PL230036B1 - Przeciwwirusowy związek, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwwirusowy związek oraz zastosowanie przeciwwirusowego związku lub kompozycji - Google Patents

Przeciwwirusowy związek, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwwirusowy związek oraz zastosowanie przeciwwirusowego związku lub kompozycji

Info

Publication number
PL230036B1
PL230036B1 PL382843A PL38284305A PL230036B1 PL 230036 B1 PL230036 B1 PL 230036B1 PL 382843 A PL382843 A PL 382843A PL 38284305 A PL38284305 A PL 38284305A PL 230036 B1 PL230036 B1 PL 230036B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oph
ala
ester
phe
aba
Prior art date
Application number
PL382843A
Other languages
English (en)
Other versions
PL382843A1 (pl
Inventor
Constantine G. Boojamra
Kuei-Ying Lin
Richard L. Mackman
David Y. Markevitch
Oleg V. Petrakovsky
Adrian S. Ray
Lijun Zhang
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of PL382843A1 publication Critical patent/PL382843A1/pl
Publication of PL230036B1 publication Critical patent/PL230036B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków przeciwwirusowych wykazujących aktywność przeciwwirusową, zwłaszcza aktywność przeciw wirusowi HIV, kompozycji farmaceutycznej oraz ich zastosowania.
Poprawa dostarczania leków i innych czynników do docelowych komórek i tkanek stanowiła główną część badań przez wiele lat. Choć podjęto wiele prób dla opracowania skutecznych sposobów importowania biologicznie aktywnych cząsteczek do komórek, zarówno in vivo jak i in vitro, żadna nie okazała się w pełni satysfakcjonująca. Optymalizowanie asocjacji leku będącego inhibitorem z jego wewnątrzkomórkowym celem, przy minimalizowaniu wewnątrzkomórkowej redystrybucji leku, np. do komórek sąsiednich jest często trudne lub mało wydajne.
Większość czynników podawanych obecnie pacjentowi pozajelitowo nie jest czynnikami celowanymi, w rezultacie ogólnoukładowe dostarczenie czynnika, do komórek i tkanek ciała, jeśli nie jest niezbędne, jest często niepożądane. Może to powodować niepożądane efekty uboczne leku i często ograniczać dawkę leku (np. glukokortykoidów i innych leków przeciwzapalnych), które mogą być podane. Dla porównania, choć podanie doustne leków jest ogólnie postrzegane jako sposób dogodny i ekonomiczny, podanie doustne może prowadzić zarówno do (a) pobierania leku przez bariery komórkowe i tkankowe, np. krew/mózg, nabłonek, błona komórkowa, czego efektem jest niepożądana ogólna jego dystrybucja lub (b) czasowego przebywania leku w układzie pokarmowym. Zgodnie z tym, głównym celem było opracowanie sposobów leczenia obejmujących specyficzne czynniki celowane na komórki i tkanki. Korzyści z takiego sposobu obejmują unikanie ogólnych, fizjologicznych efektów nieprawidłowego dostarczenia takich czynników do innych komórek i tkanek, takich jak komórki nie zarażone.
HIVjest postrzegany jako przewlekła choroba wirusowa wątroby. Choć leki celowane do wątroby są szeroko stosowane i wykazały skuteczność, jednakże toksyczność i efekty uboczne ograniczają ich użyteczność.
Sposoby oznaczania nadające się do określenia obecności, nieobecności lub ilości wirusa HIV są praktycznie wykorzystywane w badaniach inhibitorów, jak również do diagnozowania obecności HIV.
Inhibitory HIV są użyteczne do ograniczenia postępu infekcji HIV jak również w testach diagnostycznych HIV.
Istnieje zapotrzebowanie na czynniki terapeutyczne przeciw HIV, np. leki o udoskonalonej aktywności inhibitora i właściwościach farmakokinetycznych, włącznie ze zwiększoną aktywnością przeciw powstawaniu odporności na wirusa oraz poprawioną biodostępnością przy podaniu doustnym, większą siłą działania i wydłużonym, skutecznym półokresem trwania in vivo. Nowe inhibitory HIV powinny powodować mniej działań ubocznych, posiadać mniej złożony harmonogram dawkowania i powinny być aktywne przy podaniu doustnym. W szczególności, istnieje zapotrzebowanie na lek o mniej uciążliwym reżimie dawkowania, np. jedna pigułka dziennie.
Wewnątrzkomórkowe celowanie może być uzyskane sposobami pozwalającymi na akumulowanie lub retencję biologicznie aktywnych czynników wewnątrz komórek. Niniejszy wynalazek dostarcza związków oraz kompozycji do inhibicji wirusa HIV lub aktywności terapeutycznej przeciw HIV.
Niniejszy wynalazek dotyczy ogólnie akumulowania lub retencji terapeutycznych związków wewnątrz komórek. Wynalazek dotyczy również uzyskiwania wysokich stężeń cząsteczek fosfonianu w komórkach wątroby. Takie skuteczne celowanie może mieć zastosowanie w wielu preparatach i procedurach terapeutycznych.
Kompozycje z wynalazku obejmują związki przeciwwirusowe posiadające grupę fosfonianową.
Przedmiotem wynalazku jest związek przeciwwirusowy o wzorze:
w którym Ri i R2 są wybrane z poniższej tabeli
PL 230 036 Β1
Ri Ri Ester
Ala OPh cPent
Ala OCH2CF3 Et
Ala OPh 3-furan-4H
Ala OPh cBut
Phe OPh Et
Phe OPh sBu(S)
Phe OCH2CF3 iBu
Phe OPh sBu(R)
Phe OPh CH2cPr
Phe OPh CH2cBu
Ala OPh 3-pent
Ala OPh CH2cBu
Met OPh Et
Pro OPh Bn
Phe OPh iPr
Phe OPh nPr
Phe Phe nPr
Phe Phe Et
Ala Ala Et
Gly OPh iPr
ABA OPh nBu
Phe OPh allił
Ala OPh nPent
Gly OPh iBu
CHA CHA Me
Phe Phe allil
ABA ABA nPent
Gly Gly iBu
Gly Gly iPr
Phe OPh iBu
PL 230 036 Β1
Ri Ri Ester
Ala OPh nPr
Phe OPh nBu
ABA OPh nPr
ABA OPh Et
Ala Ala Bn
Phe Phe nBu
ABA ABA nPr
ABA ABA Et
Ala Ala nPr
Ala Ala nBu
Ala Ala iBu
ABA ABA nBu
ABA ABA iPr
Ala OPh iBu
ABA ABA iBu
Ala OPh Et
przy czym Ala oznacza L-alaninę, Phe oznacza L-fenyloalaninę, Met oznacza L-metioninę, ABA oznacza kwas (S)-2-aminobutanowy, Pro oznacza L-prolinę, CHA oznacza kwas 2-amino-3-(S)-cykloheksylopropionowy, Gly oznacza glicynę;
grupy karboksylowe aminokwasów Ri i/lub R2 są estryfikowane jak oznaczono w kolumnie estrów, przy czym cPent oznacza ester cyklopentanowy, Et oznacza ester etylowy, 3-furano-4H oznacza ester (R) tetrahydrofuran-3-ylowy, cBut oznacza ester cyklobutanowy, sBu(S) oznacza ester (S) sec-butylowy, sBu(R) oznacza ester (R) secbutylowy, iBu oznacza ester izobutylowy, CH2cPr oznacza ester metylocyklopropanowy, nBu oznacza ester n-butylowy, CH2CBU oznacza ester metylocyklobutanowy, 3-pent oznacza ester 3-pentylowy, nPent oznacza ester n-pentylowy, iPr oznacza ester izopropylowy, nPr oznacza ester n-propylowy, allil oznacza ester allilowy, Me oznacza ester metylowy, Bn oznacza ester benzylowy, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat.
Korzystny związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat
PL 230 036 Β1
Także korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze
F lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca zaróbkę farmaceutyczną oraz efektywną przeciwwirusowo ilość związku według wynalazku o wzorze określonym powyżej.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera efektywną przeciwwirusowo ilość związku o wzorze:
F
Związek według wynalazku o wzorze podanym powyżej lub kompozycje farmaceutyczne określone powyżej, zawierające ten związek, do zastosowania medycznego, korzystnie do zastosowania w leczeniu przeciwwirusowym.
Związek według wynalazku o wzorze podanym powyżej lub kompozycje farmaceutyczne określone powyżej, zawierające ten związek, zwłaszcza do zastosowania w leczeniu chorób wywołanych wirusem HIV.
Jeśli nie jest podane inaczej, poniższe terminy i sformułowania użyte w niniejszym opisie mają następujące znaczenia:
Gdy użyte są tu nazwy handlowe, zgłaszający ma zamiar niezależnie uwzględnić produkt o danej nazwie handlowej i zawarty(e) w tym produkcie farmaceutycznie aktywny(e) składnik(i).
„Biodostępność” jest rozumiana jako stopień w jakim czynnik aktywny farmaceutycznie jest dostępny dla tkanki docelowej po podaniu czynnika do ciała. Zwiększenie biodostępności czynnika aktywnego farmaceutycznie może zapewnić bardziej wydajne i skuteczne leczenie pacjenta, ponieważ dla danej dawki więcej czynnika aktywnego farmaceutycznie będzie dostępne w tkance docelowej.
Terminy „fosfonian” i „grupa fosfonianowa” obejmują grupy funkcyjne lub fragmenty cząsteczki zawierające fosfor, który jest 1) połączony pojedynczym wiązaniem z węglem, 2) połączony podwójnym wiązaniem z heteroatomem, 3) połączony pojedynczym wiązaniem z heteroatomem i 4) połączony pojedynczym wiązaniem z innym heteroatomem, gdzie każdy heteroatom może być tym samym lub innym. Terminy „fosfonian” i „grupa fosfonianowa” obejmują również grupy funkcyjne lub cząsteczki zawierające fosfor na tym samym poziomie utlenienia jak fosfor opisany powyżej, jak również grupy funkcyjne i fragmenty zawierające fragment prekursora leku, który można oddzielić od związku tak, że związek zachowuje fosfor o wyżej opisanych właściwościach. Przykładowo, terminy „fosfonian” i „grupa fosfonianowa” obejmują kwas fosfonowy, monoester fosfonowy, diester fosfonowy, fosfonoamidatowe i fosfonotiolowe grupy funkcyjne. W pewnej specyficznej postaci wynalazku terminy „fosfonian” i „grupa fosfonianowa” obejmują grupy funkcyjne lub fragmenty cząsteczki zawierającej fosfor, który jest 1) połączony pojedynczym wiązaniem z węglem, 2) połączony podwójnym wiązaniem z tlenem, 3) połączony pojedynczym wiązaniem z tlenem i 4) połączony pojedynczym wiązaniem z innym tlenem, jak również grupami funkcyjnymi lub cząsteczkami zawierającymi fragment będący prekursorem leku, który można wydzielić ze związku tak, że związek zachowuje fosfor o powyższych właściwościach.
PL 230 036 B1
W kolejnej, szczególnej postaci wynalazku terminy „fosfonian” i „grupa fosfonianowa” obejmują grupy funkcyjne lub fragmenty w cząsteczce zawierającej fosfor, który jest 1) połączony pojedynczym wiązaniem z węglem, 2) połączony podwójnym wiązaniem z tlenem, 3) połączony pojedynczym wiązaniem z tlenem lub azotem i 4) połączony pojedynczym wiązaniem z innym tlenem lub azotem, jak również grupy funkcyjne lub cząsteczki zawierające fragment będący prekursorem leku, który może być wydzielony ze związku tak, że związek zachowuje fosfor o powyższych właściwościach.
Termin „prekursor leku” w użytym tu znaczeniu określa jakikolwiek związek, który gdy jest podany do układu biologicznego wytwarza lek, to jest aktywny składnik, jako wynik spontanicznej(ych) reakcji chemicznej(ych), reakcji chemicznej(ych) katalizowanej(ych) przez enzym, fotolizy i/lub chemicznej(ych) reakcji metabolicznej(ych). Prekursorem leku jest, co za tym idzie, kowalencyjnie zmodyfikowany analog lub bierna postać terapeutycznie aktywnego związku.
„Fragment prekursora leku” określa labilną grupę funkcyjną, która oddziela się od związku będącego aktywnym inhibitorem podczas metabolizmu, systemicznie, wewnątrz komórki, przez hydrolizę, cięcie enzymatyczne lub w wyniku innych procesów (Bundgaard, Hans, „Design and Application of Prodrugs” w A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, Wyd. Harwood Academic Publishers, str. 113-191). Enzymy, które mogą realizować enzymatyczny mechanizm aktywowania związków będących fosfonianowym prekursorem leku z wynalazku obejmują amidazy, esterazy, enzymy z mikroorganizmów, fosfolipazy, cholinoesterazy i fosfatazy. Cząsteczki prekursora leku mogą służyć dla zwiększenia rozpuszczalności, absorpcji i lipofilności dla optymalizacji dostarczenia leku, biodostępności i skuteczności. Część prekursora leku może obejmować sam aktywny metabolit lub lek.
Przykładowe fragmenty prekursora leku obejmują wrażliwe na hydrolizę lub labilne estry acyloksyometylowe -CH2OC(=O)R9 i węglany acyloksymetylowe -CH2OC(=O)R9 gdzie R9 jest C1-C6 alkilem, C1-C6 podstawionym alkilem, C6-C20 arylem lub C6-C20 podstawionym arylem. Estry acyloksyalkilowe były po raz pierwszy użyte w strategii prekursora leku dla kwasów karboksylowych, a następnie zastosowane dla fosforanów i fosfonianów przez Farquhar i wsp. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; również Patenty US Nr 4816570, 4968788, 5663159 i 5792756. Następnie ester acyloksyalkilowy użyto dla dostarczenia kwasów fosfonowych przez błony komórkowe i zwiększenia biodostępności przy podaniu doustnym. Blisko pokrewny wariant estru acyloksyalkilowego, ester (węglan) alkiloksykarbonyloksyalkilowy może również zwiększać biodostępność przy podaniu doustnym jako fragment prekursora leku w składniku z kombinacji z wynalazku. Przykładowym estrem acyloksymetylowym jest piwaloiloksymetoksylowy, (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Przykładowym węglanem acyloksymetylowym będącym fragmentem prekursora leku jest węglan piwaloiloksymetylowy (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3.
Grupa fosfonianowa może być fosfonianowym fragmentem prekursora leku. Cząsteczka prekursora leku może być wrażliwa na hydrolizę, tak jak, węglan piwaloiloksymetylowy (POC) lub grupa POM. Alternatywnie fragment prekursora leku może być wrażliwy na potencjalne cięcie enzymatyczne, tak jak ester mleczanowy lub grupa fosfonoamidat-ester.
Wiadomo, że estry arylowe grup fosforowych, szczególnie estry fenylowe zwiększają biodostępność przy podaniu doustnym (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Opisano również estry fenylowe zawierające ester karboksylowy w orientacji orto względem fosforanu (Khamnei i Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). O estrach benzylowych donoszono, że wytwarzają wyjściowy kwas fosfonowy. W niektórych przypadkach podstawniki w pozycji orto lub para mogą przyspieszać hydrolizę. Analogi benzylowe obejmujące acylowany fenol lub alkilowany fenol mogą wytwarzać związek fenolu dzięki działaniu enzymów, np. esteraz, oksydaz, itd., który z kolei podlega cięciu wiązania benzylowego C-O dając kwas fosforowy i intermediat metydek chinonu. Przykłady takich cięć prekursorów leku opisali Mitchell i wsp. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721. Opisano kolejne benzylowe precursory leku zawierające grupy z estrem karboksylowym przyłączone do metylenu benzylowego (Glazier WO 91/19721). Znane jest, że prekursory leku zawierające grupę tiolową są użyteczne dla dokomórkowego dostarczenia leków fosfonianowych. Takie proestry zawierają grupę etylotiolową, gdzie grupa tiolowa jest zarówno zestryfikowana grupą acylową lub połączona z inną grupą tiolową, tworząc disiarczek. Deestryfikacja lub redukcja disiarczku generuje wolny intermedia tiolowy, który następnie pęka dając kwas fosforowy i episiarczek (Puech i wsp. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria i wsp. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Jako prekursory leków, będących związkami zawierającymi fosfor, opisano również estry cyklicznych fosfonianów (Erion et al., US Patent No. 6,312,662).
PL 230 036 B1 „Grupa zabezpieczająca” określa część związku, która maskuje lub zmienia właściwości grupy funkcyjnej lub właściwości całego związku. Chemiczne grupy zabezpieczające i strategie zabezpieczania/deprotekcji są dobrze znane nauce. Patrz np. Protective Groups in Organie Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1991. Grupy zabezpieczające są zazwyczaj wykorzystywane dla maskowania reaktywności określonych grup funkcyjnych wpływając na wydajność pożądanych reakcji chemicznych, np. powodując pękanie wiązań chemicznych w zaplanowanej kolejności i w zaplanowany sposób. Zabezpieczenie grup funkcyjnych związku oprócz reaktywności zabezpieczonej grupy funkcyjnej, zmienia jego inne właściwości fizyczne, takie jak polarność, lipofilowość (hydrofobowość) i inne właściwości, które mogą być zmierzone przy pomocy powszechnych narzędzi analitycznych. Chemicznie zabezpieczone związki pośrednie same mogą być biologicznie aktywne lub nieaktywne.
Zabezpieczone związki mogą również ujawniać zmienione i w niektórych przypadkach zoptymalizowane właściwości in vitro i in vivo, takie jak przechodzenie przez błony komórkowe i odporność na degradację enzymatyczną lub wydzielanie. W roli tej zabezpieczone związki, o zamierzonych działaniach terapeutycznych, mogą być określone jako prekursory leków. Inną funkcją grupy zabezpieczające jest przekształcenie leku właściwego do prekursora leku, gdzie lek właściwy jest uwolniony po przekształceniu prekursora leku in vivo. Ponieważ aktywne prekursory leku mogą być absorbowane z większą wydajnością niż lek właściwy, prekursory mogą posiadać silniejsze działanie in vivo niż lek właściwy. Grupy zabezpieczające są usuwane zarówno in vitro, w przypadku chemicznych intermediatów lub in vivo, w przypadku prekursorów leku. W przypadku chemicznych intermediatów nie jest szczególnie ważne, że otrzymane produkty po odblokowaniu, np. alkohole, będą fizjologicznie akceptowalne, choć ogólnie jest bardziej pożądane, aby produkty były farmakologicznie nieszkodliwe.
Jakiekolwiek odniesienie literaturowe do któregokolwiek ze związków z wynalazku obejmuje również odniesienie do jego fizjologicznie akceptowalnej soli. Przykłady farmakologicznie akceptowalnych soli związków z wynalazku obejmują sole będące pochodnymi odpowiedniej zasady, takie jak alkaliczny metal (przykładowo sód), ziemia alkaliczna (przykładowo magnez), amoniak i NX4+ (gdzie X jest C1-C4 alkilem). Fizjologicznie akceptowalne sole atomu wodoru lub grupy aminowej obejmują sole organicznych kwasów karboksylowych takich jak octowy, benzoesowy, mlekowy, fumarowy, winowy, jabłkowy, malonowy, maloinianowy, izotionowy, laktobionowy i bursztynowy; organicznych kwasów sulfonowych, takich jak metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy; i kwasów nieorganicznych takich jak solny, siarkowy, fosforowy i sulfamowy. Fizjologicznie akceptowalne sole związku z grupą hydroksylową obejmują anion wspomnianego związku w połączeniu z dogodnym kationem takim jak Na+ i NH4+ (gdzie X jest niezależnie wybrane spośród grup H lub C1-4 alkilowej).
Dla zastosowania terapeutycznego fizjologicznie akceptowalne będą sole aktywnych składników związków z wynalazku, np. będą nimi sole będące pochodnymi fizjologicznie akceptowalnych kwasów lub zasad. Jednakowoż, sole kwasów lub zasad, które nie są fizjologicznie akceptowalne mogą również być użyte, przykładowo w trakcie sporządzania lub oczyszczania fizjologicznie akceptowanego związku. Wszystkie sole, zarówno będące lub nie będące pochodnymi fizjologicznie akceptowanego kwasu lub zasady mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
„Alkil” jest C1-C18 węglowodorem zawierającym normalne, drugorzędowe, trzeciorzędowe lub cykliczne atomy węgla. (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-metylo-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metylo-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metylo-2-butyl(-C(CH3)2CH2CH3), 3-metylo-2-butyl (CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metylo1-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metylo-1-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH), 1-heksyl (-CH2CH2CH2CH2 CH2CH3), 2-heksyl (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-heksyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metylo-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metylo-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metylo-2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metylo-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metylo-3-pentyl (-CH(CH2CH3) CH(CH3)2), 2,3-dimetylo-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetylo-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3.
„Alkenyl” jest węglowodorem C2-C18 zawierającym normalne, drugorzędowe, trzeciorzędowe lub cykliczne atomy węgla I przynajmniej jedno wiązanie nienasycone, np. węgiel-węgiel, sp2 wiązanie podwójne. Przykłady obejmują etylen lub winyl (-CH=CH2), allil (-CH2CH=CH2), cyklopentenyl (-C5H7), i 5-heksenyl (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2).
PL 230 036 B1 „Alkinyl” jest węglowodorem C2-C18 zawierającym normalne, drugorzędowe, trzeciorzędowe lub cykliczne atomy i przynajmniej jedno wiązanie nienasycone, np. węgiel-węgiel, potrójne wiązanie sp. Przykłady obejmują acetylen (-C CH) i propargil (-CH2C CH).
„Alkilen” określa nasycony, rozgałęziony lub prosty łańcuch lub cykliczny rodnik węglowodorowy o 1-18 atomach węgla i posiadający dwa jednowartościowe centra rodnikowe utworzone przez usunięcie dwóch atomów wodoru z tego samego lub innych atomów węgla wyjściowego alkenu. Typowe rodniki aliklenowe obejmują metylen (-CH2-) 1,2-etyl (-CH2CH2-), 1,3-propyl (-CH2CH2CH2-), 1,4-butyl (-CH2CH2CH2CH2-).
„Alkenylen” określa nienasycony, rozgałęziony lub prosty łańcuch lub cykliczny rodnik węglowodorowy o 2-18 atomach węgla i posiadający dwa jednowartościowe centra rodnikowe powstające przez usuniecie dwóch atomów wodoru z tego samego lub dwóch różnych atomów węgla wyjściowego alkenu. Typowe rodniki alkelnylenowe obejmują 1,2-etylen (-CH=CH-).
„Alkinylen” określa nienasycony, rozgałęziony lub prosty łańcuch lub cykliczny rodnik węglowodorowy o 2-18 atomach węgla i posiadający dwa jednowartościowe centra rodnikowe powstające przez usuniecie dwóch atomów wodoru z tego samego lub dwóch różnych atomów węgla wyjściowego alkinu. Typowe rodniki alkilnylenowe obejmują acetylen (-C C-), propargil (-CH2C C-), i 4-pentynyl (-CH2CH2CH2C=CH-).
„Aryl” oznacza jednowartościowy aromatyczny rodnik węglowodorowy o 6-20 atomach węgla powstający przez usunięcie jednego atomu wodoru z jednego atomu węgla wyjściowego układu pierścienia aromatycznego. Typowe grupy arylowe obejmują rodniki pochodzące od benzenu, podstawionego benzenu, naftalenu, antracenu, bifenylu.
„Arylakil” określa acykliczny rodnik alkilowy, w którym jeden z atomów wodoru przyłączonych do atomu węgla, typowo końcowy lub atom węgla sp3 jest zastąpiony rodnikiem arylowym. Typowo, grupy aralkilowe obejmują benzyl, 2-fenyloetano-1-il, naftylometyl, 2-naftyloetano-1-il, naftylobenzyl, 2-naftylofenyloetano-1-il i podobnych. Grupa aralkilowa zawiera 6 do 20 atomów węgla np. cząsteczka alkilu włącznie z grupami alkanylową, alkenylową lub alkinylową gdzie grupa arylalkilowa zawiera 1 do 6 atomów węgla i cząsteczka arylu ma 5 do 14 atomów węgla.
