ES2720618T3 - Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH - Google Patents

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Kuei-Ying Lin
Lijun Zhang
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Abstract

Un compuesto, incluidos sus enantiómeros, de fórmula 1J, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, **Fórmula** en donde: A3 se selecciona de **Fórmula** en donde R1 es independientemente H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1-butilo, 2-metilo-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-5 metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo, y 3,3-dimetilo-2-butilo; R2 es H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1-butilo, 2-metilo-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo, y 3,3-dimetilo-2-butilo; y Y2b es O o N(R2).

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se refiere en general a compuestos con actividad antiviral y más específicamente con propiedades anti-VIH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El SIDA es un importante problema de salud pública en todo el mundo. Aunque los medicamentos dirigidos a los virus del VIH son de uso generalizado y han demostrado efectividad, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad. Los métodos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia o cantidades de virus del VIH son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como para diagnosticar la presencia del VIH.
[0003] La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y las enfermedades relacionadas son un importante problema de salud pública en todo el mundo. El virus de inmunodeficiencia humana retrovirus tipo 1 (VIH-1), un miembro de la familia de lentivirus de primates (DeClercq E (1994) Annals of the New York Academy of Sciences, 724: 438-456; Barre-Sinoussi F (1996) Lancet, 348: 31-35), es generalmente aceptado como el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) Tarrago et al. FASEB Journal 1994, 8: 497-503). El SIDA es el resultado de la repetida replicación del VIH-1 y una disminución en la capacidad inmunológica, principalmente en una caída en el número de linfocitos CD4+. El virus maduro tiene un genoma de ARN de una sola hebra que codifica 15 proteínas (Frankel et al. (1998) Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz et al. (1994) Annual Review of Biochemististry, 63: 133- 173), incluidas tres enzimas clave: (i) proteasa (Prt) (von der Helm K (1996) Biological Chemistry, 377: 765-774); (ii) transcriptasa inversa (RT) (Hottiger et al. (1996) Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377: 97-120), una enzima exclusiva de los retrovirus; y (iii) integrasa (Asante et al. (1999) Advances in Virus Research 52: 351-369; Wlodawer A (1999) Advances in Virus Research 52: 335-350; Esposito et al. (1999) Advances in Virus Research 52: 319-333). La proteasa es responsable del procesamiento de las poliproteínas precursoras virales, la integrasa es responsable de la integración de la forma de ADN de doble cadena del genoma viral en el ADN del huésped y la enzima clave en la replicación del genoma viral. En la replicación viral, la RT actúa como una ARN polimerasa dependiente tanto de ARN como de ADN, para convertir el genoma de ARN monocatenario en ADN bicatenario. Dado que la transcriptasa inversa (RT) codificada por el virus media las reacciones específicas durante la reproducción natural del virus, la inhibición de la RT del VIH es un objetivo terapéutico importante para el tratamiento de la infección por VIH y enfermedades relacionadas.
[0004] El análisis de secuencia de los genomas completos de varios aislados de VIH infecciosos y no infecciosos ha arrojado una luz considerable sobre la composición del virus y los tipos de moléculas que son esenciales para su replicación y maduración en una especie infectiva. La proteasa del VIH es esencial para el procesamiento de los polipéptidos gag y gag-pol en proteínas virión maduras. L. Ratner, et al., Nature, 313: 277-284 (1985); LH Pearl y WR Taylor, Nature, 329: 351 (1987). El VIH exhibe la misma organización gag/pol/env que se observa en otros retrovirus. L. Ratner, et al., arriba; S. Wain-Hobson, et al., Cell, 40: 9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, et al., Science, 227: 484-492 (1985); y MA Muesing, et al., Nature, 313: 450-458 (1985).
[0005] Los fármacos aprobados en los Estados Unidos para la terapia del SIDA incluyen inhibidores de nucleósidos de RT (Smith et al. (1994) Clinical Investigator, 17: 226-243), inhibidores de proteasa e inhibidores de RT no nucleósidos (NNRTI), (Johnson et al. (2000) Advances in Internal Medicine, 45 (1-40; Porche DJ (1999) Nursing Clinics of North America, 34: 95-112).
[0006] Los inhibidores de la proteasa del VIH son útiles para limitar el establecimiento y la progresión de la infección mediante la administración terapéutica, así como en ensayos de diagnóstico para el VIH. Los medicamentos inhibidores de la proteasa aprobados por la FDA incluyen:
• saquinavir (Invirase®, Fortovase®, Hoffman-La Roche, EP-00432695 y EP-00432694)
• ritonavir (Norvir®, Abbott Laboratories)
• indinavir (Crixivan®, Merck & Co.)
• nelfinavir (Viracept®, Pfizer)
• amprenavir (Agenerase®, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals)
• lopinavir/ritonavir (Kaletra®, Abbott Laboratories)
[0007] Los fármacos inhibidores de la proteasa experimental incluyen:
• fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals)
• tipranavir (Boehringer Ingelheim)
• atazanavir (Bristol-Myers Squibb).
[0008] Se ha demostrado que los nucleósidos D- y L-2'fluoro-2',3'-insaturados muestran actividades antivirales contra el VIH-1 (Zhou W (2004) Journal of Medicinal Chemistry 47 (13), 3399-3408.
[0009] Existe una necesidad de agentes terapéuticos anti-VIH, es decir, fármacos que tengan propiedades antivirales y farmacocinéticas mejoradas con mayor actividad contra el desarrollo de la resistencia al VIH, mejor biodisponibilidad oral, mayor potencia y vida media efectiva prolongada in vivo. Los nuevos antivirales contra el VIH deben ser activos contra las cepas de VIH mutantes, tener distintos perfiles de resistencia, menos efectos secundarios, horarios de dosificación menos complicados y actividad oral. En particular, existe la necesidad de un régimen de dosificación menos oneroso, como una píldora, una vez al día. Aunque los fármacos dirigidos a la RT del VIH se usan ampliamente y han demostrado efectividad, particularmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad.
[0010] La terapia de combinación de antivirales contra el VIH ha demostrado ser altamente efectiva en la supresión de la replicación viral a niveles no cuantificables durante un período de tiempo sostenido. Además, la terapia de combinación con RT y otros inhibidores del VIH han mostrado efectos sinérgicos en la supresión de la replicación del VIH. Desafortunadamente, muchos pacientes actualmente fracasan en la terapia de combinación debido al desarrollo de resistencia farmacológica, el incumplimiento de regímenes de dosificación complicados, las interacciones farmacocinéticas, la toxicidad y la falta de potencia. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de la RT del VIH que sean sinérgicos en combinación con otros inhibidores del VIH.
[0011] La mejora de la administración de fármacos y otros agentes a las células y tejidos diana ha sido el foco de una investigación considerable durante muchos años. Aunque se han hecho muchos intentos para desarrollar métodos efectivos para importar moléculas biológicamente activas a las células, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha demostrado ser completamente satisfactorio. La optimización de la asociación del fármaco inhibidor con su diana intracelular, mientras que minimiza la redistribución intercelular del fármaco, p. ej., a las células vecinas, a menudo es difícil o ineficiente.
[0012] La mayoría de los agentes actualmente administrados a un paciente por vía parenteral no están dirigidos, lo que da como resultado el suministro sistémico del agente a las células y tejidos del cuerpo donde es innecesario y, a menudo, no deseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del medicamento y, a menudo, limita la dosis de un medicamento (p. ej., agentes citotóxicos y otros medicamentos contra el cáncer o antivirales) que pueden administrarse. En comparación, aunque la administración oral de medicamentos se reconoce generalmente como un método de administración conveniente y económico, la administración oral puede resultar en (a) la captación del medicamento a través de las barreras celulares y tisulares, p. ej., sangre/cerebro, epitelio, membrana celular, dando como resultado una distribución sistémica indeseable, o (b) residencia temporal del medicamento dentro del tracto gastrointestinal. En consecuencia, una diana principal ha sido desarrollar métodos para dirigir específicamente agentes a células y tejidos. Los beneficios de dicho tratamiento incluyen evitar los efectos fisiológicos generales de la administración inadecuada de dichos agentes a otras células y tejidos, como las células no infectadas. La orientación intracelular se puede lograr mediante métodos y composiciones que permiten la acumulación o retención de agentes biológicamente activos dentro de las células.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0013] La presente invención proporciona nuevos compuestos con actividad del VIH, es decir, nuevos inhibidores de la RT retroviral humana. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden inhibir la RT retroviral y, por lo tanto, inhibir la replicación del virus. Son útiles para tratar pacientes humanos infectados con un retrovirus humano, como el virus de inmunodeficiencia humana (cepas de VIH-1 o VIH-2) o los virus de la leucemia de células T humanas (HTLV-I o HTLV-II) que dan como resultado la inmunodeficiencia adquirida. Síndrome (SIDA) y/o enfermedades relacionadas. La presente invención incluye nuevos compuestos inhibidores de fosfatato VIH Rt y análogos de fosfonato de inhibidores de proteasa experimentales aprobados y conocidos. Los compuestos de la invención proporcionan opcionalmente acumulación celular como se expone a continuación.
[0014] La presente invención se refiere en general a la acumulación o retención de compuestos terapéuticos dentro de las células. La invención está más particularmente relacionada con el logro de altas concentraciones de moléculas que contienen fosfonato en células infectadas por VIH. La orientación intracelular se puede lograr mediante métodos y composiciones que permiten la acumulación o retención de agentes biológicamente activos dentro de las células. Dicha orientación efectiva puede ser aplicable a una variedad de formulaciones y procedimientos terapéuticos.
[0015] Las composiciones de la invención incluyen nuevos compuestos de RT que tienen al menos un grupo fosfonato. La invención incluye todos los inhibidores de proteasa aprobados y experimentales conocidos con al menos un grupo fosfonato.
[0016] La divulgación se refiere en general a compuestos, incluidos enantiómeros de los mismos, de Fórmula 1A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Figure imgf000004_0001
en donde:
A0 es A1, A2 o A3;
A1 es
Figure imgf000004_0002
A2 es
Figure imgf000004_0003
A3 es:
Figure imgf000004_0004
Y1 es independientemente O, S, N (Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) o N(N(Rx)(Rx));
Y2 es independientemente un enlace, Y3, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)(Rx)), -S(O)M2-, o -S(O)M2-S(O)m 2-;
Y3 es O, S(O)M2 , S o C(R2)2 ;
Rx es independientemente H, R1, R2, W3, un grupo protector o la fórmula:
Figure imgf000005_0001
en donde:
Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector;
R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono;
R2 y R2a son independientemente H, R1, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3 o, cuando se toman juntos en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 y el anillo puede ser sustituido con 0 a 3 grupos R3;
R3 es R3a, R3b, R3c, R3d o R3e, siempre que cuando R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 sea R3c o R3d;
R3a es R3e, -CN, N3 o -NO2 ;
R3b es (=Y1);
R3c es -Rx, -N (Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, o -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R3d es -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx o -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R3e es F, Cl, Br o I;
R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono;
R5 es H o R4, en donde cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3;
W3 es W4 o W5;
W4 es R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 , o -SOM2W5;
W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2;
W6 es W3 independientemente sustituido con 1,2 o 3 grupos A3;
M2 es 0, 1 o 2;
M12a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
M12b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
M1a, M1c y M1d son independientemente 0 o 1; y
M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
siempre que el compuesto de Fórmula 1A no sea de la estructura 556-E,6
Figure imgf000005_0002
o su diéster etílico.
[0017] La invención proporciona específicamente compuestos, incluyendo enantiómeros de los mismos, de Fórmula 1J, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Figure imgf000006_0001
en donde:
A3 se selecciona de
Figure imgf000006_0002
en donde
R1 es independientemente H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2- metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2- pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1-butilo, 2-metilo-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, y 3,3-dimetil-2-butilo;
R2 es H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo 2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1 -butilo, 2-metilo-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2 -metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, y 3,3-dimetil-2-butilo; y
Y2b es O o N (R2).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES EJEMPLARES
[0018] Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas que se acompañan.
DEFINICIONES
[0019] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases, como se usan en este documento, tienen los siguientes significados:
Cuando se usan los nombres comerciales en este documento, los solicitantes pretenden incluir de forma independiente el producto de nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto de nombre comercial.
[0020] "Base" es un término de la técnica en los campos de nucleósidos y nucleótidos. Es frecuentemente abreviado como "B". En el contexto de la presente invención, "Base" o "B" significa, sin limitación, al menos aquellas bases conocidas por el experto en la materia o enseñadas en la técnica. Las definiciones ejemplares 1) a 10) a continuación son ilustrativas. Las "Bases" o "Bs" preferibles incluyen purinas, más preferiblemente purinas de 1) a 10) a continuación. Aún más preferiblemente, "Base" o "B" significa las purinas de 4) a 10) a continuación. Más preferiblemente, "Base" o "B" significa 10) a continuación.
[0021] En realizaciones de esta divulgación, la Base o B es un grupo que tiene la estructura (1) a continuación
Figure imgf000007_0001
en donde
R2c es halo, NH2 , R2b o H;
R2b es -(R9)m1(X)m4(R9)m2(X)m5(R9)m3(N(R2c)2)n;
X independientemente es O o S;
M1 - m3 son independientemente 0-1;
M4-m5 son independientemente 0-1
n es 0-2;
R9 es independientemente alquilo C1-C15 no sustituido, alquenilo C2-C15, arilalquenilo C6-C15, arilalquinilo C6-C15, alquenilo C2-C15, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C15, aralquilo C5-C15, heteroaralquilo C6-C15, arilo C5-C6 o heterocicloalquilo C2-C6 , o dichos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 de halo, alcoxi, alquiltio, nitro, OH, =O, haloalquilo, CN, R10 o N3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
H,
alquilo C1-C15, alquenilo C2-C15, arilalquenilo C6-C15, arilalquinilo C6-C15, alquinilo C2-C15, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, aralquilo C5-C15, heteroaralquilo C5-C15, arilo C1-C15, -C(O)R9, -C(O)OR9 y heterocicloalquilo C2-C6 , opcionalmente, ambos R10 de N(R10)2 se unen junto con N para formar un heterociclo C5-C6 saturado o insaturado que contiene uno o dos heteroátomos N y opcionalmente un heteroátomo O o S adicional, y los grupos R10 anteriores que están sustituidos con 1 a 3 de halo, alcoxi, alquio, nitro, OH, =O, haloalquilo, CN o N3 ; y
Z es N o C(R3), siempre que el núcleo heterocíclico varíe de la purina en no más de dos Z.
[0022] Los grupos alquilo, alquinilo y alquenilo en la fórmula (1) son grupos normales, secundarios, terciarios o cíclicos.
[0023] Normalmente, n es 1, m1 es 0 o 1, R9 es alquilo C1-C3, R2b es H, m2-m5 son todos 0; uno o dos grupos R10 no son H;
R10 es alquilo C1-C6 (incluyendo cicloalquilo C3-C6 , particularmente ciclopropilo); y un R10 es H. Si Z es C(R3) en las posiciones 5 y/o 7, R3 es halo, generalmente flúor.
[0024] Los compuestos de esta invención son notables en su capacidad para actuar eficazmente contra el VIH que soporta mutaciones de resistencia en el gen de la polimerasa, en particular, el VIH que es resistente a tenofovir, FTC y otros agentes anti-VIH.
1) B es una base de amina heterocíclica.
En la especificación "base de amina heterocíclica" se define como un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o policíclico que comprende uno o más nitrógenos. Por ejemplo, B incluye los heterociclos naturales que se encuentran en los ácidos nucleicos, nucleótidos y nucleósidos, y análogos de los mismos.
B se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
en donde:
U, G y J son cada uno independientemente CH o N;
D es N, CH, C-CN, C-NO2, alquilo C-C1-3, C-NHCONH2 , C-CONT11T11, C-CSNT11T11, C-COOT11, C-C(=NH)NH2, C-hidroxi, alcoxi C-C1-3, C-amino, alquilamino C-C1-4, C-di(alquilo C1-4)amino, C-halógeno, C-(1,3-oxazol-2-ilo), C-(1,3 tiazol)-2-ilo), o C-(imidazol-2-ilo); en donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxi, carboxi y alcoxi C1-3;
E es N o CT5 ;
W es O o S;
T1 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilamino C1-4, CF3 o halógeno;
T2 es H, OH, SH, NH2, alquilamino C1-4, di(alquilo C -am ino, cicloalquilamino C3-6, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, o CF3 ;
T3 es H, amino, alquilamino C1-4, cicloalquilamino C3-6 o di(alquilo C1-4) amino;
T4 es H, halo, CN, carboxi, alquiloxicarbonilo C1-4, N3 , amino, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4)amino, hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o (alquilo C1-4)0-2aminometilo;
T5 es independientemente H o alquilo C1-6; y
T6 es H, CF3 , alquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, cicloalquilamino C3-6 o di(alquilo C1-4)amino;
3) B se selecciona de
Figure imgf000008_0002
en donde:
T10 es H, OH, F, Cl, Br, I, OT17, SH, ST17, NH2 o NHT18;
T11 es N, CF, CCl, CBr, CI, CT19, CST19 o COT19;
T12 es N o CH;
T13 es N, CH, CCN, CCF3 , CCeeCH o CC(O)NH2
T14 es H, OH, NH2 , SH, SCH3, SCH2CH3 , SCH2CECH, SCH2CH=CH2 , SC3H7 , NH(CH3), N(CH3)2, NH(CH2CH3), N(CH2CH3)2, NH(CH2C)eCH), NH(CH2CH=CH2), NH(C3H7) o halógeno (F, Cl, Br o I);
T15 es H, OH, F, Cl, Br, I, SCH3 , SCH2CH3, SCH2CECH, SCH2CH=CH2, SC3H7 , OT17, NH2 o NHT18; y T16 es O, S o Se.
T17 es alquilo C1-6 (incluidos CH3 , CH2CH3 , CH2CECH, CH2CH=CH2 y C3H7);
T18 es alquilo C1-6 (incluidos CH3 , CH2CH3 , CH2CECH, CH2CH=CH2 y C3H7);
T19 es H, alquilo C1-9, alquenilo C2-9, alquinilo C2-9 o aril-alquilo C7-9 no sustituido o sustituido por OH, O, N, F, Cl, Br o I (incluidos CH3 , CH2CH3 , CH=CH2 , CH=CHBr, CH2CH2Cl, CH2CH2F, CH2C=CH, CH2CH=CH2, C3H7, CH2OH, CH2OCH3, CH2OC2H5, CH2OC=CH, CH2OCH2CH=CH2, CH2C3H7, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC2H5 , CH2CH2OC=CH, CH2CH2OCH2CH=CH2 , CH2CH2OC3H7 ;
4) B es adenina, guanina, citosina, uracilo, timina, 7-deazaadenina, 7-deazaguanina, 7-deaza-8-azaguanina, 7-deaza-8-azaadenina, inosina, nebularina, nitropirrol, nitroindol, 2-aminopurina, 2-amino-6-cloropurina, 2,6-diaminopurina, hipoxantina, pseudouridina, pseudocitosina, pseudoisocitosina, 5-propinilcitosina, isoctosina, isoguanina, 7-deazaguanina, 2-tiopirimidina, 6-tioguanina, 4-tiotimina, 4-tiouracilo, 06-metilguanina, N6-metiladenina, 04-metiltimina, 5,6-dihidrotimina, 5,6-dihidrouracilo, 4-metilindol o pirazolo[3,4-d]pirimidina;
5) B es
hipoxantina,
inosina,
timina,
uracilo,
xantina,
un derivado 8-aza de 2-aminopurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-cloropurina, hipoxantina, inosina o xantina;
un derivado de 7-deaza-8-aza de adenina, guanina, 2-aminopurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-cloropurina, hipoxantina, inosina o xantina;
un derivado 1-deaza de 2-aminopurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-cloropurina, hipoxantina, inosina o xantina;
un derivado 7-deaza de 2-aminopurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-cloropurina, hipoxantina, inosina o xantina;
un derivado 3-deaza de 2-aminopurina, 2,6-diaminopurina, 2-amino-6-cloropurina, hipoxantina, inosina o xantina;
6-azacitosina;
5-fluorocitosina;
5-clorocitosina;
5-yodocitosina;
5-bromocitosina;
5-metilcitosina;
5-bromoviniluracilo;
5-fluorouracilo;
5-clorouracilo;
5-yodouracilo;
5-bromouracilo;
5-trifluorometiluracilo;
5-metoximetiluracilo;
5-etiniluracilo; o
5-propiniluracilo
6) B es un guanilo, 3-desazaguanilo, 1-desazaguanilo, 8-azaguanilo, 7-deazaguanilo, adenilo, 3-deszaadenilo, 1-dezazadenilo, 8-azaadenilo, 7-deszaadenilo, 2,6-diaminopurinilo, 2-aminopurinilo, 6-cloro-2-aminopurinilo 6-tio-2-aminopurininilo, citosinilo, 5-halocitosinilo o 5-(alquilo C1-C3) citosinilo.
