JP2002506873A - 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物 - Google Patents

複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、細胞内シグナル伝達、特にホスホチロシン含有タンパク質が関与する１または２以上の分子相互作用により媒介される細胞内シグナル伝達、を阻害する化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含有する薬剤組成物ならびにこの化合物の薬学的および獣医学的投与を含む予防・治療方法にも関する。本発明の化合物は本明細書に定義した通りの一般式(I) で示される化合物である。 【化３３１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、広範囲の有用な生物学的および薬理学的活性を有する新規な種類の
化合物に関する。殊に、これらの化合物は、細胞内シグナル伝達、特にホスホチ
ロシン含有タンパク質が関与する１または２以上の分子相互作用により媒介され
る細胞内シグナル伝達、を阻害するのに有用である。本発明はまた、これらの化
合物を含有する薬剤組成物ならびにこれらの化合物の薬学的および獣医学的投与
を含む予防および治療方法にも関する。
【０００２】
【発明の背景】
細胞シグナル伝達、即ち、細胞外事象から細胞内続発現象(sequela) に至る事
象の流れは、正常および疾病の両方の状態における細胞機能の１側面である。シ
グナル伝達分子として機能する数多くのタンパク質がこれまでに同定されており
、それらは受容体および非受容体チロシンキナーゼ、ホスファターゼならびに酵
素もしくは調節活性を有する他の分子を含む。これらの分子は一般に、他のタン
パク質と特異的に会合して、細胞活性を変質させることができるシグナリング複
合体を形成する能力を示す。
【０００３】 シグナリングタンパク質は、キナーゼもしくはホスファターゼドメインのよう
な触媒ドメインを構成するか、またはシグナル伝達中のタンパク質：タンパク質
または他の細胞間もしくは細胞内相互作用を指令する非触媒モジュールとして作
用する、保存配列のドメインを含有することが多い。このようなドメインとして
は、とりわけ、Src ホモロジー2 ("SH2") およびホスホチロシン相互作用("PI")
ドメインが挙げられる。SH2 およびPIドメインは、１または２以上のリン酸化チ
ロシン("pTyr")残基を含む特性 (特徴的) ペプチド配列を含有するタンパク質を
認識する、即ち、該タンパク質に結合する。これらのドメイン、それらを含むタ
ンパク質、これらのドメインを含有するタンパク質 (タンパク質断片および融合
タンパク質を含む) の製造、それらが認識する特性ペプチド配列、ならびにこれ
らのタンパク質の相互作用が果たす生物学的および／もしくは臨床学的役割に関
する著しい情報が科学文献に記載されてきた。例えば、SH2 およびPIドメイン、
このようなドメインにより媒介される分子間相互作用の阻害、検定 (アッセイ)
ならびに関連トピックに関する追加の背景情報については、米国特許5667980 号
、PCT/US97/02635 (「細胞系検定」) およびWO97/39326 (「in vitro蛍光分極検
定」) ならびにそこに引用された参考文献を参照。
【０００４】 チロシンキナーゼ、Src 、のタンパク質ドメインは「Src ホモロジー」("SH")
なる名称を生むもととなり、この種のタンパク質を代表する。チロシンキナーゼ
のSrc ファミリーの少なくとも９種のメンバーがこれまでに脊椎動物において同
定されており、それにはSrc (c-srcおよびpp60c-src とも呼ばれる), Fyn, Yes,
Lyn, Hck, Fgr, Blk およびYrk が含まれる。Src チロシンキナーゼの配列解析
から、各ファミリーメンバーは、N-末端メンブラン・アンカー、弱く保存される
40〜70アミノ酸の「ユニーク」領域、プロリンに富む配列とタンパク質−タンパ
ク質相互作用することができる約60アミノ酸のSrc ホモロジー3(SH3)ドメイン、
ならびにSrc ファミリーメンバーのホスホチロシン-(pTyr) 含有ペプチドおよび
タンパク質の結合を媒介する約100 アミノ酸残基からなるSrc ホモロジー2(SH2)
ドメインを含んでいることが明らかとなっている(Superti-Furga, FEBS Lett. 3
69:62-66 (1995) に概説) 。Src SH2 ドメインに結合することが知られているい
くつかのコグネイト (同起源) ホスホタンパク質としては、ミドルＴ抗原、PDGF
受容体、EGF 受容体、およびフォーカルアドヒージョンキナーゼ(FAK) が挙げら
れる。Courtneidge et al J. Virol. 65:3301-3308 (1991); Moi et al. EMBO J
. 12:2257-2264 (1993); Lettrell et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:83-
87 (1994);およびXing et al, Mol. Biol. Cell 5:413-421 (1994)を参照。他の
SH2 ドメイン (例、ZAP-70, Syk, Shc, Tsk, Btk, VAV, Grb2, Crk, STATs を包
含する) およびPIドメイン含有タンパク質についての追加情報は、WO97/39326お
よびそこに引用された参考文献を参照。
【０００５】 いくつかのSH2 ドメインの分子構造が既に解きあかされ、特にホスホチロシン
含有ペプチドまたはペプチド類似物と複合体形態にある或る種のSH2 ドメインの
分子構造が解明された。Waksman et al, Cell 72:779-790 (1993); Xu et al.,
Biochemistry 34:2107-2121 (1995); Hatada et al, Nature 377 (6544), 32-38
(1995) を参照。例えば、Src ファミリーSH2 結合性ペプチドの一般的な共通配
列は、pTyr-X-X-(Leu/Ile)モチーフを含むのに対し、SH2 ドメイン結合特異性は
、pTyr残基に対するカルボキシ末端に位置する特異的アミノ酸により著しく影響
されると考えられている。例えば、pp60c-src, Fyn, Lck およびFgr SH2 ドメイ
ンはpTyr-Glu-Glu-Ile配列を好む。Songyang et al, Cell 72:767-778 (1993)を
参照。合成ペプチドとの複合体形態のpp60c-Src SH2 に関する結晶学的データか
ら、特に、ホスホチロシン含有タンパク質またはペプチドに結合する２つの重要
な結合決定部位：ホスホチロシン結合を安定化させるように本質的に電気的に陽
性のホスホチロシン結合部位、および疎水性接触によりホスホチロシン含有ペプ
チド内部のpTyr+3残基の結合を安定化させる親油性結合部位、が明らかとなった
。Brown 及びCooper, Biochim. Biophys. Acta 1287(2-3):121-149 (1996) に概
説。
【０００６】 分離したSH2 ドメインと複合体形成したホスホチロシン含有ペプチドの構造学
的研究から、ペプチドリガンドとSH2 ドメインペプチジル結合部位との分子相互
作用に関する情報がもたらされた。これらのデータを外挿して、新規なペプチド
リガンドおよびSH2 媒介シグナリングの擬似ペプチド(peptidomimetic)アゴニス
トを設計することが最近試みられている。例えば、Plummer らは、トリペプチド
SH2 ドメインリガンドへのC-末端D-アミノ酸残基の組込みは、それらのL-アミノ
酸含有対応物に対して親和性を増大させることを報告した。Plummer et al, Dru
g Design Discovery 13:75-81 (1996)を参照。Bruke らは、ジフルオロ-(ホスホ
ノメチル) フェニルアラニンを含有するヘキサペプチドが、類似のpTyrペプチド
に比べて高い相対的親和性でSH2 ドメインを結合し、天然の細胞性ホスファター
ゼに耐性であることを報告した。Src SH2 ドメインのペプチドアゴニストのpTyr
残基の研究により、リン酸エステル基が分子認識にとって重要であり、これが硫
酸エステル、カルボン酸エステル、ニトロ、ヒドロキシ、またはアミノ基で置換
されると結合の著しい低下が起こることが示された。Gilmer et al, J. Biol Ch
em 269:31711-31719 (1994) を参照。
【０００７】 疾病プロセスに決定的役割を果たす多くのシグナリング経路が、ホスホチロシ
ン含有タンパク質またはタンパク質ドメインと、SH2 または他のチロシン−リン
酸化ドメインのタンパク質受容体との結合により媒介される。このような分子に
より媒介されるシグナリングを妨害する薬剤、例えば、このようなシグナリング
複合体の形成または安定性を妨害する薬剤は、このようなシグナリングにより媒
介される疾病または病理学的作用を治療または予防するために、このような複合
体生物学的プロセスにおける正確な介入のために使用することができる。このよ
うな妨害は、ホスホチロシン含有リガンドのその受容体 (例、SH2 含有タンパク
質) に対する競合阻害、このようなリガンドのチロシン残基のリン酸化の阻害、
シグナリング経路におけるあるリガンドのリン酸化を触媒するキナーゼの活性化
の阻害等を含む多様なメカニズムにより達成することができる。
【０００８】 細胞内に入り込み、興味ある (目的対象となる) シグナル伝達経路、例えば、
SH2 媒介経路、を阻止しうる化合物は、生物学的研究や薬学的および獣医学的用
途の試薬または薬剤として非常に有益であろう。
【０００９】
【発明の要約】
本発明は、下記一般式Ｉで示される化合物またはその薬剤に許容される誘導体
に関する。
【００１０】
【化２３】 式中、Ｙは、
【００１１】
【化２４】 であり、 G は、-O-, -S-または-NR-であり； R6は、-OR, -APO3RR', -OPO3RR', -ASO3R, -OSO3R, -ACO2R, -A-テトラゾール
, -ASO2NRR', -ACOCF3, -(C=O)J, -C(R)(J)(K)または-C(Z)(J)(K) を含み； ここで各個のA は独立して共有結合, -G-M- または-(M)m- であり； 各個のM は独立して選ばれた置換または非置換のメチレン部分であって、全て
のM-M'部分は電子的に飽和または不飽和でよく、および／または３〜８員環の一
部であってもよい。"M" 部分の例としては、-CH2-, -CHF-, -CF2-, -CHOH-, -CH
(Me)- 等が挙げられる。
【００１２】 各n は、独立して0, 1, 2, 3, 4 または5 であり (多くの態様ではn は0, 1ま
たは２である) ； 各m は、独立して0, 1または2 であり； J およびK は、独立して -APO3RR', -OPO3RR', -ASO3R, -OSO3R, -ACO2R, -A-
テトラゾール, -ASO2NRR', -(M)n-NRR' または-(M)n-OR よりなる群から選ばれ ； Z はハロゲン (即ち、F, Cl, Br またはI)であり； R7およびR8は、独立して R, -CN, -NO2, Z, J, -A(M)n脂肪族, -G(M)n脂肪族,
-(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR', -G-(M)qNRR', -(M)nCHO, -A(
M)nN(R)(CO)R', -A(M)nN(R)(CO)GR', -G(M)qN(R)(CO)R', -G-(M)qN(R)(CO)G'R',
-A-(M)n-CO-NRR', または-G-(M)n-CO-NRR'であり、ここで脂肪族基は置換また は非置換でよく；あるいはR7はX のR4置換基への共有結合であって４ないし８原
子の脂肪族、アリールまたは複素環式の環 (例えば、インドール部分の窒素含有
５員環をはじめとする) を形成し；さらに、R7およびR8は、R がアルケニルもし
くはアルキニルでなく、またはB がチアゾールではない限り、-(C=O)R 構造のも
のでもよい。
【００１３】 各個のR(番号のないもの) は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール
、ヘテロアリール、 (アリール) 脂肪族もしくは (ヘテロアリール) 脂肪族部分
を表し、その各々 (水素以外) は置換または非置換でよく、例えば、本明細書に
列挙、例示または他の方法で開示した各種置換基のいずれで置換されていてもよ
い。このように、ある化合物内の各個の"R" は独立して選ばれるが、同じ一般式
または部分内に複数のR 基が出てくる場合には、各R 基は一般にR, R', R" 等と
表示する。これらは同一でも異なる基でもよいことに注意されたい。 (番号を付
した"R" 基や"m", "n", M"等の他の可変要素の場合にも同じことがあてはまり、
この場合にもアポストロフィーを同じ目的で使用する。"Mn " 部分におけるn 個
のM 基は互いに同一でも異なる基でもよいことにも留意願いたい) 。
【００１４】 q は、１ないし８の整数であり、多くの態様では1, 2または3 であり； R1は、水素, 脂肪族, -(M)n-環式脂肪族, -(M)n-アリール, または-(M)n-複素
環であって、H 以外のその各々は置換または非置換でよく (例、-(M)nCO2R, -(M
)nC(O)NRR', -(M)nZ, -(M)nCN, -(M)nテトラゾール等の部分を包含する) ； R2は水素または置換もしくは非置換脂肪族であり、これは場合によりR1に共有
結合して環を形成していてもよく； あるいはR1またはR2は、B またはB の置換基に共有結合して４〜10員環の飽和
もしくは不飽和の環を形成するか、または上の式Ｉに示されているＮに共有結合
して５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の環を形成し； X は、次式で示される基であり；
【００１５】
【化２５】 R3は、水素, R(CO)NR'-, RR'N(CO)NR"-, R'SO2NR-, R'CSNR-, RR'NCSNR"-, RR
'NSO2NR"-, R'OCONR-, RR'N-, または
【００１６】
【化２６】 であり； R4は、水素, 脂肪族 (これは分岐、非分岐もしくは環式でよい) 、環式脂肪族
-(M)n-,アリール-(M)n-, 複素環-(M)n-, RSO2Mn-, (CO2R)(M)n- または(RR'N-CO
)(M)n- であり、ここで脂肪族、環式脂肪族、アリールまたは複素環基は置換ま たは非置換であり； B は、 -｛HET]R9R10R11R12 であり、ここで HET は複素環部分であり； R9、R10 およびR11 は、独立して-(M)nZ, -(M)nR, -(M)nGR, -(M)nWR, -(M)nW
GR,または-(M)nW-COR であり、とりわけ、R, -OR, -SR, -CHO, -COR, -COOH (ま
たはそのアミド, エステル, カルバメート, ウレア, オキシムもしくはカーボネ
ート), -NH2(またはその置換アミン、アミド、ウレア、カルバメートもしくはグ
アニジノ誘導体), ハロゲン, トリハロアルキル, シアノ, -SO2-CF3, -OSO2F, -
OS(O)2R, -SO2-NHR, -NHSO2R, サルフェート, スルホネート, アリールおよびヘ
テロアリール部分を含む。
【００１７】 R12 は、独立して-(M)qZ, -(M)nR, -(M)qGR, -(M)nWR, -(M)nWGR,および-(M)n W-COR から選ばれ； R14 はR であり；そして U およびW は、独立して-CO-, -CS-, -M-, -SO-,または-SO2- である。
【００１８】 かくして、一般式Ｉで示される化合物は、下記構造を有する化合物を含み：
【００１９】
【化２７】 特に興味ある多くの亜属を包含する。代表的な亜属を下記の例に例示する。
【００２０】 １つの亜属は、少なくとも１つのR4部分がH であり、少なくとも１つのR3部分
がH またはNH2 のいずれかである化合物を含む。後者の種類の化合物としては、
X が下記であるものが挙げられる。
【００２１】
【化２８】 別の興味ある亜属は、下に示すように、X 部分の窒素原子がさらに精緻な構造
になっている化合物である：
【００２２】
【化２９】 式中、R5は置換もしくは非置換の低級 (即ち、炭素数１〜８の) 脂肪族もしくは
アルコキシルを含むか、または置換もしくは非置換の-(M)n-アリールもしくは-(
M)n-複素環 (例えば、置換および非置換フェニルもしくはベンジル基、または例
えば、2-ナフチル、3-インドリル、および1-イミダゾリルをはじめとするその同
族基および複素環同族基を包含する) である。
【００２３】 このような化合物はさらに下位グループに細分化され、その下位グループの例
は、R5が-(M)nCH3, -(M)nアリール, -(M)n複素環, -(M)nCNまたは-(M)nCOORを含
み、ｎが0, 1, 2, 3, 4 または5 である化合物である。例えば、この種の化合物
の一部では、R5が置換もしくは非置換のメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピ
ル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、i-ペンチル
、シクロペンチル等、またはベンジル部分である。別のこの種の化合物では、R5 が-(CH2)nCH3, -(CH2)(CH2)nアリール, -(CH2)(CH2)n複素環, -(CH2)(CH2)nCN,
または-(CH2)(CH2)nCOORを含み、ここでn はやはり0, 1, 2, 3, 4 または5 であ
る。このような化合物の例としては、R5が-CH2CN, -(CH2)CO2R, -(CH2)2CO2R, -
(CH2)3CO2Rもしくは-(CH2)4CO2R を含み、ここでR がH 、低級アルキルもしくは
ベンジルである化合物、ならびにR5が-O-(置換もしくは非置換低級アルキルもし
くはベンジル) を含む化合物、が挙げられる。
【００２４】 興味ある別の亜属としては、次式で示されるアミドがある：
【００２５】
【化３０】 式中、R4は水素、置換もしくは非置換脂肪族 (これは分岐、非分岐または環式で
よい) 、置換もしくは非置換アリール-(M)n- 、置換もしくは非置換複素環-(M)n - 、または(CO2R)(M)n- である。このような化合物は、R4が-(M)n(CO)OR, -(M)n SO2R, -(M)n(CO)NRR', または-(M)n(テトラゾール) である化合物 (これは、例 えば、R4が-CH2COOR, -CH2SO2R, -CH2(CO)NRR', または -テトラゾールである化
合物を包含する) により例示される。この亜属の単純なメンバーは、R4の各R 基
が (独立して) H 、低級アルキル (例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル等) またはベンジルである化合物である
。
【００２６】 別の亜属としては、次式で示されるウレアがある：
【００２７】
【化３１】 式中、R1、R2、R4、R14 、Y およびm は上記と同じ意味である。即ち、R4は単に
H でもよく、または上述したようなより複雑なR4部分でもよい。
【００２８】 別の亜属としては、次式で示されるアミドある：
【００２９】
【化３２】 前記化合物の多くの例では、１または２以上のR 部分 (R', R"等) はH である
。また、興味ある多くの化合物ではR14 がH である。
【００３０】 興味ある１つの亜属は、上に説明または例示した例を包含するが、一般式Ｉに
おいて、m が1 であり、R1がH であり、R2がH, -(M)nH, -(M)n-(置換もしくは非
置換低級アルキル), -(M)n-(置換もしくは非置換アリール), -(M)n-(置換もしく
は非置換複素環），-(M)n-COOR,または-(M)n(CO)NRR'を含む化合物である。この
サブクラスは、R1がH であり、R2がメチル, エチル, i-プロピル, n-プロピル,
n-ブチル, イソブチル, n-アミル, sec-アミル, イソアミル, 置換ベンジル, -C
H2-(3-インドリル), -CH2-(4-イミダゾリル), -CH2CH2COOR, -CH2CH2CONH2, -CH 2 COORまたは-CH2CONH2 である化合物により例示される。
【００３１】 別の亜属としては、上に説明または例示した種類の化合物を包含するが、一般
式Ｉにおいて、R1およびR2が独立して選ばれた、通常は１〜８個の連続した炭素
原子の置換もしくは非置換低級脂肪族基であるか、またはR1とR2が互いに共有結
合して、一般に 3〜10個の環原子を含有する環 (これは置換もしくは非置換の脂
肪族もしくは複素環式の環または環系 (例、二環部分) でよい) を形成している
化合物がある。非置換の３〜10員環を含有する化合物は次式により示され、ここ
でq は１〜８の整数である。
【００３２】
【化３３】 別の亜属としては、上に説明または例示した例を包含するが、一般式Ｉにおい
て、m が2 であり、R1, R1',R2, およびR2' はそれぞれ独立して、H, -(M)nH, -
(M)n-(置換もしくは非置換低級アルキル), -(M)n-(置換もしくは非置換アリール
), -(M)n-(置換もしくは非置換複素環），-(M)n-COOR,および-(M)n(CO)NRR'から
選ばれる化合物がある。この種の一部の化合物では、R1, R1',R2, およびR2' は
それぞれH である。
【００３３】 興味ある化合物の別の亜属は、上に説明または例示した例を包含するが、一般
式Ｉにおいて、R1とR2の少なくとも１つがメチル, エチル, i-プロピル, n-プロ
ピル, n-ブチル, イソブチル, n-アミル, sec-アミル, イソアミル, 置換ベンジ
ル, -CH2-(3-インドリル), -CH2-(4-イミダゾリル), -CH2CH2COOR, -CH2CH2CONH 2 , -CH2COORもしくは-CH2CONRR'であるか、またはR1とR2が共有結合して環を形 成している化合物である。一部の場合には、R1, R1',R2, およびR2' の少なくと
も１つがメチル, エチル, i-プロピル, n-プロピル, n-ブチル, イソブチル, n-
アミル, sec-アミル, イソアミル, 置換ベンジル, -CH2-(3-インドリル), -CH2-
(4-イミダゾリル), -CH2CH2COOR, -CH2CH2CONH2, -CH2COORもしくは-CH2CONRR' であるか、またはR1, R1',R2, およびR2' の２つが共有結合して、一般に 4〜10
個の環原子を含有する環 (これは、他の場合と同様に、置換もしくは非置換の脂
肪族もしくは複素環式の環または環系 (例、二環部分) でよい) を形成する。３
、５および６員環を含有する化合物は次式により例示される。
【００３４】
【化３４】 本発明の化合物、即ち、とりわけ上述した各種の代表的種類の化合物のメンバ
ーを含む一般式Ｉの化合物、の別の亜属としては、次に示す、一般式Ｉでm が0
である化合物が挙げられる：
【００３５】
【化３５】 とりわけ上述した各種の亜属の化合物を含む、一般式Ｉの化合物としては、Y
が次式で示される部分を含む化合物が挙げられる：
【００３６】
【化３６】 このような化合物において、R6が-OR, -APO3RR', -OPO3RR', -ASO3R, -OSO3R,
-ACO2R, -A-テトラゾール, -ASO2NRR', -ACOCF3, -C(R)(J)(K) または-C(Z)(J)
(K) を含み；そしてR7およびR8が独立してH, -CN, -NO2, ハロゲン, J, -A-(M)n 置換もしくは非置換脂肪族, -(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR', -
(M)nCHO, -A-(M)nN(R')(CO)R" または-A-(M)n-CO-NRR'である化合物が特に興味 がある。この種の化合物の例には、R6が-OR, -APO3RR', -OPO3RR', -ACO2R, -AC
OCF3, または-C(R)(J)(K) を含み；A が-Mm-(例、-CH2-, -CF2-, -CHF-, -CHOH-
, -CH2CF2- 等), -GM-(例、-OCH2-) または共有結合を含み；R とR'がそれぞれH
,または置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジルで あり；そしてR7およびR8が独立してH, J, -A-(M)n置換もしくは非置換脂肪族, -
(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR', -(M)nCHO, -A-(M)nN(R)(CO)R' または-A-(M)n-CO-NRR である化合物がある。例えば、一部の場合には、R6が-OH
, -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R, -NRMmCO2R', -CH2 CO2R, -CF2CO2R, -CH2SO3R, -CF2SO3R, -CH2COCF3, -CF2COCF3, -CH(PO3RR')2,
-CH(OH)(PO3RR'), -CH(NH2)(PO3RR'), -CH(CO2R)2, -CF(CO2R)2, -CH(PO3RR')(C
O2R"), -CH(PO3RR')(SO3R"), -CH(PO3RR')(SO2NH2), -CH(SO2NH2)2,または-CH(S
O3RR')2を含む。R6が-NRMmCO2R'である化合物の例は、R がH, -MmCO2R', -MmSO2 R" または他の置換もしくは非置換低級脂肪族部分である化合物である。この種 の一部の化合物では、-PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R
, -NHCH2CO2R, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -CH2SO3R, -CF2SO3R, -CH2COCF3, -CF2COC
F3, -CH(PO3RR')2, -CH(OH)(PO3RR'), -CH(NH2)(PO3RR'), -CH(CO2R)2, -CF(CO2 R)2, -CH(PO3RR')(CO2R"), -CH(PO3RR')(SO3R"), -CH(PO3RR')(SO2NH2), -CH(SO 2 NH2)2, または-CH(SO3RR')2部分におけるR 、R'およびR"の１または２以上がH
である。別の化合物では、これらのR 基の１または２以上が、-(M)m-CH2Z, -(M) m -CHZ2, -(M)m-CZ3, -R15, -M-O-CO-OR15または-M-O-CO-R15 であり、ここでZ はハロゲンであり、そしてR15 は置換または非置換の低級脂肪族、アリールまた
は複素環である。例えば、各種態様において、R15 はメチル, エチル, n-プロピ
ル, i-プロピル, n-ブチル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, sec-アミル, ベ
ンジルまたは置換ベンジルであり、M は、CH2, CHR (例、CHCH3 等) 等である。
さらなる例としては、-CH2-O-CO-OEt, -CH(Me)-O-CO-OEt, -CH2-O-CO-t-ブチル 等が挙げられる。
【００３７】 前述した化合物の１亜属では、R7とR8が共にH である。別の亜属では、R7が J
, -A-(M)n(置換もしくは非置換脂肪族、アリールもしくは複素環), -(M)nCOCF3,
-(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR'', -(M)nCHO, -A-(M)nN(R)(CO)R', -A-(M)n-
NRR' または-A-(M)n-CO-NRR'であり；そしてR8がH である。後者の亜属は、R7が
低級アルキル, 低級アルケニル, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -NHR, -NHCOR, -CHO,
-CH2CHO, -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R, -NHCH2CO2 R, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -SO3R, -CH2SO3R, -CF2SO3R, -COCF3, -COCH2F, -COCF 2 H, -CF2COCF3 または-SO2NH2 である化合物で例示される。このような化合物の
一部では、-PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R, -NHCH2CO 2 R, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -SO3R, -CH2SO3R,または-CF2SO3RにおけるR およびR'
の一方または両方がH である。別の化合物では、これらのR 基の１または２以上
が-(M)m-CH2Z, -(M)m-CHZ2, -(M)m-CZ3, -R15, -M-O-CO-OR15または-M-O-CO-R15 であり、ここでZ はハロゲンであり、そしてR15 は置換または非置換の低級脂 肪族、アリールまたは複素環である。例えば、個々の場合において、R15 はメチ
ル, エチル, n-プロピル, i-プロピル, n-ブチル, イソブチル, t-ブチル, n-ア
ミル, sec-アミル, ベンジルまたは置換ベンジルであり、M は、CH2, CHR (例、
CHCH3 等) 等である。
【００３８】 代表的な１亜属において、R6は-APO3RR' (例-OPO3H2)を含み、R7は-A-(M)n置 換もしくは非置換脂肪族である。 別の亜属では、R6とR7が独立してJ およびK から選ばれる。
【００３９】 別の亜属では、R6は-C(R)(J)(K) である。この亜属の化合物の例としては、R6 が-CH(J)(K) であるもの、およびR6が-C(R)(PO3R'R'')(K)であるものが挙げられ
る。後者の化合物は、-C(R)(PO3R'R'')(K)部分のR 基の0, 1, 2 または3 個がH
である態様により代表される。
【００４０】 既に説明した場合と同様に、部分J を含む本発明の化合物、例えば、一般式Ｉ
でR6がJ が-C(R)(J)(K) である化合物は、とりわけ、R およびR' (例、-PO3RR'
の) の一方または両方がR15, -(M)m-CH2Z, -(M)m-CHZ2, -(M)m-CZ3, -M-O-CO-OR 15 または-M-O-CO-R15 であり、ここでZ はハロゲンであり、そしてR15 は置換ま
たは非置換の低級脂肪族、アリールまたは複素環 (例、メチル, エチル, n-プロ
ピル, i-プロピル, n-ブチル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, sec-アミル,
ベンジルまたは置換ベンジル) であり、そしてM は、CH2, CHR (例、CHCH3 等)
等である態様を包含する。
【００４１】 上述した各種の亜属および代表的な例を含む一般式Ｉで示される化合物は全て
、後で定義する意味をもち、かつ下記の群により例示されるような、複素環部分
B を含有している：
【００４２】
【化３７】 この複素環部分は、とりわけ、下記の具体的場合を包含する：
【００４３】
【化３８】 式中、R9、R10 およびR11 はそれぞれ独立して Z, R, -GR, -COR, -CO2R,または
-(M)nW-NRR'であり、R12 は独立して-(M)qZ, -(M)nR, -(M)qGR, -(M)nWR,および
-(M)nWGR から選ばれる。一部の態様では、R9、R10 及びR11 のR, R' およびR" 基の１または２以上が、ハロゲン、ヒドロキシ、脂肪族、アミノ、アミドまたは
スルホンアミド部分を含む。別の態様では、R9、R10 、R11 およびR12 の１また
は２以上が、置換もしくは非置換環式脂肪族, 置換もしくは非置換アリール, 置
換もしくは非置換ヘテロアリール, -COR, -CO2R, -CO-NRR',および-OR から選ば
れた少なくとも１つの置換基を含む置換脂肪族部分である。特に興味ある一部の
態様では、R9、R10 、R11 およびR12 の１または２以上が、-(M)n(環式脂肪族),
-(M)n(置換もしくは非置換アリール), -(M)n(置換もしくは非置換ヘテロアリー
ル), -(M)nCHO, -(M)nCONH2, -(M)nCSNH2, -(M)nSONH2, -(M)nSO2NRR', -(M)nOR
, -(M)n(低級脂肪族), -(M)n-C(OR)R'R", または-(M)n-C=CRR' を含む。(R12が-
(M)nOR である例では、n は１以上である。) 例えば、一部の場合には、R9、R10 、R11 およびR12 の１または２以上が、メチル、-(CH2)qR13 を含み、ここでq
は１〜８であり、R13 はメチル；i-プロピル；i-ブチル；t-ブチル；環式脂肪族
；フェニル；置換フェニル；ナフチル；置換ナフチル；５、６または７員環複素
環または二環式複素環部分を含む。一部の場合には、R12 は環窒素上のホルミル
基を含む。R, R' およびR"基上の可能な置換基としては、とりわけ、ハロゲン、
ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アミドおよびスルホンアミド部分が挙げられる
。他の可能な置換基は、数多くの具体例を含めて本明細書のいずれかに開示され
ている通りである。
【００４４】 特に興味ある化合物としては、B が下記から選ばれる化合物が挙げられる：
【００４５】
【化３９】 Y 部分の観点からは、特に興味ある化合物として、本明細書における各種亜属
および例を含むが、一般式Ｉで下記構造を有する化合物が挙げられる：
【００４６】
【化４０】 特に興味ある一般式Ｉの化合物の１つの亜属として、次の一般式IIで示される
チアゾール類が挙げられる：
【００４７】
【化４１】 式中、R1およびR5はそれぞれ独立して選ばれた置換もしくは非置換の低級脂肪族
部分を含み、そしてR9およびR10 はそれぞれ独立してH ならびに置換もしくは非
置換の低級脂肪族部分から選ばれる。
【００４８】 この亜属の例として、一般式IIにおいて、R1が線状、分岐もしくは環式低級脂
肪族部分, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nアリール (置換もしくは非置換) または-(CH2) n 複素環 (置換もしくは非置換) を含み；R5が線状、分岐もしくは環式低級脂肪 族部分を含み；そしてR9およびR10 が独立して H; 線状、分岐もしくは環式低級
脂肪族; -(CH2)nCOOR; -(CH2)nCONRR'; -(CH2)n環状脂肪族 (置換もしくは非置 換); -(CH2)nアリール (置換もしくは非置換) または-(CH2)n複素環 (置換もし くは非置換) から選ばれる化合物がある。例えば、一部の場合では、R1は線状、
分岐もしくは環式低級脂肪族, -(CH2)2COOR, -(CH2)2アリール (置換もしくは非
置換) または-(CH2)2複素環 (置換もしくは非置換) を含み；R5は線状、分岐も しくは環式低級脂肪族を含み；そしてR9およびR10 は独立して H; 線状、分岐も
しくは環式低級脂肪族; -(CH2)2COOR; -(CH2)2CONH2; -(CH2) 環状脂肪族 (置換
もしくは非置換); -(CH2)アリール (置換もしくは非置換) または-(CH2)複素環
(置換もしくは非置換) から選ばれる。一般式IIのチアゾール化合物、例えば、 すぐ下に示すような化合物は、Src またはSrc ファミリーキナーゼにより媒介さ
れる細胞性シグナリングの阻害剤として有用可能性があり、従って、それを必要
とする患者における骨粗鬆症および他の骨吸収性疾患のような病気の治療に有用
となりうる。
【００４９】
【化４２】 下記のチアゾール類は一般式IIで示される化合物をさらに例示し：
【００５０】
【化４３】 これらの化合物は、ZAP-70またはZAP-70ファミリーキナーゼにより媒介される
細胞性シグナリングの阻害剤として有用可能性があり、従って、それを必要とす
る患者における炎症性応答の治療または予防に有用となりうる。このような化合
物は、例えば、臓器または組織移植を受ける予定があるか、既に受けた患者また
は自己免疫疾患に罹患している患者において免疫抑制剤として使用できる可能性
がある。
【００５１】 一般式Ｉで示される特に興味ある別の亜属として、次の一般式III で示される
オキサジアゾール類が挙げられる。
【００５２】
【化４４】 式中、R1およびR5はそれぞれ独立して選ばれた置換または非置換の低級脂肪族部
分を含み、そしてR9はH または置換もしくは非置換の低級脂肪族部分を含む。一
部の場合では、R1は線状、分岐、もしくは環式低級脂肪族, -(M)n脂肪族 (これ は置換もしくは非置換でよい), -(M)nCOOR, -(M)nOR, -(M)nアリール (これは置
換もしくは非置換でよい) または-(CH2)n複素環 (これは置換もしくは非置換で よい) を含み；R5は線状、分岐、もしくは環式低級脂肪族を含み；そしてR9は H
, 線状, 分岐もしくは環式低級脂肪族; -(M)nCOOR; -(M)nCONRR'; -(M)n環式脂 肪族 (これは置換もしくは非置換でよい); -(M)nアリール (これは置換もしくは
非置換でよい) または-(M)n複素環 (これは置換もしくは非置換でよい) を含む 。最も単純な形態では、M はCH2 である。例えば、一部の態様では、R1は線状、
