.OC(R20)2로부터 선택한 고리 A 상에서 인접한 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하며, 각각의 R20은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이며, 그리고 R21은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (2-6C)알카노일이고,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X9-R22
[식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R23)으로부터 선택하며, R23은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R22는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임], 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X10-Q4
[식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R24)로부터 선택하며, R24는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 이들 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 하이드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택함]
선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 (1-3C)알킬렌디옥시 기를 가지며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며,
그리고 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬- (1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R6 기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R25), N(R25)CO, CON(R25), N(R25)CON(R25), CO, CH(OR25), N(R25)SO2, SO2N(R25), CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 선택적으로 분리되며, 여기서 R25는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입된 기가 N(R25)인 경우, R25는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있다.
본 발명의 특정 신규 화합물들은, 예컨대, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을 포함하며, 상기 식 중에서, 별도의 언급이 없다면, 각각의 X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, 고리 A, r 및 R6은 전술하거나 또는 이하의 문단 (a) 내지 (ccc)에서의 임의의 의미들을 가진다:
(a) X1은 O 또는 NH이다;
(b) X1은 O이다;
(c) X1은 NH이다;
(d) p는 1, 2 또는 3이며, 그리고 각각의 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
Q1-X2-
[식 중, X2는 직접 결합이거나 또는 O, N(R8), CON(R8), N(R8)CO 및 OC(R8)2로부터 선택하며, R8은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬- (1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬임]
선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 카바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X3-R9
[식 중, X3은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R10)으로부터 선택하며, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R9는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노- (1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임], 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X4-Q2
[식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R11)로부터 선택하며, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q2는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 이들 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택함]
선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서의 임의의 헤테로사이클릴 기는 (1-3C)알킬렌디옥시 기를 가지고,
그리고 R1 상의 치환기 내에서의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내에서의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 기 및/또는 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬] 아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬- (1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 O, N(R12), CON(R12), N(R12)CO, CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 선택적으로 분리되고, 여기서 R12는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입된 기가 N(R12)인 경우, R12는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있다;
(e) p는 1이며, 그리고 R1 기는 5-, 6- 또는 7-위치에 위치하거나, 또는 p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 5- 및 7-위치에 또는 6- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 각각의 R1 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부트-3-엔일, 에티닐, 2-프로피닐, 부트-3-인일, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 알릴옥시, 부트-3-엔일옥시, 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 부트-3-인일옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 디프로필아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
Q1-X2-
[식 중, X2는 직접 결합이거나 또는 O, NH, CONH, NHCO 및 OCH2로부터 선택하며 그리고 Q1은 페닐, 벤질, 사이클로프로필메틸, 2-티에닐, 1-이미다졸일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-이미다졸-1-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 2-(1,2,3-트리아졸일)에틸, 3-(1,2,3-트리아졸일)프로필, 2-(1,2,4-트리아졸일)에틸, 3-(1,2,4-트리아졸일)프로필, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-(2-, 3- 또는 4-피리딜)에틸, 3-(2-, 3- 또는 4-피리딜)프로필, 테트라하이드로푸란-3-일, 3- 또는 4-테트라하이드로피란일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 모폴리노, 1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일, 피페리디노, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐메틸, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸, 3- 또는 4-피페리디닐메틸, 1-, 3- 또는 4-호모피페리디닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 2-모폴리노에틸, 3-모폴리노프로필, 4-모폴리노부틸, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 3-피페리딘-3-일프로필, 2-피페리딘-4-일에틸, 3-피페리딘-4-일프로필, 2-호모피페리딘-1-일에틸, 3-호모피페리딘-1-일프로필, 2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에틸, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로필, 4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 4-피페라진-1-일부틸, 2-호모피페라진-1-일에틸 또는 3-호모피페라진-1-일프로필임]
선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있는, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 카바모일, 메틸, 에틸, 알릴, 2-프로피닐, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, N-메틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 선택적으로 가지거나, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X3-R9
[식 중, X3은 직접 결합이거나 또는 O 및 NH로부터 선택하며, 그리고 R9는 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸 또는 N-메틸아세트아미도메틸임], 그리고
하기 화학식의 기로부터:
-X4-Q2
[식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 NH로부터 선택하며 그리고 Q2는 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 모폴리노메틸, 2-모폴리노에틸, 3-모폴리노프로필, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필이며, 이들 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택함]
선택된 1개의 치환기를 선택적으로 가지며;
그리고 R1 상의 치환기 내에서의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 플루오로, 클로로 또는 메틸 기 또는 하이드록시, 아미노, 시아노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 아세트아미도 그리고 N-메틸아세트아미도로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 선택적으로 O, NH, N(Me), N(COMe), CONH, NHCO, CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 분리된다;
(f) 각각의 p 및 R1은, R1이 하기 화학식의 기인 경우를 제외하고는 전술한 문단 (d) 그리고 (e)에서 정의한 임의의 의미를 갖는다;
Q1-X2-
[식 중, X2는 직접 결합이 아닐 수 있음]
(g) p는 1이며, 그리고 R1 기는 5-, 6- 또는 7-위치에 위치하거나, 또는 p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 5- 및 7-위치 또는 6- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 각각의 R1은 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 부트-3-엔일옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 사이클로프로필메톡시, 2-이미다졸-1-일에톡시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시, 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시, 피리드-2-일메톡시, 피리드-3-일메톡시, 피리드-4-일메톡시, 2-피리드-2-일에톡시, 2-피리드-3-일에톡시, 2-피리드-4-일에톡시, 3-피리드-2-일프로폭시, 3-피리드-3-일프로폭시, 3-피리드-4-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에톡시 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)부톡시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 4-피롤리딘-1-일부틸아미노, 피롤리딘-3-일아미노, 피롤리딘-2-일메틸아미노, 2-피롤리딘-2-일에틸아미노, 3-피롤리딘-2-일프로필아미노, 2-모폴리노에틸아미노, 3-모폴리노프로필아미노, 4-모폴리노부틸아미노, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에틸아미노, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 4-피페리디노부틸아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페리딘-3-일메틸아미노, 2-피페리딘-3-일에틸아미노, 피페리딘-4-일메틸아미노, 2-피페리딘-4-일에틸아미노, 2-호모피페리딘-1-일에틸아미노, 3-호모피페리딘-1-일프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 4-피페라진-1-일부틸아미노, 2-호모피페라진-1-일에틸아미노 또는 3-호모피페라진-1-일프로필아미노로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 페닐, 이미다졸일, 트리아졸일, 피리딜 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 카바모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, N-메틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-모폴리노에틸, 3-모폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-피페라진-1-일에틸 또는 3-피페라진-1-일프로필에 의해 N-치환되며, 이들 치환기 중 마지막 8개는 각각 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 플루오로, 클로로 또는 메틸 기 또는, 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, 아세트아미도 그리고 N-메틸아세트아미도로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 선택적으로 O, NH, N(Me), CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 분리된다;
(h) p는 1이며, 그리고 R1 기는 7-위치에 위치하거나, 또는 p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 각각의 R1은 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로 기, 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 선택적으로 O, NH, CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 분리된다;
(i) p는 1이며, 그리고 R1 기는 5-위치에 위치하거나, 또는 p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 5- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 각각의 R1은 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3 -피롤리딘-2-일프로폭시 , 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사가클로헥실옥시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로 기, 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 선택적으로 O, NH, CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 분리된다;
(j) p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 6-위치의 R1 기는 하이드록시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택하며, 그리고 7-위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로, 기 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가진다;
(k) p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 5- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 5-위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사가클로헥실옥시로부터 선택하며, 그리고 7-위치의 R1 기는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내에서 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로 기, 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가진다;
(l) q는 O이다;
(m) q는 1 또는 2이며, 그리고 각각의 R2 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택한다;
(n) q는 1 또는 2이며, 그리고 각각의 R2 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(o) q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(p) R3은 수소, 메틸 또는 에틸이다;
(q) R3은 수소이다;
(r) R4는 수소, 하이드록시, 메틸 또는 에틸이거나, 또는
하기 화학식의 기:
-X5-R13
[식 중, X5는 직접 결합이거나 또는 O 및 NH로부터 선택하며, 그리고 R13은 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸 또는 N-메틸아세트아미도메틸임]
이다;
(s) R4는 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세트아미도메틸 또는 N-메틸아세트아미도메틸이다;
(t) R4는 수소, 메틸 또는 에틸이다;
(u) R4는 수소이다;
(v) R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 기를 형성한다;
(w) R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 시아노메틸, 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필이다;
(x) R5는 수소, 메틸 또는 에틸이다;
(y) R5는 수소이다;
(z) -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 3- 또는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치한다;
(aa) -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 3-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치한다;
(bb) -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치한다;
(cc) 고리 A는 6-원 모노사이클릭 아릴 고리이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다;
(dd) 고리 A는 페닐 고리이다;
(ee) 고리 A는 3개 이하의 질소 헤테로원자를 갖는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다;
(ff) 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이다;
(gg) 고리 A는 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이다;
(hh) 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이다;
(ii) 고리 A가 6-원 고리이며, 그리고 1 또는 2개의 R6 기가 존재하는 경우, 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치한다;
(jj) 고리 A가 5-원 고리이며, 그리고 1 또는 2개의 R6 기가 존재하는 경우, 하나의 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치한다;
(kk) 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이며, 이들 고리는 1 또는 2개의 R6 기를 가지며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치한다;
(ll) 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이다;
(mm) 고리 A는 벤조푸란일, 인돌일, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일 또는 나프티리딘일 고리이다;
(nn) 고리 A는 인돌일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴녹살린일 또는 나프티리딘일 고리이다;
(oo) r은 1, 2 또는 3이며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택한다;
(pp) r은 1 또는 2이며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(qq) r은 1이며, 그리고 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(rr) r은 1, 2 또는 3이며, 그리고 하나의 R6 기는
하기 화학식의 기:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R18)로부터 선택하며, R18은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R17은 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 카복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬, 카바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬 또는 N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬이며, 단 X7이 O 또는 N(R18)인 경우, X7과 R17 기 내 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이거나, 또는 하나의 R6는
하기 화학식의 기:
-X8-Q3
[식 중, X8은 직접 결합이거나 또는 O, N(R19), CON(R19), N(R19)C0 및 C(R19)2O로부터 선택하며, 각각의 R19는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 단, X8이 O, N(R19), CON(R19) 또는 C(R19)2O으로부터 선택되는 경우, X8과 헤테로아릴 고리가 아닌 Q3 내 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이며,
그리고 존재하는 임의의 다른 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는
하기 화학식의 기로부터:
-X9-R22
[식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R23)으로부터 선택하며, R23은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R22는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]
선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며,
그리고 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (3-8C)알케닐, (3-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택한 치환기를 가진다;
(ss) r은 1, 2 또는 3이며, 그리고 하나의 R6 기는 하기 화학식의 기:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R18)로부터 선택하며, R18은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R17은 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 단, X7이 O 또는 N(R18)인 경우, X7과 R17 기 내의 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이며,
그리고 존재하는 임의의 다른 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는 하기 화학식의 기로부터:
-X9-R22
[식 중, X9는 직접 결합이며 그리고 R22는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임]
선택하며,
그리고 R6 기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 1, 2 또는 3개의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 아미노, 시아노, (3-8C)알케닐, (3-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택한 치환기를 가진다;
(tt) r은 1, 2 또는 3이며, 그리고 하나의 R6 기는 하기 화학식의 기:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R18)로부터 선택하며, R18은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R17은 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 다만, X7이 O 또는 N(R18)인 경우, X7과 R17 기 내의 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이며,
그리고 존재하는 임의의 다른 R6 기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택하며, 그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 하이드록시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택한다;
(uu) r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 하기 화학식의 기:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O, NH 및 N(Me)로부터 선택하며, 그리고 R17은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 3-하이드록시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 1-시아노-1-메틸에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노-1-메틸에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 1-메틸아미노- 1-메틸에틸, 3-메틸아미노프로필, 에틸아미노메틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-에틸아미노- 1-메틸에틸, 3-에틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 1-디메틸아미노-1-메틸에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 푸릴, 티에닐, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 모폴린일, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 인돌린일, 이소인돌린일, 피롤리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 2-피롤리디닐에틸, 3-피롤리디닐프로필, 이미다졸리딘일메틸, 피라졸리딘일메틸, 모폴리닐메틸, 2-(모폴린일)에틸, 3-(모폴린일)프로필, 테트라하이드로-1,4-티아지닐메틸, 2-(테트라하이드로-1,4-티아지닐)에틸, 3-(테트라하이드로-1,4-티아지닐)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이며, 다만, X7이 O, NH 또는 N(Me)인 경우, X7과 R17 기 내의 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아민, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필로부터 선택하며,
그리고 존재하는 임의의 다른 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(vv) r은 1 또는 2이며, 그리고 제1 R6 기는 하기 화학식의 기:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O이며, 그리고 R17은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피롤리디닐, 모폴린일, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤리디닐)프로필, 모폴리닐메틸, 2-(모폴린일)에틸, 3-(모폴린일)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이며, 다만, X7이 O인 경우, X7과 R17 기 내의 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며 그리고 R6 기 내의 임의의 그런 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 하이드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택한 추가의 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(ww) r은 1 또는 2이며, 그리고 제1 R6 기는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피롤리디닐, 모폴린일, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 모폴리닐메틸, 2-(모폴린일)에틸, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며, 그리고 R6 기 내의 임의의 그런 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 하이드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택한 추가의 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(xx) r은 1 또는 2이며, 그리고 제1 R6 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 2-하이드록시에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 푸릴메틸아미노메틸, 피롤릴메틸아미노메틸, 피리딜메틸아미노메틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피롤리디닐, 모폴린일, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다;
(yy) 2개의 R6 기는 함께 고리 A 상에 인접하는 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하며, 이들 기는 OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2, (R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2 및 C(R20)2N(R21)C(R20)2로부터 선택하며, 여기서 각각의 R20 그리고 R21은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이다;
(zz) 2개의 R6 기는 함께 고리 A 상에 인접하는 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하며, 이들 기는 OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2 및 C(R20)2N(R21)C(R20)2로부터 선택하며, 여기서 각각의 R20 및 R21은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이다;
(aaa) 2개의 R6 기는 함께 고리 A 상에 인접하는 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하며, 이들 기는 OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, C(R20)2OC(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21) 그리고 C(R20)2N(R21)C(R20)2로부터 선택하며, 여기서 각각의 R20 그리고 R21은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다;
(bbb) 2개의 R6 기는 함께 고리 A 상에 인접하는 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하며 OCH2O, OCH2CH2O, CH2OCH2, OCH2NH, NHCH2NH 및 CH2NHCH2로부터 선택한다; 그리고
(ccc) 2개의 R6 기는 함께 고리 A 상에 인접하는 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하며 OCH2O 및 OCH2CH2O로부터 선택한다.
본 발명의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O 또는 NH이며;
p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 6-위치의 R1 기는 하이드록시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택하며, 그리고 7-위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로 기 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며;
q는 0이거나, 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이며;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
또는 제1 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 하기 화학식의 기:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합 또는 O이며, 그리고 R17은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피롤리디닐, 모폴리닐, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤리디닐)프로필, 모폴리닐메틸, 2-(모폴린일)에틸, 3-(모폴린일)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이며, 다만, X7이 O인 경우, X7과 R17 기 내의 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며 그리고 R6 기 내의 임의의 그런 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 하이드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택한 추가의 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O 또는 NH이며;
p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 6-위치의 R1 기는 하이드록시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택하며, 그리고 7-위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로 기, 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며;
q는 0이거나, 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이며;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
제1 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐, 모폴린일, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 모폴리닐메틸, 2-(모폴린일)에틸, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며, 그리고 R6 기 내의 임의의 그런 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 하이드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택한 추가의 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이며, 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-3-일)에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시, 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-인일피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-인일피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)부톡시, 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 3-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시로부터 선택하고;
q는 0이고;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
고리 A는 페닐 또는 피리딜 고리이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
제1 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐메틸, 모폴리닐메틸, 피페리디닐메틸 및 피페라지닐메틸로부터 선택하고,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이며, 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택하며;
q는 O이고;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
고리 A는 페닐이고;
그리고 r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
제1 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸 및 1-디메틸아미노에틸로부터 선택하며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O 또는 NH이고;
p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 5- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 5-위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사가클로헥실옥시로부터 선택하며, 그리고 7-위치의 R1 기는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진- 4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 지니며, 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로 기, 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이며;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이며;
그리고 r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
제1 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 하기 화학식의 기:
-X7-R17
[식 중, X7은 직접 결합 또는 O이며, 그리고 R17은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피롤리디닐, 모폴린일, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 3-(피롤리디닐)프로필, 모폴리닐메틸, 2-(모폴린일)에틸, 3-(모폴린일)프로필, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 3-(피페리디닐)프로필, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸, 3-(피페라지닐)프로필 또는 호모피페라지닐메틸이며, 다만, X7이 O인 경우, X7과 R17 기 내의 임의의 헤테로원자와의 사이에는 2개 이상의 탄소 원자가 존재함]
이며,
그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며, 그리고 R6 기 내의 임의의 그런 아릴, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 하이드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택한 추가의 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O 또는 NH이며;
p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 5- 및 7-위치에 위치하며, 그리고 5-위치의 R1 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 3-피페리디닐옥시, 4-피페리디닐옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사가클로헥실옥시로부터 선택하며, 그리고 7-위치의 R1 기는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 4-피롤리딘-1-일부톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 4-모폴리노부톡시, 2-(1,1 -디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 4-피페리디노부톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시 및 3-호모피페라진-1-일프로폭시로부터 선택하며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 에틸리덴디옥시 및 이소프로필리덴디옥시로부터 선택하며, 그리고 R1 치환기 내의 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일 기는 선택적으로 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-프로피닐, 메틸설포닐, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시아노메틸에 의해 N-치환되며,
그리고 R1 상의 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 치환기를 가지며,
그리고 R1 치환기 내의 CH, CH2 또는 CH3 기는 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 클로로 기, 또는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 N-이소프로필-N-메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이며;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일 또는 피리다진일 고리이며;
그리고 r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
제1 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐, 모폴린일, 테트라하이드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피롤리디닐메틸, 2-(피롤리디닐)에틸, 모폴리닐메틸, 2-(모폴린일)에틸, 피페리디닐메틸, 2-(피페리디닐)에틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 2-(피페라지닐)에틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며, 그리고 R6 기 내의 임의의 그런 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 하이드록시메틸, 시아노메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸 및 디메틸아미노메틸로부터 선택한 추가의 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이며;
p는 1이며, 그리고 R1 기는 5-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 4-피페리디닐옥시 및N-메틸피페리딘-4-일옥시로부터 선택하거나, 또는 p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 5-위치에 위치하며, 그리고 바로 위에 나열한 치환기의 군으로부터 선택하며, 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-인일피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-인일피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시 및 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시로부터 선택하며;
q는 0이고;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
고리 A는 페닐 또는 피리딜 고리이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5)에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
제1 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐메틸, 모폴리닐메틸, 피페리디닐메틸 및 피페라지닐메틸로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이며;
p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 5-메톡시 기이며. 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택하며;
q는 O이고;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
고리 A는 페닐이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로서, 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하며,
또는 제1 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸 및 1-디메틸아미노에틸로부터 선택하며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중, 각각의 p, R1, X1, q, R2, R3, R4, R5 및 고리 A는 본 발명의 특별한 화합물들의 다양한 정의에서 앞서 정의한 임의의 의미들을 가지며, 다만 2개의 R6 기는 함께 OCH2O, OCH2CH2O, CH2OCH2, OCH2NH, NHCH2NH 및 CH2NHCH2로부터 선택한, 고리 A 상에 인접한 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중, 각각의 p, R1, X1, q, R2, R3, R4 그리고 R5는 본 발명의 특별한 화합물들의 다양한 정의에서 앞서 정의한 임의의 의미들을 가지며, 다만 고리 A는 페닐이며, 그리고 2개의 R6 기는 함께 상기 페닐 고리 상의 2,3- 또는 3,4-위치에 걸쳐있는 OCH2O 2가 기를 형성한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택하며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
각각의 R3, R4 및 R5는 수소이고;
고리 A는 페닐이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 제1 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 2-푸릴메틸아미노메틸, 피롤릴메틸아미노메틸, 피리딜메틸아미노메틸, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택하며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및에톡시로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 치환기를 가진다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이며, 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택하며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로이며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
각각의 R3, R4 및 R5는 수소이며;
고리 A는 페닐이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 제1 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸 및 피페라진-1-일메틸로부터 선택하며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및에톡시로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 치환기를 가진다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 존재하며, 그리고 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택하며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
고리 A는 피리딜이며; 그리고
r은 0, 1 또는 2이며, 그리고 존재하는 각각의 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸 및 피페라진-1-일메틸로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸 또는 에틸 치환기를 가진다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이며, 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택하며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로이며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이며;
고리 A는 2-피리딜이며; 그리고
r은 1 또는 2이며, 그리고 제1 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노 그리고 피페라진-1-일로부터 선택하며,
그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및에톡시로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸 또는 에틸 치환기를 가진다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택하며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
고리 A는 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일 및 피라졸일으로부터 선택하며; 그리고
r은 0, 1 또는 2이며, 그리고 각각의 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸 및 피페라진-1-일메틸로부터 선택하며,
그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸 또는 에틸 치환기를 가진다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭이다:
상기 식 중,
X1은 O이고;
p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이며, 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택하며;
q는 0이거나 또는 q는 1이며 그리고 R2 기는 플루오로이며;
-C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
고리 A는 2-티아졸일, 2-옥사졸일, 3-이소옥사졸일, 5-이소옥사졸일, 2-이미다졸일, 3-피라졸일 또는 4-피라졸일이며; 그리고
r은 0, 1 또는 2이며, 그리고 존재하는 각각의 R6 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시 및아세틸로부터 선택한다.
본 발명의 특별한 화합물들, 예컨대, 실시예 1과 2에 개시한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 이하에 기재한다.
본 발명의 추가의 특별한 화합물, 예컨대, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭은 이하로부터 선택한다:
N-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{3-플루오로-4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드 그리고
N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-3-플루오로페닐] 아세트아미드.
본 발명의 추가의 특별한 화합물, 예컨대, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭은 이하로부터 선택한다:
N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]아세트아미드,
N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
N-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]아세트아미드,
N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드 그리고
N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭은, 화학-관련된 화합물들의 제조에 적용 가능한 것으로 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 그러한 방법은, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 제조하는데 사용하는 경우, 본 발명의 추가 특징으로서 제공되며, 그리고 하기의 대표적 방법의 변형에 의해 예시되며, 여기서 달리 언급하지 않는다면, 각각의 X1, p, R1, q, R2, R3, R4, R5, 고리 A, r 및 R6은 앞서 정의한 임의의 의미들을 가진다. 필요한 출발 물질들은 유기 화학의 표준 공정에 의해 수득할 수 있다. 그러한 출발 물질을 제조하는 것은 하기 대표적 방법의 변형과 관련하여 함께 기술하며, 그리고 수반하는 실시예 내에 기술한다. 대안으로 필요한 출발 물질들은 예시된 것들과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있으며, 이는 유기 화학자의 보통의 기술 내에 속하는 것이다.
(a) 하기 화학식 II의 퀴나졸린과 하기 화학식 III의 페닐아세트아미드의 반응과 이후에 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 반응;
Figure 112007034854959-PCT00002
II
[식 중, L은 치환가능한 기이며, 그리고 p와 R1은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
Figure 112007034854959-PCT00003
III
[식 중, X1, q, R2, R3, R4, R5, 고리 A, r 및 R6은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
그 반응은 용이하게는 적절한 산의 존재시 또는 적절한 염기의 존재시 실시할 수 있다. 적절한 산은, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 염화수소 또는 브롬화수소이다. 적절한 염기는, 예를 들면, 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모폴린, N-메틸모폴린 또는 디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 예컨대, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 소듐 헥사메틸디실라잔, 또는 예컨대, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이다.
적절한 치환가능한 기 L은, 예컨대, 할로게노, 알콕시, 아릴옥시 또는 설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 그 반응은 용이하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알콜 또는 에스테르 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매 예컨대 톨루엔, 또는 쌍극성 비양성자성(dipolar aprotic) 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 실시한다. 그 반응은 용이하게는 온도 범위, 예컨대, 0 내지 25O ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃의 범위에서 실시한다.