„Podstawiony alkil” „podstawiony aryl” i „podstawiony arylalkil” oznacza odpowiednio alkil, aryl i arylalkil, w których jeden lub więcej atomów wodoru jest niezależnie podstawionych podstawnikiem nie będącym wodorem. Typowe podstawniki obejmują, -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, gdzie każde X jest niezależnie chlorowcem: F, Cl, Br, lub I; i każdy R jest niezależnie -H, alkilem, arylem, grupą heterocykliczną, grupą zabezpieczające lub cząsteczką prekursora leku. Grupy alkilenowe, alkenylenowe i alkinylenowe mogą również być podobnie podstawione.
„Heterocykl” w użytym tu znaczeniu obejmuje przykładowo heterocykle jakie opisano w Paquette, Leo A.; Principles of Modem Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nowy Jork, 1968), szczególnie rozdziały 1, 3, 4, 6, 7, i 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1950 do chwili obecnej), w szczególności tomy 13, 14, 16, 19, i 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. W pewnej, specyficznej postaci wynalazku „heterocykl” obejmuje „związki cykliczne węgla” jak tu określono, gdzie jeden lub więcej (np. 1, 2, 3 lub 4) atomy węgla zastąpiono heteroatomem (np. O, N lub S).
Przykłady heterocykli obejmują pirydyl, dihydropirydyl, tetrahydropirydyl (piperydyl), tiazolil, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotifenyl z utlenioną siarką, pirymidynyl, furanyl, tienyl, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranyl, tianaftalenyl, indolil, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzymidazolil, piperydynyl, 4-piperydonyl, pirrolidynyl, 2-pirrolidonyl, pirrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, dekahydrochinolinyl, oktahydroizochinolinyl, azocynyl, triazynyl, 6H-1,2,5 -tiadiazynyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, tienyl, tiantrenyl, piranyl, izobenzofuranyl, chromanyl, ksantenyl, fenoksantynyl, 2H-pirrolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazynyl, pirydazynyl, indolizynyl, izoindolil, 3H-indolil, 1H-indazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, ftalazynyl, nafltyrydynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, cynnolinyl, pterydynyl, 4aH-karbazolil, karbazolil, β-karbolinyl, fenantrydynyl, akrydynyl, pirymidynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, furazanyl, fenoksazynyl, izochromanyl, chromanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, piperazynyl, indolinyl, izoindolinyl, chinuklidynyl, morfolinyl, oksazolidynyl, benzotriazolil, benzoizoksazolil, oksyndolil, benzoksazolinyl, izationoil i bis-tetrahydrofuranyl:
PL 230 036 Β1
0^/
Przykładowo przyłączone do węgla heterocykle są przyłączone w pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6 pirydyny, pozycji 3, 4, 5 lub 6 pirydazyny, pozycji 2, 4, 5 lub 6 pirymidyny, pozycji 2, 3, 5 lub 6 pirazyny, pozycji 2, 3, 4 lub 5 furanu, tetrahydrofuranu, tiofuranu, tiofenu, pirolu lub tetrahydropirolu, pozycji 2, 4 lub 5 oksazolu, imidazolu lub tiazolu, pozycji 3, 4 lub 5 izoksazolu, pirazolu lub izotiazolu, pozycji 2 lub 3 azyrydyny, pozycji 2, 3 lub 4 azetydyny, pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 chinoliny lub pozycji 1,3,4, 5, 6, 7 lub 8 izochinoliny. Jeszcze bardziej typowo przyłączony do węgla heterocykl obejmuje 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, 5-pirydyl, 6-pirydyl, 3-pirydazynyl, 4-pirydazynyl, 5-pirydazynyl, 6-pirydazynyl, 2-pirymidynyl, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 6-pirymidynyl, 2-pirazynyl, 3-pirazynyl, 5-pirazynyl, 6-pirazynyl, 2-tiazolil, 4-tiazolil lub 5-tiazolil.
Przykładowo heterocykle przyłączone do azotu są przyłączone w pozycji 1 azyrydyny, azetydyny, pirrolu, pirrolidyny, 2-pirroliny, 3-pirroliny, imidazolu, imidazolidyny, 2-imidazoliny, 3-imidazoliny, pirazolu, pirazoliny, 2-pirazoliny, 3-pirazoliny, piperydyny, piperazyny, indolu, indoliny, 1H-indazolu, pozycji 2 izoindolu, lub izoindoliny, pozycji 4 morfoliny i pozycji 9 karbazolu lub β-karboliny. Jeszcze bardziej typowo przyłączone do azotu heterocykle obejmują 1-azyrydyl, 1-azetedyl, 1-pirrolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil i 1-piperydynyl.
„Karbocykliczne” określa nasycony, nienasycony lub pierścień aromatyczny o 3 do 7 atomach węgla jako monocykliczny, 7 do 12 atomów węgla jako bicykliczny i do około 20 atomów węgla jako policykliczny. Monocykliczne związki karbocykliczne posiadają 3 do 6 atomowy pierścień, bardziej typowo 5 lub 6 atomowy pierścień. Bicykliczne związki karbocykliczne posiadają 7 do 12 atomowy pierścień, np. zorganizowany jako system bicykliczny [4,5], [5,5], [5,6] lub [6,6], lub 9 lub 10 atomowy pierścień zorganizowany jako bicykliczny system [5,6] lub [6,6], Przykłady monocyklicznych związków karbocyklicznych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-cyklopentylo-1-enyl, 1-cyklopenta-2-enyl, 1-cyklopenta-3-enyl, cykloheksyl, 1-cykloheksa-1enyl, 1-cykloheksa-2-enyl, 1-cykloheksa-3-enyl, fenyl, spiryl i naftyl.
„Łącznik” lub „połączenie” oznacza ugrupowanie chemiczne zawierające kowalencyjne wiązanie lub łańcuch lub grupę atomów przyłączonych kowalencyjnie do grupy fosfonianowej leku. Łączniki obejmują ugrupowania, takie jak powtarzające się jednostki alkiloketonowe (np. polietyloenoksy, PEG, polimetyloenoksy) i alkiloamino (np. polietylenoamino, Jeffamine™) i ester dikwasu i amidy obejmujące bursztynian, amid bursztynowy, diglikonian, malonian i amid kaprylowy.
Termin „chiralny” określa cząsteczki o właściwościach nienakładania się na cząsteczki będącego lustrzanym odbiciem, gdzie termin „achiralny” określa cząsteczki, które są nakładające się względem lustrzanego odbicia.
Termin „stereoizomery” określa cząsteczki posiadające identyczną budowę chemiczną, lecz różniące się pod względem ułożenia w przestrzeni atomów lub grup.
„Diastereomery” określa stereoizomery o dwóch lub więcej centrach chiralnych, których cząsteczki nie są wzajemnym lustrzanym odbiciem. Diastereomery posiadają różne własności fizyczne, np. temperaturę topnienia, temperaturę wrzenia, właściwości spektralne i reaktywność. Mieszaniny diastereomerów można rozdzielić przy pomocy procedur analitycznych o wysokiej rozdzielczości, takich jak elektroforeza i chromatografia.
„Enancjomery” określają dwa stereoizomery związku, który nie jest nakładającymi się lustrzanymi odbiciami innego.
Termin „traktowanie” lub „postępowanie” w użytym tu znaczeniu dotyczy choroby lub warunków obejmujących zapobieganie chorobie lub warunkom jej wystąpienia, hamowania choroby lub stanu, eliminowania choroby lub stanu i/lub zmniejszenia jednego lub większej liczby objawów choroby lub stanu.
Definicje stereochemiczne i użyte tu konwencje ogólnie pochodzą z S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nowy Jork; i Eliel, E. i Wilen, S., Stereochemistry of Organie Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork. Wiele związków organicznych występuje w aktywnych optycznie postaciach, np. posiadają zdolność obrotu płaszczyzny polaryzacji światła. W opisanym aktywnym optycznie związku prefiksy D i L lub R D i L lub R
PL 230 036 B1
I S są użyte dla opisania absolutnej konfiguracji cząsteczki względem jej centrum(ów) chiralnych. Prefiksy d i 1 lub (+) i (-) są użyte dla oznaczenia sposobu obrotu płaszczyzny polaryzacji światła przez związek gdzie (-) lub 1 oznacza, że związek jest lewoskrętny. Związek z prefiksem (+) lub d jest prawoskrętny. Dla danej struktury chemicznej te stereoizomery są identyczne z tym wyjątkiem, że są swoimi lustrzanymi odbiciami. Specyficzny stereoizomer może również być określony jako enancjomer i mieszanina takich izomerów jest zazwyczaj nazywana mieszaniną enancjomerową. Mieszanina 50:50 enancjomerów jest określana jako mieszanina racemiczna lub racemat, który może powstać, gdy nie brak stereospecyficzności lub stereoselektywności w reakcji lub procesie chemicznym. Terminy „mieszanina racemiczna” i „racemat” odnoszą się do równomolarnej mieszaniny dwóch rodzajów enecjomerów pozbawionej aktywności optycznej.
Grupy zabezpieczające
W kontekście niniejszego wynalazku grupy zabezpieczające obejmują cząsteczki prekursora i chemiczne grupy zabezpieczające.
Grupy zabezpieczające są dostępne, powszechnie znane i używane i są warunkowo użyte dla zapobiegania reakcjom ubocznym, z zabezpieczoną grupą, w czasie procedur syntezy, np. szlaków lub sposobów przygotowania związku z wynalazku. W większej części decyzja, które grupy będą zabezpieczone, gdy będzie to wykonywane i charakter chemiczny grupy zabezpieczającej „PG” będą zależały od chemii reakcji, przed którą będzie protekcja (np. kwasowa, zasadowa, utleniająca, redu kująca lub inne warunki) i zamierzonego kierunku syntezy. Grupy PG nie wymagają i ogólnie nie są takie same, jeśli związek jest podstawiony wieloma PG. Ogólnie, PG będą użyte dla protekcji grup funkcyjnych, takich jak grupy karboksylowe, hydroksylowe, tiolowe lub aminowe i co za tym idzie zapobiegając ubocznym reakcjom lub w inny sposób wspomagając wydajność syntezy. Kolejność odblokowania dla uzyskania wolnych, odblokowanych grup, zależy od zamierzonego kierunku syntezy i warunków reakcji, jakie będą użyte i może być jakąkolwiek kolejnością określoną przez specjalistę.
Różne grupy funkcyjne związku z wynalazku mogą być zabezpieczone. Przykładowo, grupy zabezpieczające dla grup -OH (które są grupą hydroksylową, kwasem karboksylowym, kwasem fosfonowym lub innymi grupami funkcyjnymi) obejmują „grupy tworzące eter- lub ester'. Grupy tworzące eter- lub ester- są zdolne do funkcjonowania jako chemiczne grupy zabezpieczające w schematach syntezy jakie tu podano. Jednakowoż, pewne grupy zabezpieczające grupy hydroks ylowe i tiolowe nie są grupami tworzącymi eter- ani ester-, co będzie zrozumiałe przez biegłych naukowców i będą obejmowały dyskutowane poniżej amidy.
Bardzo dużo grup zabezpieczających grupę hydroksylową i grupy tworzące amid i odpowiednie chemiczne reakcje rozszczepiania opisano w Protective Groups in Organic_Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, 1991, ISBN 0-471-62301-6) („Greene”). Patrz również Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nowy Jork, 1994). W szczególności rozdział 1, Protecting Groups: An Overview, strony 1-20, rozdział 2, Hydroxyl Protecting Groups, strony 21-94, rozdział 3, Diol Protecting Groups, strony 95-117, rozdział 4, Carboxyl Protecting Groups, strony 118-154, rozdział 5, Carbonyl Protecting Groups, strony 155-184. Aby poznać grupy zabezpieczające dla kwasu karboksylowego, kwasu fosfonowego, fosfonianu, kwasu sulfonowego i inne grupy zabezpieczające dla kwasów patrz Greene, jak podano poniżej. Grupy takie obejmują przykładowo estry, amidy, hydrazydy.
Celowanie wewnątrzkomórkowe.
Grupa fosfonowa związku z wynalazku może być in vivo przecięta w momencie, gdy osiągnie pożądane miejsce działania, np. wewnątrz komórki. Pewien mechanizm działania wewnątrz komórki może obejmować pierwsze cięcie, np. przez esterazę dostarczające „wewnętrznie zamkniętego” intermediatu o ładunku ujemnym. Cięcie końcowej grupy estrowej związku z wynalazku da, co za tym idzie, niestabilny intermediat uwalniający negatywnie naładowany „wewnętrznie zamknięty” intermediat.
Po wniknięciu do komórki wewnątrzkomórkowe rozszczepianie enzymatyczne lub modyfikacja grupy fosfonianowej lub prekursora leku może spowodować wewnątrzkomórkowe gromadzenie przeciętego lub zmodyfikowanego związku przez mechanizm „pułapkowania”. Przecięty lub zmodyfikowany związek może następnie być „wewnętrznie zamknięty” w komórce przez istotną zmianę ładunku, polarności lub zmianę innej właściwości fizycznej zmniejszającą poziom, na którym przecięty lub zmodyfikowany związek może występować w komórce, relatywnie do poziomu na jakim wnika jako fosfonowy prekursor leku. Działać mogą równie dobrze inne mechanizmy, dzięki którym osiągnięty jest efekt terapeutyczny. Enzymy zdolne do mechanizmu enzymatycznej aktywacji związków będących
PL 230 036 B1 fosfonowymi prekursorami leku z wynalazku obejmują, esteraz, enzymów mikrobowych, fosfolipaz, cholinesteraz i fosfataz.
Związki inhibitory HIV.
Związki według wynalazku obejmują takie, o aktywności inhibitora HIV. Termin „związek będący inhibitorem HIV” obejmuje te związki, które hamują HIV.
Typowe związki z wynalazku mają masę cząsteczkową od około 400 amu do około 10000 amu; w szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 5000 amu; w innej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 2500 amu; w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 1000 amu; w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 800 amu; w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 600 amu; i w kolejnej szczególnej postaci wynalazku związki mają masę cząsteczkową mniejszą niż około 600 amu i masę cząsteczkową większą niż 400 amu.
Związki z wynalazku również typowo posiadają IogD (polarność) mniejszą niż około 5. W pewnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD mniejszej niż około 4. W kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD mniejszej niż około 3; w kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD większej niż około -5; w kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD większej niż około -3 i w kolejnej postaci wynalazek dostarcza związków o IogD większej niż około 0 i mniejszej niż około 3.
Związek według wynalazku może być w postaci wyizolowanej i oczyszczonej. Ogólnie termin „wyizolowany i oczyszczony” oznacza, że związek jest zasadniczo wolny od materiału biologicznego (np. krwi, tkanki, komórek, itd.). W jednej, specyficznej postaci wynalazku termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w około 50% wagowych wolny od materiału biologicznego; w innej szczególnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 75% wagowych wolny od materiału biologicznego; w kolejnej szczególnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 90% wagowych wolny od materiału biologicznego; w kolejnej szczególnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 98% wagowych wolny od materiału biologicznego i w jeszcze kolejnej postaci, termin oznacza, że związek lub koniugat z wynalazku jest w przynajmniej około 99% wagowych wolny od materiału biologicznego. W jeszcze kolejnej, szczególnej postaci, wynalazek dostarcza związku lub koniugatu z wynalazku, który został sporządzony syntetycznie (np. eks vivo).
Gromadzenie komórkowe
Wynalazek dostarcza związków zdolnych do gromadzenia się w PBMC (jednojądrowe komórki krwi obwodowej). PBMC określa komórki krwi będące okrągłymi limfocytami i monocytami. Fizjologicznie PBMC są krytycznym składnikiem mechanizmu reakcji przeciw infekcji. PBMC mogą być wyizolowane z heparynizowanej pełnej krwi normalnych, zdrowych dawców lub skrzepu przez standardowe wirowanie w gradiencie gęstości i zebrane z interfazy, wypłukane (np. buforem solankowo-fosforanowym) i przechowywane w zamrożonej pożywce. PBMC mogą być hodowane na wielkostudzienkowych płytkach. Po różnym czasie hodowli, nasącz może być zarówno usunięty dla oceny lub zebrane i zbadane mogą być komórki (Smith R. i wsp. (2003) Blood 102(7):2532-2540).
Typowo związki według wynalazku wykazują ulepszony wewnątrzkomórkowy półokres trwania związków lub wewnątrzkomórkowy metabolizm związku w ludzkich PBMC, w porównaniu z analogami związków nieposiadającymi fosfonianowego lub fosfonianowego prekursora leku. Typowo, półokres trwania jest poprawiony o przynajmniej około 50%, bardziej typowo przynajmniej w zakresie 50-100%, jeszcze bardziej typowo przynajmniej około 100%, jeszcze bardziej typowo jeszcze więcej niż około 100%.
W pewnej postaci wynalazku wewnątrzkomórkowy półokres trwania metabolitu związku w ludzkich PBMC jest poprawiony w porównaniu z analogiem związku nieposiadąjącym fosfonowego lub fosfonianowego prekursora leku. W takich postaciach, metabolit może być wytworzony wewnątrz komórki, np. wytworzony w ludzkich PBMC. Metabolit może być produktem cięcia fosfonianowego prekursora leku w ludzkich PBMC. Warunkowo, zawierający fosfonian, fosfonianowy prekursor leku może być przecięty do postaci metabolitu posiadającego przynajmniej jeden ładunek ujemny w fizjologicznym pH. Fosfonianowy prekursor leku może być przecięty enzymatycznie w ludzkich PBMC tworząc fosfonian posiadający przynajmniej jeden aktywny atom wodoru w postaci P-OH.
Stereoizomery
Związki z wynalazku mogą posiadać centra chiralne, np. chiralne atomy węgla lub fosforu. Związki z wynalazku mogą, co za tym idzie, obejmować mieszaniny racemiczne wszystkich stereoi12
PL 230 036 B1 zomerów, włącznie z enancjomerami, diastereomerami i atropizomerami. Ponadto, związki z wynalazku obejmują wzbogacone lub rozwinięte izomery optyczne jakiegokolwiek lub wszystkich asymetrycznych atomów chiralnych. Innymi słowy, centra chiralne ujawnione w opisie są dostarczone jako izomery chiralne lub mieszaniny racemiczne. Zarówno mieszaniny racemiczne jak i mieszaniny diastereomerowe, jak również pojedyncze wyizolowane lub zsyntetyzowane izomery optyczne, zasadniczo wolne od ich enancjomerowych lub diastereomerowych partnerów, mieszczą się wszystkie w dziedzinie wynalazku. Mieszaniny racemiczne są rozdzielone na ich indywidualne składniki, zasadniczo optycznie czyste izomery, przy pomocy dobrze znanych sposobów takich jak, przykładowo, rozdział utworzonych soli diastereomerowych z optycznie aktywną grupą pomocniczą, np. kwasami lub zasadami, a następnie powrotnym przekształceniem do substancji aktywnych optycznie. W większości przypadków, pożądany izomer optyczny jest zsyntetyzowany przez reakcje stereospecyficzne, począwszy od odpowiedniego stereoizomeru pożądanego materiału wyjściowego.
Związki z wynalazku mogą również występować, w określonych przypadkach, jako izomery tautomerowe. Choć tylko jedna struktura rezonansowa może być opisana, w dziedzinie wynalazku mieszczą się wszystkie takie postaci. Przykładowo, tautomery ene-aminy mogą występować dla puryny, pirymidyny, imidazolu, guanidyny, amidyny i systemów tetrazolowych i wszystkie ich możliwe formy tautomerowe mieszczą się w dziedzinie wynalazku.
Sole i hydraty.
Kompozycja z niniejszego wynalazku warunkowo obejmuje sole opisanych tu związków, szczególnie farmaceutycznie akceptowane nietoksyczne sole zawierające przykładowo Na+, Li+, K+, Ca2+ i Mg2+. Sole takie mogą obejmować te, uzyskane przez połączenie odpowiednich kationów, takie jak kationy pierwiastków alkalicznych i jony metali ziem alkalicznych lub amonowy i czwartorzędowe jony amonowe z cząsteczką kwaśnego anionu, typowo kwasu karboksylowego. Jeśli pożądana jest sól rozpuszczalna w wodzie, preferowane są sole jednowartościowe.
Sole metali są typowo przygotowywane przez reakcję wodorotlenku metalu ze związkiem z niniejszego wynalazku. Przykładami soli metali, które są przygotowywane w ten sposób są sole zawierające Li+, Na+ i K+. Mniej rozpuszczalna sól metalu może być wytrącona z roztworu bardziej rozpuszczalnej soli przez dodanie odpowiedniego związku metalu.
Ponadto, sole mogą być utworzone przez dodanie określonych organicznych i nieorganicznych kwasów, np. HCl, HBr, H2SO4 H3PO4 lub organicznych kwasów sulfonowych do grup zasadowych, typowo amin lub do grup kwasowych. Ostatecznie, powinno być zrozumiałym, że niniejsze kompozycje zawierają związki z wynalazku w ich nie zjonizowanej postaci jak również w formie jonów obojnaczych w połączeniu ze stechiometrycznymi ilościami wody, tak jak w hydratach.
Również zakresem wynalazku objęte są sole wyjściowych związków z jednym lub większą liczba aminokwasów. Jakikolwiek z opisanych wyżej aminokwasów jest użyteczny, szczególnie występujące w naturze aminokwasy znajdywane jako składniki białka, choć aminokwasem t ypowo jest cząsteczka posiadająca łańcuch boczny z grupą zasadową lub kwasową, np. lizyna, arginina lub kwas glutaminowy lub grupa obojętna taka jak glicyna, seryna, treonina, alanina, izoleucyna lub leucyna.
Sposoby hamowania HIV
W niniejszym zgłoszeniu opisano sposoby hamowania aktywności HIV obejmujące etap traktowania próbki, podejrzanej o zawieranie HIV, kompozycją z wynalazku.
Kompozycje z wynalazku mogą działać jako inhibitory HIV, jako związki pośrednie takich inhibitorów lub posiadać inne zastosowania, jakie opisano poniżej. Inhibitory będą ogólnie wiązały się w miejscach na powierzchni lub w przestrzeniach wątroby. Kompozycje wiążące się w wątrobie mogą wiązać się z różną odwracalnością. Te związki, które wiążą się zasadniczo nieodwracalnie są idea lnymi kandydatami dla zastosowania w sposobie z wynalazku. Gdy wyznakowane, związki wiążące się w sposób nieodwracalny są użyteczne jako sondy dla wykrywania HIV. Zgodnie z tym, wynalazek dotyczy sposobu wykrywania NS3 w próbce podejrzanej, że zawiera HIV, obejmujący etapy traktowania próbki podejrzanej, że zawiera HIV, kompozycją zawierającą związek z wynalazku ze znacznikiem; i obserwowanie wpływu próbki na aktywność znacznika. Użyteczne znaczniki są dobrze znane w diagnostyce i obejmują stabilne wolne rodniki, fluorofory, radioizotopy, enzymy, grupy chemiluminescencyjne i chromogeny. Opisane tu związki są wyznakowane w tradycyjny sposób przy pomocy grup funkcyjnych, takich jak hydroksylowa lub aminowa.
W kontekście wynalazku próbki podejrzane, że zawierają HIV obejmują materiały naturalne lub sporządzone przez człowieka, takie jak żywe organizmy, tkanki lub kultury komórkowe; próbki bioloPL 230 036 B1 giczne, takie jak próbki materiału biologicznego (krew, surowica, mocz, płyn rdzeniowo-mózgowy, łzy, plwocinę, ślinę, próbki tkanki i podobne); próbki laboratoryjne, pokarm, woda, lub próbki powietrza, próbki będące bioproduktami takie jak ekstrakty komórkowe, szczególnie ze zrekombinowanych komórek wytwarzających pożądane glikoproteiny. Typowo, próbka będzie podejrzana o zawieranie HIV. Próbki mogą być zawarte w jakimkolwiek nośniku obejmującym wodę i mieszaniny rozpuszczalnik organiczny/woda. Próbki obejmują żywe organizmy takie jak ludzi i materiały sporządzone przez człowieka, takie jak hodowle komórkowe.
Etap traktowania zgodnie z wynalazkiem obejmuje dodanie do próbki kompozycji z wynalazku lub obejmuje dodanie do próbki prekursora kompozycji. Dodatkowy etap obejmuje jakikolwiek sposób, który opisano powyżej.