分岐もしくは環式低級脂肪族, -(CH2)2COOR, -(CH2)2アリール (置換もしくは非
置換) または-(CH2)複素環 (置換もしくは非置換) を含み；R5は線状、分岐もし
くは環式低級脂肪族 (置換もしくは非置換) を含み；そしてR9は H; 線状、分岐
もしくは環式低級脂肪族; -(CH2)2COOR; -(CH2)2CONH2; -(CH2)環状脂肪族 (置 換もしくは非置換); -(CH2)アリール (置換もしくは非置換) または-(CH2)複素 環 (置換もしくは非置換) を含む。一般式III で示されるオキサジアゾール化合
物は、Src またはSrc ファミリーキナーゼにより媒介される細胞性シグナリング
の阻害剤として有用可能性があり、従って、それを必要とする患者における骨粗
鬆症および他の骨吸収性疾患のような病気の治療に有用となりうる。一般式III
のオキサジアゾール類はさらに下記種類の化合物により例示される：
【００５３】
【化４５】 一般式Ｉで示される各種化合物 (その前述した各種亜属のいずれも含む) が、
-(M)nアリール (これは置換もしくは非置換でよい) または-(M)n複素環 (これは
置換もしくは非置換でよい) を含むR9置換基を含有する。この場合もその最も単
純な形態では、M はCH2 である。
【００５４】 このようなR9部分は、下記により例示される：
【００５５】
【化４６】 オキサジアゾール類の主題に戻ると、特に興味ある代表的化合物の一グループ
として、下記種類の構造のものが挙げられる：
【００５６】
【化４７】 このようなオキサジアゾール類は、ZAP-70またはZAP-70ファミリーキナーゼに
より媒介される細胞性シグナリングの阻害剤として有用可能性があり、従って、
それを必要とする患者における炎症性応答の治療または予防に有用となりうる。
このような化合物は、例えば、臓器または組織移植を受ける予定があるか、既に
受けた患者または自己免疫疾患に罹患している患者において免疫抑制剤として使
用できる可能性がある。
【００５７】 特に興味ある代表的オキサジアゾール類の別のグループとして、下記種類の化
合物が挙げられる：
【００５８】
【化４８】 上述した各種のチアゾール類およびオキサジアゾール類を含む、特に興味ある
本発明の化合物として、とりわけ、Y が下記を含む種類の態様が挙げられる：
【００５９】
【化４９】 式中、R6は-PO3RR', -OPO3RR', -OSO2NRR', -(CH2)PO3RR', -(CF2)PO3RR'または
-CRJK を含み、R7は R (とりわけ H, アルキル, アルケニル等を含む), -CN, ア
ミド, アクリルアミノ, J(例, -CO2R), または-CHOを含む。例えば、一部の態様
では、R6は-OPO3RR'または-(CF2)PO3RR'を含み、R7はH である。一部の態様では
、R6基の１または２以上のR 基 (R', R"等) が、-(M)m-CH2Z, -(M)m-CHZ2, -(M) m -CZ3, -R15, -M-O-CO-OR15または-M-O-CO-R15 を含み、ここでZ はH またはハ ロゲンであり、R15 は置換もしくは非置換低級脂肪族、アリールまたは複素環で
ある。例えば、個々の例で、R15 はメチル, エチル, n-プロピル, i-プロピル,
n-ブチル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, sec-アミル, ベンジルまたは置換
ベンジルであり、M はCH2, CHR (例、CHCH3 等) 等である。
【００６０】 特に興味ある本発明の化合物としては、任意の科学的に有効なin vitroまたは
in vivo 方法により測定して、50μM 以下、好ましくは20μM 以下のIC50値で特
定のSH2 ドメイン (またはかかるSH2 ドメインを含有するタンパク質) に結合す
るものが挙げられる。現在興味あるSH2 ドメインとしては、Src, Fyn, Lck, Yes
, Blk, Lyn, Fgr, Hck, Yrk, ZAP-70, Syk, STATまたはAbl タンパク質のそれが
挙げられる。
【００６１】 やはり興味あるのは、本発明の化合物、または薬剤に許容されるその誘導体と
、薬剤に許容される賦形剤とを含む薬剤組成物である。 本発明の化合物 (またはこのような化合物を含有する組成物) は、細胞または
それを必要とする動物、好ましくは哺乳動物に、そのSH2 媒介シグナル伝達を阻
害する方法として投与することができる。一部の具体的事例では、Src, ZAP-70,
Syk, または STAT 6 のSH2 ドメインに特異的に結合する化合物を含有する薬剤
組成物を使用した上記方法を実施することが有利となろう。別の事例では、SH2
媒介シグナル伝達がPDGF受容体タンパク質、EGF 受容体タンパク質、HER2/Neu受
容体タンパク質、繊維芽細胞増殖因子受容体タンパク質、フォーカル・アドヒー
ジョンキナーゼタンパク質、p130タンパク質、またはp68 タンパク質により媒介
される、上記方法を実施することが有利となろう。
【００６２】 哺乳動物がSH2 媒介シグナリングの阻害を必要としている可能性がある場合と
しては、哺乳動物が増殖性疾患、がん、再狭窄、骨粗鬆症、炎症、アレルギー、
または心臓血管疾患に罹患している場合が挙げられる。このような場合、該哺乳
動物、好ましくはヒトの患者に、治療有効量の前記組成物を投与することは、レ
シピエント (被投与個体) における増殖性疾患、がん、再狭窄、骨粗鬆症、炎症
、アレルギー反応、または心臓血管疾患の治療または予防を構成するか、または
レシピエントにおける免疫抑制を誘導する方法を構成しよう。
【００６３】 一般的に好ましい本発明の化合物としては、興味ある (対象となる) SH2 ドメ
インおよびそのSH2 ドメインに対するpTyr含有ペプチドリガンド (もしくはその
擬似物) に対して試験した時に、任意の科学的に有効な測定法により測定して、
特にSH2 ドメインがSrc, Fyn, Lck, Yes, Blk, Lyn, Fgr, Hck, Yrk, ZAP, Syk,
STAT またはAbl タンパク質由来のものである場合に、50μM より良好、好まし
くは５μM より良好、より好ましくは１μM より良好、さらに一層好ましくは50
0 nMより良好な観測可能なIC50値を与える、前述した化合物の全てを挙げること
ができる。
【００６４】 薬剤組成物は、本発明の化合物 (その薬剤に許容される誘導体を含む) を１種
または２種以上の薬剤に許容される賦形剤と一緒に含有させて調製される。 好ましくは薬剤組成物の形態の本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物
、好ましくはヒトの患者に、レシピエント哺乳動物におけるSH2 媒介シグナル伝
達を阻害する方法として投与することができる。一部の場合には、この化合物は
、例えば、Src, ZAP-70, Syk, または STAT 6 等のSH2 ドメインに特異的に結合
するその能力、またはSH2 ドメイン含有タンパク質により媒介されるシグナル伝
達経路を阻害するその能力、に基づいて選択することができる。適切に選択され
た本発明の化合物のこのような使用は、かくして、PDGF受容体タンパク質、EGF
受容体タンパク質、HER2/Neu受容体タンパク質、繊維芽細胞増殖因子受容体タン
パク質、フォーカル・アドヒージョンキナーゼタンパク質、p130タンパク質、ま
たはp68 タンパク質により媒介されるSH2 媒介シグナル伝達を阻害する方法を提
供する。本発明の化合物の使用は、哺乳動物が増殖性疾患、がん、再狭窄、骨粗
鬆症、炎症、アレルギー、または心臓血管疾患に罹患している場合に特に有利と
なりうる。このような場合、好ましくは薬剤組成物の形態の治療有効量の本発明
の化合物の該患者への投与は、該患者における増殖性疾患、がん、再狭窄、骨粗
鬆症、炎症、アレルギー、または心臓血管疾患の治療または予防方法となる。
【００６５】
【発明の詳しい説明】
化合物および定義 上述したように、本発明は、１または２以上のSH2 ドメインを含有するタンパ
ク質といった、ホスホチロシン含有タンパク質に対するタンパク質受容体と、そ
のホスホチロシン含有リガンドとの相互作用により媒介されるシグナル伝達経路
の阻害剤として有用な新規種類の化合物を提供する。本発明の化合物は、上述し
た一般式Ｉで示される化合物を含み、部分的には上に説明した各種の種類、亜属
および下位グループ、ならびに本明細書の他のいずれかに開示した各種の亜属お
よび具体例により例示される。本発明の化合物は、単独の鏡像異性体 (エナンチ
オマー) 、ジアステレオマーもしくは幾何学的異性体の形態でも、あるいはこれ
ら立体異性体の混合物の形態でもよい。
【００６６】 やはり包含されるのが、前述した化合物の薬剤に許容される誘導体であり、こ
こで「薬剤に許容される誘導体」とは、かかる化合物の任意の薬剤に許容される
塩、エステル、またはかかるエステルの塩、あるいは患者に投与した時に、本明
細書に記載した化合物またはその代謝産物もしくは残基、好ましくはシグナル伝
達阻害剤であるもの、を与えることができる (直接または間接に) 任意の他の付
加物または誘導体を意味するものである。従って、薬剤に許容される誘導体は、
とりわけプロドラッグを包含する。プロドラッグは、通常は薬理活性が著しく低
減した、ある化合物の誘導体であって、in vivo での除去を受けやすく、それに
より薬理学的活性種として元の分子を与える追加部分を含有する化合物である。
プロドラッグの１例はエステルであり、これはin vivo で開裂して興味ある化合
物を与える。多様な化合物のプロドラッグ、ならびにプロドラッグを作るために
親化合物を誘導体化する材料および方法は既知であり、本発明に適用することが
できる。
【００６７】 本明細書で使用した「脂肪族」なる用語は、飽和と不飽和の両方、直鎖 (即ち
、非分岐) 、分岐、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を包含し、これらは場
合により１または２以上の官能基で置換されていてもよい。特に指定しない限り
、アルキル、他の脂肪族、アルコキシおよびアシル基は、好ましくは１〜８個、
多くの場合は１〜６個の連続した脂肪族炭素原子を含有する。従って、脂肪族基
の例としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピル、-CH2-シクロプロピル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t
ert-ブチル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、 イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、n-ヘキ
シル、sec-ヘキシル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル部分等が挙げられ 、これらもやはり１または２以上の置換基を含有しうる。
【００６８】 本発明の化合物の脂肪族 (および他の) 部分の置換基のいくつかの例としては
下記が挙げられる：R, -OH, -OR, -SH, -SR, -CHO, =O, -COR, -COOH (またはそ
のアミド, エステル, カルバメート, ウレア, オキシムもしくはカーボネート),
-NH2(またはその置換アミン、アミド、ウレア、カルバメートもしくはグアニジ
ノ誘導体), ハロゲン, トリハロアルキル, シアノ, -SO2-CF3, -OSO2F, -OS(O)2 R, -SO2-NHR, -NHSO2R, サルフェート, スルホネート, アリールおよびヘテロア
リール部分。脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールおよび複素環置換基は、それ自体
が置換または非置換 (例、モノ、ジおよびトリアルコキシフェニル；メチレンジ
オキシフェニルもしくはエチレンジオキシフェニル；ハロフェニル；またはフェ
ニル-C(Me)2-CH2-O-CO-[C3-C6]アルキルもしくはアルキルアミノ) でよい。一般
に適用可能な置換基のそれ以外の例は、後述する実施例に示されている具体的態
様に例示されている。
【００６９】 従って、「脂肪族」なる用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を包含するものであ
る。
【００７０】 本明細書で使用した「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐および環式アルキル
基のどれも包含する。同様の取り扱いが、「アルケニル」、「アルキニル」等と
いった他の汎用用語にもあてはまる。さらに、本明細書で用いた「アルキル」、
「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は、置換および非置換のどちらの基も
包含する。
【００７１】 「アルキル」なる用語は、通常は炭素数１〜８、好ましくは１〜６の基を意味
する。例えば、「アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチ ル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イ ソヘキシル、シクロヘキシル等を意味しうる。適当な置換アルキルとしては、こ
れらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル
、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエ
チル、3-ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル等が挙げられる。
【００７２】 「アルケニル」なる用語は、通常は炭素数２〜８、好ましくは２〜６の基を意
味する。例えば、「アルケニル」は、プロプ-2-エニル、ブト-2-エニル、ブト-3
-エニル、2-メチルプロプ-2-エニル、ヘキス-2-エニル、ヘキス-5-エニル、2,3-
ジメチルブト-2-エニル等を意味しうる。「アルキニル」なる用語も、炭素数２ 〜８、好ましくは２〜６の基を意味し、これらに限られないが、プロプ-2-イニ ル、ブト-2-イニル、ブト-3-イニル、ペント-2-イニル、3-メチルペント-4-イニ
ル、ヘキス-2-イニル、ヘキス-5-イニル等を包含する。
【００７３】 本明細書で用いた「シクロアルキル」なる用語は、具体的には炭素数が３〜７
、好ましくは３〜10の基を意味する。適当なシクロアルキルとしては、これらに
限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル等が挙げられ、これは、他の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族
または複素環部分の場合と同様に、場合により置換されていてもよい。
【００７４】 本明細書で用いた「ヘテロ脂肪族」なる用語は、炭素原子の代わりに、例えば
１または２以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたは珪素原子を含有する脂肪族部分
を意味する。ヘテロ脂肪族部分は分岐、非分岐または環式でよく、またモルホリ
ノ、ピロリジニル等の複素環を包含する。
【００７５】 本明細書で用いた「複素環」なる用語は、好ましくは環原子数が合計３〜10の
環式のヘテロ脂肪族およびヘテロアリール基を意味し、これらに限られないが、
オキセタン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジン、アゼ
チジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等のヘテロ脂肪族部
分、ならびに次に述べるようなヘテロアリール部分を包含する。
【００７６】 本明細書で用いた「アリール」および「ヘテロアリール」なる用語は、炭素数
３〜14の安定な単環もしくは多環式、複素環式、多環式、および多複素環式の不
飽和部分を意味し、置換または非置換のいずれでもよい。置換基は前述した任意
の置換基を含む。有用なアリール環基の制限を意図しない例として、フェニル、
ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフ
ェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル
、フェナントロ等が挙げられる。典型的なヘテロアリール環の例としては、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザ
ニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル等の単
環式５員環基；ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジ
ニル等の単環式６員環基；ならびにベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル
、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキ
サチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プ
リニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリ
ニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキ
ノリンシンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナ
ントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントリニル、フェナジニル
、イソチアゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の多環式複素環基が
挙げられる (例、Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry を参照) 。
アリールまたはヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8
分岐もしくは直鎖アルキル、アシルオキシ、カルバモイル、アミノ、N-アシルア
ミノ、ニトロ、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ、およびカルボキシルよりな
る群から選ばれた１〜５個の置換基で置換されていてもよい。従って、アリール
部分は、例えば、フェニル；下記を含む群から選ばれた１もしくは２以上の置換
基を有する置換フェニル：クロロもしくはフルオロ等のハロゲン、C1〜C6アルキ
ル、アシル、アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ (メトキシもしくはエトキシ等、
特に2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4-もしくは3,5-ジメトキシもしくはジエトキシフェニ
ル等またはメチレンジオキシフェニルもしくは3-メトキシ-5-エトキシフェニル 等のジアルコキシフェニル部分；またはトリアルコキシ (例、3,4,5-トリメトキ
シもしくはトリエトキシフェニル) 、3,5-ジメトキシ-4-クロロフェニル等の三 置換フェニル等) 、アミノ、-SO2NH2 、 -SO2NH(脂肪族) 、 -SO2N(脂肪族)2、
-O-脂肪族-COOH 、および -O-脂肪族-NH2 (これは１もしくは２個のN-脂肪族も しくはN-アシル置換基を含有しうる) 。
【００７７】 「ハロ」置換基 (ハロゲン) とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
よい。 命名に関して、"-G-M-" のような非対称の部分は、それが特定構造に解される
べく意図した向き又は順序に書かれていることに留意されたい。即ち、"-G-M-"
は"-M-G-" とは別のものである。例えば、"Ar-A-COOR" において、A が-G-M- で
ある場合、Ar-M-G-COOR ではなく、Ar-G-M-COOR なる構造を意図している。
【００７８】 合成 当業者であれば、本発明の化合物を多様な任意の合成手法を使用して製造する
ことができる。我々は、典型的には、所望の"YXU" 部分を含む、適宜保護された
中間体を、やはり適宜保護された所望のアミノ部分HR14N(CR1R2)mB を含む別の 中間体と縮合させる収束的(convergent)合成スキームを採用して、一般式Ｉの目
的化合物を (必要に応じて脱保護工程の後に) 得ている。関連する化学的変換、
生成物の回収、精製および処方 (組成物形成) を行うための多様な方法および材
料が本技術分野において既知であり、本発明の実施に使用するために応用しうる
。後述する詳細な実施例はかかる合成を例示し、実施する者に有用な指針を与え
るはずである。
【００７９】 化合物の比較機能的評価のための検定 本発明の化合物は、１もしくは２以上のSH2 もしくはPIドメインを含有するタ
ンパク質といったpTyr含有リガンドの受容体に結合する、またはかかるドメイン
により媒介される分子間相互作用を他の方法で阻害する、それらの相対的能力を
決定するために多様な検定 (アッセイ) において評価してもよい。例えば、米国
特許5667980 (Pauwon;競合的結合検定) 、PCT/US97/02635 (Rickels et al;細胞
系検定) およびPCT/US97/06746 (Lynch et al, FP 検定) を参照。本化合物はま
た、かかる受容体 (または受容体ファミリー) の他のものに対するかかる受容体
(または受容体ファミリー) の１つへの結合のそれらの選択性についても評価可
能である。本発明の化合物は、毒物学的および薬理学的活性の評価を含む、可能
な治療応用のための従来法によってさらに評価することができる。例えば、本発
明の化合物を、適当な細胞系検定または動物モデルを用いて興味ある分子相互作
用を含む経路により媒介される細胞性または他の生物学的事象の阻害活性につい
てさらに評価してもよい。多様な細胞性および他の生物学的事象に関して試験化
合物の阻害活性を評価するのに適した細胞系検定および動物モデルが本技術分野
において知られている。新たな検定法およびモデルも適時開発され、科学文献に
報告されている。
【００８０】 制限を意図しない例として、喘息またはアレルギーの症状発現(episode) に至
るシグナルの伝達に関与するSH2 ドメインに結合する化合物は、マスト細胞また
は好塩基球の顆粒消失 (脱顆粒) 検定において評価しうる。ヒスタミン、ロイコ
トリエン、ホルモン性メディエーターおよび／またはサイトカインといった特定
のメディエーターの細胞性放出に関する、本発明の方法によりSH2 阻害剤として
同定された試験化合物の阻害活性、ならびにホスファチジルイノシトール加水分
解またはチロシンリン酸化のレベルに関するその生物学的活性は、生物学的活性
の指標として慣用のin vitro検定により特性決定することができる。 [例、Edwa
rd L. Barsumian et al, Eur. J. Immunol., 11:317-323(1981); M.J. Forrest,
Biochem. Pharmacol., 42:1221-1228(1991) (活性化好中球からのN-アセチル- ベータグルコサミナダーゼの測定); Stephan et al., J. Biol. Chem., 267:543
4-5441(1992)を参照] 。
【００８１】 例えば、ヒスタミン放出は、AMAC社 (メイン州ウェストブルック) から入手で
きるキットを用いて放射線免疫検定法により測定することができる。こうして本
発明の化合物の生物学的活性を評価し、それらの化合物を互いに、および正の対
照(positive control)として使用できる既知の活性化合物もしくは臨床学的に関
連性のある化合物と比較することができる。
【００８２】 一般的に言って、このような検定で、IC50が20μM 以下の評点はかなり興味あ
ると考えられ、１μM 以下の評点は特に興味あると考えられ、約500 nM以下の評
点は非常に興味あると考えられる。本発明の阻害剤は、ex vivo 検定において、
例えば、感作モルモットのひも状気管組織の抗原刺激収縮を阻止するそれらの能
力について試験してもよい。この検定における活性は、潜在的抗喘息薬の効力を
予測するのに有用であることが示されている。
【００８３】 喘息の動物モデルは数多く開発されていて使用することができる [概説につい
てはLarson「可逆的気道閉塞の実験モデル」THE LUNG, Scientific Foundations
, Crystal, West et al. (編), Raven Press, New York, pp.953-965 (1991); W
arner et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141:253-257 (1990) を参照] 。喘息の
動物モデルに使用する種としては、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ
、ヒツジおよび霊長類が挙げられる。利用可能な他のin vivo モデルは、Cross
et al., Lab. Invest. 63:162-170 (1990); およびKoh, et al, Science, 256:1
210-1213 (1992) に記載されている。
【００８４】 別の例として、がん増殖の開始、維持または広がりに関係するシグナル伝達に
関与するSH2 または興味ある他のドメインに結合する化合物は、関係する従来の
in vitroおよびin vivo 検定において評価することができる。例えば、Ishii et
al., J. Antibiot., XLII:1877-1878 (1989);および米国特許5,209,249(1993年
４月27日発行) を参照。
【００８５】 ZAP SH2 ドメインに結合するか、またはZAP-70媒介シグナリングを他の方法で
阻害する化合物は、例えば、任意の周知のin vitroまたはin vivo 免疫抑制検定
において免疫抑制活性について評価することができる。
【００８６】 Src SH2 ドメインに結合するか、またはSrc 媒介シグナリングを他の方法で阻
害する化合物は、骨粗鬆症の治療または予防活性の予測となると考えられる多様
な検定において活性を評価することができる。かかる検定としては、とりわけ各
種小窩(pit) 検定および頭蓋冠検定がある。以下に検定の例を説明する。
【００８７】
【ネズミ頭蓋冠検定】
骨粗鬆症では、過剰な骨吸収が骨密度の低下を生ずる。骨吸収のin vivo およ
びin vitroモデルは骨粗鬆症に至る過程を研究するために使用される。in vitro
では、胎児ラット長骨およびネズミ頭蓋冠培養物が一般に使用される。どちらの
モデルも、骨吸収の生理学的モジュレーターである副甲状腺 (上皮小体) ホルモ
ン(PTH) に対して似た応答を示す (Stern, P.H. and N.S. Krieger「胎児ラット
四肢骨と新生マウス頭蓋冠の比較: 副甲状腺ホルモンと 1,25-ジヒドロキシビタ
ミンD3の効果」Calcif. Tissue Int. 35:172-176, 1983) 。骨吸収の頭蓋冠モデ
ルは、既に知られているように、骨栄養性(osteotropic) 化合物のスクリーニン
グにうまく使用することができる (Green, J.R., K. Muller and K. Jaeggi「新
規な薬効性複素環ビスホスホネート化合物CGP 42'446の前臨床薬理試験」J. Bon
e Miner. Res. 9:745-751, 1994)。
【００８８】 従来の頭蓋冠モデルの１変更例では、頭蓋冠を45Ca++でラベルしない。代わり
に、培地への頭蓋冠カルシウム放出をマイクロタイター(microtiter)比色カルシ
ウム検定を用いて評価する。この変更例は、放射性による手法より一貫した応答
を与えることができ、45Ca++検定に対する文献値に匹敵する結果を与える。
【００８９】 １つの頭蓋冠培養モデルで、抗吸収性化合物が吸収を予防する能力を試験する (予防モデル) 。別のモデルで、それらの化合物が進行中の吸収を停止させる能
力を試験する (治療モデル) 。どちらのモデルでも乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)
検定を用いて細胞毒性を評価してもよい。これらの骨吸収のin vitroモデルは、
破骨細胞媒介骨吸収を変質させる能力についての化合物の一般的なスクリーニン
グおよび評価に使用してもよい。
【００９０】 培地の調製 カルシウムを含有しないダルベッコ修正イーグル培地(DMEM)を５×溶液として
入手することができる(Specialty Media, D-102)。超濾過水を用いて１×溶液を
調製する。適当な培地は、15% 加熱不活化ウマ血清を含有する(Sigma, 1270) 。
0.2M CaCl2を用いてカルシウム濃度を1.65ないし1.83 mM に調整する。最終培地
調製物にペニシリン(100 U/ml)とストレプトマイシン(0.1 mg/ml) とを添加する
。インドメタシンをエタノール中で0.5 mg/ml (1.397×10-7 M) に調製し、DMEM
の一部に加えて最終濃度を0.5 μM とする。ウシ副甲状腺ホルモン(1-34)をBach
emから入手する(PCAL 100)。PTH を0.1% BSA中に可溶化し、次にDMEM中に希釈し
て、10-6M PTH の最終濃度とする。濃度が10-11Mに下がるまで10倍の連続希釈を
行う。
【００９１】 頭蓋冠切開 妊娠マウスCD-1をCharles River から入手できるので、これらを分娩させる。
複数頭の新生マウス(4〜6 日齢) をベタジンで清拭した後、断頭により安楽死さ
せる。頭骨から付着皮膚を取り除き、頭蓋冠を露出させる。12B メスを用いて頭
骨から頭蓋冠を切り離す。頭蓋冠を直ちに、室温のタイロード塩溶液(Sigma, T-
2397) が入っているガラスシャーレに入れる。頭蓋冠を軟骨を取り除くようにト
リミングし、矢状縫合に沿ってメスで二分割する。全ての頭蓋冠を切開した後、
頭蓋冠を、0.5 μM インドメタシン(Sigma, I-7378) を入れた24ウェルプレート
に移す。
【００９２】 培養条件 頭蓋冠を、24ウェル組織培養プレート内のDMEM 1.5 mL 中で37℃、5% CO2／空
気にてインキュベーションする。プレートは、Bellco揺動台(rocker platform)
を用いてインキュベーター内で揺動させる。頭蓋冠を0.5 μM インドメタシン中
で24時間予備インキュベーションする。各実験について、各群あたり６〜８個の
ランダムな半頭蓋冠 (頭蓋冠の半分) を使用する。１頭のマウスからとった両方
の半頭蓋冠は決して同じ群には入れない。実験は少なくとも３回繰り返す。
【００９３】 予防的頭蓋冠実験 24時間の予備インキュベーション後、インドメタシンを含有しないDMEMで頭蓋
冠をよく洗浄する。頭蓋冠を次に各種のPTH 濃度を入れた新しいウェルに移して
、さらに72時間培養する。24時間ごとに培地試料 (30μl)を採取し、カルシウム
およびLDH 活性について検定する。
【００９４】 治療的頭蓋冠実験 24時間の予備インキュベーションの後、頭蓋冠をインドメタシンがなくなるよ
うにDMEMを用いて洗浄する。頭蓋冠を次にDMEMまたは各種濃度のPTH を入れた新
しいウェルに移す。24時間後、頭蓋冠を新鮮な培地(PTHまたはDMEM) を入れた新
しいウェルに移しかえ、さらに48時間培養してから、対照ビヒクルを添加する。
これは新たなウェルにDMSO 3μl を加え、各頭蓋冠をその培地と一緒にウェルに
移すことにより行うことができる。培養をさらに24時間続ける。PTH による培養
において、72時間および96時間後に培地試料を採取し、カルシウムについて検定
する。PTH による培養において、48、72、および96時間後に別の試料を採取し、
LDH について検定する。
【００９５】 カルシウム検定 マイクロタイター方式で使用するために修正した市販の診断用カルシウム検定
(Sigma, No. 588-3)を用いて、循環系血清カルシウム濃度を測定することができ
る。この比色検定は、酸性条件下においてカルシウムとアルセナゾIII 色素との
1:1 化学量論比で起こる特異的な高親和性の複合体形成に依存し、これは600 nm
で吸光する(Bauer, P.J.「アルセナゾIII によるカルシウム結合の親和性および
化学量論」Anal Biochem, 110:61, 1981; Michaylova, V and P Ilkova「アルセ
ナゾIII による微量カルシウムの測光学的定量」Anal Chim Acta, 53:194, 1971
) 。マグネシウムはアルセナゾIII に対する親和性が非常に低い。
【００９６】 略説すると、培地またはラット血清 (下記参照) 15μl を超濾過水 (ほぼカル
シウム不含有) で18倍に希釈する。この溶液50μl を、ピペットでマイクロタイ
ターウェル(Nunc, Maxisorp, 平底, 0.4 ml/ウェル) に入れる。対照標準試料(S
igma, 360-11) から超濾過水で８倍に希釈した、カルシウム0, 0.5, 1, 2.5, 3.
75, 5, 6.25,および7.5 mg/dl (mg%) の標準液を用いて標準曲線を作成する。全
ての標準液を試料をピペットでプレートにとったら、診断試薬150 μl を添加し
て複合体形成を開始させる。光学濃度測定を、マイクロタイタープレート読取機
(Molecular Devices, ThermoMax)により600 nmで行う。
【００９７】 乳酸デヒドロゲナーゼ検定 蒸留水中でリン酸緩衝液を調製する (0.26M K2HPO4・3H2O, 0.26M KH2PO4; pH
7.4) 。リン酸緩衝液22 ml 、蒸留水6 ml、および0.01M ピルベート2.0 mlから
なる混合液を調製する。NADHをリン酸緩衝液中0.4 mg/ml 濃度で調製する。
【００９８】 インキュベーションした頭蓋冠から得た培地試料10μl を96ウェルプレートに
入れる。10μl のDMEMを入れたウェルをブランクとする。各ウェルに蒸留水90μ
l とリン酸塩 (緩衝液) 混合液150 μl とを添加する。８チャネルピペットを用
いて50μl のNADHを添加した後すぐに、プレートをマイクロタイタープレート読
取機により340 nmで読み取る。反応速度検定を読取り間隔20秒で10分間行う。
【００９９】
【骨吸収の甲状腺／上皮小体摘出ラットモデル】
上皮小体を摘出した(TPTX)ラットにおける副甲状腺ホルモン(PTH) 補充は制御
された骨吸収のin vivo モデルとして一般に使用されている。ラットの骨モデリ
ングのメカニズムはヒトのそれに似ているので、ラットは選択すべき好ましい種
である。さらに、ホルモン類および薬理作用剤はラットとヒトの両方の骨に類似
の効果を有する(Frost, H.M. and W.S.S. Jee 「ヒトの骨減少症および骨粗鬆症
のラットモデルについて」Bone and Mineral, 18:227-236, 1992) 。甲状腺およ
び上皮小体の除去は、循環系からの副甲状腺ホルモン(PTH) の急激な低下を生ず
る。PTH は破骨細胞が媒介する骨吸収を誘発するので、このプロセスはTPTX動物
では阻害される。また、PTH はカルシウムの腎からの再吸収と小腸からの吸収を
媒介する。これらの活性の欠如が共働して血清カルシウム濃度を低下させるよう
に作用する。PTH が存在しないと、ラットは低カルシウム血症の状態にとどまる
。摂取カルシウムの制限により小腸でのカルシウム吸収と腎でのカルシウム濾過
を制限すると、血清カルシウム濃度は主に骨吸収により支配されるようになる。
制御されたPTH 補充療法は、血清カルシウム濃度の基底線レベルへの制御された
回復を生ずる。低カルシウム食餌と同時に補充を行った場合、血清カルシウム濃
度の増大は、PTH 誘発破骨細胞媒介骨吸収に起因する。このモデルでは、骨吸収
を阻害する薬剤は、血清カルシウム濃度の基底線レベルへのPTH 媒介回復を妨げ
る。
【０１００】 雌性Wisterラット(226〜250 グラム、Charles River)を一晩絶食させ、1.2%ト
リブロモエタノール(TBE) 0.15 ml で麻酔する。腹側の頸部を剃毛し、ベタジン
およびイソプロパノールを綿棒で塗ってきれいにする。皮膚および皮膚付近の筋
肉層ならびに胸骨舌骨筋を通る頸部の正中切開を行う。ブラント(blunt) 切開を
行って甲状腺を露出させる。甲状腺を、気管、甲状舌骨筋、ならびに隣接する神
経および血管から、ブラント切開を用いて慎重に取り出す。甲状腺を一度に１ロ
ーブ (葉) ずつ切除する。止血のために焼灼を行う。反回神経を傷つけると血清
カルシウム濃度に影響することが示されている(Hirsch, P.F., G.F. Gauthier a
nd P.L. Munson「甲状腺低カルシウム血症の原理およびラットの上皮小体摘出へ
の応答に影響する因子としての反回神経損傷」Endocrinology, 73:244-252, 196
3)ので、この神経の損傷を避けるように注意する。切開部を3-0 ビクリル(vicry
l)を用いて閉じる。傷口に３剤併用抗生物質軟膏 (Fougera; 400単位/gバシトラ
シン亜鉛; 5 mg/g硫酸ネオマイシン; 5000単位/g硫酸ポリミキシンB)を塗布する
。TPTXの後、各ラットが同じ量の食餌を受けるように、ラットに低カルシウム食
(Harlan Teklad TD 95065;≦0.003% Ca++、≦0.04% PO4)を対給餌(pair fed)す る。各ラットには５グラム以上、10グラム以下の食餌を給餌する。3.0 グラム未
満の食餌しか消費しなかったラットは、栄養補給剤Nutri-Cal p.o.(Evsco; ≦0.