통상적으로, 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에, 용이하게는 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 소듐 헥사메틸디실라잔의 존재 하에, 그리고 온도 범위, 예컨대, 0 내지 15O ℃, 바람직하게는 0 내지 70 ℃의 범위에서 화학식 II의 퀴나졸린을 화학식 III의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 이 반응으로부터 유리 염기의 형태로 얻을 수 있거나 또는 대안으로 화학식 H-L의 산과의 염의 형태로 얻을 수 있으며, 여기서 L은 앞서 정의한 의미를 가진다. 염으로부터 유리 염기를 얻는 것을 목적하는 경우, 그 염은 적절한 염기, 예컨대, 유기 아민 염기 예컨대, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모폴린, N-메틸모폴린 또는 디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리시킬 수 있다.
보호기는 문제가 되는 기를 보호하는데 적절한 것으로서 문헌에 기재되거나 또는 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 군으로부터 선택할 수 있며 그리고 통상적인 방법으로 도입시킬 수 있다. 보호기는 문제가 되는 보호기의 제거에 적절한 것으로서 문헌에 기재되거나 또는 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 용이한 방법으로 제거할 수 있으며, 선택한 그런 방법들은 분자 중에 다른 기에 대한 방해를 최소로 하면서 보호기를 효과적으로 제거하게 된다.
보호기의 특정 예들을 편의상 이하에 제시되어 있으며, 여기서 "저급(lower)"은, 예컨대, 저급 알킬에서와 같이, 적용된 기가 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 이들 예는 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다. 여기서 보호기를 제거하기 위한 방법의 특정 예가 이하에 주어졌으며 이들은 역시 마찬가지로 제한된 것이 아님을 이해해야 한다. 특정적으로 언급한 것이 아닌 보호기를 이용하는 방법 및 탈보호 방법은, 물론, 본 발명의 범위 안에 속한다.
카복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기 또는 에스테르-형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실라놀은 바람직하게는 1-20개의 탄소 원자 포함). 카복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄 (1-12C)알킬 기 (예컨대 이소프로필, 그리고 tert-부틸); 저급 알콕시 - 저급 알킬 기 (예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시 - 저급 알킬 기, (예컨대 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카보닐옥시 - 저급 알킬 기 (예컨대 1-메톡시카보닐옥시에틸 및 1-에톡시카보닐옥시에틸); 아릴 - 저급 알킬 기 (예컨대 벤질, 4-메톡시벤질, 2-나이트로벤질, 4-나이트로벤질, 벤즈하이드릴 그리고 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴 기 (예컨대 트리메틸실릴 그리고 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 - 저급 알킬 기 (예컨대 트리메틸실릴에틸); 그리고 (2-6C)알케닐 기 (예컨대 알릴)을 포함한다. 카복실 보호기를 제거하기 위한 특별히 적절한 방법은 예컨대 산-, 염기-, 금속- 또는 효소에 의한-촉매화 절단을 포함한다.
하이드록시 보호기의 예는 저급 알킬 기 (예컨대 tert-부틸), 저급 알케닐 기 (예컨대 알릴); 저급 알카노일 기 (예컨대 아세틸); 저급 알콕시카보닐 기 (예컨대 tert-부톡시카보닐); 저급 알케닐옥시카보닐 기 (예컨대 알릴옥시카보닐); 아릴-저급 알콕시카보닐 기 (예컨대 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-나이트로벤질옥시카보닐 그리고 4-나이트로벤질옥시카보닐); 트리(저급 알킬)실릴 (예컨대 트리메틸실릴 그리고 tert-부틸디메틸실릴) 그리고 아릴-저급 알킬 (예컨대 벤질) 기를 포함한다.
아미노 보호기의 예는 포르밀, 아릴-저급 알킬 기 (예컨대 벤질 그리고 치환시킨 벤질, 4-메톡시벤질, 2-나이트로벤질 그리고 2,4-디메톡시벤질, 그리고 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸 기; 저급 알콕시카보닐 (예컨대 tert-부톡시카보닐); 저급 알케닐옥시카보닐 (예컨대 알릴옥시카보닐); 아릴-저급 알콕시카보닐 기 (예컨대 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-나이트로벤질옥시카보닐 그리고 4-나이트로벤질옥시카보닐); 트리알킬실릴 (예컨대 트리메틸실릴 그리고 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴 (예컨대 메틸리덴) 그리고 벤질리덴 그리고 치환시킨 벤질리덴 기를 포함한다.
하이드록시 및아미노 보호기를 제거하기 위한 적절한 방법은, 예컨대, 산-, 염기-, 금속- 또는 효소에 의해-촉매화된 2-나이트로벤질옥시카보닐과 같은 기의 가수분해, 벤질과 같은 기의 수소화 그리고 2-나이트로벤질옥시카보닐과 같은 기의 광분해를 포함한다.
독자는 반응 조건과 시약에 대한 일반적인 안내를 위해서는 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March, published by John Wiley & Sons 1992]를 참고로 하고, 보호기에 대한 일반적인 안내를 위해서는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al, also published by John Wiley & Son]을 참고로 한다.
화학식 II의 퀴나졸린 출발 물질은, 예컨대 국제특허출원 WO 01/94341, WO 02/00649, WO 02/16352 및 WO 03/055491에 개시한 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 예컨대, 하기 화학식 IV의 1,4-다이하이드로퀴놀린-4-온은 할로겐화제 예컨대 염화티오닐, 염화 포스포릴 또는 사염화탄소와 트리페닐포스핀의 혼합물과 반응시킬 수 있으며, 이후에는 존재하는 임의의 보호기를 제거한다
Figure 112007034854959-PCT00004
IV
[식 중, p 및 R1은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐] .
그렇게 얻어진 4-클로로퀴나졸린은, 만약 필요하다면, 적절한 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 그리고 적절한 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 펜타플루오로페놀과 반응시킴으로써 4-펜타플루오로페녹시퀴나졸린으로 전환시킬 수 있다.
화학식 III의 페닐아세트아미드 출발 물질은 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 예컨대, 하기 화학식 V의 아세트산 또는 그것의 반응성 유도체는 하기 화학식 VI의 아민과 반응시킬 수 있으며, 이후에는 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
Figure 112007034854959-PCT00005
V
[식 중, X1, q, R2, R3 및 R4는 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
Figure 112007034854959-PCT00006
VI
[식 중, R5, 고리 A, r 및 R6은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
화학식 V의 아세트산의 적절한 반응성 유도체는, 예컨대, 아실 할라이드, 예컨대 산과 무기산 클로라이드, 예컨대 염화티오닐과의 반응으로 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예컨대 산과 클로로포르메이트 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응으로 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예컨대 산과 페놀 예컨대 펜타플루오로페놀과의 반응, 에스테르 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와의 반응 또는 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-하이드록시벤조트리아졸과의 반응으로 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예컨대 산과 아지드 예컨대 페닐포스포릴 아지드와의 반응으로 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예컨대 산과 시아나이드 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드와의 반응으로 형성된 시아나이드; 또는 산과 카보디이미드 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드와의 반응 또는 우로늄 화합물 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) 또는 2-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와의 반응 생성물이다.
그 반응은 용이하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알콜 또는 에스테르 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매 예컨대 톨루엔의 존재 하에 실시한다. 용이하게는, 그 반응은 용이하게는 쌍극성 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 실시한다. 그 반응은 용이하게는 온도 범위, 예컨대, 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 상온이나 또는 그 부근에서 실시한다.
화학식 V의 아세트산 유도체 및 화학식 VI의 아민은 통상적인 방법, 예컨대 이하에 기재한 실시예에서 개시한 것들로부터 얻을 수 있다.
(b) 용이하게는 적절한 염기의 존재 하에, 앞서 정의한 바와 같은 하기 화학식 VII의 퀴나졸린 또는 이것의 반응성 유도체와 하기 화학식 VI의 아민과의 커플링 반응과 이후에는 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 반응;
Figure 112007034854959-PCT00007
VⅡ
[식 중, p, R1, X1, q, R2, R3 및 R4는 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
Figure 112007034854959-PCT00008
VI
[식 중, R5, 고리 A, r 및 R6은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐] .
적절한 염기는, 예컨대, 유기 아민 염기 예컨대, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모폴린, N-메틸모폴린 또는 디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 카보네이트 또는 하이드록시드, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 예컨대, 알칼리 금속 아미드, 예컨대 소듐 헥사메틸디실라잔, 또는 예컨대, 알칼리 금속 하이드리드, 예컨대 수소화나트륨이다.
그 반응은 용이하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알콜 또는 에스테르 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매 예컨대 톨루엔의 존재 하에 실시한다. 용이하게는, 그 반응은 용이하게는 쌍극성 비양성자성 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의존재 하에 실시한다. 그 반응은 용이하게는 온도 범위, 예컨대, 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 상온이나 또는 그 부근에서 실시한다.
화학식 VII의 퀴나졸린 유도체 및 화학식 VI의 아민은 통상적인 방법, 예컨대 이하에 기재한 실시예에서 개시한 것들로부터 얻을 수 있다.
(c) 하나 이상의 R1 기가 하기 화학식의 기:
Q1-X2-
[식 중, Q1은 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬 기 또는 선택적으로 치환된 알킬 기이며, 그리고 X2는 산소 원자임]
인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 용이하게는 적절한 탈수화제의 존재 하에, 하기 화학식 VIII의 퀴나졸린과 적절한 알콜(만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시킴)과의 커플링 반응과 이후에 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 반응;
Figure 112007034854959-PCT00009
VIII
[식 중, 각각의 p, R1, X1, q, R2, R3, R4, R5, 고리 A, r 및 R6은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
적절한 탈수화제는, 예컨대, 카보디이미드 시약 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 또는 아조 화합물 예컨대 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카복실레이트와 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀의 혼합물이다. 그 반응은 용이하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 할로겐화 용매 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재 하에 그리고 온도 범위, 예컨대, 10 내지 150 ℃에서, 바람직하게는 상온이나 또는 그 부근에서 실시한다.
화학식 VIII의 퀴나졸린 유도체는 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다.
(d) R6 기가 화학식 -X7 -R17의 기이며, 여기서 X7이 앞서 정의한 임의의 의미들을 가지며, 그리고 R17이 아미노-치환된 (1-6C)알킬 기(예컨대 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸 또는 4-메틸피페라진-1-일메틸 기)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 용이하게는 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재 하에서, R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이며, 여기서 R17이 할로게노-치환된 (1-6C)알킬 기인 화학식 I의 화합물과 적절한 아민과의 반응 또는 질소-함유 헤테로사이클릴 화합물과의 반응;
그 반응은 용이하게는 적절한 불활성 용매 또는 전술한 바와 같은 희석제의 존재 하에 그리고 온도 범위, 예컨대, 10 내지 180 ℃에서, 용이하게는 20 내지 120 ℃ 범위에서, 더 용이하게는 상온이나 또는 그 부근에서 실시한다.
R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이며, 여기서 R17이 할로게노-치환된 (1-6C)알킬 기인 화학식 I의 화합물은, 전술한 대표적 방법의 변형 (a), (b) 또는 (c) 중 임의의 것에 의해 얻을 수 있다.
(e) R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이며, 여기서 X7이 앞서 정의한 임의의 의미들을 가지며, 그리고 R17이 아미노-치환된 (1-6C)알킬 기 (예컨대 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸 또는 2-하이드록시에틸아미노메틸 기)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이며, 여기서 R17이 포르밀 또는 (2-6C)알카노일 기인 화학식 I의 화합물의 환원적 아미노화 반응;
환원적 아미노화 반응(reductive amonination)에 적절한 환원제는, 예컨대, 하이드리드 환원제(reducting agent), 예컨대 알칼리 금속 알루미늄 하이드리드 예컨대 리튬 알루미늄 하이드리드 또는, 바람직하게는, 알칼리 금속 보로하이드리드 예컨대 소듐 보로하이드리드, 소듐 시아노보로하이드리드, 소듐 트리에틸보로하이드리드, 소듐 트리메톡시보로하이드리드 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드리드이다. 그 반응은 용이하게는 적절한 불활성 용매 또는 희석제에서, 더 강력한 환원제 예컨대 리튬 알루미늄 하이드리드에 대해서는 예컨대 테트라하이드로푸란 그리고 디에틸 에테르에서, 그리고, 덜 강력한 환원제 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드리드 그리고 소듐 시아노보로하이드리드에 대해서는 예컨대, 염화메틸렌 또는 양성자성 용매 예컨대 메탄올 그리고 에탄올에서 실시한다. 그 반응은 온도 범위, 예컨대, 10 내지 80 ℃에서, 용이하게는 상온이나 또는 그 부근에서 실시한다.
R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이며, 여기서 R17이 포르밀 또는 (2-6C)알카노일 기인 화학식 I의 화합물은, 전술한 대표적인 방법의 변형 (a), (b) 또는 (c) 중 임의의 것을 통상 적용함으로써 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용가능한 염, 예컨대 산-부가 염이 필요한 경우, 상기 염은, 예컨대, 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산과의 반응에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용가능한 프로-드럭이 필요한 경우, 상기 프로-드럭은 통상적인 절차를 이용하여 얻을 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 생체내 절단가능한 에스테르는, 예컨대, 카복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 약학적 허용가능한 알콜과의 반응에 의해 또는 하이드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 약학적 허용가능한 카복실산과의 반응에 의해 얻을 수 있다. 예컨대, 체내 절단가능한 아미드는, 예컨대, 카복시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 약학적 허용가능한 아민과의 반응에 의해 또는 아미노 기를 포함하는 화학식 I의 화합물과 약학적 허용가능한 카복실산과의 반응에 의해 얻을 수 있다.
본원에 정의한 많은 중간체들은 신규하며 그리고 이들은 본 발명의 추가 특징으로 제공된다. 예컨대, 화학식 III, VI 및 VII의 수 많은 화합물은 신규한 화합물이다.
생물학적 분석법
이하의 분석법들은, PDGFRα, PDGFRβ 그리고 KDR 타이로신 키나제 효소의 억제제로서, MG63 골육종(osteosarcoma) 세포 상에서 발현시킨 PDGFR의 시험관내 인산화의 억제제로서, MG63 골육종 세포의 시험관내 증식의 억제제로서, 인간 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC)의 시험관내 증식의 억제제로서, 그리고 인간 종양 조직 예컨대 CaLu-6 그리고 Colo205의 이종이식 누드 마우스에서 생체내 성장의 억제제로서 본 발명의 화합물들의 효과를 측정하는데 사용할 수 있다.
(a) 시험관내 효소 분석법
타이로신 키나제 효소 PDGFRα, PDGFRβ 그리고 KDR에 의한 폴리펩티드 기질을 포함하는 타이로신의 인산화를 억제하는 테스트 화합물들의 능력을 통상적인 ELISA 분석법을 사용하여 평가하였다.
PDGFRα, PDGFRβ 또는 KDR 수용체 세포질 도메인을 암호화하는 DNA는 전체 유전자 합성 (International Biotechnology Lab., 1987, 5(3), 19-25)에 의하거나 또는 클로닝시킴으로써 얻을 수 있다. 그 DNA 단편을 적절한 발현 시스템에서 발현시킬 수 있으며 타이로신 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻게 된다. 예컨대, 곤충 세포에서 재조합 단백질을 발현시킴으로써 얻어진 PDGFRα, PDGFRβ 그리고 KDR 수용체 세포질 도메인은, 고유한(intrinsic) 타이로신 키나제 활성을 나타내는 것으로 보여질 수 있다. VEGF 수용체 KDR (Genbank Accession No. L04947)의 경우에서, 대부분의 세포질 도메인을 암호화하는 DNA 단편은, 메티오닌 806으로 개시하며 그리고 종료 코돈을 포함하는 것으로서, 배큘로바이러스 (baculovirus) 이식(transplacement) 벡터 [예컨대 pAcYMl (The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992 참조) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis (Invitrogen Corporation으로부터 입수)] 내에서 클로닝시킬 수 있다. 이 재조합 구성물을 곤충 세포 안에서 바이러스성 DNA(예컨대 Pharmingen BaculoGold)와 공-형질감염시킬 수 있으며 [예컨대 Spodoptera frugiperda 21(Sf21) 또는 Spodoptera frugiperda 9(Sf9)] 재조합 배큘로바이러스를 얻게된다. 재조합 DNA 분자를 어셈블리시키는 방법 그리고 그 제조의 상세사항 그리고 재조합 배큘로바이러스의 용도는 표준 교과서에서 찾을 수 있다. 예를 들면, 문헌[Sambrook et at, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press] 및 문헌[O'Reilly et al., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York]을 참조할 수 있다.
발현시키기 위해, Sf9 세포를 플라그가 없는(plaque-pure) KDR 재조합 바이러스로 감염시키며 그리고 48 시간 늦게 배양시켰다. 배양시킨 세포를 얼음 냉각 포스페이트 완충 식염 용액 (PBS)으로 세척하고 (10 mM 소듐 포스페이트 pH7.4 완충액, 138 mM 염화나트륨 그리고 2.7 mM 염화칼륨 함유) 그리고 세포 천만개 당 1 ml 세포 희석제를 사용하여, 20 mM Hepes pH7.5 완충액, 150 mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v Triton X1OO, 1.5 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA) 그리고 1 mM PMSF (페닐메틸설포닐 플루오라이드)를 포함하는 얼음 냉각 세포 희석제 중에서 재현탁시킨다 [PMSF는 방금 제조한 메탄올 중 100 mM 용액으로부터 사용하기 직전에 첨가한다]. 그 현탁액을 10 분 동안 13,000 rpm으로 4 ℃에서 원심분리시켰다. 그 상청액(스톡 효소 용액)을 제거하였으며 그리고 분취분을 -70 ℃에서 보관시켰다.
기질 용액 [포스페이트 완충 식염액 (PBS) 중 100 μl의 2 μg/ml 용액의 폴리-아미노산 Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma-Aldrich Company Ltd., Poole, Dorset; 카탈로그 No. P3899)]을 다수의 눙크 96-웰 맥시소프 면역플레이트(MaxiSorp immunoplates, Nunc, Roskilde, Denmark; 카탈로그 No. 439454)의 각각의 웰에 첨가하며 그리고 그 플레이트를 봉인하며 그리고 4 ℃에서 16 시간 동안 보관시켰다. 과량의 기질 용액을 폐기시키며 그리고 웰을 차례차례 0.05% v/v Tween 20 (PBST; 300 μl/well)을 함유하는 PBS로 그리고 Hepes pH7.4 완충액 (50 mM, 300 μl/well)으로 2회 세척하고 이후에 블로팅 건조시켰다.
각각의 테스트 화합물을 DMSO에 용해시키며 그리고 증류수 중 DMSO 10% 용액으로 희석시켜 일련의 희석액을 얻었다 (40 μM으로부터 0.0012 μM까지). 테스트 화합물의 각 희석액의 분취분 (25 μl)을 세척한 분석 플레이트 내의 웰로 이동시켰다. "최대" 대조군 웰은 화합물 대신에 희석시킨 DMSO를 포함시킨다. 아데노신-5'-트리포스페이트 (ATP)를 함유하는 염화망간 수용액 (40 mM)의 분취분 (25 μl)을, ATP 없이 염화마그네슘을 포함하는 "블랭크" 대조군 웰을 제외하고는 모든 테스트 웰에 첨가하였다. PDGFRα 효소의 경우, ATP 농도 14μM을 사용하였으며; PDGFRβ 효소의 경우, ATP 농도 2.8μM을 사용하였며 그리고 KDR 효소의 경우, ATP 농도 8μM을 사용하였다.
Sf9 곤충 세포에서 발현시킨 활성 인간 PDGFRα 그리고 PDGFRβ 재조합 효소는 Upstate Biotechnology Inc., (Milton Keynes, UK)로부터 얻었다 (PDGFRα의 경우 제품 14-467, PDGFRβ의 경우 제품 14-463). 활성 인간 KDR 재조합 효소를 전술한 Sf9 곤충 세포에서 발현시켰다.
각각의 키나제 효소를 사용하기 직전에 100 mM Hepes pH7.4 완충액, 0.1 mM 소듐 오르소바나데이트(orthovanadate), 0.1% Triton X-100 그리고 0.2 mM 디티오트레이톨을 함유하는 효소 희석제로 희석시켰다. 방금 희석시킨 효소의 분취분 (50 μl)를 각각의 웰에 첨가하였으며 그리고 플레이트를 상온에서 20 분 동안 진탕시켰다. 각 웰 중의 용액을 폐기시키며 그리고 그 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 마우스 IgG 항-포스포타이로신 항체 (Upstate Biotechnology Inc.; 제품 05-321; 100 μl)를 0.5% w/v 소 혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA)을 함유하는 PBST로 1:3667의 팩터로 희석시키며 그리고 분취분을 각각의 웰에 첨가하였다. 그 플레이트를 상온에서 1.5 시간 동안 진탕시켰다. 그 상청액 용액을 폐기시키며 그리고 각각의 웰을 PBST로 세척하였다 (×2). 말 래디쉬 퍼옥시다제(Horse radish peroxidase, HRP)-연결 양(sheep) 항-마우스 Ig 항체 (Amersham Pharmacia Biotech, Chalfont St Giles, Buckinghamshire, UK; 카탈로그 No. NXA 931; 100 μl)를 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST로 1:550의 팩터로 희석시키며 그리고 각각의 웰에 첨가하였다. 그 플레이트를 상온에서 1.5 시간 동안 진탕시켰다. 그 상청액 용액을 폐기시키며 그리고 각각의 웰을 PBST로 세척하였다 (×2). 소듐 퍼보레이트 (PCSB) 캡슐 (Sigma-Aldrich Company Ltd., Poole, Dorset, UK; 카탈로그 No. P4922)을 증류수 (100 ml)에 용해시켜 0.03% 소듐 퍼보레이트를 함유하는 포스페이트-시트레이트 pH5 완충액 (50 mM)을 얻었다. 이 완충액의 분취분 (50 ml)을 2,2'-아지노비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산) (ABTS; Roche Diagnostics Ltd., Lewes, East Sussex, UK; 카탈로그 No. 1204 521)의 50 mg 정제와 혼합시켰다. 얻어진 용액의 분취분 (100 μl)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트 판독 분광계를 사용하여 405nm에서 측정했을 때, "최대" 대조군 웰의 광학 밀도 수치가 대략 1.0이 될 때까지, 그 플레이트를 상온에서 약 20 분 동안 진탕시켰다. "블랭크" (ATP 없는) 그리고 "최대" (화합물이 없는) 대조군 수치를 사용하여 효소 활성의 50% 억제를 제공하는 테스트 화합물의 희석 범위를 측정하였다.
(b) 시험관내 포스포-Tyr751 PDGFRβ ELISA 분석법
이 분석법은 통상의 ELISA 방법을 사용하여 PDGFRβ에서 타이로신의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
MG63 골육종 세포주 [American Type Culture Collection (ATCC) CCL 1427]을 통상적으로 10% 송아지 태아 혈청(foetal calf serum, FCS; Sigma-Aldrich; 카탈로그 No. F7524) 그리고 2mM L-글루타민 (Invitrogen Ltd., Paisley, UK; 카탈로그 No. 25030-024)를 함유하는 둘베코 변형 이글 성장 배지(Dulbeco's modified Eagle's growth medium, DMEM; Sigma-Aldrich; 카탈로그 No. D6546)에서 7.5% CO2로 37 ℃에서 유지시켰다.