7) B es
Figure imgf000009_0001
en donde T7 y Ts son cada uno independientemente O o S y T9 es H, amino, hidroxi, Cl o Br.
8) B es timina, adenina, uracilo, 5-halouracilo, 5-alquiluracilo, guanina, citosina, 5-halocitosina, 5-alquilcitosina o 2,6-diaminopurina.
9) B es guanina, citosina, uracilo o timina.
10) B es adenina.
[0025] La "biodisponibilidad" es el grado en que el agente farmacéuticamente activo está disponible para el tejido diana después de la introducción del agente en el cuerpo. El aumento de la biodisponibilidad de un agente farmacéuticamente activo puede proporcionar un tratamiento más eficiente y eficaz para los pacientes porque, para una dosis dada, habrá disponible más cantidad de agente farmacéuticamente activo en los sitios de tejido diana.
[0026] Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos funcionales o restos dentro de una molécula que comprende un fósforo que es 1) está unido a un carbono, 2) está unido a un heteroátomo, 3) está unido a un enlace a un heteroátomo, y 4) unido por un enlace sencillo a otro heteroátomo, en el que cada heteroátomo puede ser igual o diferente. Los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" también incluyen grupos o restos funcionales que comprenden un fósforo en el mismo estado de oxidación que el fósforo descrito anteriormente, así como grupos o restos funcionales que comprenden un resto de profármaco que puede separarse de un compuesto de modo que el compuesto retenga un fósforo que tiene las características descritas anteriormente. Por ejemplo, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos funcionales de ácido fosfónico, monoéster fosfónico, diéster fosfónico, fosfonamidato y fosfonotioato. En una realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que es 1) unido a un carbono, 2) unido por doble enlace a un oxígeno, 3) se unen a un oxígeno y 4) se unen a otro oxígeno, así como a los grupos o restos funcionales que comprenden un resto de profármaco que puede separarse de un compuesto, de modo que el compuesto retiene un fósforo que tiene tales características. En otra realización específica de la invención, los términos "fosfonato" y "grupo fosfonato" incluyen grupos o restos funcionales dentro de una molécula que comprende un fósforo que está 1) unido a un carbono, 2) unido por doble enlace a un oxígeno, 3) con enlace simple a un oxígeno o nitrógeno, y 4) con enlace simple a otro oxígeno o nitrógeno, así como grupos o restos funcionales que comprenden un resto de profármaco que se puede separar de un compuesto para que el compuesto retenga un fósforo que tiene tales caracteristicas.
[0027] El término "profármaco", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacológica, es decir, el ingrediente activo, como resultado de una reacción o reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis y/o reacciones químicas metabólicas. Un profármaco es, por lo tanto, una forma análoga o latente modificada covalentemente de un compuesto terapéuticamente activo.
[0028] El "resto profármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, por hidrólisis, escisión enzimática o por algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos profármacos de fosfonato de la invención incluyen amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinesterasas y fosfasas. Los restos profármacos pueden servir para mejorar la solubilidad, la absorción y la lipofilicidad para optimizar la administración de fármacos, la biodisponibilidad y la eficacia. Un resto profármaco puede incluir un metabolito activo o un fármaco en sí mismo.
[0029] Los restos de profármacos ejemplares incluyen los ésteres de aciloximetilo sensibles a la hidrólisis o lábiles -CH2OC(=O)R9 y carbonatos de aciloximetilo -CH2OC(=O)OR9 donde R9 es alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido, arilo C6-C20 o arilo C6-C20 sustituido. El éster de aciloxialquilo se usó primero como una estrategia de profármaco para los ácidos carboxílicos y luego se aplicó a los fosfatos y fosfonatos de Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también las patentes de EE.UU. números 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. Posteriormente, se usó el éster de aciloxialquilo para administrar ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares y para mejorar la biodisponibilidad oral. Una variante cercana del éster aciloxialquílico, el éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), también puede aumentar la biodisponibilidad oral como un resto profármaco en los compuestos de las combinaciones de la invención. Un ejemplo de éster de aciloximetilo es pivaloiloximetoxi, (POM)-CH2OC(=O)C (CH3)3. Un resto de profármaco de carbonato de aciloximetilo ejemplar es pivaloiloximetilcarbonato (POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3.
[0030] El grupo fosfonato puede ser un resto profármaco de fosfonato. El resto profármaco puede ser sensible a la hidrólisis, tal como un grupo carbonato de pivaloiloximetilo (POC) o POM. Alternativamente, el resto profármaco puede ser sensible a la escisión potenciada enzimáticamente, tal como un éster de lactato o un grupo éster de fosfonamidato.
[0031] Se ha informado que los ásteres arílicos de los grupos de fósforo, especialmente los ásteres fenílicos, aumentan la biodisponibilidad oral (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Los ásteres fenílicos que contienen un áster carboxílico orto al fosfato también se han descrito (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem.
39: 4109-4115). Se informa que los ásteres bencílicos generan el ácido fosfónico original. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto o para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a travás de la acción de enzimas, p. ej., esterasas, oxidasas, etc., que a su vez experimentan escisión en el enlace CO bencílico para generar el ácido fosfórico y el intermedio de quinona metida. Los ejemplos de esta clase de profármacos están descritos por Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721, Aún se han descrito otros profármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene áster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier WO 91/19721). Se ha informado que los profármacos que contienen tio son útiles para el suministro intracelular de fármacos fosfonato. Estos proásteres contienen un grupo etiltio en el que el grupo tiol se esterifica con un grupo acilo o se combina con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro genera el intermedio tio libre que posteriormente se descompone en ácido fosfórico y episulfuro (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Los ásteres de fosfonato cíclico tambián se han descrito como profármacos de compuestos que contienen fósforo (Erion et al., Patente de Estados Unidos N° 6.312.662).
[0032] "Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su totalidad. Los grupos de protección química y las estrategias para la protección/desprotección son bien conocidos en la tácnica. Váase, p. ej., Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores a menudo se utilizan para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficiencia de las reacciones químicas deseadas., p. ej., hacer y romper enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse con herramientas analíticas comunes. Los intermedios protegidos químicamente pueden ser biológicamente activos o inactivos.
[0033] Los compuestos protegidos tambián pueden mostrar propiedades alteradas, y en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, tales como el paso a travás de membranas celulares y la resistencia a la degradación o el secuestro enzimático. En esta función, los compuestos protegidos con los efectos terapáuticos previstos pueden denominarse profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco parental en un profármaco, por lo que el fármaco parental se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden absorberse más efectivamente que el fármaco parental, los profármacos pueden poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco parental. Los grupos protectores se eliminan ya sea in vitro, en el caso de intermediarios químicos, o in vivo, en el caso de profármacos. Con los productos químicos intermedios, no es particularmente importante que los productos resultantes despuás de la desprotección, p. ej., los alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
[0034] Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos de la invención tambián incluye una referencia a una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, como un metal alcalino (p. ej., sodio), un alcalinotárreo (p. ej., magnesio), amonio y NX4+ (en donde X es alquilo C1-C4). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acático, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en donde X se selecciona independientemente de H o un grupo alquilo C1-C4).
[0035] Para uso terapáutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos de la invención serán fisiológicamente aceptables, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables tambián pueden ser útiles, p. ej., en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sean derivadas o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
[0036] "Alquilo" es un hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Los grupos alquilo utilizados para la presente invención son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metilo-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2c H(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metilo-2-propilo (t-Bu, t-Butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metilo-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metilo-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metilo-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metilo-1 -butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metilo-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metilo-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metilo-3-pentilo
(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metilo-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetilo-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3 dimetilo-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3.
[0037] El "alquenilo" es un hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Los ejemplos incluyen, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2).
[0038] "Alquinilo" es un hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Los ejemplos incluyen, acetilénico (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH),
[0039] "Alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado saturado, ramificado o de cadena lineal o cíclica de 1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de la misma o dos átomos de carbono diferentes de un alcano padre. Los radicales alquileno típicos incluyen metileno (-CH2-) 1,2-etilo (-CH2CH2-) y 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-).
[0040] "Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado insaturado, ramificado o de cadena lineal o cíclica de 2­ 18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de la misma o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno parental. Los radicales alquenileno típicos incluyen 1,2-etileno (-CH=CH-).
[0041] "Alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado insaturado, ramificado o de cadena lineal o cíclica de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de la misma o dos átomos de carbono diferentes de un alquino padre. Los radicales alquinileno típicos incluyen acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2C=C-) y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-).
[0042] "Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático parental. Los grupos arilo típicos incluyen radicales derivados de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno y bifenilo.
[0043] "Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo y 2-naftofeniletan-1-ilo. El grupo arilalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, p. ej., el resto alquilo, incluidos los grupos alcanilo, alquenilo o alquinilo, del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
[0044] "Alquilo sustituido", "arilo sustituido" y "arilalquilo sustituido" significan alquilo, arilo y arilalquilo respectivamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con un sustituyente que no sea hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3 , = NR, -CX3 , -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2 , =N2, -N3 , NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR-P(=O)O2RR -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(s) R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(s)OR, -C(O)SR, -C(s)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, donde cada X es independientemente un halógeno: F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, grupo protector o grupo profármaco. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también pueden estar sustituidos de manera similar.
[0045] El "heterociclo" tal como se usa en el presente documento incluye, a modo de ejemplo, estos heterociclos descritos en Paquette, Leo A; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (WA Benjamin, Nueva York, 1968), en particular los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular, Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28, y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. En una realización específica de la invención, "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en el presente documento, en el que uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo (p. ej., O, N, o S).
[0046] Los ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo piridilo, dihidroipiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo azufre oxidado, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxininilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1 H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, pcarbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazinilo, fenoxazinilo, ixocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo y bistetrahidrofuranilo:
Figure imgf000013_0001
[0047] A modo de ejemplo, los heterociclos unidos por carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
[0048] A modo de ejemplo, los heterociclos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o p-carbolina. Aún más típicamente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1 -piperidinilo.
[0049] "Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, de 7 a 12 átomos de carbono como una bicicleta, y hasta aproximadamente 20 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen 3 a 6 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos en el anillo, p. ej., dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo.
[0050] "Enlazador" o "enlace" se refiere a un resto químico que comprende un enlace covalente o una cadena o grupo de átomos que se une covalentemente a un grupo fosfonato a un fármaco. Los enlazadores incluyen porciones de los sustituyentes A1 y A3, que incluyen restos tales como: unidades repetidas de alquiloxi (p. ej., polietilenoxi, PEG, polimetoxi) y alquilamino (p. ej., polietilenamino, Jeffamine™); y éster diácido y amidas que incluyen succinato, succinamida, diglicolato, malonato y caproamida.
[0051] El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad de la pareja de la imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superponibles en su pareja de la imagen especular.
[0052] El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
[0053] "Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar en procedimientos analíticos de alta resolución, como la electroforesis y la cromatografía.
[0054] Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0055] El término "tratamiento" o "tratar'1, en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afección incluye prevenir la aparición de la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección, y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o condición.
[0056] Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en este documento generalmente siguen a SP Parker, Ed., McGraw-Hill Diccionarios de Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) o 1 lo que significa que el compuesto es levorotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se conoce como una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica.
Grupos protectores
[0057] En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen restos de profármacos y grupos protectores químicos.
[0058] Los grupos protectores están disponibles, se conocen y se usan comúnmente, y se usan opcionalmente para prevenir reacciones secundarias con el grupo protegido durante procedimientos sintéticos, es decir, rutas o métodos para preparar los compuestos de la invención. En su mayor parte, la decisión sobre qué grupos proteger, cuándo hacerlo y la naturaleza del grupo químico de protección "PG" dependerá de la química de la reacción que se va a proteger (p. ej., ácido, básico, oxidativo), condiciones reductivas u otras) y la dirección prevista de la síntesis. Los grupos de PG no necesitan ser, y generalmente no lo son, los mismos si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En general, el PG se usará para proteger grupos funcionales tales como grupos carboxilo, hidroxilo, tio o amino y, por lo tanto, para prevenir reacciones secundarias o para facilitar la eficacia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres depende de la dirección prevista de la síntesis y de las condiciones de reacción que se van a encontrar, y puede ocurrir en cualquier orden según lo determinado por el experto.
[0059] Se pueden proteger diversos grupos funcionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los grupos protectores para grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éter o éster". Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos expuestos en este documento. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos formadores de éter ni éster, como entenderán los expertos en la técnica, y se incluyen con amidas, que se describen a continuación.
[0060] Se describe un gran número de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida y las correspondientes reacciones de escisión química en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0 -471-62301-6) ("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994) En particular, Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos, consulte Greene como se describe a continuación. Tales grupos incluyen a modo de ejemplo, ésteres, amidas e hidrazidas.
Realizaciones específicas de la invención
[0061] Los valores específicos descritos para radicales, sustituyentes y rangos, así como las realizaciones específicas de la invención descritas en el presente documento, son solo para ilustración; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos.
[0062] En una realización específica de la invención, A3 es de la fórmula:
Figure imgf000014_0001
en donde
R1 es independientemente H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1 -butilo, 2-metilo-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3- pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo y 3,3-dimetilo-2-butilo.
[0063] En otra realización específica de la invención, A3 es de la fórmula:
Figure imgf000015_0001
en donde
R1 es independientemente H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1 -butilo, 2-metilo-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo, y 3,3-dimetilo-2-butilo.
[0064] En otra realización específica de la invención, A3 es de la fórmula:
Figure imgf000015_0002
en donde
R2 es H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1-butilo, 2-metilo-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo, y 3,3-dimetilo-2-butilo.
Y2b es O o N(R2).
[0065] En otra realización específica de la invención, A3 es de la fórmula:
Figure imgf000015_0003
en donde
R2 es H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1 -butilo, 2-metilo-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo, y 3,3-dimetilo-2-butilo.
Grupos de enlace y enlazadores
[0066] También se describen conjugados que comprenden un compuesto inhibidor del VIH que está unido opcionalmente a uno o más grupos fosfonato directamente (p. ej., a través de un enlace covalente) o a través de un grupo de enlace (es decir, un enlazador). La naturaleza del enlazador no es crítica siempre que no interfiera con la capacidad del compuesto que contiene fosfonato para funcionar como un agente terapéutico. El fosfonato o el enlazador se pueden vincular al compuesto (p. ej., un compuesto de fórmula A) en cualquier posición sintéticamente factible sobre el compuesto eliminando un hidrógeno o cualquier porción del compuesto para proporcionar una valencia abierta para la unión del fosfonato o el enlazador.
[0067] En una realización, el grupo de enlace o enlazador (que se puede designar como "L") puede incluir todo o una parte del grupo A0, A1, A2 o W3 descrito en el presente documento.
[0068] En otra realización de la invención, el grupo de enlace o enlazador tiene un peso molecular de aproximadamente 20 daltons a aproximadamente 400 daltons.
[0069] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador tiene una longitud de aproximadamente 5 angstroms a aproximadamente 300 angstroms.
[0070] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador separa la DROGA y un residuo P(=Y1) en aproximadamente 5 angstroms a unos 200 angstroms, inclusive, en longitud.
[0071] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador es una cadena de hidrocarburo divalente, ramificada o no ramificada, saturada o no saturada, que tiene de 2 a 25 átomos de carbono, en la que uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) de los átomos de carbono se reemplaza opcionalmente por (-O-), y en el que la cadena está opcionalmente sustituida en carbono con uno o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) sustituyentes seleccionados de alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcanoílo (C1-C6 ), alcanoiloxi (C1-C6 ), alcoxi (C1-C6 ) carbonilo, alquiltio (C1-C6 ), azido, ciano, nitro, halo, hidroxi, oxo (=O), carboxi, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi.
[0072] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador es de la fórmula WA en la que A es alquilo (C1-C24), alquinilo (C2-C24), alquinilo (C2-C24), cicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C10) o una combinación de los mismos, en donde W es -N(R) C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o alquilo (C1-C6).
[0073] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador es un radical divalente formado a partir de un péptido.
[0074] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador es un radical divalente formado a partir de un aminoácido.
[0075] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador es un radical divalente formado a partir de ácido poli-L-glutámico, ácido poli-L-aspártico, poli-L-histidina, poli-L-ornitina, poli-L-serina, poli-L-treonina, poli-L-tirosina, poli-L-leucina, poli-L-lisina-L-fenilalanina, poli-L-lisina o poli-L-lisina-L-tirosina.
[0076] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador es de la fórmula W-(CH2)n en la que n está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10; y W es -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)-, o un enlace directo; en donde cada R es independientemente H o alquilo (C1-C6).
[0077] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador es metileno, etileno o propileno.
[0078] En otra realización, el grupo de enlace o enlazador está unido al grupo fosfonato a través de un átomo de carbono del enlazador.
Focalización intracelular
[0079] El grupo de fosfonato incorporado de los compuestos de la invención puede escindirse in vivo en etapas después de que hayan alcanzado el sitio de acción deseado, es decir, dentro de una célula. Un mecanismo de acción dentro de una célula puede implicar una primera escisión, p. ej., mediante esterasa, para proporcionar un intermedio "encerrado" cargado negativamente. La escisión de un grupo de ésteres terminales en un compuesto de la invención proporciona así un intermedio inestable que libera un intermedio "cargado" de carga negativa.
[0080] Después del paso dentro de una célula, la escisión enzimática intracelular o la modificación del compuesto de fosfonato o profármaco puede dar lugar a una acumulación intracelular del compuesto escindido o modificado mediante un mecanismo de "atrapamiento". El compuesto escindido o modificado puede ser "bloqueado" en la célula por un cambio significativo en la carga, la polaridad u otro cambio de propiedad física que disminuye la velocidad a la que el compuesto escindido o modificado puede salir de la célula, en relación con la velocidad a la que se entra como profármaco de fosfonato. Otros mecanismos mediante los cuales se logra un efecto terapéutico pueden ser operativos también. Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos profármacos de fosfonato de la invención incluyen, pero no se limitan a, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolinasas, colinesterasas y fosfatasas.
[0081] A partir de lo anterior, será evidente que muchos fármacos diferentes pueden derivarse de acuerdo con la presente invención. Numerosos medicamentos de este tipo se mencionan específicamente aquí. Sin embargo, debe entenderse que la discusión de las familias de fármacos y sus miembros específicos para la derivación de acuerdo con esta invención no pretende ser exhaustiva, sino meramente ilustrativa.
Compuestos inhibidores del VIH
[0082] Los compuestos de la invención incluyen aquellos con actividad inhibidora del VIH. Los compuestos de la invención llevan un grupo fosfonato, que puede ser un resto profármaco.
[0083] El término "compuesto inhibidor del VIH" incluye aquellos compuestos que inhiben el VIH.
[0084] Típicamente, los compuestos de la invención tienen un peso molecular de aproximadamente 400 amu a aproximadamente 10.000 amu; en una realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 5.000 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 2.500 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 1.000 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 800 amu; en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 600 amu; y en otra realización específica de la invención, los compuestos tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 600 amu y un peso molecular de más de aproximadamente 400 amu.