0033% カルシウム) を与える。
【０１０１】 PTH 用量応答／ポンプ移植 TPTXから３日後、２日目の血清カルシウム濃度に基づいて低カルシウム血症で
あることが判明したラットに、１μl/h の流量で輸送する、PTH 含有Alzet ミニ
オスモティック(mini-osmotic)ポンプ(ALZA, 2001D型) を移植する。ラットをケ
タミン(50 mg/kg, i.p.)およびアセプロマジン(1.67 mg/kg, i.p.)で麻酔する。
肩甲骨領域を剃毛し、ベタジンおよびイソプロパノールで手術の用意をする。両
側の肩甲骨の間で長さ約２cmの側方(lateral) 切開を行う。止血鉗子を用いて、
皮下ポケットを作り、その中にAlzet ポンプを挿入する。傷口をナイロン縫合糸
またはホチキス状閉じ具(staples) で閉じる。既述したように３剤併用抗生物質
軟膏の塗布を行う。
【０１０２】 ウシ副甲状腺ホルモン1-34(Bachem California, PCAL100)をビヒクル (10-3N
HCl, 0.15M NaCl, 20 mg/ml システイン・HCl)中に下記濃度で調製する：0.156
、0.47、1.56、4.7 、15.6および156 μM 。移植前にAlzet ミニオスモティック
ポンプにPTH 溶液を満たし、37℃食塩水中に４時間保持する。
【０１０３】 血清検体 ラットをドライアイスからのCO2 により麻酔し、27ゲージ針を用いた心臓穿刺
により血液検体を毎日採取する。基底線検体はTPTXの直前に採取する。毎日の検
体は朝に採取する。検体をその傍らで数字間放置して凝固させた後、1000xgで15
分間遠心分離して血清を得る。血清を分割し、血清カルシウム濃度を分析するま
で冷蔵庫に保存する。血清カルシウムはTPTX後、少なくとも７日間は毎日測定す
る (上記参照) 。
【０１０４】
【本発明の化合物の用途】
興味あるSH2 ドメインに結合する本発明の化合物は、特定のタンパク質、特に
新たに発見されたタンパク質のpTyr結合ドメイン (例、SH2 またはPIドメイン)
の機能的分類に対して、本明細書に説明したような検定において生物学的試薬と
して使用できる可能性がある。pTyr含有リガンドに結合するかかるタンパク質の
ファミリーまたは種類は現在は、リガンド特異性に関して機能的に定義すること
ができる。さらに、本発明の化合物は興味あるタンパク質により媒介される分子
相互作用から起こる生物学的事象の発現を阻害するのに使用することができる。
かかる相互作用の阻害は、pTyr含有リガンドのそれらの受容体への結合により媒
介される事象のよりよい生物学理解を目指した研究に有用となりうる。
【０１０５】 かかる化合物は、例えば、pTyr含有リガンドとその受容体との結合により媒介
される細胞プロセスに起因する症状または疾患の診断、予防または治療に有用で
あるかもしれない。例えば、骨粗鬆症の発生もしくは進行を予防したり、または
その過程を逆転させるために、それを必要とする患者に、Src SH2 を選択的に結
合させるか、他の方法でSrc 媒介シグナリングを妨げるSH2 阻害剤を投与して患
者を治療することができる。
【０１０６】 かかるシグナル伝達が治療上有用となりうる症状は他にも多くあり、例えば、
SH2 ドメイン含有タンパク質のSrc 、PLC-γおよびGrb7が関係している胸部癌が
挙げられる。他の関連症状としては前立腺癌が挙げられ、この場合はいずれもSH
2 ドメインを含んでいるGrb2、PLC-γ、およびP13Kを標的とすることがこの疾患
の治療または予防に有用であるかもしれない。Grb2もしくはAbl SH2 ドメインと
BCR-abl との相互作用の阻害は、慢性骨髄性白血病(CML) または急性骨髄性白血
病(AML) の治療に有用であるかもしれない。
【０１０７】 さらに他の関連用途としては、STATタンパク質とそのpTyr含有リガンドとの相
互作用を標的とするか、またはその他の方法でそのシグナル伝達経路を阻害する
ことにより、インターフェロン、成長因子、またはサイトカインが媒介する疾患
(例、炎症性疾患) を予防することが挙げられる。ZAP-70のSH2 ドメインをブロ
ックするか、または他の方法でZAP-70媒介シグナリングを阻害する阻害剤は、移
植した骨髄、皮膚もしくは他の臓器の拒絶反応；慢性関節リューマチ；炎症性腸
疾患；および全身性エリトマトーデス、ならびに多様な自己免疫疾患といった免
疫関連疾患の治療に対する候補となるであろう。
【０１０８】 薬理学的に重要な細胞性事象に要求されるタンパク質−タンパク質相互作用ま
たは関連するキナーゼもしくはホスファターゼ活性を阻害する能力のため、細胞
性シグナル伝達を阻害する本発明の化合物は、それを必要とする個体の治療また
は予防のための薬剤組成物および方法に使用することができる。このような阻害
剤を用いて、このような相互作用により媒介される疾患またはそれらの病理学的
作用を治療するか、その危険性を低減させることができる。
【０１０９】 例えば、２つのZAP SH2 ドメインの一方を完全にブロックする医薬は、ZAP が
活性化TCR と会合するのを効果的に防止し、こうしてＴ細胞活性化をブロックす
る筈である。ZAP アンタゴニストまたは阻害剤は、特異的にＴ細胞を阻害し、現
在使われている免疫抑制薬であるFK506 およびシクロスポリン (これらはより遍
在的に発現されるタンパク質であるカルシニューリンを標的とする) の毒性を避
けることができよう。カルシニューリンは、Ｔ細胞の他にいくつかの組織中での
細胞活性に必要とされるので、シクロスポリンおよびFK506 は腎および中枢神経
系において副作用を引き起し、そのために臓器移植拒絶反応の患者へのその投与
は著しく制限される。
【０１１０】
【治療／予防用投与と薬剤組成物】
本発明の化合物は、遊離形態、または適当であれば、塩形態で存在することが
できる。多くの種類の化合物の薬剤に許容される塩およびそれらの製造法が当業
者には周知である。本発明の化合物の薬剤に許容される塩としては、かかる化合
物の慣用の無毒な塩または第４級アンモニウム塩が挙げられ、これらは例えば、
無機もしくは有機の酸または塩基から形成される。
【０１１１】 本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成しうる。電荷を持つ化合物は
、水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成し、また適当な有機溶媒を用いた
溶液中で濃縮すると溶媒和種を形成することは、当業者には知られている。
【０１１２】 本発明はまた、治療 (または予防) 有効量の本発明の化合物と、薬剤に許容さ
れる担体または賦形剤とを含有する薬剤組成物にも関する。担体としては、例え
ば、食塩水、緩衝剤含有食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ル、およびこれらの混合物が挙げられ、後でより詳しく説明する。この組成物は
、所望により、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有していても
よい。薬剤組成物は、液体溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル
、持効性処方剤または散剤の形態をとりうる。この組成物は、トリグリセライド
等の従来の結合剤兼担体を用いて座剤として処方することもできる。経口用処方
は、製剤用品質のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含有
しうる。処方は、所望の製剤に応じて、成分の混合、造粒（顆粒化）および圧縮
、または溶解といった操作を適宜含みうる。
【０１１３】 使用する薬剤用担体は、例えば、固体と液体のいずれでもよい。 固体の担体の例としては、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙げられる。
固体担体は、香料、滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、グリダント(glidant) 、
圧縮助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または２種以上の
物質を含有することができ、またカプセル化材料であってもよい。散剤の場合、
担体は微細な固体であり、これを微細な有効成分と混合する。錠剤では、有効成
分を必要な圧縮特性を持つ担体と適当な割合で混合し、所望の形状および寸法に
圧縮する。散剤および錠剤の有効成分の含有量は好ましくは99％までである。適
当な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１１４】 液体担体の例としては、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などが挙げら
れる。液体担体は溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシー
ル剤および加圧組成物の調製に使用される。有効成分を、水、有機溶媒、両者の
混合物などの薬学的に許容される液体担体、または薬学的に許容される油脂に溶
解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保
存料、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定剤、または浸
透圧調整剤などの他の適当な製薬用添加剤を含有しうる。経口および非経口投与
用液体担体の適当な例としては、水 (上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体
を部分的に含有する、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液)
、アルコール (１価アルコールおよび多価アルコール、例、グリコール類、を含
む) およびそれらの誘導体、ならびに油 (例、分留ヤシ油およびアラキス<arach
is> 油) がある。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルといった油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は非経口投
与用の滅菌液体形態の組成物に有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲ
ン化炭化水素またはその他の薬学的に許容される噴射剤でよい。滅菌溶液または
懸濁液である液体薬剤組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射によ
り利用することができる。滅菌溶液はさらに静脈内投与も可能である。本発明の
化合物はまた、液体または固体のいずれかの組成物形態で経口投与することもで
きる。
【０１１５】 担体または賦形剤は、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グ
リセリル単独、またはこれとワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、メチルメタクリレート等との組合わせといった、当該技術分
野で周知の遅効材料を含有していてもよい。経口投与用に処方する場合、PHOSAL
PG-50 (1,2-プロピレングリコールとのリン脂質濃厚液, A. Nattermann & Cie.
GmbH)中の0.01% Tween 80溶液が、他の化合物に対して許容される経口処方を与
えることが認められており、本発明の各種化合物に対する処方にも採用すること
ができる。
【０１１６】 多様な剤形を採用することができる。固体担体を使用した場合、調剤物を打錠
するか、粉末もしくはペレット形態にして硬質ゼラチンカプセル内に充填するか
、またはトローチもしくはロジンジの形態にすることができる。固体担体の量は
広範囲に変動しうるが、好ましくは約25 mg ないし約1 g であろう。液体担体を
使用する場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、ア
ンプルもしくはバイアル内の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、または非水液体懸
濁液の形態となろう。
【０１１７】 安定な水溶性の剤形を得るために、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を
、0.3Mコハク酸またはクエン酸溶液といった有機酸または無機酸の水溶液中に溶
解させてもよい。或いは、酸性誘導体を適当な塩基性溶液中に溶解させることが
できる。可溶性の塩の形態が利用できない場合には、化合物を適当な共溶媒また
は２種以上の共溶媒の混合物中に溶解させる。このような適当な共溶媒の例とし
ては、これらに限られないが、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール300 、ポリソルベート80、グリセリン、ポリオキシエチル化脂肪酸
、脂肪アルコールまたはグリセリンヒドロキシ脂肪酸エステルなどが挙げられ、
全容積の０〜60％の範囲内の濃度で使用される。
【０１１８】 各種の供給システムが公知であり、本発明の化合物、またはその各種の処方物 (錠剤、カプセル剤、注射液、リポソーム内封入剤、微粒子剤、マイクロカプセ
ル剤等を含む) を投与するのに使用することができる。導入方法としては、これ
に限られないが、皮膚、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻孔内、肺、硬
膜外、眼、および経口経路 (これが通常は好ましい) が挙げられる。本発明の化
合物は、任意の好都合なまたはその他の点で適当な経路、例えば、輸注もしくは
ボーラス注射により、上皮もしくは粘膜皮膚内層（例、口腔粘膜、直腸および腸
管粘膜等) を通る吸収により投与してもよく、また他の生物学的に活性な薬剤と
一緒に投与してもよい。投与は全身または局所とすることができる。鼻孔、気管
支または肺の症状の治療または予防の場合、好ましい投与経路は経口、経鼻、ま
たは気管支用エアゾールまたはネブライザーである。
【０１１９】 ある種の態様では、化合物を治療を必要とする部位に局所的に投与することが
望ましいことがある。これは、例えば (限定としてではないが) 手術中の局所輸
注、局部への塗布、注射、カテーテルの使用、座薬として、または皮膚パッチも
しくは移植片 (この移植片は、シアラスティック<sialastic> 膜のような膜また
は繊維を含む、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質材料のものでよい) により
達成することができる。
【０１２０】 ある具体的態様においては、薬剤組成物をヒトへの静脈内投与に使われる薬剤
組成物として常套的な手法に従って処方する。典型的には、静脈内投与用の組成
物は滅菌等張緩衝剤水溶液中の溶液剤である。必要であれば、組成物はさらに可
溶化剤および注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔薬を含有していてもよい
。一般に、各成分は別々に供給されるか、一緒に混合されて単位用量（一回量）
形態にされ、例えば、有効成分の量を表示したアンプルまたは小袋のような密封
容器内に凍結乾燥粉末または無水濃厚液として収容される。組成物を輸注により
投与すべき場合には、滅菌した製薬用の水または食塩水を入れた輸液ビンで投薬
することができる。組成物を注射により投与する場合には、成分を投与前に混合
することができるように、注射用滅菌水または食塩水のアンプルを用意すること
ができる。
【０１２１】 有効量の本発明の化合物の個体への投与は、化合物をその個体の皮膚の患部に
直接投与することにより局所的に行うこともできる。このためには、ゲル剤、軟
膏、ローション剤、またはクリーム剤といった、薬学的に許容される局所用担体
を含む組成物中として化合物が投与または塗布される。担体としては、水、グリ
セロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセラ
イド、脂肪酸エステル、または鉱油といった担体 (これらに制限されないが) が
挙げられる。
【０１２２】 他の局所用担体としては、流動パラフィン、パルミチン酸イソプロピル、ポリ
エチレングリコール、エタノール (95％) 、ポリオキシエチレンモノラウレート
水溶液(5％) 、またはラウリル硫酸ナトリウム水溶液(5％) が挙げられる。酸化
防止剤、保湿剤、粘度安定剤、および類似の添加剤といった他の材料も、必要に
応じて添加しうる。アゾン(Azone) のような経皮浸透向上剤も含有させることが
できる。
【０１２３】 さらに、ある種の態様では、皮膚の上、中、または下に置いた器材の内部に本
発明の化合物を配置する場合があることも予想される。かかる器材としては、受
動的または能動的放出機構により化合物を皮膚に放出する、パッチ、移植片、お
よび注射が挙げられる。
【０１２４】 多様な処方を作るための材料および方法は本技術分野で周知であり、本発明の
実施に応用することができる。例えば、米国特許第5,182,293 号および第4,837,
311 号 (錠剤、カプセル剤およびその他の経口用処方ならびに静脈内処方) なら
びに欧州特許出願公開第0 649 659 号 (1995年４月26日公開；静脈内投与用の処
方例) および第0 648 494 号 (1995年４月19日公開；経口投与用の処方例) を参
照。。
【０１２５】 本発明の化合物の有効用量は、典型的には哺乳動物の体重当たり約0.01〜約50
mg/kg、好ましくは約0.1 〜約10 mg/kgの範囲内であろう。これを１回または多
数回量で投与することができる。一般に、本発明の化合物は、かかる治療を必要
とする患者に、一人あたり約１〜2000 mg の日用量範囲で投与しうる。
【０１２６】 ある特定の疾患または症状の治療または予防に有効な化合物の量は、その疾患
または症状の性質および重篤度に部分的に依存し、これは標準的な臨床技術によ
り決定することができる。また、最適投与量範囲の決定を助けるため、in vitro
またはin vivo 検定を任意に採用してもよい。有効量は、in vitroまたは動物モ
デル試験システムから得られた用量−応答曲線から外挿してもよい。厳密な投与
量レベルは、付添い医師または他の健康管理提供者が決定すべきであり、投与経
路、ならびにその個人 (患者) の年齢、体重、性別および一般健康状態；疾患の
性質、重篤度および臨床段階；同時治療の使用（またはの有無）、を含む周知の
因子に応じて変動しよう。
【０１２７】 本発明はまた、本発明の薬剤組成物の１または２以上の成分を入れた１または
２以上の容器を備えた薬剤パックまたはキットも提供する。このような容器に、
医薬製品の製造、使用または販売を監督する政府機関により指定された形態の注
意書を任意に添えることができ、その注意書はヒトの投与に対する製造、使用ま
たは販売の監督官庁による認可を反映する。
【０１２８】 以下の代表的実施例は本発明の例示を助けるためのものであり、本発明の範囲
を制限するものではなく、またそのように解するべきではない。実際、本明細書
に例示および記載したものに加えて、本発明の各種の変更および多くのさらなる
その実施態様が、以下の実施例およびここに引用した科学的および特許文献の参
照を含む本書の全内容から当業者には明らかとなろう。これらの引用参考文献は
本技術分野の現状を例示するのを助けるために本明細書に援用することも認めら
れよう。
【０１２９】 また、米国特許出願USSN 09/190,424(Weigele et al,「新規なシグナル伝達阻
害剤、それを含有する組成物およびその用途」1998年11月12日出願) およびUSSN
60/108,106(Shakespeare et al,「二環式シグナル伝達阻害剤、それを含有する
組成物およびその用途」1998年11月12日出願) の全内容もここに援用する。これ
らの文書は、本発明の実施者に興味あるかもしれない追加の合成上および他の指
針を与える。
【０１３０】 以下の実施例は、本発明の各種態様およびその均等物における本発明の実施に
応用可能な重要な追加情報、例示および指針を含んでいる。
【０１３１】
【実施例】
一般：本発明の化合物は、以下の実施例に例示するように、収束的合成により
製造することができる。典型的には、例えば、カルボン酸 (例、Ac-Tyr(PO3Bn2)
-OH またはBoc-Tyr(PO3Bn2)-OH) を、複素環アミンと、任意の必要または望まし
い保護とその後の脱保護 (保護基脱離) を含むペプチド結合のための標準的物質
および方法を用いて結合させる。
【０１３２】 略号：下記略号を本書において使用する。 Abu α−アミノ酪酸 Ac アセチル aq 水 (性) Bn ベンジル Boc 第３級ブチルオキシカルボニル BOC-ON (CH3)3COCO2N=C(C6H5)CN Cbz ベンジルオキシカルボニル CDI 1,1'−カルボニルジイミダゾール Chx シクロヘキシル DCM ジクロロメタン dba ジベンジリデンアセトン DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン Dess-Martin ペルヨージナン 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベン
ゾヨードキソール-3(1H)-オン DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン DMAP 4-ジメチルアミノピリジン DME エチレングリコールジメチルエーテル DMF N,N-ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシドまたはメチルスルホキシド dppp 1,3-ビス (ジフェニルホスフィノ) プロパン EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド Gln グルタミン Glu グルタミン酸 Gly グリシン HMDS 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール HPLC 高性能液体クロマトグラフィー imid イミダゾール Lawesson試薬 [2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタ
ン-2,4-ジスルフィド] LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス (トリメチルシリ
ル) アミド MeCN アセトニトリル MS 質量分析 Ms メタンスルホニル (メシル) NBS N-ブロモスクシンイミド NMR 核磁気共鳴 Pd/C 炭素担持パラジウム ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム satd 飽和 Su スクシンイミド pyr ピリジン RT 室温 rt 室温 TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム TBS tert-ブチルジメチルシリル Tf トリフルオロメタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホネート TFA トリフルオロ酢酸 TFAA 無水トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン Thr トレオニン TLC 薄層クロマトグラフィー TMS トリメチルシリル TMSE トリメチルシリルエタノール Tyr チロシン。
【０１３３】 一般的方法A 〜G: N-アセチルホスフェート誘導体の調製
【０１３４】
【化５０】 化合物ZZ1 のような化合物は、下記実施例により例示するように、一般的方法
A 〜G に従って調製することができる。一般的方法C およびD は、典型的な結合
方策を例示し、これは本明細書において一般的方法A 〜G にならびにその後の一
般的方法H 〜ZTに示すように、自明の標準的な操作により変更することができる
。一般的方法A およびB:ハンチュ合成によるチアゾール類およびオキサゾール類の 調製 多くのチアゾール類およびオキサゾール類を、α−ハロケトンとチオアミドま
たはアミドとを用いる標準的なハンチュチアゾール合成を経て調製することがで
きる。
【０１３５】 標準的チアゾール形成 -条件A およびB
【０１３６】
【化５１】 一般的方法C - 結合条件C:
【０１３７】
【化５２】 一般的方法D - 結合条件D:
【０１３８】
【化５３】 1.化合物A
【０１３９】
【化５４】 化合物A のような化合物は、チアゾール形成条件A の後、結合条件C を使用し
て調製することができる。化合物A の合成実験の詳細は次の通りである。
【０１４０】 ブロモメチルケトン2 の調製
【０１４１】
【化５５】 ブロモメチルケトン2 は、Hajos, Z.G.; Wachter, M.P.; Werblood, H.M.; Ad
ams, R.E. J. Org. Chem. 1984、49、2600に見られる手順に従って調製すること
ができる。
【０１４２】 THF 25 mL 中のLiHMDS (THF 中1.0M溶液)8.56 mL(8.56 mmol) の−78℃の溶液 (火炎乾燥した250 mL丸底フラスコ内) に、THF 50 mL 中のシクロヘキシルアセ
トン1.0 g(7.13 mmol)をカニューレから10分間かけて添加した後、5 mLのリンス
液を添加した。得られた鮮黄色溶液を−78℃に40分間保持した後、TMSCl-Et3Nの
1:1 混合物の上清 (遠心分離した後の) 5.9 mL(21.4 mmol) を注射器から添加し
た。得られた混合物を−78℃で1.5 時間攪拌した後、NaHCO3 450 mg 、次に飽和
NaHCO3水溶液45 mL を加えて反応停止させ、RTに昇温させ、次いでEt2O、水およ
び食塩水で希釈した。水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し
、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。揮発性の粗製シリルエノールエーテルを次工程に
そのまま使用した。
【０１４３】 RTのTHF 40 mL 中の粗製シリルエノールエーテルの溶液に、NaHCO3 719 mg(8.
56 mmol)を添加し、得られたスラリーを−78℃に冷却した。その後、NBS 1.27 g
(7.13 mmol) を一度に添加し、得られた混合物を−78℃で30分間攪拌し、RTに昇
温させ、NaHCO3 450 mg 、次に飽和NaHCO3水溶液45 mL を加えて反応停止させた
後、Et2O、水および食塩水で希釈した。水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層
を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(7:1ヘキサン-Et2O で溶離) により、揮発性の淡色油状物1.23 g(78.8%) が得ら
れた:Rf 0.39 (7:1 ヘキサン-Et2O)。
【０１４４】 S-4-(ベンジルオキシカルボニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) チオ ブチルアミド(3) の調製
【０１４５】
【化５６】 この中間体のアミドは、Nozaki, S.; Muramatsu, I. Bull. Chem. Soc. Jpn.
1988, 61, 2647に見られる手順に従って調製することができる。
【０１４６】 RTのCH2Cl2 45 mLおよびジオキサン5 mL中のBoc-Glu(OBn)-OSu 4.0 g(9.21 mm
ol) の混合物に、炭酸水素アンモニウム2.2 g(27.6 mmol)を加えた。得られた混
合物をRTで19時間攪拌し、CH2Cl2と水とで希釈し、透明になるまで攪拌した。水
層をCH2Cl2で２回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得ら
れた粗製アミドを次工程にそのまま使用した。
【０１４７】 RTのDME 50 mL 及びTHF 20 mL 中の粗製アミドの混合物に、Lawesson試薬2.05
g(5.07 mmol) を添加した。得られた混合物をRTで14時間攪拌し、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン-EtOAcで溶離) により、白色固体3.14
g(96.6%) が得られた:Rf 0.56(3:1ヘキサン-EtOAc) 。電子噴霧(Electrospray)
質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 351 (M-H) 。
【０１４８】 チアゾール4 の調製
【０１４９】
【化５７】 チアゾール4 はAguilar, E.; Meyers, A.I. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 24
73およびBredenkamp, M.W.; Holzapfel, C.W.; Zyl, W.J. Synth Commun. 1990, 20 , 2235に従って調製することができる。
【０１５０】 −15℃のDME 5 mL中のチオアミド3 348 mg(0.987 mmol)の溶液に、KHCO3 791
mg(7.90 mmol) を添加した。得られた混合物を−15℃で５分間攪拌した後、DME
2 mL中のブロミド2 516 mg(2.35 mmol) を注射器から添加し、続いてDME リンス
液0.5 mLを２回添加した。得られた混合物を−15℃で１時間、RTで2.5 時間攪拌
した後、−15℃に再冷却した。その後、ピリジン0.639 mL(7.90 mmol) 中のTFAA
0.558 mL(3.95 mmol)の冷却溶液を注射器から添加した。得られた混合物を−15
℃で50分間攪拌し、RTに昇温させた後、CH2Cl2とH2O で希釈した。水層をCH2Cl2 で２回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー(2:1ヘキサン-Et2O と次に 1:1ヘキサン-Et2O とで溶離) により
淡色油状物423 mg(90.6%) が得られた:Rf 0.29(1:1ヘキサン-Et2O)。電子噴霧質
量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 946 (M-H) 。
【０１５１】 アミン5 TFA 塩の調製
【０１５２】
【化５８】 RTのCH2Cl2 6 mL 中のBoc 保護アミン4 423 mg(0.895 mmol)の溶液にTFA 0.5
mLを添加した。得られた混合物をRTで30分間攪拌した後、さらにTFA 0.5 mLを追
加した。得られた混合物をRTで1.75時間攪拌し、減圧濃縮して、白色泡状物497
mgを得た。この粗製アミン塩を次工程にそのまま使用した。
【０１５３】 結合生成物6 の調製
【０１５４】
【化５９】 RTのCH2Cl2 7.5 mL 中の粗製アミン塩5 497 mg(0.895 mmol と仮定) 、 DIEA
0.648 mL(3.72 mmol) およびBoc-Tyr(PO3Bn2)-OH 403 mg(0.745 mmol) の溶液に
、HOBT 171 mg(1.02 mmol)と次に EDC・HCl 214 mg(1.12 mmol) とを加えた。得
られた混合物をRTで４時間攪拌し、次いでCH2Cl2と水で希釈した。水層をCH2Cl2 で２回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー(1:1ヘキサン-EtOAcで溶離) により白色泡状物404 mg(60.6%) が
得られた:Rf 0.30(1:1ヘキサン-EtOAc) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセト
ニトリル／水) m/z 897 (M+H) 。
【０１５５】 アミン7 TFA 塩の調製
【０１５６】
【化６０】 Boc 保護アミン6 337 mg(0.376 mmol)およびアニソール0.5 mLに95% TFA(aq.)