분석하기 위해, 트립신/에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 혼합물 (Invitrogen Ltd.; 카탈로그 No. 15400-054)을 사용하여 배양 플라스크로부터 세포를 탈착시키며 그리고 containing 1% 차콜-스트리핑시킨(stripped) 송아지 태아 혈청 (FCS) (Sigma-Aldrich; 카탈로그 No. F7524, 덱스트란-코팅시킨 활성 차콜로 55 ℃에서 30 분 동안 연속 스트립핑으로 배양시킴으로써 스트립핑시키고 이어서 원심분리 그리고 필터 소독(sterilisation)으로 차콜을 제거시킴) 그리고 2 mM L-글루타민 (Invitrogen Ltd., 카탈로그 No. 25030-024)를 함유하면서 페놀레드 (Sigma-Aldrich; 카탈로그 No. D5921)가 없는 DMEM 함유 테스트 배지 중에서 재현탁시켜 mL 당 6×1O4 세포를 얻었다. 분취분 (100 μl)을 깨끗한 96 웰 조직 배양 플레이트 (Corning Life Sciences, Koolhovenlaan, The Netherlands; 카탈로그 No. 3595)의 칼럼 2-12 (칼럼 1 제외) 그리고 열 B-G (열 A 그리고 H 제외)의 각각의 웰 안에 씨딩(seeding)시켜서 웰 당 약 6000개의 세포 밀도를 얻었다. 배양 배지의 분취분 (100 μl)을 외부 웰에 위치시켜 모서리 효과를 최소화하였다. 그 세포들을 밤새 37 ℃에서 7.5% CO2로 배양시켜 세포가 웰에 부착되게 하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중의 10 mM 스톡 용액으로서 제조하였으며 그리고 테스트 배지로 필요한만큼 병렬로 희석시켜 일정 범위의 농도를 얻었다. 각 화합물 농축액의 분취분 (50 μl)을 각각의 웰 중의 세포에 첨가하였다. 대조군 세포는DMSO 만의 희석을 받아들인다. 그 세포를 90 분 동안 37 ℃에서 7.5% CO2로 배양시켰다.
얻어진 세포들을 이하의 방법을 사용하여 PDGFBB로 자극시켰다. PDGFBB의 동결건조 분말 (Sigma-Aldrich; 카탈로그 No. P4306)을 필터-소독 0.1% BSA를 함유하는 4 mM 수성 염산과 혼합시켜 10 μg/ml의 PDGFBB의 스톡 용액을 얻었다. 이 스톡 용액을 테스트 배지로 희석시켜 200 ng/ml PDGFBB 용액을 얻었다. 그들의 분취분 (50 μl)을 화합물 처리 세포와 대조군 웰의 하나의 세트에 첨가하여 "최대" 대조군을 얻었다. "최소" 대조군은 배지 만을 받아들인다. 그 세포들을 37 ℃에서 7.5% CO2로 5 분 동안 배양시켰다. 웰로부터 용액을 제거하며 그리고 그 세포들을 60 mM 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염산염 (Tris-HCl), 150 mM 염화나트륨, 1 mM EDTA, 1% v/v Igepal CA-630, 0.25% 소듐 데옥시콜레이트, 1% v/v 포스파타제 억제제 칵테일 1 P2850, 1% 포스파타제 억제제 칵테일 2 P5726 그리고 0.5% v/v 프로테아제 억제제 칵테일 P8340 (모든 화학물질 그리고 억제제 칵테일은 Sigma-Aldrich Company Ltd.로부터 입수 가능)을 함유하는 120 μl/웰의 RIPA 완충액을 첨가함으로써 용혈시켰다. 얻어진 조직 배양물 플레이트를 5 분 동안 상온에서 진동시켜 완전 용혈시키며 그리고 이후 필요한 때까지 -20 ℃에서 냉동시켰다.
MaxiSorp ELISA 플레이트 (Nunc; 카탈로그 No. 439454)를 PDGFβ 항체 (R&D Systems, Abingdon, Oxfordshire, UK; 카탈로그 No. AF385, 100 μl PBS로 만든 동결건조 항체를 최종 농도 100 μl/ml로 포함)로 코팅시켰다. 그 항체를 카보네이트-바이카보네이트 완충액 (Sigma-Aldrich; 카탈로그 No. C3041; 하나의 캡슐을 100 ml의 증류수에 용해시킨 것) 중에서 1:40으로 희석시켜 2.5 μg/ml 용액을 얻었다. 분취분 (100 μl)을 각각의 웰에 첨가하며 그리고 그 플레이트를 4 ℃에서 16 시간 동안 방치시켰다. 그 웰을 웰 당 300 μl의 PBST로 5 회 세척하였다(각 회 당 1 분 담금(soak)). 웰을 PBST 중의 50 μl의 3% BSA로 상온에서 1 시간 동안 처리하며 그리고 이어서 웰 당 300 μl의 PBST로 2회 세척하였다.
냉동시킨 세포 용혈물이 담긴 조직 배양 플레이트를 0 ℃로 가온시켰다. MG63 세포 용혈물의 분취분 (50 μl)을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 각각의 시료를 별도의 플레이트 상에 이중으로 준비하였다. ELISA 플레이트을 상온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 웰을 웰 당 300 μl의 PBST로 2회 세척하였다. 전체 PDGFRβ 항체 (Upstate Biotechnology Inc.; 카탈로그 No. 06-498) 그리고 포스포 PDGFRβ 항체 (Cell Signaling Technology, Beverley, MA, USA; 카탈로그 No. 3161)의 두 1 : 1000 희석액을 PBST 중의 1% BSA로 만들었다. 항체 용액의 분취분 (50 μl)을 각각의 웰에 첨가하였다. 전체 항체를 받은 플레이트는 '전체 항체 대로준' 플레이트로 라벨링하며, 그리고 포스포 특이적 항체를 받은 플레이트는 '포스포 항체' 플레이트로 라벨링하였다. 플레이트들을 상온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 플레이트들을 웰 당 300 μl의 PBST로 2회 세척하였다. 항-토끼 말래디쉬 퍼옥시다제 융합 2차 항체 (Cell Signaling Technology; 카탈로그 No. 7074)의 1 : 2000 희석액을 PBST 중의 1% BSA로 만들었다. 얻어진 희석액의 분취분 (50 μl)을 각각의 웰에 첨가하며 그리고 그 플레이트들을 상온에서 1 시간 동안 진탕시켰다. 그 플레이트들을 웰 당 300 μl의 PBST로 5회 세척하였다. 화학발광(Chemiluminescent) 기질을 제조자 안내문에 따라 제조하였다 (Pierce Biotechnology Inc., Rockford IL, USA; 카탈로그 No. 34080). 화학발광 기질 용액의 분취분 (50 μl)을 각각의 웰에 첨가하고, 그 플레이트들을 2 분 동안 진탕시키며 그리고 스펙트라플루오르 플러스(SpectraFluor Plus) 플레이트 판독기 상에서 발광을 판독하였다 (Tecan UK Ltd., Reading, Berkshire, UK). 각 테스트 시료에 대한 '전체 항체' 플레이트 판독에 대한 '포스포 항체' 플레이트 판독의 비를 측정함으로써 각각의 화합물들에 대한 분석을 완료하였으며 그리고 이들 비를 플롯팅하여 각 테스트 화합물의 IC50 수치를 측정하였다.
(c) 시험관내 MG63 골육종 증식 분석법
이 분석법은 MG63 골육종 세포 (ATCC CCL 1427)의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
MG63 세포를 웰 당 1.5 × 103 세포로 96-웰의 깨끗한 조직 배양-처리 분석 플레이트 (Corning Life Sciences; 카탈로그 No. 3595)에 씨딩하였으며, 거기에는 페놀 레드가 없는 DMEM, 1% 차콜-스트리핑 FCS 및 2 mM 글루타민을 포함하는 테스트 배지를 웰 당 60 μl 첨가한 것이며 그리고 그 세포들을 37 ℃에서 7.5% CO2로 밤새 배양시켰다.
테스트 화합물들을 DMSO에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 얻었다. 스톡 용액의 분취분을 전술한 테스트 배지로 희석시키며 그리고 각 희석액의 20 μl 분취분을 적절한 웰에 첨가하였다. 병렬 희석시켜서 일정 범위의 테스트 농도를 얻었다. DMSO 용액만을 첨가했던 대조군 웰을 각 플레이트 상에 포함시켰다. 각각의 플레이트를 이중으로 제조하였다. PDGFBB의 동결건조 분말을 0.1% 필터-소독 BSA를 함유하는 4 mM 수성 염산과 혼합시켜 μg/ml의 PDGFBB의 스톡 용액을 얻었다. 이 스톡 용액을 테스트 배지로 희석시켜 250 ng/ml PDGFBB 용액을 얻었다. 그들의 분취분 (20 μl)을 하나의 세트의 대조군에 첨가하여 "최대" 대조군을 얻었다. 그들의 분취분 (20 μl)을 하나의 세트의 이중으로 제조한 화합물-처리 플레이트에 첨가하며 그리고 이들을 "PDGFBB 자극" 플레이트로 표시하였다. 제2 세트의 이중으로 제조한 화합물-처리 플레이트는 배지만을 받아들이게 하며 그리고 이들을 "기본" 플레이트로 표시하였다. "최소" 대조군은 배지 만을 받아들인 것이다. 그 플레이트들을 37 ℃에서 7.5% CO2로 72 시간 동안 항온처리하였다.
BrdU 라벨링 시약 (Roche Diagnostics Ltd., Lewes, East Sussex, UK; 카탈로그 No. 647 229)을 1% 차콜 스트리핑 FCS를 함유하는 DMEM 배지 중에서 1:100의 팩터로 희석시키며 그리고 분취분 (10 μl)을 각 웰에 첨가하여 최종 농도 10 μM을 얻었다. 그 플레이트들을 37 ℃에서 2 시간 동안 항온처리하였다. 배지를 따라내었다(decanted). 변성 용액 (FixDenat solution, Roche Diagnostics Ltd.; 카탈로그 No. 647 229; 200 μl)을 각각의 웰에 첨가하며 그리고 그 플레이트들을 상온에서 30 분 동안 진탕시켰다. 상청액을 따라내며 그리고 각 웰을 PBS (웰 당 200 μl)로 세척하였다. 항-BrdU-퍼옥시다제 용액 (Roche Diagnostics Ltd.; 카탈로그 No. 647 229)을 항체 희석제 (Roche Diagnostics Ltd., 카탈로그 No. 647 229) 중에서 1:100의 팩터로 희석시키며 그리고 얻어진 용액의 100 μl을 각각의 웰에 첨가하였다. 그 플레이트들을 상온에서 90 분 동안 진탕시켰다. 웰을 PBS (×3; 300 μl)로 세척하여 비-결합 항체 컨쥬게이트를 제거시켰다. 플레이트들을 블로팅 건조시키며 그리고 테트라메틸벤지딘 기질 용액 (Roche Diagnostics Ltd.; 카탈로그 No. 647 229; 100 μl)을 각각의 웰에 첨가하였다. 10 내지 20 분 기간 동안 색이 나타나는 동안 플레이트 진공기 상에서 플레이트들을 약하게 진탕시켰다. 수성 황산 (1M; 50 μl)을 적절한 웰에 첨가하여 임의의 추가 반응을 정지시키며 그리고 웰의 흡광도를 450nm에서 측정하였다. 각각의 테스트 화합물의 일정 범위의 농도에서 세포 증식을 억제하는 정도를 측정하며 그리고 항증식성 IC50 수치를 산출하였다.
(d) 시험관내 HUVEC 증식 분석법
이 분석법은 인간 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC)의 성장 인자-자극 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
HUVEC을 MCDB 131 (Gibco BRL) 그리고 7.5% v/v 송아지 태아 혈청 (FCS)에서 분리하며 그리고 MCDB 131, 2% v/v FCS, 3 μg/ml 헤파린 그리고 1 μg/ml 하이드로코티손의 혼합물 중에서, 96 웰 플레이트에서 100 세포/웰의 농도로 플레이팅시켰다 (패시지 2 내지 8). 최소 4 시간 이후, 세포에 적절한 성장 인자 (예컨대 VEGF) 그리고 테스트 화합물을 투여하였다. 그 배양물을 4 일 동인 37 ℃로 7.5% CO2 하에서 배양시켰다. 4일 차에, 그 세포 배양물에 1 μCi/웰의 삼중수소화-타이미딘 (Amersham product TRA 61)으로 펄스를 주며 그리고 4 시간 동안 항온처리하였다. 세포를 96-웰 플레이트 수확기 (Tomtek)를 사용하여 수확하며 그리고 베타 플레이트 카운터로 삼중수소의 도입량을 분석하였다. 분 당 카운트(cpm)으로 표현한 세포 내 방사선활성의 도입량은 각각의 테스트 화합물에 의한 성장 인자-자극 세포 증식의 억제를 측정하는데 사용한다.
(e) 생체내 고형 종양 질환 모델
이 테스트는 고형 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
암컷 흉선-제거(athymic) 스위스 nu/nu 마우스의 옆구리에, 무혈청 배양 배지 중 마트리겔(Matrigel)의 50% (v/v) 용액 100 μl 중 1×1O6 CaLu-6 세포/마우스를 피하 주사함으로써 CaLu-6 종양 이종이식(xenografts)을 완성하였다. 세포 이식 후 10일 이후, 마우스를 평균 종양 부피를 비교할 수 있는 그룹을 갖는 8-10마리의 동물 그룹으로 할당하였다. 베니어 캘리퍼스(vernier calipers)로 종양을 측정하며 그리고 하기 화학식을 사용하여 부피를 계산하며;
(l × w) × √(Z × w) × (π/6)
여기서 l는 최장 직경이며 그리고 w는 최장에 수직인 직경이다. 테스트 화합물을 최소 21일 동안 매일 1회씩 경구로 투여하며, 그리고 대조군 동물에게는 화합물 희석제 만을 투여하였다. 일주일에 2회 종양을 측정하였다. 스튜던트 T 테스트 및/또는 만-위트니 랭크 섬(Mann-Whitney Rank Sum) 테스트를 사용하여 대조군 그룹과 처리 그룹의 평균 종양 부피를 비교함으로써 성장 억제 정도를 산출하였다.
화학식 I의 화합물에 의해 가지는 일반적 활성으로, 다양한 구조적 변화를 가지는 화학식 I의 화합물들의 약물학적 특성은, 전술한 테스트 (a), (b), (c), (d) 그리고 (e) 중 하나 또는 그 이상에서 이하의 농도 또는 투여량에서 나타내었다:-
테스트 (a): IC50 대 PDGFRα 타이로신 키나제, 예컨대, 0.1 nM - 5 μM 범위;
IC50 대 PDGFRβ 타이로신 키나제, 예컨대, 0.1 nM - 5 μM 범위;
IC50 대 KDR 타이로신 키나제, 예컨대, 0.1 nM - 5 μM 범위;
테스트 (b): IC50 대 포스포-Tyr751 PDGFRβ, 예컨대, 0.1 nM - 1 μM 범위;
테스트 (c): IC50 대 MG63 골육종 증식, 예컨대, 1 nM - 5 μM 범위;
테스트 (d): IC50 대 HUVEC 증식, 예컨대, 1 nM - 5 μM 범위;
테스트 (e): 이종이식 활성, 예컨대, 1-200 mg/kg/day 범위.
예컨대, 실시예 1에 개시한 퀴나졸린 화합물은 테스트 (a)에서 PDGFRα 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 0.25 μM, PDGFRβ 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 0.06 μM, 그리고 KDR 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 1 nM; 그리고 테스트 (b)에서 포스포-Tyr751 PDGFRβ 대비 IC50 대략 1 nM의 활성을 가진다.
예컨대, 실시예 6에 개시한 퀴나졸린 화합물은 테스트 (a)에서 PDGFRα 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 0.4 μM, PDGFRβ 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 0.3 μM, 그리고 KDR 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 10 nM; 그리고 테스트 (b)에서 포스포-Tyr751 PDGFRβ 대비 IC50 대략 0.5 nM의 활성을 가진다.
예컨대, 실시예 9에서 화합물 17로서 개시한 퀴나졸린 화합물은 테스트 (a)에서 PDGFRα 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 0.3 μM 그리고 PDGFRβ 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 0.1 μM; 그리고 테스트 (b)에서 포스포-Tyr751 PDGFRβ 대비 IC50 대략 2 nM의 활성을 가진다.
예컨대, 실시예 10에서 화합물 4로서 개시한 퀴나졸린 화합물은 테스트 (a)에서 KDR 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 10 μM; 그리고 테스트 (b)에서 포스포-Tyr751 PDGFRβ 대비 IC50 대략 1 nM의 활성을 가진다.
예컨대, 실시예 10에서 화합물 27로서 개시한 퀴나졸린 화합물은 테스트 (a)에서 KDR 타이로신 키나제 대비 IC50 대략 1 nM; 그리고 테스트 (b)에서 포스포-Tyr751 PDGFRβ 대비 IC50 대략 0.1 nM의 활성을 가진다.
화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염을, 전술한 바와 같이 이하에 정의한 투약량 범위에서 투여하는 경우 바람직하지 않은 독성학적 효과가 없는 것으로 기대된다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을, 전술한 바와 같이 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 용도용 (예컨대 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 외용 용도용 (예컨대 크림, 연고, 젤, 또는 수용액 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용 (예컨대 미세하게 분할된 분말 또는 액체 에어로졸), 인서플레이션(insufflation) 투여용 (예컨대 미세하게 분할된 분말) 또는 경구외 투여용 (예컨대 정맥투여용, 피하투여용, 복막내투여용 또는 근육내투여용 무균 수용액 또는 유성 용액, 또는 직장 투여용 좌약)에 적절한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 기술 분야에서 공지된 통상의 약학 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 따라서, 경구 사용용으로 의도되는 조성물은, 예컨대, 하나 또는 그 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
하나 또는 그 이상의 부형제와 조합되어 단일 제형을 생성하는 활성 성분의 함량은 치료되는 숙주에 따라 그리고 특별한 투여 경로에 따라 반드시 다양하여야 한다. 예컨대, 인간에게 경구 투여용으로 의도되는 제제는 일반적으로, 예컨대, 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 다양할 수 있는 적절하고 용이한 양의 부형제와 혼합시킨, 1 mg 내지 1 g의 활성제 (더 적절하게는 1 내지 250 mg, 예컨대 1 내지 100 mg)를 함유한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적용 투여 크기는, 약물의 공지된 원칙에 따라, 질병 상태의 성질과 심각도, 동물 또는 환자의 연령과 성별 그리고 투여 경로에 따라 반드시 다양하여야 한다.
화학식 I의 화합물을 치료 또는 예방 목적으로 사용하는 경우, 일반적으로 1일 투여량이, 예컨대, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중 범위로, 만약 필요하다면 분할 투여로 받아들여지도록 투여한다. 일반적으로, 경구외 경로를 사용하는 경우에는 더 낮은 투여량을 투여한다. 따라서, 예컨대, 정맥내 투여인 경우, 투여량은, 예컨대, 1 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위를 일반적으로 사용한다. 유사하게, 흡입에 의한 투여인 경우, 투여량은, 예컨대, 1 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위를 사용한다. 그렇지만 경구 투여, 특별히 정제형이 바람직하다. 통상적으로, 단위 제형은 약 10 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 포함한다.
전술한 바와 같이, PDGF 수용체 키나제의 활성의 길항작용, 특별히 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제를 억제하는 것은, 다수의 세포 증식성 질환 예컨대 암을 치료하는데, 특별히 종양 성장과 전이를 억제하는데 그리고 백혈병의 발병을 억제하는데 유익할 것으로 기대된다. 추가로, VEGF의 활성의 길항작용은 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 다수의 질병 상태 예컨대 암을 치료하는데, 특별히 종양의 발생을 억제하는데 유익할 것으로 기대된다.
본 발명자들은 이제 세포 증식성 질환에 대한 강력한 활성을 가지는 본원에 기재한 신규 2-페닐아세트아미드 유도체를 발명하였다. 그 화합물은 세포 증식성 질환의 유용한 치료를 제공하는 것으로, 예를 들면 PDGF 수용체 타이로신 키나제의 억제로부터 기여하는 방식으로 및/또는 VEGF 수용체 타이로신 키나제의 억제로부터 기여하는 방식으로 항-종양 효과를 제공하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 이런 추가 태양에 따라, 온혈 동물 예컨대 인간에서 의약으로서 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을 제공한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 세포 증식성 질환의 치료 (또는 예방) 또는 혈관형성 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을 제공한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 세포 증식성 질환의 치료 (또는 예방) 또는 혈관형성 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 세포 증식성 질환의 치료 (또는 예방)가 필요한 온혈 동물에서 그러한 세포 증식성 질환을 치료 (또는 예방)하거나, 또는 혈관형성 및/또는 그런 치료 (또는 예방)가 필요한 온혈 동물에서 그러한 혈관 투과성과 관련된 질병 상태를 치료 (또는 예방)하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
적절한 세포 증식성 질환은 신생물성 질병들, 예컨대, 폐암 (비-소형 세포 폐암, 소형 세포 폐암 그리고 기관지폐포암), 위장관계 (예컨대 대장 종양, 직장 종양 그리고 위 종양), 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌암 (예컨대 신경교아세포종), 담도암, 골암, 방광암, 머리와 목의 암, 식도암, 난소암, 취장암, 테스티스(testes)암, 갑상선암, 경부와 외음부 암 그리고 피부암 (예컨대 피부섬유육종 프로트루브란스) 그리고 백혈병 그리고 림프종 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 그리고 다발성 골수종을 포함한다.
본 발명의 이런 태양에 따라, 또한 세포 증식성 질환(예컨대 고형 종양 질환)의 치료가 필요한 온혈 동물에서 그러한 세포 증식성 질환 (예컨대 고형 종양 질환)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 적절한 세포 증식성 질환은 비-악성 질환들 예컨대 혈관 질환들 (예컨대 죽상경화증 그리고 재발협착증, 예컨대 풍선 혈관성형술에 이어지는 재발협착증 그리고 심장 심장 동맥 우회 수술의 과정 중), 섬유성 질환들 (예컨대 신장 섬유증, 간경화증, 폐 섬유증 그리고 다중낭포성 신장 형성부전증), 사구체 신염, 양성 전립선 비대증, 염증성 질환들 (예컨대 류마티즘성 관절염 그리고 염증성 장 질환), 다발성 경화증, 건선, 피부의 과민성 반응, 알러지성 천식, 인슐린-의존성 당뇨, 당뇨성 망막병증 그리고 당뇨성 신장병을 포함한다.
혈관형성 및/또는 혈관 투과성과 관련된 적절한 질병 상태는, 예컨대, 당뇨병성 망막병증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테롬, 카포시 육종 그리고 혈관종에서 보여지는 바람직하지 않거나 또는 병리학적인 혈관형성을 포함한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침투성 및 전이 능력을 유도하는 시그날 전달 단계에 관여하는 것으로서, PDGF 수용체 효소 (예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제)의 억제에 민감하고/민감하거나, VEGF 수용체 타이로신 키나제 (예컨대 KDR 및/또는 Flt-1 수용체 타이로신 키나제)의 억제에 민감한 그 종양의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을 제공한다.
본 발명의 이 태양의 추가 특징에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침투성 그리고 전이 능력을 유도하는 시그날 전달 단계에 관여하는 것으로서, PDGF 수용체 효소 (예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제)의 억제에 민감하고/민감하거나, VEGF 수용체 타이로신 키나제 (예컨대 KDR 및/또는 Flt-1 수용체 타이로신 키나제)의 억제에 민감한 그 종양의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 용도를 제공한다.
본 발명의 이 태양의 추가 특징에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침투성 그리고 전이 능력을 유도하는 시그날 전달 단계에 관여하는 것으로서, PDGF 수용체 효소 (예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제)의 억제에 민감하고/민감하거나, VEGF 수용체 타이로신 키나제 (예컨대 KDR 및/또는 Flt-1 수용체 타이로신 키나제)의 억제에 민감한 그 종양을 갖는 온혈 동물을 치료 (또는 예방)하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, PDGF 수용체 효소 억제 효과 (예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제 억제 효과) 및/또는 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제 효과 (예컨대 KDR 및/또는 Flt-1 수용체 타이로신 키나제 억제 효과)를 제공하는데 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을 제공한다.