[0085] Los compuestos de la invención también tienen típicamente un logD (polaridad) menor que aproximadamente 5. En una realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor que aproximadamente 4; en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD menor que aproximadamente 3; en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor que aproximadamente-5; en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor que aproximadamente -3; y en otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen un logD mayor que aproximadamente 0 y menor que aproximadamente 3,
[0086] Los sustituyentes seleccionados dentro de los compuestos de la invención están presentes en un grado recursivo. En este contexto, "sustituyente recursivo" significa que un sustituyente puede recitar otra instancia de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de tales sustituyentes, en teoría, un gran número puede estar presente en cualquier realización dada. Por ejemplo, Rx contiene un sustituyente Ry. Ry puede ser R2, que a su vez puede ser R3. Si se selecciona R3 para que sea R3c, entonces se puede seleccionar una segunda instancia de Rx. Un experto en la técnica de química médica entiende que el número total de dichos sustituyentes está razonablemente limitado por las propiedades deseadas del compuesto pretendido. Dichas propiedades incluyen, por ejemplo y sin limitación, propiedades físicas tales como peso molecular, solubilidad o log P, propiedades de aplicación tales como actividad contra el objetivo deseado y propiedades prácticas tales como facilidad de síntesis.
[0087] A modo de ejemplo, W3, Ry y R3 son todos sustituyentes recursivos en ciertas realizaciones. Típicamente, cada uno de estos puede ocurrir independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 o 0 veces en una realización dada. Más típicamente, cada uno de estos puede ocurrir independientemente 12 o menos veces en una realización dada. Aún más típicamente, W3 ocurrirá de 0 a 8 veces, Ry ocurrirá de 0 a 6 veces y R3 ocurrirá de 0 a 10 veces en una realización dada. Aún más típicamente, W3 ocurrirá de 0 a 6 veces, Ry ocurrirá de 0 a 4 veces y R3 ocurrirá de 0 a 8 veces en una realización dada.
[0088] Los sustituyentes recursivos son un aspecto pretendido de la invención. Un experto en la técnica de la química médica comprende la versatilidad de dichos sustituyentes. En la medida en que los sustituyentes recursivos estén presentes en una realización de la invención, el número total se determinará como se estableció anteriormente.
[0089] Cuando un compuesto descrito en el presente documento está sustituido con más de uno del mismo grupo designado, p. ej., "R1" o "R6a", se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo es seleccionado independientemente. Las líneas onduladas indican el sitio de los enlaces covalentes a los grupos, restos o átomos contiguos.
[0090] En una realización de la invención, el compuesto está en una forma aislada y purificada. En general, el término "aislado y purificado" significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (p. ej., sangre, tejido, células, etc.). En una realización específica de la invención, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está al menos aproximadamente 50% en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está al menos en aproximadamente un 75% en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está libre al menos en aproximadamente 90% en peso de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está al menos en aproximadamente un 98% en peso libre de materiales biológicos; y en otra realización, el término significa que el compuesto o conjugado de la invención está al menos aproximadamente 99% en peso libre de materiales biológicos. En otra realización específica, la invención proporciona un compuesto o conjugado de la invención que se ha preparado sintéticamente (p. ej., ex vivo).
Acumulación Celular
[0091] En una realización, la invención proporciona compuestos capaces de acumularse en PBMC humanas (células mononucleares de sangre periférica). PBMC se refiere a células sanguíneas que tienen linfocitos redondos y monocitos. Fisiológicamente, las PBMC son componentes críticos del mecanismo contra la infección. Se pueden aislar PBMC de sangre entera heparinizada de los donantes sanos normales o las capas leucocitarias, mediante centrifugación en gradiente de densidad estándar y se recogieron de la interfaz, se lavaron (p. ej., solución salina tamponada con fosfato) y se almacenaron en medio de congelación. Las PBMC se pueden cultivar en placas de múltiples pocillos. En varios momentos de cultivo, el sobrenadante puede eliminarse para su evaluación, o las células pueden recogerse y analizarse (Smith R. et al (2003) Blood 102 (7): 2532-2540). Los compuestos de esta realización pueden comprender además un fosfonato o profármaco de fosfonato. Más típicamente, el fosfonato o profármaco de fosfonato puede tener la estructura A3 como se describe en este documento.
[0092] Típicamente, los compuestos de la invención demuestran una vida media intracelular mejorada de los compuestos o metabolitos intracelulares de los compuestos en PBMC humanas cuando se comparan con los análogos de los compuestos que no tienen el fosfonato o profármaco de fosfonato. Típicamente, la vida media se mejora en al menos aproximadamente el 50%, más típicamente al menos en el rango de 50-100%, aún más típicamente al menos aproximadamente el 100%, más típicamente aún mayor que aproximadamente el 100%.
[0093] En una realización de la invención, la vida media intracelular de un metabolito del compuesto en PBMC humanas se mejora cuando se compara con un análogo del compuesto que no tiene el fosfonato o profármaco de fosfonato. En tales realizaciones, el metabolito puede generarse intracelularmente, p. ej., generado dentro de PBMC humanas. El metabolito puede ser un producto de la escisión de un profármaco de fosfonato dentro de las PBMC humanas. El profármaco de fosfonato que contiene fosfonato se puede escindir para formar un metabolito que tiene al menos una carga negativa a pH fisiológico. El profármaco de fosfonato puede escindirse enzimáticamente dentro de PBMC humanas para formar un fosfonato que tiene al menos un átomo de hidrógeno activo de la forma P-OH.
Estereoisómeros
[0094] Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, p. ej., átomos de carbono o fósforo quirales. Los compuestos de la invención incluyen, por lo tanto, mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, incluidos enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o mezclas racémicas. Las mezclas racémicas y diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, sustancialmente ópticamente puros a través de técnicas bien conocidas como, p. ej., la separación de sales diastereoméricas formadas con adyuvantes ópticamente activos, p. ej., ácidos o bases seguidos por la conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
[0095] Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. A pesar de que solo se puede representar una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas se contemplan dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, los tautómeros de enoamina pueden existir para los sistemas de purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y tetrazol y todas sus formas tautoméricas posibles están dentro del alcance de la invención.
Sales e hidratos
[0096] Las composiciones de esta invención comprenden opcionalmente sales de los compuestos de la presente invención, especialmente sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables que contienen, p. ej., Na+, Li+, K+, Ca+2 y Mg+2, Dichas sales pueden incluir aquellas derivadas de la combinación de cationes apropiados tales como iones de metales alcalinos y alcalinotérreos o iones de amonio y amino cuaternarios con un resto anión ácido, típicamente un ácido carboxílico. Se prefieren las sales monovalentes si se desea una sal soluble en agua.
[0097] Las sales metálicas se preparan típicamente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto de esta invención. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.
[0098] Además, las sales pueden formarse a partir de la adición de ácidos de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, p. ej., HCl, HBr, H2SO4 H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, típicamente aminas, o a grupos ácidos. Finalmente, debe entenderse que las composiciones de la presente invención comprenden compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
[0099] También se incluyen dentro del alcance de esta invención las sales de los compuestos parentales con uno o más aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos descritos anteriormente es adecuado, especialmente los aminoácidos naturales que se encuentran como componentes proteicos, aunque el aminoácido típicamente es uno que lleva una cadena lateral con un grupo básico o ácido, p. ej., lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro, como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Métodos de inhibición del VIH
[0100] Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para inhibir la actividad del VIH que comprenden la etapa de tratar una muestra sospechosa de contener VIH con una composición de la invención.
[0101] Las composiciones de la invención pueden actuar como inhibidores del VIH, como intermedios para tales inhibidores o pueden tener otras utilidades como se describe a continuación. Los inhibidores generalmente se unirán a ubicaciones en la superficie o en una cavidad del hígado. Las composiciones que se unen en el hígado pueden unirse con diversos grados de reversibilidad. Los compuestos que se unen sustancialmente de manera irreversible son candidatos ideales para su uso en este método de la invención. Una vez etiquetadas, las composiciones de unión sustancialmente irreversibles son útiles como sondas para la detección del VIH. Por consiguiente, la invención se refiere a métodos para detectar NS3 en una muestra sospechosa de contener VIH que comprende las etapas de: tratar una muestra sospechosa de contener VIH con una composición que comprende un compuesto de la invención unido a una etiqueta; y observando el efecto de la muestra en la actividad de la etiqueta. Las etiquetas adecuadas son bien conocidas en el campo del diagnóstico e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos en el presente documento se marcan de manera convencional usando grupos funcionales tales como hidroxilo o amino.
[0102] Dentro del contexto de la invención, las muestras sospechosas de contener VIH incluyen materiales naturales o artificiales tales como organismos vivos; tejidos o cultivos celulares; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejidos); muestras de laboratorio; muestras de comida, agua o aire; muestras de productos biológicos, como extractos de células, particularmente células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada. En general, se sospechará que la muestra contiene VIH. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de disolventes orgánicos/agua. Las muestras incluyen organismos vivos, como los humanos, y materiales hechos por el hombre, como los cultivos celulares.
[0103] La etapa de tratamiento de la invención comprende añadir la composición de la invención a la muestra o comprende añadir un precursor de la composición a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier método de administración como se describe anteriormente.
[0104] Si se desea, la actividad del VIH después de la aplicación de la composición puede observarse mediante cualquier método, incluidos los métodos directos e indirectos para detectar la actividad del VIH. Se contemplan métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar la actividad del VIH. Típicamente, se aplica uno de los métodos de detección descritos anteriormente, sin embargo, cualquier otro método, como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo, también es aplicable.
[0105] Muchos organismos contienen VIH. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o la profilaxis de afecciones asociadas con la activación del VIH en animales o en el hombre.
[0106] Sin embargo, en la selección de compuestos capaces de inhibir el VIH, se debe tener en cuenta que los resultados de los ensayos enzimáticos pueden no correlacionarse con los ensayos de cultivos celulares. Por lo tanto, un ensayo basado en células debe ser la principal herramienta de selección.
Cribados para Inhibidores de VIH
[0107] Las composiciones de la invención se analizan para determinar la actividad inhibitoria contra el VIH mediante cualquiera de las técnicas convencionales para evaluar la actividad enzimática. En el contexto de la invención, típicamente las composiciones se seleccionan primero para determinar la inhibición del VIH in vitro y las composiciones que muestran actividad inhibidora se seleccionan luego para determinar la actividad in vivo. Las composiciones que tienen Ki (constantes inhibitorias) in vitro de menos de aproximadamente 5 X 10-6 M, típicamente menos de aproximadamente 1 X 10-7 M y preferiblemente menos de aproximadamente 5 X 10-8 M, se prefieren para uso in vivo.
[0108] Se han descrito en detalle cribados útiles in vitro.
Formulaciones farmacéuticas
[0109] Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Las tabletas contendrán excipientes, deslizantes, rellenos y carpetas. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril y, cuando están destinadas a ser administradas por una administración diferente a la oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes como los que se exponen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero generalmente es de aproximadamente 7 a 0, Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, de la invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables para el mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El (los) portador(es) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuo(s) para el receptor de la misma.
[0110] Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
[0111] Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
[0112] Una tableta se fabrica por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente de superficie activa o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente recubrirse o marcarse y opcionalmente se formulan para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas.
[0113] Para la administración al ojo u otros tejidos externos, p. ej., la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica que contiene el (los) ingrediente(s) activo(s) en una cantidad de, p. ej., 0,075 a 20% p/p (incluyendo ingrediente(s) activo(s) en un rango entre 0,1% y 20% en incrementos de 0,1% p/p tal como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferiblemente 0,2 a 15% p/p y lo más preferiblemente de 0,5 a 10% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
[0114] Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, p. ej., al menos el 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
[0115] La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como un agente emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) forman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones de crema.
[0116] Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
[0117] La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Éster alquílico mono o dibásico de cadena lineal o ramificada, como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o se puede usar una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos ésteres preferidos. Éstos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se utilizan lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
[0118] Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración deseado. Cuando se usan para uso oral, p. ej., pueden prepararse tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o de aceite, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación de sabor agradable. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuados para la fabricación de tabletas son aceptables. Estos excipientes pueden ser, p. ej., diluyentes inertes, tales como calcio o carbonato de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio, povidona, calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas, incluida la microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
[0119] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite. medio, como el aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
[0120] Las suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y acacia de goma, y agentes dispersantes o humectantes, como un fosfátido natural (p. ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (p. ej., estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (p. ej., heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (p. ej., monooleato de polioxietilen sorbitán). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
[0121] Las suspensiones de aceite pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, como el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de sésamo o el aceite de coco, o en un aceite mineral como la parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
[0122] Los polvos y gránulos dispersables de la invención adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por los descritos anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
[0123] Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de arachis, un aceite mineral, como la parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidos de origen natural, como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como el monooleato de polioxietileno sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un saborizante o un agente colorante.
[0124] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, como una solución en 1,3-butano-diol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles pueden emplearse convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se pueden usar igualmente en la preparación de inyectables.
[0125] La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material portador para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada destinada a la administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1.000 mg de material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% del total de las composiciones (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 pg del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda producirse la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.
[0126] Las formulaciones adecuadas para la administración en el ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente preferiblemente en tales formulaciones en una concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente de 0,5 a 10%, particularmente alrededor de 1,5% p/p.
[0127] Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
[0128] Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, p. ej., manteca de cacao o un salicilato.
[0129] Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, p. ej., en el intervalo de 0,1 a 500 micras (incluidos los tamaños de partícula en un intervalo de 0,1 a 500 micras en incrementos de micras, como 0,5, 1, 30 micras, 35 micras), etc.), que se administra por inhalación rápida a través del paso nasal o por inhalación a través de la boca para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de afecciones asociadas con la actividad del VIH.
[0130] Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos que se sabe que son apropiados en la técnica.
[0131] Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
[0132] Las formulaciones se presentan en contenedores de dosis unitarias o de dosis múltiples, p. ej., ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado liofilizado que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, p. ej., agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se describe en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
[0133] Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, p. ej., las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
[0134] La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se define anteriormente junto con un vehículo veterinario para el mismo.
[0135] Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son de otro modo inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.
[0136] Los compuestos de la invención también pueden formularse para proporcionar una liberación controlada del ingrediente activo para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfilo farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, la invención también proporcionó composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formulados para liberación sostenida o controlada.
[0137] La dosis efectiva de ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición tratada, la toxicidad, si el compuesto se usa profilácticamente (dosis más bajas), el método de administración y la formulación farmacéutica, y se determinará por la clínico utilizando estudios de dosis convencionales. Se puede esperar que sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Típicamente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Más típicamente, desde aproximadamente ,01 hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día. Más típicamente, de aproximadamente ,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscilará entre 1 mg y 1.000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis únicas o múltiples.
Vías de administracion
[0138] Uno o más compuestos de la invención (aquí referidos como los ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la condición a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Se apreciará que la ruta preferida puede variar, p. ej., con la condición del destinatario. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
Terapia de combinación
[0139] Los compuestos de la invención se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o la profilaxis de las infecciones o afecciones indicadas anteriormente. Ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son efectivos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales, parasitarias o bacterianas o afecciones asociadas o para el tratamiento de tumores o afecciones relacionadas que incluyen 3'-azido-3'-deoxitimidina (zidovudina, AZT), 2'-desoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-didesoxi-2',3'-didehidroadenosina (D4A), 2',3'-didesoxi-2',3'-didehidrotimidina (D4T), carbovir (2',3'-didesoxi-2',3'-didesohidroguanosina carbocíclica), 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina, 5-fluorotimidina, (E)-5-(2-bromovinilo)-2'-desoxiuridina (BVDU), 2-clorodeoxiadenosina, 2-desoxicoformicina, 5-fluorouracilo, 5-fluorouridina, 5-fluoro-2'-desoxi-ridina, 5-trifluorometilo-2'-desoxiuridina, 6-azauridina, ácido 5-fluoroorótico, metotrexato, triacetiluridina, 1-(2'-desoxi-2'-fluoro-1-p-arabinosilo)-5-yodocitidina (FIAC), tetrahidro-imidazo (4,5, 1-jk)-(1,4)-benzodiazepina-2 (1H)-tiona (TIBO), 2'- nor-GMPGMP, arabinósido de 6-metoxipurina (ara-M), arabinosido de 6-metoxipurina 2'-O-valerato, arabinósido de citosina (ara-C), 2',3'-didesoxinucleósidos, tales como 2',3'-didesoxicitidina (ddC), 2',3'-didesoxiadenosina (ddA) y 2',3'-didesoxiinosina (ddI), nucleósidos acíclicos como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R, 5R)-9->tetrahidro-5-(fosfonometoxi)-furaniladenina, (2R, SR)-1->tetrahidro-5-(fosfonometoxi)-2-furaniltinina, otros antivirales que incluyen ribavirina (arabinósido de adenina), ácido 2-tio-6-azauridina, tubercidina, ácido aurintricarboxílico, 3-deazaneopininocinina neoplanocina, rimantidina, adamantina y foscarnet (fosfonoformiato trisódico), agentes antibacterianos que incluyen fluoroquinolonas bactericidas (ciprofloxacina, pefloxacina), antibióticos bactericidas de aminoglucósidos (estreptomicina, amicacina de gentamicina) Inhibidores de la p-lactamasa (cefalosporinas, penicilinas), otros antibacterianos como tetraciclina, isoniazida, rifampina, cefoperazona, claitromicina y azitromicina, antiparásito o agentes antifúngicos incluyendo pentamidina (1,5-bis(4'-aminophenoxi)pentano), 9-deaza-inosina, sulfametoxazol, sulfadiazina, quinapiramina, quinina, fluconazol, ketracazazol, itraconazol, amfotericina B, 5-fluorocitosina, clotrimazol, hexadecilfosfocolina y nistatina,inhibidores de excreción renal, tales como probenicida, inhibidores del transporte de nucleósidos como dipiridamol, dilazep y nitrobenziltioinosina, inmunomoduladores como FK506, cisporporina A, timosina a-1, citoquinas que incluyen TNF y TGF-p, interferones que incluyen IFN-a, IFN-p e IFN-y, interleucinas que incluyen varias interleucinas, factores estimulantes de colonias de macrófagos/granulocitos, incluidos GM-CSF, G-CSF, M-CSF, antagonistas de citoquinas que incluyen anticuerpos anti-TNF, anticuerpos antiinterleucina, receptores solubles de interleucina, inhibidores de la proteína quinasa C.
[0140] Además, los agentes terapéuticos descritos en las Tablas 98 y 99 dirigidos al VIH pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la Tabla 98 describe ejemplos de agentes terapéuticos contra el VIH/SIDA y la Tabla 99 describe ejemplos de antivirales contra el VIH con sus correspondientes números de Patentes de EE.UU.
Tabla 98 - Terapéutica VIH/SIDA ejemplar
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Tabla 99 - Antivirales de VIH ejemplares y números de patente
Ziagen (sulfato de abacavir, US 5,034,394)
Epzicom (sulfato de abacavir/lamivudina, US 5,034,394)
Hepsera (Adefovir dipivoxilo, US 4,724,233)
Agenerase (Amprenavir, US 5,646,180)
Reyataz (sulfato de atazanavir, US 5,849,911)
Rescriptor (mesilato de delavirdina, US 5,563,142)
Hivid (Dideoxicytidine; Zalcitabine, US 5,028,595)
Videx (didesoxinosina; didanosina, US 4,861,759)
Sustiva (Efavirenz, US 5,519,021)
Emtriva (Emtricitabina, US 6,642,245)
Lexiva (Fosamprenavir calcio, US 6,436,989)
Virudina; Triapten; Foscavir (Foscarnet sódico, US 6,476,009)
Crixivan (Sulfato de indinavir, US 5,413,999)
Epivir (lamivudina, US 5047,407)
Combivir (lamivudina/zidovudina, US 4,724,232)
Aluviran (Lopinavir)
Kaletra (Lopinavir/ritonavir, US 5,541,206)
Viracept (mesilato de nelfinavir, US 5,484,926)
Viramune (nevirapina, US 5,366,972)
Norvir (Ritonavir, US 5,541,206)
Invirasa; Fortovase (Saquinavir mesilate, US 5,196,438)
Zerit (Stavudina, US 4,978,655)
Truvada (Fumarato de disoproxilo de tenofovir/emtricitabina, US 5,210,085)
Aptivus (Tipranavir)
Retrovir (zidovudina; azidotimidina, US 4,724,232)
Metabolitos de los compuestos de la invención.
[0141] También se describen los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Tales productos pueden resultar, p. ej., de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación y esterificación del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la divulgación incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos se identifican típicamente preparando un compuesto radiomarcado (p. ej., C14 o H3) de la invención, administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (p. ej., más de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal como una rata, un ratón, un cobayo, un mono o un hombre, lo que permite un tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo (por lo general, entre 30 segundos y 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras del metabolito se determinan de manera convencional, p. ej., mediante análisis de MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, incluso si no poseen actividad inhibidora del VIH por sí mismos.