7.5 mL を添加した。得られた溶液をRTで２時間攪拌し、濃縮して淡金色の油状
物を得た。Et2Oを加え、フラスコ内の固体をこすって潰すと、白色粒状結晶が生
成した。この結晶をEt2Oで３回すすぐと (上清はピペットで除去) 、粒状白色固
体190 mg(TFA塩と仮定して69%)が得られた。合わせた上清を別のバッチからの上
清と合わせ、濃縮し、上記のように結晶化させて、第２の収量を得た。電子噴霧
質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 616
(M-H) 。
【０１５７】 アセトアミド8 の調製
【０１５８】
【化６１】 ０℃のDMF 205 mL中のアミン塩7 189 mg(0.259 mmol)に、DIEA 0.226 mL(1.30
mmol)と次にAc2O 0.049 mL(0.52 mmol)とを注射器から添加した。得られた溶液
を０℃で1.25時間、次にRTで２時間攪拌した後、2N HCl 1.5 mL で反応を停止さ
せた。得られた混合物をRTで15分間攪拌し、次にEtOAc で希釈した。有機層を水
洗した。合わせた水層をEtOAc で３回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥
し、濃縮した。HPLCおよびMSは目的生成物(658 (M+H)) の他に過アセチル化生成
物(700.35 (M+H))を示した。残渣をDMF 3 mLに溶解し、2N HCl 0.5 mL を加えて
30分間攪拌し、上記のように処理した。Et2Oを加えて、フラスコ内の固体をこす
って潰すと、白色粒状結晶が生成した。この結晶をEt2Oで３回すすぐと (上清は
ピペットで除去) 、粒状白色固体114 mg(67%) が得られた。合わせた上清を濃縮
して、第２の収量31 mg(18%)を得た。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニト
リル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 658 (M-H) 。
【０１５９】 化合物A の調製
【０１６０】
【化６２】 RTのMeOH 2.5 mL 中のベンジルエステル8 114 mg(0.173 mmol)のスラリーに、
NH4CO2H 55 mg(0.867 mmol) と次に10% Pd-C 100 mg とを加えた。得られた混合
物を67℃に35分間加熱した後、RTに冷却し、Celiteを通して濾過し、濾液を濃縮
した。得られた濃縮液を、質量が一定になるまで、H2O に溶解して凍結乾燥する
と (数回反復) 、毛羽状の白色固体105 mgが得られた。電子噴霧質量スペクトル
(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 568 (M+H) 。
【０１６１】 2.化合物B
【０１６２】
【化６３】 化合物B のような化合物は、チアゾール形成条件A の後、結合条件D を使用し
て調製することができる。化合物B の合成実験の詳細は次の通りである。
【０１６３】 ブロモメチルケトン9 の調製
【０１６４】
【化６４】 ブロモケトン9 は、1:1 Et3N-TMSClからの遠心分離物ではなく、TMSCl を使用
する以外はブロモケトン2 と同様にして調製した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(6:1ヘキサン-Et2O で溶離) により、非常に揮発性の淡色油状物1.8 g(50.2%)
が得られた:Rf 0.38 (6:1 ヘキサン-Et2O)。
【０１６５】 チアゾール10の調製：
【０１６６】
【化６５】 チアゾール10はチアゾール4 の調製について示したようにして調製することが
できる。フラッシュクロマトグラフィー(3:2ヘキサン-Et2O で溶離) により、淡
色油状物0.95 g(80.5%) が得られた:Rf 0.50(1:1ヘキサン-Et2O)。
【０１６７】 アミン11の調製
【０１６８】
【化６６】 RTのCH2Cl2 15 mL中のBoc 保護アミン10 0.95 g(2.20 mmol)の溶液にTFA 1.5
mLを添加した。得られた混合物をRTで1.3 時間攪拌した後、追加のTFA 1.5 mLを
添加した。得られた混合物をRTで1.7 時間攪拌し、濃縮した。得られた油状物を
EtOAc および5% NaHCO3 水溶液に溶解した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー(12:1 CH2Cl2-MeOH で溶離) で、白色泡状物63
4 mg(86.8%) を得た:Rf 0.46(9:1 CH2Cl2-MeOH) 。電子噴霧質量スペクトル(50/
50アセトニトリル／水) m/z 333 (M+H) 。
【０１６９】 ジベンジルホスフェート12の調製
【０１７０】
【化６７】 ジベンジルホスフェート12は、Silverberg, L.J.; Dillon, J.L.; Vemishetti
, P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 771に見られる手順に従って調製することが
できる。
【０１７１】 −10℃のCH3CN 300 mL中のN-アセチル-L-チロシンメチルエステル5 g(21.1 mm
ol)の混合物に、CCl4 10.2 mL(105.5 mmol)を添加した。得られた混合物を−10 ℃で５分間攪拌した後、DIEA 8.1 mL(46.5 mmol)、DMAP 70 mg(0.57 mmol) およ
びジベンジルホスファイト (亜リン酸ジベンジル) 8.29 g(31.6 mmol) を加えた
。得られた混合物を−10℃で１時間、次に０℃で30分間攪拌した。混合物を次い
で0.5M KH2PO4 25 mL により反応停止させ、RTに昇温させた。反応停止させた反
応混合物をH2O で希釈し、濃縮した後、EtOAc で３回抽出した。合わせた有機層
を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(CH2Cl2 中5% MeOH で溶離) により淡色油状物9.2 g(87.6%)が得られた:Rf 0.66
(CH2Cl2中5% MeOH)。
【０１７２】 酸13の調製
【０１７３】
【化６８】 ０℃のTHF 150 mL中のメチルエステル12 9.2 g(18.5 mmol) の溶液に、100 mL
のH2O にLiOH・H2O 0.855 g(20.4 mmol)を溶解させた溶液を、滴下漏斗から20分
間かけて添加した。得られた混合物を０℃で1.5 時間攪拌し、濃縮した。水性の
反応混合物をEtOAc で２回洗浄し、pH 2〜3 に酸性化した。酸性化した水層を次
にEtOAc で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粘
稠油状物8.2 g(91.7%)を得た:Rf 0.24 (CH2Cl2中5% MeOH)。電子噴霧質量スペク
トル(50/50アセトニトリル／水) m/z 482 (M+H) 。
【０１７４】 結合生成物14の調製
【０１７５】
【化６９】 RTのCH2Cl2 6 mL 中のAc-Tyr(PO3Bn2)-OH (13) 418 mg(0.865 mmol) およびア
ミン11 345 mg(1.04 mmol)の溶液に、DIEA 0.452 mL(2.59 mmol)と次にHOBT 159
mg(1.04 mmol)および EDC・HCl 199 mg(1.04 mmol) とを加えた。得られた混合
物をRTで5.75時間攪拌した後(TLCが両方の出発物質の存在を示した) 、HOBTおよ
び EDC・HCl をそれぞれさらに20 mg ずつ添加した。得られた混合物をRTで１時
間攪拌し、濃縮した (先のTLC から変化なし) 。残渣を次いで、EtOAc および5%
NaHCO3 中に溶解した。有機層をH2O および10% クエン酸で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(12:1 CH2Cl2-MeOH で溶離) に
より、淡色油状物368 mg(53.3%) を得た:Rf 0.54(9:1 CH2Cl2-MeOH) 。
【０１７６】 化合物B の調製
【０１７７】
【化７０】 RTのMeOH 2.5 mL 中のベンジルエステル14 100 mg(0.125 mmol) の混合物に、
NH4CO2H 39.5 mg(0.627 mmol) と次に10% Pd-C 50 mgとを加えた。得られた混合
物を67℃に50分間加熱した後、RTに冷却し、Celiteのパッドで濾過し、得られた
濾液を濃縮した。残留するやや黒っぽい油状物を、ピペットからCeliteパッドと
コットンプラグを通して、次いで別のCeliteパッドを通して、いずれもMeOHto少
量のCH2Cl2とを用いて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をH2O に溶解し、凍結乾燥
してガラス質固体を得た。この固体を、質量が一定になるまで (さらに１回) 、
再びH2O に溶解し、凍結乾燥して、毛羽状の淡黄色固体72.6 mg を得た。電子噴
霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 52
8 (M+H) 。
【０１７８】 3.化合物C
【０１７９】
【化７１】 化合物C のような化合物は、チアゾール形成条件B の後、結合条件D を使用し
て調製することができる。化合物C の合成実験の詳細は次の通りである。
【０１８０】 チオアミド15の調製：
【０１８１】
【化７２】 チオアミド15は、チオアミド3 の調製について説明した手順に従って、出発物
質として市販のN-Cbz-グリシンアミドを用いて調製することができる。フラッシ
ュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン-EtOAcで溶離) により白色固体4.05 g(75.1%
) が得られた:Rf 0.50(1:1ヘキサン-EtOAc) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50ア
セトニトリル／水) m/z 449 (M+H) 。
【０１８２】 チアゾール16の調製：
【０１８３】
【化７３】 RTのEtOH 20 mL中のチオアミド15 1.0 g(4.46 mmol) の溶液に、2-ブロモプロ
ピオフェノン(90%工業用) 0.882 mL(5.80 mmol) を添加した。得られた混合物を
RTで2.75時間、78℃で７時間攪拌した後、RTに冷却し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(2:1ヘキサン-EtOAc、次に1:1 ヘキサン-EtOAc、次にEtOAc 、
次に2:1 CH2Cl2-MeOH で溶離) により、白色泡状物0.80 g(53.0%) [Rf 0.50 (1:
1 ヘキサン-EtOAc)]およびやや不純な物質0.86 g (これはさらに精製するために
残した) が得られた。
【０１８４】 アミン17の調製
【０１８５】
【化７４】 RTの単味のCbz 保護アミン16 800 mg(2.36 mmol)にHOAc中の30% HBr 12 mL を
添加した。得られた混合物を１時間攪拌した後、濃縮した (移し替えと溶解のた
めにCH2Cl2を添加し、ヘキサン-HOAc 共沸混合物のためにヘキサンを添加した)
。得られた赤橙色の固体をEtOAc 中にスラリー化し、溶液が透明になるまで10%
NaHCO3水溶液を添加した。有機層を水洗した。合わせた水層をEtOAc で３回抽出
し、固体(NH4)2SO4 で飽和させ、さらに１回EtOAc で抽出した。合わせた有機層
をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(11:1 CH2Cl2-MeO
H 、次に6:1 CH2Cl2-MeOH 、次に3:1 CH2Cl2-MeOH で溶離) により、淡色泡状物
187 mg(38.7%) が得られた:Rf 0.40(3:1 CH2Cl2-MeOH) 。電子噴霧質量スペクト
ル(50/50アセトニトリル／水) m/z 339 (M+H) 。
【０１８６】 結合生成物18の調製
【０１８７】
【化７５】 結合生成物18は、結合生成物6 の調製について示したように調製することがで
きる。フラッシュクロマトグラフィー(10:1 CH2Cl2-MeOH で溶離) により、淡色
油状物260.7 mg(51.0%) を得た:Rf 0.59(9:1 CH2Cl2-MeOH) 。
【０１８８】 化合物C の調製
【０１８９】
【化７６】 ベンジル保護ホスフェート18 254.7 mg (0.380 mmol)およびアニソール0.4 mL
に、95% TFA(aq.) 5 mL を添加した。得られた溶液をRTで2.75時間攪拌した後、
濃縮して淡金色の油状物を得た。Et2Oを加え、フラスコ内の固体をこすって潰す
と、白色粒状結晶が生成した。この結晶をEt2Oで３回すすぐと (上清はピペット
で除去) 、粒状白色固体197.3 mgが得られた。電子噴霧質量スペクトル(50/50ア
セトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 490 (M+H) 。
【０１９０】 4.化合物D
【０１９１】
【化７７】 化合物D のような化合物は、チアゾール形成条件A の後、結合条件C を使用し
て調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋
0.1%水酸化アンモニウム) m/z 496 (M+H) 。
【０１９２】 5.化合物E
【０１９３】
【化７８】 化合物E のような化合物は、チアゾール形成条件B の後、結合条件D を使用し
て調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋
0.1%水酸化アンモニウム) m/z 854 (2M-H)。
【０１９４】 6.化合物F
【０１９５】
【化７９】 化合物F のような化合物は、ブロモケトンの代わりに適当なケトアミドを使用
し、溶媒をトルエンに変更したチアゾール／オキサゾール形成条件B の後、結合
条件D を使用して調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセト
ニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 412 (M+H) 。
【０１９６】 7.化合物G
【０１９７】
【化８０】 化合物G のような化合物は、チアゾール形成条件B の後、結合条件D を使用し
て調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋
0.1%水酸化アンモニウム) m/z 476 (M+H) 。
【０１９８】 8.化合物H
【０１９９】
【化８１】 化合物H のような化合物は、チアゾール形成条件B の後、結合条件D を使用し
て調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋
0.1%水酸化アンモニウム) m/z 472 (M+H) 。
【０２００】 9.化合物I
【０２０１】
【化８２】 化合物I のような化合物は、チアゾール形成条件B の後、結合条件D を使用し
て調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋
0.1%水酸化アンモニウム) m/z 550 (M-H) 。
【０２０２】 10. 化合物J
【０２０３】
【化８３】 化合物J のような化合物は、チアゾール形成条件B の後、結合条件D を使用し
、下記反応式に示すように適当な側鎖操作を行って調製することができる。電子
噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z
574 (M+CH3CN) 。
【０２０４】
【化８４】 11. 化合物K
【０２０５】
【化８５】 化合物K のような化合物は、チアゾール形成条件A の後、結合条件D を使用し
て調製することができる。化合物K は、恐らくNHAc立体中心位置でのジアステレ
オマーの60/40 混合物として単離された。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセト
ニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 542 (M+H) 。
【０２０６】 一般的方法E:ケトアミド中間体を経たチアゾール類、オキサゾール類およびイ ミダゾール類の調製 多くのチアゾール類、オキサゾール類およびイミダゾール類を、下に一般的に
示すように、Gordon, T.D et al.(Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1901)に記載の
閉環条件に従って、対応するケトアミドを経て調製することができる。
【０２０７】
【化８６】 12. 化合物L
【０２０８】
【化８７】 化合物L のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D に従って調製する
ことができる。化合物L の合成実験の詳細は次の通りである。
【０２０９】 アミド19の調製
【０２１０】
【化８８】 ０℃のCH2Cl2 75 mL中のBoc-β-シクロヘキシル-L-アラニン4.0 g(14.7 mmol)
の混合物に、CDI 2.63 g(16.2 mmol) を添加した。得られた混合物を10分間かけ
てRTに昇温させた (浴を除去) 後、注射器からDIEA 3.85 mL(22.1 mmol) と次に
HN(Me)OMe・HCl 1.58 g(16.2 mmol) とを添加した。得られた混合物をRTで22.5
時間攪拌し、濃縮して粘稠油状物にした後、EtOAc と水とで希釈した。有機層を
食塩水で１回洗浄した。合わせた水層をEtOAc で１回抽出した。合わせた有機層
をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAcで溶離) に
より無色油状物3.82 g(82.4%) を得た:Rf 0.58 (9:1 CH2Cl2-MeOH)。電子噴霧質
量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 315 (M+H) 。
【０２１１】 ケトン20の調製
【０２１２】
【化８９】 ０℃のTHF 60 mL 中のアミド19 3.82 g(12.1 mmol)の溶液に、3-ブテニルマグ
ネシウムブロミド(THF中0.5M) 72.9 mL(36.5 mmol)を加えた。得られた混合物を
０℃で10分間、RTで25.5時間攪拌した。次に反応系をEt2Oで希釈し、飽和NH4Cl
水溶液で反応停止させた後、さらにEt2Oと水で希釈した。注：この時点で反応混
合物を、並行して実施していた別の反応系と合わせた(5.66 mmol規模) 。合わせ
た有機層を食塩水で１回洗浄した。合わせた水層をEt2Oで２回抽出した。合わせ
た有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキ
サン-EtOAcで溶離) により淡色油状物3.84 g(69.7%、合体反応系) を得た:Rf 0.
49 (1:1 ヘキサン-EtOAc) 。
【０２１３】 アミン塩21の調製
【０２１４】
【化９０】 RTのEtOAc 20 mL およびジオキサン20 mL 中の保護アミン20 3.84 g(12.4 mmo
l)の混合物に、3N HCl 60 mLを加えた。得られた混合物をRTで4.5 日間攪拌した
後、濃縮した。残留する灰白色固体をEt2Oで摩砕 (デカンテーションして３回)
し、減圧乾燥して、毛羽状白色固体2.68 g(87.9%) を得た。電子噴霧質量スペク
トル(50/50アセトニトリル／水) m/z 210 (M+H) 。
【０２１５】 ケトアミド22の調製
【０２１６】
【化９１】 RTのCH2Cl2 30 mL中のアミン塩21 1.34 g(5.45 mmol)に、DIEA 3.2 mL(18.2 m
mol)と次にBoc-Abu-OH 0.922 g(4.54 mmol) とを加えた。得られた混合物をRTで
５分間攪拌した後、HOBT 1.043 g(6.81 mmol) と EDC・HCl 1.305 g(6.81 mmol)
とを一度に加えた。得られた混合物をRTで23時間攪拌した後、濃縮すると粘稠油
状物になった。得られた油状物を次にEtOAc および5% NaHCO3 水溶液で希釈した
。有機層を次に10% クエン酸と食塩水とで洗浄した。合わせた水層をEtOAc で１
回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー(3:1ヘキサン-EtOAcで溶離) により白色固体1.59 g(88.8%) を得た:R f 0.42(1:1ヘキサン-EtOAc) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／
水) m/z 395 (M+H) 。
【０２１７】 チアゾール23の調製
【０２１８】
【化９２】 RTのTHF 20 mL 中のケトアミド22 1.59 g(4.03 mmol)の溶液に、Lawesson試薬
3.34 g(8.26 mmol) を添加した。得られた混合物を67℃で2.5 時間攪拌し、RTに
冷却した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3:1ヘキサン-EtOAcで溶
離) により黄色油状物1.28 g(81.0%) を得た:Rf 0.60(1:1ヘキサン-EtOAc) 。電
子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 393 (M+H) 。
【０２１９】 アルデヒド24の調製
【０２２０】
【化９３】 RTの1:1 THF-H2O 40 mL 中のアルケン23 1.28 g(3.26 mmol)の溶液に、ピリジ
ン0.025 mL(0.309 mmol)と次にOsO4 (2-メチル-2-プロパノール中2.5wt%) 2.05
mL(0.163 mmol) とを加えた。得られた褐色混合物をRTで10分間攪拌してから、N
aIO4 1.57 g(7.33 mmol) を３回に分けて、その後30分間かけて添加した。得ら れたクリーム状の黄褐色／白色スラリーをRTでさらに30分間攪拌した後、Et2Oと
H2O とで希釈した。有機層をH2O と食塩水とで１回ずつ洗浄した。合わせた有機
層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン-E
tOAcで溶離) により、放置すると褐色に変化する淡色油状物1.01 g(78.3%) が得
られた:Rf 0.67(1:1ヘキサン-EtOAc) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニ
トリル／水) m/z 395 (M+H) 。
【０２２１】 酸25の調製
【０２２２】
【化９４】 ０℃のCH3CN 7.5 mL中のアルデヒド24 1.01 g(2.56 mmol)の溶液に、H2O 4.5
mL中のNaClO2 0.463 g(5.12 mmol) の溶液を１分間かけて添加し、次に50% H2O2 1.2 mL を添加した。得られた混合物を０℃で10分間、RTで1.3 時間攪拌した後
、さらに58 mg(0.64 mmol)のNaClO2を添加した。得られた混合物をRTでさらに40
分間攪拌し、固体Na2SO3で反応停止し、さらに５分間攪拌した後、濃縮した。残
渣をEtOAc とH2O とで希釈した。有機層を食塩水で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥し
、濃縮した。この粗製の酸を、さらに精製せずに次工程に使用した:Rf 0.33(9:1
CH2Cl2-MeOH) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 411
(M+H) 。
【０２２３】 アミド26の調製
【０２２４】
【化９５】 RTのジオキサン20 mL およびピリジン2.0 mL中の粗製の酸25の溶液に、Boc2O
2.79 g(12.8 mmol) と、次にNH4HCO3 1.02 g(12.8 mmol) とを添加した。得られ
た混合物をRTで13.5時間攪拌した後、EtOAc とH2O とで希釈した。有機層を食塩
水で１回洗浄した。合わせた水層と洗液をEtOAc で３回抽出した。合わせた有機
層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAcで溶離)
により黄色油状物0.693 g(アルデヒド24からで66.1%)を得た:Rf 0.47(EtOAc) 。
電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 410 (M+H) 。
【０２２５】 アミン27の調製
【０２２６】
【化９６】 RTのCH2Cl2 15 mL中の保護アミン26 693 mg(1.69 mmol)の溶液に、TFA 3 mLを
加えた。得られた混合物をRTで２時間攪拌した後、濃縮した。得られた粘稠残渣
にEtOAc およびH2O を添加し、次にpH試験紙の表示で水相がやや塩基性になるま
で10% NaHCO3水溶液を加えた。有機層を食塩水で１回洗浄した。合わせた水層と
洗液をEtOAc で２回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、金
色固体483 mg(92.2%) を得た:Rf 0.14(9:1 CH2Cl2-MeOH) 。電子噴霧質量スペク
トル(50/50アセトニトリル／水) m/z 310 (M+H) 。
【０２２７】 その後、化合物L は、アミン27を用いて、結合条件D に従って調製することが
できる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモ
ニウム) m/z 595 (M+H) 。
【０２２８】 13. 化合物M
【０２２９】
【化９７】 化合物M のような化合物は、市販のアミノケトンを使用した一般的方法E の後
、結合条件D を用いて調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50ア
セトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 476 (M+H) 。
【０２３０】 14. 化合物N
【０２３１】
【化９８】 化合物N のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用いて調製する
ことができる。化合物N は、恐らくNHAc立体中心位置でのジアステレオマーの60
/40 混合物として単離された。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／
水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 582 (M+H) 。
【０２３２】 15. 化合物O
【０２３３】
【化９９】 化合物O のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用いて、下記反
応式に示すように、適当な側鎖操作を行って調製することができる。電子噴霧質
量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 500 (M
+H) 。
【０２３４】
【化１００】 16. 化合物P
【０２３５】
【化１０１】 化合物P のような化合物は、市販のアミノケトンを使用した一般的方法E の後
、結合条件D を用いて調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50ア
セトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 546 (M-H) 。
【０２３６】 17. 化合物Q
【０２３７】
【化１０２】 化合物Q のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用いて調製する
ことができる。逆相HPLCにより、恐らくNHAc立体中心位置での２つのジアステレ
オマーの分離を生じた。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.
1%水酸化アンモニウム) m/z 566 (M+H) 。
【０２３８】 18. 化合物R
【０２３９】
【化１０３】 化合物R のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用いて、下記反
応式に示すように、適当な側鎖操作を行って調製することができる。電子噴霧質
量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 575 (M
+H) 。
【０２４０】
【化１０４】 19. 化合物S
【０２４１】
【化１０５】 化合物S のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用いて、化合物
R の調製について説明したアルデヒド(30)を使用し、下記反応式に従って含まれ
る適当な側鎖操作を行って調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/
50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 603 (M+H) 。
【０２４２】
【化１０６】 20. 化合物T
【０２４３】
【化１０７】 化合物T のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、化合物O
の調製と同様に、下記反応式に示すような適当な側鎖操作を行って調製すること
ができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アン
モニウム) m/z 485 (M+H) 。
【０２４４】
【化１０８】 21. 化合物U
【０２４５】
【化１０９】 化合物U のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、下に示す
、化合物R の調製の際に生成するアミノアルコール28を使用して調製することが
できる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモ
ニウム) m/z 562 (M+H) 。
【０２４６】
【化１１０】 22. 化合物V
【０２４７】
【化１１１】 化合物V のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用いて調製する
ことができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化
アンモニウム) m/z 614 (M+H) 。
【０２４８】 23. 化合物W
【０２４９】
【化１１２】 化合物W のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、化合物U
およびR の調製において説明したような適当なアミノアルコールを用いて調製す
ることができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸
化アンモニウム) m/z 542 (M+H) 。
【０２５０】 24. 化合物X
【０２５１】
【化１１３】 化合物X のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、化合物R
の調製において見られる中間体アルコール29を使用して、下記反応式に示すよう
に適当な側鎖操作を行って調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/
50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 589 (M+H) 。
【０２５２】
【化１１４】 25. 化合物Y
【０２５３】
【化１１５】 化合物Y のような化合物は、化合物U の調製の際に見られるように一般的方法
E を用いて調製したアミノアルコール28を用い、その後に結合条件D を用い、下
記反応式に示すような適当な側鎖操作を行って調製することができる。電子噴霧
質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 576
(M+H) 。
【０２５４】
【化１１６】 26. 化合物Z
【０２５５】
【化１１７】 化合物Z のような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、化合物S
の調製について示した反応式に示すような適当な側鎖操作を併用して調製するこ
とができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化ア
ンモニウム) m/z 583 (M+H) 。
【０２５６】 27. 化合物AA
【０２５７】
【化１１８】 化合物AAのような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、化合物L
の調製について示したのと同様の適当な側鎖操作を併用して調製することができ
る。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウ
ム) m/z 637 (M-H) 。
【０２５８】 28. 化合物AB
【０２５９】
【化１１９】 化合物ABのような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用いて調製する
ことができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化
アンモニウム) m/z 512 (M+H) 。
【０２６０】 29. 化合物AC
【０２６１】
【化１２０】 化合物ACのような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、化合物U
およびW の調製におけるように適当なアミノアルコールを用いて調製することが
できる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモ
ニウム) m/z 542 (M+H) 。
【０２６２】 29B.化合物AD
【０２６３】
【化１２１】 化合物ADのような化合物は、一般的方法E の後、化合物O の調製と同様に結合
条件D を用い、下記反応式に示すような適当な側鎖操作を行って調製することが
できる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモ
ニウム) m/z 466 (M-H) 。
【０２６４】
【化１２２】 29C.化合物AE
【０２６５】
【化１２３】 化合物AEのような化合物は、一般的方法E の後、化合物U およびW の調製にお
けるように結合条件D を用い、下記反応式に示すようにして調製できる適当なア
ミノアルコールを用いて調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50
アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 582 (M-H) 。
【０２６６】
【化１２４】 29D.化合物AF
【０２６７】
【化１２５】 化合物AFのような化合物は、一般的方法E の後、結合条件D を用い、化合物AE
の調製において上に述べたようにして調製できる適当なアミノアルコール(444)
を使用して、化合物R およびS の調製に対して示したような側鎖操作を行って調
製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%
水酸化アンモニウム) m/z 625 (M+H) 。
【０２６８】 一般的方法F:オキサジアゾール類の調製−水素化法： 多くのオキサジアゾール類を、Borg et al.(J. Org. Chem. 1995, 60, 3112)
に記載の方法に従って、適当なO-アシルアミドキシムの閉環により調製すること
ができる。必要なアミドキシムは、下に示すように、対応するニトリルから調製
することができる。得られたアミンを次いでさらに結合条件D に従って反応させ
ることができる。
【０２６９】 下に示す一般的反応式は、化合物BA〜BHのような化合物の調製に使用すること
ができるが、化合物BCの調製を例にとって示す。
【０２７０】
【化１２６】 30. 化合物BC
【０２７１】
【化１２７】 アミドキシム31の調製
【０２７２】
【化１２８】 典型的手順では、シアン化ベンジル(0.03755 mol) をEtOH 80 mLに溶解した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.04506 mol) 及びNaOH (0.04506 mol)を水20 mL に
溶解した溶液を加え、得られた反応混合物を２日間還流加熱した。反応混合物を
次いで室温に冷却し、減圧濃縮して揮発性溶媒を除去した。得られた残渣をH2O
50 mL で希釈し、EtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し
(Na2SO4)、減圧濃縮して、5.30 gの生成物31を得た。
【０２７３】 アミン34の調製
【０２７４】
【化１２９】 典型的手順では、Boc-Glu(OBn)-OSu (500 mg, 1.15 mmol)を、アミドキシム31 1.15 mmolと一緒に、エチレングリコールジメチルエーテル7 mLに溶解した。得
られた反応混合物をrtで15時間攪拌した。これを次いで減圧濃縮した。得られた
残渣をEtOAc に取り、希NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮し
て、中間生成物32を得た。この物質をピリジン4 mLに溶解し、30分間還流加熱し
た。反応混合物をrtに冷却し、EtOAc で希釈した。有機層を10% クエン酸で洗浄
してピリジンを全て除去した。これを次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
減圧濃縮して、保護オキサジアゾール33を得た。得られた残渣をCH2Cl2中の25%
TFA 6 mLに溶解し、rtで３時間放置した。これを次いで減圧濃縮した。得られた
淡黄色のガム状固体をEtOAc に取り、希NaHCO3で慎重に中和した。その後、有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮すると、350 mgの生成物34が得
られた。
【０２７５】 化合物BCの調製
【０２７６】
【化１３０】 典型的手順 (結合条件D に類似) では、252 mgの酸13(0.523 mmol)を220 mgの
アミン34(0.627 mmol)と一緒に、CH2Cl2 5 mL およびDMF 1 mLに溶解した。HOBT
(96 mg, 0.627 mmol)と EDC・HCl (120 mg, 0.627 mmol)をrtで加えた。0.136
mLのDIEA (0.784 mmol) を加えた後、得られた反応混合物をrtで４時間攪拌した
。これを次に減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc に取り、希NaHCO3、食塩水、
10% クエン酸および食塩水で順に洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮
して、410 mgの生成物35を得た。生成物35の一部(100 mg, 0.122 mmol)をMeOH 3
mL およびEtOAc 3 mL中に溶解した。活性炭(30 mg) に担持した触媒量の20% Pd
(OH)2 を加え、得られた反応混合物をrtで大気圧下に水素バルーンを用いて40分
間水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。得
られた粗生成物を0.1% TFAを含有するCH3CN 水溶液を用いて分取用HPLCにより精
製し、12 mg のオキサジアゾール生成物BCを得た (保持時間=18 分; 溶媒勾配=0
分, 95:5 H2O/CH3CN; 5 分, 95:5 H2O/CH3CN; 25分, 50:50 H2O/CH3CN; 50 分,
0:100 H2O/CH3CN)。電子噴霧質量スペクトル(50/50 H2O/CH3CN+0.1% aq NH4OH)
m/z 545 (M-H) 。1H NMR (DMSO) d 1.8 (s,3H), 2-2.5 (m,6H), 4.15 (s,2H), 4
.4-4.5 (m,1H), 5.1-5.2 (m,1H), 7-7.6 (m,9H), 8.0-8.1 (m,1H), 8.7-8.8 (m,
1H) 。
【０２７７】 31. 化合物BA〜BH 化合物BA〜BHのような化合物は、上に化合物BCの調製について例示したような
一般的方法F に従って調製することができる。
【０２７８】
【化１３１】
【０２７９】
【表１】 31A.化合物BN〜BW 同様に、化合物BN〜BWのような化合物も、上に化合物BCの調製について例示し
たような一般的方法F に従って調製することができる。
【０２８０】
【化１３２】
【０２８１】
【表２】 一般的方法G:オキサジアゾール類の調製−TFA 法： 化合物CA〜FBG およびGA〜GCのような化合物は、一般的方法F に従い、その後
に化合物CDの調製により下に例示するように結合条件D を行って調製することが
できる。
【０２８２】 32. 化合物CD
【０２８３】
【化１３３】 アミン39の調製：
【０２８４】
【化１３４】 化合物BCについて概説したのと同じ方法を用いて、イソバレロニトリルに変更
し、アミドキシム36を調製した。アミドキシム36 (150 mg, 1.15 mmol)を次いで
、Boc-Gln-OH (237 mg, 0.958 mmol) と一緒に、DMF 2 mLおよびCH2Cl2 6 mL に
溶解した。HOBT (176 mg, 1.15 mmol)と EDC・HCl (220 mg, 1.15 mmol) とを加
え、次にDIEA (0.25 mL, 1.44 mmol) を加えた。得られた反応混合物をrtで８時
間攪拌した。これを次に減圧濃縮し、50 mL のEtOAc に再溶解した。有機層を希
NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、245 mgの生成
物37を得た。化合物37にその後、化合物BCの調製について概説したのと同じ反応
手順を受けさせ、95 mg の化合物39を得た。
【０２８５】 化合物CDの調製：
【０２８６】
【化１３５】 典型的手順では、150 mgの酸13(0.313 mmol)を90 mg のアミン39(0.375 mmol)
と一緒にCH2Cl2 5 mL 及びDMF 1 mL中に溶解した。HOBT (57 mg, 0.375 mmol)と
EDC・HCl (72 mg, 0.375 mmol) をrtで加えた。0.082 mLのDIEA (0.470 mmol)
を加えた後、得られた反応混合物をrtで４時間攪拌した。これを次に減圧濃縮し
た。得られた残渣をEtOAc に取り、希NaHCO3、食塩水、10% クエン酸および食塩
水で順に洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮して、190 mgの生成物40 を得た。この物質を、TFA 95% 、H2O 2.5%およびアニソール2.5%を含有する溶液
4 mLに溶解した。得られた反応混合物をrtで２時間放置した。これを次に濃縮し
、粗生成物CDをEt2Oを用いて固体として析出させた。この粗生成物の一部を0.1%
TFAを含有するCH3CN 水溶液を用いて分取用HPLCにより精製し、9 mgのオキサジ
アゾール生成物CDを得た (保持時間=20 分; 溶媒勾配=0分, 95:5 H2O/CH3CN; 5
分, 95:5 H2O/CH3CN; 25分, 60:40 H2O/CH3CN; 50 分, 0:100 H2O/CH3CN)。電子
噴霧質量スペクトル(50/50 H2O/CH3CN+0.1% aq NH4OH) m/z 525 (M-H) 。1H NMR
(DMSO) d 0.8 (s,3H), 0.85 (s,3H), 1.3-2.5 (m,11H), 1.7 (s,3H), 4.3-4.4
(m,1H), 5.0-5.1 (m,1H), 6.8 (br s,1H), 7.0 (d,2H), 7.15 (d,2H), 7.25 (br
s,1H), 8.0-8.1 (m,1H), 8.8-8.9 (m,1H)。
【０２８７】 33. 化合物CA〜FBG 化合物CA〜FBG のような化合物は、上に化合物CDの調製について例示したよう
な一般的方法G に従って調製することができる。
【０２８８】
【化１３６】
【０２８９】
【表３】
【０２９０】
【表４】
【０２９１】
【表５】
【０２９２】
【表６】
【０２９３】
【表７】
【０２９４】
【表８】 34. 化合物GA〜GC 化合物GA〜GCのような化合物は、一般的方法F およびG を利用し、適当なニト
リルを用い、かつ典型的なα−アミノ酸の代わりにβ−アラニンを用いて調製す
ることができる。
【０２９５】
【化１３７】
【０２９６】
【表９】 一般的方法H:ベンズアミド類の調製:
【０２９７】
【化１３８】 化合物ZZ2 のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相手
(これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒
に使用して、下記反応式に従って調製することができる。
【０２９８】
【化１３９】 35. 化合物HA〜HG
【０２９９】
【化１４０】
【０３００】
【表１０】 一般的方法I:分岐ベンズアミド類の調製: 化合物IA〜ICのような化合物は、下に示すように、適当な側鎖の変更を行って
、一般的方法F, GおよびH に従って調製することができる。
【０３０１】
【化１４１】 36. 化合物IA〜IC
【０３０２】
【化１４２】
【０３０３】
【表１１】 一般的方法J:アルデヒドとのベンズアミド類の調製:
【０３０４】
【化１４３】 化合物ZZ3(下のJA〜JC) のような化合物は、下に示すように出発物質を適宜変
更して、一般的方法H およびI に従って調製することができる。
【０３０５】
【化１４４】 37. 化合物JA〜JC
【０３０６】
【化１４５】
【０３０７】
【表１２】 一般的方法JA: ジフルオロホスホネート誘導体の調製:
【０３０８】
【化１４６】 化合物ZZ4(下のKA〜KG) のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミ
ン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製で
きる) と一緒に使用して、結合条件C およびD を用いて調製することができる。
ジフルオロホスホネート系酸型結合相手は、文献記載の手順 (例えば、Burke et
al. J. Org. Chem. 1993, 58, 1336 およびSmythe and Burke Tetrahedron Let t. 1994, 35, 551) に従って、およびWO97/12903に記載されているようにして調
製することができる。
【０３０９】 38. 化合物KA〜KG
【０３１０】
【化１４７】
【０３１１】
【表１３】 一般的方法JB: ジフルオロホスホネート誘導体の調製:
【０３１２】
【化１４８】 アセチル以外のNH置換基を有する化合物ZZ5(下のKM〜KS) のような化合物は、
適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法A,
B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒に使用し、下記反応式に示すよう
に結合条件C およびD に従って、適当な試薬 (例えば、酸、酸塩化物、酸無水物
、スルホニルクロリド) および条件に変更して調製することができる。ジフルオ
ロホスホネート系酸型結合相手は、文献記載の手順 (例えば、Burke et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 1336 およびSmythe and Burke Tetrahedron Lett. 1994,
35, 551) に従って、およびWO97/12903に記載されているようにして調製するこ