본 발명의 이 태양의 추가 특징에 따라, PDGF 수용체 효소 억제 효과 (예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제 억제 효과) 및/또는 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제 효과 (예컨대 KDR 및/또는 Flt-1 수용체 타이로신 키나제 억제 효과)를 제공하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 또한 PDGF 수용체 효소 (예컨대 PDGFα 및/또는 PDGFβ 수용체 타이로신 키나제) 및/또는 VEGF 수용체 타이로신 키나제 (예컨대 KDR 및/또는 Flt-1 수용체 타이로신 키나제)를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
전술한 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는, 본 발명의 퀴나졸린 유도체에 추가로, 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 그런 화학요법은 하나 또는 그 이상의 이하의 카테고리의 항-종양제를 포함할 수 있다:
(i) 기타 항증식성/항신생물성 약물 그리고 그들의 조합, 의학 종양학에 사용하는 것으로서, 예컨대 알킬화제 (예컨대 시스-플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 그리고 나이트로소우레아); 항대사물제 (예컨대 항엽산제 예컨대 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 그리고 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노사이드 그리고 하이드록시우레아; 항종양 항생물제 (예컨대 안트라사이클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 마이토마이신-C, 닥티노마이신 그리고 미트라마이신); 항유사분열제 (예컨대 빙카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 그리고 비노렐빈 그리고 탁소이드 유사 탁솔 그리고 탁소테어); 그리고 토포이소머라제 억제제 (예컨대 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 그리고 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 그리고 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제(cytostatic agents) 예컨대 항에스트로겐 (예컨대 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 그리고 아이오옥시펜), 항안드로겐 (예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 그리고 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예컨대 고세렐린, 류프로렐린 그리고 부세렐린), 프로게스토젠 (예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 그리고 엑세메스테인) 그리고 5α-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 항-전이제(anti-invasion agents) (예컨대 c-Src 키나제 패밀리 억제제 유사 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제특허출원 WO 01/94341) 그리고 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복스아미드 (다사티니브, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658- 6661), 그리고 금속프로티나제 억제제 유사 마리마스타트 그리고 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예컨대 그런 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예컨대 항-erbB2 항체 트라스투주마브 [HerceptinTM] 그리고 항-erbB1 항체 세툭시마브 [C225])를 포함하며; 그런 억제제는 또한, 예컨대, 타이로신 키나제 억제제, 예컨대 상피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예컨대 EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 그리고 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033) 그리고 erbB2 타이로신 키나제 억제제 예컨대 라파티니브), 간세포(hepatocyte) 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제 예컨대 이마티니브, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예컨대 Ras/Raf 시그날링 억제제 예컨대 파네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 소라페니브 (BAY 43-9006)) 그리고 MEK, AKT 및/또는 PI3K 키나제를 통한 세포 시그날링의 억제제를 포함한다;
(v) 항맥관형성제(antiangiogenic agents) 예컨대 혈관 상피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, [예컨대 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (AvastinTM) 그리고 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라니브 (PTK787; WO 98/35985) 그리고 SU11248 (수니티니브; WO 01/60814), 그리고 다른 기전으로 작용하는 화합물들 (예컨대 리노마이드(linomide), 인테그린 αvβ3 기능 그리고 안지오스타틴(angiostatin)의 억제제)];
(vi) 혈관 손상제 예컨대 콤브레타스타틴 A4 그리고 국제특허출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 그리고 WO 02/08213에 개시된 화합물들;
(vii) 안티센스(antisense) 치료, 예컨대 앞서 나열한 타겟에 대한 것으로서, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근, 예컨대 이상(aberrant) 유전자 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근, GDEPT (유전자-지향 효소 프로-드럭 치료) 접근 예컨대 사이토신 데아미나제(deaminase)를 사용하는 것, 타이미딘 키나제 또는 박테리아 나이트로리덕타제 효소 그리고 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 순응도를 증가시키는 접근 예컨대 다중-약물 내성 유전자 치료 포함; 그리고
(ix) 면역요법(immunotherapy) 접근, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외(ex-vivo) 그리고 생체내 접근, 예컨대 사이토카인류 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-마크로파지 콜로니 자극 인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)에 의한 형질감염(transfection), T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키는 접근, 형질감염시킨 면역 세포를 사용하는 접근 예컨대 사이토카인-형질감염 수지상(dendritic) 세포, 사이토카인-형질감염 종양 세포주를 사용하는 접근 그리고 항-유전인자형(anti-idiotypic) 항체를 사용하는 접근 포함.
그런 병합 치료는 치료의 개별 성분을 동시에, 연속하여 또는 별도로 투여하는 방식으로 획득할 수 있다. 그런 조합 생성물은 전술한 투약 범위 내의 본 발명의 화합물 그리고 다른 약학적-활성제를 그것의 허용된 투약 범위로 사용한다.
본 발명의 이 태양에 따라 암의 병합 치료를 위해 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 추가의 전술한 바와 같은 항-종양제를 포함하는 약학 생성물을 제공한다.
국제특허출원 WO 01/74360에 개시한 것으로부터 본 발명의 다른 태양에 대한 기초가 발생하는데, VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제제는 합리적인 생체이용성을 제공하는 적절한 약물동태학적 성질을 가진다면, 온혈 동물에게 투여했을 때, 특별히 오랜기간 투여했을 때, 지속되는 혈압의 증가를 초래한다. 따라서,일반적으로, 본 발명의 화합물들은 VEGF 수용체 타이로신 키나제 예컨대 KDR 타이로신 키나제에 대한 억제 활성을 가지지만, 온혈 동물 예컨대 인간에게 투여했을 때 지속되는 혈압의 증가를 초래할 것으로 기대된다. 그런 고혈압 효과를 약화시키기 위해, 전술한 항-암 치료는, 본 발명의 퀴나졸린 유도체에 추가로, 통상의 항-고혈압제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그런 항-고혈압제는 하나 또는 그 이상의 이하의 카테고리의 항-고혈압제를 포함할 수 있다:
(i) 칼슘 채널 차단제 예컨대 암로디핀, 딜티아젬 그리고 펠로디핀;
(ii) 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE-억제제) 예컨대 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 그리고 퀴나프릴;
(iii) 안지오텐신-II 수용체 길항제 (A-II 길항제), 예컨대 칸데사르탄, 로사르탄 그리고 발사르탄;
(iv) β-차단제 예컨대 아테놀올, 메토프롤롤 그리고 티몰롤;
(v) α-차단제 예컨대 독사조신, 프라조신 그리고 탐술로신;
(vi) "혈관확장제", 뇌 혈관확장제, 관상동맥 혈관확장제 그리고 말초 혈관확장제, 예컨대 신나리진, 페녹세딜, 펜티필린 그리고 디피리다몰 포함; 그리고
(vii) "이뇨제", 벤조티아디아진 유도체, 이뇨성 유기머큐리화합물, 이뇨성 퓨린, 이뇨성 스테로이드, 이뇨성 설폰아미드 유도체 및 이뇨성 우라실, 예컨대 아밀로라이드, 벤드로플루메티아지드, 하이드로클로로티아지드, 클로파미드 그리고 푸로세미드 포함.
본 발명의 이 태양에 따라, 전술한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 및 전술한 바와 같은 항고혈압제를 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 약품을 제공한다.
화학식 I의 화합물들이 온혈 동물 (인간 포함)에 사용하기 위한 치료제로서의 일차적으로 가치가 있지만, 그들은 또한 PDGF 수용체 타이로신 키나제 효소의 효과를 억제하는데 필요하다면 언제든지 유용하다. 따라서, 그들은 신규 생물학적 테스트를 개발하는데 그리고 신규 약리학적 약물을 찾는데 사용하기 위한 약학 표준물로서도 유용하다.
이제, 본 발명은 하기 실시예로 예시하며, 그 실시예에서는 일반적으로 다음과 같이 실시하였다:
(i) 다른 특별한 언급이 없는 한, 조작은 상온에서, 즉 17 내지 25 ℃ 범위에서 그리고 불활성 기체 예컨대 질소 또는 아르곤의 대기압 하에서 실시한다;
(ii) 일반적으로, 반응 과정은 박막 크로마토그래피 (TLC) 및/또는 분석용 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 추적하였으며; 주어진 반응 시간은 꼭 도달가능한 최소치일 필요가 없다;
(iii) 필요한 경우, 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 이후에 워크-업(work-up) 과정을 실시하였으며, 진공에서 회전 증발기로 증발을 실시하였다;
(iv) 수율은, 퍼센트인 경우, 반드시 도달가능한 최대치일 필요가 없으며, 그리고, 필요한 경우, 만약 반응 생성물의 더 많은 양이 필요하다면 반응을 반복하였다;
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종-생성물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기술로서 확인하였으며; 전기분무 질량 스펙트럼 데이타는 양이온과 음이온 데이터를 둘다 얻을 수 있는 워터스(Waters) ZMD 또는 워터스 ZQ LC/중량 분광계를 사용하여 얻었으며, 일반적으로, 모체 구조(parent structure)에 관련된 이온 만을 기록하였으며; 양성자 NMR 화학 이동 수치는, 전계 강도(field strength) 300 MHz에서 작동하는 브루커 스펙트로스핀(Bruker Spectrospin) DPX300 분광계를 사용하여 델타 스케일 상에서 측정하였으며; 이하의 약자를 사용하였다: s, 단일 피크(singlet); d, 이중 피크(doublet); t, 삼중 피크(triplet); q, 사중피크(quartet); m, 다중 피크(multiplet); br, 넓은 피크(broad);
(vi) 별도의 언급이 없다면 비대칭 탄소 및/또는 황 원자를 포함하는 화합물을 분리하지 않았다;
(vii) 중간체는 반드시 완전히 정제시키지 않지만 그들의 구조 그리고 순도는 TLC, 분석용 HPLC, 적외선 (IR) 분석 및/또는 NMR 분석으로 추적하였다;
(viii) 별도의 언급이 없다면, 칼럼 크로마토그래피 (플래시(flash) 과정으로) 그리고 중간 압력 액체 크로마토그래피 (MPLC)는 머크(Merck) 키이셀겔(Kieselgel) 실리카 (Art. 9385) 상에서 실시하였다;
(ix) 정제용 HPLC는 C 18 역상(reversed-phase) 실리카 상에서, 예컨대 워터스 'Xterra' 제조용 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 상에서 실시하였으며, 용출제로서는 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여, 예컨대 1% 수성 아세트산 또는 1% 수성 암모늄 하이드록시드 (d=0.88) 용액과 아세토니트릴과의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하였다;
(x) 특정 화합물을 산-부가 염, 예컨대 모노-염산 염 또는 디-염산 염으로서 얻게되는 경우, 염의 화학식량은 그 화합물의 염기성 기의 수 그리고 성질에 기포하며; 일반적으로, 염의 정확한 화학식량을 측정하기 위해 성분 분석 데이타를 얻지는 않았다;
(xi) 이하의 약자를 사용하였다:-
DMSO 디메틸설폭시드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1
N-(3-메톡시페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
디이소프로필에틸아민 (0.073 ml) 그리고 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (0.16 g)을 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산 (0.12 g), 3-메톡시아닐린 (0.047 ml) 그리고 DMF (3 ml)의 교반시킨 혼합물에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하며 그리고 여과시켜 침전을 회수하며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 19:1 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 해서 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.122 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.69 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.63 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
출발 물질로서 사용한 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (유럽 특허 출원 No. 0566226, 그것의 실시예 1; 1 g), 2-(4-하이드록시페닐)아세트산 (0.713 g), 탄산칼륨 (1.85 g) 그리고 DMF (10 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 아르곤 하에서 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 상온으로 냉각시키며 그리고 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과시켜 회수하며 그리고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 물에 용해시키며 그리고 1N 수성 염산을 첨가함으로써 용액을 pH3.5로 산성화시켰다. 얻어진 침전을 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (1.4 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 341.
실시예 2
N-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 3-디메틸아미노메틸아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 86% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 3.35(s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 473.
출발 물질로서 사용한 3-디메틸아미노메틸아닐린은 다음과 같이 제조하였다:-
트리에틸아민 (3.64 g)을 3-나이트로벤질 브로마이드 (2.6 g), 디메틸아민 염산염 (1.96 g) 그리고 염화메틸렌 (26 ml)의 혼합물에 적가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키며 그리고 잔류물을 물로 희석시키며 그리고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 농축시켰다. 그렇게 N,N-디메틸-N-(3-나이트로벤질)아민을 얻었다 (1.6 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.12 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 181.
라니 니켈(Raney nickel, 0.8 g)을 에탄올로 2회 세척하며 그리고 메탄올 (10 ml)과 에탄올 (50 ml)의 혼합물 중 N,N-디메틸-N-나이트로벤질)아민 (1.6 g)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 수소 1.8 대기압 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 실리카 상에서 용매 구매는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물 19:1로부터 9:1까지 이어서 염화메틸렌과 7M 메탄올성 암모니아 용액 9:1로부터 18:3까지를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 3-디메틸아미노메틸아닐린을 얻었다 (0.85 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 2.11 (s, 6H), 3.2 (s, 2H), 4.96 (br s, 2H), 6.41 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.92 (t, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 151.
실시예 3
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 아닐린과 반응시켜 표 I에 기재한 화합물들을 얻었다. 별도의 언급이 없다면, 각각의 반응 생성물은 제조용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이) 그리고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴과의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 별도의 언급이 없다면, 각각의 아닐린은 상업상 구입할 수 있는 물질이다.
표 I
Figure 112007034854959-PCT00010
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-하이드록시메틸
[2] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-하이드록시메틸
[3] 6,7-디메톡시 H 3-하이드록시메틸-4-메톡시
[4] 6,7-디메톡시 H 3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸)-5-메틸
[5] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) H 3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸)-5-메틸
주의 생성물들은 이하에 보여지는 특징적인 데이타를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 480 그리고 482.
4-클로로-3-하이드록시메틸아닐린은 문헌[Liebig's Annalen der Chemie, 1986, 10 438]에 기재되어 있다.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 5.23 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 464.
출발 물질로서 사용한 6-플루오로-3-하이드록시메틸아닐린은 다음과 같이 제조하였다:-
4-플루오로-3-나이트로벤질 알콜 (0.5 g), 10% 카본상의 백금(platinum-on-carbon) 촉매 (0.1 g) 그리고 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물을 수소의 1.8 대기압 하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 6-플루오로-3- 하이드록시메틸아닐린을 얻었다. 1 H NMR: (DMSOd6) 4.41 (d, 2H), 5.19 (m, 3H) 6.42 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.95 (m, 1H).
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.05 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 476.
출발 물질로서 사용한 3-하이드록시메틸-4-메톡시아닐린은 다음과 같이 제조하였다:-
2-메톡시-5-나이트로벤즈알데히드 (3 g), 플라티늄 옥사이드 (0.3 g) 그리고 메탄올 (150 ml)의 혼합물을 수소 2 대기압 하에서 3 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 3-하이드록시메틸-4-메톡시아닐린을 고체로서 얻었다 (2.08 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 4.56 (br s, 2H), 4.82 (t, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (m, 1H).
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.32-0.37 (m, 2H), 0.43-0.49 (m, 2H), 1.7-1.76 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 513.
출발 물질로서 사용한 3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸)-5-메틸아닐린은 다음과 같이 제조하였다:-
1,3-디메틸-5-나이트로벤젠 (15.15 g), N-브로모석신이미드 (2 g), 벤조일 퍼옥사이드 (0.484 g) 그리고 사염화탄소 (250 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 환류되도록 가열하였다. 추가분의 N-브로모석신이미드 (합해서 21 g)를 4 시간 동안에 일부씩 가열시킨 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 페트롤레움 에테르 (b.p. 60-80 ℃)를 첨가하였다. 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켜 오일 (25 g)을 얻었으며 이는 NMR 분석에 의해 3-메틸-5-나이트로벤질 브로마이드 (76%), 반응하지 않은 출발 물질 (~ 19%) 그리고 3-브로모메틸-5-나이트로벤질 브로마이드 (~ 15%)의 혼합물인 것으로 보여졌다. 이 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다.
그렇게 얻어진 오일의 일부 (15 g)를 염화메틸렌 (15 ml)에 용해시키며 그리고 사이클로프로필아민 (15.3 ml)과 에탄올 (15 ml)의 교반시킨 혼합물에 천천히 첨가하고 그런 속도에서 반응 혼합물의 온도를 40 ℃ 이하로 유지하였다. 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 디에틸 에테르의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 N-사이클로프로필- N-(3-메틸-5-나이트로벤질)아민을 얻었다 (5.45 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).
소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (1.78 g)을 N-사이클로프로필-N-(3-메틸-5-나이트로벤질)아민 (1.44 g), 포름알데히드 (37% 수용액, 0.81 ml), 아세트산 (0.48 ml), 염화메틸렌 (20 ml) 그리고 메탄올 (10 ml)의 혼합물에 일부씩 첨가하며 그리고 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 디에틸 에테르의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 N-사이클로프로필-N-메틸-N-(3-메틸-5-나이트로벤질)아민을 얻었다 (1.32 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 0.35 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 221.
그렇게 얻어진 물질의 혼합물, 플라티늄 옥사이드 (0.1 g), 메탄올 (5 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (20 ml)를 수소 1.8 대기압 하에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하며 그리고 여과물을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌, 에틸 아세테이트 그리고 3M 메탄올성 암모니아를 용출제로서 용매 구배 5:5:0으로부터 5:5:1까지를 사용하여 잔류물을 정제시켰 다. 그렇게 3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸)-5-메틸아닐린을 얻었다 (1.04 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 0.32 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.26 (s, 1H).
[5] 2-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) 대신에 사용하였으며 그리고 반응 혼하물을 상온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그렇게 얻어진 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 가진다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 0.35 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543.
실시예 4
N-(4-클로로-3-이소프로필아미노메틸페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
소듐 트리아세톡시보로하이드리드 (0.072 g)를 N-(4-클로로-3-포르밀페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 (0.08 g), 이소프로필아민 (0.021 g), 트리메틸 오르소포르메이트 (0.2 ml), 메탄올 (0.2 ml) 그리고 염화 메틸렌 (0.6 ml)의 교반시킨 혼합물에 일부씩 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 제조용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 20 mm 직경, 100 mm 길이) 그리고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유) 그리고 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 사용하여 자류물을 정제시켰다. 그렇게 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (0.031 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.03 (d, 6H), 1.88 (br s, 1H), 2.71-2.8 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 521 그리고 523.
출발 물질로서 사용한 N-(4-클로로-3-포르밀페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
N-메틸모폴린 N-옥사이드 (0.674 g) 그리고 테트라-n-프로필암모늄 루테늄 테트록사이드 (0.15 g)를 차례로 N-(4-클로로-3-하이드록시메틸페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 (2.3 g), 4Å 분자 체(molecular sieves, 1.5 g), 염화메틸렌 (30 ml) 그리고 아세토니트릴 (30 ml)의 교반시킨 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 19:1 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 고체로 얻었다 (1.45 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 5
실시예 4에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(3-포르밀페닐)-2-페닐아세트아미드를 적절한 아민 또는 헤테로사이클과 반응시켜표 II에 기재한 화합물을 얻었다. 별도의 언급이 없다면. 각각의 필요한 아민 또는 헤테로사이클 출발 물질은 상업상 구입할 수 있는 것이다.
표 II
Figure 112007034854959-PCT00011
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-에틸아미노메틸
[2] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-(N-에틸-N-메틸아미노메틸)
[3] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-(2-에틸프로프-2-엔-1-일아미노메틸)
[4] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-사이클로프로프-1-일메틸아미노메틸
[5] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-(2-하이드록시프로필아미노메틸)
[6] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노메틸)
[7] 6,7-디메톡시 H 3-아제티딘-1-일메틸-4-클로로
[8] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-[(2S)-2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일메틸)
[9] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-[(2R)-2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일메틸)
[10] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-[(N-메틸피롤-2-일)메틸아미노메틸]
[11] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-푸르푸릴아미노메틸
[12] 6,7-디메톡시 H 4-클로로-3-피리드-3-일메틸아미노메틸
[13] 6,7-디메톡시 H 3-에틸아미노메틸-6-플루오로
[14] 6,7-디메톡시 H 3-(N-에틸-N-메틸아미노메틸)-6-플루오로
[15] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-이소프로필아미노메틸
[16] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-(2-메틸프로프-2-엔-1-일아미노메틸)
[17] 6,7-디메톡시 H 3-사이클로프로프-1-일메틸아미노메틸-6-플루오로
[18] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-(2-하이드록시프로필아미노메틸)
[19] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노메틸)
[20] 6,7-디메톡시 H 3-아제티딘-1-일메틸-6-플루오로
[21] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-[(2R)-2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일메틸]
[22] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-[(N-메틸피롤-2-일)메틸아미노메틸]
[23] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-푸르푸릴아미노메틸
[24] 6,7-디메톡시 H 6-플루오로-3-피리드-3-일메틸아미노메틸
[25] 6,7-디메톡시 H 3-에틸아미노메틸-4-메톡시
[26] 6,7-디메톡시 H 3-(N-에틸-N-메틸아미노메틸)-4-메톡시
[27] 6,7-디메톡시 H 3-이소프로필아미노메틸-4-메톡시
[28] 6,7-디메톡시 H 4-메톡시-3-(2-메틸프로프-2-엔-1-일아미노메틸)
[29] 6,7-디메톡시 H 3-사이클로프로프-1-일메틸아미노메틸-4-메톡시
[30] 6,7-디메톡시 H 3-(2-하이드록시프로필아미노메틸)-4-메톡시
[31] 6,7-디메톡시 H 3-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노메틸)-4-메톡시
[32] 6,7-디메톡시 H 3-아제티딘-1-일메틸-4-메톡시
[33] 6,7-디메톡시 H 3-[(2R)-2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일메틸]-4-메톡시
[34] 6,7-디메톡시 H 4-메톡시-3-[(N-메틸피롤-2-일)메틸아미노메틸]
[35] 6,7-디메톡시 H 3-푸르푸릴아미노메틸-4-메톡시
[36] 6,7-디메톡시 H 4-메톡시-3-피리드-3-일메틸아미노메틸
[37] 6,7-디메톡시 3-메톡시 3-디메틸아미노메틸
[38] 7-에톡시-6-메톡시 3-메톡시 3-디메틸아미노메틸
주의 생성물들은 이하에 보여지는 특징적인 데이타를 제공하였다.
[1] 질량 스펙트럼: M+H+ 507 그리고 509.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.05 (t, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.1 (br s, 1H), (2.40-2.47 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 521 그리고 523.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.72 (s, 3H), 2.25 (br s, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.82 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533 그리고 535.
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.09-0.14 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 1H), 2.42 (d, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533 그리고 535.
[5] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.06 (d, 3H), 2.07 (br s, 1H), 2.43-2.47 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.5 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 537 그리고 539.
[6] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.97 (d, 3H), 2.02 (br s, 1H), 2.6-2.68 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.7-3.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 537 그리고 539.
[7] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.99-2.06 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 519 그리고 521.
[8] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.51-1.72 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 563 그리고 565.
[9] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.52-1.72 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.6-2.68 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 563 그리고 565.
[10] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.15 (br s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.87 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 572 및 574.
[11] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.7 (s, 2H), 3.7-3.74 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.29 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.35 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 559 그리고 561.
[12] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.75 (br s, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 570 그리고 572.
[13] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 2.05 (br s, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 491.
출발 물질로서 사용한 N-(6-플루오로-3-포르밀페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 4의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(6-플루오로-3-하이드록시메틸페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 (상기 실시예 3(2))를 산화시켜 필요한 출발 물질을 64% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
[14] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.0 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.37 (d, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 505.
[15] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.98 (d, 6H), 1.86 (br s, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 505.
[16] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.68 (s, 3H), 2.25 (br s, 1H), 3.01 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.76-4.81 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517.
[17] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.04-0.1 (m, 2H), 0.35-0.41 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 2.05 (br s, 1H), 2.33 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517.
[18] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.01 (d, 3H), 2.13 (br s, 1H), 2.38 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 521.
[19] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.92 (d, 3H), 1.94 (br s, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 3.22-3.3 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.51 (t, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 521.
[20] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.91-2.0 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 503.
[21] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.5-1.65 (m, 3H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.73-2.8 (m, 1H), 3.22-3.3 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.42 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 547.
[22] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (br s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.83-5.88 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 556.
[23] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.62 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.97 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543.
[24] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.63 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 554.
[25] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 1.93 (br s, 1H), 2.52 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 503.
출발 물질로서 사용한 N-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 4의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(3-하이드록시메틸-4-메톡시페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 (상기 실시예 3(3))를 산화시켜 필요한 출발 물질을 78% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.68 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[26] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.01 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 3.4 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.9 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517.
[27] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.0 (d, 6H), 1.66 (br s, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517.
[28] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.7 (s, 3H), 1.97 (br s, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.8 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 529.
[29] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.06-0.12 (m, 2H), 0.36-0.44 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 2.38 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 529.