Jeśli jest to pożądane aktywność HIV po podaniu kompozycji może być obserwowana jakimkolwiek sposobem włącznie ze sposobami bezpośrednimi i pośrednimi wykrywającymi aktywność HIV. Rozważane są ilościowe, jakościowe i semi ilościowe sposoby oznaczania aktywności HIV. Typowo, jedna z metod przeszukiwania, które opisano powyżej jest zastosowana, jednakowoż, może również być zastosowany jakikolwiek inny sposób, taki jak obserwowanie właściwości fizjologicznych żywego organizmu.
Wiele organizmów zawiera HIV. Związki z niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce stanów związanych z aktywowaniem HIV u zwierząt lub człowieka.
Jednakowoż, badając związki zdolne do hamowania HIV powinno się pamiętać, ze wyniki oznaczeń enzymatycznych mogą nie być skorelowane z wynikami dla hodowli tkankowych. Co za tym idzie, oznaczenia komórkowe powinny być głównym narzędziem badawczym.
Badania przesiewowe inhibitorów HIV.
Kompozycje z wynalazku badano przesiewowo pod względem ich aktywności jako inhibitora HIV przy pomocy jakiejkolwiek z tradycyjnych technik oceny aktywności enzymatycznej. W kontekście wynalazku typowo kompozycje są najpierw badane przesiewowo z uwagi na hamowanie HIV in vitro i kompozycje ujawniające aktywność inhibitora są następnie badane przesiewowo z uwagi na ich aktywność in vitro. Kompozycje posiadające in vitro Ki (stała inhibitora) mniejszą niż około 5 x 10-6 M, typowo mniej niż około 1 x 10-6 i preferencyjnie mniej niż około 5 x 10-8 M są preferowane dla zastosowania in vivo.
Użyteczne in vitro badania przesiewowe opisano szczegółowo.
Postaci farmaceutyczne
Związki z niniejszego wynalazku są przygotowane z tradycyjnymi nośnikami i wypełniaczami, które będą wybrane zgodnie z normalną praktyką. Tabletki będą zawierały, obojętne dodatki, lubrykanty, wypełniacze, lepiszcza. Postaci wodne są przygotowane w formie jałowej a gdy zamierzone dla podania innego niż doustne ogólnie będą izotoniczne. Wszystkie postaci będą warunkowo zawierały wypełniacze, takie jak te podane dalej w Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Obojętne dodatki obejmują kwas askorbinowy i inne przeciwutleniacze, czynniki chelatujące, takie jak EDTA, węglowodany takie jak dekstryna, hydroksyalkiloceluloza, hydroksyalkilometyloceluloza, kwas stearynowy. Odczyn pH postaci farmaceutycznych 10 będzie mieścił się w zakresie od około 3 do około 11, lecz zazwyczaj od około 7 do około 10.
Jeśli jest możliwym, aby składniki aktywne były podane w formie czystej może być korzystnym podanie ich jako preparatu farmaceutycznego. Preparaty z wynalazku dla zastosowania weterynaryjnego i podawane ludziom, zawierają przynajmniej jeden składnik aktywny, jak określono powyżej, wraz z jednym lub większą liczbą akceptowalnych nośników i warunkowo innych składników terapeutycznych. Nośnik(i) musi być „akceptowalny” w znaczeniu, że jest zgodny z innymi składnikami preparatu i fizjologicznie odpowiedni dla jego biorcy.
Preparaty obejmują te, użyteczne dla wyżej wspomnianych dróg podania. Preparaty mogą dogodnie występować w postaci jednostkowej dawki i mogą być przyg otowane jakimikolwiek sposobami dobrze znanymi farmacji. Techniki i preparaty ogólnie są podane w Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Sposoby takie obejmują etap dostarczenia do mieszaniny aktywnego składnika z nośnikiem, który tworzą jeden lub więcej składników akcesorycznych. Ogólnie, preparaty są przygotowane przez jednorodne i gruntowne utworzenie asocjacji aktywnego składnika i płynnych nośników lub całkowicie rozdrobnionych nośników stałych, lub jedno i drugie, i następnie, jeśli to niezbędne, uformowanie produktu.
Preparaty z niniejszego wynalazku użyteczne dla podania doustnego mogą występować w postaci oddzielnych jednostek, takich jak kapsułki, saszetki lub tabletki, z których każda zawiera wcze14
PL 230 036 B1 śniej określoną ilość aktywnego składnika; jako puder lub granulki; jako roztwór lub zawiesina w płynie wodnym lub nie wodnym lub jako emulsja olej w wodzie, lub płynna emulsja woda w oleju. Aktywny składnik może być również podany jako pigułka, proszek lub pasta.
Tabletki są sporządzone przez sprasowanie lub stopienie, warunkowo z jednym lub większą liczbą składników akcesorycznych. Sprasowane tabletki mogą być sporządzone przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu, aktywnego składnika w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, warunkowo zmieszanego z lepiszczem, lubrykantem, biernym rozpuszczalnikiem, prezerwantem, substancją powierzchniowo aktywna lub czynnikiem rozpraszającym. Topione tabletki mogą być sporządzone przez topienie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego składnika aktywnego nasączonego obojętnym płynnym rozcieńczalnikiem. Tabletki warunkowo mogą być powleczone lub nacięte i warunkowo są sporządzone tak, aby zapewniały powolne lub kontrolowane uwalnianie z nich składnika aktywnego.
Dla podania do oka lub innych tkanek zewnętrznych, np. usta i skóra, preparaty są korzystnie naniesione jako maści dla podania miejscowego lub krem zawierający aktywny składnik(i) w ilości, przykładowo, 0,075 do 20% wag/wag (włącznie z aktywnym składnikiem(ami) w zakresie pomiędzy 0,1% i 20% ze skokiem, co 0,1% wag/wag, tak jak 0,6% wag/wag, 0,7% wag/wag, itd.) korzystnie 0,2 do 15% wag/wag i najkorzystniej 0,5 do 10% wag/wag. Gdy preparat jest maścią, aktywne składniki mogą być użyte zarówno z parafiną lub mieszającą się z wodą podstawą maści. Alternatywnie, składniki aktywne mogą być przygotowane w kremie z bazą olej w wodzie.
Jeśli jest to pożądane, faza wodna bazy kremu może zawierać przykładowo przynajmniej 30% wag/wag alkoholu polihydrydowego, tj. alkoholu posiadającego dwie lub więcej grup hydroksylowych takiego jak glikol propylenowy, butano 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol i glikol polietylenowy (włącznie z PEG 400) i ich mieszaniny. Może być pożądane, aby postaci dla podania miejscowego zawierały związek zwiększający absorpcję lub penetracje aktywnego składnika przez skórę lub inne chore obszary. Przykłady takich substancji zwiększających wchłanianie przez skórę obejmują sulfotlenek dimetylu i pokrewne analogi.
Faza olejowa emulsji z niniejszego wynalazku może być utworzona ze znanych składników, znanym sposobem. Ponieważ faza może zawierać zaledwie substancję emulgującą (znana również jako emulgant) pożądanym jest, aby zawierała mieszaninę przynajmniej jednego emulganta z tłuszczem lub olejem lub równocześnie z tłuszczem i olejem. Korzystnie, hydrofilowy emulgant jest uwzględniony wraz z lipofilową substancją emulgującą, działającą jako stabilizator. Korzystnym jest również uwzględnienie zarówno oleju jak i tłuszczu. Razem, emulgant(y) z lub bez stabilizatora(ów) tworzą tzw. wosk, będący emulsją i wosk wraz z olejem i tłuszczem tworzą tzw. zemulgowaną podstawę maści tworzącą fazę rozproszoną w oleju lub preparaty kremu.
Emulganty i substancje stabilizujące emulsję użyteczne dla zastosowania w preparatach z wynalazku obejmują Tween®60, Span®80, alkohol ketosterylowy, alkohol benzylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian glicerylu i sól sodową siarczanu laurylu.
Wybór dogodnych olejów lub tłuszczów dla preparatu jest oparty na uzyskiwaniu pożądanych właściwości kosmetycznych. Krem korzystnie powinien być produktem nie tłustym, niebrudzącym i zmywalnym o konsystencji dogodnej dla uniknięcia wyciekania z tuby lub innych zbiorników. Użyte mogą być związki o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, mono- lub dizasadowe estry alkilu, takie jak di-izoadypat, stearynian izocetylowy, glikol propylenowy, diester kokosowych kwasów tłuszczowych z glikolem propylenowym, mirystylan izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylowy lub mieszanina estrów o łańcuchach rozgałęzionych znana jako Crodamol CAP, ostatnie trzy są preferowanymi estrami. Mogą być one użyte same lub w kombinacji zależnie od wymaganych właściwości. Alternatywnie użyte mogą być, lipidy o wysokiej temper aturze takie jak biała, miękka parafina i/lub płynna parafina lub inne oleje mineralne.
Preparaty farmaceutyczne zgodne z niniejszym wynalazkiem obejmują jeden lub więcej związków z wynalazku wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowanych nośników, lub wypełniaczy i warunkowo innych czynników terapeutycznych. Preparaty farmaceutyczne zawierające aktywny składnik mogą być w jakiejkolwiek formie użytecznej dla zamierzonego sposobu podania. Gdy użyte są dla zastosowania doustnego, przygotowane mogą być przykładowo tabletki, saszetki, pastylki, zawiesiny wodne lub olejowe, proszki lub granulki, które można rozproszyć, emulsje, kapsułki twarde lub miękkie, syropy lub eliksiry. Kompozycje zamierzone dla zastosowania doustnego mogą być sporządzone zgodnie z jakimkolwiek sposobem znanym nauce dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej czynników obejmujących słodziki,
PL 230 036 B1 czynniki smakowe, koloranty i prezerwanty, dla dostarczenia smacznego preparatu. Akceptowalne są tabletki zawierające aktywny składnik domieszany do nietoksycznego, akceptowanego farmaceutycznie wypełniacza, które są użyteczne dla wytworzenia tabletek. Niniejszymi substancjami dodatkowymi mogą być, przykładowo, obojętne rozpuszczalniki takie jak węglan wapnia lub sodu, laktoza, monowodzian laktozy, kroskarmeloza sodu, powidon, fosforan wapnia lub sodu, czynniki dla granulowania i rozpraszania, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; lepiszcza, takie jak celuloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, żelatyna lub akacja; i lubrykanty takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub powleczone znanymi sposobami obejmującymi mikroenkapsulację dla opóźnienia dezintegrowania i absorpcji w układzie pokarmowym i dlatego zapewniające podtrzymanie działania przez długi czas. Przykładowo może być użyty materiał opóźniający działanie taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, sam lub z woskiem.
Preparaty dla zastosowania doustnego mogą występować również jako twarde, żelatynowe kapsułki, w których aktywny składnik jest zmieszany z obojętnym, stałym rozcieńczalnikiem, przykładowo fosforanem wapnia lub kaolinem lub jako miękkie kapsułki żelatynowe, w których aktywny składnik jest zmieszany z wodą lub olejem takim jak olej fistaszkowy, płynną parafiną lub oliwa z oliwek.
Zawiesiny wodne z wynalazku zawierają aktywny materiał jako domieszkę z użytecznymi substancjami dodatkowymi dla wytworzenia wodnych zawiesin. Takie składniki dodatkowe obejmują czynnik zawieszający, taki jak sodowa karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, metylocelulozahydroksypropylowa, algininian sodu, pyrrolidon poliwinylowy, guma tragakantu i guma akacjowa i składniki rozpraszające lub zwilżające takie jak naturalnie występujący fosfatyd (np. lecytyna), produkt kondensacji tlenku alkilenu z kwasem tłuszczowym (np. stearynian polioksyetylenowy), produkt kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowym alkoholem alifatycznym (np. heptadecyetylenoksycetanol), produkt kondensacji tlenku etylenu z częściowym estrem otrzymanym z kwasu tłuszczowego i bezwodnika heksytylowego (np. monooleinian sorbitanu polioksyetylenowego). Zawiesina wodna może zawierać również jeden lub więcej prezerwantów, takich jak etyl lub N-propyl p-hydroksy-benzoesan, jeden lub więcej składników barwiących, jeden lub więcej składników smakowych i jeden lub więcej słodzików, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Zawiesiny olejowe mogą być sporządzone przez zawieszenie składnika aktywnego w oleju roślinnym takim jak olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej kokosowy lub w oleju mineralnym takim jak płynna parafina. Zawiesiny dla podania doustnego mogą zawierać składnik zmniejszający lepkość taki jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. Słodziki takie jak podane powyżej i składniki zapachowe mogą być dodane dla zapewnienia walorów smakowych preparatów dla podania doustnego. Kompozycje te mogą być zakonserwowane przez dodanie przeciwutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy.
Nadające się do rozpraszania pudry i granulki z wynalazku, dogodne dla przygotowania zawiesin wodnych przez dodanie wody, dostarczają składnik aktywny jako domieszkę ze składnikiem rozpraszającym lub zwilżającym, składnik zawieszający i jeden lub więcej prezerwantów. Dogodnie, składniki rozpraszające lub zwilżające i składniki zawieszające są przykładowo podane jako te, wymienione powyżej.
Występować mogą również dalsze substancje dodatkowe, przykładowo słodziki, substancje smakowe i barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne z wynalazku mogą być również w postaci emulsji woda w oleju. Faza olejowa może być olejem roślinnym, takim jak oliwa z oliwek lub olej arachidowy, olejem mineralnym, takim jak płynna parafina lub ich mieszaniną. Użyteczne czynniki emulgujące obejmują występujące w naturze gumy takie jak guma akacjowa i guma z tragakantu, naturalnie występujące fosfatydy, takie jak lektyna z soi, estry lub częściowe estry, otrzymane z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, takich jak sorbitan monooleinianowy i produkty kondensacji takich częściowych estrów z tlenkiem etylenu, takie jak sorbitan monooleinianowy, polioksyetylenu. Emulsje mogą również zawierać słodziki i czynniki smakowe. Syropy i eliksiry mogą być sporządzone ze słodzikami takimi jak glicerol, sorbitol lub sacharoza. Postaci takie mogą również zawierać środek łagodzący, prezerwant, składnik smakowy lub czynnik barwiący.
Kompozycje farmaceutyczne z wynalazku mogą być w postaci jałowych preparatów dla wstrzyknięcia, takich jak jałowe, wodne lub olejowe zawiesiny do wstrzyknięcia. Zawiesiny takie mogą być sporządzone zgodnie z dostępną wiedzą przy pomocy dogodnych czynników rozpraszających lub zwilżających i czynników zawieszających, które wspomniano powyżej. Sterylne preparaty dla wstrzyknięcia mogą być również nadającymi się do wstrzyknięcia sterylnymi roztworami lub zawiesi16
PL 230 036 B1 nami w nietoksycznym, akceptowanym przez biorcę rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak roztwór 1,3-butano-diol lub przygotowane jako zliofilizowany proszek. Wśród akceptowanych nośników i rozpuszczalników, które mogą być użyte jest woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, użyte mogą być dogodnie jako rozpuszczalniki lub nośniki zawiesiny jałowe, utrwalone oleje. Dla tego celu użyty może być utrwalony olej włącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Ponadto, w preparacie dla wstrzyknięcia użyte będą kwasy tłuszczowe takie jak kwas olejowy.
Ilość składnika aktywnego, która może być połączona z nośnikiem dla wytworzenia pojedynczej postaci dawki będzie zależała od leczonej jednostki i szczególnego sposobu podania. Przykładowo, postać uwalniana w czasie zamierzona dla podania doustnego ludziom będzie zawierała 1 do 1000 mg aktywnego materiału połączonego z odpowiednią i dogodną ilością nośnika, który może stanowić od około 5 do około 95% całej kompozycji (wagowo:wagowo). Kompozycja może być przygotowana dla zapewnienia łatwych do zmierzenia ilości przeznaczonych dla podania. Przykładowo, roztwór wodny pomyślany jako wlewka dożylna może zawierać od około 3 do 500 μg aktywnego składnika na mililitr roztworu dla podania dogodnej objętości z szybkością około 30 ml/godz.
Preparaty dogodne dla podania do oka obejmują krople do oczu, w których składnik aktywny jest rozpuszczony lub zawieszony w dogodnym nośniku, szczególnie rozpuszczalniku wodnym dla składnika aktywnego. Składnik aktywny korzystnie występuje w takich preparatach w stężeniu 0,5 do 20%, korzystnie 0,5 do 10%, szczególnie około 1,5% wag./wag.
Postaci użyteczne dla podania miejscowego w ustach obejmują pastylki zawierające aktywny składnik w bazie smakowej, zazwyczaj sacharozie i akcji lub tragakancie; pastylki zawierające aktywny składnik w obojętnej bazie, takiej jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i akacja; i płukanki do ust zawierające aktywny składnik w użytecznym nośniku płynnym.
Preparaty dla podania doodbytowego mogą występować jako czopek z dogodnej bazy zawierającej przykładowo masło kokosowe lub salicylan.
Postaci dogodne dla podania do płuc lub do nosa mają wielkość cząsteczek przykładowo w zakresie 0,1 do 500 mikronów (włącznie z cząsteczkami o wielkości od 0,1 do 500 mikronów z różnicą w mikronach co 0,5, 1, 30 mikronów, 35 mikronów itd.), które są podane przez nagłą inhalacje przez nos lub przez inhalację prze usta tak, że docierają do pęcherzyków płucnych. Użyteczne preparaty obejmują roztwory wodne lub olejowe aktywnego składnika. Postaci dogodne dla podania jako aerozol lub suchy proszek mogą być sporządzone zgodnie z tradycyjnymi sposobami i mogą być dostarczone z innymi czynnikami terapeutycznymi, takimi jak związki użyte tu w leczeniu lub profilaktyce stanów związanych z aktywnością HIV.
Preparaty dogodne dla podania dopochwowego mogą występować jako pessarium, tampony, kremy, żele, pasty, piany lub preparaty w sprayu zawierające poza składnikiem aktywnym nośniki takie, jakie nauka uważa za odpowiednie.
Preparaty użyteczne dla podania pozajelitowego obejmują wodne i nie wodne jałowe roztwory dla wstrzyknięcia, które mogą zawierać anty oksydanty, bufory, bakteriostatyki i roztwory czyniące preparat izotonicznym względem krwi zamierzonego biorcy; oraz wodne i nie wodne jałowe zawiesiny, które mogą zawierać czynniki zawieszające i czynniki rozcieńczające.
Preparaty występują w pojemnikach zawierających jedną lub wiele dawek, przykładowo zamkniętych ampułkach i naczyniach i mogą być przechowywane jako wysuszone po zamrożeniu (zliofilizowane) wymagając jedynie dodania jałowego nośnika płynnego, przykładowo wody dla zastrzyku, bezpośrednio przed użyciem. Improwizowane roztwory do wstrzyknięcia i zawiesiny są przygotowane ze sterylnych proszków, granul i tabletek, jakie wcześniej opisano. Preferowaną jednostką dawki próby jest taka, która zawiera dawkę dzienną lub jednostkę części dawki dziennej, jak to opisano powyżej lub jej odpowiednią frakcję, aktywnego składnika.
Powinno być zrozumiałym, że dodatkowo do składników, które w szczególności wymieniono powyżej próby z wynalazku mogą zawierać inne czynniki powszechne w dziedzinie i odpowiednie dla rodzaju omawianej próby, przykładowo użyteczne dla podania doustnego mogą zawierać czynniki smakowe.
Wynalazek ponadto dostarcza kompozycji weterynaryjnych zawierających przynajmniej jeden aktywny składnik, jaki zdefiniowano powyżej z jego weterynaryjnym nośnikiem.
Nośniki weterynaryjne są materiałami użytecznymi dla celu podania kompozycji i mogą być stałe, płynne lub gazowe i pod innym względem obojętne lub akceptowalne przez weterynarię i zgodne ze składnikiem aktywnym. Powyższe kompozycje weterynaryjne mogą być podane do jamy gębowej, pozajelitowo lub inną drogą podania.
PL 230 036 B1
Związki z wynalazku mogą być również sporządzone tak, aby zapewniały kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika pozwalając na mniej częste dawkowanie lub poprawiając farmakokinetykę lub profil toksyczności aktywnego składnika. Zgodnie z tym wynalazek dostarcza również kompozycji zawierającej jeden lub więcej związków z wynalazku przygotowanych dla podtrzymywanego lub kontrolowanego uwalniania.
Skuteczna dawka aktywnego składnika zależy przynajmniej od charakteru stanu, który jest leczony, toksyczności, tego czy związek jest używany profilaktycznie (niższe dawki) sposobu dostarczenia i postaci farmaceutycznej i będzie określona przez klinicystę poprzez tradycyjne badania ze zwiększaniem dawki. Można oczekiwać, że typowa dawka dzienna będzie wynosiła od około 0,0001 do około 100 mg/kg. Typowo od około 0,01 do około 10 mg/kg wagi ciała. Bardziej typowo od około 0,01 do około 5 mg/kg wagi ciała na dzień. Bardziej typowo od około 0,05 do około 0,5 mg/kg wagi ciała na dzień. Przykładowo, proponowana dawka dzienna dla dorosłego człowieka ważącego około 70 kg będzie mieściła się w zakresie od 1 mg do 1000 mg, korzystnie pomiędzy 5 mg i 500 mg i może przyjąć postać pojedynczej lub wielokrotnej dawki.
Drogi podawania
Jeden lub więcej związków z wynalazku (określanych tu jako składniki aktywne) jest podawanych drogami odpowiednimi dla leczonego stanu. Użyteczne drogi podania obejmują podanie doustne, doodbytowe, do nosa, miejscowe (włącznie z do policzka i pod język), dopochwowe i pozajelitowe (włącznie z podskórnym, domięśniowym, dożylnym, śródskórnym, dooponowym, nadtwardówkowym). Powinno być docenione, że preferowana droga podania może być różna, przykładowo zależnie od stanu biorcy. Przewagą związków z wynalazku jest to, że są one biodostępne przy podaniu doustnym i mogą być dawkowane doustnie.
Terapia łączona.
Aktywne składniki z wynalazku są również używane w połączeniu z innymi składnikami. Takie kombinacje są wyselekcjonowane na podstawie stanu, który ma być leczony, reaktywności krzyżowej składników i właściwości farmakologicznych kombinacji.
Możliwym jest również łączenie któregokolwiek składnika z wynalazku z jednym lub większą liczbą innych, aktywnych składników w postaci dawki jednostkowej dla równoczesnego lub sekwencyjnego podania pacjentowi. Kombinacja terapeutyczna może być podana według schematu równoczesnego lub sekwencyjnego. Gdy podana sekwencyjnie, kombinacja może być podana w dwóch lub większej liczbie podań.
Kombinowana terapia może dostarczać „synergii” i „efektu synergistycznego” tj. efekt osiągany, gdy aktywne składniki są podane łącznie, jest większy niż suma efektów uzyskanych przy oddzielnym użyciu związków. Efekt synergistyczny może być uzyskany, gdy aktywne składniki są: (1) współprzygotowane i podane lub dostarczone równocześnie w kombinowanym preparacie; (2) dostarczone oddzielnie lub równolegle jako niezależne preparaty; (3) w jakiś inny sposób. Gdy są dostarczone w zróżnicowanej terapii, efekt synergistyczny może być uzyskany, gdy związki są podane lub dostarczone sekwencyjnie, np. w oddzielnych tabletkach, pigułkach lub kapsułkach lub przez oddzielne zastrzyki w oddzielnych strzykawkach. Ogólnie, w zróżnicowanej terapii skuteczna dawka każdego aktywnego składnika jest podana sekwencyjnie, tj. seryjnie, podczas gdy w terapii kombinowanej skuteczne dawki dwóch lub więcej aktywnych składników są podane razem.