とができる。下に示す遊離アミンは、結合条件C においてアセチル化されるもの
に類似している。
【０３１３】
【化１４９】 38A.化合物KM〜KS
【０３１４】
【化１５０】
【０３１５】
【表１４】 一般的方法K:pTyrに関連するアルデヒド誘導体の調製
【０３１６】
【化１５１】 化合物ZZ6 およびZZ12のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン
型結合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製でき
る) と一緒に使用して、下に示す一般的反応式(R99=Ac)に従って、その後に標準
的な保護基脱離法を行って調製することができる。
【０３１７】
【化１５２】 39. 化合物LA
【０３１８】
【化１５３】 化合物LAのような化合物は、適当なアミン型結合相手を用いて、一般的方法F,
GおよびK に従って調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセ
トニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 523 (M-H) 。
【０３１９】 40. 化合物LB
【０３２０】
【化１５４】 化合物LBのような化合物は、適当なアミン型結合相手を用い、下記反応式に示
すように適当な操作を行って、一般的方法F, GおよびK を用いて調製することが
できる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモ
ニウム) m/z 636 (M-H) 。
【０３２１】
【化１５５】 一般的方法L:アリールホスホネート類の調製:
【０３２２】
【化１５６】 化合物ZZ7 のような化合物は、適当なカルボン酸型結合相手を適当なアミン型
結合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる
) と一緒に使用して、結合条件C およびD に従って調製することができる。カル
ボン酸型結合相手は、文献記載の方法に従って、適当な変更を行って調製できる
。例えば、WO97/12903; Stankovic et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,
1909; Petrakis et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2831を参照。
【０３２３】 41. 化合物MA
【０３２４】
【化１５７】 化合物MAのような化合物は一般的方法L に従って調製することができる。電子
噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z
539 (M-H) 。
【０３２５】 42. 化合物MB
【０３２６】
【化１５８】 化合物MBのような化合物は一般的方法L に従って調製することができる。電子
噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z
596 (M-H) 。
【０３２７】 一般的方法LA: アリールホスホネート類の調製:
【０３２８】
【化１５９】 アセチル以外のNH置換基(R99) を有する化合物ZZ8 のような化合物は、下に示
す一般的反応式に従って、一般的方法JBおよびL に従って、適当な試薬 (例えば
、酸、酸塩化物、酸無水物、スルホニルクロリド) および条件に変更して調製す
ることができる。下に示す遊離アミンは、結合条件C においてアセチル化される
ものに類似している。
【０３２９】
【化１６０】 41B.化合物MC
【０３３０】
【化１６１】 化合物MCのような化合物は一般的方法LAに従って調製することができる。電子
噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z
547 (M-H) 。
【０３３１】 一般的方法M:ウレイド類似物の調製:
【０３３２】
【化１６２】 上に示したものに似たウレア結合を有する化合物ZZ9(下のNA〜NC) のような化
合物は、下記反応式に従い、適当なアミン型結合相手 (これは、例えば、一般的
方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) を使用し、文献記載の方法に従っ
て調製することができる。例えば、WO97/12903; Plummer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3719 を参照。
【０３３３】
【化１６３】 42. 化合物NA〜NC
【０３３４】
【化１６４】
【０３３５】
【表１５】 一般的方法MA: ナフチルウレイド類似物の調製:
【０３３６】
【化１６５】 上に示したものに似たウレア結合を有する化合物ZZ10 (下のNM〜NQ) のような
化合物は、下記反応式に従い、文献記載の方法 (例えば、WO97/12903; Plummer
et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3719 を参照) に従って、適当なアミン型結合
相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って、および文献記
載の方法に従って調製できる) を使用して一般的方法M に従って調製することが
できる。
【０３３７】
【化１６６】 42. 化合物NM〜NQ
【０３３８】
【化１６７】
【０３３９】
【表１６】 一般的方法N: N-アシルまたはN-スルホニル関連類似物の調製:
【０３４０】
【化１６８】 アセチル以外のNH置換基を有する化合物ZZ11のような化合物は、下記反応式に
示すように、結合条件C およびD に従い、適当な試薬 (例えば、酸、酸塩化物、
酸無水物、スルホニルクロリド) および条件に変更して調製することができる。
下に示す遊離アミンは、結合条件C においてアセチル化されるものに類似してい
る。
【０３４１】
【化１６９】 43. 化合物OA〜OZM
【０３４２】
【化１７０】
【０３４３】
【表１７】
【０３４４】
【表１８】 一般的方法NA：オルトアルキル置換ホスフェートの調製:
【０３４５】
【化１７１】 化合物OZZYのような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相手
(これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒
に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護基の方
策は当然異なるが、結合条件C に類似しており、例えば、一般的方法N に似てい
る。
【０３４６】
【化１７２】 酸58の調製
【０３４７】
【化１７３】 市販のL-チロシン(5.0 g) をMeOH 100 mL に懸濁させ、反応混合物にHCl ガス
を10分間バブリングした。この反応混合物をrtで45分間攪拌した後、減圧濃縮し
た。得られた固体を20 mL のDMF に溶解し、０℃に冷却した。フェニルアセチル
クロリド(4.7 mL, 1.05 当量) と次にDIEA(17.5 mL, 3 当量) を０℃で添加した
。反応混合物を０℃で45分間攪拌した後、EtOAc で希釈し、３×20 mL のH2O 、
２×20 mL の10% クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮
して、N-フェニルアセチルチロシンメチルエステル5.2 g を得た。
【０３４８】 N-フェニルアセチルチロシンメチルエステルを、無水CH3CN 50 mL に溶解した
。無水炭酸カリウム(4.6 g, 2 当量) と、次に臭化アリル(1.7 g, 1.2 当量) を
添加した。得られた反応混合物をrtで15時間攪拌した。これをその後、H2O で反
応停止させ、減圧濃縮した。水相をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。この物質の一部(2.0 g) を、密封試
験管内で1,2-ジクロロベンゼン6 mLに溶解した。試験管をN2でパージし、密封し
た。これをその後170 ℃で２日間攪拌した。rtに冷却後、粗製物をクロマトグラ
フィー(2:1ヘキサン/EtOAc) により精製すると、目的とするo-アリルフェノール
誘導体526 mgが得られた。このo-アリルフェノール誘導体(526 mg, 1.49 mmol)
を無水CH3CN 15 mL に溶解し、０℃に冷却した。CCl4 (0.720 mL, 5 当量) と、
次にDIEA (0.545 mL, 2.1 当量) および触媒量のDMAP (5 mg) を添加した。ジベ
ンジルホスファイト(0.480 mL, 1.5当量) を添加した後、反応混合物を０℃で攪
拌した。45分後、得られた反応混合物をKH2PO4水溶液(0.5M)により反応停止させ
た。揮発性溶媒を減圧濃縮により除去し、水相をEtOAc で抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(1:1ヘキサ
ン/EtOAc) により精製すると、ジベンジルホスフェート誘導体450 mgが得られた
。この物質をTHF/H2O の1:1 混合液に溶解し、０℃にて１当量のLiOHで処理した
。TLC による検査で全ての出発物質が消費されたら、反応混合物を希クエン酸で
反応停止させEtOAc で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減
圧濃縮して、対応する酸を得た。
【０３４９】 対応するN-アセチル誘導体を調製するために、N-フェニルアセチルチロシンメ
チルエステルの代わりに、市販のN-アセチルチロシンメチルエステルを使用して
上記手順を繰り返すことができる。43A.化合物OZZA-OZZD
【０３５０】
【化１７４】
【０３５１】
【表１９】 一般的方法NB：オルトアルキル置換ホスフェートの調製:
【０３５２】
【化１７５】 化合物OZZZのような化合物は、適当な酸型結合相手(59)を適当なアミン型結合
相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と
一緒に使用して、下記反応式に従って一般的方法NAにより調製することができる
。本方法は、保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似しており、例えば
、一般的方法N に似ている。
【０３５３】
【化１７６】 酸59の調製
【０３５４】
【化１７７】 市販の3-ヨード-L-チロシン(5.0 g) をMeOH 100 mL に懸濁させ、反応混合物 にHCl ガスを10分間バブリングした。この反応混合物をrtで45分間攪拌した後、
減圧濃縮した。得られた固体を20 mL のDMF に溶解した後、０℃に冷却した。Bo
c2O(1.05当量) とその後にDIEA(3当量) を０℃で添加した。反応混合物を０℃で
45分間攪拌した後、EtOAc で希釈し、３×20 mL のH2O 、２×20 mL の10% クエ
ン酸水溶液および食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮し
て、N-Boc 3-ヨード-L-チロシンメチルエステルを得た。この物質の一部 (2.7 m
mol) をTBSCl(1.05当量) およびイミダゾール(1.05 当量) と一緒に無水DMF 15
mL に溶解した。反応混合物をrtで15時間攪拌した。これをその後EtOAc で希釈 し、３×10 mL のH2O と食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。クロ
マトグラフィー(2:1ヘキサン／EtOAc)により精製すると、完全に保護された3-ヨ
ード-L-チロシン誘導体が得られた。この物質 (1.55当量) をトリブチルビニル 錫(2.33 mmol、1.5 当量) と一緒に無水DMF 8 mLに溶解した。塩化リチウム(3当
量) と、その後に2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール2 mgおよびPdCl2(PPh 3 )2 54 mg(0.05 当量) とを添加した。得られた反応混合物を80〜85℃で１時間 攪拌した。これを次にrtに冷却し、EtOAc で希釈し、H2O 、食塩水で洗浄し、乾
燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(2:1ヘキサン／EtOAc)により
精製すると、オルトビニル誘導体430 mgが得られた。このオルトビニル誘導体の
TBS 保護基を、この物質1 mmolを無水THF 6 mLに溶解することにより脱離させた
。TBAFをrtで1M THF溶液(1.2当量) として添加し、TLC で測定してすべての出発
物質が消費されるまで反応混合物をrtで攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマ
トグラフィー(1:1ヘキサン／EtOAc)で精製すると、目的とするN-Boc-3-ビニル-L
-チロシンメチルエステルが得られた。この物質を前と同じホスホリル化反応条 件に付すと、ジベンジルホスフェート誘導体が得られた。このメチルエステルの
標準的な加水分解を既述のようにして実施し、酸を得た。この酸を、目的とする
ホスフェートを得るために既に概説したのと同じ反応条件 (結合条件C およびD)
に付した。
【０３５５】 43B.化合物OZZG
【０３５６】
【化１７８】
【０３５７】
【表２０】 一般的方法NC：オルトアミノ置換ホスフェートの調製：
【０３５８】
【化１７９】 化合物OZZXのような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相手
(これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒
に使用して、下記反応式(R98=Ac)に例示するようにして調製することができる。
本方法は、保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似しており、例えば、
一般的方法N に似ている。
【０３５９】
【化１８０】 酸60の調製
【０３６０】
【化１８１】 市販の3-ニトロ-L-チロシン(5.0 g, 0.02 mol) をMeOH 100 mL に懸濁させ、 反応混合物にHCl ガスを10分間バブリングした。この反応混合物をrtで45分間攪
拌した後、減圧濃縮した。得られた固体を20 mL のDMF に溶解した後、０℃に冷
却した。塩化フェニルアセチル(4.2 mL, 1.05 当量) とその後にDIEA(16 mL, 3
当量) を０℃で添加した。反応混合物を０℃で45分間攪拌した後、EtOAc で希釈
し、３×20 mL のH2O 、２×20 mL の10% クエン酸水溶液および食塩水で洗浄し
、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して、N-フェニルアセチル3-ニトロ-L-チロシンメ チルエステル6.5 g を得た。
【０３６１】 N-フェニルアセチル3-ニトロ-L-チロシンメチルエステル(1.0 g) をMeOH 50 m
Lに溶解した。次に、10%Pd-C (100 mg)と、続いて濃HCl 2 mLとを加えた。反応 混合物を50 psiのH2下にrtで15時間水素化した。これをその後セライト(Celite)
により濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をAc2O (1.05当量) と一緒に
DMF 50 mL に溶解し、０℃に冷却した。その後、DIEA(3当量) を添加し、得られ
た反応混合物を０℃で45分間攪拌した。これをその後EtOAc で希釈し、希クエン
酸、３×20 mL のH2O 、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮した。クロ
マトグラフィー(1:1 EtOAc／ヘキサン) により精製すると、オルト-N-アセチル チロシンメチルエステル330 mgが得られた。このメチルエステルの標準的な加水
分解を既に説明したように実施して、酸(60)を得た。この酸を、目的とするホス
フェートを得るために既に概説したのと同じ反応条件 (結合条件C およびD)に付
した。
【０３６２】 43C.化合物OZZJ
【０３６３】
【化１８２】
【０３６４】
【表２１】 一般的方法ND：別の複素環式アミンの調製−一般的方法O 〜U
【０３６５】
【化１８３】 一般的方法A 〜NCの中で説明したZZ12のような代表的な複素環式アミン末端を
有する一般的方法A 〜NCおよびV 〜ZTに従って調製した化合物ZZ13のような化合
物は、多くの他の複素環式アミン末端、例えば、下の一般的方法O 〜U で説明す
るもの、具体例としては例えば一般的方法S 〜TCの中に示すもの、も含むことが
できる。
【０３６６】 一般的方法O:ピロン類の調製−ヘテロディールス・アルダー反応:
【０３６７】
【化１８４】 多くの置換ピロン類は、下に示す反応式に従い、Midland et al. (J. Am. Che m. Soc. , 1989, 111, 4368) に記載の方法に従ったヘテロディールス・アルダー
反応を経て調製することができる。得られたアミンをその後、適当なカルボン酸
型結合相手により結合条件C およびD に従ってさらに仕上げることができる。
【０３６８】
【化１８５】 一般的方法P:ピロン類の調製−環化: 別の方法として、ピロン類は、下の反応式に示すように、Hiyama et al., Tet rahedron Lett. 1988, 29, 6467 およびLygo Tetrahedron 1995, 51, 12859に記
載の方法に従い、β, γジケトエステルとその後の環化 (閉環) を経て、調製す
ることができる。得られたアミンをその後、適当なカルボン酸型結合相手を用い
て結合条件C およびD に従ってさらに仕上げることができる。
【０３６９】
【化１８６】 一般的方法Q:ピラゾール類およびイソオキサゾール類の調製:
【０３７０】
【化１８７】 多くの置換ピラゾール類およびイソオキサゾール類を下記反応式に従って調製
することができる。得られたアミンをその後適当なカルボン酸型結合相手を用い
て結合条件C およびD に従ってさらに仕上げることができる。
【０３７１】 ジケトン41の調製：
【０３７２】
【化１８８】 ジケトン41は次いでピラゾールの形成に使用することができる。
【０３７３】
【化１８９】 ジケトン41はイソオキサゾールの形成に使用することもできる。
【０３７４】
【化１９０】 一般的方法R:イソオキサゾール類の調製: 別の方法として、イソオキサゾール類は下記反応式に従って調製することもで
きる。得られたアミンをその後、適当なカルボン酸型結合相手を用いて結合条件
C およびD に従ってさらに仕上げることができる。
【０３７５】
【化１９１】 一般的方法S:ピリジン類の調製: 多くの置換ピリジン類を化合物PAの調製について下に示す反応式に例示するよ
うにして調製することができる。得られたアミンをその後、適当なカルボン酸型
結合相手を用いて結合条件C およびD に従ってさらに仕上げることができる。出
発ジオール化合物は、別の類似物の調製のために使用できる自明の側鎖の操作が
可能である。
【０３７６】
【化１９２】 50. 化合物PA
【０３７７】
【化１９３】 化合物PAのような化合物は、一般的方法S に従って調製したアミン42から、結
合条件D を用いて調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセト
ニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 675 (M-H) 。
【０３７８】 51. 化合物PB
【０３７９】
【化１９４】 化合物PBのような化合物は、一般的方法S に従って (グリニャール試薬の添加
を省略して) 調製した適当なアミンから、結合条件D を用いて調製することがで
きる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニ
ウム) m/z 661 (M-H) 。
【０３８０】 51A.化合物PC
【０３８１】
【化１９５】 化合物PCのような化合物は、一般的方法S に従って調製したアミン42から、一
般的方法K を用いて調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセ
トニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 590 (M-H) 。
【０３８２】 51B.化合物PD
【０３８３】
【化１９６】 化合物PDのような化合物は、一般的方法S に従って (グリニャール試薬の添加
を省略して) 調製した適当なアミンから、結合条件D と一般的方法H で使用した
カルボン酸とを用いて調製することができる。電子噴霧質量スペクトル(50/50ア
セトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 462 (M-H) 。
【０３８４】 一般的方法T:フラン類の調製: 多くの置換フラン類を下記反応式により下に示すようにして調製することがで
きる。得られたアミンをその後、適当なカルボン酸型結合相手を用いて結合条件
C およびD に従ってさらに仕上げることができる。出発フランアルデヒド化合物
の３および／または４位の置換により、別の類似物の調製のために使用できる自
明の側鎖の操作が可能となる。
【０３８５】
【化１９７】 52. 化合物QA
【０３８６】
【化１９８】 化合物QAのような化合物は、一般的方法T に従い、適当なグリニャール試薬に
変更し、その後に結合条件D により調製することができる。電子噴霧質量スペク
トル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/z 493 (M-H) 。
【０３８７】 一般的方法TA: チオフェン類の調製: 多くの置換チオフェン類を下記反応式に示すようにして調製することができる
。得られたアミンをその後、適当なカルボン酸型結合相手を用いて結合条件C お
よびD に従ってさらに仕上げることができる。出発チオフェン化合物の３および
／または４位の置換により、別の類似物の調製のために使用できる自明の側鎖の
操作が可能となる。
【０３８８】
【化１９９】 53. 化合物QB
【０３８９】
【化２００】 化合物QBのような化合物は、一般的方法TAに従い、その後に結合条件D により
調製することができる。化合物QBは２種類のジアステレオノマーの1:1 混合物と
して単離された。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸
化アンモニウム) m/z 569 (M-H) 。
【０３９０】 53B.化合物QD
【０３９１】
【化２０１】 化合物QDのような化合物は、一般的方法TAおよびN に従って調製することがで
きる。化合物QBは２種類のジアステレオノマーの1:1 混合物として単離された。
電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム)
m/z 645 (M-H) 。
【０３９２】 一般的方法TB: チオフェン類の調製: 別の方法として、多くの置換チオフェン類を、方法TAで調製されたケトン80か
ら出発して、下に下記反応式に示すようにして調製することができる。得られた
アミンをその後、適当なカルボン酸型結合相手を用いて結合条件C およびD に従
ってさらに仕上げることができる。出発チオフェン化合物の３および／または４
位の置換により、別の類似物の調製のために使用できる自明の側鎖の操作が可能
となる。
【０３９３】
【化２０２】 54. 化合物QC
【０３９４】
【化２０３】 化合物QCのような化合物は、一般的方法TBに従い、その後に結合条件D により
調製することができる。化合物QCは２種類のジアステレオノマーの1:1 混合物と
して単離された。この２種類のジアステレオノマーは、緩衝剤として0.1% TFAを
用いたH2O/CH3CN の混合物を使用した逆相HPLCにより分離することができた。電
子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウム) m/
z 585 (M-H) 。
【０３９５】 一般的方法TC: アミノチアゾール類の調製 多くの置換アミノチアゾール類は、一般的方法A およびB に従い、Patt, W.C.
et al. Synth. Commun., 1990, 20, 3097およびLeanna, M.R. et al. Tetrahed ron Lett. 1993, 34, 4485に記載されているように、チオ尿素を対応するチオア
ミドの代わりに用いて、下に示す反応式に例示するようにして調製することがで
きる。得られたアミンまたはアミン塩をその後、適当なカルボン酸型結合相手を
用いて結合条件C およびD に従ってさらに仕上げることができる。
【０３９６】
【化２０４】 アミン塩101 の調製
【０３９７】
【化２０５】 2-ブロモプロピオフェノン(90%工業用)1.43 mL(9.39 mmol) をアセトン50 mL
にとかしたrtの溶液に、チオ尿素0.79 g(10.3 mmol) を添加した。得られた混合
物をrtで22時間攪拌した。白色固体を濾別し、アセトンで数回すすぎ、減圧乾燥
した。MSおよび1H NMRは不完全な反応を示した。この固体の一部(500 mg)をアセ
トン10 mL に懸濁させ、一晩温和に還流加熱した。冷却後、白色固体を濾別し、
アセトンで数回すすぎ、減圧乾燥した。MSおよび1H NMRは反応が完了まで進行し
たことを示した。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 191
(M+H) 。
【０３９８】 一般的方法U:ピロール類の調製： 多くの置換ピロール類を下記反応式に示すようにして調製することができる。
得られたアミンをその後、適当なカルボン酸型結合相手を用いて結合条件C およ
びD に従ってさらに仕上げることができる。出発ピロール化合物の３および／ま
たは４位の置換により、別の類似物の調製のために使用できる自明の側鎖の操作
が可能となる。
【０３９９】
【化２０６】 一般的方法V:酸性アルデヒド類の調製：
【０４００】
【化２０７】 化合物ZA〜ZIのような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相
手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一
緒に使用して、下記の化合物ZAの調製に従って調製することができる。本方法は
、保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似している。
【０４０１】 55. 化合物ZA:(2-ホルミル-4-｛(S)-2-アセチルアミノ-2-[(S)-1-カルバモイ ル-(5-ヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(3-インドリル)エチル] エ チル｝安息香酸)
【０４０２】
【化２０８】 (a) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-N-アセチル-L-チロシンメチルエステル ０℃の塩化メチレン(5 mL)中のL-3-ホルミル-N-アセチルチロシンメチルエス テル (米国特許4,022,910)(0.13 g, 0.48 mmol) に、三フッ化ホウ素エーテラー
ト(0.12 mL, 0.96 mmol)と次にエタンジチオール(0.044 mL, 0.53 mmol) とを添
加した。この混合物をrtまで昇温させ、１時間攪拌した。得られた溶液を水に投
入し、２相を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出液を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶した(0.14 g, 82%) 。融点97〜99℃。
【０４０３】 (b) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)-N -アセチル-L-フェニルアラニンメチルエステル ０℃の塩化メチレン(10 mL) 中の3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-N-アセチルチロ
シンメチルエステル(0.50 g, 1.46 mmol) およびトリエチルアミン(0.22 mL, 1.
61 mmol)に、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.58 g, 1.
61 mmol)を添加した。この混合物を５日間攪拌し、1N NaOH, 1N HCl および食塩
水で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られ
た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した(0.61 g, 87%) 。融点 116〜118
℃。
【０４０４】 (c) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-(カルボキシメチル)-N-アセチル-L-フェニ ルアラニンメチルエステル DMSO/MeOH (3:2, 5 mL) 中の3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-(トリフルオロメ タンスルホニルオキシ)-N-アセチル-L-フェニルアラニンメチルエステル(0.51 g
, 1.08 mmol) に、トリエチルアミン(0.33 mL, 2.36 mmol)と、次に酢酸パラジ ウム(0.0073 g, 0.033 mmol)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0
.013 g, 0.034 mmol) とを添加した。一酸化炭素を３分間バブリングし、混合物
を80℃に24時間加熱した。冷却後、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。合わせた抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。
得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した(0.30 g, 72%) 。融点 113
〜119 ℃。
【０４０５】 (d) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-(カルボキシメチル)-N-アセチル-L-フェニ ルアラニン(46) ０℃のTHF(10 mL)中の3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-(カルボキシメチル)-N- アセチル-L-フェニルアラニンメチルエステル(0.22 g, 0.57 mmol) に水酸化リ チウム(0.025 g, 0.60 mmol,水1 mL) を加えた。この混合物を45分間攪拌し、水
で希釈し、1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してガラス状固体にした。これは逆相HPLCで
均質であった(0.18 g, 86%) 。MS [M-H] 368。
【０４０６】 (e) 2-ホルミル-4-｛(S)-2-アセチルアミノ-2-[(S)-1-カルバモイル-(5-ヘキ シル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(3-インドリル)エチル] エチル｝安息 香酸(ZA) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-(カルボキシメチル)-N-アセチル-L-フェニルア
ラニン(46)(0.5 mmol)を、(S)-1-アミノ-1-(5-ヘキシル-1,2,4-オキサジアゾー ル-3-イル)-2-(3-インドリル) エタン(0.6 mmol) (一般的方法G を参照) と一緒
に、DMF 2 mLおよびCH2Cl2 5 mL に溶解した。HOBT (0.6 mmol) とEDC ( 0.6 mm
ol) 添加し、次にDIEA (0.75 mmol)を加えた。得られた反応混合物をrtで４時間
攪拌した。これを次いで濃縮し、残渣をEtOAc 中にとかした。有機層を飽和NaHC
O3水溶液、希クエン酸、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得ら
れた生成物をCH3CN 5 mLに溶解した。Hg(ClO4)2 を、水3 mL中の溶液としてrtで
滴下した。得られた反応混合物をrtで10分間攪拌した後、Celiteのパッドを通し
て濾過した。濾液を濃縮した。残渣をTHF 2 mLに溶解し、LiOH 0.5 mmol を水2
mL中の溶液として０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。これを
次いで10% クエン酸水溶液で酸性にし、EtOAc で抽出した。合わせた有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。粗製物の一部を逆相HPLC (H2O/
CH3CN)により精製すると、6 mgの目的生成物(ZA)が得られた。電子噴霧質量スペ
クトル(50/50MeCN／水) m/z 572 (M-H) 。
【０４０７】 56. 化合物ZB〜ZG
【０４０８】
【化２０９】
【０４０９】
【表２２】 57. 化合物ZH:(2-ホルミル-4-｛(S)-2-アセチルアミノ-2-[(S)-1-カルバモイ ル-(5-ヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-(3-インドリル)エチル] エチル｝安 息香酸)
【０４１０】
【化２１０】 化合物ZHのような化合物は、化合物ZAの調製により例示した一般的方法V に従
うが、適当なアミン型結合相手 (これは一般的方法E に従って調製できる) に置
換して調製することができる。フラッシュクロマトグラフィー(7:1 CH2Cl2-MeOH
の後、3:1 次に2:1 CH2Cl2-MeOH で溶離) により白色固体68.8 mg が得られた:R f 0.33 (3:1 CH2Cl2-MeOH)。電子噴霧質量スペクトル(50/50MeCN／水＋0.1%蟻酸
) m/z 557 (M-H) 。
【０４１１】 58. 化合物ZI:(2-ホルミル-4-｛(S)-2-アセチルアミノ-2-[(S)-1-カルバモイ ル-(4-(3-(プロピオンアミド))(5-ヘキシル-1,3-チアゾール-2-イル)-2-(3-イン ドリル)エチル] エチル｝安息香酸)
【０４１２】
【化２１１】 化合物ZIのような化合物は、化合物ZAの調製により例示した一般的方法V に従
うが、適当なアミン型結合相手 (これは一般的方法E に従って調製できる) に置
換して調製することができる。化合物ZIは逆相合成用HPLCにより精製した。電子
噴霧質量スペクトル(50/50MeCN／水) m/z 589 (M+H) 。
【０４１３】 一般的方法W:酢酸アルデヒド類の調製
【０４１４】
【化２１２】 化合物ZM〜ZUのような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相
手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一
緒に使用して、下記の化合物ZMの調製に従って調製することができる。本方法は
、保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似し、一般的方法V に類似して
いる。
【０４１５】 59. 化合物ZM:(2-ホルミル-4-｛(S)-2-アセチルアミノ-2-[(S)-1-カルバモイ ル-(5-ヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(3-インドリル)エチル] エ チル｝フェノキシ酢酸
【０４１６】
【化２１３】 典型的手順では、3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-N-アセチル-L-チロシンメチル エステル (一般的方法V)を、２当量のLiOHを含む標準的手順を用いて加水分解し
、対応する酸にした。得られた酸(0.62 mmol) を、(S)-1-アミノ-1-(5-ヘキシル
-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(3-インドリル) エタン0.62 mmol(一般的 方法G 従って調製) と一緒に、DMF 2 mLおよびCH2Cl2 5 mL に溶解した。HOBT(0
.74 mmol) とEDC (0.74 mmol) を添加し、次にDIEA (0.93 mmol)を加えた。得ら
れた反応混合物をrtで４時間攪拌した。これを次いで濃縮し、残渣をEtOAc 中に
とかした。有機層を飽和NaHCO3水溶液、希クエン酸、食塩水で洗浄し、乾燥し(N
a2SO4)、減圧濃縮した。得られた粗製物を、ブロモ酢酸t-ブチル1.86 mmol およ
びK2CO3 2.0 mmolと一緒にCH3CN 5 mLに溶解した。得られた反応混合物をrtで２
日間攪拌した。これを次いでEtOAc で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)
、濃縮した。得られた生成物をCH2Cl2中の25% THF 溶液4 mLに溶解し、rtで１時
間放置した。これを次いで濃縮し、CH3CN 4 mLに溶解した。Hg(ClO4)2 (1.10 mm
ol) を水2 mL中の溶液として滴下した。得られた反応混合物をrtで10分間攪拌し
た後、Celiteのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、一部を次いで逆相HPLC
(H2O/CH3CN)により精製した。MS (M-H) 602。
【０４１７】 60. 化合物ZN〜ZS
【０４１８】
【化２１４】
【０４１９】
【表２３】 61. 化合物ZT:(S)-4-[3-ホルミル-4-カルボキシメトキシ-フェニル-カルボニ ルアミノ]-4-(5-ヘプチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-酪酸
【０４２０】
【化２１５】 (a) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-ヒドロキシ安息香酸 本化合物は、3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-N-アセチル-L-チロシンメチルエス テル (一般的方法V)に類似の方法で、3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸(Pfaltz
& Bauer)を用いて調製し、固体を得た。MS (M-H) 241。
【０４２１】 (b) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-ヒドロキシフェニル-カルボニル-L-Glu(Ot Bu)-OMe 本化合物は、標準的なEDC/HOBT結合条件 (結合条件C およびD のような) を用
いて、3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-ヒドロキシ安息香酸とL-Glu(OtBu)-OMe と
から調製して白色固体を得た。MS (M-H) 440。
【０４２２】 (c) 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-ヒドロキシフェニル-カルボニル-L-Glu(Ot Bu)-OH 本化合物は、標準的なLiOH加水分解条件を用いて調製し固体を得た。MS (M-H)
426。
【０４２３】 (d) t-ブチル-(S)-4-[3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-ヒドロキシフェニル-カ ルボニルアミノ]-4-(5-ヘプチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル) ブチレート 3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-ヒドロキシフェニル-カルボニル-L-Glu(OtBu)-
OH (0.31 g, 0.72 mmol) 、HOBT (0.17 g, 0.87 mmol)、EDC (0.13 g, 0.87 mmo
l) およびn-ヘプタミドキシム(0.11 g, 0.72 mmol)(一般的方法F に従って調製)
に、０℃でCH2Cl2/DMF (3:1) 6.0 mL と次にDIEA (0.19 mL, 1.09 mmol) を加 えた。得られた溶液をrtで一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAc で希釈し、飽
和NaHCO3および食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。こ
の粗製物をピリジン2.5 mLに溶解し、30分間還流加熱し、EtOAc で希釈し、10%
クエン酸水溶液および食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
、シリカゲルでクロマトグラフィー処理(1%MeOH/CHCl3)して白色固体(0.13 g)を
得た。MS (M-H) 548。
【０４２４】 (e) t-ブチル-4-[(S)-3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-カルボキシメトキシ-フ ェニル-カルボニルアミノ]-4-(5-ヘプチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル) ブ チレート 本化合物は、t-ブチル-4-[(S)-3-(1,3-ジチオラン-2-イル)-4-ヒドロキシフェ
ニル-カルボニルアミノ]-4-(5-ヘプチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル) ブチ
レートとt-ブチルブロモアセテートを使用し、標準的なアルキル化 (一般的方法
W を参照) 条件下で調製して固体を得た。MS (M+H) 664。
【０４２５】 (f) 4-[(S)-3-ホルミル-4-カルボキシメトキシ-フェニル-カルボニルアミノ]- 4-(5-ヘプチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-酪酸 本化合物は、標準的な過塩素酸水銀とTFA 保護基脱離条件 (一般的方法V およ
びW を参照) を用いて調製した。逆相HPLCによる精製 (CH3CN/H2O)により白色固
体が得られた。MS (M-H) 474。
【０４２６】 61A.化合物ZU: 2-ホルミル-4-｛(S)-1-[5-(N-アセチル-N-ヘプチル-アミノメ チル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-プロピルカルバモイル｝フェノキシ酢 酸
【０４２７】
【化２１６】 化合物ZUのような化合物は、化合物ZTと同様に、一般的方法H に従い、適当な
オキシム (一般的方法I に従って調製したN-アセチル-N-ヘプチルオキシム) と アミノ酸(L-Abu-OMe) とを用いて調製することができる。逆相HPLC (CH3CN/H2O)
により精製で白色固体を得た。MS (M-H) 501。
【０４２８】 一般的方法W1: 酢酸アセティックアルデヒドの調製
【０４２９】
【化２１７】 化合物ZU1 のような化合物は、一般的方法W およびNAに従い、適当な酢酸／ア
ルデヒド官能基を導入するための自明の操作 (アリル側鎖のオゾン分解およびフ
ェノールのO-アルキル化) に変更して調製することができる。
【０４３０】 61B:化合物ZU2
【０４３１】
【化２１８】 化合物ZU2 のような化合物は、一般的方法W1に従って調製することができる。
電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 503 (M+H) 。
【０４３２】 一般的方法WA: ナフチルヒドロキシフラノン類の調製
【０４３３】
【化２１９】 化合物ZVのような化合物は、適当な酸型結合相手(55)を適当なアミン型結合相
手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一
緒に使用して、上記化合物ZAの調製に従って調製することができる。本方法は、
保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似しており、一般的方法V および
K に似ている。 酸55の調製
【０４３４】
【化２２０】 (a) 5-ホルミル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸 20 mL の(CH2Cl)2中の6-ヒドロキシナフトエ酸941 mg(5.0 mmol)の混合物に、
N2下０℃で、CHCl2OMe 1.0 mL (11.0 mmol) とその後TiCl4 1.15 mL(10.5 mmol)
(徐々に添加) を添加した。この混合物をrtで一晩攪拌した後、０℃に冷却し、
10% HCl 水溶液25 mL で希釈した。混合物を3:1 EtOAc-THF で抽出し、抽出液を
1M aq HCl 25 mL で洗浄した。固体が懸濁している最初の水層を濾過し、ピンク
色の固体を1M aq HCl で洗浄した。この固体をP2O5上で高真空下に乾燥すると19
7 mgが得られた。濾液を3:1 EtOAc-THF で１回再抽出し、第２の水層で洗浄した
。合わせた抽出液を減圧濃縮すると、さらに752 mgの約90% 純度の固体が得られ
た。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水＋0.1%水酸化アンモニウ
ム) m/z 215(M-H)。
【０４３５】 (b) 5-ホルミル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸ベンジル N2下にrtでDMF 7.3 mL中の5-ホルミル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(1.12 g, 5
.18 mmol) の懸濁液に、K2CO3 569 mg(5.69 mmol) と臭化ベンジル1.11 mL(9.32
mmol)を添加した。この混合物を３日間攪拌した後、H2O で希釈し、EtOAc で抽
出した。抽出液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗製物を85:15 ヘキサン-EtOAcを溶離液とするシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して410 mg (25%)を得た。
【０４３６】 (c) 5-ホルミル-6-[[(トリフルオロメチル) スルホニル] オキシ]-2-ナフトエ 酸ベンジル CH2Cl2 6.25 mL中の5-ホルミル-6-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸ベンジル(410 mg,
1.33 mmol) の混合物に、N2下にrtで、Et3N 0.28 mL(2.00 mmol) と、次にN-フ
ェニル-ビス (トリフルオロメタンスルホンイミド)717 mg(2.00 mmol)とを加え た。混合物をrtで18時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、CH2Cl2で抽出した
。抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。4:1 ヘキサン-Et2O で溶離すると
、560 mg (96%)が得られた。
【０４３７】 (d) 7-ベンジルオキシカルボニル-1-メトキシナフト[1,2-c]フラン-3(1H)-オ ン rtの乾燥DMSO 3.6 mL および乾燥MeOH 2.54 mL中の5-ホルミル-6-[[トリフル オロメチル) スルホニル] オキシ]-2-ナフトエ酸ベンジル560 mg(1.27 mmol) の
溶液に、Et3N 0.39 mL(2.8 mmol)、Pd(OAc)2 8.5 mg(0.038 mmol) およびdppp 1
5.6 mg(0.038 mmol)を加えた。この混合物をCOの雰囲気 (バルーン) 下にrtで1.