[30] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.04 (d, 3H), 1.86 (br s, 1H), 2.39-2.45 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533.
[31] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.94 (d, 3H), 1.9 (br s, 1H), 2.57-2.64 (s, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.52 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533.
[32] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.94-2.03 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 515.
[33] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.5-1.69 (m, 3H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.1-2.18 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 559.
[34] 1 H NMR: DMSOd6) 1.99 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.86 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 568.
[35] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.26 (br s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.26 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.53-7.57 (m, 3H), 8.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 555.
[36] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.62 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.9 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.54-7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.07 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 566.
[37] 1 H NMR: (CDCl3) 2.28 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.08 (s, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 503.
출발 물질로서 사용한 N-(3-포르밀페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)- 2-메톡시페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 (5.57 g), 벤질 브로마이드 (3.98 ml), 요오드화칼륨 (8.22 g), 탄산칼륨 (6.83 g) 그리고 DMA (20 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 50 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각시키며 그리고 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 디에틸 에테르와 에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 4-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드를 얻었다 (8.05 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.88 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.81 (d, 1H).
1,2-디메톡시에탄 (10 ml) 중 4-톨루엔설포닐 이소시아나이드 (3.33 g)의 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 1,2-디메톡시에탄 (50 ml) 중 포타슘 tert-부톡시드 (3.79 g)의 교반시킨 용액에 일부씩 첨가하였다. 1,2-디메톡시에탄 (10 ml) 중 4-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드 (3.9 g)의 용액을 첨가하면서 반응 혼합물의 온도는 -78 ℃를 유지하였다. 얻어진 혼합물을 상온으로 가온시키며 그리고 1 시간 동안 교반시켰다. 메탄올 (85 ml)을 첨가하며 그리고 그 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔 류물을 정제시켰다. 그렇게 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세토니트릴을 얻었다 (3.46 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.6 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.54 (m, 2H), 7.21-7.44 (m, 6H); 질량 스펙트럼: M+H+ 254.
그렇게 얻어진 물질의 혼합물, 6N 수산화나트륨 수용액 (40 ml), THF (40 ml) 그리고 메탄올 (40 ml)을 교반시키며 그리고 24 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 그 혼합물을 증발시켜 농축시켰다. 6N 수성 염산을 첨가함으로써 잔류 수성 혼합물을 pH2로 산성화시키며 그리고 염화메틸렌으로 추출시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산을 얻었다 (2.36 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.59 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.53 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H); 질량 스펙트럼: M+H+ 272.
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산을 3-(1,1-디메톡시메틸)아닐린과 반응시켜 N-[3-(1,1-디메톡시메틸)페닐]-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 51% 수율로 얻었다. 그 화합물은 디메톡시아세탈과 대응하는 알데히드의 혼합물로서 얻었다.
그렇게 얻은 화합물들의 혼합물, 10% 카본상의 백금 촉매, 에탄올 (2 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (30 ml)를 수소 3 대기압 하에서 5 시간 동안 교반시켜 N-[3-(1,1-디메톡시메틸)페닐]-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 얻었 다. 이 화합물 또한 디메톡시아세탈과 대응하는 알데히드의 혼합물로서 얻었다.
그렇게 얻은 화합물들의 혼합물을 염화메틸렌 (10 ml)에 용해시키며 그리고 2% 황산 수용액 (10 ml)과 트리플루오로아세트산 (0.2 ml)을 차례로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 염화메틸렌으로 추출시키며 그리고 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 N-(3-포르밀페닐)-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 얻었다 (0.44 g, 67%); 1 H NMR: (CDCl3) 3.66 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.44 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.83 (m, 2H), 9.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 286.
그렇게 얻은 화합물의 혼합물을 이하의 실시예 15에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린과 반응시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰다. 그렇게 N-(3-포르밀페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드를 67% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.78 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (m, 6H), 6.92 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[38] 1 H NMR: (CDCl3) 1.59 (t, 3H), 2.22 (s, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517.
출발 물질로서 사용한 N-(3-포르밀페닐)-2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
N-(3-포르밀페닐)-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드의 혼합물을 이하의 실시예 15에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린과 반응시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰다. 그렇게 N-(3-포르밀페닐)-2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드를 79% 수율로 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 488.
실시예 6
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 (0.101 g) 그리고 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드 (0.059 g)를 차례로 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4- 일옥시)페닐]아세트산 (0.15 g), 2-아미노-5-디메틸아미노피리딘 (0.073 g), 디이소프로필에틸아민 (0.092 ml) 그리고 DMF (2 ml)의 교반시킨 혼합물에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 정제용 HPLC 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이)으로 이동시켜 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 용출시켰다. 그렇게 표제 화합물을 얻었다 (0.148 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 2.88 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로서 사용하는 2-아미노-5-디메틸아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
디메틸아민 (40%, 11.3 ml)의 수용액을 에탄올 (60 ml) 중 5-브로모-2-나이트로피리딘 (6.1 g)의 교반시킨 현탁액에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 혼합물을 상온으로 냉각시키며 그리고 고체를 분리하고, 물로 세척하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 5-디메틸아미노-2-나이트로피리딘을 얻었다 (4 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.16 (s, 6H), 6.98 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.17 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 168.
그렇게 얻은 물질, 플라티늄 옥사이드 촉매 (0.27 g) 에탄올 (60 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (60 ml)의 혼합물을 수소 5 대기압 하에서 3 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 2-아미노-5-디메틸아미노피리딘을 얻었다 (3 g); 1 H NMR: (CDCl3) 2.83 (s, 6H), 4.08 (br s, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.67 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 138.
실시예 7
N-(3-메틸피라졸-5-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 (0.113 g) 그리고 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드 (0.065 g)를 차례로 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산 (0.1 g), 5-아미노-3-메틸피라졸 (0.058 g), 디이소프로필에틸아민 (0.051 ml) 그리고 DMA (1 ml)의 교반시킨 혼합물에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 정제용 HPLC 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이)으로 이동시켜 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 용출시켰다. 그렇게 표제 화합물을 얻었다 (0.064 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 11.99 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 420.
실시예 8
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 2-페닐아세트산을적절한 아닐린과 반응시켜 표 III에 기재한 화합물들을 얻었다. 별도의 언급이 없다면, 각각의 아닐린, 헤테로사이클릴아민 또는 헤테로아릴아민은 상업상 구입할 수 있는 물질이다.
표 III
Figure 112007034854959-PCT00012
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 7-에톡시-6-메톡시 H 3-메톡시
[2] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 3-메톡시
[3] 6,7-디메톡시 H 2,4-디메톡시
[4] 7-에톡시-6-메톡시 H 3-하이드록시메틸
[5] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 3-하이드록시메틸
[6] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시시에톡시) H 3-하이드록시메틸
[7] 6,7-디메톡시 H 4-옥사졸-5-일
주의
[1] DMA를 용매로 사용하였다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하 였다:- 1 H NMR: (CDCl3) 1.59 (t, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로서 사용한 2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
디에틸 아조디카복실레이트 (0.673 ml)를 4-클로로-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린 (국제특허출원 WO 03/064413, 그것의 실시예 4; 0.6 g), 에탄올 (0.182 ml), 트리페닐포스핀 (1.12 g) 그리고 염화메틸렌 (12 ml)의 교반시킨 혼합물에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 용출제로 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 용매 구배 17:3으로부터 4:1 혼합물을 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린을 고체로서 얻었다 (0.391 g); 1 H NMR: (CDCl3) 1.58 (t, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
고체로서의 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린 (5 g), 2-(4-하이드록시페닐)아세트산 (3.34 g), 탄산칼륨 (8.7 g) 그리고 DMF (40 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 90 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 상온으로 냉각시키 며 그리고 디에틸 에테르로 희석시켰다. 고체를 여과시키며 그리고 물에 용해시켰다. 6N 수성 염산을 첨가함으로써 pH3으로 수용액을 산성화시키며 그리고 얻어진 침전을 여과시켜 분리시키고, 차례대로 물, 에틸 아세테이트 그리고 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 건조시켰다. 그렇게 2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 얻었다 (6.8 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.43 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 355.
[2] DMA를 용매로 사용하였다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.29-4.36 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
출발 물질로서 사용한 2-{4-[7-(2-메톡시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린을 2-메톡시에탄올과 반응시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 100% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.49 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 269; 이것을 차례로 2-(4-하이드록시페닐)아세트산과 반응시켜 필요한 출발 물질을 99% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 385.
[3] DMA를 용매로 사용하였다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.71-3.76 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.47 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 476.
[4] DMA를 용매로 사용하였다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.47 (d, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
[5] DMA를 용매로 사용하였다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 5.2 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
[6] DMA를 용매로 사용하였다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.69 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.98 (t, 1H), 5.19 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 474.
출발 물질로서 사용한 2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
디-tert-부틸 아조디카복실레이트 (16.42 g)를 약 5 ℃로 냉각시킨 4-클로로-7-하이드록시-6-메톡시퀴나졸린 (10 g), 2-(2-하이드록시에톡시)테트라하이드로파이란 (7.72 ml), 트리페닐포스핀 (18.71 g) 그리고 염화메틸렌 (500 ml)의 교반시킨 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 잔류물을 디에틸 에테르 하에서 가루로 만들었다(triturated). 침전시킨 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과시켜 분리하며 그리고 여과물을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 감소하는 페트롤레움 에테르 (b.p. 40-60 ℃)와 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 4-클로로-6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린을 얻었다 (10 g).
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로-6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린을 2-(4-하이드록시페닐)아세트산과 반응시켜 2-{4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 74% 수율로서 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.5 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 455.
그렇게 얻은 물질 (9 g), 빙초산(glacial acetic acid, 86 ml), 물 (50 ml) 그리고 THF (14 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 45 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (850 ml)에 부어넣고 그리고 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 혼합물을 pH3.5로 염기성화시켰다. 얻어진 고체를 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 40 ℃로 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 얻었으며 (5.8 g) 이것을 추가 정제 없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 371.
[7] DMA를 용매로 사용하였다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.4 (s, IED: 질량 스펙트럼: M+H+ 483.
실시예 9
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 아닐린, 헤테로사이클릴아민 또는 헤테로아릴아민과 반응시켜 표 IV에 기재한 화합물을 얻었다. 이하의 화합물 [1] 내지 [23], [26] 내지 [28], [31] 내지 [33], [35] 내지 [55] 그리고 [57] 내지 [81]의 경우, 반응 용매로서 DMA를 DMF 대신 사용하였다. 별도의 언급이 없다면, 각각의 아닐린, 헤테로사이클릴아민 그리고 헤테로아릴아민은 상업상 구입할 수 있는 물질이다.
표 IV
Figure 112007034854959-PCT00013
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 7-에톡시-6-메톡시 H 2,3-메틸렌디옥시페닐
[2] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 2,3-메틸렌디옥시페닐
[3] 7-에톡시-6-메톡시 H 3,4-메틸렌디옥시페닐
[4] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 3,4-메틸렌디옥시페닐
[5] 7-에톡시-6-메톡시 H 2,3-에틸렌디옥시페닐
[6] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 2,3-에틸렌디옥시페닐
[7] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 2,3-에틸렌디옥시페닐
[8] 7-에톡시-6-메톡시 H 3,4-에틸렌디옥시페닐
[9] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 3,4-에틸렌디옥시페닐
[10] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일
[11] 6,7-디메톡시 H 2-옥소인돌린-5-일
[12] 6,7-디메톡시 H 2-옥소인돌린-6-일
[13] 6,7-디메톡시 H 1,3-디옥소이소인돌린-5-일
[14] 6,7-디메톡시 H 2-메틸-1,3-디옥소이소인돌린-5-일
[15] 6,7-디메톡시 H 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸-5-일
[16] 6,7-디메톡시 H 2-티아졸일
[17] 6,7-디메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[18] 6,7-디메톡시 H 5-메틸티아졸-2-일
[19] 7-에톡시-6-메톡시 H 4-메틸티아졸-2-일
[20] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-메틸티아졸-2-일
[21] 7-에톡시-6-메톡시 H 5-메틸티아졸-2-일
[22] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-메틸티아졸-2-일
[23] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 5-메틸티아졸-2-일
[24] 6,7-디메톡시 2-플루오로 5-메틸티아졸-2-일
[25] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) 2-플루오로 5-메틸티아졸-2-일
[26] 6,7-디메톡시 H 4,5-디메틸티아졸-2-일
[27] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-시아노티아졸-2-일
[28] 6,7-디메톡시 H 5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일
[29] 6,7-디메톡시 2-플루오로 5-시아노티아졸-2-일
[30] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 5-시아노티아졸-2-일
[31] 6,7-디메톡시 H 5-메틸이소옥사졸-3-일
[32] 7-에톡시-6-메톡시 H 5-메틸이소옥사졸-3-일
[33] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-메틸이소옥사졸-3-일
[34] 6,7-디메톡시 2-플루오로 4,5-디메틸이미다졸-2-일
[35] 7-에톡시-6-메톡시 H 3-메틸피라졸-5-일
[36] 6,7-디메톡시 H 3-이소프로필피라졸-5-일
[37] 6,7-디메톡시 H 3-에틸피라졸-5-일
[38] 6,7-디메톡시 H 3-tert-부틸피라졸-5-일
[39] 6,7-디메톡시 H 3-사이클로프로필피라졸-5-일
[40] 6,7-디메톡시 H 1-에틸피라졸-5-일
[41] 6,7-디메톡시 H 1-에틸피라졸-3-일
[42] 6,7-디메톡시 H 1,5-디메틸피라졸-3-일
[43] 6,7-디메톡시 H 3-사이클로프로필-1-메틸피라졸-5-일
[44] 6,7-디메톡시 H 3-(2-푸릴)피라졸-5-일
[45] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 3-에틸피라졸-5-일
[46] 6,7-디메톡시 H 1-메틸피라졸-4-일
[47] 6,7-디메톡시 H 1-에틸피라졸-4-일
[48] 6,7-디메톡시 H 1-이소프로필피라졸-4-일
[49] 7-에톡시-6-메톡시 H 1-이소프로필피라졸-4-일
[50] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 1-이소프로필피라졸-4-일
[51] 6,7-디메톡시 H 5-인돌일
[52] 7-에톡시-6-메톡시 H 5-인돌일
[53] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-인돌일
[54] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 1-메틸인돌-5-일
[55] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 1-메틸인돌-5-일
[56] 6,7-디메톡시 2-플루오로 1-메틸인돌-5-일
[57] 6,7-디메톡시 H 6-인다졸일
[58] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-인다졸일
[59] 6,7-디메톡시 H 5-인다졸일
[60] 7-에톡시-6-메톡시 H 5-인다졸일
[61] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-인다졸일
[62] 6,7-디메톡시 H 7-인다졸일
[63] 6,7-디메톡시 H 5-벤조트리아졸일
[64] 6,7-디메톡시 H 1H-벤즈이미다졸-6-일
[65] 6,7-디메톡시 H 6-벤조티아졸일
[66] 6,7-디메톡시 H 2-메틸벤조티아졸-5-일
[67] 6,7-디메톡시 H 1H-벤즈이미다졸-2-일
[68] 6,7-디메톡시 H 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일
[69] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일
[70] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일
[71] 6,7-디메톡시 H 2-퀴놀일
[72] 7-에톡시-6-메톡시 H 1-이소퀴놀일
[73] 6,7-디메톡시 H 3-이소퀴놀일
[74] 6,7-디메톡시 H 2-메틸퀴놀린-6-일
[75] 7-에톡시-6-메톡시 H 6-퀴놀일
[76] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-퀴놀일
[77] 6,7-디메톡시 H 6-퀴녹살리닐
[78] 7-에톡시-6-메톡시 H 6-퀴녹살리닐
[79] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-퀴녹살리닐
[80] 6,7-디메톡시 H 2,6-나프티리딘-3-일
[81] 6,7-디메톡시 H 1,7-나프티리딘-6-일
[82] 6,7-디메톡시 H 3-피리딜
주의 생성물들은 이하에 보여지는 특징적인 데이타를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.74 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 6.05 (s, 2H) 6.72 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.96 (s, 1H); 5 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
2,3-메틸렌디옥시아닐린은 J. Med. Chem., 1979, 22, 1354에 기재되어 있다.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
3,4-메틸렌디옥시아닐린은 유럽 특허 출원 No. 0549263, 그것의 실시예 3에 기재되어 있다.
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
[5] 1 H NMR: (CDCl3) 1.59 (t, 3H), 3.8 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.22-4.3 (m, 4H), 4.31 (q, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.6 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 488.
2,3-에틸렌디옥시아닐린은 J. Med. Chem., 1995, 38, 4044에 기재되어 있다.
[6] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.3-3.36 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 518.
[7] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.74-3.81 (m, 4H), 4.16-4.24 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 562.
출발 물질로서 사용한 2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 것으로서, 실시예 8 중 표 III 아래의 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로-6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (국제특허출원 WO 01/021596)을 2-(4-하이드록시페닐)아세트산과 반응시켜 필요한 출발 물질을 60% 수율로서 얻었다;
1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 6H), 3.76 (m, 4H), 4.34 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 429.
[8] 1 H NMR: (CDCl3) 1.59 (t, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.2-4.26 (m, 4H), 4.3 (q, 20 2H), 6.68 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.59 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 488.
[9] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 4H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.24-7.28 (d, 3H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 518.
[10] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 516.
[11] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.46 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 471.
[12] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.4 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 471.
[13] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.22 (br s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 746 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.83 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 485.
[14] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.01 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 499.
[15] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 10.56 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472.
[16] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.8 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 421.
[17] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.32 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 437.
[18] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.20 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 437.
[19] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 451.
[20] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[21] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[22] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[23] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.8 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.2 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 525.
[24] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 453.
[25] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 3.75 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.35 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543.
출발 물질로서 사용한 2-{3-플루오로-4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 것으로서, 실시예 8 중 표 III 아래의 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로-6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아세트산과 반응시켜 2-{3-플루오로-4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 41% 수율로 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
[26] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 451.
[27] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 13.21 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 492.
[28] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.47 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479.
[29] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
[30] 반응물은 2-아미노-5-시아노티아졸 그리고 2-{ 3-플루오로-4-[6-메톡시- 7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산이고 반응 혼합물을 초단파(microwave) 오븐에서 5 분 동안 130 ℃로 가열시켰다. 용매를 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 물 질의 혼합물을 얻었으며 (0.182 g), 1,4-디옥산 (2 ml)과 염화메틸렌 (3 ml) 중의 2M 용액의 염화수소를 상온에서 15 분 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 증발시키며 그리고 제조용 HPLC로 워터스 'Xterra' 역상 칼럼 그리고 극성이 감소하는 물과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 용매를 증발시키며 그리고 디에틸 에테르 하에서 잔류물을 가루로 만들어 필요한 생성물을 고체로서 얻었으며 (0.016 g) 이는 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.8 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 496.
[31] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[32] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 435.
[33] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.75- 3.78 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.18 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 465.
[34] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.0 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4,5-디메틸이미다졸은 다음과 같이 제조하였다:-
3-브로모부탄-2-온 (5 g), 1-아세틸구아니딘 (10 g) 그리고 DMF (100 ml)의 혼합물을 상온에서 7 일 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 증발시킴으로써 농축시키며 그리고 물을 잔류물에 첨가하였다. 여과시켜 침전을 수집하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 N-(4,5-디메틸이미다졸-2-일)아세트아미드를 얻었다 (1.92 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.98 (s, 6H), 2.0 (s, 3H).
그렇게 얻은 혼합물, 농축 황산 (1 ml), 메탄올 (50 ml) 그리고 물 (50ml)을 3 일 동안 가열하여 환류시켰다. 메탄올을 증발시키며 그리고 잔류 산성 수용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 9로 염기성화시켰다. 얻어진 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 포화 메탄올성 암모니아 용액의 용매 혼합물을 사용하여 잔류물을 정제시켰 다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.54 g).
[35] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
[36] 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.2 (d, 6H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.3 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
출발 물질로서 사용한 5-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
아세토니트릴 (1.17 ml)을 -78 ℃로 냉각시키고 교반시킨 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 14.06 ml)의 용액에 적가하며 그리고 그 혼합물을 그 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 에틸 이소부티레이트 (1.5 ml)를 적가하며 그리고 반응 매질을 -45 ℃로 가온시키며 그리고 그 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물에 2N 수성 염산을 첨가함으로써 pH 2로 산성화시키며 그리고 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌으로 추출하며 그리고 유기 추출물을 황산마그네슘 상에거 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 얻었다 (1.22 g); 1 H NMR: (CDCl3) 1.18 (d, 6H), 2.82 (m, 1H), 3.52 (s, 2H).
그렇게 얻은 물질의 일부 (0.6 g), 하이드라진 수화물 (0.288 ml) 그리고 에탄올 (45 ml)을 12 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 19:1 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.574 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 2.76 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 11.05 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 126.
[37] 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 1.17 (t, 3H), 2.57 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로서 사용한 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 것으로서, 바로 앞의 주의 [36]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 에틸 프로피오네이트를 아세토니트릴과 반응시켜 3-옥소펜탄니트릴을 80% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.14 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.46 (s, 2H); 이것을 차례로 하이드라진 수화물과 반응시켜 필요한 출발 물질을 51% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.04 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 4.4 (br s, 2H).
[38] 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰으며 그리고 이하의 특징적인 데이타를 얻었다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.24 (s, 9H), 3.63 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 462.
출발물질로서 사용한 5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 것으로서, 바로 앞의 주의 [36]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 에틸 피발로에이트를 아세토니트릴과 반응시켜 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 얻었으며, 이것을 차례로 하이드라진 수화물과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
[39] 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 0.63-0.69 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
출발물질로서 사용한 5-아미노-3-사이클로프로필-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 것으로서, 바로 앞의 주의 [36]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 에틸 사이클로프로판-1-카복실레이트를 아세토니트릴과 반응시켜 사이클로프로필 시아노메틸 케톤을 얻었으며 이를 차례로 하이드라진 수화물과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
[40] 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰으며 그리고 이하의 특징적인 데이타를 얻었다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.26 (t, 3[Eta]), 3.76 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 6.2 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
[41] 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰으며 그리고 이하의 특징적인 데이타를 얻었다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.34 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.03 (q, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발물질로서 사용한 3-아미노-1-에틸-1H-피라졸은 Chemical Abstracts, 1975, 82, 156172에 기재되어 있다.
[42] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발물질로서 사용한 3-아미노-1,5-디메틸-1H-피라졸은 J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1267에 기재되어 있다.
[43] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.55-0.6 (m, 2H), 0.76-0.83 (m, 2H), 1.73-1.8 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발물질로서 사용한 5-아미노-5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 것으로서, 바로 앞의 주의 [36]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 에틸 사이클로프로판-1-카복실레이트를 아세토니트릴과 반응시켜 사이클로프로필 시아노메틸 케톤을 얻었으며 이를 차례로 1-메틸하이드라진 수화물과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다.
[44] 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰으며 그리고 이 하의 특징적인 데이타를 얻었다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.24 (s, 9H), 3.63 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472.
[45] 반응물은 5-아미노-3-에틸-1H-피라졸 (0.19 g) 그리고 2-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산 (0.62 g)이었으며 그리고 그 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 얻은 물질 (0.46 g)을 염화메틸렌 (6 ml)에 용해시키며 그리고 그 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 염화수소의 2M 용액을 1,4-디옥산 (2 ml)에 적가하며 그리고 그 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 그리고 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 필요한 생성물 (0.21 g)을 얻었으며 이하의 특징적인 데이타를 얻었다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.3 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 482.
[46] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 420.
출발 물질로서 사용한 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
4-나이트로피라졸은 상업상 구입할 수 있는 것이다 (N.D. Zelinsky Institute, Organic Chemistry, Leninsky prospect 47, 117913 Moscow B-334, Russia). 그 화합물은 또한 다음과 같이 제조할 수 있다:-
얼음-염 바스(bath)를 사용하여 -10 ℃로 냉각시킨 빙초산 (51 ml) 중 피라졸의 교반시킨 용액 (13.6 g)에 발연 질산 (9.5 ml)을 적가시켰다. 부피가 큰 침전이 형성되었다. 아세트산 무수물 (27 ml)을 적가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 얼음 안에 쏟아부었으며 그리고 그 혼합물의 산성도를 탄산칼륨을 첨가함으로써 pH 5까지 감소시켰다. 침전을 여과시켜 분리하였다. 얻어진 고체를 물에 용해시키며 그리고 수용액을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 여과시켰다. 페트롤레움 에테르 (b.p. 60-80 ℃, 50 ml)를 여과물에 첨가하고 증발시켜 부피 약 50 ml까지 농축시켰다. 형성된 침전을 여과시켜 분리하였다. 이 고체는 1-나이트로피라졸로 여겨진다 (20.6 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 6.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). 그 화합물은 폭발성일 수 있으며 그리고 주의해서 다루어야 한다.