[0142] Se conocen recetas y métodos para determinar la estabilidad de compuestos en secreciones gastrointestinales sustitutas. Los compuestos se definen aquí como estables en el tracto gastrointestinal, donde menos de aproximadamente 50 por ciento en moles de los grupos protegidos se desprotegen en jugo intestinal o gástrico sustituto tras la incubación durante 1 hora a 37°C. El simple hecho de que los compuestos sean estables para el tracto gastrointestinal no significa que no puedan hidrolizarse in vivo. Los profármacos de fosfonato de la invención típicamente serán estables en el sistema digestivo pero se hidrolizarán sustancialmente con respecto al fármaco parental en la luz digestiva, el hígado u otro órgano metabólico, o dentro de las células en general.
Métodos ejemplares para hacer los compuestos de la invención.
[0143] La invención también se refiere a métodos para preparar las composiciones de la invención. Las composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas de síntesis orgánica aplicables. Muchas de estas técnicas son bien conocidas en la técnica. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en el Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nueva York), vol. 1, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Vol.
4, Leroy G. Wade, jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y vol. 6, Michael B. Smith; así como March, J., Advanced Organic Chemistry, tercera edición, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. electivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 volúmenes, Barry M. Trost, editor en jefe (Pergamon Press, Nueva York, impresión 1993).
[0144] A continuación se proporcionan varios métodos ejemplares para la preparación de las composiciones de la invención.
[0145] En general, las condiciones de reacción tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los solventes y los procedimientos de elaboración, serán los comunes en la técnica para la reacción particular a realizar. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. La preparación generalmente consiste en apagar los reactivos sin reaccionar seguidos de la partición entre un sistema de agua/capa orgánica (extracción) y separar la capa que contiene el producto.
[0146] Las reacciones de oxidación y reducción se llevan a cabo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para reducciones de hidruro metálico con frecuencia la temperatura se reduce de 0°C a -100°C, los disolventes son típicamente apróticos para reducciones y pueden ser próticos o apróticos para oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas.
[0147] Las reacciones de condensación se llevan a cabo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para condensaciones controladas cinéticamente no equilibradas también son comunes las temperaturas reducidas (0°C a -100°C). Los solventes pueden ser próticos (comunes en reacciones de equilibrio) o apróticos (comunes en reacciones controladas cinéticamente).
[0148] Las técnicas sintéticas estándar, tales como la eliminación azeotrópica de los subproductos de reacción y el uso de condiciones de reacción anhidra (p. ej., ambientes de gas inerte) son comunes en la técnica y se aplicarán cuando sea aplicable.
Esquemas y ejemplos
[0149] Los aspectos generales de estos métodos ejemplares se describen a continuación y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos se separa, se aísla y/o se purifica opcionalmente antes de su uso en procesos posteriores.
[0150] En general, las condiciones de reacción, tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los disolventes y los procedimientos de elaboración serán las comunes en la técnica para la reacción particular a realizar. El material de referencia citado, junto con el material citado en el mismo, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. La preparación generalmente consiste en apagar los reactivos sin reaccionar seguidos de la partición entre un sistema de agua/capa orgánica (extracción) y separar la capa que contiene el producto.
[0151] Las reacciones de oxidación y reducción se llevan a cabo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque para reducciones de hidruros metálicos frecuentemente la temperatura se reduce de 0°C a -100°C, los disolventes son típicamente apróticos para reducciones y pueden ser próticos o apróticos para oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas.
[0152] Las reacciones de condensación se llevan a cabo típicamente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para condensaciones controladas cinéticamente no equilibradas también son comunes las temperaturas reducidas (de 0°C a 100°C). Los solventes pueden ser próticos (comunes en reacciones de equilibrio) o apróticos (comunes en reacciones controladas cinéticamente).
[0153] Las técnicas sintéticas estándar tales como la eliminación azeotrópica de los subproductos de reacción y el uso de condiciones de reacción anhidra (p. ej., ambientes de gas inerte) son comunes en la técnica y se aplicarán cuando sea aplicable.
[0154] Los términos "tratado", "tratamiento" y "tratar", cuando se usan en relación con una operación química sintética, significan contacto, mezcla, reacción, permitiendo reaccionar, ponerse en contacto, y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se conviertan en una o más entidades químicas. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos" y otras expresiones comunes en la técnica de síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno "se trató", "se reaccionó", "se dejó reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, el tratamiento indica la manera razonable y habitual en que los químicos orgánicos pueden reaccionar. Concentraciones normales (0,01M a 10M, típicamente 0,1M a 1M), temperaturas (-100°C a 250°C, típicamente -78°C a 150°C, más típicamente -78°C a 100°C, aún más típicamente 0°C a 100°C), recipientes de reacción (típicamente vidrio, plástico, metal), solventes, presiones, atmósferas (típicamente aire para reacciones insensibles al oxígeno y al agua o nitrógeno o argón para sensibles al oxígeno o al agua), etc. a menos que se indique lo contrario. El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica se usa para seleccionar las condiciones y el aparato para "tratar" en un proceso dado. En particular, un experto en la técnica de la síntesis orgánica selecciona las condiciones y el aparato razonablemente esperado para llevar a cabo con éxito las reacciones químicas de los procesos descritos basándose en el conocimiento de la técnica.
[0155] Las modificaciones de cada uno de los esquemas ejemplares y en los ejemplos (en lo sucesivo, "esquemas ejemplares") conducen a varios análogos de la producción de materiales ejemplares específicos. Las citas citadas anteriormente que describen métodos adecuados de síntesis orgánica son aplicables a tales modificaciones.
[0156] En cada uno de los esquemas ejemplares, puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o purifican (en lo sucesivo, se separan) hasta el grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la técnica. Típicamente, tales separaciones implican extracción multifase, cristalización de un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; simulación de lecho móvil (SMB) y cromatografía preparativa de capa fina o gruesa, así como técnicas de cromatografía de capa delgada y capa delgada a pequeña escala.
[0157] Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a otro producto deseado, material de partida sin reaccionar, reacción por producto, o similar. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares y medios de intercambio iónico. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos como éteres de corona, o reactivos de extracción de líquido/iones líquido (LIX).
[0158] La selección de métodos apropiados de separación depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía y estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción multifase. Un experto en la materia aplicará las técnicas más probables para lograr la separación deseada.
[0159] Se puede obtener un solo estereoisómero, p. ej., un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (estereoquímica de compuestos de carbono, (1962) por EL Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, CH, (1975) J. Chromatogr., 113: (3) 283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales iónicas, diastereoméricas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivación quiral, separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales.
[0160] Según el método (1), las sales diastereoméricas se pueden formar por reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina y a-metilo-p-feniletilamina (anfetamina), con componentes asimétricos que tienen funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden inducirse a separarse por cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico puede dar como resultado la formación de sales diastereoméricas.
[0161] Alternativamente, mediante el método (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden formarse haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivación quiral enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguidos de la separación de los diastereoisómeros y la hidrólisis para producir el xanteno libre, enantioméricamente enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica hacer ésteres quirales, como un éster de mentilo, p. ej., (-) cloroformiato de mentilo en presencia de una base, o éster de Mosher, a-metoxia-(trifluorometilo)fenilo acetato (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47: 4165), de la mezcla racémica, y analizando el espectro de RMN para detectar la presencia de los dos diastereoisómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para la separación de las naftilo-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., WO 96/15111). Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros se puede separar por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) WJ Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr 513: 375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados se pueden distinguir por métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, como la rotación óptica y el dicroismo circular.
Ejemplos Sección General
[0162] En el presente documento se proporcionan varios ejemplos de métodos para la preparación de compuestos de la invención, p. ej., en los ejemplos siguientes. Ciertos compuestos de la invención se pueden usar como intermedios para la preparación de otros compuestos de la invención. Por ejemplo, se ilustra a continuación la interconversión de varios compuestos de fosfonato de la invención. Los ejemplos que no se relacionan con las reivindicaciones se proporcionan como referencia.
INTERCONVERSIONES DE LOS FOSFONATOS R-ENLACE-P(O)ÍOR1)?. R-ENLACE-P(O)(OR1)(OH) Y R-ENLACE-P(O)(OH)2.
[0163] Los siguientes esquemas 32-38 describen la preparación de ésteres de fosfonato de la estructura general R-enlace-P(O)(OR1)2. en la que los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. Los grupos R1 unidos a un éster de fosfonato. o precursores de los mismos. pueden cambiarse utilizando transformaciones químicas establecidas. Las reacciones de interconversión de fosfonatos se ilustran en el Esquema S32. El grupo R en el Esquema 32 representa la subestructura. es decir. el andamio del fármaco. al que está unido el enlace-P(O)(OR1)2 sustituyente. ya sea en los compuestos de la invención o en los precursores de la misma. La ruta sintética de realizar una interconversión de fosfonato. ciertos grupos funcionales en R pueden estar protegidos. Los métodos empleados para una transformación de fosfonato dada dependen de la naturaleza del sustituyente R1 y del sustrato al que está unido el grupo fosfonato. La preparación y la hidrólisis de los ésteres de fosfonato se describen en Organic Phosphorus Compounds. GM Kosolapoff. L. Maeir. eds. Wiley. 1976. pág. 9ff.
[0164] En general. la síntesis de ésteres de fosfonato se logra mediante el acoplamiento de una amina o alcohol nucleófilo con el precursor electrofílico de fosfonato activado correspondiente. Por ejemplo. la adición de clorofosfonato a 5'-hidroxi del nucleósido es un método bien conocido para la preparación de monoésteres de fosfato de nucleósido. El precursor activado puede prepararse por varios métodos bien conocidos. Los clorofosfonatos útiles para la síntesis de los profármacos se preparan a partir del 1.3-propanodiol sustituido (Wissner. et al. (1992) J. Med Chem. 35: 1650). Los clorofosfonatos se producen por oxidación de los clorofosfolanos correspondientes (Anderson. et al. (1984) J. Org. Chem. 49: 1304) que se obtienen por reacción del diol sustituido con tricloruro de fósforo. Alternativamente. el agente clorofosfonato se fabrica tratando 1.3-dioles sustituidos con cloruro de fósforo (Patois. et al.. (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1577). Las especies de clorofosfonato también pueden generarse in situ a partir de los correspondientes fosfitos cíclicos (Silverburg. et al.. (1996) Tetrahedron lett.. 37: 771-774). que a su vez pueden estar hechos de clorofosfolano o intermediario de fosforamidato. El intermedio de fosforoflouridato preparado a partir de pirofosfato o ácido fosfórico también puede actuar como precursor en la preparación de profármacos cíclicos (Watanabe et al.. (1988) Tetrahedron lett.. 29: 5763-66).
[0165] Los profármacos de fosfonato de la presente invención también pueden prepararse a partir del ácido libre mediante reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu. (1981) Synthesis. 1; Campbell. (1992) J. Org. Chem. 57: 6331). y otros reactivos de acoplamiento al ácido que incluyen. entre otros. carbodiimidas (Alexander. et al. (1994) Collect. Czech. Chem. Commun. 59: 1853; Casara et al. (1992) Bioorg. Med. Chem. Lett 2: 145; Ohashi et al. (1988) Tetrahedron Lett.. 29: 1189). y sales de benzotriazoliloxitris-(dimetilamino)fosfonio (Campagne et al (1993) Tetrahedron Lett. 34: 6743).
[0166] Los haluros de arilo experimentan una reacción catalizada por Ni+2 con derivados de fosfito para dar compuestos que contienen fosfonato de arilo (Balthazar. et al. (1980) J. Org. Chem. 45: 5425). Los fosfonatos también se pueden preparar a partir del clorofosfonato en presencia de un catalizador de paladio usando triflatos aromáticos (Petrakis y otros (1987) J. Am. Chem. Soc. 109: 2831; Lu y otros (1987) Synthesis 726). En otro método. los ésteres de fosfonato de arilo se preparan a partir de fosfatos de arilo bajo condiciones de reordenamiento aniónico (Melvin (1981) Tetrahedron Lett. 22: 3375; Casteel et al (1991) Synthesis. 691). Las sales de arilo N-alcoxi con derivados de metales alcalinos de fosfonato de alquilo cíclico proporcionan síntesis general para los enlazadores heteroaril-2-fosfonato (Redmore (1970) J. Org. Chem. 35: 4114). Estos métodos mencionados anteriormente también pueden extenderse a compuestos donde el grupo W5 es un heterociclo. Los profármacos cíclicos de 1.3-propanilo de los fosfonatos también se sintetizan a partir de diácidos fosfónicos y propano-1.3-dioles sustituidos usando un reactivo de acoplamiento tal como 1.3-diciclohexilcarbodimida (DCC) en presencia de una base (p. ej., piridina). Otros agentes de acoplamiento basados en carbodiimida. como la 1.3-disopropilcarbodiimida o el reactivo soluble en agua. el clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida (EDCI) también se pueden utilizar para la síntesis de profármacos de fosfonato cíclico.
[0167] La conversión de un diéster de fosfonato S32,1 en el monoéster de fosfonato S32,2 correspondiente (Esquema 32. Reacción 1) se realiza por varios métodos. Por ejemplo. el éster S32,1 en el que R1 es un grupo aralquilo tal como bencilo. se convierte en el compuesto monoéster S32,2 por reacción con una base orgánica terciaria tal como diazabiciclooctano (DABCO) o quinuclidina. como se describe en J. Org. Chem. (1995) 60: 2946. La reacción se realiza en un disolvente de hidrocarburo inerte tal como tolueno o xileno. a aproximadamente 110°C. La conversión del diéster S32,1 en el que R1 es un grupo arilo tal como fenilo. o un grupo alquenilo tal como alilo. en el monoéster S32,2 se efectúa por tratamiento del éster S32,1 con una base tal como sodio acuoso hidróxido en acetonitrilo o hidróxido de litio en tetrahidrofurano acuoso. Los diésteres de fosfonato S32,1 en los que uno de los grupos R1 es aralquilo, como el bencilo, y el otro es alquilo, se convierten en los monoésteres S32,2 en los que R1 es alquilo por hidrogenación, p. ej., utilizando un catalizador de paladio sobre carbono. Los diésteres de fosfonato en los que los dos grupos R1 son alquenilo, como el alilo, se convierten en el monoéster S32,2 en el que R1 es alquenilo, por tratamiento con clorotris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson) en etanol acuoso a reflujo, opcionalmente en la presencia de diazabiciclooctano, p. ej., utilizando el procedimiento descrito en J. Org. Chem. (1973)38: 3224, para la escisión de carboxilatos de alilo.
[0168] La conversión de un diéster de fosfonato S32,1 o un monoéster de fosfonato S32,2 en el correspondiente ácido fosfónico S32,3 (Esquema 32, Reacciones 2 y 3) se puede efectuar mediante la reacción del diéster o el monoéster con bromuro de trimetilsililo, como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1979) 739. La reacción se realiza en un disolvente inerte tal como, p. ej., diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente de sililación tal como bis(trimetilsililo)trifluoroacetamida, a temperatura ambiente. Un monoéster de fosfonato S32,2 en el que R1 es aralquilo tal como bencilo, se convierte en el correspondiente ácido fosfónico S32,3 por hidrogenación sobre un catalizador de paladio, o por tratamiento con cloruro de hidrógeno en un disolvente etéreo tal como dioxano. Un monoéster de fosfonato S32,2 en el que R1 es alquenilo tal como, p. ej., alilo, se convierte en el ácido fosfónico S32,3 por reacción con el catalizador de Wilkinson en un disolvente orgánico acuoso, por ejemplo en acetonitrilo acuoso al 15% o en etanol acuoso, por ejemplo utilizando el procedimiento descrito en Helv. Chim Acta. (1985) 68: 618. La hidrogenólisis catalizada por paladio de los ésteres de fosfonato S32,1, en donde R1 es bencilo, se describe en J. Org. Chem. (1959) 24: 434. La hidrogenólisis catalizada por platino de los ésteres de fosfonato 532.1 en la que R1 es fenilo se describe en J. Am. Chem. Soc. (1956) 78: 2336.
[0169] La conversión de un monoéster de fosfonato S32,2 en un diéster de fosfonato S32,1 (Esquema 32, Reacción 4) en la que el grupo R1 recién introducido es alquilo, aralquilo, haloalquilo, tal como cloroetilo, o aralquilo, se efectúa en un número de reacciones en las que el sustrato S32,2 reacciona con un compuesto hidroxi R1o H, en presencia de un agente de acoplamiento. Típicamente, el segundo grupo éster fosfonato es diferente al primer grupo éster fosfonato introducido, es decir, R1 es seguido por la introducción de R2 donde cada uno de R1 y R2 es alquilo, aralquilo, haloalquilo tal como cloroetilo o aralquilo (Esquema 32, Reacción 4a) por lo que S32,2 se convierte a S32,1a. Agentes de acoplamiento adecuados son los empleados para la preparación de ésteres de carboxilato e incluyen una carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida, en cuyo caso la reacción se realiza preferiblemente en un solvente orgánico básico como piridina o (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PYBOP, Sigma), en cuyo caso la reacción se realiza en un disolvente polar como la dimetilformamida, en presencia de una base orgánica terciaria como la diisopropiletilamina o Aldrithiol-2 (Aldrich), en cuyo caso la reacción se lleva a cabo en una base solvente tal como piridina, en presencia de una triaril fosfina tal como trifenilfosfina. Alternativamente, la conversión del monoéster fosfonato S32,2 al diéster S32,1 se efectúa mediante el uso de la reacción de Mitsunobu, como se describe anteriormente. El sustrato se hace reaccionar con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de dietil azodicarboxilato y una triarilfosfina tal como trifenilfosfina. Alternativamente, el monoéster de fosfonato S32,2 se transforma en el diéster de fosfonato S32,1, en el que el grupo R1 introducido es alquenilo o aralquilo, por reacción del monoéster con el haluro R1Br, en el que R1 es como alquenilo o aralquilo. La reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar tal como dimetilformamida o acetonitrilo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio. Alternativamente, el monoéster de fosfonato se transforma en el diéster de fosfonato en un procedimiento de dos pasos. En el primer paso, el monoéster de fosfonato S32,2 se transforma en el análogo de cloro RP(O)(OR1)Cl por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se describe en Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, p. 17, y el producto RP(O)(OR1)Cl obtenido de este modo se hace reaccionar con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de una base tal como trietilamina, para proporcionar el diéster de fosfonato S32,1.
[0170] Un ácido fosfónico R-enlace-P(O)(OH)2 se transforma en un monoéster de fosfonato RP(O)(OR1) (OH) (Esquema 32, Reacción 5) por medio de los métodos descritos anteriormente para la preparación del diéster de fosfonato R-enlace-P(O)(OR1)2 S32,1, excepto que solo se emplea una proporción molar del componente R1OH o R1Br. Los fosfonatos de dialquilo pueden prepararse de acuerdo con los métodos de: Quast et al (1974) Synthesis 490; Stowell et al (1990) Tetrahedron Lett. 3261; US 5663159.
[0171] Un ácido fosfónico R-enlace-P(O)(OH)2 S32,3 se transforma en un diéster de fosfonato R-enlace-P(O)(OR1)2 532.1 (Esquema 32, Reacción 6) mediante una reacción de acoplamiento con el compuesto hidroxi R1OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como Aldrithiol-2 (Aldrich) y trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo en un disolvente básico tal como piridina. Alternativamente, los ácidos fosfónicos S32,3 se transforman en ésteres fosfónicos S32,1 en los que R1 es arilo, por medio de una reacción de acoplamiento que emplea, p. ej., diciclohexilcarbodiimida en piridina a aproximadamente 70°C. Alternativamente, los ácidos fosfónicos S32,3 se transforman en ésteres fosfónicos S32,1 en los que R1 es alquenilo, mediante una reacción de alquilación. El ácido fosfónico reacciona con el bromuro de alquenilo R1Br en un solvente orgánico polar tal como una solución de acetonitrilo a temperatura de reflujo, la presencia de una base tal como carbonato de cesio, para proporcionar el éster fosfónico S32,1.