5 時間、次に60℃で２時間攪拌した。混合物をその後、rtに冷却し、H2O で希釈
し、EtOAc で、次にCHCl3 で抽出した。合わせた抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧
濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。85:15 ヘキサン-EtOAcで溶離すると、生成物の混合物が得られた。
この混合物をEt2Oで希釈し、1.0M NaOH 水溶液10 mL 、H2O および飽和NH4Cl 水
溶液で洗浄した。有機抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮すると、33 mg(10%)が
得られた。
【０４３８】 (e) 7-ヒドロキシカルボニル-1-メトキシナフト[1,2-c]フラン-3(1H)-オン(55 ) 7-ベンジルオキシカルボニル-1-メトキシナフト[1,2-c]フラン-3(1H)-オン(33 mg, 0.095 mmol) とEtOH 2 mL 中の10%Pd/C の触媒量との混合物をrtでH2雰囲 気 (バルーン) 下に２時間攪拌した。混合物をその後THF で希釈し、Celiteのパ
ッドで濾過した。濾液を次いで減圧濃縮した。得られた粗製物を、飽和NaHCO3水
溶液に溶解し、EtOAc で洗浄した。その後、水層を1M HCl水溶液で酸性化し、Et
OAc で抽出した。抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮すると19 mg(79%)が得られ
た。
【０４３９】 一般的方法WB: ナフチルヒドロキシフラノン類の調製
【０４４０】
【化２２１】 化合物ZWのような化合物は、適当な酸型結合相手(56)を適当なアミン型結合相
手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一
緒に使用して、上記化合物ZAの調製に従って調製することができる。本方法は、
保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似しており、一般的方法V および
K に似ている。 酸56の調製
【０４４１】
【化２２２】 (a) 3,5-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸メチル MeOH (100 mL) 中の3,5-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸(5.05 g)の溶液に、TsOH
(93 mg)を加えた。反応混合物を還流下に18時間攪拌した後、CH(OMe)3 (1 mL) を加えた。反応混合物をさらに５時間還流下に攪拌し、この時点でH2SO4(10滴)
を添加した。さらに18時間還流攪拌を続けた後、反応混合物をrtに冷却し、飽和
NaHCO3水溶液中に投入し、EtOAc で抽出した。抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧濃
縮すると、黄−白色固体として標題化合物が得られた (5.19 g, 96%)。
【０４４２】 (b) 3,5-ビス[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]-2- ナフトエ酸メチ ル 3,5-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸メチル(2.0 g, 9.17 mmol)のCH2Cl2(43 mL) 中のrtの溶液に、Et3N(4.0 g, 5.6 mL, 40.3 mmol)と次にPhNTf2(7.2 g, 20.2 m
mol)とを添加した。この溶液をその後rtで18時間攪拌した。反応混合物をEt2Oで
希釈し、1.0M HCl水溶液で洗浄した。抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理(20:1 ヘキサン:EtOAc)
すると、標題化合物とPhNHTfとの1:1 混合物が得られた。
【０４４３】 (c) 3,5-ジエテニル-2-ナフトエ酸メチル 3,5-ビス[[(トリフルオロメチル) スルホニル] オキシ]-2- ナフトエ酸メチル
とPhNHTfとの1:1 混合物(3.24 g, 4.5 mmol)をDMF(11.25 mL) にとかした溶液に
、(PPh3)2PdCl2(158 mg, 0.23 mmol) とLiCl(1.14 g, 27.0 mmol) とを添加した
。この混合物をrtで20分間攪拌してから、Bu3SnCH=CH2(2.6 mL, 9.45 mmol)を添
加した。反応混合物を90分間加熱した後、飽和KF水溶液を加えた。析出した沈殿
を濾去し、濾液をEtOAc で抽出した。有機層を1.0M HCl水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処
理 (2%〜5%EtOAc/ヘキサン) すると、標題化合物 (1H-NMRで判断して、やや不純
) が透明油状物として得られた。この物質をさらに精製せずに次の反応に使用し
た。
【０４４４】 (d) 3,5-ジホルミル-2-ナフトエ酸メチル やや不純な3,5-ジエテニル-2-ナフトエ酸メチル (前の反応からの) をCH2Cl2(
30 mL) およびピリジン(2 mL)にとかした溶液に、−78℃でO3を青色が持続する までバブリングした。次に、Me2S(2 mL)を添加すると、黄色になった。この混合
物を18時間かけてrtまで昇温させた。その後、すべての揮発成分を減圧除去した
。得られた粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (20:1〜85:15 ヘキサ
ン:EtOAc) すると、標題化合物 (1H-NMRで判断してやや不純) が得られた。この
物質をさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０４４５】 (e) 5-ホルミル-3-ヒドロキシナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 上記の不純な3,5-ジホルミル-2-ナフトエ酸メチルのTHF(10 mL)中のrtの溶液 に、1.0M LiOH 水溶液(5 mL, 5 mmol)を添加した。1.5 時間後、反応混合物をH2 O で希釈し、Et2Oで洗浄した。水層を1.0M HCl水溶液で酸性化し、EtOAc で抽出
した。有機層をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮すると、標題化合物 (200 mg, 3,5-ジ
メチル-2-ナフトエ酸メチルからで19%)が白色固体として得られた。
【０４４６】 (f) 3-アセトキシ-5-ホルミルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン ピリジン(1.66 mL) 中の5-ホルミル-3-ヒドロキシナフト[2,3-c]フラン-1(3H)
-オン(190 mg, 0.83 mmol) のrtの溶液にAc2O(126 mg, 0.117 mL, 1.25 mmol) を添加した。この溶液をrtで18時間攪拌した後、食塩水に投入し、EtOAc で抽出
した。抽出液をMgSO4 で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理(3:1ヘキサン:EtOAc) して、標題化合物(100 mg, 44 %)を得
た。
【０４４７】 (g) 3-アセトキシ-5-ヒドロキシカルボニルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン( 56) 3-アセトキシ-5-ホルミルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン(100 mg, 0.377 mm
ol)のMeCN(0.373 mL)およびH2O(0.150 mL) 中のrtの溶液に、NaH2PO4(15.3 mg,
0.097 mmol)と次に50% H2O2(0.026 mL)とを加えた。NaClO2(1.0M 水溶液, 0.518
mL) をシリンジポンプから２時間かけて添加した。反応混合物を次に飽和NH4Cl
水溶液で希釈し、EtOAc で抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、濃縮して標題 化合物56を得た(87 mg, 80%)。
【０４４８】 一般的方法WC: ナフチルヒドロキシフラノン類の調製
【０４４９】
【化２２３】 化合物ZXのような化合物は、適当な酸型結合相手(57)を適当なアミン型結合相
手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一
緒に使用して、上記化合物ZAの調製に従って調製することができる。本方法は、
保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似しており、一般的方法V および
K に似ている。 酸57の調製
【０４５０】
【化２２４】 (a) 5-ホルミル-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸 CH2Cl2(60 mL) 中の6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸(5.0 g, 37.6 mmol)の０℃の 溶液に、CH2Cl2中の1.0M TiCl4(80 mL, 80 mmol)を滴下した。５分後、Cl2CHOCH 3 (10.16 g, 88.4 mmol, 8 mL) を加えた。次に反応混合物をrtに昇温し、一晩攪
拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、H2O 100 mLと次に1.0M HCl 100 mL と
を加えて反応を停止した。得られた混合物を濾過し、残った固体を1.0M NaOH 水
溶液100 mLに溶解し、濾過した。塩基性の濾液を1.0M HCl水溶液で酸性化し、析
出した赤色固体を濾過し、1.0M HCl水溶液およびEt2Oで洗浄して標題化合物を得
た。
【０４５１】 (b) 5-ホルミル-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸メチル THF(200 mL) およびEtOH(200 mL)中の5-ホルミル-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸
(1.89 g, 8.75 mmol) の溶液に、Et2O中のCH2N2 をHPLCでSMが残留しなくなるま
で徐々に加えた。過剰のCH2N2 を少量のAcOHで不活性にした後、揮発分を減圧除
去した。得られた粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理(85:15ヘキサン
:EtOAc) して、標題化合物を得た。
【０４５２】 (c) 5-ホルミル-6-[(トリフルオロメチル) スルホニル] オキシ-1-ナフトエ酸 メチル CH2Cl2(10.2 mL) にとかした5-ホルミル-6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸メチル(5
00 mg, 2.17 mmol) のrtの溶液に、Et3N(483 mg, 4.78 mmol, 0.664 mL) と次に
PhNTf2(928 mg, 2.6 mmol)とを添加した。この混合物をrtで18時間攪拌した後、
Et2Oで希釈し、1.0M HClで洗浄した。抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理(20:1 ヘキサン:EtOAc)
し、こうした得られた物質をヘキサンから再結晶すると、標題化合物とPhNHTfと
の3:2 混合物が得られた (収率〜90%)。
【０４５３】 (d) 1-メトキシ-6-メトキシカルボニルナフト[1,2-c]フラン-3(1H)-オン 5-ホルミル-6-[(トリフルオロメチル) スルホニル] オキシ-1-ナフトエ酸メチ
ル(1.5 mmol)とPhNHTfとの3:2 混合物をDMSO(4.5 mL)にとかしたrtの溶液に、Pd 2 (dba)3・CHCl3(155 mg, 0.217 mmol) とMeOH(4.34 mL) とを加えた。この混合 物にCOガスを３分間バブリングした後、Et3N (0.522 mL, 3.75 mmol)を加えた。
混合物をその後60℃に加熱した。混合物にCOガスをさらに10分間バブリングし、
この混合物をさらに30分間攪拌した。次に混合物を1.0M HCl水溶液に投入し、Et
OAc で抽出した。有機層をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物をシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理(20:1 ヘキサン:EtOAc) して標題化合物を得
た。
【０４５４】 (e) 1-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルボニルナフト[1,2-c]フラン-3(1H)-オン THF(10 mL)中の1-メトキシ-6-メトキシカルボニルナフト[1,2-c]フラン-3(1H)
-オン(160 mg, 0.588 mmol)のrtの溶液に、1.0M LiOH 水溶液(2 mL, 2 mmol)を 添加した。この混合物を２時間攪拌し、1.0M HClで酸性化し、EtOAc で抽出した
。抽出液をMgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。得られた物質を次の反応に使用した
。
【０４５５】 (f) 6-ヒドロキシカルボニル-1-メトキシカルボニルナフト[2,3-c]フラン-3(1 H)-オン(57) 乾燥MeOH(15 mL) 中の1-ヒドロキシ-6-ヒドロキシカルボニルナフト[1,2-c]フ
ラン-3(1H)-オンの溶液に、TsOH(150 mg)およびCH(OMe)3(0.5 mL)を添加した。 この混合物を２時間還流攪拌した。混合物をその後、rtに冷却し、飽和NaHCO3水
溶液で希釈し、AcOHで酸性化し、EtOAc で抽出した。抽出液をMgSO4 で乾燥し、
減圧濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して(85:
15:1〜66:33:1 ヘキサン:EtOAc:AcOH)、標題化合物(57)(120 mg, (d)からで79%)
を得た。
【０４５６】 一般的方法WD: ナフチルアルデヒド類の調製
【０４５７】
【化２２５】 化合物ZYおよびZZのような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似しており、一般的方法V お
よびK に似ている。
【０４５８】
【化２２６】 一般的方法WD1:ナフチルおよびインドールホスフェートの調製
【０４５９】
【化２２７】 化合物ZZ1 およびZZ2 のような化合物は、適当なヒドロキシ酸出発物質に置換
して、一般的方法WDに従って調製することができる。
【０４６０】 62. 化合物ZZ3
【０４６１】
【化２２８】 化合物ZZ3 のような化合物は一般的方法ZAに従って調製することができる。電
子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 508 (M-H) 。
【０４６２】 一般的方法WE: コハク酸誘導体の調製
【０４６３】
【化２２９】 化合物ZZA のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相手
(これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒
に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護基の方
策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似しており、一般的方法WDに似てい
る。
【０４６４】
【化２３０】 酸61の調製
【０４６５】
【化２３１】 典型的手順では、3-(4-ヒドロキシフェニル) プロピオン酸メチル(0.05 mol) を、BnBr(1.05 当量) およびDIEA(2当量) と一緒にメチルエチルケトン100 mLに
溶解した。反応混合物を、TLC により観察して全ての出発物質が消費されるまで
還流攪拌した(2日間) 。これをその後H2O で反応停止し、減圧濃縮した。水層を
EtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO4) 、減圧濃
縮して、13.50 g のベンジル化生成物を得た。この物質をTHF 100 mLに溶解し、
LiOH(1.1当量) をH2O 100 mL中の溶液として０℃で添加した。反応混合物をrtに
昇温させ、２時間攪拌した。その後、これを濃縮して全ての揮発性溶媒を除去し
た後、3N HClでpH 2に酸性化した。水層をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO4) 、減圧濃縮して目的とする酸を得た。この物質
(12.70 g, 49.6 mmol)をCH2Cl2 150 mL に懸濁させ、塩化オキサリル(2当量) を
加えた。触媒量のDMF(0.050 mL) を添加した後、反応混合物をrtで３時間攪拌し
た。これを減圧濃縮し、高真空下で乾燥すると、酸塩化物が得られた。別のオー
ブン乾燥したフラスコ内で、(S)-(-)-(4)-ベンジル-2-オキサゾリジノン8.8 g (
Aldrich) を無水THF 300 mLに溶解し、−78℃に冷却した。n-BuLi(1当量, 2.5M ヘキサン溶液) を−78℃で約10分間かけて徐々に添加した。反応混合物を−78℃
で20分間攪拌し、調製したばかりの3-(4-ベンジルオキシフェニル) プロピオニ ルクロリドを無水THF 200 mL中の溶液として添加した。反応混合物をrtに昇温さ
せ、１時間攪拌した。これを次いで食塩水で反応停止させ、濃縮して大部分のTH
F を除去した。水層をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、(N
a2SO4)で乾燥し、減圧濃縮して、キラル補助反応成分18.3 gを得た。この反応成
分の一部(8.0 g, 19.3 mmol)を無水THF300 mL に溶解し、−78℃冷却した。次に
、LDA 溶液(1.2当量) を、THF 200 mL中の溶液として−78℃で添加した。ブロモ
酢酸t-ブチル(3.4 mL, 1.2当量) を−78℃で添加し、反応混合物をゆっくり−45
℃に昇温させ、その温度で３時間攪拌した。これをその後−78℃に冷却し、２当
量のHOAc(2.2 mL)で反応停止させた。反応混合物をrtに昇温させ、H2O で希釈し
た後、濃縮して大部分のTHF を除去した。水層をEtOAc で抽出した。合わせた有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(3
:1ヘキサン/EtOAc) により精製すると、スクシニル誘導体8.70 gが得られた。こ
の物質(8.7 g, 16.4 mmol)を無水THF 100 mLに溶解し、０℃に冷却した。別のフ
ラスコ内で、ベンジルアルコール(2.2 mL, 1.3当量) を無水THF 100 mLに溶解し
、０℃に冷却した。その後、このベンジルアルコール溶液に、n-BuLi(1.1当量)
を０℃で添加し、得られた溶液を０℃で30分間攪拌した。この調製したばかりの
アルコキシド溶液を、上のスクシニル誘導体に０℃で加えた。１時間後、食塩水
で反応を停止させ、濃縮して大部分のTHF を除去した。水層をEtOAc で抽出した
。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、減圧濃縮した。クロマ
トグラフィー(6:1ヘキサン/EtOAc) により精製すると、ジベンジル誘導体6.10g
が得られた。
【０４６６】 このジベンジル誘導体の一部(1.80 g)をEtOAc 50 mL に溶解した。10%Pd-C(50
mg)を添加し、得られた反応混合物を1 atm のH2下で24時間攪拌した。反応混合
物をCeliteにより濾過し、濾液を減圧濃縮して、目的とする酸(61) 1.2 gを得た
。この酸を、標準的なアミド結合化、リン酸化および保護基脱離条件下で処理し
て (結合条件C およびD と同様に) 目的とするホスフェート誘導体を得ることが
できた。
【０４６７】 62A.化合物 ZZB〜ZZE
【０４６８】
【化２３２】
【０４６９】
【表２４】 一般的方法WEA:スクシンアミド誘導体の調製
【０４７０】
【化２３３】 化合物ZZM(例えば、 R=HもしくはMe) のような化合物は、適当な酸型結合相手
を適当なアミン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に
従って調製できる) と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができ
る。本方法は、保護基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似してお
り、一般的方法WEに似ている。
【０４７１】
【化２３４】 一般的方法WF: スルホンチロシン誘導体の調製
【０４７２】
【化２３５】 化合物ZZE のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相手
(これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒
に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護基の方
策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似しており、一般的方法WEに似てい
る。
【０４７３】
【化２３６】 酸62の調製
【０４７４】
【化２３７】 典型的手順では、アセト酢酸メチル(2.3 mL, 21.5 mmol) をMeOH 20 mLに溶解
し、１当量のNaOMe (0.5M MeOH溶液, Aldrich)を添加した。反応混合物をrtで15
分間攪拌し、4-ベンジルオキシベンジルクロリドを添加した。得られた反応混合
物を４時間還流加熱した。これをrtに冷却し、H2O で反応停止、濃縮して大部分
の揮発分を除去した。水層をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、乾燥し(NaSO4) 、濃縮した。クロマトグラフィー(6:1ヘキサン/EtOAc) によ
り精製すると、アルキル化生成物2.80 gが得られた。この物質を次いで無水THF
30 mL に溶解し、新たに調製した無水THF 30 mL 中のLDA 溶液に−78℃で加えた
。反応混合物をrtに昇温させ、１g のパラホルムアルデヒドを添加した。rtで１
時間攪拌した後、反応混合物を４時間還流加熱した。これをその後、rtに冷却し
、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液20 mL 中で１時間攪拌した
。水層をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)
、減圧濃縮した。クロマトグラフィー (中性アルミナ、3:1 ヘキサン/EtOAc) に
より精製すると、α, β不飽和エステル1.4 g が得られた。この物質を直ちに無
水エタノール50 mL に溶解し、 tert-ブチルチオール(0.54 mL, １当量) を添加
した。6 mgのNaH(鉱油中60重量% 液) を添加した後、反応混合物をrtで15時間攪
拌した。反応混合物を40 mL のH2O で希釈し、OXONE (8.8 g, 3 当量, Aldrich)
を０℃で添加した。反応混合物をrtに昇温させ、15時間攪拌した。これをその後
EtOAc およびH2O で希釈し、15分間激しく攪拌した。この混合物を濾過し、濾液
を濃縮した。得られた水層をEtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2, 1:1ヘキサン/E
tOAc) により精製すると、スルホン誘導体900 mgが得られた。このスルホンをEt
OAc 20 mL およびMeOH 20 mLに溶解し、10%Pd/C 50 mg を添加した。この反応混
合物を1 atm のH2下、rtで４時間水素化した。これをその後Celiteで濾過した。
濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を6N HCl 2 mL および氷酢酸2 mL中に溶解した
。この反応混合物を15時間還流加熱した。これをその後、rtに冷却し、H2O で希
釈し、EtOAc で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
減圧濃縮すると、目的とする酸(62) 500 mg が得られた。この酸を標準的なアミ
ド結合化、リン酸化および保護基脱離条件下で処理して、目的とするホスフェー
ト誘導体を得ることができた。個々のジアステレオマーは、TFA 0.1%を含有する
H2O/CH3CN の混合物を使用した逆相HPLCにより分離することができた。
【０４７５】 62B.化合物 ZZG〜ZZI
【０４７６】
【化２３８】
【０４７７】
【表２５】 一般的方法X:ホスホネート誘導体の調製
【０４７８】
【化２３９】 化合物 ZAA〜ZAI のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記の化合物ZAA の調製に従って調製することができる。本
方法は、保護基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似している。方法N に類
似する適当なアシル化試薬を使用すると、R99 が得られる。
【０４７９】 63. 化合物ZAA
【０４８０】
【化２４０】 酸47の調製
【０４８１】
【化２４１】 (a) p(CH2PO3Et2)-L-Phe-OH Fmoc-p(CH2PO3Et2)-L-Phe-OH(5.0 g, 9.3 mmol) をTHF 170 mLおよびジエチル
アミン50 mL に溶解し、この混合物をrtで３時間激しく攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、得られた固体を無水エーテルに再懸濁させ、濾過し、高真空で乾燥し
て、p(CH2PO3Et2)-L-Phe-OH 2.8 g(94%)を白色固体として得た。これを精製せず
に次工程に使用した。
【０４８２】 (b) N-Boc-p(CH2PO3Et2)-L-Phe-OH (51) DME/水の1:1 混合物(140 mL)中のp(CH2PO3Et2)-L-Phe-OH(5.0 g, 16.7 mmol)
の０℃溶液に、NaHCO3(3.1 g, 36.8 mmol)と次にBoc2O(4.0 g, 18.4 mmol) とを
添加した。この混合物を０℃で30分間攪拌した後、rtに昇温させて、１時間攪拌
した。約50 mL のDME を蒸発により除去した後、残留する水溶液をEtOAc (2×50
mL)で洗浄した。水層を1N HClによりpH 4にした後、EtOAc (3×100 mL) で抽出
した。合わせた抽出液を水洗し、MgSO4 で乾燥し、濃縮して、無色油状物(51)(6
.2 g, 90%)を得た。MS[M-H] 414 。
【０４８３】 (c) N-Boc-p(CH2PO3Et2)-L-Phe-OMe DMF(60 mL)中のN-Boc-p(CH2PO3Et2)-L-Phe-OH(5.1 g, 12.2 mmol) の溶液に、
Cs2CO3(4.8 g, 14.7 mmol)と次にMeI(0.76 mL, 12.2 mmol) とを添加した。この
混合物をrtで１時間攪拌し、水(600 mL)で希釈し、EtOAc (3×100 mL) で抽出し
た。合わせた抽出液を水と10%NaHSO3 とで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濃縮し、得
られた固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、白色固体(4.6 g, 88%)を得た。MS
[M-H] 428 。融点 104〜105 ℃。
【０４８４】 (d) N-Boc-p[CH(PO3Et2)2]-L-Phe-OMe N2でパージし、−42℃ (CH3CN/ドライアイス) に冷却した、無水DME 185 mL中
のN-Boc-p(CH2PO3Et2)-L-Phe-OMe(7.0 g, 16.3 mmol)の懸濁液に、リチウムビス
(トリメチルシリル) アミド (1M THF, 48.9 mL, 48.9 mmol) を滴下した。反応
混合物を−42℃で15分間攪拌した。ジエチルクロロホスフェート(4.7 mL, 32.6
mmol) を添加し、得られた橙色の溶液を−42℃でさらに20分間攪拌してから、1N
HCl(20 mL) で反応を停止した。この混合物をさらに水で希釈し、EtOAc (3×10
0 mL) で抽出した。合わせた抽出液を水洗し、MgSO4 で乾燥し、濃縮し、シリカ
ゲルでクロマトグラフィー処理(3% MeOH/CH2Cl2)して、無色油状物(6.0 g, 65%)
を得た。MS[M-H] 564 。
【０４８５】 (e) N-Boc-p[CH(PO3Et2)2]-L-Phe-OH ０℃に冷却した、N-Boc-p[CH(PO3Et2)2]-L-Phe-OMe(0.490 g, 0.966 mmol) の
THF 5 mL中の溶液に、水酸化リチウム１水和物(49.0 mg, 1.17 mmol)の水1.0 mL
中の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。THF を減圧除去し、
得られた黄色油状物を1N HCl 10 mLで希釈した。水層をCH2Cl2(8×15 mL)で抽出
し、抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮して、N-Boc-p[CH(PO3Et2)2]-L-Phe
-OH (47) 0.453 g(95%) を結晶質白色固体として得た。MS[M-H] 550 。融点84〜
87℃。
【０４８６】 化合物48の調製
【０４８７】
【化２４２】 (f) CH2Cl2 10 mLおよびDMF 2.5 mL中のrtの酸47 249 mg(0.451 mmol) に、 E
DC・HCl 95 mg(0.497 mmol) およびHOBT 76 mg(0.497 mmol)を混合してから添加
した。得られた混合物をrtで10分間攪拌した後、アミン27 154 mg(0.497 mmol)(
一般的方法E)を一度に加えた。得られた混合物を０℃に冷却した。０℃で２時間
攪拌した後、さらに0.3 当量ずつの EDC・HCl とHOBTを追加し、反応混合物をrt
で1.1 時間攪拌した (追加の試薬はTLC 分析では何の効果もなかった) 。その後
、反応混合物を部分的に濃縮し、次いでEtOAc および5% NaHCO3 で希釈した。そ
の後、有機層を10% クエン酸と食塩水で洗浄した。有機層を次いでNa2SO4で乾燥
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2-MeOHで溶離) により
淡色泡状物342 mg(90.1%) を得た： Rf 0.52(9:1 CH2Cl2-MeOH) 。電子噴霧質量
スペクトル(50/50 MeCN/水) m/z 843 (M+H) 。
【０４８８】 化合物49の調製
【０４８９】
【化２４３】 (g) CH2Cl2 2.5 mL 中の化合物48 342 mg(0.406 mmol) のrtの溶液に TFA 0.5
mL を添加した。得られた混合物を2.3 時間攪拌した(TLC分析が出発物質の存在
を示したので、追加のTFA を1.25時間(0.2 mL)および２時間(0.05 mL) で添加し
た) 後、濃縮した。得られた残渣を、少量のCH2Cl2への溶解、N2気流による濃縮
、および減圧濃縮という一連の操作で５回処理した。得られた最終残渣を一晩ポ
ンプ処理した。 Rf 0.10(9:1 CH2Cl2-MeOH) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50 M
eCN/水) m/z 743 (M+H) 。
【０４９０】 (h) CH2Cl2 4 mL 中の上記粗製アミン/TFA塩に、０℃でAc2O 0.057 mL(0.609
mmol) と次にDIEA 0.212 mL(1.22 mmol)とを添加した。得られた混合物を０℃で
2.5 時間攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、10% NaHCO3と次に1N HClとで洗浄した。
各洗液をCH2Cl2で１回抽出した。合わせた有機層を次いで食塩水で１回洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、グラスウールで濾過し、濃縮した。合わせた水層を(NH4)2SO4 で飽和させてからCH2Cl2で抽出することにより、別に追加量の生成物を単離した
。フラッシュクロマトグラフィー (やはり別々、9:1 CH2Cl2-MeOH で溶離) によ
り淡色泡状物249 mg(78.3%) を得た： Rf 0.24(9:1 CH2Cl2-MeOH) 。電子噴霧質
量スペクトル(50/50 MeCN/水) m/z 785 (M+H) 。
【０４９１】 化合物ZAA の調製
【０４９２】
【化２４４】 (i) CH3CN 2.5 mL中の化合物49 249 mg(0.317 mmol) に−20℃でTMSI 0.9 mL(
6.34 mmol)を添加した。得られた混合物を−20℃で1.1 時間攪拌した後、さらに
0.2 mLのTMSIを追加した。混合物をさらに15分間攪拌してから、5% NaHCO3 3 mL
とその後にDMF 3 mLおよび数粒の固体Na2S2O5 結晶を添加して反応を停止させる
と、濃橙色から淡黄色に変化した。逆相HPLCの後で凍結乾燥すると、毛羽状の白
色固体110 mg(51.6%) が得られた。電子噴霧質量スペクトル(50/50 MeCN/水) m/
z 673 (M+H) 。
【０４９３】 64. 化合物ZAB
【０４９４】
【化２４５】 化合物ZAB のような化合物は、適当なアミン型結合相手 (これは、例えば、一
般的方法E に従って調製できる) を用いて、化合物ZAA の調製について説明した
手順により例示した一般的方法X に従って調製することができる。逆相HPLCの後
で凍結乾燥すると、毛羽状の白色固体が得られた。電子噴霧質量スペクトル(50/
50 MeCN/水) m/z 590 (M+H) 。
【０４９５】 65. 化合物ZAC
【０４９６】
【化２４６】 化合物ZAC のような化合物は、一般的方法X における化合物ZAA の調製手順に
従い、化合物48のような化合物から直接調製することができる。逆相HPLCの後で
凍結乾燥すると、毛羽状の白色固体が得られた。電子噴霧質量スペクトル(50/50
MeCN/水) m/z 631 (M+H) 。
【０４９７】 66. 化合物ZAD
【０４９８】
【化２４７】 化合物ZAD のような化合物は、化合物ZAA の調製について説明した手順により
例示した一般的方法X に従い、適当なカルボン酸型結合相手 (50, 下欄を参照)
に変更し、適当なアミン型結合相手(27) (これは、例えば、一般的方法E に従っ
て調製できる) を用いて調製することができる。逆相HPLCの後で凍結乾燥すると
、毛羽状の白色固体が得られた。電子噴霧質量スペクトル(50/50 MeCN/水) m/z
659 (M+H) 。
【０４９９】 酸型結合相手(50)の調製
【０５００】
【化２４８】 (a) [3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-L-アラニン] メチルエステル MeOH(40 mL) 中の3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-L-アラニン(5 g, 25.4 mmol
)に０℃で塩化チオニル(3.8 mL, 50.7 mmol) を添加した。混合物をrtで16時間 攪拌した後、溶媒を減圧下に除去した。得られた混合物をその後、水で希釈し、
EtOAc で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られ
た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた(5 g, 92%)。MS [M+H] 212。
【０５０１】 (b) [3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-Boc-L-アラニン] メチルエステル(118 ) THF(20 mL)および水(20 mL) 中、rtの[3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-L-アラ
ニン] メチルエステル(5.4 g, 25.4 mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート
(5.5 g, 25.4 mmol)に、重炭酸ナトリウム(3.2 g, 38.1 mmol)を加えた。混合物
を16時間攪拌した後、水洗し、EtOAc で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた
(7 g, 88%)。MS [M+H] 312。
【０５０２】 (c) [3-(3,4-ジトリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)-N-Boc-L-アラ ニン] メチルエステル 塩化メチレン(100 mL)中、０℃の[3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-N-Boc-L-フ
ェニルアラニン] メチルエステル(118)(12g, 38.6 mmol) およびトリエチルアミ
ン(13 mL, 88.7 mmol)に、N-フェニル-ビス (トリフルオロメタンスルホンイミ ド)(31.6 g, 88.7 mmol)を加えた。混合物を２日間攪拌した後、1N NaCl 、1N H
Clおよび食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固
した。得られた固体をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させた。MS [M+Na]
598 。
【０５０３】 (d) 3,4-(ジエチルホスホニル)-N-Boc-L-フェニルアラニンメチルエステル MeCN(10 mL) 中の[3-(3,4-ジトリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)-
N-Boc-L-アラニン] メチルエステル(2 g, 3.47 mmol)、ジエチルホスファイト(1
mL, 7.65 mmol) および4-メチルモルホリン(0.93 mL, 8.3 mmol) に、Pd(Ph3)4 (167 mg, 0.15 mmol) を添加した。混合物を95℃で２日間攪拌した。これをその
後、飽和NH4Cl で希釈し、EtOAc で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理(5% MeOH/EtOAc) して、油状
物を得た(0.2 g, 収率37%)。MS [M+H]552 および[M+Na] 574。
【０５０４】 (e) 3,4-(ジエチルホスホニル)-N-Boc-L-フェニルアラニン 酸50は、一般的方法X-(e) におけるように酸47の調製について上述した方法に
従い、3,4-(ジエチルホスホニル)-N-Boc-L-フェニルアラニンメチルエステルか らLiOHとの反応で調製することができる。
【０５０５】 67. 化合物ZAE
【０５０６】
【化２４９】 化合物ZAE のような化合物は、一般的方法X-(e) におけるように、化合物49の
調製に対する工程と似た工程において、無水酢酸の代わりに無水ピバル酸を用い
て、化合物ZAA およびZAD の調製について説明した手順により例示した一般的方
法X に従って調製することができる。
【０５０７】 68. 化合物ZAF およびZAE
【０５０８】
【化２５０】 別の方法として、化合物ZAE および化合物ZAF のような化合物は、下に示す反
応式に従って適当に変更しながら、化合物ZAA およびZAE の調製について説明し
た手順により例示した一般的方法X に従って調製することができる。化合物ZAE
および化合物ZAF のいずれについても、逆相HPLCの後で凍結乾燥すると、毛羽状
の白色固体が得られた。化合物ZAE:電子噴霧質量スペクトル(50/50 MeCN/水) m/
z 701 (M+H) 。化合物ZAF:電子噴霧質量スペクトル(50/50 MeCN/水) m/z 683 (M
+H) 。
【０５０９】
【化２５１】 69. 化合物ZAG
【０５１０】
【化２５２】 化合物ZAG のような化合物は、化合物ZAA の調製について説明した手順により
例示した一般的方法X に従い、適当なカルボン酸型結合相手(50)に変更し、適当
なアミン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法G に従って調製できる) を用
いて、調製することができる。逆相HPLCの後で凍結乾燥すると毛羽状の白色固体
が得られた。電子噴霧質量スペクトル(50/50 MeCN/水) m/z 559 (M-H) 。
【０５１１】 70. 化合物ZAH
【０５１２】
【化２５３】 化合物ZAH のような化合物は、化合物ZAA の調製について説明した手順により
例示した一般的方法X に従い、適当なカルボン酸型結合相手(99)に変更し、適当
なアミン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って
調製できる) を用いて調製することができる。
【０５１３】 酸型結合相手99の調製
【０５１４】
【化２５４】 (a) 2-アセチルアミノ-3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸メ チルエステル THF(60 mL)中、rtのN-アセチル-L-チロシンメチルエステル(6 g, 25.3 mmol) に、N-ブロモスクシンイミド(5.4 g, 30.3 mmol)と次に硫酸５滴とを加えた。混
合物をrtで16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、水を加えた。水層をEt
OAc で２回抽出し、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した
。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した(6 g, 75%)。MS [M+H] 3
16。
【０５１５】 (b) 2-アセチルアミノ-3-[3-(ジエトキシ-ホスホリル)-4-ヒドロキシフェニル ]-プロピオン酸メチルエステル トルエン(10 mL) およびMeCN(10 mL) 中の2-アセチルアミノ-3-(3-ブロモ-4- ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(3 g, 9 mmol) 、ジエチルホ
スファイト(1.6 mL, 11 mmol) および4-メチルモルホリン(1.5 mL, 13.5 mmol)
に、Pd(Ph3)4(0.5 g, 0.45 mmol)を添加した。混合物を100 ℃で２日間攪拌した
。これを次に飽和NH4Cl で希釈し、EtOAc で抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理(5% MeOH/CHCl3) し
て油状物を得た。MS [M+H]374 および[M-H] 372 。
【０５１６】 (c) 2-アセチルアミノ-3-[3-(ジエトキシ-ホスホリル)-4-(ジエトキシ-ホスホ リルオキシ)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル MeCN(10 mL) 中の2-アセチルアミノ-3-[3-(ジエトキシ-ホスホリル)-4-ヒドロ
キシフェニル]-プロピオン酸メチルエステル(0.15 g, 0.15 mmol) に、ジエチル