Metabolity związków według wynalazku
W niniejszym opisie ujawniono również powstające in vivo produkty metabolizmu tu opisanych związków. Takie produkty mogą być wynikiem, przykładowo, utleniania, redukcji, hydrolizy, aminowania, estryfikacji, podanego związku, pierwotnie zależąc od procesów enzymatycznych. Zgodnie z tym opisano również związki wytworzone przez proces obejmujący kontaktowanie związku z wynalazku ze ssakiem przez czas dostateczny dla otrzymania produktu jego metabolizmu. Takie produkty typowo są zidentyfikowane przez sporządzenie znakowanego radioaktywnie (np. C14 lub H3) związku z wynalazku, podanie go pozajelitowo w pożądanej dawce (np. większej niż około 0,5 mg/kg) zwierzęciu takiemu jak szczur, mysz, świnka morska, małpa lub człowiek, zapewnienie czasu dostatecznego dla zajścia metabolizmu (około 30 sekund do 30 godzin) i izolowanie produktów przekształceń z moczu, krwi lub innych próbek biologicznych. Produkty takie są łatwo izolowane, ponieważ są one wyznakowane, (inne są wyizolowane przy pomocy przeciwciał zdolnych do wiązania epitopów, które zachowały się w metabolicie). Struktury metabolitów są określone w tradycyjny sposób, np. przez analizę MS lub NMR. Ogólnie, analiza metabolitów jest dokonana w ten sam sposób jak tradycyjne badania metabolizmu leku, dobrze znane osobom biegłym w sztuce. Produkty przekształcenia, tak długo jak długo nie
PL 230 036 B1 są znajdowane in vivo są użyteczne w oznaczeniach diagnostycznych dla dawkowania terapeutycznego związków z wynalazku nawet, gdy one same nie posiadają aktywności inhibitora HIV.
Znane są przepisy i sposoby określania stabilności związków w namiastce wydzielin jelitowych. Związki są określone tu jako stabilne w układzie pokarmowym, gdy mniej niż około 50% molowych zabezpieczonych grup jest odblokowanych w namiastce soku jelitowego lub żołądkowego po inkubacji przez 1 godzinę w 37°C. Po prostu, ponieważ związki są stabilne w układzie pokarmowym nie oznacza, że nie będą hydrolizowane in vivo. Fosfonianowe prekursory leków z wynalazku typowo będą stabilne w układzie pokarmowym, lecz są zasadniczo hydrolizowane do leku właściwego w świetle układu pokarmowego, w wątrobie lub innym, metabolicznie czynnym organie, lub ogólnie w komórkach.
Przykładowe sposoby sporządzania związków z wynalazku.
W niniejszym zgłoszeniu opisano również sposobów sporządzania kompozycji z wynalazku. Kompozycje są przygotowane przy pomocy którejkolwiek z możliwych do zastosowania technik syntezy organicznej. Wiele takich technik jest dobrze znanych nauce. Jednakowoż, wiele znanych technik opisano w Compendium of Organie Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nowy Jork), tom I, lan T. Harrison i Shuyen Harrison, 1971; tom 2, lan T. Harrison i Shuyen Harrison, 1974; tom 3, Louis S. Hegedus i Leroy Wade, 1977; tom 4, Leroy G. Wade, jr., 1980; tom 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; i tom 6, Michael B. Smith; jak również March, J., Advanced Organic Chemistry, trzecie wydanie, (John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1985), Comprehensive Organie Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modem Organie Chemistry. W 9 tomach, Barry M. Trost, Wydawca (Pergamon Press, Nowy Jork, 1993 wydrukowane).
Poniżej podano szereg przykładowych metod przygotowania kompozycji z wynalazku. Metody te ilustrują charakter preparatyki kompozycji.
Ogólnie, warunki reakcji takie jak temperatura, czas reakcji, rozpuszczalniki, wypracowane procedury będą takie jak powszechnie stosowane w sztuce dla przeprowadzenia określonej reakcji. Cytowana literatura wraz z cytowanymi tu materiałami zawiera szczegółowe opisy takich warunków. Typowo temperatury będą w zakresie od -100°C do 200°C, rozpuszczalniki będą aprotyczne lub pro tyczne i czas reakcji będzie o 10 sekund do 10 dni. Wydzielanie typowo obejmuje usuwanie jakichkolwiek nieprzereagowanych odczynników przez rozdział pomiędzy warstwami woda/roztwór organiczny (ekstrakcja) i oddzielenie warstwy zawierającej produkt.
Reakcje utleniania i redukcji są typowo przeprowadzone w temperaturach zbliżonych do temperatury pokojowej (około 20°C) choć redukcje wodorku metalu często prowadzone są w 0°C do -100°C, rozpuszczalniki są typowo aprotyczne dla redukcji i mogą być zarówno protyczne lub aprotyczne dla utleniania. Czasy reakcji są dostosowane do osiągania pożądanych przekształceń.
Reakcje kondensacji są typowo przeprowadzane w temperaturach zbliżonych do temperatury pokojowej, choć dla niezrównoważonych, kinetycznie kontrolowanych kondensacji powszechne są również niższe temperatury (0°C do -100°C). Rozpuszczalniki mogą być zarówno protyczne (powszechne w reakcjach zrównoważonych) lub aprotyczne (powszechne w reakcjach kontrolowanych kinetycznie).
Standardowe techniki syntezy, takie jak azeotropowe usuwanie ubocznych produktów reakcji i stosowanie bezwodnych warunków reakcji (np. środowiska obojętnego gazu) są powszechnie stosowane w dziedzinie i będą stosowane, gdy mają zastosowanie.
Schematy i przykłady.
Ogólne aspekty tych przykładowych metod opisano poniżej i w Przykładach. Każdy z produktów poniższych procesów jest warunkowo oddzielony, wyizolowany i/lub oczyszczony przed jego użyciem w dalszych procesach.
Ogólnie, warunki reakcji takie jak temperatura, czas reakcji, rozpuszczalniki, procedury wydzielania będą takie jak powszechnie stosowane w dziedzinie dla przeprowadzenia szczególnej reakcji. Cytowane materiały referencyjne, wraz z cytowaną tu literaturą zawierają szczegółowe opisy takich warunków. Typowo, temperatury będą od -100°C do 200°C, rozpuszczalniki będą aprotyczne lub protyczne i czasy reakcji będą od 10 sekund do 10 dni.
Wydzielanie typowo obejmuje usuwanie jakichkolwiek nieprzereagowanych odczynników przez rozdział pomiędzy warstwami woda, roztwór organiczny (ekstrakcja) i oddzielenie warstwy zawierającej produkt.
Reakcje utleniania i redukcji są typowo przeprowadzone w temperaturach zbliżonych do temperatury pokojowej (około 20°C) choć redukcje wodorku metalu często prowadzone są w 0°C do -100°C,
PL 230 036 B1 rozpuszczalniki są typowo aprotyczne dla redukcji i mogą być zarówno protyczne lub aprotyczne dla utleniania. Czasy reakcji są dostosowane do osiągania pożądanych przekształceń.
Reakcje kondensacji są typowo przeprowadzane w temperaturach zbliżonych do temperatury pokojowej, choć dla niezrównoważonych, kinetycznie kontrolowanych kondensacji powszechne są również niższe temperatury (0°C do -100°C). Rozpuszczalniki mogą być zarówno protyczne (powszechne w reakcjach zrównoważonych) lub aprotyczne (powszechne w reakcjach kontrolowanych kinetycznie).
Standardowe techniki syntezy, takie jak azeotropowe usuwanie ubocznych produktów reakcji i stosowanie bezwodnych warunków reakcji (np. środowiska obojętnego gazu) są powszechnie stosowane w dziedzinie i będą stosowane, gdy mają zastosowanie.
Terminy „traktowany”, „traktowanie”, „poddawanie działaniu” i podobne, gdy są używane w połączeniu z syntezę chemiczną oznaczają kontaktowanie, mieszanie, reagowanie, umożliwianie reakcji, zapewnianie kontaktu i inne terminy powszechnie stosowane w dziedzinie wskazujące, że jedna lub więcej substancji chemicznych jest traktowana w taki sposób, że jest przekształcona w jedną lub więcej innych substancji chemicznych. Oznacza to, że „traktowanie związku jeden związkiem dwa” jest synonimiczne z „pozwolenie związkowi jeden na reakcję ze związkiem dwa”, „kontaktowanie związku jeden ze związkiem dwa”, „reakcję związku jeden ze związkiem dwa” i inne wyrażenia pospolite w dziedzinie syntezy organicznej dla rozsądnego wskazania, że związek jeden został „potraktowany” „przereagował”, „pozwolono na jego reakcję” itd. ze związkiem dwa. Przykładowo, traktowanie wskazuje rozsądny i zazwyczaj stosowany sposób, przy pomocy, którego umożliwia się reakcje organicznym związkom chemicznym. Normalne stężenia (0,01M do 10M, typowo 0,1M do 1M), temperatury (-100°C do 250°C typowo -78°C do 150°C, bardziej typowo -78°C do 100°C, jeszcze bardziej typowo °C do 100°C), naczynia reakcyjne (typowo szkło, plastik, metal), rozpuszczalniki, ciśnienie, atmosfera (typowo powietrze lub tlen dla reakcji niewrażliwych na wodę lub azot lub argon, w przypadku reakcji wrażliwych na tlen lub wodę) itd., są zamierzone, chyba, że wskazane jest inaczej. Wiedza o podobnych reakcjach znanych dziedzinie syntezy organicznej jest zastosowana dla wyboru warunków i aparatów dla „traktowania” w danym procesie. W szczególności, ktoś o przeciętnej biegłości w dziedzinie syntezy organicznej wybierze warunki i aparaturę, po których rozsądnie oczekuje się, że zapewnią pomyślne przeprowadzenie reakcji chemicznych opisanego procesu, w oparciu o wiedzę z dziedziny.
Modyfikacje każdego z przykładowych schematów i w przykładach (poniżej „przykładowe schematy”) prowadzi do różnych analogów specyficznych przykładowych produktów. Powyżej cytowana literatura opisuje użyteczne sposoby chemii organicznej, które mogą być zastosowane w takich modyfikacjach.
W każdym z przykładowych schematów może być korzystnym oddzielenie produktów reakcji od siebie i/lub materiałów wyjściowych. Pożądane produkty każdego etapu lub serii etapów są rozdzielone i/lub oczyszczone (określone tu jako rozdzielone) do pożądanego stopnia homogenności przy pomocy metod powszechnych w dziedzinie. Typowo, takie rozdziały wymagają wielofazowej ekstrakcji, krystalizowania z rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, destylowanie, sublimowanie lub chromatografię. Chromatografia może wymagać zastosowania dowolnej ilości metod, przykładowo: odwrócona faza i normalna faza; sączenie molekularne; wymiana jonowa; wysoko, średnio lub niskociśnieniowa chromatografia cieczowa i aparatów; dla analizy w małej skali; wymuszonego ruchu ziaren (SMB) i preparatywnej cienko lub grubowarstwowej chromatografii, jak również małoskalowej cienkowarstwowej i przepływowej chromatografii.
Inny typ metod rozdziału wymaga traktowania mieszaniny odczynnikiem wybranym tak, by wiązał się z produktem lub w inny sposób umożliwiał wydzielenie pożądanego produktu, nieprzereagowanego materiału wyjściowego, ubocznego produktu reakcji. Odczynniki takie obejmują adsorbenty lub absorbenty takie jak węgiel aktywowany, sito molekularne, nośniki dla wymiany jonowej. Alternatywnie, odczynnikami mogą być kwasy w przypadku materiału zasadowego, a zasady w przypadku kwaśnego, odczynniki wiążące takie jak przeciwciała, białka wiążące, selektywne chelatory, takie jak etery koronowe, odczynniki dla ekstrakcji jonowej ciecz/ciecz (LIX).
Wybór odpowiednich sposobów rozdziału zależy od charakteru uczestniczących w nim materiałów. Przykładowo, punkt wrzenia i masa molekularna w przypadku destylowania i sublimowania, występowanie lub brak polarnych grup funkcyjnych w przypadku chromatografii, stabilność materiałów w kwaśnych i zasadowych nośnikach w wielofazowej ekstrakcji. Osoby biegłe w sztuce zastosują sposoby zapewniające największe prawdopodobieństwo osiągnięcia pożądanego rozdziału.
PL 230 036 B1
Pojedynczy stereoizomer, np. enancjomer, zasadniczo wolny od jego stereoizomerów może być otrzymany przez reakcję mieszaniny racemicznej przy pomocy sposobu takiego jak tworzenie diastereomerów przy pomocy optycznie aktywnego czynnika rozwijającego (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). Mieszaniny racemiczne związków chiralnych z wynalazku mogą być rozdzielone i wyizolowane przy pomocy jakiejkolwiek użytecznej metody włącznie z: (1) tworzeniem jonowych soli dias tereomerowych ze związkami chiralnymi i rozdział przez frakcjonowaną krystalizację lub inne sposoby, (2) tworzenie związków diastereomerowych z chiralnymi odczynnikami modyfikującymi, rozdział diastereomerów i przekształcenie czystych stereoizomerów i (3) rozdział substancji zasadniczo czystych lub wzbogaconych stereoizomerów bezpośrednio w warunkach chiralnych.
Przy pomocy metody (1) można utworzyć diastereomerowe sole przez reakcję enancjomerycznie czystej zasady chiralnej takiej jak brucyna, chinina, efedryna, strychnina i a-metylo-β-fenyloetyloamina (amfetamina) z asymetrycznymi związkami posiadającymi kwasowe grupy funkcyjne, takimi jak kwas karboksylowy i kwas sulfonowy. Sole diastereomerowe mogą być zaindukowane do rozdziału przez krystalizację frakcjonowaną lub chromatografię jonową. Dla rozdziału optycznych izomerów związków aminowych, dodanie chiralnych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, takich jak kwas kamforosulfonowy, kwas winowy, kwas migdałowy lub kwas mlekowy może prowadzić do wytworzenia soli diastereomerowych.
Alternatywnie, sposobem (2) w jaki substrat może być otrzymany jest reakcja z jednym enencjomerem związku chiralnego do postaci pary diastereomerowej (Eliel, E. i Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., str. 322). Związki diastereomerowe mogą być utworzone przez reakcję asymetrycznych związków z enancjomerowo czystymi odczynnikami dającymi pochodne chiralne, takie jak pochodne mentylowe, a następnie rozdział diastereomerów przez hydrolizę dającą wolny, encjomerowo wzbogacony ksanten. Sposób określenia czystości optycznej wymaga sporządzenia estrów chiralnych takich jak ester mentylowy, np. (-)chloromrówczan mentylu w obecności zasady lub estru Moshera, octanu a-metoksy-a-(trifluorometylo)fenylu (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), z mieszaniny racemicznej i analizowanie spektrum NMR z uwagi na obecność dwóch atropoizomerycznych diastereomerów. Stabilne diastereomery atropoizomerycznych związków mogą być rozdzielone i wyizolowane przez normalną chromatografię i chromatografię na odwróconej fazie, a następnie sposobami stosowanymi dla rozdziału atropoizomerycznych naftyloizochinolin (Hoye, T., WO 96/15111). Przy pomocy metody (3) racemicczna mieszanina dwóch enacjomerów może być rozdzielona przez chromatografię przy pomocy chiralnej fazy stacjonarnej (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Wyd. Chapman i Hall, Nowy Jork; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Wzbogacone lub oczyszczone enancjomery mogą być oczyszczone sposobami stosowanymi dla rozróżnienia innych cząsteczek chiralnych z asymetrycznymi atomami węgla, takimi jak rotacja optyczna dichroizm kołowy.
Przykłady rozdziału ogólnego
Dostarczonych jest tu szereg przykładowych metod sporządzania związków z wynalazku, przykładowo w podanych niżej Przykładach. Określone związki z wynalazku mogą być użyte dla sporządzenia innych związków według wynalazku. Przykładowo, wewnętrzne przekształcenie różnych związków fosfonowych z wynalazku zilustrowano poniżej.
Wewnętrzne przekształcenie fosfonianów R-łącznik-P(O)(OR1)2, R-łącznik-P(O)(OR1)(OH) i R-łącznik-P(O)(OH)2.
Poniższe schematy 32-38 opisują przygotowanie estrów fosfonowych o ogólnej strukturze R-łącznik-P(O)(OR1)2, w których grupy R1 mogą być takie same lub różne. Grupy R1 przyłączone do estru fosfonianowego, lub jego prekursorów, mogą być zmienione przy pomocy ustalonych chemicznych przekształceń. Reakcje wewnętrznej przebudowy fosfonianów zilustrowano na Schemacie S32. Grupa R na Schemacie 32 reprezentuje substrukturę, np. szkielet leku, do którego przyłączony jest podstawnik, łącznik-P(O)(OR1)2 zarówno w związkach z wynalazku lub w jego prekursorach. W tym miejscu w szlaku syntezy przeprowadzającym wewnętrzne przekształcenie fosfonianu zabezpieczone mogą być określone grupy funkcyjne w R. Sposoby wykorzystane dla danego przekształcenia fosfonianu zależą od charakteru podstawnika R1 i substratu, do którego grupa fosfonowa jest przyłączona. Sporządzanie i hydrolizę estrów fosfonowych opisano w Organie Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd, Wiley, 1976, str. 9ff.
Ogólnie, synteza estrów fosfonowych jest osiągnięta przez przyłączenie nukleofilowej aminy lub alkoholu do odpowiednio aktywowanego fosfonianowego elektrofilowego prekursora. Przykładowo,
PL 230 036 B1 dodanie chlorofosfonianu do 5’-hydroksynukleozydu jest dobrze znanym sposobem przygotowania monoestrów fosforowych nukleozydu. Aktywowany prekursor może być przygotowany przy pomocy szeregu dobrze znanych sposobów. Chlorofosfoniany użyteczne dla syntezy prekursorów leku są przygotowane z podstawionego 1,3-propanodiolu (Wissner, i wsp., (1992) J. Med Chem. 35:1650). Chlorofosfoniany są sporządzone przez utlenienie odpowiednich chlorofosfolanów (Anderson, i wsp., (1984) J. Org. Chem. 49:1304), otrzymywanych przez reakcję podstawionego diolu z trichlorkiem fosforu. Alternatywnie chorofosfonian jest otrzymany przez traktowanie podstawionych 1,3-dioli chlorkiem fosforotlenowym (Patois, i wsp., (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). Rodzaje chlorofosfonianów mogą być również wytworzone in situ z odpowiednich cyklicznych fosforków (Silverburg, i wsp., (1996) Tetrahedron Iett., 37:771-774), które z kolei mogą być otrzymane z intermediatu chlorofosfolanowego lub fosforamidatu. Intermediat fosforofluorourydynowy sporządzony zarówno z pirofosforanu lub kwasu fosforowego może również działać jako prekursor dla sporządzenia cyklicznego prekursora leku (Watanabe i wsp., (1988) Tetrahedron Iett., 29:5763-66).
Fosfonianowe prekursory leku z niniejszego wynalazku mogą również być przygotowane z wolnego kwasu przez reakcję Mitsunobu (Mitsunobu, (1981) Synthesis, 1; Campbell, (1992) J. Org. Chem. 57:6331), i przy pomocy innych kwaśnych odczynników do przyłączania, obejmujących, karbodiimidy (Alexander, i wsp., (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853; Casara i wsp., (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2:145; Ohashi i wsp., (1988) Tetrahedron Lett., 29:1189), i sole benzotriazoliloksytris-(dimetyloamino)fosfonowe (Campagne i wsp.,1 (1993) Tetrahedron Lett. 34:6743).
Halidy arylowe ulegają reakcji katalizowanej przez Ni+2 z fosforkowymi pochodnymi dając związki zawierające fosfoniany arylu (Balthazar, i wsp.,(1980) J. Org. Chem. 45:5425). Fosfoniany mogą być również sporządzone z chlorofosfonianów w obecności katalizatora palladowego przy pomocy aromatyczncyh triflatów (Petrakis i wsp. (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:2831; Lu i wsp. (1987) Synthesis 726). W innej metodzie estry fosfonianowe arylu są sporządzone z fosforanów arylu w warunkach anionowej przebudowy (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22:3375; Casteel i wsp. (1991) Synthesis, 691). Sole N-alkoksyarylowe z pochodnymi metalu alkalicznego cyklicznych fosfonianów alkilu dostarczają ogólnej syntezy dla otrzymywania heteroarylo-2-fosfonowych łączników (Redmore (1970) J. Org. Chem. 35:4114). Fosfonianowe prekursory leków będące cyklicznym 1,3-propanylem są również zsyntetyzowane z fosfonowych dikwasów i podstawione propano-1,3-diolami przy pomocy odczynnika przyłączającego, takiego jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC) w obecności zasady (np. pirydyny). Dla syntezy cyklicznych fosfonianów będących prekursorami leku mogą być również wykorzystane inne karbodiimidy i reakcje z odczynnikami przyłączającymi jak 1,3-diizopropylokarbodiimid lub odczynnikiem rozpuszczalnym w wodzie, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (EDCI).
Przekształcenie diestru fosfonianowego S32.1 do odpowiedniego monoestru fosfonianowego S32.2 (Schemat 32, Reakcja 1) jest osiągane szeregiem metod. Przykładowo, ester S32.1, w którym R1 jest grupą aralkilową, taką jak benzylowa, jest przekształcony do monoestru związku S32.2 przez reakcję z trzeciorzędową zasadą organiczną taką jak diazabicyklooctan (DABCO) lub chinoklidyną jak opisano w J. Org. Chem. (1995) 60:2946. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku wodorowęglanowym takim jak toluen lub ksylen, w około 100°C. Przekształcenie Diestru S32.1, w którym R1 jest grupą arylową taką jak fenylowa lub grupą alkenylową, taką jak allilowa, do monoestru S32.2 jest osiągnięte przez traktowanie estru S32.1 zasadą taką jak wodny wodorotlenek sodu w acetonitrylu lub wodorotlenek litu w wodnym tetrahydrofuranie. Diestry fosfonianowe S32.1,w których jedna z grup R1 jest aralkilem, takim jak benzyl i inna jest alkilem, są przekształcone do monoestrów S32.2, w których R1 jest alkilem, przez uwodorowanie, przykładowo przy pomocy katalizatora palladowego na węglu. Diestry fosfonianowe, w których obie grupy R1 są alkenylami, takimi jak allil, przekształca się do monoestru S32.2 w którym R1 jest alkenylem, przez traktowanie chlorotris(trifenylofosfino)rodem (katalizator Wilkinsona) w wodnym etanolu przy przepływie, warunkowo w obecności diazabicyklooctanu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w J. Org. Chem. (1973) 38:3224, dla cięcia karboksylanów allilu.
Przekształcenie diestru fosfonianowego S32.1 lub monoestru fosfonianowego S32.2 do odpowiedniego kwasu fosfonowego S32.3 (Schemat 32, Reakcje 2 i 3) może być osiągnięte przez reakcję Diestru lub monoestru z bromkiem trimetylosililu, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1979) 739. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, przykładowo dichlorometan, warunkowo w obecności czynnika sililującego takiego jak bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, w temperaturze pokojowej. Monoester fosfonianowy S32.2, w którym R1 jest alkenylem, takim jak
PL 230 036 B1 przykładowo allil, jest przekształcony do kwasu fosfonowego S32.3 przez reakcję z katalizatorem Wilkinsona w wodnym rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w 15% wodnym acetonitrylu lub w wodnym etanolu, przykładowo przy pomocy procedury opisanej w Helv. Chim. Acta. (1985) 68:618. Katalizowaną palladem hydrogenolizę estrów fosfonowych S32.1, w których R1 jest benzylem opisano w J. Org. Chem. (1959) 24:434. Katalizowaną platyną hydrogenolizę estru fosfonianowego S32.1, w którym R1 jest fenylem opisano w J. Am. Chem. Soc. (1956) 78:2336.
Przekształcenie monoestru fosfonianu S32.2 do diestru fosfonianu S32.1 (Schemat 32, Reakcja 4), w którym nowo wprowadzona grupa R1 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem takim jak chloroetyl lub aralkilem, jest osiągnięta przez szereg reakcji, w których substrat S32.2 reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności czynnika przyłączającego. Typowo, druga grupa fosfonianowa jest inna niż pierwsza wprowadzona grupa estru fosfonianowego, np. po R1 następuje wprowadzenie R2, gdzie każda R1 i R2 jest alkilem, aralkilem, haloalkilem takim jak chloroetyl lub aralkilem (Schemat 32, Reakcja 4a), gdzie S32.2 jest przekształcony do S32.1a.