Esquema 32
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Preparación de carbamatos de fosfonato.
[0172] Los ésteres de fosfonato pueden contener un enlace carbamato. La preparación de carbamatos se describe en Com- prehensive Organic Functional Group Transformations, AR Katritzky, ed., Pergamon, 1995, vol. 6, p. 416ff, y en Organic Functional Group Preparations, por SR Sandler y W. Karo, Academic Press, 1986, pág. 260ff. El grupo carbamoílo puede formarse por reacción de un grupo hidroxi de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, que incluyen las enseñanzas de Ellis, US 2002/0103378 A1 y Hajima, US 6018049.
[0173] El Esquema 33 ilustra varios métodos mediante los cuales se sintetiza el enlace carbamato. Como se muestra en el Esquema 33, en la reacción general que genera carbamatos, un alcohol S33,1, se convierte en el derivado activado S33,2 en el que Lv es un grupo saliente tal como halo, imidazolilo, benztriazolilo y similares, como se describe en el presente documento. El derivado activado S33,2 se hace reaccionar luego con una amina S33,3, para proporcionar el producto de carbamato S33,4. Los Ejemplos 1-7 en el Esquema 33 representan métodos por los cuales se efectúa la reacción general. Los ejemplos 8 a l0 ilustran métodos alternativos para la preparación de carbamatos.
[0174] El Esquema 33, Ejemplo 1 ilustra la preparación de carbamatos que emplean un derivado de cloroformilo del alcohol S33,5. En este procedimiento, el alcohol S33,5 se hace reaccionar con fosgeno, en un disolvente inerte como el tolueno, a aproximadamente 0°C, como se describe en Org. Syn. Col. Vol. 3, 167, 1965, o con un reactivo equivalente tal como cloroformiato de triclorometoxi, como se describe en Org. Syn. Col. Vol. 6, 715, 1988, para proporcionar el cloroformato S33,6. El último compuesto se hace reaccionar luego con el componente de amina S33,3, en presencia de una base orgánica o inorgánica, para proporcionar el carbamato S33,7. Por ejemplo, el compuesto de cloroformilo S33,6 se hace reaccionar con la amina s 33,3 en un disolvente miscible en agua tal como tetrahidrofurano, en presencia de hidróxido de sodio acuoso, como se describe en Org. Syn. Col. Vol. 3, 167, 1965, para producir el carbamato S33,7. Alternativamente, la reacción se realiza en diclorometano en presencia de una base orgánica tal como diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina.
[0175] El esquema 33, ejemplo 2, representa la reacción del compuesto de cloroformiato S33,6 con imidazol para producir el imidazolide S33,8. El producto de imidazolida se hace reaccionar luego con la amina S33,3 para producir el carbamato S33,7. La preparación de la imidazolida se realiza en un disolvente aprótico como el diclorometano a 0°, y la preparación del carbamato se realiza en un disolvente similar a temperatura ambiente, opcionalmente en presencia de una base como la dimetilaminopiridina, como se describe en J. Medicine. Chem., 1989, 32, 357.
[0176] El Esquema 33, Ejemplo 3, representa la reacción del cloroformiato S33,6 con un compuesto de hidroxilo activado R”OH, para producir el éster de carbonato mixto S33,10, La reacción se realiza en un disolvente orgánico inerte como éter o diclorometano., en presencia de una base tal como diciclohexilamina o trietilamina. El componente hidroxilo R”OH se selecciona del grupo de compuestos S33,19 - S33,24 que se muestra en el Esquema 33, y compuestos similares. Por ejemplo, si el componente R”OH es hidroxibenztriazol S33,19, N-hidroxisuccinimida S33,20, o pentaclorofenol, S33,21, el carbonato mixto S33,10 se obtiene por reacción del cloroformato con el compuesto hidroxilado en un disolvente etéreo en presencia de diciclohexilamina, como se describe en Can. J. Chem., 1982, 60, 976. Una reacción similar en la que el componente R”OH es pentafluorofenol S33,22 o 2-hidroxipiridina S33,23 se realiza en una solución etérea disolvente en presencia de trietilamina, como se describe en Syn., 1986, 303 y Chem. Ber. 118, 468, 1985.
[0177] El Esquema 33, Ejemplo 4, ilustra la preparación de carbamatos en los que se emplea un alquiloxicarbonilimidazol S33,8. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol S33,5 con una cantidad equimolar de carbonilo diimidazol S33,11 para preparar el intermedio S33,8. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano. El aciloxiimidazol S33,8 se hace reaccionar luego con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para proporcionar el carbamato S33,7. La reacción se realiza en un disolvente orgánico aprótico como el diclorometano, como se describe en Tet. Lett., 42, 2001, 5227, para proporcionar el carbamato S33,7.
[0178] El Esquema 33, Ejemplo 5 ilustra la preparación de carbamatos por medio de un alcoxicarbonil-benztriazol intermedio s 33,13. En este procedimiento, se hace reaccionar un alcohol ROH a temperatura ambiente con una cantidad equimolar de cloruro de benztriazol carbonilo S33,12, para proporcionar el producto alcoxicarbonilo S33,13. La reacción se realiza en un disolvente orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, como se describe en Synthesis., 1977, 704. El producto se hace reaccionar luego con la amina R'NH2 para proporcionar carbamato S33,7. La reacción se realiza en tolueno o etanol, a temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C como se describe en Synthesis., 1977, 704.
[0179] El Esquema 33, Ejemplo 6 ilustra la preparación de carbamatos en la cual un carbonato (R”O)2CO, S33,14, se hace reaccionar con un alcohol S33,5 para producir el intermedio intermedio de alquiloxicarbonilo S33,15. Este último reactivo luego se reaccionó con la amina R'NH2 para producir el carbamato S33,7 El procedimiento en el cual el reactivo S33,15 se deriva del hidroxibenztriazol S33,19 se describe en Synthesis, 1993, 908; el procedimiento en el cual el reactivo S33,15 se deriva de N-hidroxisuccinimida S33,20 se describe en Tet. Lett., 1992, 2781; el procedimiento en el que el reactivo S33,15 se deriva de 2-hidroxipiridina S33,23 se describe en Tet. Lett., 1991, 4251; el procedimiento en el que el reactivo S33,15 se deriva del 4-nitrofenol S33,24 se describe en Synthesis. 1993, 103. La reacción entre cantidades equimolares del alcohol ROH y el carbonato S33,14 se realiza de forma inerte. Disolvente orgánico a temperatura ambiente.
[0180] El Esquema 33, Ejemplo 7 ilustra la preparación de carbamatos a partir de azidas de alcoxicarbonilo S33,16. En este procedimiento, un cloroformiato de alquilo S33,6 se hace reaccionar con una azida, por ejemplo azida sódica, para proporcionar la azida de alcoxicarbonilo S33,16. El último compuesto se hace reaccionar luego con una cantidad equimolar de la amina R'NH2 para proporcionar el carbamato S33,7. La reacción se realiza a temperatura ambiente en un disolvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido, p. ej., como se describe en Synthesis., 1982, 404.
[0181] El Esquema 33, Ejemplo 8 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y el derivado de cloroformilo de una amina S33,17. En este procedimiento, que se describe en Synthetic Organic Chemistry, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, pág. 647, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un disolvente aprótico como el acetonitrilo, en presencia de una base como la trietilamina, para proporcionar el carbamato S33,7.
[0182] El Esquema 33, Ejemplo 9 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y un isocianato S33,18. En este procedimiento, que se describe en Química Orgánica Sintética, RB Wagner, HD Zook, Wiley, 1953, pág. 645, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un disolvente aprótico como éter o diclorometano y similares, para proporcionar el carbamato S33,7.
[0183] El Esquema 33, Ejemplo 10 ilustra la preparación de carbamatos por medio de la reacción entre un alcohol ROH y una amina R'NH2. En este procedimiento, que se describe en Chem. Lett. 1972, 373, los reactivos se combinan a temperatura ambiente en un disolvente orgánico aprótico como tetrahidrofurano, en presencia de una base terciaria como trietilamina y selenio. El monóxido de carbono se pasa a través de la solución y la reacción procede para proporcionar el carbamato S33,7.
Esquema 33. Preparación de carbamatos
Reacción general
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Ejemplos
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PREPARACION DE BISAMIDATOS, MONOAMIDATOS, DIESTERES Y MONOESTERES DE FOSFONATO SUSTITUIDOS CON CARBOALKOXI.
[0184] Se dispone de varios métodos para la conversión de ácidos fosfónicos en amidatos y ésteres. En un grupo de métodos, el ácido fosfónico se convierte en un intermedio activado aislado, como un cloruro de fosforilo, o el ácido fosfónico se activa in situ para reaccionar con una amina o un compuesto hidroxi.
[0185] La conversión de ácidos fosfónicos en cloruros de fosforilo se realiza por reacción con cloruro de tionilo, p. ej., como se describe en J. Gen. Chem. URSS, 1983, 53, 480, Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, o J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o por reacción con cloruro de oxalilo, como se describe en J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251, o J. Org. Chem., 1994, 59, 6144, o por reacción con pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 66, 329, o en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. Los cloruros de fosforilo resultantes se hacen reaccionar luego con aminas o compuestos hidroxi en presencia de una base para proporcionar los productos de amidato o éster.
[0186] Los ácidos fosfónicos se convierten en derivados de imidazolilo activados por reacción con carbonilo diimidazol, como se describe en J. Chem. Soc., Chem. Com. (1991) 312, o Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885. Los derivados de sulfoniloxi activados se obtienen por reacción de ácidos fosfónicos con cloruro de triclorometilsulfonilo o con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo, como se describe en Tet. Letón. (1996) 7857, o Bioorg. Medicine. Chem. Lett. (1998) 8: 663. Los derivados de sulfoniloxi activados se hacen reaccionar luego con aminas o compuestos hidroxi para proporcionar amidatos o ésteres.
[0187] Alternativamente, el ácido fosfónico y el reactivo amina o hidroxi se combinan en presencia de un agente de acoplamiento de diimida. La preparación de amidatos y ésteres fosfónicos mediante reacciones de acoplamiento en presencia de diciclohexilcarbodiimida se describe, p. ej., en J. Chem. Soc., Chem. Com. (1991) 312 o Coll. Czech. Chem. Com. (1987) 52: 2792. El uso de dimetilaminopropilo carbodiimida de etilo para la activación y el acoplamiento de ácidos fosfónicos se describe en Tet. Lett., (2001) 42: 8841, o Nucleosides & Nucleotides (2000) 19: 1885.
[0188] Se han descrito varios reactivos de acoplamiento adicionales para la preparación de amidatos y ésteres a partir de ácidos fosfónicos. Los agentes incluyen Aldrithiol-2, y PYBOP y BOP, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60, 5214, y J. Med. Chem. (1997) 40: 3842, mesitileno-2-sulfonilo-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT), como se describe en J. Med. Chem. (1996) 39: 4958, difenilfosforilo azida, como se describe en J. Org. Chem. (1984) 49: 1158, 1-(2,4,6-triisopropilbencesulfonilo-3-nitro-1,2,4-triazol (TPSNT) como se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8: 1013, hexafluorofosfato de bromotris(dimetilo-amino)fosfonio (BroP), como se describe en Tet. Lett., (1996) 37: 3997, 2-cloro-5,5-dimetilo-2-oxo-1,3,2-dioxafosfinano, como se describe en Nucleosides Nucleotides 1995, 14, 871, y clorofosfato de difenilo, como se describe en J. Med. Chem., 1988, 31, 1305.
[0189] Los ácidos fosfónicos se convierten en amidatos y ésteres por medio de la reacción de Mitsunobu, en la que el ácido fosfónico y el reactivo amina o hidroxi se combinan en presencia de una triarilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo. El procedimiento se describe en org. Lett., 2001, 3, 643, o J. Med. Chem., 1997, 40, 3842.
[0190] Los ésteres fosfónicos también se obtienen por la reacción entre ácidos fosfónicos y compuestos halo, en presencia de una base adecuada. El método se describe, p. ej., en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303, o J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o Tet. Lett., 2002, 43, 1161,
[0191] Los esquemas 34-37 ilustran la conversión de ésteres de fosfonato y ácidos fosfónicos en fosfonbisamidatos subalquilados de carboalcoxi (Esquema 34), fosfonamidatos (Esquema 35), monoésteres de fosfonato (Esquema 36) y diésteres de fosfonato (Esquema 37). El esquema 38 ilustra la síntesis de reactivos de gem-dialquilo amino fosfonato.
[0192] El esquema 34 ilustra diversos métodos para la conversión de diésteres de fosfonato S34,1 en fosfonbisamidatos S34,5. El diéster S34,1, preparado como se describe anteriormente, se hidroliza, ya sea al monoéster S34,2 o al ácido fosfónico S34,6. Los métodos empleados para estas transformaciones se describen anteriormente. El monoéster S34,2 se convierte en el monoamidato S34,3 por reacción con un aminoéster S34,9, en el que el grupo R2 es H o alquilo; el grupo R4b es un resto alquileno divalente tal como, p. ej., CHCH3 , CHCH2CH3 , CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph) y similares, o un grupo de cadena lateral presente en aminoácidos naturales o modificados; y el grupo R5b es alquilo C1-C12, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o isobutilo; arilo C6-C20, tal como fenilo o fenilo sustituido; o arilalquilo C6-C20, tal como bencilo o bencilhidrilo. Los reactivos se combinan en presencia de un agente de acoplamiento tal como una carbodiimida, por ejemplo diciclohexilo carbodiimida, como se describe en J. Am. Chem. Soc., (1957) 79: 3575, opcionalmente en presencia de un agente activador tal como hidroxibenztriazol, para producir el producto de amidato S34,3. La reacción de formación de amidato también se efectúa en presencia de agentes de acoplamiento tales como BOP, como se describe en J. Org. Chem. (1995) 60:5214, Aldrithiol, PYBOP y agentes de acoplamiento similares utilizados para la preparación de amidas y ésteres. Alternativamente, los reactivos S34,2 y S34,9 se transforman en el monoamidato S34,3 por medio de una reacción de Mitsunobu. La preparación de amidatos por medio de la reacción de Mitsunobu se describe en J. Med. Chem. (1995) 38: 2742. Cantidades equimolares de los reactivos se combinan en un disolvente inerte, como tetrahidrofurano, en presencia de una triarilo fosfina y un dialquilo azodicarboxilato. El éster monoamidato S34,3 obtenido de este modo se transforma luego en ácido amónico fosfónico S34,4. Las condiciones utilizadas para la reacción de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo R1, como se describió anteriormente. El amidato de ácido fosfónico S34,4 luego reacciona con un aminoéster S34,9, como se describe anteriormente, para producir el producto de bisamidato S34,5, en el que los sustituyentes amino son iguales o diferentes. Alternativamente, el ácido fosfónico S34,6 se puede tratar con dos reactivos de aminoéster diferentes de forma simulativa, es decir, S34,9, donde R2, R4b o R5b son diferentes. La mezcla resultante de productos de bisamidato S34,5 puede entonces separarse, p. ej., mediante cromatografía.
Esquema 34
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[0193] Un ejemplo de este procedimiento se muestra en el Esquema 34, Ejemplo 1, En este procedimiento, se hace reaccionar un dibencilfosfonato S34,14 con diazabiciclooctano (DABCO) en tolueno a reflujo, como se describe en J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, para proporcionar el fosfonato de monobencilo S34,15. El producto se hace reaccionar luego con cantidades equimolares de etilo alaninato S34,16 y diciclohexilcarbodiimida en piridina, para producir el producto de amidato s 34,17. Luego se elimina el grupo bencilo, por ejemplo mediante hidrogenolisis sobre un catalizador de paladio, para dar el producto monoácido S34,18 que puede ser inestable según J. Med. Chem. (1997) 40 (23): 3842. Este compuesto S34,18 se hace reaccionar luego en una reacción de Mitsunobu con leucinato de etilo S34,19, trifenilo fosfina y dietilazodicarboxilato, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, para producir el producto bisamidato S34,20.
[0194] Usando los procedimientos anteriores, pero empleando en lugar de leucinato de etilo S34,19 o alaninato de etilo S34,16, diferentes aminoésteres S34,9, se obtienen los productos correspondientes S34,5.
[0195] Alternativamente, el ácido fosfónico S34,6 se convierte en el bisamidato S34,5 mediante el uso de las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente. La reacción se realiza en una etapa, en cuyo caso los sustituyentes relacionados con el nitrógeno presentes en el producto S34,5 son iguales, o en dos etapas, en cuyo caso los sustituyentes relacionados con el nitrógeno pueden ser diferentes.
[0196] Se muestra un ejemplo del método en el Esquema 34, Ejemplo 2. En este procedimiento, se hace reaccionar un ácido fosfónico S34,6 en solución de piridina con exceso de fenilalaninato de etilo S34,21 y diciclohexilcarbodiimida, p. ej., como se describe en J. Chem.Soc., Chem. Comm., 1991, 1063, para dar el producto bisamidato S34,22.
[0197] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de fenilalaninato de etilo, diferentes aminoésteres S34,9, se obtienen los productos correspondientes S34,5.
[0198] Como alternativa adicional, el ácido fosfónico S34,6 se convierte en el derivado S34,7 mono o bis-activado, en el que Lv es un grupo saliente tal como cloro, imidazolilo, triisopropilbencenosulfoniloxi, etc. La conversión de fosfonilo. Los ácidos en los cloruros S34,7 (Lv = Cl) se efectúan por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y similares, como se ha descrito en Compuestos orgánicos de fósforo, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976, pág. 17. La conversión de ácidos fosfónicos en monoimidazólidos S34,7 (Lv = imidazolilo) se describe en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284 y en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. Alternativamente, el ácido fosfónico se activa por reacción con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. El producto activado se hace reaccionar luego con el aminoéster S34,9, en la presencia de una base, para dar el bisamidato S34,5. La reacción se realiza en una etapa, en cuyo caso los sustituyentes de nitrógeno presentes en el producto S34,5 son iguales, o en dos etapas, a través del intermedio S34,11, en cuyo caso los sustituyentes de nitrógeno pueden ser diferentes.
[0199] Los ejemplos de estos métodos se muestran en el Esquema 34, Ejemplos 3 y 5, en el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 3, un ácido fosfónico S34,6 reacciona con diez equivalentes molares de cloruro de tionilo, como se describe en Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, para dar el compuesto dicloro S34,23. El producto se hace reaccionar luego a la temperatura de reflujo en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo, y en presencia de una base tal como trietilamina, con serinato de butilo S34,24 para proporcionar el producto de bisamidato S34,25.
[0200] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de serinato de butilo S34,24, diferentes aminoésteres S34,9, se obtienen los productos correspondientes S34,5.
[0201] En el procedimiento ilustrado en el Esquema 34, Ejemplo 5, se hace reaccionar el ácido fosfónico S34,6, como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, con carbonilo diimidazol para dar la imidazolida S34.S32. A continuación, el producto se hace reaccionar en una solución de acetonitrilo a temperatura ambiente, con un equivalente molar de alaninato de etilo S34,33 para producir el producto monodispuesto S34.S34. El último compuesto se hace reaccionar luego con carbonilo diimidazol para producir el compuesto intermedio activado S34,35, y el producto se hace reaccionar, en las mismas condiciones, con N-metilalaninato de etilo S34,33a para dar el producto de bisamidato S34,36.
[0202] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de alaninato de etilo S34,33 o N-metilalaninato de etilo S34,33a, diferentes aminoésteres S34,9, se obtienen los productos correspondientes S34,5.
[0203] El monoamidato intermedio S34,3 también se prepara a partir del monoéster S34,2 convirtiendo el monoéster en el derivado activado S34,8 en el que Lv es un grupo saliente tal como halo, imidazolilo, etc., usando los procedimientos descritos encima. El producto S34,8 se hace reaccionar luego con un aminoéster S34,9 en presencia de una base tal como piridina, para dar un producto de monoamidato intermedio S34,3. El último compuesto se convierte luego, mediante la eliminación del grupo R1 y el acoplamiento del producto con el aminoéster S34,9, como se describió anteriormente, en el bisamidato S34,5.