농축 황산 (80 ml)을 얼음-조에서 냉각시켰던 1-나이트로피라졸 (20.3 g)의 교반시킨 시료에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 교반시키며 그리고 상온으로 가온시켰다. 혼합물을 얼음 안에 쏟아부었으며 그리고 20 분 동안 교반시켰다. 얻어진 고체를 분리하며 그리고 물로 세척하였다. 여과물을 탄산칼륨을 첨가함으로써 중화시키며 그리고 디에틸 에테르로 추출하였다. 회수한 고체를 디에틸 에테르 용액에 첨가하였으며 그리고 얻어진 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 여과시켰다. 페트롤레움 에테르 (b.p. 60-80 ℃)를 여과물에 첨가하였으며 증발시킴으로써 부피 약 50 ml까지 농축시켰다. 형성된 침전을 여과시켜 분리하였다. 그렇게 4-나이트로피라졸을 얻었다 (16 g); 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2H) 8.57 (s, 2H).
30 ℃로 가온시켰던 1N 수산화나트륨 수용액 (20 ml) 중의 4-나이트로피라졸 (2 g)의 교반시킨 용액에 디메틸 설페이트 (5 ml)를 첨가하였으며 그리고 얻어진 혼합물을 그 온도에서 48 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 상온으로 냉각시키며 그리고 그 침전을 분리하고, 냉각수로 세척하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 1-메틸-4-나이트로-1H-피라졸 (1.5 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
그렇게 얻어진 물질의 일부 (0.7 g), 플라티늄 옥사이드 (0.05 g), 에틸 아세테이트 (5 ml) 그리고 에탄올 (15 ml)의 혼합물을 수소 3 대기압 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하였으며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.6 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H).
[47] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.32 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 434.
출발 물질로서 사용한 4-아미노-1-에틸-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
30 ℃로 가온시켰던 1N 수산화나트륨 수용액 (22 ml) 중의 4-나이트로피라졸 (2.26 g)의 교반시킨 용액에 디에틸 설페이트 (5.23 ml)를 첨가하였으며 그리고 얻어진 혼합물을 그 온도에서 48 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 상온으로 냉각시키며 그리고 그 침전을 분리하고, 냉각수로 세척하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 1-에틸-4-나이트로-1H-피라졸을 얻었다 (1.71 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
출발 물질의 제조와 관련된 것으로서, 바로 앞의 주의 [46]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 플라티늄 옥사이드 상에서 그렇게 얻어진 물질을 수소화시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 89% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H).
[48] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.39 (d, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.39-4.49 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 448.
출발 물질로서 사용한 4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸은 다음과 같이 제조하였다:-
4-나이트로피라졸 (1.13 g), 이소프로필 아이오다이드 (1 ml), 탄산칼륨 (1.38 g) 그리고 DMF (30 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 70 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물 안에 쏟아부었으며 그리고 침전을 분리하고, 물로 세척하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 1-이소프로필-4-나이트로-1H-피라졸을 얻었다 (0.845 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (d, 6H), 4.59 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
그렇게 얻은 물질의 일부 (0.8 g), 플라티늄 옥사이드 (0.1 g), 에틸 아세테이트 (10 ml) 그리고 에탄올 (30 ml)의 혼합물을 수소 3 대기압 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 무색 오일로서 얻었다 (0.607 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.31 (d, 6H), 3.76 (br s, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H).
[49] 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰으며 그리고 이하의 특징적인 데이타를 얻었다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 1.43 (t, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.44 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 462.
[50] 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 반응 생성물을 정제시켰으며 그리고 이하의 특징적인 데이타를 얻었다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.37 (d, 6H), 3.31 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 492.
[51] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.35 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 455.
[52] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.37 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 469.
[53] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.0 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 499.
[54] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.99 25 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 513.
출발 물질로서 사용한 5-아미노-1-메틸인돌은 다음과 같이 제조하였다:-
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.54 g)을 5-나이트로인돌 (2 g) 과 DMF (25 ml)의 혼합물에 첨가하며 그리고 그 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반시켰다. 메틸 아이오다이드 (0.85 ml)를 첨가하며 그리고 그 얻어진 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 쏟아부었으며 그리고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 상을 물과 식염액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 1-메틸-5-나이트로인돌을 고체로서 얻었다 (1.83 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.85 (s, 3H), 6.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H).
그렇게 얻은 물질의 일부 (0.88 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매 (0.12 g) 그리고 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 수소 대기압 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 페트롤레움 에테르 (b.p. 40-60 ℃)와 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 고체로서 얻었다 (0.635 g).
[55] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.3-4.38 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 557.
[56] 반응 혼합물을 45 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키며 그리고 잔류물을 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 정제용 HPLC 칼럼 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 실시예 6에서 기재한 것과 같이 정제시켰다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.35 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 487.
[57] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 456.
[58] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.91 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 500.
[59] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H) 12.99 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 456.
[60] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H)5 8.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 470.
[61] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 12.98 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 500.
[62] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 456.
[63] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 5 7.4 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 11.67 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 457.
[64] 질량 스펙트럼: M+H+ 456.
[65] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 473.
[66] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.78 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.42 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 487.
[67] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 456.
[68] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.59 (s, 3H), 3.78 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.16-7.33 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.95 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 470.
[69] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 514.
출발 물질로서 사용한 5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.093 g)을 N1,N1-디메틸-N2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)포름아미딘 (J. Med. Chem., 2003, 46, 3060; 0.418 g)과 DMF (8 ml)의 교반시킨 혼합물에 첨가하며 그리고 반응 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반시켰다. 메틸 아이오다이드 (0.138 ml)를 첨가하며 그리고 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하며 그리고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출시켰다. 유기 상을 물과 식염액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 N1,N1-디메틸-N2-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일]포름아미딘을 얻었다 (0.212 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 2.95 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.3 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
그렇게 얻은 물질, 수산화칼륨 (0.12 g), 물 (0.5 ml) 그리고 메탄올 (2 ml) 의 혼합물을 교반시키며 그리고 75 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석시키며 그리고 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물로 추출시켰다. 유기 상을 물과 식염액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 반응하지 않은 출발 물질과 5-아미노-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 2:3 혼합물을 얻었다 (0.16 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.7 (s, 3H), 5.35 (br s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (d, 1H).
[70] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.37 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.6 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 558.
[71] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.85 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.12 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 467.
[72] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.75 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[73] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 467.
[74] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.62 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[75] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 10.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 481.
[76] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 10.58 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 511.
[77] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.83 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 468.
[78] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 482.
[79] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 512.
[80] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 468.
3-아미노-2,6-나프티리딘은 문헌[Tetrahedron Letters, 1965, 2737-2744]에 기재되어 있다.
[81] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.86 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.91 (m, 1H), 9.24 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 468.
6-아미노-1,7-나프티리딘은 Tetrahedron Letters, 1965, 2737-2744에 기재되어 있다.
[82] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.45 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
실시예 10
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 2-페닐아세트산과 적절한 피리딜아민을 반응시켜 표 V에 기재한 화합물들을 얻었다.
별도의 언급이 없다면, 이하의 화합물들 [26] 내지 [47]에 대해, DMA를 용매 로 사용하였으며 그리고, 반응의 완료시, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 그리고 에틸 아세테이트를 차례로 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전을 여과시켜 분리하며 그리고 역상 정제용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이)을 사용하고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물로 용출시켜 정제시켰다.
추가로, 별도의 언급이 없다면, 각각의 피리딜아민은 상업상 구입할 수 있는 물질이다.
표 V
Figure 112007034854959-PCT00014
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 6,7-디메톡시 H 4-메틸
[2] 6,7-디메톡시 H 5-메틸
[3] 6,7-디메톡시 H 6-메틸
[4] 6,7-디메톡시 H 6-디메틸아미노
[5] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-디메틸아미노
[6] 6,7-디메톡시 H 6-메틸아미노
[7] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-메틸아미노
[8] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 6-메틸아미노
[9] 6,7-디메톡시 H 6-에틸아미노
[10] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-에틸아미노
[11] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 6-에틸아미노
[12] 6,7-디메톡시 H 6-(2-하이드록시에틸아미노)
[13] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-(2-하이드록시에틸아미노)
[14] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 6-(2-하이드록시에틸아미노)
[15] 6,7-디메톡시 H 6-(2-메톡시에틸아미노)
[16] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-(2-메톡시에틸아미노)
[17] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 6-(2-메톡시에틸아미노)
[18] 6,7-디메톡시 H 6-피롤리딘-1-일
[19] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-피롤리딘-1-일
[20] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 6-피롤리딘-1-일
[21] 6,7-디메톡시 H 6-모폴리노
[22] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 6-모폴리노
[23] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 6-모폴리노
[24] 7-에톡시-6-메톡시 H 5-디메틸아미노
[25] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-디메틸아미노
[26] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 5-디메틸아미노
[27] 6,7-디메톡시 H 4-디메틸아미노
[28] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-디메틸아미노
[29] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 4-디메틸아미노
[30] 6,7-디메톡시 H 4-메틸아미노
[31] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-메틸아미노
[32] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 4-메틸아미노
[33] 6,7-디메톡시 H 4-에틸아미노
[34] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-에틸아미노
[35] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 4-에틸아미노
[36] 6,7-디메톡시 H 4-이소프로필아미노
[37] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-이소프로필아미노
[38] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 4-이소프로필아미노
[39] 6,7-디메톡시 H 4-사이클로프로필아미노
[40] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-사이클로프로필아미노
[41] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 4-사이클로프로필아미노
[42] 6,7-디메톡시 H 4-피롤리딘-1-일
[43] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-피롤리딘-1-일
[44] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 4-피롤리딘-1-일
[45] 6,7-디메톡시 H 4-모폴리노
[46] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4-모폴리노
[47] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 4-모폴리노
[48] 6,7-디메톡시 H H
주의 생성물들은 이하에 보여지는 특징적인 데이타를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.68 (s. IBD: 질량 스펙트럼: M+H+ 431.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 431.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.42 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.7 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 431.
[4] DMA를 용매로 사용하였다. 반응의 완료시, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 (2 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (2 ml)를 차례로 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 생성물을 여과시켜 분리하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.02 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.34 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-6-디메틸아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
2-아미노-6-클로로피리딘 (0.4 g)과 디메틸아민의 수용액 (40%, 1.41 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 초단파 오븐에서 190 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 20:1 혼합물을 용출제로사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.38 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.02 (s, 6H), 4.15 (br s, 2H), 5.79 (d, 1H), 5.9 (d, 1H), 7.25 (t, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 138.
[5] DMA를 용매로 사용하였으며 그리고, 반응의 완료시, 바로 앞서 주의 [4]에 기재한 것과 유사한 워크-업을 사용하였다. 그렇게 얻은 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 3.01 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.73- 3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
[6] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.78 (d, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 6.34 (q, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-6-메틸아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
2-아미노-6-클로로피리딘 (0.5 g)과 메틸아민의 수용액 (40%, 2.19 ml)의 혼합물을 봉인한 유리 실린더에 위치시키며 그리고 200 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.11 g); 1 H NMR: (CDCl3) 2.84 (s, 3H), 4.15 (br s, 2H), 4.28 (br s, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.25 (t, 1H).
[7] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.77 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.7-3.81 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.26- 4.37 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.35 (br s, 1H), 7.17-7.3 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
[8] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.78 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 6H), 4.29- 4.37 (m, 4H), 6.15 (d, 1H), 6.34 (q, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
[9] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.16 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-6-에틸아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [6]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하지만 다만 170 ℃에서 16 시간 동안 가열하여, 2-아미노-6-클로로피리딘을 에틸아민과 반응시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 31% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.23 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.2 (br s, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.23 (t, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 138.
[10] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.23-3.3 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.71-3.8 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.34 (t, 1H): 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H): 10.03 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
[11] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.24-3.3 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72-3.8 (m, 6H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.16 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548.
[12] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.31-3.34 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 476.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-6-(2-하이드록시에틸아미노)피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [6]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하지만 다만 210 ℃에서 30 시간 동안 가열하여, 2-아미노-6-클로로피리딘을 에탄올아민과 반응시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 19% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.45 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.19 (br s, 2H), 4.63 (br s, 1H), 5.81 (m, 2H), 7.19 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 154.
[13] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.33 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 518.
[14] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.31-3.35 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.73-3.79 (m, 6H), 4.2-4.37 (m, 4H), 6.21 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 562.
[15] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.22 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-6-(2-메톡시에틸아미노)피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
2-아미노-6-클로로피리딘 (1.5 g), 2-메톡시에틸아민 (3.04 ml) 그리고 물 (0.5 ml)의 혼합물을 초단파 오븐에서 210 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.38 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.76 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 4.14 (br s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.21 (t, 1H).
[16] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
[17] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.72-3.8 (m, 6H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.22 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 578.
[18] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.89-1.98 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-6-피롤리딘-1-일피리딘은 다음과 같이 제조 하였다:-
2-아미노-6-클로로피리딘 (0.5 g), 피롤리딘e (1.3 ml) 그리고 물 (0.5 ml)의 혼합물을 초단파 오븐에서 205 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.36 g); 1 H NMR: (CDCl3) 1.94 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.15 (br s, 2H), 5.75 (m, 2H), 7.23 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 164.
[19] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.89-1.98 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 530.
[20] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.88-1.97 (m, 4H), 3.34-3.4 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 6H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.4-7.46 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 574.
[21] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.42-3.48 (m, 4H), 3.66-3.73 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.23 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 502.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-6-모폴리노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [18]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-아미노-6-클로로피리딘을 모폴린과 반응시켜 필요한 출발 물질을 69% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.43 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 4.2 (br s, 2H), 5.91 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.31 (t, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 180.
1 H NMR: (DMSOd6) 3.34 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 4H), 3.67-3.72 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.52 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 546.
[23] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 6H): 4.28-4.38 (m, 4H), 6.52 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.22 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 590.
[24] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.44 (t, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.44 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
[25] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.88 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
[26] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.88 (s, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.73-3.81 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548.
[27] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H) 3.99 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-디메틸아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [18]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-아미노-4-클로로피리딘 (Organic Preparation and Procedure, 1997, 29, 117-122; 0.4 g) 그리고 디메틸아민의 수용액 (40%)을 교반시키며 그리고 초단파 오븐에서 175 ℃로 35 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 정제용 HPLC로 실시예 6에 기재한 것과 같이 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 94% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.95 (s, 6H), 4.19 (br s, 2H), 5.68 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.77 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 138.
[28] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.37 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
[29] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.94 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.74-3.78 (m, 4H), 4.3-4.37 (m, 4H), 6.38 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548.
[30] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.67 (d, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.23 (m, 1H), 6.58 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-메틸아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [18]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-아미노-4-클로로피리딘 그리고 메틸아민의 수용액 (40%)을 교반시키며 그리고 초단파 오븐에서 175 ℃로 35 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 정제용 HPLC로 실시예 6에 기재한 것과 같이 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 77% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.28 (d, 3H), 4.06 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.71 (d, 1H).
[31] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.67 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (d, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.58 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
[32] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.67 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4.3-4.37 (m, 4H), 6.23 (m, 1H), 6.58 (q, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.31 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
[33] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (t, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-에틸아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
2-아미노-4-클로로피리딘 (0.4 g)과 에틸아민의 수용액 (70%, 0.8 ml)의 혼합물을 초단파 오븐에서 160 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고, 물 (2 ml)로 희석시키며 그리고 역상 정제용 HPLC로 실시예 6에 기재한 것과 같이 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.273 g); 1 H NMR: (CDCl3) 1.24 (t, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.91 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 7.7 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 138.
[34] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.14 (t, 3H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
[35] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.14 (t, 3H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548.
[36] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-이소프로필아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [18]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-아미노-4-클로로피리딘을 이소프로필아민과 초단파 오븐에서 175 ℃로 6 시간 동안 가열시킴으로써 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 2M 메탄올성 암모니아의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 24% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.2 (d, 6H), 3.61 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 7.68 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 152.
[37] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.35 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 518.
[38] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.3-4.38 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 562.
[39] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.36-0.43 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.36 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-사이클로프로필아미노피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
4-클로로피리딘-2-카복실산 (1 g), 사이클로프로필아민 (0.66 ml), 디이소프로필에틸아민 (2.2 ml) 그리고 물 (1 ml)의 혼합물을 초단파 오븐에서 170 ℃로 5 분 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키며 그리고 제조용 HPLC C18 역상 칼럼 (워터스 'Oasis MCX 6' 칼럼; 5 마이크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)으로 운반시켰다. 칼럼을 물과 메탄올의 100:0으로부터 17:3의 구배로 용출시켰다. 그렇게 4-사이클로프로필아미노피리딘-2-카복실산을 얻었다 (0.51 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 0.51 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.3 (m, 1H).
디페닐포스포릴 아지드 (1.45 ml) 그리고 트리에틸아민 (0.39 ml)을 4-사이클로프로필아미노피리딘-2-카복실산 (0.5 g), tert-부탄올 (5 ml) 그리고 1,4-디옥산 (20 ml)의 교반시킨 혼합물에 차례로 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시키며 그리고 잔류물을 칼럼 크로마토그 래피로 실리카 상에서 염화메틸렌, 에틸 아세테이트 그리고 메탄올의 50:50:0으로부터 9:9:2까지의 구배를 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-4-사이클로프로필아미노피리딘을 얻었다 (0.56 g); 1 H NMR: (CDCl3) 0.54 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 2.51 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.84 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 250.
그렇게 얻은 물질을 염화메틸렌에 용해시키며 그리고 1,4-디옥산 중의 4N 염산의 수용액과 상온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 잔류물을 7M 메탄올성 암모니아용액과 염화메틸렌의 1:19 혼합물 하에서 분말화시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 19:1로부터 염화메틸렌과 3M 메탄올성 암모니아 용액의 19:1의 구배를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 2-아미노-4-사이클로프로필아미노피리딘을 32% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 0.54 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 7.65 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 150.
[40] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.37-0.42 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (s, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.5 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 516.
[41] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.37-0.43 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 6.36 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.29 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 560.
[42] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 4H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 486.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-피롤리딘-1-일피리딘은 다음과 같이 제조하였다:-
2-아미노-4-클로로피리딘 (1 g)과 피롤리딘 (2.59 ml)의 혼합물을 초단파 오븐에서 205 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 3M 메탄올성 암모니아 용액의 10:1 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (1.05 g); 1 H NMR: (CDCl3) 2.0 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 4.49 (br s, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.69 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 164.
[43] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 4H), 3.19-3.28 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.3-4.36 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 530.
[44] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.9-2.0 (m, 4H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.74-3.74 (m, 4H), 4.29-4.38 (m, 4H), 6.24 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 574.
[45] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.2-3.26 (m, 4H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.63 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 502.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-모폴리노피리딘은 바로 앞서 주의 [42]에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 2-아미노-4-클로로피리딘과 모폴린을 반응시 켜 제조하였다. 필요한 출발 물질은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다; 1 H NMR: (CDCl3) 3.26 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.71 (br s, 2H), 5.87 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 7.76 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 180.
[46] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.2-3.26 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.31-4.36 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 546.
[47] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.2-3.26 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.73-3.8 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.3-4.37 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.49 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 590.
[48] 1HNMR: (DMSOd6) 3.78 (s, 2H)5 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 417.
실시예 11
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 피리딜아민과 반응시켜 표 VI에 기재한 화합물들을 얻었다. 별도의 언급이 없다면, 각각의 반응 생성물은 제조용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이) 그리고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 별도의 언급이 없다면, 각각의 피리딜아민은 상업상 구입할 수 있는 물질이다.
표 VI
Figure 112007034854959-PCT00015
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) H 5-디메틸아미노
[2] 6,7-디메톡시 2-플루오로 5-디메틸아미노
[3] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 5-디메틸아미노
[4] 6,7-디메톡시 2-플루오로 4-디메틸아미노
[5] 6,7-디메톡시 2-플루오로 4-에틸아미노
주의 생성물들은 이하에 보여지는 특징적인 데이타를 제공하였다.
[1] 2-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레아트를 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페 이트(V) 대신에 사용하였으며 그리고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그렇게 얻은 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+490.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 478.
출발 물질로서 사용한 2-[3-플루오로-4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
4-클로로 6,7-디메톡시퀴나졸린 (0.85 g), 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아세트산 (0.966 g), 탄산칼륨 (2.08 g) 그리고 DMA (60 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 70 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 디에틸 에테르를 첨가하며 그리고 여과시켜 침전을 수집하였다. 그렇게 얻은 고체를 물 (200 ml)에 슬러리화시키며 그리고 2N 수성 염산을 첨가함으로써 그 혼합물을 pH5로 산성화시켰다. 수상을 약50 ml로 농축시키며 그리고 2N 수성 염산을 첨가함으로써 pH5로 pH를 다시 맞추었다. 여과시켜 침전을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 진공 하에서 밤 새 건조시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (1.05 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.6 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 359.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 508.
출발 물질로서 사용한 2-{3-플루오로-4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 이하의 실시예 8의 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4~클로로-6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린을 2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)아세트산과 반응시켜 2-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 52% 수율로 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 473.
그렇게 얻은 물질 (2 g), 빙초산 (8 ml), 물 (5 ml) 그리고 THF (2 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 45 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml) 안에 쏟아부었으며 그리고 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 그 혼 합물을 pH3.5로 염기성화시켰다. 얻어진 검(gum)을 분리하며 그리고 40 ℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 2-{3-플루오로-4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 얻었으며 추가 정제 없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 387.
[4] 반응의 완료시, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액과 에틸 아세테이트를 차례로 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 침전을 여과시켜 분리하고, 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 얻은 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.6 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 478.
[5] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.15 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.25 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 478.
실시예 12
N-(3-사이클로프로필아미노메틸-5-메톡시페닐)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메톡시페닐]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드 (0.2 g), 트리플루오로아세트산 (6 ml) 그리고 염화메틸렌 (3 ml)의 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 ml)에 용해시키며 그리고 디에틸 에테르를 첨가하였다. 얻어진 침전을 분리하며 그리고 진공 하에서 건조시켰다. 그렇게 얻은 물질을 염화메틸렌과 메탄올의 4:1 혼합물에 용해시켰다. 염기성 폴리스티렌 수지 (메틸폴리스티렌 카보네이트 수지; 0.72 g)를 첨가하며 그리고 그 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 표제 화합물을 얻었다 (0.131 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.6 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.61 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 515.
출발 물질로서 사용한 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메톡시페닐]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
THF (20 ml) 중 3-메톡시-5-나이트로벤조산 용액 (J. Med. Chem.. 2004, 2897-2905; 0.79 g)에 다이보란 (THF 중 1M 용액, 20 ml)을 일부씩 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 물을 조심스럽게 첨가해서 과량의 환원제를 분해시켰다. 2N 염산 수용액을 첨가하며 그리고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 용매를 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 19:1 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 3-메톡시-5-나이트로벤질 알콜을 91% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.87 (s, 3H), 4.58 (d, 2H), 5.53 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
디에틸 에테르 (5 ml) 중 포스포러스 트리브로마이드 (0.94 ml)를 5 ℃로 냉각시켰던 염화메틸렌 (30 ml) 중 3-메톡시-5-나이트로벤질 알콜 (1.83 g)의 용액에 천천히 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시킨 물 안에 부어넣고, 고체 소듐 바이카보네이트를 첨가하여 중화시켰으며 그리고 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 3-메톡시-5-나이트로벤질 브로마이드를 고체로서 얻었다 (1.48 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.89 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.94 (s, 1H).