クロロホスフェート(0.05 mL, 0.3 mmol) と次にK2CO3(0.07 g, 0.5 mmol) とを
rtで添加した。反応混合物を４時間攪拌してから、H2O(10 mL)とEtOAc(20 mL)と
を加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマト
グラフィー処理(20% MeOH/CHCl3)して、油状物を得た。MS [M+H] 510。
【０５１７】 (d) 2-アセチルアミノ-3-[3-(ジエトキシ-ホスホリル)-4-(ジエトキシ-ホスホ リルオキシ)-フェニル]-プロピオン酸(99) 酸99は、酸47の調製について上述した方法に従い、2-アセチルアミノ-3-[3-( ジエトキシ-ホスホリル)-4-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-フェニル]-プロピ オン酸メチルエステルからLiOHとの反応で調製することができる。
【０５１８】 71. 化合物ZAI
【０５１９】
【化２５５】 化合物ZAI のような化合物は、化合物ZAA の調製について説明した手順により
例示した一般的方法X に従い、一般的方法X-(b) から得られる適当なカルボン酸
型結合相手51に変更し、適当なアミン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法
A, B, E, FおよびG に従って調製できる) を用いて調製することができる。電子
噴霧質量スペクトル(50/50 MeCN/水) m/z 647 (M+H) 。
【０５２０】 一般的方法XA: ビスホスフェート誘導体の調製
【０５２１】
【化２５６】 化合物ZIT のような化合物は、適当な酸型結合相手(119) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用し、一般的方法X に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C に類似している。方法N に類似する適当な
アシル化試薬を使用すると、R99 が得られる。
【０５２２】 酸119 の調製
【０５２３】
【化２５７】 (a) 3-(S)-[3,4-ビス(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-フェニル]-2-tert-ブト キシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル MeCN(30 mL) 中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(S)-3-(3,4-ジヒドロキ シフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(118)(2 g, 6.4 mmol)に、ジエチルク
ロロホスフェート(1.1 mL, 7.7 mmol)と次にK2CO3(3.5 g, 25.6 mmol) とをrtで
添加した。反応混合物を８時間攪拌してから、H2O(50 mL)とEtOAc(50 mL)とを加
えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラ
フィー処理(5% MeOH/CHCl3) して、油状物を得た。MS [M+H] 584。
【０５２４】 (c) 3-(S)-[3,4-ビス(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-フェニル]-2-tert-ブト キシカルボニルアミノ-プロピオン酸(119) 標題化合物119 は、一般的方法X-(h) において、酸47の調製について上述した
方法に従い、3-(S)-[3,4-ビス(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-フェニル]-2-ter
t-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルからLiOHとの反応に よって調製することができる。生成物は無色粉末として得られた。電子噴霧質量
スペクトル(50/50アセトニトリル/H2O+0.1% 水酸化アンモニウム) MS [M+H] 673
。
【０５２５】 一般的方法XB: 他のホスフェート誘導体の調製
【０５２６】
【化２５８】 化合物 ZAT〜ZCT のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０５２７】
【化２５９】 一般的方法Y:酢酸ホスホネート誘導体の調製
【０５２８】
【化２６０】 化合物ZAJ のような化合物は、適当な酸型結合相手(63)を適当なアミン型結合
相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と
一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護基
の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似しており、一般的方法WDに似
ている。
【０５２９】
【化２６１】 酸型結合相手63の調製
【０５３０】
【化２６２】 (a) リン酸ジエチルエステル2-ヨードフェニルエステル
【０５３１】
【化２６３】 MeCN(100 mL)中の2-ヨードフェノール(14.1 g, 64.1 mmol) および炭酸カリウ
ム(17.6 g, 128 mmol)の混合物に、ジエチルクロロホスフェート(11.1 mL, 76.7
mmol)を添加した。この混合物をRTで５時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣
を水で希釈し、EtOAc で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (段階的に傾斜
させた25〜40% EtOAc-ヘキサンで溶離) し、淡色油状物21.7 g(95%) を得た。 R f 0.47 (1:1 EtOAc-ヘキサン) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル
／水) m/z 357 (M+H) 。
【０５３２】 (b) (2-ヒドロキシフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル
【０５３３】
【化２６４】 (2-ヒドロキシフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステルは、Casteel, D.A.; Pe
ri, S.P. Synthesis 1991, 691 に従って調製した。
【０５３４】 N2下、乾燥THF(500 mL) 中のリン酸ジエチルエステル2-ヨードフェニルエステ
ル(21.7 g, 61.0 mmol) の冷却 (−78℃) 溶液に、n-BuLiの2.5M溶液(40 mL, 10
0 mmol) を添加した。20分後、反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液(50 mL) で処理し
、RTに昇温させた。この混合物をH2O(50 mL)で希釈し、EtOAc で２回抽出した。
有機抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (20% EtOAc-ヘキサン) し、淡色油状
物13.1 g(93%) を得た。 Rf 0.60 (1:1 EtOAc-ヘキサン) 。電子噴霧質量スペク
トル(50/50アセトニトリル／水) m/z 231 (M+H) 。
【０５３５】 (c) (2-ヒドロキシ-5-ヨードフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル
【０５３６】
【化２６５】 (2-ヒドロキシ-5- ヨードフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステルは、Kometan
i, T.; Watt, D.S.; Ji, T. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 691に従って調製し た。
【０５３７】 DMF(200 mL) 中の(2-ヒドロキシフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル(13.1
g, 56.9 mmol) とNaI(10.2 g, 68.3 mmol)との冷却 (０℃) 混合物に、クロラ ミン-T三水和物(19.2 g, 68.3 mmol) を５分間かけて添加した。10分後に氷浴を
取り外し、混合物をRTで２時間攪拌した。この混合物を、H2O(50 mL)で希釈し、
0.5N HClを用いて酸性化し、EtOAc で２回抽出した。有機抽出液を合わせて、飽
和Na2S2O3/食塩水(1/1) と次に食塩水とで順に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (段階勾配
5〜15% EtOAc-ヘキサンで溶離) して、再結晶 (EtOAc-ヘキサン) 後に無色固体
14.9 g(73%) を得た。 Rf 0.30 (20% EtOAc-ヘキサン) 。電子噴霧質量スペクト
ル(50/50アセトニトリル／水) m/z 357 (M+H) 。
【０５３８】 (d) (2-ベンジルオキシ-5-ヨードフェニル)-ホスホン酸ジエチルエステル
【０５３９】
【化２６６】 DMF(150 mL) 中の(2-ヒドロキシ-5-ヨードフェニル)-ホスホン酸ジエチルエス
テル(14.7 g, 41.2 mmol) とCs2CO3(17.4 g, 53.5 mmol) との混合物に、臭化ベ
ンジル(6.40 mL, 54 mmol)を添加した。この混合物を、RTで2.5 日間攪拌した後
、減圧濃縮した。残渣を0.5N HCl(30 mL) で希釈し、EtOAc で２回抽出した。合
わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、再結
晶 (EtOAc-ヘキサン) 後に、無色固体17.4 g(91%) を得た。 Rf 0.36 (1:1 EtOA
c-ヘキサン) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 447 (M
+H) 。
【０５４０】 (e) 3-[4-ベンジルオキシ-3-(ジエトキシ-ホスホリル)-フェニル)-(S)-2-tert -ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル
【０５４１】
【化２６７】 乾燥DMA(1 mL) および乾燥THF(1 mL) 中のZn粉末(403 mg, 6.17 mmol) の混合
物に、ジブロモエタン(0.055 mL, 0.64 mmol) とクロロトリメチルシラン(0.080
mL, 0.63 mmol) とを添加した。この混合物をN2下で15分間超音波処理した。こ
の混合物に、乾燥DMA(1 mL) および乾燥THF(1 mL) 中のBoc-ヨードアラニンメチ
ルエステル(1.45 g, 4.41 mmol) の溶液を添加した。得られた混合物をN2下で30
分間超音波処理した後、45分間加熱した (65℃) 。加熱した混合物に、乾燥DMA(
1 mL) およびTHF(1 mL) 中の(2-ベンジルオキシ-5-ヨードフェニル)-ホスホン酸
ジエチルエステル(1.37 g, 2.94 mmol) 、ビス (ベンゾニトリル) ジクロロパラ
ジウム(II)(67 mg, 0.17 mmol)およびトリ-o-トリルホスフィン(148 mg, 0.486
mmol)の溶液を５分間かけて添加した。得られた混合物をN2下、65℃で３時間攪 拌した後、RTに放冷し、0.5N HClで希釈し、Et2Oで２回抽出した。有機抽出液を
合わせて、食塩水で洗浄し、Celiteを通して濾過し、無水MgSO4 で乾燥し、減圧
濃縮した。最初のシリカゲルによるクロマトグラフィー精製 (段階勾配15〜40%
EtOAc-ヘキサンで溶離) の後、２回目のシリカゲルによるクロマトグラフィー精
製 (70% EtOAc-ヘキサン) で、淡色油状物958 mg(63%) を得た。 Rf 0.33 (80%
EtOAc-ヘキサン) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 52
0 (M-H) 。
【０５４２】 (f) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3-(ジエトキシ-ホスホリル)-4 -ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【０５４３】
【化２６８】 MeOH(50 mL) 中の3-[4-ベンジルオキシ-3-(ジエトキシ-ホスホリル)-フェニル
)-(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル(956 mg,
1.84 mmol) の溶液に、10% Pd/C (50 mg)を添加した。得られた混合物を減圧下 で脱ガスし、H2下にRTで18時間攪拌した。触媒をCeliteでの濾過により除去し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理 (35% EtOAc-
ヘキサンで溶離) して、無色油状物782 mg(99%) を得た。 Rf 0.41 (1:1 EtOAc-
ヘキサン) 。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 432 (M+H
) 。
【０５４４】 (g) (S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3-(ジエトキシ-ホスホリル)-4 -ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸(63)
【０５４５】
【化２６９】 MeOH(4 mL)中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3-(ジエトキシ-ホ スホリル)-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(423 mg, 0.98
mmol) の冷却 (０℃) 溶液に、H2O(4 mL) 中のLiOH一水和物(84 mg, 2.0 mmol)
を添加した。１時間後、氷浴を取り外し、反応混合物をRTで1.5 時間攪拌した 。得られた溶液を0.5N HClを用いてpH 2まで慎重に酸性化し、EtOAc で２回抽出
した。有機抽出液を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して
、黄色泡状物379 mg(91%) を得た。この粗製物を、さらに精製せずに次の反応に
使用した。電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 416 (M-H)
。
【０５４６】 一般的方法Z:O-イオウおよびO-アルキル誘導体の調製
【０５４７】
【化２７０】 化合物ZAK およびZAL のようなホスフェート以外の置換基を持つ化合物は、一
般的方法Y に従い、適当なカルボン酸型結合相手 (例えば、N-アセチルチロシン
) に変更し、適当なアミン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, F
およびG に従って調製できる) を用いて調製することができる。O-誘導体化は、
例えば、標準的なO-アルキル化 (一般的方法W におけるような) およびO-スルホ
ンアミド化 (一般的方法K におけるような) により行うことができる。
【０５４８】 72. 化合物 ZAM〜ZAO
【０５４９】
【化２７１】
【０５５０】
【表２６】 73. 化合物ZAP
【０５５１】
【化２７２】 化合物ZAP のような化合物は、一般的方法Z に従って調製することができる。
電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 555 (M-H) 。
【０５５２】 一般的方法ZA: ヒドロ桂皮酸ホスフェートおよびホスホネート類似物の調製
【０５５３】
【化２７３】 化合物 ZAQ〜ZAT のような化合物は、一般的方法C, D, X およびY のような一
般的方法に従い、もちろん出発物質を適当な 3-(4-ヒドロキシフェニル) プロピ
オン酸誘導体に変更して調製することができる。
【０５５４】 74. 化合物ZAQ1
【０５５５】
【化２７４】 化合物ZAQ1のような化合物は、一般的方法ZAに従って調製することができる。
電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 514 (M-H) 。
【０５５６】 75. 化合物ZAQ2
【０５５７】
【化２７５】 化合物ZAQ2のような化合物は、一般的方法ZAに従って調製することができる。
電子噴霧質量スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 499 (M-H) 。
【０５５８】 一般的方法ZB: ヒドロ桂皮酸ホスフェート類似物の調製
【０５５９】
【化２７６】 化合物ZAU のような化合物は、一般的方法ZAに従い、下記反応式に従って調製
できる適当な酸(64)に変更して調製することができる。
【０５６０】
【化２７７】 酸型結合相手64の調製
【０５６１】
【化２７８】 (a) 3-(4-ジエトキシホスホリル-オキシフェニル) プロピオン酸メチルエステ ル 乾燥エーテル(250 mL)中の０℃の 3-(4-ヒドロキシフェニル) プロピオン酸メ
チル(11 g, 61 mmol) に、NaH(1.8 mg, 75 mmol)を少しずつ添加した。反応混合
物を室温で１時間攪拌した後、ジエチルクロロホスフェート(10.6 mL, 73 mmol)
を添加した。攪拌をさらに２時間続けた。水をゆっくり加えて反応を停止させた
。分液し、水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を4N NaOH と食塩水
とで洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を除去すると、粗製物が無色油状物として
得られた(19.0 g, 98%) 。
【０５６２】 (b) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ヒドロキシフェニル) プロピオン酸メチル エステル(66) −78℃で乾燥THF(200 mL) 中のジイソプロピルアミン(7.2 mL, 52.1 mmol) の
溶液に、n-BuLi(32.8 mL, 1.6Mヘキサン溶液、52.5 mmol)を注射器から添加した
。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。乾燥THF(250 mL) 中の 3-(4-ジエトキ
シ-ホスホリルオキシフェニル) プロピオン酸メチルエステル(4.66 mg, 14.7 mm
ol)をカニューレから添加した。−78℃で攪拌を１時間続けた。反応混合物を室 温まで昇温させた後、飽和NH4Cl(50 mL)で反応を停止させた。この混合物をエー
テルで３回抽出し、合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製 (50% EtOAc/ヘキサン
、 Rf =0.43)すると、生成物(66)が透明油状物として得られた(2.3 g, 50%)。
【０５６３】 (c) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ジイソプロポキシホスホリルメトキシフェ ニル) プロピオン酸メチルエステル 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ヒドロキシフェニル) プロピオン酸メチルエス
テル(66)(316 mg, 1 mmol)をDMF 4 mLに溶解し、Cs2CO3(429 mg, 1.32 mmol) と
、次にブロモメチルホスホン酸ジイソプロピル(337 mg, 1.32 mmol) とを添加し
た。反応混合物をN2下、75℃で一晩攪拌した。反応混合物を次にEtOAc とH2O と
の間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をさらにシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィー (10% MeOH/EtOAc、 Rf =0.45)により精
製すると、純生成物が透明油状物として得られた(474 mg, 96%) 。
【０５６４】 (d) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ジイソプロポキシホスホリルメトキシフェ ニル) プロピオン酸(64) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ジイソプロポキシホスホリルメトキシフェニル
) プロピオン酸メチルエステル(474 mg, 0.96 mmol) をTHF 5 mLに溶解した０℃
の溶液に、H2O 1 mL中のLiOH・H2O(60 mg, 1.43 mmol) を添加した。反応混合物
を０℃で１時間攪拌した。THF を減圧除去し、1N HCl 5 mL を添加した。水層を
DCM (8×10 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗製
の64を透明油状物として得た(400 mg, 87%) 。電子噴霧質量スペクトル: m/z 47
9.50 (M-H)。
【０５６５】 一般的方法ZC: ヒドロ桂皮酸ホスホネート類似物の調製
【０５６６】
【化２７９】 化合物ZAV のような化合物は、一般的方法ZAに従い、下記反応式に従って調製
できる適当な酸(65)に変更して調製することができる。
【０５６７】
【化２８０】 酸型結合相手65の調製
【０５６８】
【化２８１】 (a) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フ ェニル) プロピオン酸メチルエステル(67) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ヒドロキシフェニル) プロピオン酸メチルエス
テル(66)(3.16 g, 10 mmol) とPhNTf2(3.93 g, 11 mmol) とを乾燥DCM 30 mL に
溶解した。この混合物を０℃に冷却し、NEt3(1.67 mL, 12 mmol)を滴下した。反
応混合物を０℃で１時間攪拌した後、ゆっくりrtに昇温させた。反応混合物を85
mL のエーテルで希釈した後、H2O, 1N NaOH, H2O および食塩水で洗浄した。有
機層をMgSO4 で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン 3:1、 Rf =0.38)により精製して油状物を得
た(3.41 g, 78%) 。
【０５６９】 (b) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ビニル-フェニル) プロピオン酸メチルエ ステル 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニ ル) プロピオン酸メチルエステル(67)(1 g, 2.23 mmol)を、ビニル・トリブチル
錫(0.67 mL, 2.29 mmol)、LiCl(283 mg, 6.7 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(47 mg, 0.06
7 mmol) および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール結晶１粒と一緒に乾燥 ジオキサン(25 mL) に溶解させた。反応混合物をアルゴンで脱ガスし、98℃に加
熱し、２時間攪拌した。反応混合物を次いでrtに冷却し、過剰のエーテルと飽和
KF水溶液10 mL とで希釈した。得られた混合物をrtで一晩攪拌した。混合物を次
いでCeliteで濾過し、分液した。有機層を1N HClおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、濃縮した。得られた褐色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー (EtOAc/ヘキサン90:10, Rf =0.50)により精製して油状物を得た(470 mg, 6
5%) 。
【０５７０】 (c) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ホルミル-フェニル) プロピオン酸メチル エステル 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ビニル-フェニル) プロピオン酸メチルエステ ル(200 mg, 0.61 mmol) をCCl4 3.9 mL とMeCN 3.9 mL とに溶解した。H2O 6 mL
中のNaIO4(388 mg, 1.81 mmol)の溶液を添加した。この混合物を激しく攪拌した
後、RuCl3(10 mg, 0.05 mmol) を添加した。混合物をrtで１時間攪拌した。反応
混合物をDCM で希釈し、有機層を分離してNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシ
リカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー (4/1 EtOAc/ヘキサン, Rf =0.37)により精製して、純生成物を油状物として得た(153 mg, 76%) 。
【０５７１】 (d) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ヒドロキシメチル-フェニル) プロピオン 酸メチルエステル 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ホルミル-フェニル) プロピオン酸メチルエス テル(328.3 mg, 1 mmol)およびNaBH3CN(67.0 mg, 1.1 mmol)をMeOH 3 mL に溶解
した。痕跡量のメチルオレンジを添加してから、2N HCl/MeOH を攪拌しながら滴
下すると赤色が維持された。約15分後、色が非常にゆっくり変化した。攪拌をさ
らに45分間続けてから、溶媒を蒸発させた。残渣をH2O 3 mL中にとり、NaClを飽
和させ、エーテル3 mLで抽出した(4回) 。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥し、濃
縮して、粗製物(330 mg, 100%)を得た。
【０５７２】 (e) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ブロモメチル-フェニル) プロピオン酸メ チルエステル 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ヒドロキシメチル-フェニル) プロピオン酸メ チルエステル(330 mg, 1 mmol)、PPh3(289 mg, 1.1 mmol)およびCBr4(365 mg, 1
.1 mmol)を乾燥THF 5 mLに溶解した。反応混合物を25℃で１時間攪拌した。混合
物は曇ってきた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン 4/1, Rf =0.40)により
精製した。純生成物が油状物として得られた(150 mg, 38%) 。
【０５７３】 (f) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ジエトキシホスホリルメチル-フェニル) プロピオン酸メチルエステル 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ブロモメチル-フェニル) プロピオン酸メチル エステル(150 mg, 0.38 mmol) をP(OEt)3(2 mL, 11.4 mmol)中に溶解し、反応混
合物を130 ℃に１時間加熱した。揮発性成分をN2気流により蒸発させた。生成物
が透明油状物として得られた(172 mg, 100%)。
【０５７４】 (g) 3-(3-ジエトキシホスホリル-4-ジエトキシホスホリルメチル-フェニル) プロピオン酸(65) この化合物は、一般的方法ZB (d)に記載した標準的なLiOH法に従って調製する
ことができる。
【０５７５】 一般的方法ZD: ヒドロ桂皮酸ホスホネート類似物の調製
【０５７６】
【化２８２】 化合物 ZAW〜ZAY のような化合物は、一般的方法ZAに従い、次式に示すような
適当な変更を行って調製することができる。
【０５７７】
【化２８３】 一般的方法ZE: ウレイドホスホネート類の調製
【０５７８】
【化２８４】 化合物ZBA およびZBB のような化合物は、一般的方法M およびMAに従い、下記
反応式に従って調製できる適当なアミン(69, 70)に変更して調製することができ
る。
【０５７９】
【化２８５】 アミン69の調製
【０５８０】
【化２８６】 (a) [(4-メチルフェニル)-(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ホスホン酸ジエ チルエステル 4-メチルベンジルホスホン酸ジエチル(4.55 g, 18.8 mmol) をN2下で乾燥DME
150 mLに溶解し、−42℃に冷却した。LiHDMS(THF中1.0 M 、 56.5 mL, 56.5 mmo
l)を注射器から添加し、この混合物を−42℃で15分間攪拌した。ジエチルクロロ
ホスフェート(5.5 mL, 37.7 mmol) を次いで加えた。反応系を徐々に０℃に昇温
させ、20分間攪拌した。反応を4N HClで停止させ、DCM (3×500mL)で抽出した。
合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物をKugelrohr 装置
を用いて蒸留すると、純生成物が透明油状物として得られた(7.0 g, 98%)。
【０５８１】 (b) [(4-ブロモメチルフェニル)-(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ホスホン 酸ジエチルエステル [(4-メチルフェニル)-(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ホスホン酸ジエチル エステル(1.92 g, 5.1 mmol)を、NBS(1.0 g, 5.6 mmol)および過酸化ベンゾイル
(48 mg, 0.2 mmol) と共にCCl4 20 mL中に溶解した。反応混合物を２時間還流し
た。析出した固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をさらにシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー (EtOAc/MeOH 10:0.5, Rf =0.41)により精製し
て、油状物1.8 g(77%)を得た。
【０５８２】 (c) [(4-アジドメチルフェニル)-(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ホスホン 酸ジエチルエステル rtの0.5M NaN3/DMSO溶液3.4 mL(1.71 mmol) に、[(4-ブロモメチルフェニル)-
(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ホスホン酸ジエチルエステル(0.71 g, 1.55 m
mol) を加えた。反応混合物をrtで２時間攪拌した後、H2O 8 mLで反応を停止さ せた。反応系をエーテルで抽出し、有機層をMgSO4 で乾燥した。溶媒を蒸発させ
ると、粗製物(0.47 g, 72%) が得られた。
【０５８３】 (d) [(4-アミノメチルフェニル)-(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ホスホン 酸ジエチルエステル [(4-アジドメチルフェニル)-(ジエトキシホスホリル)-メチル]-ホスホン酸ジ エチルエステル(1.02 g, 2.43 mmol) をEtOAc 15 mL に溶解した。次に、120 mg
のPd/C(10%) を添加した。反応混合物を50 psiのH2下で２時間水素化した。固体
を除去した後、溶媒を除去して、標題化合物(69) 0.95 g(100%) を得た。
【０５８４】 アミン70の調製
【０５８５】
【化２８７】 (e) 2-ブロモ-4-メチルフェノール p-クレゾール(5.4 g, 50 mmol)をMeCN 120 mL に溶解し、NBS(7 g, 39 mmol)
を添加した。反応系をrtで２時間攪拌した。沈殿を濾去し、濾液を濃縮した。残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (DCM/ヘキサン1:3, Rf =0.26)により
さらに精製して、標題生成物を透明油状物として得た(5.3 g, 72%)。
【０５８６】 (f) リン酸2-ブロモ-4-メチルフェニルエステルジエチルエステル 本化合物は一般的方法ZB (a)に記載した方法に従って調製できる。 (g) [2-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-5-メチルフェニル]-ホスホン酸ジエ チルエステル ０℃の乾燥エーテル(10 mL) 中に、リン酸2-ブロモ-4-メチルフェニルエステ ルジエチルエステル(646 mg, 2 mmol)を溶解した。n-BuLi(1.6M ヘキサン溶液、
1.25 mL, 2 mmol)を注射器から滴下した。この混合物を０℃で１時間攪拌してか
ら、ジエチルクロロホスフェート(0.35 mL, 2.4 mmol) を添加した。反応混合物
をrtで一晩攪拌した後、EtOAc とH2O との間で分配させた。有機層を分離し、4N
NaOH と食塩水とで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、粗製物が透
明油状物として得られた(0.71 g, 93%) 。
【０５８７】 (h) [2-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-5-ブロモメチル-フェニル]-ホスホン 酸ジエチルエステル 本化合物は一般的方法ZE (b)に記載した方法に従って調製できる。
【０５８８】 (i) [2-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-5-アジドメチル-フェニル]-ホスホン 酸ジエチルエステル 本化合物は一般的方法ZE (c)に記載した方法に従って調製できる。
【０５８９】 (j) [2-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-5-アミノメチル-フェニル]-ホスホン 酸ジエチルエステル 本化合物は一般的方法ZE (d)に記載した方法に従って調製できる。
【０５９０】 一般的方法ZF: 酸性ホスホネート誘導体の調製
【０５９１】
【化２８８】 化合物ZBC のような化合物は、適当な酸型結合相手(71)を適当なアミン型結合
相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と
一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護基
の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０５９２】
【化２８９】 酸型結合相手71の調製
【０５９３】
【化２９０】 (a) ジエトキシホスホリル-(4-ヨードフェニル) 酢酸t-ブチルエステル(72)
【０５９４】
【化２９１】 DMF(25 mL)中のジエトキシホスホリル酢酸t-ブチルエステル(5.04 g, 20 mmol
) に窒素下で水素化ナトリウム(0.84 g, 60 mmol) を少しずつ添加した。30分後
、DMF (10 mL) 中の1,4-ジヨードベンゼン(3.3 g, 10 mmol)およびヨウ化銅(I)(
3.8 g, 10 mmol) の溶液を添加し、得られた溶液に窒素を10分間バブリングした
。反応用試験管を密封し、100 ℃に６時間加熱した。冷却後、反応混合物を10%
塩酸(200 mL)に投入した。得られた溶液をCeliteで濾過し、Celiteを酢酸エチル
(3×50 mL)で繰り返し洗浄した。酢酸エチル層を分液し、水溶液を酢酸エチル(2
×25 mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水(10 mL) で洗浄し、乾燥し
(Na2SO4)、濃縮して、黄色ガム状物を得た。これをシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。ヘキサン／アセトン(7/3) により溶離すると、淡
黄色ガム状物が得られ、これは冷凍庫で保管中に固化した。融点68℃(3.28 g, 7
2%) 。
【０５９５】 (b) 4-｛(t-ブトキシカルボニル-ジエトキシホスホニル)-メチル-N-(t-ブトキ シカルボニル)-S-フェニルアラニンベンジルエステル
【０５９６】
【化２９２】 亜鉛(0.1438 g, 2.2 mmol)をTHF/DMA(2 mL) で覆い、60℃に加熱した。1,2-ジ
ブロモエタン(0.022 mL)を添加し、フラスコを油浴から取り出した。TMS クロラ
イド(0.030 mL)を添加し、混合物をrtで15分間超音波処理した後、再び油浴中で
60℃に加熱した。この活性化した亜鉛に、THF/DMA(4 mL, 1/1)中のN-t-ブトキシ
カルボニル-2-ヨード-L-アラニンベンジルエステル(0.8105 g, 2 mmol)を60℃で
添加し、反応混合物を再び30分間超音波処理した後、60℃に加熱した。１時間後
、THF/DMA(8 mL, 1/1)中のジエトキシ-ホスホリル-(4-ヨードフェニル) 酢酸t- ブチルエステル(0.4542 g, 1 mmol)とビス (ベンゾニトリル) パラジウム(II)ク
ロライド(21.86 mg, 0.057 mmol)とトリ-o-トリルホスフィン(33.17 mg , 0.109
mmol) との混合物を添加し、反応混合物を60℃に１時間加熱した後、過剰の酢 酸エチル (〜200 mL) および1N HCl(20 mL) で希釈し、得られた混合物をCelite
で濾過した。有機層を分液し、洗浄し (水、10 mL)、乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮
した。得られたガム状物をヘキサン／酢酸エチル(85/15) を使用してシリカゲル
でフラッシュクロマトグラフィーして精製すると、回収出発物質(120 mg, 22%)
と生成物(424 mg, 70%) とが得られた。融点89℃。
【０５９７】 (c) 4-｛(t-ブトキシカルボニル-ジエトキシホスホニル)-メチル-N-(t-ブトキ シカルボニル)-S-フェニルアラニン(71)
【０５９８】
【化２９３】 4-｛(t-ブトキシカルボニル-ジエトキシホスホニル)-メチル-N-(t-ブトキシカ
ルボニル)-S-フェニルアラニンベンジルエステル(420 mg, 0.695 mmol)に酢酸エ
チル(45 mL) を加え、次いで不活性雰囲気中で慎重に10% Pd/C(75 mg) を添加し
た。フラスコに水素を入れたバルーンを取付け、rtで５時間攪拌した。反応混合
物をCeliteのパッドを通して濾過し、このパッドを酢酸エチル(3×10 mL)で洗浄
した。合わせた濾液を濃縮して348.2 mg(97%) を得た。融点138 ℃。
【０５９９】 一般的方法ZG: ヒドロ桂皮酸誘導体の調製
【０６００】
【化２９４】 化合物ZBD のような化合物は、適当な酸型結合相手(73)を適当なアミン型結合
相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と
一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護基
の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６０１】
【化２９５】 酸型結合相手73の調製
【０６０２】
【化２９６】 (a) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-(ジエトキシホスホニル)-メチル-フェニ ル)-アクリル酸ベンジルエステル
【０６０３】
【化２９７】 ジエトキシ-ホスホリル-(4-ヨードフェニル) 酢酸t-ブチルエステル(72)(500
mg, 1.76 mmol) に、アクリル酸ベンジル(589 mg, 3.52 mmol) とPd(PPh3)2Cl2(
81.5 mg, 0.106 mmol) を加え、次にトリエチルアミン(0.740 mL, 5.28 mmol) を加えた。この混合物を窒素下、70℃に４時間加熱した。反応混合物を過剰の酢
酸エチルと水とで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過した。酢酸エチル層を分
液し、洗浄し (水、5 mL) 、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られたガム状物をヘ
キサン／アセトン(25%) を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製し、黄色液体を得た(449 mg, 65%) 。これはE 異性体とZ 異性体との混
合物であり、これをそのまま次工程で使用した。電子噴霧MS: 489 (M+H) 。
【０６０４】 (b) 3-(4-tert-ブトキシカルボニル-(ジエトキシホスホニル)-メチル-フェニ ル)-プロピオン酸(73)
【０６０５】
【化２９８】 標題化合物は、上記一般的方法ZF (c)に使用したのと同じ条件を用いて水素化
分解することにより得た。ガラス質ガム状物。電子噴霧MS: 401 (M+H) 。
【０６０６】 一般的方法ZH: ヒドロキシホスホネート誘導体の調製
【０６０７】
【化２９９】 化合物ZUA のような化合物は、適当な酸型結合相手(102) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６０８】
【化３００】 一般的方法ZI: アルデヒドホスホネート誘導体の調製
【０６０９】
【化３０１】 化合物ZUB のような化合物は、適当な酸型結合相手(104) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６１０】
【化３０２】 一般的方法ZJ: ヒドロ桂皮酸誘導体の調製
【０６１１】
【化３０３】 化合物ZUC のような化合物は、適当な酸型結合相手(105) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６１２】
【化３０４】 一般的方法ZK: ヒドロ桂皮酸誘導体の調製
【０６１３】
【化３０５】 化合物ZUD のような化合物は、適当な酸型結合相手(107) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６１４】
【化３０６】 一般的方法ZL: 酸性ホスホネート誘導体の調製
【０６１５】
【化３０７】 化合物ZUE のような化合物は、適当な酸型結合相手(109) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６１６】
【化３０８】 一般的方法ZM: ヒドロ桂皮酸誘導体の調製
【０６１７】
【化３０９】 化合物ZUF のような化合物は、適当な酸型結合相手(120) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６１８】
【化３１０】 一般的方法ZN: 酸性ホスホネート誘導体の調製
【０６１９】
【化３１１】 化合物ZUG のような化合物は、適当な酸型結合相手(110) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６２０】
【化３１２】 一般的方法ZO: アルデヒドホスホネート誘導体の調製
【０６２１】
【化３１３】 化合物ZUH のような化合物は、適当な酸型結合相手(112) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６２２】
【化３１４】 一般的方法ZP: ヒドロ桂皮酸誘導体の調製