[0204] Un ejemplo de este procedimiento, en el que el ácido fosfónico se activa por conversión al derivado cloro S34,26, se muestra en el Esquema 34, Ejemplo 4. En este procedimiento, el éster monobencílico fosfónico S34,15 reacciona, en diclorometano, con cloruro de tionilo, como se describe en Tet. Letters., 1994, 35, 4097, para proporcionar el cloruro de fosforilo S34,26. Luego, el producto se hace reaccionar en solución de acetonitrilo a temperatura ambiente con un equivalente molar de 3-amino-2-metilpropionato de etilo S34,27 para producir el producto de monoamidato S34,28. El último compuesto se hidrogena en acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5% sobre carbono para producir el producto monoácido S34,29. El producto se somete a un procedimiento de acoplamiento con Mitsunobu, con cantidades equimolares de butilo alaninato S34,30, trifenilo fosfina, dietilazodicarboxilato y trietilamina en tetrahidrofurano, para dar el producto bisamidato S34,31.
[0205] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 3-amino-2-metilpropionato de etilo S34,27 o alaninato de butilo S34,30, diferentes aminoésteres S34,9, se obtienen los productos correspondientes S34,5.
[0206] El derivado de ácido fosfónico activado S34,7 también se convierte en el bisamidato S34,5 a través del compuesto diamino S34,10, La conversión de derivados del ácido fosfónico activado, como los cloruros de fosforilo, en los correspondientes análogos amino S34,10, por reacción con amoníaco, se describe en Organic Phosphorus Compounds, GM Kosolapoff, L. Maeir, eds, Wiley, 1976. El compuesto bisamino S34. 10 luego reacciona a temperatura elevada con un haloéster S34,12 (Hal = halógeno, es decir, F, Cl, Br, I), en un disolvente orgánico polar como dimetilformamida, en presencia de una base como 4, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) o carbonato de potasio, para producir el bisamidato S34,5. Alternativamente, S34,6 se puede tratar con dos reactivos de amino éster diferentes de forma simulativa, es decir, S34,12 donde R4b o R5b son diferentes. La mezcla resultante de productos de bisamidato S34,5 puede entonces separarse, p. ej., mediante cromatografía.
[0207] Un ejemplo de este procedimiento se muestra en el Esquema 34, Ejemplo 6. En este método, un diclorofosfonato S34,23 se hace reaccionar con amoníaco para producir la diamida S34,37. La reacción se realiza en solución acuosa, alcohólica o alcohólica acuosa, a temperatura de reflujo. El compuesto diamino resultante se hace reaccionar luego con dos equivalentes molares de 2-bromo-3-metilbutirato de etilo S34,38, en un disolvente orgánico polar tal como N-metilpirrolidinona a aprox. 150°C, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, y opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio, para proporcionar el producto de bisamidato S34,39.
[0208] Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 2-bromo-3-metilbutirato de etilo S34,38, se obtienen diferentes haesteres S34,12, los productos correspondientes S34,5.
[0209] Los procedimientos mostrados en el Esquema 34 también son aplicables a la preparación de bisamidatos en los cuales el resto de amonio no incorpora diferentes grupos funcionales. El Esquema 34, Ejemplo 7 ilustra la preparación de bisamidatos derivados de tirosina. En este procedimiento, la monoimidazolida S34,32 se hace reaccionar con propilo tirosinato S34,40, como se describe en el Ejemplo 5, para producir el monoamidato S34,41, El producto se hace reaccionar con carbonilo diimidazol para dar la imidazolida S34,42, y este material se hace reaccionar con un equivalente molar adicional de propilo tirosinato para producir el producto bisamidato S34,43.
[0210] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de tirosinato de propilo S34,40, diferentes aminoésteres S34,9, se obtienen los productos correspondientes S34,5. Los aminoésteres empleados en las dos etapas del procedimiento anterior pueden ser iguales o diferentes, de modo que se preparan bisamidatos con los mismos o diferentes sustituyentes amino.
[0211] El esquema 35 ilustra métodos para la preparación de monoamidatos de fosfonato.
[0212] En un procedimiento, un monoéster de fosfonato S34,1 se convierte, como se describe en el Esquema 34, en el derivado s 34,8. Este compuesto reacciona luego, como se describe anteriormente, con un aminoéster S34,9, en presencia de una base, para proporcionar el producto de monoamidato S35,1,
[0213] El procedimiento se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 1, En este método, un monofenilo fosfonato S35,7 reacciona con, p. ej., cloruro de tionilo, como se describe en J. Gen. Chem. URSS, 1983, 32, 367, para dar el producto de cloro S35,8. El producto se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con etillanlanato S3, para producir el amidato S35,10,
[0214] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de alaninato de etilo S35,9, diferentes aminoésteres S34,9, se obtienen los productos correspondientes S35,1,
[0215] Alternativamente, el monoéster de fosfonato S34,1 se acopla, como se describe en el Esquema 34, con un aminoéster S34,9 para producir el amidato S335,1, Si es necesario, el sustituyente R1 se altera luego, por escisión inicial para proporcionar el ácido fosfónico S35,2. Los procedimientos para esta transformación dependen de la naturaleza del grupo R1 y se describen anteriormente. El ácido fosfónico se transforma luego en el producto de amidato de éster S35,3, por reacción con el compuesto hidroxi R3OH, en el que el grupo R3 es arilo, heterociclo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, etc., utilizando los mismos procedimientos de acoplamiento (carbodiimida, aldritiol-2, PYBOP, reacción de Mitsunobu, etc.) descrita en el Esquema 34 para el acoplamiento de aminas y ácidos fosfónicos.
Esquema 34 Ejemplo 1
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Esquema 34 Ejemplo 2
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Esquema 34 Ejemplo 3
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Esquema 34 Ejemplo 4
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Esquema 34 Ejemplo 5
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Esquema 34 Ejemplo 6
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Esquema 34 Ejemplo 7
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[0216] Los ejemplos de este método se muestran en el Esquema 35, Ejemplos 2 y 3, En la secuencia mostrada en el Ejemplo 2, se transforma un monobencilfosfonato S35,11 por reacción con alaninato de etilo, usando uno de los métodos descritos anteriormente, en el monoamidato S35,12. El grupo bencilo se elimina luego mediante hidrogenación catalítica en solución de acetato de etilo sobre un catalizador de paladio al 5% sobre carbono, para proporcionar el amidato de ácido fosfónico S35,13. El producto se hace reaccionar luego en solución de diclorometano a temperatura ambiente con cantidades equimolares de 1-(dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida y trifluoroetanol S35,14, p. ej., como se describe en Tet. Lett., 2001, 42, 8841, para producir el éster de amidato S35,15.
[0217] En la secuencia mostrada en el Esquema 35, Ejemplo 3, el monoamidato S35,13 se acopla, en solución de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, con cantidades equimolares de diciclohexilcarbodiimida y 4-hidroxi-N-metilpiperidina S35,16, para producir la producto éster amidato S35,17.
[0218] Usando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del producto de alaninato de etilo S35,12, monoácidos diferentes S35,2 y en lugar de trifluoroetanol S35,14 o 4-hidroxi-N-metilpiperidina S35,16, diferentes compuestos hidroxilados R3OH, se obtienen los productos correspondientes S35,3.
[0219] Alternativamente, el éster de fosfonato activado S34,8 se hace reaccionar con amoníaco para dar el amidato S35,4. El producto se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con un haloéster S35,5, en presencia de una base, para producir el producto de amidato S35,6. Si es apropiado, la naturaleza del grupo R1 se cambia, utilizando los procedimientos descritos anteriormente, para obtener el producto S35,3. El método se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 4, En esta secuencia, el cloruro de monofenilo fosforilo S35,18 se hace reaccionar, como se describe en el Esquema 34, con amoníaco, para producir el producto amino S35,19. Este material se hace reaccionar luego en una solución de N-metilpirrolidinona a 170°Con 2-bromo-3-fenilpropionato de butilo S35,20 y carbonato de potasio, para proporcionar el producto de amidato S35,21.
[0220] Utilizando estos procedimientos, pero empleando, en lugar de 2-bromo-3-fenilpropionato de butilo S35,20, diferentes haloésteres s 35,5, se obtienen los productos correspondientes S35,6.
[0221] Los productos de monoamidato S35,3 también se preparan a partir de los derivados de fosfonato S34,7 doblemente activados. En este procedimiento, cuyos ejemplos se describen en Synlett, 1998, 1, 73, el intermedio S34,7 se hace reaccionar con una cantidad limitada del aminoéster S34,9 para dar el producto de desplazamiento múltiple S34,11. El último compuesto se hace reaccionar luego con el compuesto hidroxi R3OH en un disolvente orgánico polar como la dimetilformamida, en presencia de una base como la diisopropiletilamina, para producir el éster monoamidato S35,3.
[0222] El método se ilustra en el Esquema 35, Ejemplo 5. En este método, el dicloruro de fosforilo S35,22 se hace reaccionar en una solución de diclorometano con un equivalente molar de etilo N-metilo tirosinato S35,23 y dimetilaminopiridina, para generar el monoamidato S35,24. El producto se hace reaccionar luego con fenol S35,25 en dimetilformamida que contiene carbonato de potasio, para producir el producto de amidato de éster S35,26.
[0223] Utilizando estos procedimientos, pero empleando, en lugar de tirosinato de etilo N-metilo S35,23 o fenol S35,25, se obtienen los aminoésteres 34,9 y/o los compuestos hidroxi R3OH, se obtienen los productos correspondientes S35,3.
Esquema 35
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Esquema 35 Ejomplo 2
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S 35.15
Esquoma 35 Ejomplo 3
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[0224] El esquema 36 ilustra métodos para la preparación de diésteres de fosfonato sustituidos con carboalcoxi en los que uno de los grupos éster incorpora un sustituyente carboalcoxi.
[0225] En un procedimiento, un monoéster de fosfonato S34,1, preparado como se describe anteriormente, se acopla, utilizando uno de los métodos descritos anteriormente, con un hidroxiéster S36,1, en el que los grupos R4b y R5b son como se describen en el Esquema 34 Por ejemplo, las cantidades equimolares de los reactivos se acoplan en presencia de una carbodiimida tal como diciclohexilo carbodiimida, como se describe en Aust. J. Chem., 1963, 609, opcionalmente en presencia de dimetilaminopiridina, como se describe en Tet., 1999, 55, 12997. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte a temperatura ambiente.
[0226] El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 1. En este método, se acopla un fosfonato de monofenilo S36,9, en solución de diclorometano en presencia de diciclohexilcarbodiimida, con 3-hidroxi-2-metilproponato de etilo S36,10 para producir el diéster mixto de fosfonato S36,11,
[0227] Usando este procedimiento, pero empleando, en lugar de 3-hidroxi-2-metilpropionato de etilo S36,10, diferentes hidrósteres de S33,1, se obtienen los productos correspondientes S33,2.
[0228] La conversión de un monoéster de fosfonato S34,1 en un diéster mixto S36,2 también se realiza mediante una reacción de acoplamiento de Mitsunobu con el hidroxiéster S36,1, como se describe en Org. Lett., 2001, 643. En este método, los reactivos 34,1 y S36,1 se combinan en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, en presencia de una triarilfosfina y un azodicarboxilato de dialquilo, para dar el diéster mixto S36,2. El sustituyente R1 se varía por escisión, utilizando los métodos descritos anteriormente, para proporcionar el producto monoácido S36,3. El producto se acopla luego, p. ej., utilizando los métodos descritos anteriormente, con el compuesto hidroxi R3OH, para dar el producto diéster S36,4.
[0229] El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 2. En este método, un fosfonato de monoalilo S36,12 se acopla en solución de tetrahidrofurano, en presencia de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato, con lactato de etilo S36,13 para dar el diéster mixto S36,14. El producto se hace reaccionar con tris(trifenilfosfina) cloruro de rodio (catalizador de Wilkinson) en acetonitrilo, como se describió anteriormente, para eliminar el grupo alilo y producir el producto monoácido S36,15. El último compuesto se acopla luego, en solución de piridina a temperatura ambiente, en presencia de diciclohexilcarbenzimida, con un equivalente molar de 3-hidroxipiridina S36,16 para producir el diéster mixto S36,17.
[0230] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar del lactato de etilo S36,13 o 3-hidroxipiridina, un hidroxiéster diferente S36,1 y/o un compuesto hidroxi diferente R3OH, se obtienen los productos correspondientes S36,4.
[0231] Los diésteres mixtos S36,2 también se obtienen a partir de los monoésteres S34,1 a través de la intermediación de los monoésteres activados S36,5. En este procedimiento, el monoéster S34,1 se convierte en el compuesto activado S36,5 por reacción con, p. ej., pentacloruro de fósforo, como se describe en J. Org. Chem., 2001, 6 6 , 329, o con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo (Lv = Cl), o con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo en piridina, como se describe en Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, o con carbonilo diimidazol, como descrito en J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. El monoéster activado resultante se hace reaccionar luego con el hidroxiéster S36,1, como se describe anteriormente, para producir el diéster mixto S36,2.
[0232] El procedimiento se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 3, En esta secuencia, se hace reaccionar un fosfonato de monofenilo S36,9, en solución de acetonitrilo a 70°C, con diez equivalentes de cloruro de tionilo, para producir el cloruro de fosforilo S36,19. El producto se hace reaccionar luego con 4-carbamoil-2-hidroxibutirato de etilo S36,20 en diclorometano que contiene trietilamina, para dar el diéster mixto S36,21,
[0233] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 4-carbamoil-2-hidroxibutirato de etilo S36,20, se obtienen diferentes productos hidroxiésteres S36,1, los productos correspondientes S36,2.
[0234] Los diésteres de fosfonato mixtos también se obtienen por una ruta alternativa para la incorporación del grupo R3O en los compuestos intermedios S36,3 en los que ya está incorporado el resto hidroxiéster. En este procedimiento, el intermedio monoácido S36,3 se convierte en el derivado activado S36,6 en el que Lv es un grupo saliente tal como cloro, imidazol y similares, como se describió anteriormente. El intermedio activado se hace reaccionar luego con el compuesto hidroxi R3OH, en presencia de una base, para producir el producto de diéster mixto S36,4.
[0235] El método se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 4, En esta secuencia, el monoacido fosfonato S36,22 se hace reaccionar con cloruro de triclorometanosulfonilo en tetrahidrofurano que contiene colidina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, para producir el producto triclorometanosulfoniloxi S36,23. Este compuesto se hace reaccionar con 3-(morfolinometilo)fenol S36,24 en diclorometano que contiene trietilamina, para producir el producto de diéster mixto S36,25.
[0236] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 3-(morfolinometilo)fenol S36,24, se obtienen diferentes alcoholes R3OH, los productos correspondientes S36,4.
[0237] Los ésteres de fosfonato S36,4 también se obtienen por medio de reacciones de alquilación realizadas en los monoésteres S34,1, La reacción entre el monoácido S34,1 y el haloéster S36,7 se realiza en un disolvente polar en presencia de una base como la diisopropiletilamina, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, o trietilamina, como se describe en J. Med. Chem., 1995, 38, 1372, o en un disolvente no polar como el benceno, en presencia de 18-corona-6, como se describe en Syn. Comm., 1995, 25, 3565.
[0238] El método se ilustra en el Esquema 36, Ejemplo 5. En este procedimiento, el monoácido S36,26 se hace reaccionar con 2-bromo-3-fenilpropionato de etilo S36,27 y diisopropiletilamina en dimetilformamida a 80°C para proporcionar el producto de diéster mixto S36,28.
[0239] Utilizando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de 2-bromo-3-fenilpropionato de etilo S36,27, diferentes haloésteres S36,7, se obtienen los productos correspondientes S36,4.
Esquema 36
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Figure imgf000068_0001
[0240] El esquema 37 ilustra métodos para la preparación de diésteres de fosfonato en los que ambos sustituyentes éster incorporan grupos carboalcoxi.
[0241] Los compuestos se preparan directa o indirectamente a partir de los ácidos fosfónicos S34,6. En una alternativa, el ácido fosfónico se acopla con el hidroxiéster S37,2, usando las condiciones descritas anteriormente en los Esquemas 34-36, tales como reacciones de acoplamiento que utilizan diciclohexilo carbodiimida o reactivos similares, o bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para proporcionar producto diéster S37,3 en el que los sustituyentes éster son idénticos.
[0242] Este método se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 1. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34,6 reacciona con tres equivalentes molares de lactilo lactato S37,5 en presencia de Aldritiol-2 y trifenilfosfina en piridina a ca. 70°C, para dar el diéster S37,6.
[0243] Utilizando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de lactato de butilo S37,5, diferentes hidroxiésteres S37,2, se obtienen los productos correspondientes S37,3.
[0244] Como alternativa, los diésteres S37,3 se obtienen por alquilación del ácido fosfónico S34,6 con un haloéster S37,1. La reacción de alquilación se realiza como se describe en el Esquema 36 para la preparación de los ésteres S36,4.
[0245] Este método se ilustra en el Esquema 37, Ejemplo 2. En este procedimiento, el ácido fosfónico S34,6 se hace reaccionar con exceso de 3-bromo-2-metilpropionato de etilo S37,7 y diisopropiletilamina en dimetilformamida a aprox. 80°C, como se describe en Anal. Chem., 1987, 59, 1056, para producir el diéster S37,8.
[0246] Usando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de 3-bromo-2-metilpropionato de etilo S37,7, se obtienen diferentes productos de S37,1, los productos correspondientes S37,3.
[0247] Los diésteres S37,3 también se obtienen por reacciones de desplazamiento de los derivados activados S34,7 del ácido fosfónico con los hidroxiésteres S37,2. La reacción de desplazamiento se realiza en un solvente polar en presencia de una base adecuada, como se describe en el Esquema 36. La reacción de desplazamiento se realiza en presencia de un exceso del hidróster, para proporcionar el producto diéster S37,3 en el que los sustituyentes éster son idénticos, o secuencialmente con cantidades limitadas de diferentes hidroxiésteres, para preparar diésteres S37,3 en los cuales los sustituyentes éster son diferentes.
[0248] Los métodos se ilustran en el Esquema 37, Ejemplos 3 y 4. Como se muestra en el Ejemplo 3, el dicloruro de fosforilo S35,22 reacciona con tres equivalentes molares de etilo 3-hidroxi-2-(hidroximetilo)propionato S37,9 en tetrahidrofurano que contiene carbonato de potasio, para obtener el producto diéster S37,10.
[0249] Usando el procedimiento anterior, pero empleando, en lugar de 3-hidroxi-2-(hidroximetilo)propionato de etilo S37,9, diferentes hidroxiésteres S37,2, se obtienen los productos correspondientes S37,3.
[0250] El Esquema 37, Ejemplo 4, representa la reacción de desplazamiento entre cantidades equimolares del dicloruro de fosforilo S35,22 y 2-metilo-3-hidroxipropionato de etilo S37,11, para producir el producto monoéster S37,12. La reacción se lleva a cabo en acetonitrilo a 70° en presencia de diisopropiletilamina. El producto S37,12 se hace reaccionar luego, en las mismas condiciones, con un equivalente molar de lactato de etilo S37,13, para dar el producto diéster S37,14.
[0251] Utilizando los procedimientos anteriores, pero empleando, en lugar de 2-metilo-3-hidroxipropionato de etilo S37,11 y lactato de S37,13, se obtienen reacciones secuenciales con diferentes hidroxiésteres S37,2, se obtienen los productos correspondientes S37,3.
Figure imgf000070_0001
[0252] Los intermedios de ácido 2,2-dimetilo-2-aminoetilfosfónico pueden prepararse por la ruta del Esquema 5. La condensación de 2-metilo-2-propanosulfinamida con acetona da sulfinilo imina S38,11 (J. Org. Chem. 1999, 64, 12). La adición de dimetilo metilfosfonato de litio a S38,11 proporciona S38,12. La metanolisis ácida de S38,12 proporciona la amina S38,13. La protección de la amina con el grupo Cbz y la eliminación de los grupos metilo producen el ácido fosfónico S38,14, que se puede convertir en el S38,15 deseado (Esquema 38a) utilizando los métodos descritos anteriormente. Una síntesis alternativa del compuesto S38,14 también se muestra en el Esquema 38b. El 2-amino-2-metilo-1-propanol disponible comercialmente se convierte en aziridinas S38,16 de acuerdo con los métodos de la literatura (J. Org. Chem. 1992, 57, 5813; Syn. Lett. 1997, 8, 893). La apertura de aziridina con fosfito da S38,17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). Reprotection) de S38,17 proporciona S38,14.