Dogodne czynniki przyłączające to te, które są użyte dla sporządzenia estrów karboksylowych i obejmują karbodiimidy takie jak dicykloheksylokarbodiimid, w przypadku, którego reakcja jest korzystnie przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna lub (benzotriazolo-1-iloksy)tripirrolidynofosfonian heksafluorofosforanowy (PYBOP, Sigma), w przypadku, którego reakcja jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak diizopropyloetyloamina lub Aldrithiol-2 (Aldrich), w którym to przypadku reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku takim jak pirydyna w obecności triarylofosfmy, takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, przekształcenie monoestru fosfonianu S32.2 do Dniestru S32.1 jest spowodowane przez zastosowanie reakcji Mitsunobu, jak opisano powyżej. Substrat reaguje ze związkiem hydroksylowym R1OH w obecności azodikarboksylanu i triarylofosfmy takiej jak trifenylofosfina. Alternatywnie, monoester fosfonowy S32.2 jest przekształcony do diestru fosfonianowego S32.1, w którym wprowadzona grupa R1 jest alkenylem lub aralkilem, przez reakcję monoestru z halogenkiem R1Br, w którym R1 jest alkenylem lub aralkilem. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid lub acetonitryl, w obecności zasady takiej jak węglan cezu. Alternatywnie, monoester fosfonowy jest przekształcony do diestru fosfonianowego przez dwuetapową procedurę. W pierwszym etapie monoester fosfonowy S32.2 jest przekształcony do chlorowcowego analogu RP(O)(OR1)Cl przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu, jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd., Wiley, 1976, str. 17, i tak otrzymany produkt RP(O)(OR1)Cl reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R1OH, w obecności zasady takiej jak trietyloamina dając diester fosfonianowy S32.1.
Kwas fosfonowy R-łącznik-P(O)(OH)2 jest przekształcony do monoestru fosfonianowego RP(O)(OR1)(OH) (Schemat 32, Reakcja 5) przy pomocy sposobów opisanych powyżej dla otrzymania diestru fosfonianowego R-łącznik-P(O)(OR1)2 S32.1, z wyjątkiem, że użyta jest jedynie jednomolama proporcja związku R1OH lub R1Br. Dialkil fosfonowy może być przygotowany zgodnie z metodami: Quast i wsp. (1974) Synthesis 490; Stowell i wsp. (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159.
Kwas fosfonowy R-łącznik-P(O)(OH)2 S32.3 jest przekształcony do diestru fosfonianu R-łącznikP(O)(OR1)2 S32.1 (Schemat 32, Reakcja 6) przez reakcję przyłączenia ze związkiem hydroksylowym R1OH, w obecności czynnika przyłączającego takiego, jak Aldrithiol-2 (Aldrich) i trifenylofosfiny. Reakcja jest przeprowadzona w zasadowym rozpuszczalniku takim jak pirydyna. Alternatywnie kwasy fosfonianowe S32.3 są przekształcone do estrów fosfonowych S32.1, w których R1 jest arylem, przez reakcję przyłączania wykorzystującą przykładowo, dicykloheksylokarbodiamid w pirydynie w około 70°C. Alternatywnie, kwasy fosfonowe S32.3 są przekształcone do estrów fosfonowych S32.1, w których R1 jest alkenylem, przez reakcję alkilowania. Kwas fosfonowy reaguje z bromkiem alkenylu R1Br w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak roztwór acetonitrylu w temperaturze skraplania, w obecności zasady takiej jak węglan cezu, dając ester fosfonowy S32.1.
PL 230 036 Β1
Schemat 32
R-link p-OR1
R-link R-OR1
OR
S32.1
OH S32.2
R-link p-OR1
OR1
S32.1
R-link Ρχ—OR1
R-link Ρχ-ΟΗ OH
O
R-link p-OH
S32.3
OH S32 2
OH 532.3
R-link Ρχ—OR1
R-link R-OR1
OH
OR' S32.1
S32.2
R-link Ρχ—OR1
4a
R-link R-OR1
OH
OR S32.1a
S32.2
O
R-link Ρχ-ΟΗ
R-link p-OR1
OH
S32.3
OH S32.2
O
R-link Ρχ-ΟΗ
R-link p-OR1
OH
S32.3
OR'
S32.1
Otrzymywanie karbaminianów fosfonianu.
Estry fosfonianów mogą zawierać wiązanie karbaminianowe. Otrzymywanie karbaminianów opisano w Comprehensive Organie Functional Group Transformations, A. R. Katritzky, wyd., Pergamon, 1995, tom 6, str. 416ff, i w Organie Functional Group Preparations, przez S. R. Sandler i W. Karo, Aeademic Press, 1986, str. 260ff. Grupa karbamoilowa może być utworzona przez reakcję grupy hydroksylowej przeprowadzoną zgodnie z metodami znanymi w dziedzinie łącznie z naukami z Ellis, 10 US 2002/0103378 A1 i Hajima, US 6018049.
Schemat 33 ilustruje różne sposoby, przy pomocy, których syntetyzowane jest wiązanie karbaminianowe. Jak pokazano na Schemacie 33, w ogólnej reakcji wytworzenia karbaminianów, alkohol S33.1 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej S33,2, w której Lv jest pozostającą grupą, taką jak halogen, imidazolil, benzotriazaolil i podobne, jak tu opisano. Aktywowana pochodna S33.2 reaguje następnie z aminą S33.3 dając karbaminian S33.4. Przykłady 1-7 na Schemacie 33 przedstawiają sposoby, dzięki którym przeprowadzona jest ogólna reakcja. Przykłady 8-5 10 ilustrują alternatywne sposoby otrzymywania karbaminianów.
Schemat 33, Przykład 1 ilustruje przygotowanie karbaminianów wykorzystujące pochodne chloromrówczanowe alkoholu S33.5. W procedurze tej, alkohol S33.5 reaguje z fosgenem w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w około 0°C, jak opisano w Org. Syn. Coli, tom 3, 167, 1965, lub z równoważnym odczynnikiem takim jak chloromrówczan trichlorometoksylowy, jak opisano w Org. Syn. Coli, tom 6, 715, 1988, dla uzyskania chloromrówczanu S33.6 ten ostatni związek reaguje następnie ze składnikiem aminowym S33.3, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, co daje karbaminian S33.7. Przykładowo, związek chloromrówczanowy S33.6 reaguje z aminą S33.3 w mie24
PL 230 036 B1 szającym się z wodą rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w obecności wodnego wodorotlenku sodu, jak to opisano w Org. Syn. Coll. tom 3, 167, 1965, dając karbaminian S33.7. Alternatywnie, reakcja jest przeprowadzona w dichlorometanie w obecności organicznej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub dimetyloaminopirydyna.
Schemat 33, Przykład 2 przedstawia reakcję związku chloromrówczanu S33.6 z imidazolem, dającą imidazolid S33.8. Wytworzony imidazolid reaguje następnie z aminą S33.3 dając karbaminiany S33.7. Przygotowanie imidazolidu jest przeprowadzone w rozpuszczalniku aprotycznym takim jak dichlorometan w °C i przygotowanie karbaminianu jest przeprowadzone w podobnym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej, warunkowo w obecności zasady takiej jak dimetylopirydyna, jak opisano w J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
Schemat 33 Przykład 3 przedstawia reakcję chlorometanu S33.6 z aktywowanym związkiem hydroksylowym R”OH, co daje mieszany ester węglanowy S33.10. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter lub dichlorometan w obecności zasady takiej jak dicykloheksyloamina lub trietyloamina. Związek hydroksylowy R”OH jest wybrany z grupy związków S33.19-S33.24 pokazanej na Schemacie 33 i związków podobnych. Przykładowo, jeżeli składnik R”OH jest hydroksybenzotriazolem S33.19, imidem N-hydroksybursztynowym S33.20 lub pentachlorofenolem S33.21, mieszany węglan S33.10 jest otrzymany przez reakcję dichloromrówczanu ze związkiem hydroksylowym w rozpuszczalniku eterowym w obecności dicykloheksyloaminy jak to opisano w Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Podobna reakcja, w której związek R”OH jest pentafluorofenolem S33.22 lub 2-hydroksypirydyną S33.23 jest przeprowadzona w rozpuszczalniku eterowym w obecności trietyloaminy, jak to opisano w Syn., 1986, 303, 10 i Chem. Ber. 118, 468, 1985.
Schemat 33 Przykład 4 ilustruje otrzymywanie karbaminianów, w którym użyty jest alkiloksy karbonyloimidazol S33.8. W procedurze tej, alkohol S33.5 reaguje z równą molarnie ilością diimidazolu karbonylowego S33.ll dla sporządzenia intermediatu S33.8. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan lub tetrahydrofuran. Acyloksyimidazol S33.8 reaguje następnie z równą molowo ilością aminy R'NH2 dając karbaminiany S33.7. Reakcja jest przeprowadzona w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak dichlorometan, jak opisano w Tet. Lett., 42, 2001,5227, co daje karbaminian S33.7.
Schemat 33, Przykład 5 ilustruje przygotowanie karbaminianów poprzez intermediat alkoksykarbonylobenzotriazolowy S33.13. W procedurze tej alkohol ROH reaguje w temperaturze pokojowej z równą molarnie ilością chlorku karbonylowego benzotriazolu S33.12, dając produkt będący alkoksykarbonylem S33.13. Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim jak benzen lub toluen, w obecności trzeciorzędowej organicznej aminy, takiej jak trietyloamina, jak opisano w Synthesis., 1977, 704. Produkt reaguje następnie z aminą R'NH2 dając karbaminian S33.7. Reakcja jest przeprowadzona w toluenie lub etanolu w temperaturze od pokojowej do około 80°C jak opisano w Synthesis., 1977, 704.
Schemat 33, Przykład 6 ilustruje otrzymywanie karbaminianów, w którym węglan (R”O)2CO, S33.14 reaguje z alkoholem S33.5 dając intermedia alkiloksykarbonylowy S33.15. Następnie odczynnik ten reaguje z aminą R'NH2 dając karbaminian S33.7. Procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z hydroksybenzotriazolu S33.19 jest opisana w Synthesis, 1993, 908; procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z amidu N-hydroksybursztynowego jest opisana w Tet. Lett., 1992, 2781; procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z 2-hydroksypirydyny S33.23 jest opisana w Tet. Lett., 1991,4251; procedura, w której odczynnik S33.15 jest otrzymany z 4-nitrofenolu S33.24 jest opisana w Synthesis. 1993, 103. Reakcja pomiędzy molarnie równymi ilościami alkoholu ROH i węglanu S33.14 jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej.
Schemat 33, Przykład 7 ilustruje otrzymywanie karbaminianów z azydków alkoksykarbonylowych S33.16. W procedurze tej chloromrówczan alkilu S33.6 reaguje z azydkiem, przykładowo azydkiem sodu, dając azydek alkoksykarbonylowy S33.16. Ten ostatni związek reaguje następnie z molowo równą ilością aminy R'NH2 dając karbaminiany S33.7. Reakcja jest przeprowadzona w temperaturze pokojowej w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym takim jak sulfotlenek dimetylu, przykładowo jak to opisano w Synthesis., 1982, 404.
Schemat 33, Przykład 8 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy alkoholem ROH i aminą pochodną chloromrówczanu S33.17. W procedurze tej, którą opisali w Synthetic Organic Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 647, reakcje są przeprowadzone
PL 230 036 Β1 w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl w obecności zasady takiej jak trietyloamina, dając karbaminiany S33.7.
Schemat 33, Przykład 9 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy alkoholem ROH i izocyjanianem S33.18. W procedurze tej, opisanej w Synthetic Organie Chemistry, R. B. Wagner, H. D. Zook, Wiley, 1953, str. 645, reakcje są przeprowadzone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak eter lub dichlorometan, dając karbaminian S33.7.
Schemat 33, Przykład 10 ilustruje przygotowanie karbaminianów przez reakcję pomiędzy alkoholem ROH i aminą R’NH2. W procedurze tej, którą opisano w Chem. Lett. 1972, 373, odczynniki są połączone w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran w obecności trzeciorzędowej zasady takiej jak trietyloamina i selenu. Tlenek węgla jest przepuszczony przez roztwór i zachodzi reakcja dająca karbaminian S33.7.
Schemat 33 Przygotowanie karbaminianów.
Reakcja ogólna
ROH-►
S33.1
ROCOLv R’NH2 ROCONHR
S33.2 S33.3 S33.4
Przykłady (1) ROHS33.5 (2) ROHS33.5
ROCOCI R'NH2 S33.3 ROCONHR’
S33.6 S33.7
ROCOCI H _^N N O R
S33.6 0 S33.8
R'NH2 S33.3 ROCONHR' S33.7 (3) ROHS33.5
ROCOCI S33.6 ROH RncnORl R'NH2 ---► ROCONHR’ S33.3 S33.7
S33.9 S33.10
(4) ROH S33.5
O cAo
S33.11
N^N
O S33.8
R'NH2 S33.3
ROCONHR’
S33.7 (5)
ROH
S33.5
N \^-N
O^CI
S 33.130^0'R rnh2 S33·3
S33.12
ROCONHR'
S33.7
PL 230 036 B1
Przygotowanie karboalkoksy podstawionych fosfonianu bisamidatów, monoamidatów, diestrów i monoestrów.
Dostępnych jest szereg sposobów dla przekształcenia kwasów fosfonowych do amidatów i estrów. W jednej grupie sposobów kwas fosfonowy jest przekształcony zarówno do wyizolowanego aktywowanego intermediatu, takiego jak chlorek fosforylowy lub kwas fosfonowy jest aktywowany in situ w reakcji z aminą lub związkiem hydroksylowym.
Przekształcenie kwasów fosfonowych do chlorków fosforylowych jest uzyskane przez reakcję z chlorkiem tionylu, przykładowo jak to opisano w J. Gen. Chem. USSR, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, lub J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, lub przez reakcję z chlorkiem oksalilu jak to opisano w J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251, lub J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, lub przez reakcję z pentachlorkiem fosforu, jak to opisano w J. Org. Chem., 2001, 66, 329, lub w J. Med. Chem., 1995,
PL 230 036 B1
38, 1372. Otrzymane chlorki fosforylowe reagują następnie z aminami lub związkami hydroksylowymi w obecności zasady dając jako produkty amidat lub ester.
Kwasy fosfonowe są przekształcone do aktywowanych pochodnych imidazolilu przez reakcję z diimidazolem karbonylowym, jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312, lub Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885. Aktywowane pochodne sulfonyloksy są otrzymane przez reakcję kwasów fosfonowych z chlorkiem trichlorometylosulfonylowym lub z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym, jak to opisano w Tet. Lett. (1996) 7857, lub Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:663. Aktywowane pochodne sulfonyloksy reagują następnie z aminami lub związkami hydroksylowymi dając amidaty lub estry.
Alternatywnie, kwas fosfonowy i amina lub reagenty hydroksylowy są połączone w obecności diimidowego czynnika sprzęgającego. Przygotowanie amidatów fosfonowych i estrów przez reakcję przyłączenia w obecności karbodiimidu dicykloheksylowego opisano, przykładowo w J. Chem. Soc., Chem. Comm. (1991) 312 lub Coll. Czech. Chem. Comm. (1987) 52:2792. Użycie dimetyloaminopropylowego karbodiimidu etylowego dla aktywowania sprzęgania kwasów fosfonowych opisano w Tet. Lett., (2001) 42:8841, lub Nucleosides & Nucleotides (2000) 19:1885.
Szereg kolejnych odczynników sprzęgających opisano dla przygotowania amidatów i estrów z kwasów fosfonowych. Odczynniki te obejmują Aldrithiol-2, i PYBOP i BOP, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, i J. Med. Chem. (1997) 40:3842, mezytyleno-2-sulfonylo-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT), jak opisano w J. Med. Chem. (1996) 39:4958, azydek difenylofosforylowy, jak opisano w J. Org. Chem. (1984) 49:1158, 1-(2,4,6-triizopropylobenzenosulfonylo-3-nitro-1,2,4-triazol (TPSNT) jak opisano w Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:1013, heksafluorofosforan bromotris(dimetyloamino) fosfonowy (BroP), jak opisano w Tet. Lett., (1996) 37:3997, 2-chloro-5,5-dimetylo-2-keto-1,3,2-dioksafosfmian, jak opisano w Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871, i chlorofosforan difenylu, jak opisano w J. Med. Chem., 1988,31, 1305.
Kwasy fosfonowe są przekształcone do amidatów i estrów przy pomocy reakcji Mitsunobu, w której kwas fosfonowy i amina lub odczynnik hydroksylowy są połączone w obecności fosfiny triarylu i azodikarboksylanu dialkilu. Procedura jest opisana w Org. Lett., 2001, 3, 643, lub J. Med. Chem., 1997, 40, 3842.
Estry fosfonianowe są również otrzymane przez reakcję pomiędzy kwasami fosfonowymi i związkami halogenu, w obecności dogodnej zasady. Sposób jest opisany, przykładowo w Anal. Chem., 1987, 59, 1056, lub J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, lub J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, lub Tet. Lett., 2002, 43, 1161.
Schematy 34-37 ilustrują przekształcenie estrów fosfonianu i kwasów fosfonowych do karboalkoksy podstawionych fosfonobisamidatów (Schemat 34), fosfonoamidatów (Schemat 35), monoestrów fosfonowych (Schemat 36) i diestrów fosfonowych (Schemat 37). Schemat 38 ilustruje syntezę odczynników gem-dialkilo amino fosfonowych.
Schemat 34 ilustruje różne sposoby przekształcenia diestrów fosfonowych S34.1 do fosfonobisamidatów S34.5. Diester S34.1 sporządzony jak opisano wcześniej jest zhydrolizowany zarówno do monoestru S34.2 lub do kwasu fosfonowego S34.6. Sposoby użyte dla takich przekształceń są opisane powyżej. Monoester S34.2 jest przekształcony do monoamidatu S34.3 przez reakcję z aminoestrem S34.9, w którym grupa R2 jest H lub alkilem; grupa R4b jest dwuwartościową cząsteczką alkilenu taką jak, przykładowo CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph), i podobne lub grupą łańcucha bocznego występującą w naturalnych lub zmodyfikowanych aminokwasach; i grupa R5b jest C1-C12 alkilem, takim jak metyl, etyl, propyl, izopropyl lub izobutyl; C6-C20 arylem, takim jak fenyl lub podstawiony fenyl; lub C6-C20 aralkilem, takim jak benzyl lub benzohydryl. Reagenty są połączone w obecności czynnika sprzęgającego takiego jak karbodiimid, przykładowo karbodiimid dicykloheksylowy, jak opisano w J. Am. Chem. Soc., (1957) 79:3575, warunkowo w obecności czynnika aktywującego takiego jak hydroksybenzotriazol, dając produkt będący amidatem S34.3. Reakcja tworzenia amidatu zachodzi również w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak BOPjak opisano w J. Org. Chem. (1995) 60:5214, Aldrithiol, PYBOP i podobne czynniki sprzęgające użyte dla przygotowania amidatów i estrów. Alternatywnie, reagenty S34.2 i S34.9 są przekształcone do monoamidatów S34.3 przez reakcje Mitsunobu. Przygotowanie amidatów przez reakcje Mitsunobu opisano w J. Med. Chem. (1995) 38:2742. Równomierne ilości reagentów są połączone w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w obecności triarylofosfiny i azodikarboksylanu dialkilu. Tak otrzymany ester monoamidatu S34.3 15 jest następnie przekształcony do amidatu kwasu fosfonowego S34.4. Warunki użyte dla reakcji hydrolizy zależą od charakteru grupy R15 jak to wcześniej opisano. Amidat kwasu fosfono28
PL 230 036 B1 wego S34.4 reaguje następnie z aminoestrem S34.9, jak opisano powyżej, dając produkt będący bisamidatem S34.5, w którym podstawniki aminowe są takie same lub różne. Alternatywnie, kwas fosfonowy S34.6 może być potraktowany równocześnie dwoma różnymi estrami aminowymi, np. S34.9, gdzie R2, R4b lub R5b są różne. Otrzymana mieszanina produktów będących bisamidatem S34.5 może być następnie rozdzielona np. przez chromatografię.
Przykład takiej procedury pokazano na Schemacie 34, Przykład 1. W procedurze tej fosfonian dibenzylu S34.14 reaguje z diazabicyklooctanem (DABCO) w toluenie przy skraplaniu, jak opisano w J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, dając fosfonian monobenzylowy S34.15. Produkt reaguje następnie z równymi molamie ilościami alaninianu etylu S34.16 i karbodiimidem dicykloheksylowym w pirydynie dając produkt będący amidatem S34.17. Grupa benzylowa jest następnie usunięta, przykładowo przez hydrogenolizę na katalizatorze palladowym, dając produkt będący monokwasem S34.18, który może byc niestabilny zgodnie z J. Med. Chem. (1997) 40(23):3842. Związek ten S34.18 reaguje następnie w reakcji Mitsunobu z leucynianem etylu S34.19, trifenylofosfiną i dietyloazodikarboksylanem, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, dając produkt będący bisamidatem S34.20.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast leucynianu etylu S34.19 lub alaninianu etylu S34.16, różne aminoestry S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Alternatywnie, kwas fosfonowy S34.6 jest przekształcony do bisamidatu S34.5 przy pomocy opisanej powyżej reakcji sprzęgania. Reakcja jest przeprowadzona w jednym etapie, w którym to
PL 230 036 B1 przypadku podstawniki pokrewne azotowi występujące w produkcie S34.5 są takie same lub w dwóch etapach, w którym to wypadku podstawniki pokrewne azotowi mogą być różne.
Przykład takiego sposobu pokazano na Schemacie 34, Przykład 2. W procedurze tej kwas fosfonowy S34.6 reaguje w roztworze pirydyny z nadmiarem fenyloalaninianu etylu S34.21 i dicykloheksylokarbodiimidem, przykładowo jak opisano w J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1991, 1063, dając produkt będący bisamidatem S34.22.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast fenyloalaninianu etylu innych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Jako kolejna alternatywa, kwas fosfonowy S34.6 jest przekształcony do mono lub bis-aktywowanej pochodnej S34.7, w której Lv jest pozostawianą grupą taką jak chloro, imidazolilo, trispropylobenzenosulfonyloksy, itd. Przekształcenie kwasów fosfonowych do chlorków S34.7 (Lv=Cl) jest osiągnięte przez reakcję z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu jak opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd, Wiley, 1976, str. 17. Przekształcenie kwasów fosfonowych do monoimidazolidów S34.7 (Lv=imidazolil) opisano w J. Med. Chem., 2002, 45, 1284 i w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. Alternatywnie, kwas fosfonowy jest aktywowany przez reakcje z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym jak opisano w Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. Aktywowany produkt reaguje następnie z aminoestrem S34.9 w obecności zasady, dając bisamidat S34.5. Reakcja jest przeprowadzona w jednym etapie, w którym to przypadku występujące w produkcie 534.5 podstawniki azotowe są takie same lub w dwóch etapach za pośrednictwem intermediatu S34.11, w którym to przypadku podstawniki azotowe mogą być różne.
Przykłady takich metod pokazano na Schemacie 34, Przykłady 3 i 5. W procedurze zilustrowanej na Schemacie 34, Przykład 3 kwas fosfonowy S34.6 reaguje z równoważnikami molowymi chlorku tionylu, jak to opisano w Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, dając związek dichloro S34.23. Produkt reaguje następnie w temperaturze skraplania w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl i w obecności zasady, takiej jak trietyloamina z serynianem butylu S34.24, dając jako produkt bisamidat S34.25.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast serynianu butylu S34.24 różnych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
W procedurach zilustrowanych na Schemacie 34, Przykład 5, kwas fosfonowy S34.6 reaguje, jak to opisano w J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, z diimidazolem karbonylowym, dając imidazolid S34.S32. Produkt reaguje następnie w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowe z jednym równoważnikiem molowym alaninianu etylu S34.33 dając produkt monopodstawienia S34.S34. Ostatni związek reaguje następnie z diimidazolem karbonylowym dając aktywowany intermediat S34.35 i produkt reaguje następnie w tych samych warunkach z N-metyloalaninianem etylu S34.33a dając produkt będący bisamidatem S34.36.
Przy pomocy powyższych procedur i stosując zamiast alaninianu etylu S34.33 lub N-metyloalaninianu etylu S34.33a inne aminoestry S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Będący intermediatem monoamidat S34.3 jest sporządzany również z monoestru S34.2 najpierw przez przekształcenie monoestru do aktywowanej pochodnej S34.8, w której Lv jest grupą pozostawianą taką jak halogenowa, imidazolilowa itd., przy pomocy procedur opisanych powyżej. Produkt S34.8 reaguje następnie z aminoestrem S34.9 w obecności zasady takiej jak pirydyna, dając produkt będący intermediatem monoamidatowym S34.3. Ten ostatni związek jest następnie przekształcony przez usuniecie grupy R1 i sprzężenie produktu z aminoestrem S34.9, jak to opisano powyżej, do bisamidatu S34.5.