【０６２３】
【化３１５】 化合物ZUI のような化合物は、適当な酸型結合相手(113) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６２４】
【化３１６】 一般的方法ZQ: シアノホスホネート誘導体の調製
【０６２５】
【化３１７】 化合物ZUJ のような化合物は、適当な酸型結合相手(114) を適当なアミン型結
合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる)
と一緒に使用して、下記反応式に従って調製することができる。本方法は、保護
基の方策は当然異なるが、結合条件C およびD に類似している。
【０６２６】
【化３１８】 一般的方法ZR: ニトロまたはジニトロチロシン誘導体の調製
【０６２７】
【化３１９】 化合物ZBE, ZBF, ZBG およびZBH(例えば、R95=-PO3H2, -CH2CO2H, -CH2PO3H2)
のような化合物は、適当な酸型結合相手を適当なアミン型結合相手 (これは、例
えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒に使用して、
下記反応式に示すように (N-Acジニトロの例について) 、結合条件C およびD に
従って調製することができる。本方法は一般的方法N およびWDに類似している。
【０６２８】
【化３２０】 76. 化合物ZBT
【０６２９】
【化３２１】 化合物ZBT のような化合物は一般的方法ZRに従って調製できる。電子噴霧質量
スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 565 (M-H) 。
【０６３０】 76. 化合物ZBU
【０６３１】
【化３２２】 化合物ZBU のような化合物は一般的方法ZRに従って調製できる。電子噴霧質量
スペクトル(50/50アセトニトリル／水) m/z 625 (M+H) 。
【０６３２】 一般的方法ZS: 他のホスホネート誘導体の調製
【０６３３】
【化３２３】 化合物 ZBI〜ZBN のような化合物は、適当な酸型結合相手 (74〜79) を適当な
アミン型結合相手 (これは、例えば、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調
製できる) と一緒に使用して一般的方法X に従って調製することができる。
【０６３４】 酸74の調製
【０６３５】
【化３２４】 酸75の調製
【０６３６】
【化３２５】 酸76の調製
【０６３７】
【化３２６】 酸77の調製
【０６３８】
【化３２７】 酸78の調製
【０６３９】
【化３２８】 酸79の調製
【０６４０】
【化３２９】 一般的方法ZT: 種々の酸類似物の調製
【０６４１】
【化３３０】 化合物ZBN, ZBO, ZBP およびZBQ のような化合物は、適当な酸型結合相手 (こ
れは文献記載の方法<Burke, T.R. et al. Tetrahedron 1998, 54, 9981およびそ
れに引用された文献> に従って調製できる) を適当なアミン型結合相手 (これは
、一般的方法A, B, E, FおよびG に従って調製できる) と一緒に使用して、結合
条件C およびD に従って調製することができる。
【０６４２】 Src SH2 への結合の阻害 本発明の化合物のSrc SH2 への結合親和性は、Lynch et al. PCT/US97/06746
の方法に従って求めることができる。本発明の下記の代表的化合物は、IC50値が
50マイクロモルより低いことが測定された：化合物A, 化合物L, 化合物V, 化
合物Z, 化合物AB, 化合物ZAA, 化合物ZAB, 化合物BA, 化合物CP, 化合物EF,
化合物EU, 化合物BFおよび化合物EW。
【０６４３】 Zap-70 SH2への結合の阻害 本発明の化合物のZap-70 SH2への結合親和性は、Lynch et al. PCT/US97/0674
6 の方法に従って求めることができる。本発明の下記の代表的化合物は、IC50値
が50マイクロモルより低いことが測定された：化合物FH, 化合物FW, 化合物FY,
化合物FE, 化合物FAI, 化合物FAW, 化合物FAZ, 化合物FBB, 化合物OA, 化合
物OL, 化合物OK, 化合物ON, 化合物OQおよび化合物AE。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 29/00 29/00 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 277/28 277/28 413/06 413/06 417/06 417/06 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｚ 9/6506 9/6506 9/653 9/653 9/655 9/655 9/6553 9/6553 9/6558 9/6558 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＺ，Ｊ Ｐ，ＭＸ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 ボハセク、レジーヌ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02116、ボストン、コモンウェルス・アベ ニュー50、＃702 (72)発明者 ブ、キ・ビー アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02467、チェストナット・ヒル、ソート ン・ロード114 (72)発明者 リューク、ジョージ・ピー アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02421、レキシントン、マジー・ストリー ト28ビー Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD06 AD08 AD16 AD17 AD20 4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE03 AF01 FA03 FA13 FA17 FB01 FC01 4C063 AA01 BB03 BB04 CC58 CC62 CC81 CC92 DD06 DD12 DD58 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC71 BC82 BC84 DA34 GA02 GA04 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA66 ZA97 ZB05 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC02 4H050 AA01 AA02 AB20

Claims (109)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式で示される化合物または薬剤として許容されるその誘導
    体： 【化１】 式中、Ｙは、 【化２】 であり、 G は、-O-, -S-または-NR-であり； R6は、-OR, -APO3RR', -OPO3RR', -ASO3R, -OSO3R, -ACO2R, -A-テトラゾール
    , -ASO2NRR', -ACOCF3, -C(O)J, -C(R)(J)(K) または-C(Z)(J)(K) を含み； ここで各個のA は独立して共有結合, -G-M- または-(M)m- であり； 各個のM は独立して選ばれた置換または非置換のメチレン部分であって、全て
    の M−M'部分は電子的に飽和または不飽和でよく； 各n は、独立して0, 1, 2, 3, 4 または5 であり； 各m は、独立して0, 1または2 であり； J およびK は、独立して -APO3RR', -OPO3RR', -ASO3R, -OSO3R, -ACO2R, -A-
    テトラゾール, -ASO2NRR', -(M)n-NRR' または-(M)n-OR であり； Z はハロゲンであり； R7およびR8は、独立して R, -CN, -NO2, Z, J, -A(M)n脂肪族, -G(M)n脂肪族, -(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR', -G-(M)qNRR', -(M)nCHO, -A(
    M)nN(R)(CO)R', -A(M)nN(R)(CO)GR', -G(M)qN(R)(CO)R', -G-(M)qN(R)(CO)G'R',
    -A-(M)n-CO-NRR', または-G(M)n-CO-NRR'であり、ここで脂肪族基は置換または
    非置換でよく；あるいはR7はX のR4置換基への共有結合であって４ないし８原子
    の脂肪族、アリールまたは複素環式の環を形成し；さらに、R7およびR8は、R が
    アルケニルもしくはアルキニルでなく、またはB がチアゾールではない限り、-(
    C=O)R 構造のものでもよく； 各個のR(番号のないもの) は、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール
    、ヘテロアリール、 (アリール) 脂肪族もしくは (ヘテロアリール) 脂肪族部分
    を表し、その各々 (水素以外) は置換または非置換でよく； q は、１ないし８の整数であり； R1は、水素, 脂肪族, -(M)n-環式脂肪族, -(M)n-アリール, または-(M)n-複素
    環であって、水素以外のその各々は置換または非置換でよく；そしてR2は水素ま
    たは置換もしくは非置換脂肪族基であり； あるいはR1とR2は一緒に共有結合して環を形成し； あるいはR1またはR2は、B またはB の置換基に共有結合して４〜10員環の飽和
    もしくは不飽和の環を形成するか、または上の式Ｉに示されているＮに共有結合
    して５、６もしくは７員環の飽和もしくは不飽和の環を形成し； X は、 -(CR3R4)m- または-NR4- であり； R3は、水素, R(CO)NR'-, RR'N(CO)NR"-, R'SO2NR-, R'CSNR-, RR'NCSNR"-, RR
    'NSO2NR"-, R'OCONR-, RR'N-, または 【化３】 であり； R4は、水素, 脂肪族、環式脂肪族-(M)n-,アリール-(M)n-, 複素環-(M)n-, RSO 2 Mn-, (RO-CO)(M)n- または(RR'N-CO)(M)n- であり、ここで脂肪族、環式脂肪族
    、アリールまたは複素環部分は置換または非置換であり； B は、 -｛HET]R9R10R11R12 であり、ここでHET は複素環部分であり； R9、R10 およびR11 は、独立して-(M)nZ, -(M)nR, -(M)nGR, -(M)nWR, または
    -(M)nWGR であり； R12 は、独立して-(M)qZ, -(M)nR, -(M)qGR, -(M)nWR, および-(M)nWGR から 選ばれ； R14 はR であり；そして U およびW は、独立して-CO-, -CS-, -M-, -SO-,または-SO2- である。
  2. 【請求項２】 次式で示される請求項１記載の化合物： 【化４】
  3. 【請求項３】 H であるR4部分を含む請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R3およびR4がH である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 n が０、１又は２である請求項１または２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 X が-CH(NH2)- である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 次式で示される請求項１記載の化合物： 【化５】 式中、R5は置換もしくは非置換低級脂肪族もしくはアルコキシルを含むか、また
    は置換もしくは非置換-(M)n-アリールもしくは-(M)n-複素環である。
  8. 【請求項８】 R5が-(M)nCH3, -(M)nアリール, -(M)n複素環, -(M)nCNまた は-(M)nCOORを含み、ｎが0, 1, 2, 3, 4 または5 である、請求項７記載の化合 物。
  9. 【請求項９】 R5がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
    ル、ベンジル、アリール、複素環、-(CH2)アリールまたは-(CH2)複素環部分であ
    り、これが置換または非置換でよい、請求項７記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R5が-(CH2)nCH3, -(CH2)(CH2)nアリール, -(CH2)(CH2)n複
    素環, -(CH2)(CH2)nCN, または-(CH2)(CH2)nCOORを含み、ここでn は0, 1, 2, 3
    , 4 または5 である、請求項７記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R5が-CH2CN, -(CH2)COOR, -(CH2)2COOR, -(CH2)3COORまた
    は-(CH2)4COOR を含み、ここでR がH 、低級アルキルまたはベンジルである、請
    求項10記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R5が-O-(置換または非置換低級アルキルまたはベンジル)
    を含む請求項10記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 次式で示される請求項１記載の化合物： 【化６】 式中、R4は水素、置換もしくは非置換脂肪族 (これは分岐、非分岐または環式で
    よい) 、置換もしくは非置換アリール-(M)n- 、置換もしくは非置換複素環-(M)n - 、または(CO2R)(M)n- である。
  14. 【請求項１４】 R4が-(M)n(CO)OR, -(M)nSO2R, -(M)n(CO)NRR', または-(M
    )n(テトラゾール) である請求項13記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R4が-CH2COOR, -CH2SO2R, -CH2(CO)NRR', またはテトラゾ
    ールである、請求項14記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R およびR'が独立してH 、低級アルキルまたはベンジルで
    ある、請求項14記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 次式で示される請求項１記載の化合物： 【化７】 式中、R4は水素、置換もしくは非置換脂肪族 (これは分岐、非分岐または環式で
    よい) 、置換もしくは非置換アリール-(M)n- 、置換もしくは非置換複素環-(M)n - 、または(CO2R)(M)n- である。
  18. 【請求項１８】 R4が水素である請求項17記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 次式で示される請求項１記載の化合物： 【化８】
  20. 【請求項２０】 R およびR'がH である請求項７〜12の何れかに記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 R14 がH である請求項１〜20の何れかに記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 次式で示される請求項１〜21の何れかに記載の化合物。 【化９】 式中、R1はH であり、R2はH, -(M)nH, -(M)n-(置換もしくは非置換低級アルキル
    ), -(M)n-(置換もしくは非置換アリール), -(M)n-(置換もしくは非置換複素環）
    ，-(M)n-COOR,または-(M)n(CO)NRR'を含む。
  23. 【請求項２３】 R2がメチル, エチル, i-プロピル, n-プロピル, n-ブチル
    , イソブチル, n-アミル, sec-アミル, イソアミル, 置換ベンジル, -CH2-(3-イ
    ンドリル), -CH2CH2COOR, -CH2CH2CONH2, -CH2COORまたは-CH2CONH2 である、請
    求項22記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 R1とR2が独立して選ばれた置換もしくは非置換低級脂肪族
    基であるか、またはR1とR2が互いに共有結合して環を形成している、請求項１〜
    21の何れかに記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 次式で示される請求項１〜21の何れかに記載の化合物。 【化１０】 式中、R1, R1',R2, およびR2' はそれぞれ独立してH, -(M)nH, -(M)n-(置換もし
    くは非置換低級アルキル), -(M)n-(置換もしくは非置換アリール), -(M)n-(置換
    もしくは非置換複素環），-(M)n-COOR,および-(M)n(CO)NRR'から選ばれる。
  26. 【請求項２６】 R1, R1',R2, およびR2' がそれぞれH である請求項25記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】 R1とR2の少なくとも１つがメチル, エチル, i-プロピル,
    n-プロピル, n-ブチル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, sec-アミル, イソア
    ミル, 置換ベンジル, -CH2-(3-インドリル), -CH2CH2COOR, -CH2CH2CONH2, -CH2 COORもしくは-CH2CONRR'であるか、またはR1とR2が共有結合して環を形成してい
    る、請求項１〜24の何れかに記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 R1, R1',R2, およびR2' の少なくとも１つがメチル, エチ
    ル, i-プロピル, n-プロピル, n-ブチル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, se
    c-アミル, イソアミル, 置換ベンジル, -CH2-(3-インドリル), -CH2CH2COOR, -C
    H2CH2CONH2, -CH2COORもしくは-CH2CONRR'であるか、またはR1, R1',R2, および
    R2' の２つが共有結合して環を形成している、請求項25記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Y が次式で示される部分を含む、請求項１〜28の何れかに
    記載の化合物： 【化１１】
  30. 【請求項３０】 R6が-OR, -APO3RR', -OPO3RR', -ASO3R, -OSO3R, -ACO2R,
    -A-テトラゾール, -ASO2NRR', -ACOCF3, -C(R)(J)(K) または-C(Z)(J)(K) を含
    み；そして R7およびR8が独立してH, -CN, -NO2, ハロゲン, J, -A-(M)n脂肪族, -G-(M)n 脂肪族, -(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR', -G-(M)nNRR', -(M)nC
    HO, -A-(M)nN(R)(CO)R', -G-(M)nN(R)(CO)R', -A-(M)n-CO-NRR', または-G-(M)n -CO-NRR'であり、ここで脂肪族基は置換または非置換でよく；あるいはR7はＸの
    R4置換基への共有結合であって４ないし８原子の脂肪族、アリールまたは複素環
    式の環を形成している、 請求項29記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 R6が-OR, -APO3RR', -OPO3RR', -ACO2R, -ACOCF3または-C
    (R)(J)(K) を含み； A が-CH2-, -OCH2-, -CF2-, -CHF-, -CHOH- または共有結合を含み； R とR'がそれぞれH または置換もしくは非置換低級アルキルまたは置換もしく
    は非置換ベンジルであり；そして R7およびR8が独立してH, J, -A-(M)n置換もしくは非置換脂肪族, -G-(M)n置換
    もしくは非置換脂肪族, -(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR', -(M)n CHO, -A-(M)nN(R)(CO)R'または-A-(M)n-CO-NRR である、 請求項29記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 R6が-OH, -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR',
    -OCH2CO2R, -NRCH2CO2R', -N(CH2CO2R)2, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -CH2SO3R, -CF2 SO3R, -CH2COCF3, -CF2COCF3, -CH(PO3RR')2, -CH(OH)(PO3RR'), -CH(NH2)(PO3R
    R'), -CH(CO2R)2, -CF(CO2R)2, -CH(PO3RR')(CO2R"), -CH(PO3RR')(SO3R"), -CH
    (PO3RR')(SO2NH2), -CH(SO2NH2)2, または-CH(SO3RR')2を含む請求項29記載の化
    合物。
  33. 【請求項３３】 -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R
    , -NRCH2CO2R', -N(CH2CO2R)2, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -CH2SO3R, -CF2SO3R, -CH 2 COCF3, -CF2COCF3, -CH(PO3RR')2, -CH(OH)(PO3RR'), -CH(NH2)(PO3RR'), -CH(
    CO2R)2, -CF(CO2R)2, -CH(PO3RR')(CO2R"), -CH(PO3RR')(SO3R"), -CH(PO3RR')(
    SO2NH2), -CH(SO2NH2)2,または-CH(SO3RR')2部分におけるR 、R'およびR"の１ま
    たは２以上がH である、請求項32記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R
    , -NRCH2CO2R', -N(CH2CO2R)2, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -CH2SO3R, -CF2SO3R, -CH 2 COCF3, -CF2COCF3, -CH(PO3RR')2, -CH(OH)(PO3RR'), -CH(NH2)(PO3RR'), -CH(
    CO2R)2, -CH(PO3RR')(CO2R"), -CH(PO3RR')(SO3R"), -CH(PO3RR')(SO2NH2), -CH
    (SO2NH2)2,または-CH(SO3RR')2部分におけるR 、R'およびR"の１または２以上が
    -(M)m-CH2Z, -(M)m-CHZ2, -(M)m-CZ3, -R15, -M-O-CO-R15 または-M-O-CO-OR15 であり、ここでZ はハロゲンであり、そしてR15 は置換または非置換の低級脂肪
    族、アリールまたは複素環である、請求項32記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 R15 がメチル, エチル, n-プロピル, i-プロピル, n-ブチ
    ル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, sec-アミル, ベンジルまたは置換ベンジ
    ルである請求項34記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 R7とR8がH である請求項32〜35の何れか記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 R7がJ, -A-(M)n(置換もしくは非置換脂肪族、アリールも しくは複素環), -G-(M)n(置換もしくは非置換脂肪族、アリールもしくは複素環)
    , -(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR'', -(M)nCHO, -A-(M)nN(R)(CO
    )R', -A-(M)n-NRR' または-A-(M)n-CO-NRR'であり；そしてR8がH である請求項3
    2〜35の何れかに記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 R7が、低級アルキル, 低級アルケニル, -OH, -NH2, -NO2,
    -CN, -NHR, -NHCOR, -CHO, -CH2CHO, -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO 3 RR', -OCH2CO2R, -NHCH2CO2R, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -SO3R, -CH2SO3R, -CF2SO 3 R, -COCF3, -COCH2F, -COCF2H, -CF2COCF3 または-SO2NH2 である請求項32〜35
    の何れかに記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R
    , -NHCH2CO2R, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -SO3R, -CH2SO3R,または-CF2SO3Rにおける
    R およびR'の一方または両方がH である請求項38記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 -PO3RR', -OPO3RR', -CH2PO3RR', -CF2PO3RR', -OCH2CO2R
    , -NHCH2CO2R, -CH2CO2R, -CF2CO2R, -SO3R, -CH2SO3R,または-CF2SO3Rにおける
    R およびR'の一方または両方が-(M)m-CH2Z, -(M)m-CHZ2, -(M)m-CZ3, -R15, -M-
    O-CO-R15 または-M-O-CO-OR15であり、ここでZ はハロゲンであり、そしてR15 は置換または非置換の低級脂肪族、アリールまたは複素環である、請求項38記載
    の化合物。
  41. 【請求項４１】 R15 がメチル, エチル, n-プロピル, i-プロピル, n-ブチ
    ル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, sec-アミル, ベンジルまたは置換ベンジ
    ルである請求項40記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 R6が-APO3RR'または-OPO3RR'を含み、そしてR7が-A-(M)n 脂肪族または-G-(M)n脂肪族であり、ここで脂肪族部分は置換または非置換であ る、請求項29記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 R6が-OPO3H2 を含む請求項36または42記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 R6とR7が独立してJ およびK から選ばれる、請求項29記載
    の化合物。
  45. 【請求項４５】 R6が-C(R)(J)(K) である、請求項29記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 R がH である請求項45記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 J が-PO3RR' である請求項45または46記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 R とR'の一方または両方がH である請求項47記載の化合物
    。
  49. 【請求項４９】 R とR'の一方または両方がR15, -(M)m-CH2Z, -(M)m-CHZ2,
    -(M)m-CZ3, -M-O-CO-R15 または-M-O-CO-OR15であり、ここでZ はハロゲンであ
    り、そしてR15 は置換または非置換の低級脂肪族、アリールまたは複素環である
    請求項47記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 R15 がメチル, エチル, n-プロピル, i-プロピル, n-ブチ
    ル, イソブチル, t-ブチル, n-アミル, sec-アミル, ベンジルまたは置換ベンジ
    ルである請求項49記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 下記よりなる群から選ばれた部分B を含んでいる請求項１
    〜50の何れかに記載の化合物： 【化１２】 式中、R9、R10 およびR11 はそれぞれ独立して-(M)nZ, -(M)nR, -(M)nGR, -(M)n CN, -(M)nWR, または-(M)nWGR(例、ハロゲン, R, -OR, -SR, -NRR', -COR, -CO2 R,または-(M)nW-NRR'を含む) であり、そして R12 は独立して-(M)qZ, -(M)nR, -(M)qGR, -(M)nWR,および-(M)nWGR から選ば
    れる。
  52. 【請求項５２】 R, R' およびR"基の１または２以上が、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、脂肪族、アミノ、アミドおよびスルホンアミド部分から選ばれた少なくと
    も１つの置換基を含有する請求項51記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 R9、R10 およびR11 の１または２以上が、置換もしくは非
    置換環式脂肪族, 置換もしくは非置換アリール, 置換もしくは非置換ヘテロアリ
    ール, -CO2R, -CO-NRR', -COR,および-OR から選ばれた少なくとも１つの置換基
    を含む置換脂肪族部分である、請求項51記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 R9、R10 およびR11 の１または２以上が、-(M)n(環式脂肪
    族), -(M)n(置換もしくは非置換アリール), -(M)n(置換もしくは非置換ヘテロア
    リール), -(M)nCHO, -(M)nCONH2, -(M)nCSNH2, -(M)nSONH2, -(M)nSO2NRR', -(M
    )nOR, -(M)n(低級脂肪族), -(M)n-C(OR)R'R", または-(M)n-C=CRR' を含む、請 求項51記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 R9、R10 、R11 およびR12 の１または２以上が、メチル、
    -(CH2)qR13 を含み、ここでq は１〜８であり、R13 はメチル；i-プロピル；i- ブチル；t-ブチル；環式脂肪族；フェニル；置換フェニル；ナフチル；置換ナフ
    チル；５、６または７員環複素環または二環式複素環部分を含む、請求項51記載
    の化合物。
  56. 【請求項５６】 次式で示される請求項１記載の化合物。 【化１３】
  57. 【請求項５７】 R9がH ；線状、分岐もしくは環式低級脂肪族；-(M)nOR, -
    (M)nCOOR, または-(M)nCONRR'である、請求項56記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 R9の１または２以上のR 基がH である請求項57記載の化合
    物。
  59. 【請求項５９】 R9のn が０、１または２であり、および／またはR9のM が
    CH2 である、請求項56〜58の何れかに記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 R1がH, 低級脂肪族 (これは分岐、非分岐または環式でよ
    い), -(M)nOR, -(M)nCOOR, -(M)nCONRR', -(M)nアリールまたは-(M)n複素環であ
    る、請求項56〜59の何れかに記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 R1のM がCH2 であり；n が１、２または３であり；および
    ／またはR1の１もしくは２以上のR 基がH である、請求項60記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 R5が線状、分岐または環式低級脂肪族部分である、請求項
    56〜61の何れかに記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 R10 がH, -Mn-分岐, 非分岐もしくは環式脂肪族, -(M)nOR
    , -(M)nCOOR, または-(M)nCONRR'である、請求項56〜62の何れかに記載の化合物
    。
  64. 【請求項６４】 R10 の各M 部分がCH2 である請求項63記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 R10 のn が０、１、２または３である請求項63または64記
    載の化合物。
  66. 【請求項６６】 R10 の１もしくは２以上のR 基がH である請求項63〜65の
    何れかに記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 下記よりなる群から選ばれた、請求項56記載の化合物： 【化１４】
  68. 【請求項６８】 R10 が-Mn-アリールまたは-Mn-複素環であり、アリールま
    たは複素環部分が置換または非置換でよい、請求項56〜62の何れかに記載の化合
    物。
  69. 【請求項６９】 R10 の各M がCH2 であり、および／またはn が１、２また
    は３である請求項68記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 下記よりなる群から選ばれた、請求項68記載の化合物： 【化１５】
  71. 【請求項７１】 次式で示される請求項１記載の化合物： 【化１６】
  72. 【請求項７２】 R5が置換または非置換の低級脂肪族部分を含み、これが分
    岐、非分岐または環式でよい、請求項71記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 R1がH, 低級脂肪族 (これは分岐、非分岐または環式でよ
    い), -(M)nOR, -(M)nCOOR, -(M)nCONRR', -(M)nアリールまたは-(M)n複素環であ
    り、ここでアリールまたは複素環部分は置換または非置換でよい、請求項71また
    は72記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 R1の各M がCH2 であり；n が１、２または３であり；およ
    び／またはR1の１もしくは２以上のR 基がH である、請求項73記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 R9がH または置換もしくは非置換の低級脂肪族部分を含む
    請求項71〜74の何れかに記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 R9が、線状, 分岐もしくは環式低級脂肪族; -(M)nCOOR; -
    (M)nCONRR'; または-(M)n環式脂肪族であり、脂肪族または環式脂肪族部分が置 換または非置換である、請求項71〜74の何れかに記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 R9の各M がCH2 であり；および／またはn が０、１、２ま
    たは３である請求項76記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 下記よりなる群から選ばれた、請求項71記載の化合物： 【化１７】
  79. 【請求項７９】 R9が-(M)nアリールまたは-(M)n複素環を含み、アリールお
    よび複素環部分が置換または非置換でよい、請求項71〜74の何れかに記載の化合
    物。
  80. 【請求項８０】 R9の各M がCH2 であり；および／またはn が０、１、２ま
    たは３である請求項79記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 R9が下記の群から選ばれる請求項80記載の化合物： 【化１８】
  82. 【請求項８２】下記よりなる群から選ばれた請求項71記載の化合物： 【化１９】
  83. 【請求項８３】下記よりなる群から選ばれた請求項71記載の化合物： 【化２０】
  84. 【請求項８４】 下記： 【化２１】 を含むY 部分を含有し、R6が-PO3RR', -OPO3RR', -MPO3RR', -SO2NRR', -OSO2NR
    R', -ACO2R, -A-テトラゾール, または-CRJK を含む、請求項51〜83の何れかに 記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 R6が-PO3RR' を含む請求項84記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 R6が-OPO3RR'を含む請求項84記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 R6が-CH2PO3RR'を含む請求項84記載の化合物。
  88. 【請求項８８】 R6が-CF2PO3RR'を含む請求項84記載の化合物。
  89. 【請求項８９】 R6が-OCH2PO3RR' を含む、請求項84記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 R6が-COOR または -テトラゾールを含む請求項84記載の化
    合物。
  91. 【請求項９１】 R6が-OCH2COOR または -OCH2テトラゾールを含む請求項84
    記載の化合物。
  92. 【請求項９２】 R6が-CHJK または-CZJK を含む請求項84記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 J およびK が独立して-PO3RR', -COOR, および-SO2NRR'よ
    りなる群から選ばれる、請求項92記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 R7が、R, -CN, -NO2, ハロゲン, J, -A-(M)n脂肪族, -G-(
    M)n脂肪族, -(M)nCOCF3, -(M)nOH, -(M)nCOOR, -A-(M)nNRR', -G-(M)nNRR', -(M
    )nCHO, -A-(M)nN(R)(CO)R', -G-(M)nN(R)(CO)R', -A-(M)n-CO-NRR', または-G-(
    M)n-CO-NRR'を含み、ここで脂肪族基は置換または非置換でよく；あるいはR7はX
    のR4置換基への共有結合であって４ないし８原子の脂肪族、アリールまたは複 素環式の環を形成している、請求項84〜93の何れかに記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 R7がH, 低級アルキル, 低級アルケニルまたは-CHOを含む 、請求項94記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 R7がJ を含む請求項94記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 R6またはR7の１または２以上のR 基 (R',R" 等を含む) が
    -(M)m-CH2Z, -(M)m-CHZ2, -(M)m-CZ3, -R15, -M-O-CO-R15 または-M-O-CO-OR15 を含み、ここでZ はハロゲンであり、R15 は置換または非置換の低級脂肪族、ア
    リールまたは複素環である請求項84〜94の何れかに記載の化合物。
  98. 【請求項９８】 R6またはR7の１または２以上のR 基 (R',R" 等を含む) が
    H を含む、請求項84〜94の何れかに記載の化合物。
  99. 【請求項９９】 約50μM 以下のIC50値を持つ、特定のSH2 ドメインに結合
    する、請求項１〜98の何れかに記載の化合物。
  100. 【請求項１００】 約20μM 以下のIC50値を持つ、特定のSH2 ドメインに結
    合する、請求項99記載の化合物。
  101. 【請求項１０１】 SH2 ドメインが、Src, Fyn, Lck, Yes, Blk, Lyn, Fgr, Hck, Yrk, ZAP-70, Syk, STATまたはAbl タンパク質由来のものである、請求項
    99記載の化合物。
  102. 【請求項１０２】 請求項１〜101 の何れかに記載の化合物、または薬剤に
    許容されるその誘導体と、薬剤に許容される賦形剤とを含む組成物。
  103. 【請求項１０３】 それを必要とする哺乳動物におけるSH2 媒介シグナル伝
    達を阻害する方法であって、請求項102 記載の組成物を該哺乳動物に投与するこ
    とを含む方法。
  104. 【請求項１０４】 組成物がSrc, ZAP-70, Syk, または STAT 6 のSH2 ドメ
    インに特異的に結合する化合物を含有する、請求項103 記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 該SH2 媒介シグナル伝達が、PDGF受容体タンパク質、EG
    F 受容体タンパク質、HER2/Neu受容体タンパク質、繊維芽細胞増殖因子受容体タ
    ンパク質、フォーカル・アドヒージョンキナーゼタンパク質、p130タンパク質、
    またはp68 タンパク質により媒介される、請求項103 記載の方法。
  106. 【請求項１０６】 哺乳動物が増殖性疾患(proliferative disease) 、がん
    、再狭窄、骨粗鬆症、炎症、アレルギー、または心臓血管疾患に罹患している請
    求項103 記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 患者における増殖性疾患、がん、再狭窄、骨粗鬆症、炎
    症、アレルギー反応、または心臓血管疾患を治療または予防する方法であって、
    該患者に治療有効量の請求項102 記載の組成物を投与することを含む方法。
  108. 【請求項１０８】 患者における免疫抑制を誘導する方法であって、該患者
    に免疫抑制を生ずるのに十分量の請求項102 記載の組成物を投与することを含む
    方法。
  109. 【請求項１０９】 下記よりなる群から選ばれた構造を有する化合物： 【化２２】 式中、R9およびR10 はそれぞれ独立して-(M)nZ, -(M)nR, -(M)nGR, -(M)nWR, ま
    たは-(M)nWGR(例、ハロゲン, R, -OR, -SR, -NRR', -COR, -CO2R,または-(M)nW-
    NRR'を含む) である。
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