Esquema 38a
Figure imgf000071_0003
REALIZACIONES REFERIDAS ENUMERADAS
[0253]
1. Un compuesto, incluidos sus enantiómeros, de Fórmula 1A, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000071_0004
en donde:
A0 es A1, A2 o A3;
A1 es
Figure imgf000071_0001
A2 es
Figure imgf000071_0002
A3 es:
Figure imgf000072_0001
Y1 es independientemente O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) o N(N(Rx)(Rx));
Y2 es independientemente un enlace, Y3, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)(Rx)), -S(O)m2-, o -S(O)m2-S(O)M2-;
Y3 es O, S(O)M2 , S o C(R2)2 ;
Rx es independientemente H, R1, R2, W3, un grupo protector o la fórmula:
Figure imgf000072_0002
en donde:
Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector;
R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono;
R2 y R2a son independientemente H, R1, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3 o, cuando se toman juntos en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 y el anillo puede ser sustituido con 0 a 3 grupos R3;
R3 es R3a, R3b, R3c, R3d o R3e, siempre que cuando R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 sea R3c o R3d; R3a es R3e, -CN, N3 o -NO2 ;
R3b es (=Y1);
R3c es -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, o -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R3d es -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx o -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R3e es F, Cl, Br o I;
R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; R5 es H o R4, en donde cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3;
W3 es W4 o W5;
W4 es R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 , o -SOM2W5;
W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2;
W6 es W3 independientemente sustituido con 1,2 o 3 grupos A3;
M2 es 0, 1 o 2;
M12a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
M12b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
M1a, M1c y M1d son independientemente 0 o 1; y
M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
siempre que el compuesto de Fórmula 1A no sea de la estructura 556-E,6
Figure imgf000072_0003
o su diéster etílico.
2. El compuesto de la realización 1 en el que R2a se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, azido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo y heteroarilo.
3. El compuesto de la realización 1 en el que R2a se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, azido, ciano o haloalquilo.
4. El compuesto de la realización 1 en el que R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, azido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo y heteroarilo.
5. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1B
Figure imgf000073_0001
6. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1C
Figure imgf000073_0002
7. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1D
Figure imgf000073_0003
8. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1E
Figure imgf000073_0004
9. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1F
Figure imgf000074_0004
10. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1G
Figure imgf000074_0003
11. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1H
Figure imgf000074_0002
12. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 11
Figure imgf000074_0001
en donde:
Y4 es N o C(R3).
13. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula 1J
Figure imgf000075_0001
14. El compuesto de la realización 1 en el que R2a es halo, alquilo, azido, ciano o haloalquilo.
15. El compuesto de la realización 1 en el que Rx es un aminoácido natural.
16. Un compuesto, sus enantiómeros, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma que sea de la estructura general de fórmula I
Figure imgf000075_0002
en donde
B es Base;
Z es O, S o C(Rk)2 ;
R3e es F, Cl, Br o I;
A6k-CH2P(Yk)(A5k)(Yk2A5k), -CH2P(Yk)(A5k)(A5k), o
-CH2P (Yk) (Yk2A5k) (Yk2A5k), opcionalmente sustituido con Rk;
A5k es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con Rk;
Yk es O o S;
Yk2 es O, N(Rk) o S; y
cada R2 y R2a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, azido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo y heteroarilo; y cada Rk se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, azido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo y heteroarilo; siempre que el compuesto de Fórmula 1A no sea de la estructura 556-E,6
Figure imgf000075_0003
o su diéster etílico.
17. El compuesto de la realización 16 en el que R2a se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, azido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo y heteroarilo.
18. El compuesto de la realización 16 en el que R2a se selecciona del grupo que consiste en H, halo, alquilo, azido, ciano o haloalquilo.
19. El compuesto de la realización 1 seleccionado de:
a) Fórmula 1A en la que A0 es A3;
b) Fórmula 1A en la que A0 es
Figure imgf000076_0001
c) Fórmula 1A en donde:
A0 es
Figure imgf000076_0002
y
cada R2 y R2a es H;
d) Fórmula 1A en donde:
A3 es
Figure imgf000076_0003
R3 es -N(Rx)(Rx);
cada R2 y R2a es H.
e) Fórmula 1A en donde:
A0 es
Figure imgf000076_0004
y cada R2 y R2a es H.
20. El compuesto de la realización 1, en donde A3 es de la fórmula:
Figure imgf000077_0004
en donde:
Y2b es O o N(R2); y
M12d es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8,
21. El compuesto de la realización 1 en el que A3 es de la fórmula:
Figure imgf000077_0003
22. El compuesto de la realización 1 en el que A3 es de la fórmula:
Figure imgf000077_0001
en donde el carbociclo de fenilo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos R2 23. El compuesto de la realización 1 en el que A3 es de la fórmula:
Figure imgf000077_0002
en donde el carbociclo de fenilo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos R2 24. El compuesto de la realización 1 en el que A3 es de la fórmula:
Figure imgf000078_0001
25. El compuesto de la realización 1 en el que A3 es de la fórmula:
Figure imgf000078_0002
en donde:
Y1a es O o S;
Y2b es O o N(R2); y
Y2c es O, N(Ry) o S; y
cada R2 y R2a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, azido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo y heteroarilo. 26. El compuesto de la realización 1 en el que A3 es de la fórmula:
Figure imgf000078_0003
en donde cada R es independientemente H o alquilo.
27. El compuesto de la realización 1 que está aislado y purificado.
28. Un compuesto de fórmula MBF I, o profármacos, solvatos o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
Figure imgf000078_0004
en donde
cada K1 y K2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en A5k y -Yk2A5k;
Yk2 es O, N(Rk) o S;
B es Base;
A5k es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con Rk; y
Rk se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, azido, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, haloarilo y heteroarilo; siempre que cuando B sea adenina, entonces K1 y K2 no son simultáneamente tanto -OH como -OEt.
29. El compuesto de la realización 28, en el que B se selecciona del grupo que consiste en 2, 6-diaminopurina, guanina, adenina, citosina, 5-fluoro-citosina, monodeaza y análogos de monoaza de los mismos.
30. El compuesto de la realización 28 en el que MBF I es de la fórmula
Figure imgf000079_0001
31. El compuesto de la realización 1 en el que B se selecciona del grupo que consiste en adenina, guanina, citosina, uracilo, timina, 7-deszaadenina, 7-desazaguanina, 7-desza-8-azaguanina, 7-desza-8-azaadenina, inosina, nebularina, nitropirrol, nitroindol, 2-aminopurina, 2-amino-6-cloropurina, 2,6-diaminopurina, hipoxantina, pseudouridina, pseudocitosina, pseudoisocitosina, 5-propinilcitosina, isocitosina, isoguanina, 7-deazaguanina, 2-tiopirimidina, 6-tioguanina, 4-tiotimina, 4-tiouracilo, Oe-metilguanina, W6-metiladenina, 04-metiltimina, 5,6-dihidrotimina, 5,6-dihidrouracilo, 4-metilindol, triazol sustituido y pirazol[3,4-D]pirimidina.
32. El compuesto de la realización 1 en el que B se selecciona del grupo que consiste en adenina, guanina, citosina, uracilo, timina, 7-deszaadenina, 7-desazaguanina, 7-deaza-8-azaguanina, 7-deaza-8-azaadenina, aminopurina, 2-amin-6-cloropurina, 2,6-diaminopurina y 7-desazaguanina.
33. El compuesto de la realización 1 que se selecciona de la Tabla Y.
34 El compuesto de la realización 28 en el que K1 y K2 se seleccionan de la Tabla 100.
Tabla 100
Figure imgf000079_0002
(continúa)
Figure imgf000080_0001
en donde Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa ácido (S)-2-aminobutírico, Pro representa L-prolina, CHA representa ácido 2-amino-3-(S)ciclohexilpropiónico, Gly representa glicina;
los grupos carboxilo de aminoácidos K1 o K2 se esterifican como se indica en la columna de éster, en donde cPent es ciclopentano éster; Et es etilo éster, 3-furan-4H es el (R)
éster tetrahidrofurano-3-ilo; cBut es ciclobutano éster; sBu(S) es el (S) secButilo ester; sBu (R) es el (R) secButilo ester; iBu es isobutilo éster; CH2cPr es éster de metilciclopropano, nBu es éster n-butílico; CH2cBu es metilciclobutano éster; 3-pent es 3-pentilo éster; nPent es nPentilo ester; iPr es isopropilo ester, nPr is nPropilo ester; alilo es éster alílico; Me es metilo éster; Bn es éster bencílico; y
en donde A o B entre paréntesis denota un estereoisómero en fósforo, con el isómero menos polar indicado como (A) y el más polar como (B).
35. Un compuesto de fórmula B, y las sales y solvatos de las mismas.
Figure imgf000081_0001
en donde:
A3 es:
Figure imgf000081_0002
Y1 es independientemente O, S, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx) o N(N(Rx)(Rx));
Y2 es independientemente un enlace, O, N(Rx), N(O)(Rx), N(ORx), N(O)(ORx), N(N(Rx)(Rx)), -S(O)M2-, o -S(O)m2-S(O)m2-; y cuando Y2 se une a dos átomos de fósforo, Y2 también puede ser C(R2)(R2);
Rx es independientemente H, R1, R2, W3, un grupo protector o la fórmula:
Figure imgf000081_0003
en donde:
Ry es independientemente H, W3, R2 o un grupo protector;
R1 es independientemente H o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono;
R2 y R2a son independientemente H, R1, R3 o R4, en donde cada R4 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R3 o tomados juntos en un átomo de carbono, dos grupos R2 forman un anillo de 3 a 8 carbonos y el anillo puede estar sustituido con 0 a 3 grupos R3;
R3 es R3a, R3b, R3c o R3d, siempre que cuando R3 esté unido a un heteroátomo, entonces R3 sea R3c o R3d; R3a es F, Cl, Br, I, -CN, N3 o -NO2 ;
R3b es Y1;
R3c es -Rx, -N(Rx)(Rx), -SRx, -S(O)Rx, -S(O)2Rx, -S(O)(ORx), -S(O)2(ORx), -OC(Y1)Rx, -OC(Y1)ORx, -OC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -SC(Y1)Rx, -SC(Y1)ORx, -SC(Y1)(N(Rx)(Rx)), -N(Rx)C(Y1)Rx, -N(Rx)C(Y1)ORx, o -N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R3d es -C(Y1)Rx, -C(Y1)ORx o -C(Y1)(N(Rx)(Rx));
R4 es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono;
R5 es R4 en el que cada R4 está sustituido con 0 a 3 grupos R3;
W3 es W4 o W5;
W4 es R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOm2R5, o -SOM2W5;
W5 es carbociclo o heterociclo en donde W5 está independientemente sustituido con 0 a 3 grupos R2;
W6 es W3 independientemente sustituido con 1,2 o 3 grupos A3;
M2 es 0, 1 o 2;
M12a es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
M12b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12;
M1a, M1c y M1d son independientemente 0 o 1; y
M12c es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; en donde A3 no es -O-CH2-P(O)(OH)2 o -O-CH2-P(O)(OEt)2.
36. El compuesto de la realización 35 en donde m2 es 0, Y1 es O, Y2 es O, M12b y M12a son 1, un Y3 es -ORx donde Rx es W3 y el otro Y3 es N (H) Rx donde Rx es
Figure imgf000082_0001
37. El compuesto de la realización 36 en el que el Ry terminal de Rx se selecciona del grupo de esteres en la Tabla 100.
38. El compuesto de la realización 36 en el que el Ry terminal de Rx es un alquileno normal, secundario, terciario o cíclico C1-C8, alquinileno o alquenileno.
39. El compuesto de la realización 36 en el que el Ry terminal de Rx es un heterociclo que contiene de 5 a 6 átomos en el anillo y 1 o 2 átomos de N, O y/o S en el anillo.
40. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula XX:
Figure imgf000082_0002
41. El compuesto de la realización 1 que tiene la fórmula XXX:
Figure imgf000082_0003
42. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una cantidad antiviral eficaz del compuesto de la realización 1.
43. La composición farmacéutica de la realización 32 que comprende además un segundo ingrediente activo.
44. Una combinación que comprende el compuesto de la realización 1 y uno o más ingredientes antiviralmente activos.
45. La combinación de la realización 44 en la que uno o más de los ingredientes activos se seleccionan de la Tabla 98.
46. La combinación de la realización 45 en la que uno de los ingredientes activos se selecciona del grupo que consiste en compuestos antivirales Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva o Amprenavir.
47. La combinación de la realización 44 en la que uno o más de los ingredientes activos se seleccionan de la Tabla 99.
48. La combinación de la realización 47 en la que uno de los ingredientes activos se selecciona del grupo que consiste en los compuestos antivirales Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva o Amprenavir.
49. La combinación de la realización 46 para uso en terapia médica.
50. La combinación de la realización 48 para uso en terapia médica.
51. La composición farmacéutica de la realización 42 para uso en terapia médica.
52. La composición farmacéutica de la realización 43 para uso en terapia médica.
53. El compuesto de la realización 1 para uso en el tratamiento antirretroviral o antihidráulico.
54. Un método para preparar el compuesto de la realización 1 de acuerdo con los Ejemplos o Esquemas.
55. Uso de un compuesto de la realización 1 para preparar un medicamento para tratar el VIH o un trastorno asociado al VIH.
56. Un método de terapia para tratar el VIH o trastornos asociados con el VIH con el compuesto de la realización 1.
57. Un método para tratar trastornos asociados con VIH, comprendiendo dicho método administrar a un individuo infectado con, o en riesgo de infección por VIH, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-28.
58. Un compuesto de la Tabla Y, siempre que el compuesto no sea
Figure imgf000083_0001
o su diéster etílico.
EJEMPLOS Y REALIZACIONES EJEMPLARES
EJEMPLOS:
[0254]
Figure imgf000083_0002
2-deoxi-2-fluoro-3,5-di-O-benzoil-a-D-arabinofuranosilbromuro (2)
Tann et al., JOC 1985, 50, p3644
Howell et al. JOC 1988, 53, p85.
[0255] A una solución de 1 (120 g, 258 mmol), disponible comercialmente de Davos o CMS chemicals, en CH2Cl2 (1 l) se le añadió un 33% de HBr/ácido acético (80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se enfrió con agua helada y se neutralizó lentamente durante 1-2 h con NaHCO3 (150 g/1,5 l de solución). La fase de CH2Cl2 se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 hasta que no hubo ácido presente. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto 2 en forma de un aceite amarillo (~115 g).
Figure imgf000083_0003
2-deoxi-2-fluoro-3,5-di-O-benzoil-hD-arabinofuranosil-9H-6-cloropurina (3)
Ma et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2750,
Márquez et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 978
Hildebrand et al., J. Org. Chem. 1992, 57,1808
Kazimierczuk et al. JACS 1984, 106, 6379
[0256] A una suspensión de NaH (14 g, 60%) en ACETONITRILO (900 ml), se añadió 6-cloropurina (52,6 g) en 3 porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió gota a gota una solución de 2 (258 mmol) en ACETONITRILO (300 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se detuvo con ácido acético (3,5 ml), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se trató con CH2Cl2 y luego con EtOH (~1:2 en total) para precipitar el producto deseado 3 como un sólido amarillento (83 g, 65% de 1).
Figure imgf000084_0001
2-deoxi-2-fluoro-hD-arabinofuranosil-6-metoxiadenina (4)
[0257] A una suspensión de 3 (83 g, 167 mmol) en metanol (1 l) a 0°C, se añadió NaOMe (25% en peso, 76 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se detuvo con ácido acético (~11 ml, pH = 7). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre hexano y agua (aproximadamente 500 ml de hexano y 300 ml de agua). La capa acuosa se separó y la capa orgánica se mezcló con agua una vez más (aproximadamente 300 ml). Las fracciones de agua se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta ~100 ml. El producto, 4, precipitó y se recogió por filtración (42 g, 88%).
Figure imgf000084_0002
2-desoxi-2-fluoro-5-carboxi-Q-D-arabinofuranosil-6-metoxiadenina (5)
Moss et al. J. Chem. Soc. 1963, p1149
[0258] Se agitó una mezcla de Pt/C (10%, 15 g (20-30% de equiv. mol.) como una suspensión acuosa) y NaHCO3 (1,5 g, 17,94 mmol) en H2O (500 ml) a 65°C bajo H2 por 0,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se puso a vacío y se enjuagó con N2 varias veces para eliminar completamente todo el H2. El Compuesto 4 (5,1 g, 17,94 mmol) se añadió luego a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 65°C bajo O2 (globo) hasta que la reacción se completó por LC-MS (típicamente 24-72 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El Pt/C se lavó con H2O extensivamente. Los filtrados combinados se concentraron a ~30 ml y se acidificaron (pH 4) mediante la adición de HCl (4N) a 0°C. Se precipitó un sólido negro que se recogió por filtración. El producto bruto se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se filtró a través de una capa de gel de sílice (eluyendo con metanol). El filtrado se concentró y se cristalizó en agua para dar el compuesto 5 (2,5 g) en forma de un sólido blanquecino.
Figure imgf000085_0001
(2'R, 3'S, 4'R, 5'R)-6-metoxi-9-[tetrahidro 4-yodo-3-fluoro-5-(dietoxifosfinilo)metoxi-2-furanilo]purina (6)
Zemlicka y otros, J. Amer. Chem. Soc. 1972, 94, p3213
[0259] A una solución de 5 (22 g, 73,77 mmol) en DMF (400 ml), se agregaron DMF dineopentilo acetal (150 ml, 538 mmol) y ácido metanosulfónico (9,5 ml, 146,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80-93°C (temperatura interna) durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 seguido de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo y el dietilo (hidroximetilo) fosfonato (33 ml, 225 mmol) se disolvieron en CH2Cl2 (250 ml) y se enfriaron a -40°C. Se añadió gota a gota una solución de monobromuro de yodo (30,5 g, 1,1 mol) en CH2Cl2 (100 ml). La mezcla se agitó a una temperatura de -20 a-5°C durante 6 h. La reacción se detuvo a continuación con NaHCO3 y Na2S2O3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto 6 (6 g, 15,3%).
Procedimiento alternativo para la preparación de 6
[0260] Una solución de 5 (2,0 g, 6,7 mmol) en THF (45 ml) se trató con trifenilo fosfina (2,3 g, 8,7 mmol) bajo N2. Se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (1,8 g, 8,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y luego se trató con dietilo (hidroximetilo) fosfonato (4,5 g, 27 mmol). La mezcla se enfrió a -60°C y luego se añadió una solución fría de monobromuro de yodo 2 g, 9,6 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a -10°C y luego se mantuvo a -10°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y luego con tiosulfato de sodio acuoso. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 25% en CH2Cl2 , luego cambiando a metanol al 3% en CH2Ch) para proporcionar el producto 6 (0,9 g, 33%).
Figure imgf000085_0002
(2'R, 5'R)-6-Metoxi-9-[3-fluoro-2,5-dihidro-5-(dietoxifosfinilo)metoxi-2-furanilo]purina (7)
[0261] A una solución del compuesto 6 (6 g, 11,3 mmol) en ácido acético (2,5 ml) y metanol (50 ml), se añadió gota a gota NaClO (10-13%) (50 ml). La mezcla de reacción se agitó luego durante 0,5 h y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con acetato de etilo y luego se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto 7 (4 g, 88%).
Figure imgf000085_0003
(2'R, 5'R)-9-(3-fluoro-2,5-dihidro-5-fosfonometoxi-2-furanilo)adenina sal sódica (8)
[0262] Una solución del Compuesto 7 (2,3 g, 5,7 mmol) en metanol (6 ml) se mezcló con hidróxido de amonio (28-30%) (60 ml). La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 4 h, se enfrió y luego se concentró a presión reducida. El residuo se secó al vacío durante 12 h. El residuo se disolvió en DMF (40 ml) y se añadió bromotrimetilsilano (3,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en NaHCO3 acuoso (2,3 g en 100 ml de agua). La solución se evaporó y el residuo se purificó en una columna C-18 (40 pm), eluyendo con agua. Las fracciones acuosas se liofilizaron para dar sal di sódica 8 (1,22 g, 57%).