사이클로프로필아민 (1.67 ml)을 염화메틸렌 (4 ml) 중 3-메톡시-5-나이트로벤질 브로마이드의 용액 (1.48 g)에 천천히 첨가하며 그리고 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 2N 탄산칼륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 N-사이클로프로필-N- (3-메톡시-5-나이트로벤질)아민을 얻었다 (1.35 g; 약 10%의 디알킬화 아민 함유); 1 H NMR: (DMSOd6) 0.26 (m, 2H), 0.37 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 2.96 (br s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+: 223.
N-사이클로프로필-N-(3-메톡시-5-나이트로벤질)아민 (1 g), 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.25 g) 그리고 염화메틸렌 (20 ml)의 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필-N-(3-메톡시-5-나이트로벤질)아민을 82% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.48 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.63 (m, 2H).
그렇게 얻은 물질, 플라티늄 옥사이드 (0.2 g) 그리고 에틸 아세테이트 (25 ml)의 혼합물을 수소 1.8 대기압 하에서 30 분 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메톡시아닐린을 94% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.39 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.91 (m, 1H), 6.01 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 293.
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메톡시아닐린과 반응시켰다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 농축시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 내지 19:1의 구배를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메톡시페닐]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 얻었다 (0.235 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 0.59 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.41 (br s, 9H), 1.43 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 615.
실시예 13
N-(6-인돌린일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드
N-[1-(N-tert-부톡시카보닐)인돌린-6-일]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드 (0.4 g), 1,4-디옥산 (6 ml) 중 4M의 염화수소 용액 그리고 염화메틸렌 (6 ml)의 혼합물을 상온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 증발시켰다. 7M 메탄올성 암모니아 용액을 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 10 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 제조용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이) 그리고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 표제 화합물을 얻었다 (0.125 g); 1 H NMR: 2.85 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 501.
출발 물질로서 사용한 N-[1-(N-tert-부톡시카보닐)인돌린-6-일]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
디-tert-부틸 디카보네이트 (7.2 g)를 6-나이트로인돌린 (4.92 g)과 염화메틸렌 (50 ml)의 혼합물에 첨가하며 그리고 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.37 g)을 첨가하며 그리고 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 페트롤레움 에테르 (b.p. 40-60 ℃)와 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 tert-부틸 6-나이트로인돌린-1-카복실레이트을 고체로서 얻었다 (5.45 g); 1 H NMR: (CDCl3) 1.6 (s, 9H), 3.2 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.3 (br s, 0.5H), 8.7 (br s, 0.5H).
그렇게 얻은 물질의 일부 (2.64 g), 10% 탄소상 팔라듐 촉매 (0.5 g) 그리고 에틸 아세테이트 (200 ml)의 혼합물을 수소 2.7 대기압 하에서 5 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 페트롤레움 에테르 (b.p. 40-60 ℃)와 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 tert-부틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트를 얻었다 (1.5 g). 1 H NMR: (CDCl3) 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (s, 1H).
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐} 아세트산 (0.3 g)을 tert-부틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트 (0.183 g)를 반응시켰다. 반응의 완료시, 물을 첨가하며 그리고 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 얻어진 고체를 여과시켜 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 그렇게 N-[1-(N-tert-부톡시카보닐)인돌린-6-일]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드를 얻었다 (0.4 g); 질량 스펙트럼: M+H+ 601.
실시예 14
실시예 12에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-tert-부톡시카보닐로 보호시킨 아민을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 표 VII에 기재한 화합물들을 얻었다.
표 VII
Figure 112007034854959-PCT00016
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 6,7-디메톡시 H 3-사이클로프로필아미노메틸-5-메틸페닐
[2] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 3-사이클로프로필아미노메틸-5-메틸페닐
[3] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 3-사이클로프로필아미노메틸-5-메틸페닐
[4] 6,7-디메톡시 2-플루오로 3-사이클로프로필아미노메틸-5-메틸페닐
[5] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 3-사이클로프로필아미노메틸-5-메틸페닐
[6] 6,7-디메톡시 H 3-사이클로프로필아미노메틸-5-플루오로페닐
[7] 6,7-디메톡시 H 6-인돌린일
[8] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 6-인돌린일
[9] 6,7-디메톡시 H 5-프로필아미노피리딘-2-일
[10] 6,7-디메톡시 H 5-메틸아미노피리딘-2-일
[11] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-메틸아미노피리딘-2-일
[12] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 5-메틸아미노피리딘-2-일
[13] 6,7-디메톡시 H 5-에틸아미노피리딘-2-일
[14] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-에틸아미노피리딘-2-일
[15] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 5-에틸아미노피리딘-2-일
[16] 6,7-디메톡시 H 5-이소프로필아미노피리딘-2-일
[17] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-이소프로필아미노피리딘-2-일
[18] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 5-이소프로필아미노피리딘-2-일
[19] 6,7-디메톡시 H 5-사이클로프로필아미노피리딘-2-일
[20] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 5-사이클로프로필아미노피리딘-2-일
[21] 6,7-디-(2- 메톡시에톡시) H 5-사이클로프로필아미노피리딘-2-일
주의 생성물들은 이하에 보여지는 특징적인 데이타를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.22-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 499.
출발 물질로서 사용한 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 12의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, N-사이클로프로필-N-(3-메틸-5-나이트로벤질)아민을 N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필-N-(3-메틸-5-나이트로벤질)아민으로 100% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H); 그리고 이를 차례로 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린으로 전환시켰다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.56 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.24 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 277.
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린과 반응시켰다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 농축시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 내지 19:1 구배를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 100% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.4 (br s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 599.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.21-0.27 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.3-4.35 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 543.
출발 물질로서 사용한 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린과 반응시켰다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 농축시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 내지 19:1 구배를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드를 100% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.4 (br s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 643.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.21-0.26 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.66 (s, 4H), 4.29-4.37 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 587.
출발 물질로서 사용한 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린과 반응시켰다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 종축시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 내지 19:1 구배를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡 시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드를 100% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.6 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.4 (br s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.33 (m, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 4.33 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 685.
[4] 실시예 13에 기재한 과정에 따라 1,4-디옥산 중 염화수소를 사용하여 N-tert-부톡시카보닐-보호기를 절단시켰다. 그렇게 얻은 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 0.45 (m, 4H)S 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.9 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 517.
출발 물질로서 사용한 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-[3-플루오로-4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[3-플루오로-4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린과 반응시켰다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 농축시켜 필요한 출발 물질을 얻었으며 추가 정제 없이 사용하였다.
[5] N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]- 2-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드를 출발 물질로 사용하였으며 그리고 0-테트라하이드로피란일과 N-tert-부톡시카보닐 보호기는 실시예 13에 기재한 과정에 따라 1,4-디옥산 중 염화수소를 사용하여 절단시켰다. 그렇게 얻은 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 547.
출발 물질로서 사용한 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸페닐]-2-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐} 아세트산을 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-메틸아닐린과 반응시켰다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 농축시켜 필요한 출발 물질을 얻었으며 추가 정제 없이 사용하였다.
[6] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.23-0.29 (m, 2H), 0.33-0.39 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.39 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 503.
출발 물질로서 사용한 N-[3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-플루오로페닐]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
리튬 보로하이드리드의 용액 (THF 중 2M, 7.3 ml)을 천천히 메틸-3-플루오로-5-나이트로벤조에이트 (JCS Chem. Comm., 1993, 921-922; 2.9 g)와 디에틸 에테르 (60 ml)의 혼합물에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물과 2N 염산 수용액을 차례로 첨가하며 그리고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 용액을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 오일을 얻었으며 이를 즉시 결정화시켜 3-플루오로-5-나이트로벤질 알콜을 얻었다 (2.05 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 4.64 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.06 (s, 1H).
사브롬화탄소 (5 g)를 3-플루오로-5-나이트로벤질 알콜 (1.72 g), 트리페닐포스핀 (3.43 g) 그리고 염화메틸렌 (25 ml)의 혼합물에 적가하며 그리고 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 페트롤레움 에테르 (b.p. 40-60 ℃)와 염화메틸렌의 1:1 혼 합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 3-플루오로-5-나이트로벤질 브로마이드를 오일로 얻었다 (2.2 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 4.84 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
출발 물질의 제조와 관련된 상기 실시예 12의 세번째 문단에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 3-플루오로-5-나이트로벤질 브로마이드를 사이클로프로필아민과 반응시켜 N-사이클로프로필-N-(3-플루오로-5-나이트로벤질)아민을 89% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.25 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.02 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.08 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+: 211.
출발 물질의 제조와 관련된 상기 주의 [1] (본 실시예 중)의 관련 부분에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, N-사이클로프로필-N-(3-플루오로-5-나이트로벤질)아민을 N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필-N-(3-플루오로-5-나이트로벤질)아민으로 95% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.54 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (m, 1H); 이것을 차례로 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-플루오로아닐린으로 99% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.57 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.42 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.22 (s, 1H).
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 3-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)-5-플루오로아닐린과 반응시켰다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 농축시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 메탄올의 49:1 내지 19:1 구배를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 66% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 0.61 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.4 (br s, 9H), 2.5 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 603.
[7] N-tert-부톡시카보닐-보호기는 실시예 13에 기재한 과정에 따라 1,4-디옥산 중 염화수소를 사용하여 절단시켰다. 그렇게 얻은 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 2.8 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.5 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 459.
출발 물질로서 사용한 N-[1-(N-tert-부톡시카보닐)인돌린-6-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐] 아세트산 (0.3 g)을 tert-부틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트 (0.206 g)와 반응시켰다. 반응의 완료시, 물을 첨가하며 그리고 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 얻어진 고체를 여과시켜 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었으며 (0.38 g) 추가 정제 없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 557.
[8] N-tert-부톡시카보닐-보호기는 실시예 13에 기재한 과정에 따라 1,4-디옥산 중 염화수소를 사용하여 절단시켰다. 그렇게 얻은 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 2.8 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.3 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.85 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 545.
출발 물질로서 사용한 N-[1-(N-tert-부톡시카보닐)인돌린-6-일]-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산 (0.3 g)을 tert-부틸 6-아미노인돌린-1-카복실레이트 (0.164 g)와 반응시켰다. 반응의 완료시, 물을 첨가하며 그리고 혼합 물을 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 얻어진 고체를 여과시켜 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하며 그리고 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었으며 (0.4 g) 추가 정제 없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 645.
[9] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.94 (t, 3H), 1.51-1.62 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-프로필아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
n-프로필아민 (0.25 ml)을 5-브로모-2-나이트로피리딘 (0.41 g), 세슘 카보네이트 (1.45 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.338 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.045 g) 그리고 톨루엔 (10 ml)의 교반시킨 혼합물에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 9O ℃로 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시키며 그리고 여과시켰다. 여과물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 5-프로필아미노-2-나이트로피리딘을 얻었다 (0.306 g); 1 H NMR: (CDCl3) 1.05 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.6 (br s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.15 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 182.
그렇게 얻은 물질 (0.3 g), 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.405 g), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.021 g) 그리고 THF (10 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 75 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 페트롤레움 에테르 (b.p. 40-60 ℃)와 에틸 아세테이트의 구배 9:1 내지 3:2를 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 5-(N-tert-부톡시카보닐-N-프로필아미노)-2-나이트로피리딘을 얻었다 (0.49 g); 1 H NMR: (CDCl3) 0.93 (t, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.54 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 282.
그렇게 얻은 물질, 플라티늄 옥사이드 (0.027 g), 에탄올 (10 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (10 ml)의 혼합물을 수소 4 대기압 하에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-프로필아미노)피리딘을 얻었다 (0.379 g); 1 H NMR: (CDCl3) 0.88 (t, 3H), 1.4 (br s, 9H), 1.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 252.
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸 린-4-일옥시)페닐]아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-프로필아미노)피리딘과 반응시켜 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-프로필아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드를 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 574.
[10] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.71 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.73 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 446.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 바로 앞서 주의 [9]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 5-브로모-2-나이트로피리딘을 메틸아민과 반응시켜 5-메틸아미노~2-나이트로피리딘을 80% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.51 (s, 3H), 7.02 (m, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.13 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 152; 이것을 차례로 5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)-2-나이트로피리딘으로 51% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.52 (s, 9H), 3.4 (s, 3H), 7.98 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.6 (m, 1H); 이것을 차례로 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피리딘으로 100% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.42 (br s, 9H), 3.19 (s, 3H), 4.39 (br s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.94 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 224; 그리고 이것을 차례로 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드로 전환시켰다; 질량 스펙트럼: M+H+ 546.
[11] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.72 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.24-7.3 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피리딘-2-일3-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐} 아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 590.
[12] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.72 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 6H), 4.3-4.37 (m, 4H), 7.25-7.3 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.9 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피리딘-2-일]-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-메틸아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 634.
[13] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 3.07 (q, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 460.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 바로 앞서 주의 [9]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 5-브로모-2-나이트로피리딘을 에틸아민과 반응시켜 5-에틸아미노-2-나이트로피리딘을 97% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.96 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.4 (br s, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.12 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 168; 이것을 차례로 5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)-2-나이트로피리딘으로 81% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.27 (t, 3H), 1.5 (s, 9H), 3.82 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.24 (ra, 1H), 8.54 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 268; 이것을 차례로 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피리딘으로 59% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.12 (t, 3H), 1.4 (br s, 9H), 3.58 (q, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.89 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 238; 그리고 이것을 차례로 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드로 전환시켰다; 질량 스펙트럼: M+H+ 560.
[14] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 3.08 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 10.87 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피리딘-2-일]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐} 아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 604.
[15] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.17 (t, 3H), 3.07 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (s, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.3-4.37 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.76 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 548.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피리딘-2-일]-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-에틸아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 648.
[16] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.15 (d, 6H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.33-7.4 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71-7.85 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 474.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 바로 앞서 주의 [9]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 5-브로모-2-나이트로피리딘을 이소프로필아민과 반응시켜 5-이소프로필아미노-2-나이트로피리딘을 93% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 13 (d, 6H), 3.74 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.15 (d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 182; 이를 차례로 5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)-2-나이트로피리딘으로 84% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.19 (d, 6H), 1.4 (s, 9H), 4.55 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.38 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 282; 이를 차례로 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)피리딘으로 84% 수율로 전환시켰다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.05 (d, 6H), 1.36 (br s, 9H), 4.46 (br s, 2H), 6.48 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.78 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 252; 그리고 이를 차례로 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드로 전환시켰다; 질량 스펙트럼: M+H+ 560.
[17] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.15 (d, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.31-4.36 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 518.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)피리딘-2-일]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐} 아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 618.
[18] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.15 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.3-4.38 (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 562.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)피리딘-2-일]-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-이소프로필아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 662.
[19] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.35-0.41 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 472.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 바로 앞서 주의 [9]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 5-브로모-2-나이트로피리딘 (0.41 g)을 사이클로프로필아민 (0.21 ml)과 반응시켜 5-사이클로프로필아미노-2-나이트로피리딘을 얻었다 (0.322 g); 1 H NMR: (CDCl3) 0.62 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (m, 1H); 이것을 차례로 5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노)-2-나이트로피리딘으로 전환시켰다 (0.48 g); 1 H NMR: (CDCl3) 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 3.02 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.64 (m, 1H); 이것을 차례로 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노)피리딘으로 전환시켰다 (0.349 g); 1 H NMR: (CDCl3) 0.5 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.95 (m, 1H), 4.39 (br s, 2H), 6.46 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 250; 그리고 이것을 차례로 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노)피리딘-2-일]-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드로 전환시켰다; 질량 스펙트럼: M+H+ 572.
[20] 1 H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2D) 0.4-0.46 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.36-4.43 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 9.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 516.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노) 피리딘-2-일]-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐} 아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 616.
[21] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.34-0.44 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 2H), 2.33-2.4 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.73-3.8 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.29-4.39 (m, 4H), 7.27 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.8 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 560.
출발 물질로서 사용한 N-[5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노)피리딘-2-일]-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 6에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산을 2-아미노-5-(N-tert-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노)피리딘과 반응시켜 필요한 출발 물질을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 660.
실시예 15
N-(5- 디메틸아미노피리딘 -2-일)-2-[4-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 메톡시페닐 ] 아세트아미드
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드 (0.111 g), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (0.075 g), 탄산칼륨 (0.2 g) 그리고 DMA (2 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 14O ℃로 초단파 오븐에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이) 그리고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 표제 화합물을 얻었다 (0.137 g); 1 H NMR: (CDCl3) 2.92 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 490.
출발 물질로서 사용한 N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다:-
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산을 2-아미노-5-디메틸아미노피리딘과 반응시켜 N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 54% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.91 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.57 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.26-7.45 (m, 4H), 7.71 (m, 1H), 8.06 (m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 292.
그렇게 얻은 물질 (0.467 g), 10% 카본상의 백금 촉매 (0.1 g), 에탄올 (2 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (30 ml)의 혼합물을 수소 3 대기압 하에서 8 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켜 N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드 (0.34 g)를 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.92 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 9.05 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 302.
실시예 16
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트아미드
실시예 15에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린과 반응시켰다. 그렇게 표제 화합물을 67% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 1.59 (t, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.75 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
실시예 17
N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[7-(2-메톡시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]-2-메톡시페닐}아세트아미드
실시예 15에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트아미드를 4-클로로-7-(2-메톡시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린과 반응시켰다. 그렇게 표제 화합물을 74% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (CDCl3) 2.93 (s, 6H), 3.5 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
실시예 18
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 2-페닐아세트산을 적절한 헤테로아릴아민과 반응시켜 표 VIII에 기재한 화합물들을 얻었다. 별도의 언급이 없다면, 각각의 반응 생성물은 제조용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이) 그리고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다.
이하의 화합물 [2] 내지 [4], [19] 내지 [20]의 경우, 2-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트를 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) 대신에 사용하였으며 그리고 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반시켰다.
별도의 언급이 없다면, 각각의 헤테로아릴아민은 상업상 구입할 수 있는 물질이다.
표 VIII
Figure 112007034854959-PCT00017
번호 및 주의 (R1)p (R2)q (R6)r
[1] 6,7-디메톡시 2-플루오로 2,3-디하이드로푸릴[3,2-b]피리딘-5-일
[2] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) H 4-메틸티아졸-2-일
[3] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) H 4,5-디메틸티아졸-2-일
[4] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) H 5-메틸티아졸-2-일
[5] 6,7-디메톡시 2-플루오로 4,5-디메틸티아졸-2-일
[6] 6,7-디메톡시 H 4,5-테트라메틸렌티아졸-2-일
[7] 6,7-디메톡시 H 4-tert-부틸티아졸-2-일
[8] 6,7-디메톡시 H 5-클로로티아졸-2-일
[9] 6,7-디메톡시 H 5-메톡시티아졸-2-일
[10] 6,7-디메톡시 H 4-사이클로프로필티아졸-2-일
[11] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 5-메틸티아졸-2-일
[12] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 4-메틸티아졸-2-일
[13] 6,7-디메톡시 3-메톡시 5-메틸티아졸-2-일
[14] 6,7-디메톡시 H 5-메틸옥사졸-2-일
[15] 6,7-디메톡시 H 4,5-디메틸옥사졸-2-일
[16] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 4,5-디메틸옥사졸-2-일
[17] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 4,5-디메틸옥사졸-2-일
[18] 6,7-디메톡시 2-플루오로 1-에틸피라졸-4-일
[19] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) H 1-이소프로필피라졸-4-일
[20] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) H 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일
[21] 6-메톡시- 7-(2-하이드록시에톡시) 2-플루오로 1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일
[22] 6,7-디메톡시 H 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일
[23] 6-메톡시- 7-(2-메톡시에톡시) H 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일
주의 생성물들은 이하에 보여지는 특징적인 데이타를 제공하였다.
[1] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.2 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.6 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
출발 물질로서 사용한 5-아미노-2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘은 Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4914에 기재된 것이다.
[2] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 465.
[3] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 479.
[4] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 465.
[5] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 469.
[6] 1 H NMR: (CDCl3) 1.8-1.88 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.67-2.72 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 477.
[7] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.27 (s, 9H), 3.79 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479.
[8] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.84 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 455 그리고 457.
[9] 1 H NMR: (CDCl3) 3.85 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 453.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-5-메톡시티아졸은 다음과 같이 제조하였다:-
소듐 메톡시드 (0.724 g)를 메탄올 (6 ml) 중 2-아미노-5-브로모티아졸 (0.6 g)의 용액에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.132 g); 1 H NMR: (CDCl3) 3.82 (s, 3H), 4.53 (br s, 2H), 6.41 (s, 1H).
[10] 1 H NMR: (DMSOd6) 0.75 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 463.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4-사이클로프로필티아졸은 다음과 같이 제조하였다:-
브로민 (1.3 ml)을 0 ℃로 냉각시켰던 메탄올 (15 ml) 중 사이클로프로필메틸 케톤의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 45 분 동안 교반시켰다. 물 (30 ml)을 첨가하며 그리고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (15 ml)에 용해시키며 그리고 이 용액을 에탄올 (25 ml) 중 티오우레아 (3.84 g)의 교반시킨 현탁액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키며 그리고 침전을 분리하며 그리고 디에틸 에테르 하에서 가루화시켰다. 그렇게 얻어진 고체를 물 (30 ml)에 용해시키며 그리고 농축 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가함으로써 그 용액을 염기성화시켰다. 그 용액을 염화메틸렌으로 추출시키며 그리고 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (2 g); 1 H NMR: (CDCl3) 0.78 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 5.05 (br s, 2H), 6.06 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 141.
[11] 반응물은 2-아미노-5-메틸티아졸 그리고 2-{3-플루오로-4-[6-메톡시- 7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산이다. 그렇게 얻은 물질 (2 g), 빙초산 (8 ml), 물 (5 ml) 그리고 THF (2 ml)의 혼합물을 교반시키며 그리고 45 ℃로 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (150 ml) 안에 쏟아부었으며 그리고 그 혼합물에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH3.5로 염기성화시켰다. 얻어진 검을 분리하며 그리고 제조용 HPLC로 워터스 'β Basic Hypersil' 역상 칼럼 (5 마이크론 실리카, 30 mm 직경, 250 mm 길이) 그리고 극성이 감소하는 물 (0.2% 암모늄 카보네이트 함유)과 아세토니트릴의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 얻은 필요한 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 483.
[12] 반응물은 2-아미노-4-메틸티아졸 그리고 2-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산이다. 바로 앞서 주의 [11]에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 그렇게 얻은 물질의 혼합물을 빙초산과 반응시켰다. 그렇게 얻은 필요한 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.8 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 485.
[13] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.85 (m, 1H) 6.98 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 467.
출발 물질로서 사용한 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)아세트산 (2.18 g), 10% 카본상의 백금 촉매 (0.3 g), 에탄올 (10 ml) 그리고 에틸 아세테이트 (80 ml)의 혼합물을 수소 3 대기압 하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트산을 얻었다 (1.52 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.27 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 9.3 (br s, 1H).
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 8 이하의 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 2-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)아세트산과 반응시켜 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메톡시페닐]아세트산을 87% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 3.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 371.
[14] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 421.
[15] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.6 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 435.
출발 물질로서 사용한 2-아미노-4,5-디메틸옥사졸은 다음과 같이 제조하였다:-
시안아미드 (0.96 ml), 3-하이드록시부탄-2-온 (1 g) 그리고 물 (100 ml)의 혼합물을 완전히 용해될 때까지 약하게 5O ℃로 가온시켰다. 반응 혼합물의 그 온도를 45 ℃에서 30 분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH10으로 염기성화시키며 그리고 디에틸 에테르로 추출시켰다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켜 2-아미노-4,5-디메틸옥사졸을 오일로서 얻었다 (0.66 g).
[16] 1 H NMR: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 5.5 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 479.
[17] 반응물은 2-아미노-4,5-디메틸옥사졸 그리고 2-{3-플루오로-4-[6-메톡시-7-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트산이다. 바로 앞서 주의 [11]에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 그렇게 얻은 물질의 혼합물을 빙초산과 반응시켰다. 그렇게 얻은 필요한 생성물은 이하의 특징적인 데이타를 제공하였다:- 1 H NMR: (DMSOd6) 1.95 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 5.0 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 483.
[18] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.35 (t, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 452.
[19] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.36 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 478.
[20] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.75 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 500.
[21] 1 H NMR: (DMSOd6) 3.8 (m, 7H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 5.0 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (s, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 518.
[22] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.65 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 471.