Przykład takiej procedury, w której kwas fosfonowy jest aktywowany przez przekształcenie chlorowcowej pochodnej S34.26, pokazano na Schemacie 34, Przykład 4. W procedurze tej ester fosfonowy monobenzylu S34.15 reaguje, w dichlorometanie, z chlorkiem tionylu, jak opisano w Tet. Letters., 1994, 35, 4097, dając chlorek fosforylowy S34.26. Produkt reaguje następnie w roztworze acetonitrylu, w temp. pokojowej z 1 równoważnikiem molowym 3-amino-2-metylopropionianu etylu S34.27 dając produkt będący monoamidatem S34.28. Ten ostatni związek jest uwodorowany w octanie etylu nad 5% katalizatorem palladowym na węglu, dając jako produkt monokwas S34.29. Produkt jest poddany procedurze sprzęgania Mitsunobu z równą molowo ilością alaninianu butylu S34.30, fosfmianu trifenylu, dietyloazodikarboksylanu i trietyloaminy w tetrahydrofuranie, dając produkt będący bisamidatem S34.31.
PL 230 036 B1
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-amino-2-metylopropionianu etylu S34.27 lub alaninianu butylu S34.30 innych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Aktywowane pochodne kwasu fosfonowego S34.7 są również przekształcone do bisamidatu S34.5 przez związek diamino S34.10. Przekształcenie aktywowanych pochodnych kwasu fosfonowego, takich jak chlorki fosforylu do odpowiednich analogów amino S34.10 przez reakcję z amoniakiem opisano w Organic Phosphorus Compounds, G. M. Kosolapoff, L. Maeir, wyd, W iley, 1976. Związek bisamino S34.10 reaguje następnie w podwyższonej temperaturze z haloestrem S34.12 (Hal=halogen, np. F, Cl, Br, I) w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady takiej jak 4,4-dimetyloaminopirydyna (DMAP) lub węglan potasu, dając bisamidat S34.5. Alternatywnie, S34.6 może być potraktowany równocześnie dwoma różnymi odczynnikami będącymi estrami aminowymi np. S34.12, gdzie R4b i R5b są różne. Otrzymana mieszanina produktów będących bisamidatem S34.5 może być następnie rozdzielona przez chromatografię.
Przykład takiej procedury pokazano na Schemacie 34, Przykład 6. W metodzie tej dichlorofosfonian S34.23 reaguje z amoniakiem, dając diamid S34.37. Reakcja jest przeprowadzona w roztworze wodnym, wodno-alkoholowym lub alkoholowym w temperaturze skraplania. Otrzymany związek diaminowy reaguje następnie z dwoma równoważnikami molowymi 2-bromo-3-metylomaślanu etylowego S34.38 w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak N-metylopirolidon w około 150°C, w obecności zasady takiej jak węglan potasu i warunkowo w obecności katalitycznych ilości jodku potasu, dając produkt będący bisamidatem S34.39.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-bromo-3-metylomaślanu etylowego S34.38, innych haloestrów S34.12 otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5.
Procedury przedstawione na Schemacie 34 mogą być również zastosowane dla sporządzania bisamidatów, w których do cząsteczki aminoestru wbudowano różne grupy funkcyjne. Schemat 34, Przykład 7 ilustruje przygotowanie bisamidatów będących pochodnymi tyrozyny. W procedurze tej monoimidazolit S34.32 reaguje z tyrozynianem propylu S34.40 jak opisano w Przykładzie 5, dając monoamidat S34.41. Produkt reaguje z diimidazolem karbonylowym dając imidazolid S34.42 i materiał ten reaguje z kolejnym równoważnikiem molowym tyrozynianu propylu dając produkt będący bisamidatem S34.43.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast tyrozyniany propylu S34.40, innych aminoestrów S34.9, otrzymywane są odpowiednie produkty S34.5. Aminoestry użyte na dwóch etapach powyższej procedury mogą być takie same lub różne, tak, że sporządzane są bisamidaty o takich samych lub różnych podstawnikach aminowych.
Schemat 35 ilustruje sposoby sporządzania monoamidatów fosfonowych.
W jednej procedurze monoester fosfonowy S34.1 jest przekształcony, jak to opisano na Schemacie 34 do aktywowanej pochodnej S34.8. Związek ten reaguje następnie, jak to opisano powyżej z aminoestrem S34.9 w obecności zasady, dając produkt będący monoamidatem S35.1.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 35, Przykład I. W metodzie tej fosfonian monofenylu S35.7 reaguje z, przykładowo, chlorkiem tionylu, jak opisano w J. Gen. Chem. USSR., 1983, 32, 367 co daje produkt chlorowcowy S35.8. Produkt reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 34 z alaninianem etylu S3 dając amidat S35.10.
Stosując powyższe procedury, lecz używając zamiast alaninianu etylu S35.9 innych aminoestrów S34.9 otrzymywane są odpowiednie produkty S35.1.
Alternatywnie, monoester fosfonowy S34.1 jest sprzęgnięty jak opisano na Schemacie 34, z aminoestrem S34.9 dając produkt będący amidatem S335.1. Jeśli jest to niezbędne podstawnik R1 jest następnie zmieniony, przez pierwotne cięcie dające kwas fosfonowy S35.2. Procedury dla tego przekształcenia zależą od charakteru grupy R1 i są opisane powyżej. Kwas fosfonowy jest następnie przekształcony do produktu będącego amidatem estru S35.3, przez reakcję ze związkiem hydroksylowym R3OH, w którym grupa R3 jest arylem, związkiem heterocyklicznym, alkilem, cykloalkilem, haloalkilem itd., przy pomocy tych samych procedur sprzęgania (karbodiimid, Aldrithiol-2, PYBPO, reakcja Mitsunobu, itd.) opisanych na Schemacie 34 dla sprzęgania amin i kwasów fosfonowych.
PL 230 036 B1
Schemat 34 Przykład 1
Schemat 34 Przykład 2
Schemat 34 Przykład 3
Schemat 34 Przykład 4
PL 230 036 B1
Schemat 34 Przykład 5 ο
R-link—ρ-ΟΗ
OH
S34.6
R-link
O
-P-OH im
S34.32
H2NCH(Me)CO2Et
S34.33
Me,
O )-CO; R-iink—P-NH OH
S34.34
Et
Me o 2—
R-link—p-NH im
S34.35
Me
MeNHCH(Me)CO2Et 9 /-CO2Et
-—► R-link—P-NH
S34.33a \l-Me Me—ζ
CO2Et
S34.36
Schemat 34 Przykład 6
Schemat 34 Przykład 7
Przykłady niniejszej metody pokazano na Schemacie 35, Przykłady 2 i 3. W sekwencji przedstawionej na Przykładzie 2 fosfonian monobenzylowy S35.11 jest przekształcony przez reakcje z alaninianem etylu, przy pomocy jednej z metod opisanych powyżej, do monoamidatu S35.12. Grupa benzylowa jest następnie usunięta przez katalityczne uwodorowanie w roztworze octanu etylu nad 5% katalizatorem palladowym na węglu, co daje, amidat kwasu fosfonowego S35.13. Produkt reaguje następnie w roztworze dichlorometanu w temp. pokojowej z równymi molarnie ilościami
PL 230 036 B1
1-(dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i trifluoroetanolu S35.14, przykładowo jak opisano w Tet. Lett., 2001,42, 8841, co daje ester amidatu S35.15.
Na sekwencji przedstawionej na Schemacie 35, Przykład 3 monoamidat S35.13 jest sprzężony, w roztworze tetrahydrofuranu w temp. pokojowej z równymi molarnie ilościami karbodiimidatu dicykloheksylowego i 4-hydroksy-N-metylopiperydyną S35.16, co daje produkt będący estrem amidatu S35.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast alaninianu etylu S35.12 innych monokwasów S35.2 i zamiast trifluoroetanolu S35.14 lub 4-hydroksy-N-metylopiperydyny S35.16 innych związków hydroksylowych R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty S35.3.
Alternatywnie, aktywowany ester fosfonowy S43.8 reaguje z amoniakiem dając amidat S35.4. Produkt reaguje następnie, jak opisano na Schemacie 34 z haloestrem S35.5 w obecności zasady, co daje produkt będący amidatem S35.6. Jeśli jest to odpowiednie, zmieniony jest charakter grupy R1, przy pomocy wyżej opisanych procedur, co daje produkt S35.3. Sposób jest zilustrowany na Schemacie 35, Przykład 4. W tej sekwencji, fosforylowy chlorek monofenylowego S35.18 reaguje jak opisano na Schemacie 34 z amoniakiem, dając aminowy produkt S35.19. Materiał ten reaguje następnie w roztworze N-metylopirrolidyny w 170°C z 2-bromo-3-fenylopropionianem butylu S35.20 i węglanem potasu, dając produkt będący amidem S35.21.
Przy pomocy tych procedur, lecz używając zamiast 2-bromo-3-fenylopropionianu butylu S35.20, innych haloestrów S35.5 otrzymywane są odpowiednie produkty S35.6.
Produkty będące monoamidatem S35.3 są również otrzymane z podwójnie aktywowanych pochodnych fosfonowych S34.7. W procedurze tej, przykłady, której opisano w Synlett., 1998, 1, 73, intermediat S34.7 reaguje z ograniczoną ilością aminoestru S34.9 dając produkt mono podstawienia S34.11. Ostatni związek reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R3OH w polarnym, organicznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, dając ester monoamidatowy S35.3.
Sposób jest zilustrowany na Schemacie 35, Przykład 5. W metodzie tej dichlorek fosforylowy S35.22 reaguje w roztworze dichlorometanu z jednym równoważnikiem molowym N-metylotyrozynianu etylu S35.23 i dimetyloaminopirydyną, co daje monoamid S35.24. Produkt reaguje następnie z fenolem S35.25 w dimetyloformamidzie zawierającym węglan potasu, co daje produkt będący estrem amidatu S35.26.
Przy pomocy tych procedur, lecz używając zamiast N-metylotyrozynianu etylu S35.23 lub fenolu S35.25, aminoestrów S34.9 i/lub związków hydroksylowych R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty S35.3
Schemat 35 Przykład 1 O
R-link—ρχ-ΟΡή OH
S35.7
Schemat 35 Przykład 2
PL 230 036 B1
Schemat 35 Przykład 5
Schemat 36 ilustruje sposoby sporządzania karboalkoksy podstawionych diestrów fosfonianu, w których jedna z grup estrowych ma wbudowany podstawnik karboalkoksylowy.
Schemat 36 ilustruje sposoby sporządzania karboalkoksy podstawionych diestrów fosfonianu, w których jedna z grup estrowych ma wbudowany podstawnik karboalkoksylowy.
W pewnej procedurze monoester fosfonowy S34.1, przygotowany jak opisano powyżej, jest sprzęgnięty, przy pomocy jednej z metod opisanych powyżej z hydroksyestrem S36.1, w którym grupy R4b i R5b są jak opisano na Schemacie 34. Przykładowo równomolarne ilości reagentów są sprzęgnięte w obecności karbodiimidu, takiego jak karbodiimid dicykloheksylowy, jak to opisano w Aust. J. Chem., 1963, 609, warunkowo w obecności dimetyloaminopirydyny, jak to opisano w Tet., 1999, 55, 12997. Reakcja jest przeprowadzona w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej.
PL 230 036 B1
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 36, Przykład 1. W metodzie tej fosfonian monofenylu S36.9 jest sprzęgnięty w roztworze dichlorometanu w obecności karbodiimidu dicykloheksylowego z 3-hydroksy-2-metylopropionianem etylu S36.10, dając mieszany diester fosfonowy S36.11.
Przy pomocy tej procedury, lecz stosując zamiast 3-hydroksy-2-metylopropionianu etylu S36.10 inne hydroksyestry S33.1 otrzymywane są odpowiednie produkty.
Przekształcenie monoestru fosfonianowego S34.1 do mieszanego diestru S36.2 jest również osiągnięte przez reakcję przyłączenia Mitsunobu z hydroksyestrem S36.1 jak opisano w Org. Lett., 2001,643. W metodzie tej reagenty 34.1 i S36.1 są połączone w polarnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w obecności triarylofosfiny i azodikarboboksylany dialkilu co daje mieszany diester S36.2. Podstawnik R1 jest zmieniony przez cięcie, przy pomocy sposobów opisanych wcześniej, co daje produkt będący monokwasem S36.3. Produkt jest następnie sprzęgnięty przykładowo przy pomocy sposobów opisanych powyżej, ze związkiem hydroksylowym R3OH, co daje produkt będący diestrem S36.4.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 36, Przykład 2. W metodzie tej fosfonian monoallilu S36.12 jest sprzęgnięty w roztworze tetrahydrofuranu w obecności trifenylofosfiny i dietyloazodikarboksylanu z mleczanem etylu S36.13, dając mieszany diester S36.14. Produkt reaguje z chlorkiem (trifenylofosfino)rodowym (katalizator Wilkinsona) w acetonitrylu jak opisano wcześniej, dla usunięcia grupy allilowej i otrzymania produktu będącego monokwasem S36.15. Ten ostatni związek jest następnie sprzęgnięty w roztworze pirydyny w temperaturze pokojowej w obecności karbodiimidu dicykloheksylu, z jednym równoważnikiem molowym 3-hydroksypirydyny S36.16, dając mieszany diester S36.17.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz stosując zamiast mleczanu etylu S36.13 lub 3-hydroksypirydyny inne hydroksyestry S36.1 i/lub inny związek hydroksylowy R3OH, otrzymywane są odpowiednie produkty S36.4.
Mieszane diestry S36.2 są również otrzymane z monoestrów S34.1 za pośrednictwem intermediatów aktywowanych monoestrów S36.5. W procedurze tej monoester S34.1 jest przekształcony do aktywowanego związku S36.5, przez reakcje z przykładowo, pentachlorkiem fosforu, jak opisano w J. Org. Chem., 2001, 66, 329, lub z chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu (Lv = Cl), lub z chlorkiem triizopropylobenzenosulfonylowym w pirydynie jak opisano w Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, lub z diimidazolem karbonylowym, jak opisano w J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. Otrzymany aktywowany monoester reaguje z hydroksyestrem S36.1, jak opisano powyżej, dając mieszany diester S36.2.
Procedura jest zilustrowana na Schemacie 36, Przykład 3. W sekwencji tej fosfonian monofenylowy S36.9 reaguje, w roztworze acetonitrylu w 70°C z dziesięcioma równoważnikami chlorku tionylu, tak, że powstaje chlorek fosforylowy S36.19. Produkt reaguje następnie z 4-karbamoilo-2-hydroksymaślanem etylu S36.20 w dichlorometanie zawierającym trietyloaminę, dając mieszany diester S36.21.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 4-karbamoilo-2-hydroksymaślanu etylu S36.20, innych hydroksyestrów S36.1 otrzymywane są odpowiednie produkty S36.2.
Mieszane fosfoniany diestrów są również otrzymywane przy pomocy szlaku alternatywnego, przez wbudowanie grupy R3O do intermediatu S36.3, do którego cząsteczka hydroksyestru jest już wbudowana. W procedurze tej intermediat będący monokwasem S36.3 jest przekształcony do aktywowanej pochodnej S36.6, w której Lv jest grupą pozostawioną taka jak chloro, imidazolo i podobna, jak opisano wcześniej. Aktywowany intermediat reaguje następnie ze związkiem hydroksylowym R3OH, w obecności zasady, dając produkt będący mieszanym diestrem S36.4.
Sposób jest zilustrowany na Schemacie 36, Przykład 4. W sekwencji tej monokwas fosfonowy S36.22 reaguje z chlorkiem trichlorometanosulfonylowym w tetrahydrofuranie zawierającym kollidynę, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, dając produkt będący trichlorometanosulfonylotlenkiem S36.23. Związek ten reaguje z 3-(morfolinometylo)fenolem S36.24 w dichlorometanie zawierającym trietyloaminę, dając produkt będący mieszanym diestrem S36.25.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 3-(morfolinometylo)fenolu S36.24, innych alkoholi R3OH otrzymywane są odpowiednie produkty S36.4.
Estry fosfonianowe S36.4 są również otrzymywane przez reakcje alkilowania przeprowadzone na monoestrach S34.1. Reakcja pomiędzy monokwasem S34.1 i haloestrem S36.7 jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, jak opisano w Anal. Chem., 1987, 59, 1056, lub trietyloaminy, jak opisano w J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, lub
PL 230 036 B1 w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak benzen w obecności 18-koronowy-6 jak opisano w Syn. Comm., 1995, 25, 3565.
Metodę zilustrowano na Schemacie 36, Przykład 5. W procedurze tej, monokwas S36.26 reaguje z 2-bromo-3-fenylopropionianem etylu S36.27 i diizopropyloetyloaminą w dimetyloformamidzie w 80°C dając produkt będący mieszanym diestrem S36.28.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 2-bromo-3-fenylopropionianu etylu S36.27, innych haloestrów S36.7 otrzymywane są odpowiednie produkty S36.4.
Schemat 36
Schemat 36 Przykład 1
Schemat 36 Przykład 2
PL 230 036 B1
Schemat 36 Przykład 3
Schemat 36 Przykład 4
Schemat 36 Przykład 5
O BrCH(Bn)CO2Et R_|ink_^OH -R-link — Px-OCH(Bn)CO2Et XOCH2CF3 S36.27 OCH2CF3
S36.26 S36.28
Schemat 37 ilustruje sposoby otrzymywania diestrów fosfonowych, w których oba podstawniki estrowe mają wbudowane grupy karboalkoksylowe.
Związki są otrzymane bezpośrednio lub niebezpośrednio z kwasów fosfonowych S34.6. W jednej alternatywie kwas fosfonowy jest sprzęgnięty z hydroksyestrem S37.2, przy pomocy warunków opisanych wcześniej na Schematach 34-36, takich jak reakcje przyłączania przy pomocy karbodiimidu dicykloheksylowego lub podobnych reagentów lub w warunkach reakcji Mitsunobu, dając produkt będący diestrem S37.3, w którym podstawniki estrowe są identyczne.
PL 230 036 B1
Sposób ten jest zilustrowany na Schemacie 37, Przykład 1 . W procedurze tej kwas fosfonowy
S34.6 reaguje z trzema równoważnikami molowymi mleczanu butylu S37.5 w obecności Aldithiol-2 i fosfonianu difenylu w pirydynie w około 70°C dając diester S37.6.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast mleczanu butylu S37.5, innych hydroksyestrów S37.2 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
Alternatywnie, diestry S37.3 są otrzymywane przez alkilowanie kwasu fosfonowego S34.6 haloestrem S37.1. Reakcja alkilowania jest przeprowadzona jak opisano na Schemacie 36 dla sporządzania estrów S36.4.
Sposób ten jest zilustrowanym na Schemacie 37, Przykład 2. W procedurze tej kwas fosfonowy
534.6 reaguje z nadmiarem 3-bromo-2-metylopropionianu etylu S37.7 i diizopropyloetyloaminy w dimetyloformamidzie w około 80°C, jak opisano w Anal. Chem., 1987, 59, 1056, co daje diester S37.8.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 3-bromo-2-metylopropionianu etylu S37.7, innych haloestrów S37.1 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
Diestry S37.3 są również otrzymane przez reakcję podstawienia aktywowanych pochodnych
534.7 kwasu fosfonowego, hydroksyestrami S37.2. Reakcja podstawienia jest przeprowadzona w polarnym rozpuszczalniku w obecności dogodnej zasady, jak opisano na Schemacie 36. Reakcja podstawienia jest przeprowadzona w obecności nadmiaru hydroksyestru, dając produkt będący diestrem S37.3, w którym podstawniki estrowe są identyczne lub sekwencyjne z ograniczoną ilością hydroksyestrów, dla przygotowania diestrów S37.2, w których podstawniki estrowe są inne.
Sposoby są zilustrowane na Schemacie 37, Przykłady 3 i 4. Jak pokazano na Przykładzie 3, dichlorek fosforytowy S35.2 reaguje z trzema równoważnikami molowymi 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)propionianu etylu S37.9 w tetrahydrofuranie zawierającym węglan potasu, dla otrzymania produktu, będącego diestrem S37.10.
Przy pomocy powyższej procedury, lecz używając zamiast 3-hydroksy-2-(hydroksymetylo) propionianu etylu S37.9, innych hydroksyestrów S37.2 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
Schemat 37, Przykład 4 przedstawia reakcje podstawienia pomiędzy równomolarnymi ilościami dichlorku fosforytowego S35.22 i 2-metylo-3-hydroksypropionianu etylu S37.11, co daje produkt będący monoestrem S37.12. Reakcja jest przeprowadzona w acetonitrylu w 70°C w obecności diizopropyloetyloaminy. Produkt S37.12 reaguje następnie w tych samych warunkach z jednym równoważnikiem molowym mleczanu etylu S37.13, dając produkt będący diestrem S37.14.
Przy pomocy powyższych procedur, lecz używając zamiast 2-metylo-3-hydroksypropionianu etylu S37.11 i mleczanu etylu S37.13, sekwencyjnych reakcji z różnymi hydroksyestrami S37.2 otrzymywane są odpowiednie produkty S37.3.
Schemat 37
PL 230 036 B1
Schemat 37 Przykład 1
Schemat 37 Przykład 2
Schemat 37 Przykład 3
Schemat 37 przykład 4
Związki pośrednie kwasu 2,2-dimetylo-2-aminoetylofosfonowy mnoga być przygotowane przy pomocy szlaku ze Schematu. Kondensacja 2-metylo-2-propanosulfinamidu z acetonem daje iminę sulfinylową S38.11 (J. Org. Chem. 1999, 64, 12). Dodanie dimetylo metylofosfonianu litu do S38.11 daje S38.12. Kwaśna metanoliza S38.12 dostarcza aminę S38.13. Protekcja aminy grupą Cbz i usunięcie grup metylowych daje kwas fosfonowy S38.14, który może być przekształcony do pożądanego S38.15 (Schemat 38a) przy pomocy sposobów, które opisano wcześniej.
Alternatywne syntezy związku S38.14 są również pokazane na Schemacie 38b. Komercyjnie dostępny 2-amino-2-metylo-1-propanol jest przekształcony do azyrydyn S38.16 zgodnie z metodami z literatury (J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; Syn. Lett. 1997, 8, 893). Azyrydyna otwarta fosforkiem daje S38.17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). Reprotekcja S38.17 daje S38.14.
PL 230 036 B1
Schemat 38a
Przykłady przykładowe postacie wynalazku.
Przykłady Βζ0Χμ
- Br BzÓ
Bromek 2-deoksy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoilo-a-D-arabinofuranozylu (2)
Tann i wsp., JOC 1985, 50, str 3644
Howell i wsp. JOC 1988, 53, str 85
Do roztworu 1 (120 g, 258 mmol), dostępnego komercyjnie z Davos lub CMS Chemicals, w CH2CI2 (1 L) dodano 33% HBr / kwas octowy (80 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godz., schłodzono w łaźni wodnolodowej i powoli zobojętniono, przez 1-2 godz., przy pomocy NaHCO3 (roztwór 150 g/1,5L). Fazę CH2CI2 rozdzielono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i wypłukano NaHCO3 aż do momentu, gdy nie stwierdzono obecności kwasu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując produkt 2 jako żółty olej (około 115 g).
2-deoxy-2-fluoro-3,5-di-O-benzoilo-(3-D-arabinofuranozylo-9H-6-chloropuryna (3)
Ma i wsp., J. Med. Chem. 1997, 40, 2750
Marquez i wsp., J. Med. Chem. 1990, 33, 978
Hildebrand i wsp., J. Org. Chem. 1992, 57, 1808
Kazimierczuk i wsp. JACS 1984, 106, 6379
Do zawiesiny NaH (14 g, 60%) w acetonitrylu (900 ml) dodano w trzech porcjach 6-chloropurynę (52,6 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz.. Kroplami dodano roztwór 2 (258 mmol) w acetonitrylu (300 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję stłumiono kwasem octowym (3,5 ml) przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 i wodę. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 przefiltrowano i zatężono. Pozostałość potraktowano CH2CI2 i następnie EtOH (ogólnie ~1:2), dla wytrącenia pożądanego produktu 3 jako żółtawej substancji stałej (83 g, 65% z 1).