Figure imgf000086_0001
Ejemplo de preparación de monoamidato (9)
[0263] Sal de sodio 8 (25 mg, 0,066 mmol), clorhidrato de éster (S)-Ala-O-ciclobutilo (24 mg, 2 eq., 0,133 mmol) y fenol (31 mg, 0,333 mmol) se mezclaron en piridina anhidra (1 ml). Se añadió trietilamina (111 ml, 0,799 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C bajo nitrógeno. En un matraz separado, se disolvieron 2'-aldritiol (122 mg, 0,466 mmol) y trifenilfosfina (103 mg, 0,466 mmol) en piridina anhidra (0,5 ml) y la solución amarilla resultante se agitó durante 15-20 min. La solución se añadió luego a la solución de 8 en una porción. La mezcla combinada se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 16 h para dar una solución transparente de color amarillo a marrón claro. La mezcla se concentró luego a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2Cl2 y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente lineal de 0 a 5% de MeOH en CH2Cb) para dar un aceite. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y agua y se purificó por HPLC preparativa (gradiente lineal, 5-95% de acetonitrilo en agua). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar mono amidato 9 como un polvo blanco.
Figure imgf000086_0002
Ejemplo de preparación de bis-amidato (10)
[0264] La sal sódica 8 (12 mg, 0,032 mmol) y el clorhidrato de éster (S)-Ala-On-Pr (32 mg, 6 eq., 0,192 mmol) se mezclaron en piridina anhidra (1 ml). Se añadió trietilamina (53 ml, 0,384 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C bajo nitrógeno. En un matraz separado, se disolvieron 2'-aldritiol (59 mg, 0,224 mmol) y trifenilfosfina (49 mg, 0,224 mmol) en piridina anhidra (0,5 ml) y la solución amarilla resultante se agitó durante 15-20 min. La solución se añadió luego a la solución de 8 en una porción. La mezcla combinada se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 16 h para dar una solución transparente de color amarillo a marrón claro. La mezcla se concentró luego a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en CH2Cl2 y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente lineal de 0 a 5% de MeOH en CH2Cb) para dar un aceite. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo y agua y se purificó por HPLC preparativa (gradiente lineal, 5-95% de acetonitrilo en agua). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar bis-amidato como un polvo blanco.
Ejemplo de preparación de monoamidato (11)
[0265]
Figure imgf000087_0001
[0266] El compuesto 8 (1,5 g, 4 mmol) se mezcló con sal de HCl éster de etillanina (1,23 g, 8 mmol) y fenol (1,88 g, 20 mmol). Se añadió piridina anhidra (35 ml) seguida de TEA (6,7 ml, 48 mmol). La mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 15-20 min. Se mezcló 2'-aldritiol (7,3 g) en un matraz separado con trifenilfosfina (6,2 g) en piridina anhidra (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10-15 minutos para dar una solución de color amarillo claro transparente. La solución se añadió luego a la mezcla anterior y se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar la piridina. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x) y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en diclorometano y se cargó en una columna CombiFlash seca, 40 g, eluyendo con un gradiente lineal de metanol al 0-5% en diclorometano durante 10 min y luego metanol al 5% en diclorometano durante 7-10 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar una espuma. La espuma se disolvió en acetonitrilo y se purificó por HPLC prep. para dar 11 (0,95 g).
[0267] Se disolvió 11 (950 mg) en una pequeña cantidad de acetonitrilo y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo. El sólido era GS-327625. El filtrado se redujo al vacío y luego se cargó en una columna Chiralpak AS-H equilibrada en Tampón A, etanol al 2% en acetonitrilo. El isómero A, 12, se eluyó con tampón A a 10 ml/min durante 17 minutos. Después de lo cual se utilizó tampón 13, metanol al 50% en acetonitrilo, para eluir el isómero 13 de la columna en 8 minutos. Se eliminó todo el solvente y luego se disolvió nuevamente en acetonitrilo y agua. Se liofilizaron las muestras (Masa -348 mg).
Figure imgf000087_0002
Ejemplo 11b
[0268] 1H RMN (CDCl3) ó 8,39 (s, 1H) ó 8,12 (s, 1H) ó 6,82 (m, 1H) ó 5,96-5,81 (m, 4H) ó 4,03-3,79 (m, 10H) ó 3,49 (s, 1H) ó 3,2 (m, 2H) ó 1,96-1,69 (m, 10H) ó 1,26 (m, 4H) ó 0,91 (m, 12H) 31P RMN (CDCl3) 20,37 (s, IP) MS (M+1) 614
Ejemplo 12b
[0269] 1H RMN (CDCl3) ó 8,39 (s, 1H) ó 8,13 (s, 1H) ó 7,27-7,11 (m, 5H) ó 6,82 (s, 1H) ó 5,97-5,77 (m, 4H) ó 4,14­ 3,79 (m, 6H) ó 3,64 (t, 1 H) ó 2,00-1,88 (bm, 4H) ó 1,31 (dd, 3H) ó 0,91 (m, 6H). 31P RMN (CDCl3) ó 20,12 (s, 0,5 P) ó 19,76 (s, 0,5 P) MS (M+1) 535
Ejemplo 13b
[0270] 1H RMN (CDCla): ó 8,39 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,81 (m 1H), 5,95 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,25 (m, 12H), 0,90 (m, 6H)
[0271] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 586,3
Ejemplo 14
[0272] 1H RMN (CDCla): ó 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,42 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 8H), 0,92 (m, 12H)
[0273] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 614,3
Ejemplo 15
[0274] 1H RMN (CDCb): 68,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 5,93 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,91 (m, 6H), 3,42 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 12H)
[0275] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 586,3
Ejemplo 16
[0276] 1H RMN (CDCb): 68,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,80 (m 1H), 6,18 (s, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,61 (m, 4H), 1,32 (m, 10H), 0,92 (m, 6H)
[0277] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 614,3
Ejemplo 17
[0278] 1H RMN (CD3OD): 68,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,04 (m, 8H), 1,66 (m, 4H), 1,38 (m, 6H), 0,98 (m, 6H)
[0279] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 558,3
Ejemplo 18
[0280] 1H RMN (CD3OD): 68,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,04 (m, 8H), 1,67 (m, 4H), 1,23 (m, 6H), 0,95 (m, 6H)
[0281] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 558,3
Ejemplo 19
[0282] 1H RMN (CD3OD): 68,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (m, 1H), 4,03 (m, 8H), 1,66 (m, 8H), 0,93 (m, 12H)
[0 2 8 3 ] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 586,3
Ejemplo 20
[0284] 1H RMN (CD3OD): 68,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,21 (m, 10H), 6,80 (m 1H), 5,91 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,04 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,47 (m, 8H), 0,92 (m, 6H)
[0285] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 738,4
Ejemplo 21
[0286] 1H RMN (CD3OD): 68,24 (s, 2H), 7,33 (m, 10H), 6,81 (m 1H), 5,88 (s, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,12 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 1,35 (m, 6H)
[0287] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 654,3
Ejemplo 22
[0288] 1H RMN (CDCl3) 68,38 (d, 1H) 68,12 (d, 1H) 67,31-7,10 (m, 5H) 66,81 (m, 1H) 65,98-5,75 (m, 4H) 4,23­ 3,92 (M, 7H) 63,65 (m, 1H) 61,63 (m, 3H) 61,26 (m, 4H) 61,05-0,78 (m, 3H) 31P RMN 621,01 (s, 0,6P) 620,12 (s, 0,4P) MS (M+1) 521
Ejemplo 23
[0289] 1H RMN (CDCl3) 68,40 (d, 1H) 68,13 (d, 1H) 67,30-7,10 (m, 5H) 66,82 (m, 1H) 65,99-5,77 (m, 3H) 64,22­ 3,92 (m, 6H) 63,61 (m, 1H) 61,65 (m, 4H) 61,26-0,71 (m, 6H) 31P RMN (CDCl3) 620,99 (s, 0,6P) 620,08 (s, 0,4P) MS (M+1) 535
Ejemplo 24
[0290] 1H RMN (CDCI3) 58,39 (d, 1H) 58,08 (d, 1H) 57,28-6,74 (m, 10H) 55,90 (m, 4H) 54,37 (m, 1H) 54,05 (m, 5H) 53,56 (m, 2H) 52,99 (m, 2H) 51,55 (m, 2H) 51,22 (m, 3H) 50,88 (m, 3H) 31P RMN (CDCI3) 520,95 (s, 0,5P) 5 20,01 (s, 0,5P) MS (M+1) 611
Ejemplo 25
[0291] 1H RMN (CDCl3) 58,38 (d, 1H) 58,11 (s, 1H) 57,31-7,11 (m, 5H) 56,82 (s, 1H) 55,96-5,76 (m, 4H) 54,22­ 3,63 (m, 6H) 52,17 (bm, 2H) 5 1,65 (m, 2H) 1,30 (m, 4H) 50,88 (m, 3H). 31P RMN (CDCl3) 520,75 (s, 0,5 P) 5 19,82 (s, 0,5 P) MS (M+1) 521
Ejemplo 26
[0292] 1H RMN (CDCl3) 58,40 (d, 1H) 58,09 (d, 1H) 57,27-6,74 (m, 10H) 55,93-5,30 (m, 4H) 54,39 (m, 1H) 5 4,14-3,77 (m, 4H) 53,58 (m, 2H) 52,95 (m, 2H) 51,90 (m, 3H) 51,26 (m, 1H) 50,85 (m, 6H). 31P RMN (CDCl3) 5 20,97 (s, 0,5 P) 520,04 (s, 0,5 P) MS (M+1) 611
Ejemplo 27
[0293] 1H RMN (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,02 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 1,23 (m, 12H)
[0294] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 530,2
Ejemplo 28
[0295] 1H RMN (CD3OD): 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,01 (s, 1H), 5,98 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 12H)
[0296] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 558,3
Ejemplo 29
[0297] 1H RMN (CD3OD): 8,29 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 5,99 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 4,01 (m, 8H), 1,66 (m, 8H), 1,32 (m, 8H), 0,96 (m, 12H)
[0298] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 642,4
Ejemplo 30
[0299] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (m, 10H), 6,80 (m 1H), 5,90 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,25 (m, 4H), 4,57 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,92 (m, 6H)
[0300] Espectro de masas (m/e): (m H)+ 706,4
Ejemplo 31
[0301] 1H RMN (CD3OD): 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,51 (m, 26H)
[0302] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 666,5
Ejemplo 32
[0303] 1H RMN (CDCl3) 58,39 (s, 1H) 58,17 (d, 1H) 57,32-6,82 (m, 5H) 56,82 (s, 1H) 55,98-5,81 (m, 3H) 54,27­ 3,64 (m, 6H) 51,94 (m, 1H) 50,90 (m, 6H). 31P RMN (CDCl3) 521,50 (s, 0,5P) 521,37 (s, 0,5P) MS (M+1) 521 Ejemplo 33
[0304] 1H RMN (CDCl3) 58,39 (s, 1H) 58,13 (s, 1H) 57,27 - 7,14 (m, 5H) 56,85 (s, 1H) 55,97-5,77 (m, 4H) 4,186­ 4,05 (m, 7H) 51,60 (m, 3H) 51,29 (m, 7H) 50,90 (m, 3H) 31P RMN (CDCl3) 20,69 (s, 0,6 P) 519,77 (s, 0,4 P) MS (M 1)549
Ejemplo 34
[0305] 1H RMN (CDCl3) 58,39 (d, 1H) 58,07 (d, 1H) 57,27 - 6,74 (m, 10H) 55,91 (m, 2H) 55,69 (m, 2H) 55,27 (m, 2H) 54,55 (m, 2H) 54,30 (m, 1H) 53,69 (m, 1H) 52,95 (m, 1H) 55,05 (m, 2H) 31P RMN (CDCl3) 520,94 (s, 0,5P) 5 19,94 (s, 0,5P) MS (M+1) 595
Ejemplo 35
[0306] 1H RMN (CDCI3) 68,39 (d, 1H) 68,11 (d, 1H) 67,28-7,10 (m, 5H) 66,82 (s, 1H) 65,98-5,76 (m, 3H) 64,18 -3,56 (m, 4 H) 63,59 (m, 1 H) 61,74 - 0,70 (m, 12 H). 31P RMN (CDCl3) 621,00 (s, 0,6 P) 620,09 (s, 0,4 P). MS (M+1)549
Ejemplo 36
[0307] 1H RMN (CDCla) 68,39 (d, 1H) 68,12 (d,1H) 67,29 (m, 2H) 67,15 (m, 3H) 66,82 (s, 1H) 5,94 (dd, 1H) 65,80 (s, 3 H) 65,02 (m, 1 H) 64,23 - 3,58 (m, 6 H) 62,18 (s, 3 H) 61,23 (m, 6 H). 31P RMN (CDCla) 621,54 (s, 0,5 P) 6 21,43 (s, 0,5 P). MS (M+1) 507
Ejemplo 37
[0308] 1H RMN (CD3OD): 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,84 (m 1H), 6,00 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,06 (m, 8H), 1,31 (m, 12H)
[0309] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 530,3
Ejemplo 38
[0310] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,24 (m, 10H), 6,84 (m 1H), 5,91 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,08 (m, 6H), 3,60 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,21 (m, 6H)
[0311] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 682,4
Ejemplo 39
[0312] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,22 (m, 10H), 6,81 (m 1H), 5,90 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,02 (m, 6H), 3,63 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 0,87 (m, 6H)
[0313] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 710,4
Ejemplo 40
[0314] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,22 (m, 8H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m 1H), 5,90 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,86 (m, 3H)
[0315] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 597,4
Ejemplo 41
[0316] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,13 (m, 6H)
[0317] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 597,5
Ejemplo 42
[0318] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,33 (m, 10H), 6,83 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 1,90 (m, 4H)
[0319] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 595,6
Ejemplo 43
[0320] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 4,10 (m, 5H), 2,50 (m, 4H), 2,01 (m, 3H), 1,22 (m, 3H)
[0321] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 567,3
Ejemplo 44
[0322] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 4,10 (m, 5H), 2,57 (m, 1H), 1,80 (m, 6H), 1,25 (m, 3H)
[0323] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 547,7
Ejemplo 45
[0324] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 1,56 (m, 4H), 1,28 (m, 3H), 0,88 (m, 6H)
[0325] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 549,3
Ejemplo 46
[0326] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,12 (m, 10H), 6,83 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,89 (m, 6H)
[0327] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 623,4
Ejemplo 47
[0328] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,15 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,99 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,20 (m, 2H)
[0329] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 609,3
Ejemplo 48
[0330] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,49 (m, 2H) 1,07 (m, 3H), 0,82 (m, 3H)
[0331] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 611,2
Ejemplo 49
[0332] 1H RMN (CD3OD): 8,20 (m, 2H), 7,25 (m, 6H), 6,82 (m 1H), 5,95 (m, 2H), 5,68 (m, 1H), 3,93 (m, 6H), 3,50 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (m, 6H)
[0333] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 617,3
Ejemplo 50
[0334] 1H RMN (CD3OD): 8,23 (m, 2H), 7,18 (m, 10H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,94 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,81 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,25 (m, 2H) 1,81 (m, 4H)
[0335] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 609,3
Ejemplo 51
[0336] 1H RMN (CD3OD): 8,25 (m, 2H), 7,20 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m 1H), 5,97 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 4,71 (m, 1H)), 4,05 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,49 (m, 2H) 1,07 (m, 3H), 0,82 (m, 3H)
[0337] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 611,4
Ejemplo 52
[0338] 1H RMN (CD3OD): 68,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,97 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) 1,26 (m, 3H)
[0339] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 533,3
Ejemplo 53
[0340] 1H RMN (CD3OD): 68,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,98 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,03 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,26 (m, 3H)
[0341] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 549,2
Ejemplo 54
[0342] 1H RMN (CD3OD): 58,24 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,01 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,09 (m, 5H), 1,38 (m, 3H) 1,23 (m, 3H)
[0343] Espectro de masas (m/e): (M+H)+ 513,2
Ejemplo 55
[0344] 1H RMN para la mezcla de diastereoisómeros en fósforo (300 MHz, CD3OD ref. solv. 3,30 ppm): 5 (ppm) = 8,22-8,27 (m, 2H), 7,09-7,34 (m, 5H), 6,84 (br s, 1H), 5,93-6,02 (m, 2H), 5,00-5,14 (m, 1H), 4,01-4,26 (m, 2H) 3,89­ 3,94 (m, 1H), 1,50-1,88 (m, 8H), 1,23, (br t, 3H, J = 6,8). 31P r Mn para mezcla de diastereómeros en fósforo (121 MHz, 1H desacoplado): (ppm) = 23,56, 22,27 (relación ~60:40).
REALIZACIONES EJEMPLARES:
[0345]
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
(continúa)
Figure imgf000093_0001
en donde Ala representa L-alanina, Phe representa L-fenilalanina, Met representa L-metionina, ABA representa ácido (S)-2-aminobutírico, Pro representa L-prolina, CHA representa ácido 2-amino-3-(S)ciclohexilpropiónico, Gly representa glicina;
los grupos carboxilo de aminoácidos K1 o K2 se esterifican como se indica en la columna de éster, en donde cPent es ciclopentano éster; Et es etilo éster, 3-furan-4H es el (R)
éster tetrahidrofurano-3-ilo; cBut es ciclobutano éster; sBu(s) es el(s) secButilo ester; sBu (R) es el (R) secButilo ester; iBu es isobutilo éster; CH2CPr es éster de metilciclopropano, nBu es éster n-butílico; CH2CBu es metilciclobutano éster; 3-pent es 3-pentilo éster; nPent es nPentilo ester; iPr es isopropilo ester, nPr is nPropilo ester; alilo es éster alílico; Me es ester metílico; Bn es éster bencílico; y
en donde A o B entre paréntesis denota un estereoisómero en fósforo, con el isómero menos polar indicado como (A) y el más polar como (B).
[0346] Toda la bibliografía y las citas de patentes anteriores se incorporan aquí expresamente como referencia en las ubicaciones de sus citas. Las secciones o páginas específicamente citadas de los trabajos citados anteriormente se incorporan por referencia con especificidad. La invención se ha descrito con detalle suficiente para permitir que un experto en la técnica elabore y utilice el objeto de las siguientes Realizaciones. Es evidente que ciertas modificaciones de los métodos y composiciones de las siguientes Realizaciones pueden realizarse dentro del alcance y espíritu de la invención.
[0347] En las realizaciones a continuación, los subíndices y los superíndices de una variable dada son distintos. Por ejemplo, R1 es distinto de R1.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, incluidos sus enantiómeros, de fórmula 1J, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
Figure imgf000095_0001
en donde:
A3 se selecciona de
Figure imgf000095_0002
o
Figure imgf000095_0003
en donde
R1 es independientemente H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1-butilo, 2-metilo-1 -butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo, y 3,3-dimetilo-2-butilo;
R2 es H o alquilo seleccionado de metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metilo-1-propilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilo-2-butilo, 3-metilo-2-butilo, 3-metilo-1-butilo, 2-metilo-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilo-2-pentilo, 3-metilo-2-pentilo, 4-metilo-2-pentilo, 3-metilo-3-pentilo, 2-metilo-3-pentilo, 2,3-dimetilo-2-butilo, y 3,3-dimetilo-2-butilo; y
Y2b es O o N(R2).
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A3 es de la fórmula:
Figure imgf000096_0001
3. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéutico y una cantidad antiviral eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además un segundo ingrediente activo.
5. Una combinación que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 y uno o más ingredientes antiviralmente activos.
6. La combinación de la reivindicación 5, en donde uno de los ingredientes activos se selecciona del grupo que consiste en Disoproxilo de Tenofovir (Viread), Emtricitabina (Emtriva), una combinación de Tenofovir y Emtricitabina (Truvada), d4T, Efavirenz (Sustiva) o compuestos antivirales de Amprenavir.
7. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 3 o 4 o la combinación de las reivindicaciones 5 o 6 para uso en terapia médica.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para uso en terapia médica en tratamientos antirretrovirales o antiheprotinovirus.
9. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para preparar un medicamento para tratar el VIH o un trastorno asociado al VIH.
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