출발 물질로서 사용한 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 다음과 같이 제조하였다:-
농축 황산 (12.03 ml)과 농축 질산 (4.9 ml)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰던 1,2,3,4 테트라하이드로퀴놀린 (6.66 g)과 농축 황산 (118 ml)의 교반시킨 혼합물에 15 분 동안 적가하였다. 첨가 속도는 반응 혼합물의 온도가 5 ℃ 이하를 유지하도록 하는 것이다. 얻어진 혼합물을 5 ℃에서 15 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음 (300 ml) 안에 쏟아부었으며 그리고 고체 탄산나트륨을 첨가함으로써 중화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키며 그리고 유기 상을 물과 식염액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 페트롤레움 에테르 (b.p. 40-60 ℃)와 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 잔류물을 정제시켰다. 그렇게 7-나이트로-1,2,3,4 테트라하이드로퀴놀린을 오일롯 얻었다 (6.14 g); 1 H NMR: (CDCl3) 1.95 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H).
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 13의 제2 문단의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 7-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 7-아미노-N-메 틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 전환시켰다.
[23] 1 H NMR: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.35 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 559.
실시예 19
N-(3-이소프로필이소옥사졸-5-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산 (0.3 g)과 옥살릴 클로라이드 (3.73 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 증발시켰다. 그렇게 얻은 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세틸 클로라이드, 5-아미노-3-이소프로필이소옥사졸 (0.148 g) 그리고 염화메틸렌 (30 ml)의 교반시킨 혼합물에 피리딘 (0.43 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키며 그리고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 표제 화합물을 얻었다 (0.183 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.89 (d, 6H), 2.92 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 449.
출발 물질로서 사용한 5-아미노-3-이소프로필이소옥사졸은 다음과 같이 제조하였다:-
4-메틸-3-옥소펜탄니트릴 (2 g), 하이드록실아민 (물에서의 50% 용액, 7.21 ml) 그리고 에탄올 (6 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키며 그리고 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 극성이 증가하는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 얻었다 (0.355 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 1.12 (d, 6H), 2.75 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 6.45 (br s, 2H).
실시예 20
N-(3-에틸이소옥사졸-5-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드
실시예 19에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세틸 클로라이드를 5-아미노-3-에틸이소옥사졸과 반응시켰다. 그렇게 표제 화합물을 55% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.16 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H) 6.16 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 435.
출발 물질로서 사용한 5-아미노-3-에틸이소옥사졸은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 19의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 3-옥소펜탄니트릴을 하이드록실아민과 반응시켜 필요한 출발 물질을 47% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.1 (t, 3H), 2.38 (q, 2H), 4.81 (s, 1H), 6.47 (br s, 2H).
실시예 21
(2R)-2-아미노-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아세트아미드
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, (2R)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 2-아미노-3,4-디메틸티아졸과 반응시켜 (2R)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아세트아미드를 72% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.46 (br s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 12.22 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 566.
그렇게 얻은 물질 (0.16 g), 트리플루오로아세트산 (4 ml) 그리고 염화메틸렌 (2 ml)의 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 증발시 켰다. 염화메틸렌과 에탄올의 4:1 혼합물에 잔류물을 용해시켰다. 염기성 폴리스티렌 수지 (메틸폴리스티렌 카보네이트 수지; 0.5 g)를 첨가하며 그리고 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키며 그리고 여과물을 증발시켰다. 그렇게 표제 화합물을 얻었다 (0.062 g); 1 H NMR: (DMSOd6) 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 466.
출발 물질로서 사용한 (2R)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
1,4-디옥산 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (4.8 g)의 용액을 D-(-)-4-하이드록시페닐글라이신 (3.34 g), 소듐 바이카보네이트 (1.68 g) 그리고 물 (33 ml)의 혼합물에 첨가하며 그리고 얻어진 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 2N 수성 염산을 첨가함으로써 그 수용액을 pH2.5로 산성화시키며 그리고 디에틸 에테르로 추출시켰다. 그렇게 얻은 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 그리고 증발시켰다. 그렇게 (2R)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산을 고체로서 얻었다 (5.88 g); 1 H NMR: (DMSO6) 1.38 (s, 9H), 4.94 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 9.43 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 266.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 8 이하의 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 (2R)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산과 반응시켰다. 그렇게 얻은 물질을칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로부터 염화메틸렌, 에틸 아세테이트 그리고 메탄올의 10:10:1 혼합물까지의 용매 구배를 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 64% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.88 (br s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 456.
실시예 22
(2S)-2-아미노-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아세트아미드
실시예 1에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, (2S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산을 2-아미노-3,4-디메틸티아졸과 반응시켜 (2S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아세트아미드를 84% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.46 (br s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 12.24 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 566.
실시예 21의 제2 문단에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, (2S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)아세트아미드를 트리플루오로아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 34% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 2.13 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 8.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 466.
출발 물질로서 사용한 (2S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트산은 다음과 같이 제조하였다:-
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 21의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, L-(+)-4-하이드록시페닐글라이신을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시켜 (2S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산을 100% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSO6) 1.38 (s, 9H), 4.94 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 9.43 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H- 266.
출발 물질의 제조와 관련된 실시예 8 이하의 주의 [1]의 일부에 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 (2S)-2-(N-tert-부톡시카보닐아미노)-2-(4-하이드록시페닐)아세트산과 반응시켰다. 그렇게 얻은 물질을 칼럼 크로마토그래피로 실리카 상에서 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로부터 염화메틸렌, 에틸 아세테이트 그리고 메탄올의 10:10:1 혼합물까지의 용매 구배를 용출제로 사용하여 정제시켰다. 그렇게 필요한 출발 물질을 34% 수율로 얻었다; 1 H NMR: (DMSOd6) 1.39 (s, 9H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.84 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 456.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭:
    Figure 112007034854959-PCT00018
    상기 식 중, X1은 O 또는 N(R7)이며 여기서 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬이며;
    p는 O, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터, 또는
    하기 화학식의 기로부터:
    Q1-X2-
    [식 중, X2는 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CON(R8), N(R8)CO, OC(R8)2 및 N(R8)C(R8)2로부터 선택하며, 각각의 R8은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알케닐, (3-8C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬임]
    선택하며,
    그리고 R1 치환기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
    하기 화학식의 기로부터:
    -X3-R9
    [식 중, X3은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R10)으로부터 선택하며, R10은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R9는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐아미노-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬 또는 N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬임], 또는
    하기 화학식의 기로부터:
    -X4-Q2
    [식 중, X4는 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R11)로부터 선택하며, R11은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q2는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 이들 기 는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지고, 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 하이드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택함]
    선택되며,
    그리고 R1 상의 치환기 내의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 (1-3C)알킬렌디옥시기를 가지며,
    그리고 R1 치환기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며,
    그리고 R1 치환기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는, 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
    그리고 R1 치환기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R12), CO, CH(OR12), CON(R12), N(R12)C0, N(R12)CON(R12), SO2N(R12), N(R12)SO2, CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 선택적으로 분리되며, R12는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입된 기가 N(R12)인 경우, R12는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있으며;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택하며;
    R3은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이며;
    R4는 수소, 하이드록시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이거나, 또는
    하기 화학식의 기:
    -X5-R13
    [식 중, X5는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R14)로부터 선택하며, R14는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R13은 수소, (1-8C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 카복시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임]
    이거나; 또는
    R3과 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (3-8C)사이클로알킬 기를 형성하며;
    R5는 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이거나, 또는
    하기 화학식의 기:
    -X6-R15
    [식 중, X6은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)으로부터 선택하며, R16은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R15는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬 또는 시아노-(1-6C)알킬임]
    이며;
    고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 가지는 6-원 모노사이클릭 또는 10-원 바이사이클릭 아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이며;
    r은 O, 1, 2 또는 3이며; 그리고
    각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 카바모일, 설파모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
    하기 화학식의 기로부터:
    -X7-R17
    [식 중, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R18)로부터 선택하며, R18은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R17은 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노 -(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, 카복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카보닐-(1-6C)알킬, 카바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일-(1-6C)알킬, 설파모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬설파모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일-(1-6C)알킬, 우레이도-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N'-(1-6C)알킬우레이도-(1-6C)알킬, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도-(1-6C)알킬, (1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노-(1-6C)알킬임], 또는
    하기 화학식의 기로부터:
    -X8-Q3
    [식 중, X8은 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R19), CO, CH(OR19), CON(R19), N(R19)CO, N(R19)CON(R19), SO2N(R19), N(R19)SO2, C(R19)2O, C(R19)2S 및 C(R19)2N(R19)로부터 선택하며, 각각의 R19는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q3은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알케닐, (3-8C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴- (1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬임]
    선택되거나, 또는
    2개의 R6 기는 함께, OC(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2O, OC(R20)2C(R20)2, C(R20)2OC(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2, C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2N(R21), N(R21)C(R20)2C(R20)2, N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2, OC(R20)2C(R20)2N(R21), C(R20)2N(R21)C(R20)2, CO.N(R20)C(R20)2, N(R20)CO.C(R20)2, N(R21)C(R20)2CO, CO.N(R20)CO, N(R21)N(R20)CO, N(R20)CO.N(R20), O.CO.N(R20), O.CO.C(R20)2 및 CO.OC(R20)2로부터 선택한 고리 A 상에서 인접한 고리 위치에 걸쳐 있는 2가 기를 형성하며, 각각의 R20은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐 또는 (2-8C)알키닐이며, 그리고 R21은 수소, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (2-6C)알카노일이고,
    그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 하이드록시, 아미노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (1- 8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터, 또는
    하기 화학식의 기로부터:
    -X9-R22
    [식 중, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R23)으로부터 선택하며, R23은 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 R22는 할로게노-(1-6C)알킬, 하이드록시-(1-6C)알킬, 머캅토-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬임], 또는
    하기 화학식의 기로부터:
    -X10-Q4
    [식 중, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO 및 N(R24)로부터 선택하며, R24는 수소 또는 (1-8C)알킬이며, 그리고 Q4는 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬이며, 이들 기는 선택적으로 1 또는 2개의 치환기를 가지며, 이들 치환기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 하이드록시, (1-8C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택함]
    선택하며,
    그리고 R6 기 내의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 (1-3C)알킬렌디옥시 기를 가지며,
    그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기를 가지며,
    그리고 R6 기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3 기는, 선택적으로 각각의 상기 CH, CH2 또는 CH3 기 상에 하나 또는 그 이상의 할로게노 또는 (1-8C)알킬 치환기 및/또는 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 우레이도, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카보닐, N-(1-6C)알킬카바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬설파모일, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬- (1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
    그리고 R6 기 내의 임의의 (2-6C)알킬렌 사슬내의 인접한 탄소 원자들은 O, S, SO, SO2, N(R25), N(R25)CO, CON(R25), N(R25)CON(R25), CO, CH(OR25), N(R25)SO2, SO2N(R25), CH=CH 및 C≡C로부터 선택한 기를 사슬 내로 삽입함으로써 선택적으로 분리되며, R25는 수소 또는 (1-8C)알킬이거나, 또는 삽입된 기가 N(R25)인 경우, R25는 또한 (2-6C)알카노일일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  3. 제1항에 있어서, 고리 A가 6-원 모노사이클릭 아릴 고리이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 3개 이하의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  4. 제1항에 있어서, r은 1, 2 또는 3이며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노 및 N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노로부터 선택하는 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  5. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이며, 그리고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이며, 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]에톡시, 3-[(3RS,4SR)-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3- (1,1-디옥소테트라하이드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-3-일)에톡시, 3-피페리딘-3-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-3-일)프로폭시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-(N-메틸피페리딘-4-일)에톡시, 3-피페리딘-4-일프로폭시, 3-(N-메틸피페리딘-4-일)프로폭시, 2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에톡시, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일)프로폭시, 2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에톡시, 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 4-피페라진-1-일부톡시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-알릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-알릴피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-프로프-2-인일피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-프로프-2-인일피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-아세틸피페라진-1-일)부톡시, 2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)프로폭시, 4-(4-이소부티릴피페라진-1-일)부톡시, 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에톡시, 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로폭시, 2-(4-시아노메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-시아노메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]에톡시, 2-(4-피리딜옥시)에톡시, 3-피리딜메톡시 및 2-시아노피리드-4-일메톡시로부터 선택하고;
    q는 0이고;
    -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
    각각의 R3, R4 및 R5는 수소이고;
    고리 A는 페닐 또는 피리딜 고리이며; 그리고
    r은 1 또는 2이며, 그리고 하나의 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 그리고 각각의 R6 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하거나, 또는
    제1 R6 기는 3- 또는 4-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 메틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 피롤리디닐메틸, 모폴리닐메틸, 피페리디닐메틸 및 피페라지닐메틸로부터 선택하고,
    그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환기를 가지며,
    그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택하는 것인
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  6. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택하며;
    q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이며;
    -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
    각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
    고리 A는 페닐이며; 그리고
    r은 1 또는 2이며, 그리고 제1 R6 기는 3-위치(CON(R5) 기에 상대적으로)에 위치하며, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 2-푸릴메틸아미노메틸, 피롤릴메틸아미노메틸, 피리딜메틸아미노메틸, 아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모폴리닐메틸, 피페리디닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 및 호모피페라지닐메틸로부터 선택하며,
    그리고 존재하는 임의의 제2 R6 기는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및에톡시로부터 선택하며,
    그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 치환기를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  7. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이며 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 존재하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로 폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택하며;
    q는 0이거나 또는 q는 1이며, 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이며;
    -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하며;
    각각의 R3, R4 및 R5는 수소이고;
    고리 A는 피리딜이며; 그리고
    r은 0, 1 또는 2이며, 그리고 존재하는 각각의 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸 및 피페라진-1-일메틸로부터 선택하며,
    그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸 또는 에틸 치환기를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  8. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이며, 그리고 R1 기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 6- 및 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메틸설포닐에톡시, 3-메틸설포닐프로폭시 및 2-(2-메톡시에톡시)에톡시로부터 선택하며;
    q는 0이거나 또는 q는 1이며 그리고 R2 기는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시이고;
    -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
    각각의 R3, R4 그리고 R5는 수소이고;
    고리 A는 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이미다졸일 및 피라졸일으로부터 선택하며; 그리고
    r은 0, 1 또는 2이며, 그리고 존재하는 각각의 R6 기는 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 사이클로프로필아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 디메틸아미노, N-사이클로프로필-N-메틸아미노, 아세틸, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 사이클로프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노메틸, N-사이클로프로필-N-메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸 및 피페라진-1-일메틸로부터 선택하며,
    그리고 R6 기 내의 임의의 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 메틸 또는 에틸 치환기를 가지는 것인
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  9. 제1항에 있어서,
    X1은 O이고;
    p는 2이며 그리고 제1 R1 기는 6-메톡시 기이며 그리고 제2 R1 기는 7-위치에 위치하며, 메톡시, 에톡시, 2-하이드록시에톡시 및 2-메톡시에톡시로부터 선택하며;
    q는 0이거나 또는 q는 1이며 그리고 R2 기는 플루오로이며;
    -C(R3)(R4)-CON(R5) 기는 4-위치(X1 기에 상대적으로)에 위치하고;
    각각의 R3, R4 및 R5는 수소이고;
    고리 A는 2-티아졸일, 2-옥사졸일, 3-이소옥사졸일, 5-이소옥사졸일, 2-이미다졸일, 3-피라졸일 또는 4-피라졸일이며; 그리고
    r은 0, 1 또는 2이며 그리고 존재하는 각각의 R6 기는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시 및아세틸로부터 선택하는 것인
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  10. 제1항에 있어서,
    N-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(5-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{3-플루오로-4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-{4-[6,7-디-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(4-디메틸아미노피리딘-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-3-플루오로페닐] 아세트아미드,
    N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(4-메틸티아졸-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]아세트아미드,
    N-(5-메틸티아졸-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(5-메틸이소옥사졸-3-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드,
    N-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1-에틸피라졸-3-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1-에틸피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-3-플루오로페닐]아세트아미드,
    N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-[4-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-[4-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]아세트아미드,
    N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-{4-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드 그리고
    N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-2-{4-[7-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐}아세트아미드
    로부터 선택하는 것인
    화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭.
  11. 제1항에 따른 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 II의 퀴나졸린과 하기 화학식 III의 페닐아세트아미드의 반응과 이후에 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 반응;
    Figure 112007034854959-PCT00019
    II
    [식 중, L은 치환가능한 기이며 그리고 p와 R1은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 제1항에서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
    Figure 112007034854959-PCT00020
    III
    [식 중, X1, q, R2, R3, R4, R5, 고리 A, r 및 R6은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 제1항에서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
    (b) 하기 화학식 VII의 퀴나졸린 또는 이것의 반응성 유도체와 하기 화학식 VI의 아민과의 커플링 반응과 이후에 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 반응;
    Figure 112007034854959-PCT00021
    VII
    [식 중, p, R1, X1, q, R2, R3 및 R4는 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호 시키는 것을 제외하고는 제1항에서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
    Figure 112007034854959-PCT00022
    VI
    [식 중, R5, 고리 A, r 및 R6은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 제1항에서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
    (c) 하나 이상의 R1 기가 하기 화학식의 기:
    Q1-X2-
    [식 중, Q1은 아릴-(1-6C)알킬, (3-7C)사이클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)사이클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로사이클릴-(1-6C)알킬 기 또는 선택적으로 치환된 알킬 기이며, 그리고 X2는 산소 원자임]
    인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 하기 화학식 VIII의 퀴나졸린과 적절한 알콜(만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시킴)과의 커플링 반응과 이후에 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 반응;
    Figure 112007034854959-PCT00023
    VIII
    [식 중, 각각의 p, R1, X1, q, R2, R3, R4, R5, 고리 A, r 및 R6은 만약 필요하다면 임의의 작용기를 보호시키는 것을 제외하고는 제1항에서 정의한 임의의 의미들을 가짐]
    (d) R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이고, 여기서 X7이 제1항에서 정의한 임의의 의미들을 가지며, 그리고 R17이 아미노-치환된 (1-6C)알킬 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이고, 여기서 R17이 할로게노-치환된 (1-6C)알킬 기인 화학식 I의 화합물과 적절한 아민과의 반응 또는 질소-함유 헤테로사이클릴 화합물과의 반응; 또는
    (e) R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이고, 여기서 X7이 제1항에서 정의한 임의의 의미들을 가지고, R17이 아미노-치환된 (1-6C)알킬 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, R6 기가 화학식 -X7-R17의 기이고, 여기서 R17이 포르밀 또는 (2-6C)알카노일 기인 화학식 I의 화합물의 환원성 아미노화 반응(reductive amination)
    을 포함하며,
    그리고 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용가능한 염이 필요한 경우, 상기 염은 상기 퀴나졸린 유도체와 적절한 산을 반응시킴으로써 얻을 수 있으며;
    그리고 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용가능한 프로-드럭이 필요한 경우, 상기 프로-드럭은 통상적인 절차를 이용하여 얻을 수 있는 것인 방법.
  12. 약학적 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제1항에 따른 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭을 포함하는 약학 조성물.
  13. 세포 증식성 질환의 치료에 또는 혈관형성(angiogenesis) 및/또는 혈관 투과성(vascular pemeability)과 관련된 질병 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 용도.
  14. 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에 있어서의 그러한 세포 증식성 질환을 치료하거나, 또는 혈관형성 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태의 치료가 필요한 온혈 동물에 있어서의 그러한 혈관형성 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질병 상태를 치료하는 방법으로서,
    제1항에 따른 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로-드럭의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US20070123539A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-31 University Of South Florida Treatment of Restenosis and Stenosis with Dasatinib
SI2404919T1 (sl) 2005-11-08 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007113565A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents
WO2008032764A1 (fr) 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
DK2114903T3 (da) 2006-12-22 2011-04-18 Avexa Ltd Bicykliske pyrimidinoner og anvendelser deraf
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
DK2639222T3 (en) 2007-12-07 2016-10-03 Vertex Pharma Methods for preparing cycloalkylcarboxamido-pyridinbenzoesyrer
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0901834D0 (en) 2009-02-04 2009-03-11 Syngenta Ltd Novel herbicides
GB0901835D0 (en) 2009-02-04 2009-03-11 Syngenta Ltd Novel herbicides
US8916574B2 (en) 2009-09-28 2014-12-23 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted anilino)-quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
HUE056525T2 (hu) 2010-04-07 2022-02-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása
CN102408426B (zh) * 2011-09-14 2013-07-10 湖南有色凯铂生物药业有限公司 取代的芳香脲类化合物及其作为抗癌药物的应用
JP2015530378A (ja) * 2012-08-29 2015-10-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 変形性関節症の処置のためのｄｄｒ２インヒビター
ES2865600T3 (es) 2013-11-12 2021-10-15 Vertex Pharma Proceso de preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
AU2018259078B2 (en) 2017-04-27 2021-10-07 Astrazeneca Ab C5-anilinoquinazoline compounds and their use in treating cancer
US11053223B2 (en) 2017-04-27 2021-07-06 Astrazeneca Ab Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
WO2019046668A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Kezar Life Sciences AMIDE-SUBSTITUTED THIAZOLES AS INHIBITORS OF SECRETIC PROTEIN
CN113061113A (zh) * 2021-04-07 2021-07-02 中北大学 一种4-硝基咪唑的制备方法
CN115594602B (zh) * 2021-07-09 2024-01-30 南京大学 一种可见光诱导的合成芳香胺的方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ko) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AU1618697A (en) 1996-02-06 1997-08-28 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
NZ510210A (en) 1998-10-01 2003-06-30 Astrazeneca Ab 4-phenylamino substituted quinazoline or quinoline derivatives useful for treating cytokine mediated diseases or conditions
ES2241324T3 (es) * 1998-10-08 2005-10-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
KR20080015482A (ko) 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
BR0014076A (pt) 1999-09-17 2002-10-15 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inibidores correlatos do fator xa
CN1391562A (zh) 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001021594A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6531291B1 (en) 1999-11-10 2003-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof
WO2001055116A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
MXPA02011974A (es) 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos y su uso como inhibidores.
CN1245974C (zh) * 2000-06-28 2006-03-22 特瓦制药工业有限公司 卡维地洛
IL154467A0 (en) 2000-09-01 2003-09-17 Fmc Corp 1,4-disubstituted benzenes as insecticides
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
BR0213842A (pt) 2001-11-03 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
DK1463506T3 (da) 2001-12-24 2010-01-11 Astrazeneca Ab Substituerede quinazolin-derivater som inhibitorer af aurora-kinaser
PL371486A1 (en) 2002-02-01 2005-06-13 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003262023A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
JP2006516138A (ja) 2002-12-24 2006-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物
ES2290529T3 (es) * 2002-12-24 2008-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de fosfonooxiquinazolina y su uso farmaceutico.
JP2006512387A (ja) 2002-12-24 2006-04-13 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
CL2004000797A1 (es) 2003-04-16 2005-05-27 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de quinazolina, inhibidores de aurora quinasa; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para preparar un medicamento para tratar cancer colorrectal, de mama, de pulmon, de prostata, de vejiga, renal o panc
ES2350837T3 (es) 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.
ATE401080T1 (de) 2003-06-02 2008-08-15 Astrazeneca Ab (3-((chinazolin-4-yl)amino)-1h-pyrazol-1- yl)acetamid derivate und verwandte verbindungen als aurora kinase inhibitoren zur behandlung von proliferativen erkrankungen wie krebs
TW200505452A (en) 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
EP1661889A4 (en) 2003-09-05 2009-08-05 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF THE CHEMOKINE RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
SI2213661T1 (sl) 2003-09-26 2011-11-30 Exelixis Inc c-Met modulatorji in postopki uporabe
JP2008515961A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 アストラゼネカ アクチボラグ 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体
WO2006040522A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
WO2006076706A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
GB0509224D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of intracellular enzymatic activity
EP1994028A1 (en) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives for treating cancer
EP1994024A2 (en) * 2006-03-02 2008-11-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives
JP2009528335A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007113548A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives
WO2007113565A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents

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Publication number Publication date
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NZ554017A (en) 2010-06-25
ES2378772T3 (es) 2012-04-17
WO2006040520A1 (en) 2006-04-20
EP1802591B1 (en) 2012-01-11
CN101072758B (zh) 2013-07-31

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