2-deoksy-2-fluoro -(3-D-arabinofuranozylo-6-metoksyadenina (4)
PL 230 036 B1
Do zawiesiny 3 (83 g, 167 mmol) w metanolu (1 L) w 0°C dodano NaOMe (25% wag., 76 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. i następnie reakcję stłumiono kwasem octowym (około 11 ml, pH=7). Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymany produkt rozdzielono pomiędzy heksan i wodę (około 500 ml heksanu i 300 ml wody). Fazę wodną oddzielono i fazę organiczna ponownie zmieszano z wodą (około 300 ml). Frakcje wodne połączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do około 100 ml. Produkt 4 wytrącono i zebrano przez filtrowanie (42 g, 88%).
2-deoksy-2-fluoro-5-carboksy-3-D-arabinofuranozylo-6-metoksyadenina (5)
Moss et al. J. Chem. Soc. 1963, str 1149
Mieszaninę Pt/C (10%, 15 g (20-30% równoważników molowych) jako mieszanka wodna) i NaHCO3 (1,5 g, 17,94 mmol) w H2O (500 ml) mieszano w 65°C pod H2 przez 0,5 godz. Następnie mieszaninie reakcyjnej pozwolono na schłodzenie się, umieszczono pod próżnią i kilkukrotnie wypłukano N2 dla całkowitego usunięcia H2. Następnie w temperaturze pokojowej dodano związek 4 (5,1 g, 17,94 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 65°C pod O2 (balon) aż do zakończenia reakcji przez LC-MS (typowo 24-72 godz.). Mieszaninę schłodzono do temp. pokojowej i przefiltrowano. Pt/C wypłukano łagodnie H2O. Połączone filtraty zatężono do ~30 ml i zakwaszono (pH 4) przez dodanie HCl (4 N) w 0°C. Wytrącony czarny osad zebrano przez filtrowanie. Nieoczyszczony produkt rozpuszczono w minimalnej ilości metanolu i przefiltrowano przez warstwę żelu krzemionkowego (wymywając metanolem). Filtrat zatężono i wykrystalizowano z wody, otrzymując związek 5 (2,5 g) jako prawie białą substancję stałą.
(2'R, 3'S, 4'R, 5,R)-6-Metoksy-9-[tetrahydro 4-jodo-3-fluoro(dietoksyfosfmylo)metoksy-2-ranylo] puryna (6)
Zemicka i wsp., J. Amer. Chem. Soc. 1972, 94, str. 3213
Do roztworu 5 (22 g, mmol) w DMF (400 ml) dodano DMF acetal dineopentylu (150 ml, 538 mmol) i kwas metanosulfonowy (9,5 ml, 146,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80-90°C (temperatura wewnętrzna) przez 30 minut, następnie schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod obniżonym ciśnieniem.
Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną rozdzielono i wypłukano NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość i dietyl (hydroksymetylo)fosfonowy (33 ml, 225 mmol) rozpuszczono w CH2CI2 (250 ml) i schłodzono do -40°C. Kroplami dodano roztwór monobromku jodu (30,5 g, 1,1 mol) w CH2CI2 (100 ml). Mieszaninę mieszano w -20 do -5°C przez 6 godzin. Reakcję następnie stłumiono NaHCO3 i Na2S2O3. Fazę organiczną rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne wypłukano solanką, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografie w żelu krzemionkowym, otrzymując produkt 6 (6 g, 15,3%).
Alternatywna procedura dla preparatyki 6.
Roztwór 5 (2,0 g, 6,7 mmol) w THF (45 ml) potraktowano, pod N2,trifenylo fosfiną (2,3 g,
8,7 mmol). Wolno dodano azodikarboksylan diizopropylu (1,8 g, 8,7 mmol). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem
PL 230 036 B1 do suchości. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (20 ml) i następnie poddano działaniu dietylo(hydroksymetylo)fosfonianu (4,5 g, 27 mmol). Mieszaninę schłodzono do -60°C i następnie dodano zimny roztwór monobromku jodowego (2 g, 9,6 mmol) w CH2CI2 (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -10°C i następnie trzymano w -10°C przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, wypłukano nasyconym, wodnym NaHCO3 i następnie wodnym tiosiarczanem sodu. Fazę organiczną rozdzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (wymywając 25% octanem etylu w CH2CI2, następnie zmieniając na 3% metanol w CH2CI2) co dało produkt 6 (0,9 g, 33%)
(2'R, 5'R)-6-metoksy-9-[3-fluoro-2,5-dihydro-5-(dietoksyfosfinylo)metoksy-2-furanylo]puryna (7) Do roztworu związku 6 (6 g, 11,3 mmol) w kwasie octowym (2,5 ml) i metanolu (50 ml) wkroplono NaClO (10-13%) (50 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godz. i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano octanem etylu i następnie przefiltrowano dla usunięcia substancji stałej. Filtrat zatężono i pozostałość oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym otrzymując produkt 7 (4 g, 88%).
Sól disodowa(2'R, 5'R)-9-(3-fluoro-2,5-dihydro-5-fosfonometoksy-2-furanylo)adeniny (8)
Roztwór związku 7 (2,3 g, 5,7 mmol) w metanolu (6 ml) zmieszano z wodorotlenkiem amonowym (28-30%) (60 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 120°C przez 4 godz., schłodzono i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono pod próżnią przez 12 godz.. Pozostałość rozpuszczono w DMF (40 ml) i dodano bromotrimetylosilan (3,5 ml). Mieszaninę mieszano w temp. pokojowej przez 16 godzin i następnie zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodnym NaHCO3 (2,3 g w 100 ml wody). Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono na kolumnie C-18 (40 gm), wymywając wodą. Frakcje wodne wysuszono otrzymując sól disodową 8 (1,2 g, 57%).
Przykład otrzymywania monoamidatu (9), (tabela przykład 52)
Sól disodową 8 (25 mg, 0,066 mmol), chlorowodorek estru (S)-Ala-O-cyklobutylowego (24 mg, 2 eq., 0,133 mmol) i fenol (31 mg, 0,333 mmol) mieszano w bezwodnej pirydynie (1 ml). Dodano trietyloaminę (111 gl. 0,799 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C pod azotem. W oddzielnej kolbie stożkowej rozpuszczono, w bezwodnej pirydynie (0,5 ml), 2'-Aldrithiol (122 mg, 0,466 mmol) trifenylofosfinę (103 mg, 0,466 mmol) i otrzymany żółty roztwór mieszano przez 15-20 min. Roztwór dodano następnie w jednej porcji do roztworu 8. Połączone mieszaniny mieszano w 60°C pod azotem
PL 230 036 B1 przez 16 godz. co dało klarowny żółty do jasno brązowego, roztwór. Mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w CH2CI i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (wymywanie liniowym gradientem 0 do 5% MeOH w CH2CI2), co dało olej. Otrzymany olej rozpuszczono w acetonitrylu i wodzie i oczyszczono przez preparatywny HPLC (liniowy gradient, 5-95% acetonitryl w wodzie). Czyste frakcje połączono i zliofilizowano otrzymując monoamidat 9 jako biały proszek.
Przykład otrzymywania bis amidatu (10), (tabela, przykład 17)
Sól disodową 8 (12 mg, 0,032 mmol) i chlorowodorek estru (S)-Ala-O-n-Pr (32 mg, 6 eq.,
0,192 mmol) zmieszano w bezwodnej pirydynie (1ml). Dodano trietyloaminę (53 gl, 0,384 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C pod azotem. W oddzielnej kolbie stożkowej rozpuszczono, w bezwodnej pirydynie (0,5 ml), 2'-Aldrithiol (59 mg, 0,224 mmol) i trifenylofosfinę (49 mg, 0,224 mmol) i otrzymany żółty roztwór mieszano przez 15-20 min.. Roztwór dodano następnie w jednej porcji do roztworu 8. Połączone mieszaniny mieszano w 60°C pod azotem przez 16 godz., co dało klarowny roztwór żółty do jasnobrązowego. Następnie mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w CH2CI2 i oczyszczono przez chromatografię w żelu krzemionkowym (wymywając liniowym gradientem 0 do 5% MeOH w CH2CI2) co dało olej. Otrzymany olej rozpuszczono w acetonitrylu i wodzie i oczyszczono przez preparatywną HPLC (liniowy gradient, 5-95% acetonitryl w wodzie). Oczyszczone frakcje połączono i zliofilizowano, co dało bisamidat jako biały proszek.
Przykładowe postacie
Przykład R1 R2 Ester MW
55 Ala OPh cPent 546,5
54 Ala OCH2CF3 Et 512,36
53 Ala OPh 3-furan-4H 548,47
52 Ala OPh cBut 532,47
50 Phe(B) OPh Et 582,53
56 Phe(A) OPh Et 582,53
PL 230 036 B1
57 Ala(B) OPh Et 506,43
51 Phe OPh sBu(S) 610,58
58 Phe OPh cBu 608,57
49 Phe OCH2CF3 iBu 616,51
59 Ala(A) OPh Et 506,43
48 Phe OPh sBu(R) 610,58
60 Ala(B) OPh CH2cPr 532,47
61 Ala(A) OPh CHzcPr 532,47
62 Phe(B) OPh nBu 610,58
63 Phe(A) OPh nBu 610,58
47 Phe OPh CHzcPr 608,57
46 Phe OPh CEEcBu. 622,59
45 Ala OPh 3-pent 548,51
64 ABA(B) OPh Et 520,46
65 ABA(A) OPh Et 520,46
44 Ala OPh CEhcBu 546,5
43 Met OPh Et 566,55
42 Pro OPh Bn 594,54
66 Phe(B) OPh iBu 610,58
PL 230 036 B1
67 Phe(A) OPh iBu 610.58
41 Phe OPh iPr 596,56
40 Phe OPh nPr 596,56
79 Ala OPh CHicPr 532,47
68 Phe OPh Et 582,53
69 Ala OPh Et 506,43
70 ABA OPh nPent 562,54
39 Phe Phe nPr 709,71
38 Phe Phe Et 681,66
37 Ala Ala Et 529,47
71 CHA OPh Me 574,55
36 Gly OPh iPr 506,43
35 ABA OPh nBu 548,51
34 Phe OPh allyl 594,54
33 Ala OPh nPent 548,51
32 Gly OPh iBu 520,46
72 ABA OPh iBu 548,51
73 Ala OPh nBu 534,48
31 CHA CHA Me 665,7
PL 230 036 B1
30 Phe Phe Allyl 705,68
29 ΑΒΑ ABA nPent 641,68
28 Gly Gly iBu 557,52
27 Gly Gly iPr 529,47
26 Phe OPh iBu 610,58
25 Ala OPh nPr 520,46
24 Phe OPh nBu 610,58
23 ABA OPh nPr 534,48
22 ABA OPh Et 520,46
21 Ala Ala Bn 653,61
20 Phe Phe nBu 737,77
19 ABA ABA nPr 585,57
18 ABA ABA Et 557,52
17 Ala Ala nPr 557,52
74 Ala OPh iPr 520,46
75 Ala OPh Bn 568,5
16 Ala Ala nBu 585,57
15 Ala Ala iBu 585,57
14 ABA ABA nBu 613,63
PL 230 036 B1
13 ABA ABA iPr 585,57
12 Ala OPh iBu 534,48
77 ABA OPh Me 506,43
78 ABA OPh iPr 534,48
11 ABA ABA iBu 613,63
P r z y k ł a d 11 1H NMR (CDC13) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.12 (s, 1H) δ 6.82 (m, 1H) δ 5.96-5.81 (m, 4H) δ 4.03-3.79 (m, 10H) δ 3.49 (s, 1H) δ 3.2 (m, 2H) δ 1.96-1.69 (m, 10H) δ 1.26 (m, 4H) δ 0.91 (m, 12H) 31P NMR (CDC13) 20.37 (s, 1P) MS (M+1) 614
P r z y k ł a d 12 1H NMR (CDCI3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.13 (s, 1H) δ 7.27-7.11 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.97-5.77 (m, 4H) δ 4.14-3.79 (m, 6H) δ 3.64 (t, 1 H) δ 2.00-1.88 (bm, 4H) δ 1.31 (dd, 3H) δ 0.91 (m, 6H). 31P NMR (CDCI3) δ 20.12 (s, 0.5P) δ 19.76 (s, 0.5P) MS (M+1) 535
P r z y k ł a d 13 1H NMR (CDCla): δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.81 (m 1H), 5.95 (m, 1H), 5.81(s, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.25 (m, 12H), 0.90 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 586.3
P r z y k ł a d 14 1H NMR (CDCI3): δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 8H), 0.92 (m, 12H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 614.3
P r z y k ł a d 15 1H NMR (CDCls)^ 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 5.93 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.91 (m, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.40 (m, 6H), 0.90 (m, 12H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 586.3
P r z y k ł a d 16 1H NMR (CDCls): δ 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 (m 1H), 6.18 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.32 (m, 10H), 0.92 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 614.3
P r z y k ł a d 17 1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.04 (m, 8H), 1.66 (m, 4H), 1.38 (m, 6H), 0.98 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 558.3
P r z y k ł a d 18 1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.04 (m, 8H), 1.67 (m, 4H), 1.23 (m, 6H), 0.95 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 558.3
P r z y k ł a d 19 1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.03 (m, 8H), 1.66 (m, 8H), 0.93 (m, 12H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 586.3
P r z y k ł a d 20 1H NMR (CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.21 (m, 10H), 6.80 (m 1H), 5.91 (s, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.04 (m, 6H), 3.50 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.47 (m, 8H), 0.92 (m, 6H)
PL 230 036 B1
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 738.4
P r z y k ł a d 21 1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (s, 2H), 7.33 (m, 10H), 6.81 (m 1H), 5.88 (s, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.12 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 1.35 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 654.3
P r z y k ł a d 22 1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H) δ 8.12 (d, 1H) δ 7.31-7.10 (m, 5H) δ 6.81 (m, 1H) δ 5.98-5.75 (m, 4H) δ 4.23-3.92 (M, 7H) δ 3.65 (m, 1H) δ 1.63 (m, 3H) δ 1.26 (m, 4H) δ 1.05-0.78 (m, 3H) 31P NMR δ 21.01 (s, 0.6P) δ 20.12 (s, 0.4P) MS (M+1) 521
P r z y k ł a d 23 1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H) δ 8.13 (d, 1H) δ 7.30-7.10 (m, 5H) δ 6.82 (m, 1H) δ 5.99-5.77 (m, 3H) δ 4.22-3.92 (m, 6H) δ 3.61 (m, 1H) δ 1.65 (m, 4H) δ 1.26-0.71 (m, 6H) 31P NMR (CDC13) δ 20.99 (s, 0.6P) δ 20.08 (s, 0.4P) MS (M+1) 535
P r z y k ł a d 24 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H) δ 8.08 (d, 1H) δ 7.28-6.74 (m, 10H) δ 5.90 (m, 4H) δ 4.37 (m, 1H) δ 4.05 (m, 5H) δ 3.56 (m, 2H) δ 2.99 (m, 2H) δ 1.55 (m, 2H) δ 1.22 (m, 3H) δ 0.88 (m, 3H) 31P NMR (CDC13) δ 20.95 (s, 0.5P) δ 20.01 (s, 0.5P) MS (M+1) 611
P r z y k ł a d 25 1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H) δ 8.11 (s, 1H) 8 7.31-7.11 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.96-5.76 (m, 4H) δ 4.22-3.63 (m, 6H) δ 2.17 (bm, 2H) δ 1.65 (m, 2H) 1.30 (m, 4H) δ 0.88 (m, 3H). 31P NMR (CDCl3) δ 20.75 (s, 0.5P) δ 19.82 (s, 0.5P) MS (M+1) 521
P r z y k ł a d 26 1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H) δ 8.09 (d, 1H) δ 7.27-6.74 (m, 10H) δ 5.93-5.30 (m, 4H) δ 4.39 (m, 1H) δ 4.14-3.77 (m, 4H) δ 3.58 (m, 2H) δ 2.95 (m, 2H) δ 1.90 (m, 3H) δ 20 1.26 (m, 1H) δ 0.85 (m, 6H). 31P NMR (CDC13) δ 20.97 (s, 0.5P) δ 20.04 (s, 0.5P) MS (M+1) 611
P r z y k ł a d 27 1H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.66 (m, 4H), 1.23 (m, 12H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 530.2
P r z y k ł a d 28 1H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 0.93 (m, 12H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 558.3
P r z y k ł a d 29 1H NMR (CD3OD): 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 5.99 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.01 (m, 8H), 1.66 (m, 8H), 1.32 (m, 8H), 0.96 (m, 12H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 642.4
P r z y k ł a d 30 1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (m, 10H), 6.80 (m 1H), 5.90 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.25 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.92 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 706.4
P r z y k ł a d 31 1H NMR (CD3OD): 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.51 (m, 26H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 666.5
P r z y k ł a d 32 1H NMR (CDCI3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.17 (d, 1H) δ 7.32-6.82 (m, 5H) δ 6.82 (s, 1H) δ 5.98-5.81 (m, 3H) δ 4.27-3.64 (m, 6H) δ 1.94 (m, 1H) δ 0.90 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.50 (s, 0.5P) δ 21.37 (s, 0.5P) MS (M+1) 521
P r z y k ł a d 33 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H) δ 8.13 (s, 1H) δ 7.27-7.14 (m, 5H) δ 6.85 (s, 1H) δ 20 5.97-5.77 (m, 4H) δ 4.186-4.05 (m, 7H) δ 1.60 (m, 3H) δ 1.29 (m, 7H) δ 0.90 (m, 3H) 31P NMR (CDCl3) 20.69 (s, 0.6P) δ 19.77 (s, 0.4P) MS (M+1) 549
PL 230 036 B1
P r z y k ł a d 34 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H) δ 8.07 (d, 1H) 87.27-6.74 (m, 10H) δ 5.91 (m, 2H) δ 5.69 (m 2H) δ 5.27 (m, 2H) δ 4.55 (m, 2H) δ 4.30 (m, 1H) δ 3.69 (m, 1H) δ 2.95 (m, 25 1H) δ 5.05 (m, 2H) 31P NMR (CDCl3) δ 20.94 (s, 0.5P) δ 19.94 (s, 0.5P) MS (M+1) 595
P r z y k ł a d 35 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H) δ 8.11 (d, 1 H) δ 7.28-7.10 (m, 5 H) δ 6.82 (s, 1 H) δ 5.98-5.76 (m, 3 H) δ 4.18-3.56 (m, 4 H) δ 3.59 (m, 1 H) δ 1.74-0.70 (m, 12 H). 31P NMR (CDCl3) δ 21.00 (s, 0.6 P) δ 20.09 (s, 0.4 P). MS (M + 1) 549
P r z y k ł a d 36 1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1 H) δ 8.12 (d. 1 H) δ 7.29 (m, 2 H) δ 7.15 (m, 3 H) δ 6.82 (s, 1 H) δ 5.94 (dd, 1 H) δ 5.80 (s , 3 H) δ 5.02 (m, 1 H) δ 4.23 - 3.58 (m, 6 H) δ 2.18 (s, 3 H) δ 1.23 (m, 6 H). 3IP NMR (CDCl3) δ 21.54 (s, 0.5 P) δ 21.43 (s, 0.5 P). MS (M + 1) 507
P r z y k ł a d 37 1H NMR (CD3OD): 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.84 (m 1H), 6.00 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.06 (m, 8H), 1.31 (m, 12H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 530.3
P r z y k ł a d 38 1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (m, 10H), 6.84 (m 1H), 5.91 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.21 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 682.4
P r z y k ł a d 39 1H NMR (CD3OD): 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.22 (m, 10H), 6.81 (m 1H), 5.90 (s, 20 1H), 5.72 (m, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 0.87 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 710.4
P r z y k ł a d 40 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m 1H), 5.90 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.55 (m, 25 2H), 0.86 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 597.4
P r z y k ł a d 41 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.13 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 597.5
P r z y k ł a d 42 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.33 (m, 10H), 6.83 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 1.90 (m, 4H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 595.6
P r z y k ł a d 43 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.10 (m, 5H), 2.50 (m, 4H), 2.01 (m, 3H), 1.22 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 567.3
P r z y k ł a d 44 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 6.83 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.10 (m, 5H), 2.57 (m, 1H), 1.80 (m, 6H), 1.25 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 547.7
P r z y k ł a d 45 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 4.66 (m, 20 1H), 4.12 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 3H), 0.88 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 549.3
P r z y k ł a d 46 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.12 (m, 10H), 6.83 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.89 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 623.4
P r z y k ł a d 47 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.15 (m, 10H), 6.82 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.20 (m, 2H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 609.3
PL 230 036 B1
P r z y k ł a d 48 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.49 (m, 2H) 1.07 (m, 3H), 0.82 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 611.2
P r z y k ł a d 49
1H NMR (CD3OD): 8.20 (m, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.82 (m 1H), 5.95 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 3.93 (m, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (m, 6H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 617.3
P r z y k ł a d 50 1H NMR (CD3OD): 8.23 (m, 2H), 7.18 (m, 10H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.94 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.81 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.25 (m, 2H) 1.81 (m, 4H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 609.3
P r z y k ł a d 51 1H NMR (CD3OD): 8.25 (m, 2H), 7.20 (m, 9H), 6.96 (m, 1H), 6.81 (m 1H), 5.97 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 4.71 (m, 1H)), 4.05 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.49 (m, 2H) 1.07 (m, 3H), 0.82 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 611.4
P r z y k ł a d 52 1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77 (m, 2H) 1.26 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 533.3
P r z y k ł a d 53 1H NMR (CD3OD): δ 8.29 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.03 (m, 7H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.26 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 549.2
P r z y k ł a d 54
1H NMR (CD3OD): δ 8.24 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.01 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.09 (m, 5H), 1.38 (m, 3H) 1.23 (m, 3H)
Spektrum masowe (m/e): (M+H)+ 513.2
P r z y k ł a d 55 1H NMR dla mieszaniny diastereomerów na fosforze (300 MHz, CD3OD resztkowy rozpuszczalnik 3,30 ppm)£ (ppm) = 8,22-8.27 (m, 2H), 7.09-7.34 (m, 5H), 6.84 (br s, 1H), 5.93-6.02 (m, 2H), 5.00-5.14 (m, 1H), 4.01-4.26 (m, 2H) 3.89-3.94 (m, 1H), 1.50-1.88 (m, 8H), 1.23, (br t, 3H, J = 6.8). 31P NMR dla mieszaniny diastereomerów na fosforze (121 MHz, 1H odłączone): δ (ppm) = 23.56, 22.27 (proporcja ~60:40).
Fig.l +=>1000 ++=100-1000 +++=1-100 ++++=0,01-1
Związek EC50 [μΜ] CC50 [μΜ] Odporność - krotność EC50 rotDNA IC50 [μ
K65R ( 5TAM M184V
HIV-1 MT-2
Tenofovir +++ + Ψ-Ι-4- +++ ++++ ++
d4AP +++ + +++ +++ +++ +++
d4TP +++ + +++ +++ +++
d4CP ++ d4UP ++
PL 230 036 B1
Fig.2 +=>1000 ++=100-1000 +++=1-100 ++++=0,01-1
Związek Zasada EC50 [μΜ] CC50 [μΜ] IC50 [μΜ]
HTV-1 MT-2 mtDNA
2’F-d4AP adenina +++ + ++
2’F-d4GP guanina +++ ++
2’F-d4IP inozyna ++
2’F-d4DAPP 2,6- ++ diaminopuryna
PL 230 036 B1
Ri (aa)
RżCestr) H (gly) etyl (a-ABA) metyl (ala) fenyl (phe
etyl ++ +++ +++
n-propyl ++ +++ +++
izopropyl + + ++ +++
n-butyl +-H- -H-+ ++-1-
izobutyl -h ++ +++ +++
CH2-cyklopropyl +++
CH2-cyklobutyl ++-H +++
n-pentyl +4-+
benzyl H*Hh
“Niektóre cząsteczki prekursora leku takie jak GS-7340.
Wszystkie prekursory leku wykazały dobrą selektywność względem SI z +
PL 230 036 B1
Izomer A i B
izomer EC50 [nM] Katalizuje hydrolizę A [pmol/godz. pg] Upakowanie PBMC in vitro [fmol DP/mil komórek godz]
A +++ + ++
B +++ + +++
Fig.5 +->1000 ++=100-1000 +++=1-100 ++++-0,01-1
F
Ri ECso [nM]
(aa)
R.2(estr) H (gly) etyl (a- metyl fenyl
ABA) (ala) (phe)
etyl + ++
n-propyl + ++ +++
izopropyl + +
n-butyl +++ +++ +++
izobutyl + ++ ++
n-pentyl +++
benzyl ++
PL 230 036 B1
PL 230 036 Β1
Fig. 7
NH,
A.
3vl n N
Fig. 8
Alternatywne postaci włączonych Fig..
F p— p— o- a—
O O O ° ^_p- -y_pch2f r2 = FiHc/^O^· FaCT^O’' FjHC^O''
Wynalazek został opisany wystarczająco, aby osoba o przeciętnych umiejętnościach w dziedzinie mogła skorzystać z podanych informacji.
W podanych tu postaciach, indeksy górny i dolny w danej zmiennej są znaczące. Przykładowo, Ri różni się od R1.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Przeciwwirusowy związek o wzorze w którym Ri i R2 są wybrane z poniższej tabeli
    PL 230 036 Β1 Ri Ri Ester Ala OPh cPent Ala OCH2CF3 Et Ala OPh 3-furan-4H Ala OPh cBut Phe OPh Et Phe OPh sBu(S) Phe OCH2CF3 iBu Phe OPh sBu(R) Phe OPh CH2cPr Phe OPh CH2CBU Ala OPh 3-pent Ala OPh CH2cBu Met OPh Et , Pro OPh Bn Phe OPh iPr Phe OPh nPr Phe Phe nPr Phe Phe Et Ala Ala Et Gly OPh iPr ABA OPh nBu Phe OPh allil Ala OPh nPent Gly OPh iBu CHA CHA Me Phe Phe allil ABA ABA nPent Gly Gly iBu Gly Gly iPr Phe OPh iBu Ala OPh nPr Phe OPh nBu
    PL 230 036 Β1 Ri R2 Ester ABA OPh nPr .AJ3A OPh Et Ala. Ala Bn Phe Phe nBu ABA ABA nPr ABA ABA Et Ala Ala nPr Ala Ala nBu Ala Ala iBu ABA ABA nBu ABA ABA iPr Ala OPh iBu ABA ABA iBu Ala OPh Et przy czym Ala oznacza L-alaninę, Phe oznacza L-fenyloalaninę, Met oznacza L-metioninę, ABA oznacza kwas (S)-2-aminobutanowy, Pro oznacza L-prolinę, CHA oznacza kwas 2-amino-3-(S)-cykloheksylopropionowy, Gly oznacza glicynę;
    grupy karboksylowe aminokwasów Ri i/lub R2 są estryfikowane jak oznaczono w kolumnie estrów, przy czym cPent oznacza ester cyklopentanowy, Et oznacza ester etylowy, 3-furano-4H oznacza ester (R) tetrahydrofuran-3-ylowy, cBut oznacza ester cyklobutanowy, sBu(S) oznacza ester (S) sec-butylowy, sBu(R) oznacza ester (R) secbutylowy, iBu oznacza ester izobutylowy, CH2cPr oznacza ester metylocyklopropanowy, nBu oznacza ester n-butylowy, CH2CBU oznacza ester metylocyklobutanowy, 3-pent oznacza ester 3-pentylowy, nPent oznacza ester n-pentylowy, iPr oznacza ester izopropylowy, nPr oznacza ester n-propylowy, allil oznacza ester allilowy, Me oznacza ester metylowy, Bn oznacza ester benzylowy, lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat.
  2. 2. Przeciwwirusowy związek według zastrzeżenia 1 o wzorze lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat.
    PL 230 036 B1
  3. 3. Przeciwwirusowy związek według zastrzeżenia 1 o wzorze lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól lub solwat.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca zaróbkę farmaceutyczną oraz efektywną przeciwwirusowo ilość związku określonego w jednym z zastrzeżeń od 1 do 3.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4 zawierająca efektywną przeciwwirusowo ilość związku określonego w zastrzeżeniu 3.
  6. 6. Przeciwwirusowy związek określony w którymkolwiek z zastrzeżeń od 1 do 3 lub kompozycja farmaceutyczna określona w zastrzeżeniu 4 do zastosowania jako lek.
  7. 7. Przeciwwirusowy związek określony w którymkolwiek z zastrzeżeń od 1 do 3 lub kompozycja farmaceutyczna określona w zastrzeżeniu 4 do zastosowania jako środek przeciwwirusowy.
  8. 8. Przeciwwirusowy związek określony w którymkolwiek z zastrzeżeń od 1 do 3 lub kompozycja farmaceutyczna określona w zastrzeżeniu 4 do zastosowania w leczeniu chorób wywołanych wirusem HIV.
PL382843A 2004-07-27 2005-07-27 Przeciwwirusowy związek, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwwirusowy związek oraz zastosowanie przeciwwirusowego związku lub kompozycji PL230036B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59181104P 2004-07-27 2004-07-27
US60/591,811 2004-07-27
PCT/US2005/027088 WO2006015261A2 (en) 2004-07-27 2005-07-27 Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL382843A1 PL382843A1 (pl) 2008-01-21
PL230036B1 true PL230036B1 (pl) 2018-09-28

Family

ID=35502668

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL10178348T PL2258376T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Fosfonianowe analogi związków hamujących HIV
PL382846A PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
PL05857701T PL1778251T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Koniugaty fosfonianowo-nukleozydowe jako środki przeciw wirusowi HIV
PL382843A PL230036B1 (pl) 2004-07-27 2005-07-27 Przeciwwirusowy związek, kompozycja farmaceutyczna zawierająca przeciwwirusowy związek oraz zastosowanie przeciwwirusowego związku lub kompozycji

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL10178348T PL2258376T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Fosfonianowe analogi związków hamujących HIV
PL382846A PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
PL05857701T PL1778251T3 (pl) 2004-07-27 2005-07-26 Koniugaty fosfonianowo-nukleozydowe jako środki przeciw wirusowi HIV

Country Status (36)

Country Link
US (11) US8318701B2 (pl)
EP (4) EP3539546A1 (pl)
JP (3) JP2008508291A (pl)
KR (2) KR101233824B1 (pl)
CN (4) CN101027062A (pl)
AP (2) AP2412A (pl)
AR (1) AR051922A1 (pl)
AT (2) ATE505196T1 (pl)
AU (2) AU2005330489B2 (pl)
BR (2) BRPI0512690A (pl)
CA (2) CA2574514A1 (pl)
CY (2) CY1111709T1 (pl)
DE (2) DE602005027466D1 (pl)
DK (2) DK2258376T3 (pl)
EA (2) EA019419B1 (pl)
ES (3) ES2363160T3 (pl)
HK (2) HK1103648A1 (pl)
HR (4) HRP20070079A2 (pl)
HU (1) HUE043207T2 (pl)
IL (2) IL180758A (pl)
IS (2) IS2840B (pl)
LT (1) LT2258376T (pl)
ME (2) ME01945B (pl)
MX (2) MX2007001053A (pl)
NO (5) NO339222B1 (pl)
NZ (2) NZ553405A (pl)
PL (4) PL2258376T3 (pl)
PT (2) PT1778251E (pl)
RS (2) RS51799B (pl)
SG (1) SG155164A1 (pl)
SI (2) SI2258376T1 (pl)
TR (1) TR201906416T4 (pl)
TW (1) TWI362934B (pl)
UA (2) UA88313C2 (pl)
WO (2) WO2006110157A2 (pl)
ZA (2) ZA200701466B (pl)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
DK2258376T3 (en) * 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds
CA2616314A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
WO2008100447A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2008098374A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2307435B1 (en) * 2008-07-08 2012-06-13 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
PT2710019T (pt) 2011-05-19 2017-07-21 Gilead Sciences Inc Processos e intermediários para preparar agentes anti-hiv
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
EP2567961A1 (en) 2011-09-08 2013-03-13 Straitmark Holding AG Method for the manufacture of compounds containing an alpha-oxyphosphorus group by using an activator
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
EP3333173B1 (en) * 2011-10-07 2019-06-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US20140187501A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Blend Therapeutics, Inc. Targeted Conjugates Encapsulated in Particles and Formulations Thereof
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3273028B1 (en) * 2014-05-28 2019-07-10 Volvo Truck Corporation A turbocompound unit
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (pl) 2014-06-20 2018-06-23
WO2016030863A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2016036759A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
SG11201705192PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
CN107428693B (zh) 2014-12-24 2020-05-29 吉利德科学公司 用于hiv治疗的异喹啉化合物
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
US9670205B2 (en) 2015-03-04 2017-06-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CA2980362C (en) 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
JP2018529714A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物および組合せ物
CN114848812A (zh) 2015-12-15 2022-08-05 吉利德科学公司 人免疫缺陷病毒中和抗体
TWI740910B (zh) * 2016-03-09 2021-10-01 美商艾洛斯生物製藥公司 非環抗病毒劑
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3347352B1 (en) 2016-08-19 2019-07-03 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3518935A1 (en) * 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
WO2018081292A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
RU2647576C1 (ru) * 2017-02-28 2018-03-16 Васильевич Иващенко Александр Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения
WO2018237148A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Gilead Sciences, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3700573A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
US10836746B2 (en) 2018-02-15 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP4253366A3 (en) 2018-02-16 2023-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing a therapeutic compound useful in the treatment of retroviridae viral infection
KR20200140867A (ko) 2018-04-06 2020-12-16 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
US11168130B2 (en) 2018-07-03 2021-11-09 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that target HIV GP120 and methods of use
CN112423750A (zh) 2018-07-16 2021-02-26 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
TWI766172B (zh) 2018-07-30 2022-06-01 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US11084832B2 (en) 2019-03-22 2021-08-10 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CN114245807A (zh) 2019-06-25 2022-03-25 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
KR20220047277A (ko) 2019-07-16 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 백신, 및 이의 제조 및 사용 방법
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
AU2020412875A1 (en) 2019-12-24 2022-06-23 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN115151545A (zh) 2020-02-24 2022-10-04 吉利德科学公司 用于治疗hiv感染的四环化合物
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
EP4172157A1 (en) 2020-06-25 2023-05-03 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
CR20230071A (es) 2020-08-07 2023-04-11 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y su uso farmacéutico
EP4228656A2 (en) * 2020-08-18 2023-08-23 Yeda Research and Development Co. Ltd Anti-viral and anti-tumoral compounds
CN114262348A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 上海本仁科技有限公司 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
AU2021351491A1 (en) 2020-09-30 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20220144923A1 (en) 2020-11-11 2022-05-12 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
LT4196479T (lt) 2021-01-19 2023-12-11 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji piridotriazino junginiai ir jų panaudojimo būdai
WO2022245814A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
IL309378A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Gilead Sciences Inc DIACYLGLYERCOL KINASE MODULATING COMPOUNDS
TW202337439A (zh) 2021-12-03 2023-10-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230203071A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Family Cites Families (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276351A (en) 1980-06-30 1981-06-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyvinyl butyral plasticized with tetraethyleneglycol di-2-ethylhexanoate
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4649041A (en) 1983-07-20 1987-03-10 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
JPH035439Y2 (pl) 1985-06-04 1991-02-12
AU570853B2 (en) 1985-08-26 1988-03-24 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5466793A (en) * 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
ZA894534B (en) 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5552558A (en) 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP2722673B2 (ja) 1989-05-31 1998-03-04 住友化学工業株式会社 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
DE69116750T2 (de) 1990-07-04 1996-11-14 Merrell Dow Pharma 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
EP0468119A1 (en) 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE4138584A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE4308096A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5654286A (en) 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
EP0632048B1 (en) 1993-06-29 2001-03-21 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
AU7491694A (en) 1993-07-14 1995-02-13 Ciba-Geigy Ag Cyclic hydrazine compounds
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
WO1995007920A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (fr) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
ATE255564T1 (de) 1994-09-26 2003-12-15 Shionogi & Co Imidazolderivat
CA2203570A1 (en) 1994-11-04 1996-05-17 Lawrence R. Mcgee Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ES2097703B1 (es) 1995-04-12 1997-12-01 Decox S L Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion.
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
EP0836604A1 (en) 1995-06-29 1998-04-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azabicyclic compounds
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
RU2106353C1 (ru) 1996-03-19 1998-03-10 Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0919562B1 (en) 1996-08-13 2002-11-06 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate nucleotide compounds
EP0948341A4 (en) 1996-09-17 2003-05-21 Supergen Inc DERIVATIVES OF PHOSPHOLIPIDIC DRUGS
EP0934325B1 (en) 1996-10-09 2004-07-14 Pharmasset, Ltd. Mycophenolic bisphosphonate compounds
EP0994106B1 (en) 1996-12-26 2004-03-17 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of carbamoylated imidazole derivatives
AU1810399A (en) * 1997-12-10 1999-06-28 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Method for synthesizing
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CO5261510A1 (es) 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
CN1321999C (zh) 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
DE60005017T2 (de) 1999-06-25 2004-06-09 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten
US6581606B2 (en) 1999-07-06 2003-06-24 The Rx Files Corporation Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response
WO2001013957A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
JP4993649B2 (ja) 1999-12-03 2012-08-08 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア サン ディエゴ ホスホネート化合物
AU2335801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
US6767900B2 (en) 2000-02-29 2004-07-27 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
MXPA02012160A (es) 2000-06-13 2003-04-25 Shionogi & Co Composiciones medicinales las cuales contienen derivados de propenona.
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
AP1466A (en) 2000-07-21 2005-09-22 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same.
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
DE60124117T8 (de) 2000-09-08 2007-05-31 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazol-derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von motorischen störungen des kolons
RU2188203C2 (ru) 2000-10-05 2002-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
NZ526715A (en) 2000-12-28 2005-02-25 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1377568A1 (en) 2001-01-31 2004-01-07 Warner-Lambert Company LLC Method for carbamoylating alcohols
WO2002064543A2 (en) 2001-02-12 2002-08-22 Wyeth Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine
DE60225374T2 (de) 2001-05-31 2009-03-26 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung eines aktivierten Aluminiumoxid-Formkörpers
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
ES2571945T3 (es) 2001-06-20 2016-05-27 Nuevolution As Moléculas y métodos con plantilla para el uso de tales moléculas
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
DK1408984T3 (da) 2001-07-20 2009-02-09 Bioagency Ag Organofosforforbindelser til aktivering af gamma/delta T celler
CA2457575C (en) * 2001-08-17 2010-12-21 Sankyo Agro Company, Limited 3-phenoxy-4-pyridazinol derivatives and herbicidal composition containing the same
JP2005508924A (ja) 2001-08-30 2005-04-07 三菱ウェルファーマ株式会社 抗ウイルス剤
ES2258652T3 (es) 2001-11-29 2006-09-01 Pfizer Products Inc. Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
CN1617877A (zh) 2001-12-07 2005-05-18 三菱制药株式会社 膦酸酯核苷酸类似物在治疗乙肝病毒感染方面的用途
UA75482C2 (en) 2001-12-12 2006-04-17 Pfizer Prod Inc Salts of e-2-methoxy-n-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methylpyridine-3-yloxy)phenylamino]quinozaline -6-yl}alyl)acetamide, a method for the preparation and use thereof for the treatment of cancer
KR100937162B1 (ko) 2001-12-21 2010-01-15 에이자이 아이엔씨. 알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를제조하는 방법
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
IL162734A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Ariad Gene Therapeutics Inc Phosphorus-containing compounds & uses thereof
ATE433961T1 (de) 2002-02-08 2009-07-15 Conforma Therapeutics Corp Ansamycine mit verbesserten pharmakologischen und biologischen eigenschaften
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2003080078A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
US6958349B2 (en) * 2002-04-10 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
CA2481285A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
EP1826205A1 (en) 2002-09-30 2007-08-29 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene succinic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these
US20040157793A1 (en) * 2002-11-12 2004-08-12 Stuyver Lieven J. Modified nucleosides as antiviral agents
MXPA05008736A (es) 2003-02-19 2005-10-05 Univ Yale Analogos de nucleosido antivirales y metodos para tratar infecciones virales, especialmente infecciones por vih.
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
EP1617848A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
EA200501676A1 (ru) 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
MXPA05011294A (es) 2003-04-25 2006-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfonato anti-inflamatorios.
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
MXPA05011287A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Analogos de fosfonato anti-cancer.
WO2004096237A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
MXPA05011289A (es) 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfato que tienen actividad inmunomoduladora.
WO2004096286A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
JP2007502329A (ja) 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
EP1634882A4 (en) * 2003-06-16 2008-01-09 Ajinomoto Kk INOSIN DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JP2007500727A (ja) * 2003-07-30 2007-01-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス処置のための核酸塩基ホスホネートアナログ
BRPI0413555A (pt) 2003-08-18 2006-10-17 Lundbeck & Co As H composto ou sal do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou sal, e, método para o tratamento de uma doença, para a fabricação de um composto e para a preparação de composto
AU2004286238A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
CA2548951A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
CA2548753A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4-substituted carbovir and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US20050171126A1 (en) * 2003-12-26 2005-08-04 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of purine nucleoside compounds
US7404949B2 (en) 2004-03-15 2008-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving
US20090035315A1 (en) 2004-06-17 2009-02-05 Stephan Christgau Method of Improving Treatments in Rheumatic and Arthritic Diseases
DK2258376T3 (en) * 2004-07-27 2019-04-15 Gilead Sciences Inc Phosphonate analogues of HIV inhibitor compounds
WO2006015262A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Coherix, Inc. Method for processing multiwavelength interferometric imaging data
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US7154505B2 (en) 2004-11-11 2006-12-26 Stonecube Limited Method of and apparatus for generating a representation of an object
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
MY148074A (en) 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
CA2617327A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
JP2009519952A (ja) 2005-12-16 2009-05-21 ワイス トリアゾロピリミジン化合物の凍結乾燥組成物
US20060223820A1 (en) 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
LT3150586T (lt) * 2007-02-23 2020-03-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
US20090163449A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Eastman Chemical Company Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives
EP2307435B1 (en) 2008-07-08 2012-06-13 Gilead Sciences, Inc. Salts of hiv inhibitor compounds
JP4330086B1 (ja) 2009-02-09 2009-09-09 株式会社テクネス 非酸化物セラミックス製品の製造方法
EP2305680A3 (en) 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
US20140094609A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005330489B2 (en) 2011-08-25
EP1778249B1 (en) 2010-05-26
NO339020B1 (no) 2016-11-07
DK1778251T3 (da) 2011-07-18
US20190315785A1 (en) 2019-10-17
CY1121623T1 (el) 2020-07-31
WO2006110157A2 (en) 2006-10-19
IL180781A (en) 2011-12-29
NO20161612A1 (no) 2007-04-26
HUE043207T2 (hu) 2019-08-28
WO2006110157A9 (en) 2007-03-08
ZA200701465B (en) 2008-09-25
IL180781A0 (en) 2007-06-03
US20090012037A1 (en) 2009-01-08
WO2006015261A3 (en) 2006-11-16
LT2258376T (lt) 2019-05-10
US20130090299A1 (en) 2013-04-11
ME01945B (me) 2011-12-31
CA2574121C (en) 2014-07-15
NO20180243A1 (no) 2007-04-26
TW200618804A (en) 2006-06-16
PL2258376T3 (pl) 2019-09-30
WO2006015261A2 (en) 2006-02-09
TR201906416T4 (tr) 2019-05-21
UA88313C2 (ru) 2009-10-12
US20170088576A1 (en) 2017-03-30
AP2007003912A0 (en) 2007-02-28
US20170210770A1 (en) 2017-07-27
AU2005267800A1 (en) 2006-02-09
US8697861B2 (en) 2014-04-15
CN101935333A (zh) 2011-01-05
DE602005027466D1 (de) 2011-05-26
CN101914124B (zh) 2012-07-18
EP2258376B1 (en) 2019-02-27
HK1103649A1 (en) 2007-12-28
TWI362934B (en) 2012-05-01
US8329926B2 (en) 2012-12-11
US20180086784A1 (en) 2018-03-29
ME03423B (me) 2020-01-20
US20090202470A1 (en) 2009-08-13
EP1778249A2 (en) 2007-05-02
KR20070053722A (ko) 2007-05-25
NZ553405A (en) 2010-03-26
US20130090302A1 (en) 2013-04-11
IS8595A (is) 2007-01-23
CN101031306A (zh) 2007-09-05
EA200700362A1 (ru) 2008-08-29
JP2008508315A (ja) 2008-03-21
EP3539546A1 (en) 2019-09-18
HRP20070078A2 (en) 2007-05-31
RS51799B (en) 2011-12-31
PL1778251T3 (pl) 2011-09-30
AU2005267800B2 (en) 2012-05-24
EP2258376A1 (en) 2010-12-08
HK1103648A1 (en) 2007-12-28
SI1778251T1 (sl) 2011-07-29
NO339222B1 (no) 2016-11-21
EP1778251A2 (en) 2007-05-02
RS58600B1 (sr) 2019-05-31
UA91688C2 (en) 2010-08-25
KR101233823B1 (ko) 2013-02-18
EA019559B1 (ru) 2014-04-30
AR051922A1 (es) 2007-02-21
US9579332B2 (en) 2017-02-28
ZA200701466B (en) 2008-04-30
NO20161521L (no) 2007-04-26
JP4954877B2 (ja) 2012-06-20
CN101027062A (zh) 2007-08-29
BRPI0512690A (pt) 2007-11-27
ES2720618T3 (es) 2019-07-23
EP1778251B1 (en) 2011-04-13
MX2007001059A (es) 2008-01-16
SI2258376T1 (sl) 2019-04-30
IL180758A (en) 2011-12-29
ES2363160T3 (es) 2011-07-22
DE602005021506D1 (de) 2010-07-08
PT1778251E (pt) 2011-06-29
HRP20190712T1 (hr) 2019-05-31
BRPI0512683A (pt) 2008-04-01
US7871991B2 (en) 2011-01-18
ES2346454T3 (es) 2010-10-15
JP2011201911A (ja) 2011-10-13
HRP20110527T1 (hr) 2011-08-31
IS2840B (is) 2013-06-15
AP2007003899A0 (en) 2007-02-28
KR101233824B1 (ko) 2013-02-18
CY1111709T1 (el) 2015-10-07
CA2574514A1 (en) 2006-10-19
PT2258376T (pt) 2019-05-31
SG155164A1 (en) 2009-09-30
PL382843A1 (pl) 2008-01-21
EA019419B1 (ru) 2014-03-31
CN101914124A (zh) 2010-12-15
NO342571B1 (no) 2018-06-18
AP2629A (en) 2013-03-28
PL382846A1 (pl) 2008-01-21
CA2574121A1 (en) 2006-02-09
NZ553406A (en) 2010-08-27
PL216369B1 (pl) 2014-03-31
NO20071077L (no) 2007-04-26
IS8594A (is) 2007-01-23
MX2007001053A (es) 2007-07-25
US20190345190A1 (en) 2019-11-14
ATE505196T1 (de) 2011-04-15
JP2008508291A (ja) 2008-03-21
ATE469163T1 (de) 2010-06-15
KR20070043867A (ko) 2007-04-25
AP2412A (en) 2012-06-01
US9457035B2 (en) 2016-10-04
HRP20070079A2 (en) 2007-05-31
NO342132B1 (no) 2018-03-26
EA200700363A1 (ru) 2009-12-30
NO20071078L (no) 2007-04-26
WO2006110157A3 (en) 2007-01-18
US8318701B2 (en) 2012-11-27
IL180758A0 (en) 2007-07-04
AU2005330489A1 (en) 2006-10-19
US20070049754A1 (en) 2007-03-01
US20140288294A1 (en) 2014-09-25
DK2258376T3 (en) 2019-04-15
CN101031306B (zh) 2010-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1778249B1 (en) Phosphonate prodrugs of a 2'-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyadenosine analogue as anti-hiv agents
EP1628685B1 (en) Antiviral phosphonate analogs
US7645747B2 (en) Therapeutic phosphonate compounds
EP1509537B9 (en) Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such
BRPI0613056A2 (pt) compostos antivirais
AU2006270264A1 (en) Antiviral compounds
AU2004283710A1 (en) Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors as phosphonate derivatives
AU2004260789B2 (en) Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
AU2005299284A1 (en) Phosphonate derivatives of mycophenolic acid
ES2357770T3 (es) Análogos de fosfonatos antivirales.
AU2011218664B2 (en) Antiviral compounds
AU2005299504A1 (en) Phosphonate substituted kinase inhibitors
AU2011224011A1 (en) Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds