NO20161612A1 - Fosfonatanaloger til HIV-inhibitorforbindelser - Google Patents
Fosfonatanaloger til HIV-inhibitorforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO20161612A1 NO20161612A1 NO20161612A NO20161612A NO20161612A1 NO 20161612 A1 NO20161612 A1 NO 20161612A1 NO 20161612 A NO20161612 A NO 20161612A NO 20161612 A NO20161612 A NO 20161612A NO 20161612 A1 NO20161612 A1 NO 20161612A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound according
- formula
- group
- groups
- independently
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 295
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 20
- -1 enantiomers thereof Chemical class 0.000 claims description 390
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 189
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 177
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 54
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 54
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 50
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 21
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 18
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 16
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 12
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 10
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 9
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 6
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 6
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 claims description 5
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 claims description 4
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 claims description 4
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 claims description 4
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTBBGQKRYUTLMP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-pyrrole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN1 FTBBGQKRYUTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrothymine Chemical compound CC1CNC(=O)NC1=O NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSPMCUUYNASDHM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1S GSPMCUUYNASDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 3
- MRWXACSTFXYYMV-UHFFFAOYSA-N Nebularine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 claims description 3
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001930 cyclobutanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N methyl adenine Natural products CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDJAEZRIGNCQBZ-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclobutane Natural products CC1CCC1 BDJAEZRIGNCQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 claims description 3
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000005018 aminopurines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 113
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 104
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 92
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 51
- 239000002585 base Substances 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 38
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 31
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 24
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 18
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 14
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 14
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 8
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 6
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 6
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLKZIPLLOLLLPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CO SLKZIPLLOLLLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003132 peptidolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRBGUGQWTMBDTR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1C(C)C HRBGUGQWTMBDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical compound NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTBRACVJRXLQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- NQRYGPXAYYDKJB-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen phosphonate Chemical compound OP(=O)OC1=CC=CC=C1 NQRYGPXAYYDKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-methoxypurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UQQHOWKTDKKTHO-ICQCTTRCSA-N 0.000 description 2
- QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- 150000000180 1,2-diols Chemical group 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMMZJMRWWRQXJM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorophospholane Chemical class ClP1CCCC1 MMMZJMRWWRQXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBHXWMIFIZMHKS-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 WBHXWMIFIZMHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 5-Indanol Natural products OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypipecolic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)NC1 RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNWOYKVCNDZOLS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-chloro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Cl PNWOYKVCNDZOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004092 Amidohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000531 Amidohydrolases Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- IMHDGJOMLMDPJN-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2,2'-diol Chemical group OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1O IMHDGJOMLMDPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 2
- QTXGEBYBEUTDNZ-LURJTMIESA-N butyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)CO QTXGEBYBEUTDNZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- RJJXSCQQRYCPLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2-aminopropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)N RJJXSCQQRYCPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDRCDMBIFKAPIG-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 KDRCDMBIFKAPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- CTZOPIRFQQMWGR-UHFFFAOYSA-N carboxyoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical group CC(C)(C)C(=O)OCOC(O)=O CTZOPIRFQQMWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanol Chemical compound CCOP(=O)(CO)OCC RWIGWWBLTJLKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- MZONWQVIXALICF-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](NC)CC1=CC=C(O)C=C1 MZONWQVIXALICF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNFUWONOILPKNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(C)C WNFUWONOILPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCUFNYFDQMSTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC1=CC=CC=C1 MVCUFNYFDQMSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBEVGFLLWVWHCF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CN XBEVGFLLWVWHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTORDCJYLAYUQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CBr VTORDCJYLAYUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZRACXKIJYYHCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)CO UZRACXKIJYYHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSSJVIZMYWCUOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-2-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)CCC(N)=O ZSSJVIZMYWCUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ZCPSWAFANXCCOT-UHFFFAOYSA-N trichloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)S(Cl)(=O)=O ZCPSWAFANXCCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical class C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- SSJJAGQNMWUDET-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)(N)CP(O)(O)=O SSJJAGQNMWUDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- XJXHGWBUSOZIKC-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-3-(2-ethoxy-5-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CCOc1ccc(cc1C[C@H](N)C(O)=O)[N+]([O-])=O XJXHGWBUSOZIKC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YOFPFYYTUIARDI-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-aminooctanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCC(O)=O YOFPFYYTUIARDI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N (2s)-2,5-diamino-4-hydroxypentanoic acid Chemical compound NCC(O)C[C@H](N)C(O)=O ZVDGZUVHJGGWSG-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- FJBAOZHBRMLMCP-NSHDSACASA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 FJBAOZHBRMLMCP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(benzylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 RLIHXKPTGKETCC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CWAYDJFPMMUKOI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC(O)=O CWAYDJFPMMUKOI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XAFNUWVLFYOQSL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O XAFNUWVLFYOQSL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- SBRVJFMQKPUAGQ-BKLSDQPFSA-N (2s)-2-amino-4-hydroxypentanoic acid Chemical compound CC(O)C[C@H](N)C(O)=O SBRVJFMQKPUAGQ-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N (2s)-3-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006737 (C6-C20) arylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSNNBSPEFVIUDS-SHYZEUOFSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 ZSNNBSPEFVIUDS-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-2,4-dinitrobenzene Chemical compound OSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTPILSMVCRNAS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-aminoethyl)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(C)N)C(O)=O PHTPILSMVCRNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVJVCRQCUYKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 PIVJVCRQCUYKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxylatomethoxy)acetate Chemical compound [O-]C(=O)COCC([O-])=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 2-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(Br)Br TYYAMZMDZWXHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CNCC(O)=O.CNCC(O)=O FRYOUKNFWFXASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxy)ethyl hydrogen carbonate Chemical compound CSCOCCOC(O)=O NEESBXODYBPTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfanylmethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound CSCOCC1=CC=CC=C1C(O)=O JGYNXZIYXGSEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- TVCBDTCUOVDLNZ-SHUUEZRQSA-N 2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-sulfanylidene-1,2,4-triazin-5-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C=N1 TVCBDTCUOVDLNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-bis(2-methylbutan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(C(C)(C)CC)=C1 QXQMENSTZKYZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 XTRFZKJEMAVUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAITYLFVJGDODP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-butylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)(C(O)=O)CCCC CAITYLFVJGDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQOVXILWFIANY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1CCCCC1 YXQOVXILWFIANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYKDFXCZBTLOO-TXICZTDVSA-N 2-amino-2-deoxy-D-gluconic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UFYKDFXCZBTLOO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)CCC CZHCGMZJLLOYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNKWWBXNSNIAR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-sulfanylidene-1,3-dihydroimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CNC(S)=N1 FVNKWWBXNSNIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUBVKSUTYWBLCS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(N)(C(C)C)C(O)=O OUBVKSUTYWBLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKSSCZUCLQZXMV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-2-methylpentanoic acid Chemical compound CC(O)CC(C)(N)C(O)=O SKSSCZUCLQZXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHUZNBRAXROKE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methyl-2-(2-methylpropyl)pentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)(C(O)=O)CC(C)C NHHUZNBRAXROKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIXOERQXXDKBPZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-hydroxy-2-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCCO RIXOERQXXDKBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- FZYYPNOHKXTKLI-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C=C1 FZYYPNOHKXTKLI-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- OZELAETXNOXZOK-UHFFFAOYSA-N 2-aminodecanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCCCC(O)=O OZELAETXNOXZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(N)(CC)C(O)=O KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMUCIBBVMLEKC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,5-dimethyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane 2-oxide Chemical compound CC1(C)COP(Cl)(=O)OC1 VZMUCIBBVMLEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUYGGXCASQWHK-QMMMGPOBSA-N 2-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=C(O)NC2=C1 VAUYGGXCASQWHK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 2-methyl-L-serine Chemical compound OC[C@@]([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-4-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPFBCKWDTFFTKL-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;carbonyl dichloride Chemical compound ClC(Cl)=O.C1=CC=CC2=NNN=C21 FPFBCKWDTFFTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- JMWHYRPOCSZQQH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-2-carboxyethyl)-1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 JMWHYRPOCSZQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- XJBNCASBZVSLGO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)N1N=C([N+]([O-])=O)N=C1 XJBNCASBZVSLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYNJRDGQNVOUAD-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)C1=NC([N+]([O-])=O)=NN1 ZYNJRDGQNVOUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVGUPIVTLGRGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phosphonopropyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CCCP(O)(O)=O)CCN1 CUVGUPIVTLGRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-1-[5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHXQWDUYXSTPA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-aminophenoxy)pentoxy]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 SLHXQWDUYXSTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJWBVJQFGRCEB-UHFFFAOYSA-O 4-n-(4-imino-1,2-dimethylquinolin-6-yl)-1,6-dimethylpyrimidin-1-ium-2,4-diamine Chemical compound C=1C=C2N(C)C(C)=CC(=N)C2=CC=1NC1=CC(C)=[N+](C)C(N)=N1 KMJWBVJQFGRCEB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- RZEXJHGIEXQMTI-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COCC1=CNC(=O)NC1=O RZEXJHGIEXQMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound Br\C=C\C1=CNC(=O)NC1=O BLXGZIDBSXVMLU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorouracil Chemical compound ClC1=CNC(=O)NC1=O ZFTBZKVVGZNMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFYSWLWSKSKFU-PLDAJOQYSA-N 5-fluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(F)CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 NHFYSWLWSKSKFU-PLDAJOQYSA-N 0.000 description 1
- SEHFUALWMUWDKS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroorotic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC(=O)NC(=O)C=1F SEHFUALWMUWDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZWARROQQFCFJB-BYPYZUCNSA-N 5-hydroxy norvaline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCO CZWARROQQFCFJB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Br QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- OLUWXTFAPJJWPL-YFKPBYRVSA-N 6-hydroxy-l-norleucine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCCO OLUWXTFAPJJWPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7h-purine Chemical compound COC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOILPRCCOREWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJICFPVOAERJL-RAWIJENESA-N 9-deazainosine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1C1=CN=C2C(=O)NC=N[C]12 GPJICFPVOAERJL-RAWIJENESA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N Biopropazepan Trimethoxybenzoate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN2CCN(CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 QVZCXCJXTMIDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010058940 Glutamyl Aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006485 Glutamyl Aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- CWAYDJFPMMUKOI-UHFFFAOYSA-N L-alpha-methylaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)(C)CC(O)=O CWAYDJFPMMUKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N LL-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[C@H](N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- WMXOTKRNFHNOMZ-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)O)(CCC(C)C)CCC(C)C Chemical compound NC(C(=O)O)(CCC(C)C)CCC(C)C WMXOTKRNFHNOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXWLZAAAJHHED-UHFFFAOYSA-N NC(O)=O.OP(O)=O Chemical class NC(O)=O.OP(O)=O FKXWLZAAAJHHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N NP(N)=O Chemical class NP(N)=O PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPGMQABJNQLLF-UHFFFAOYSA-N O-amino-L-homoserine Natural products NOCCC(N)C(O)=O FQPGMQABJNQLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHLIQGRKRUKPH-UHFFFAOYSA-N S-allyl-L-cysteine sulfoxide Natural products OC(=O)C(N)CS(=O)CC=C XUHLIQGRKRUKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N [(2r,3s)-3,5-diacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)C[C@@H]1OC(C)=O QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N 0.000 description 1
- XGTJCNSZEASLLL-YFKPBYRVSA-N [(2s)-1-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C2=N1 XGTJCNSZEASLLL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JFUOUIPRAAGUGF-NKWVEPMBSA-N [(2s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C=C1 JFUOUIPRAAGUGF-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BFZJTDBFUROXJA-UHFFFAOYSA-N [1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(CF)OCP(O)(O)=O BFZJTDBFUROXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZQFPAVRAJTMQ-UHFFFAOYSA-N [O]CC(O)CO Chemical compound [O]CC(O)CO WTZQFPAVRAJTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005585 adamantoate group Chemical group 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHLIQGRKRUKPH-DYEAUMGKSA-N alliin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C[S@@](=O)CC=C XUHLIQGRKRUKPH-DYEAUMGKSA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserine Natural products OCC([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N aurintricarboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FQPGMQABJNQLLF-GSVOUGTGSA-N canaline Chemical compound NOCC[C@@H](N)C(O)=O FQPGMQABJNQLLF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010054847 carboxypeptidase P Proteins 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylbenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)C1=CC=CC=C1 IBDMRHDXAQZJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVRKSAMWBNJDTH-UHFFFAOYSA-N difluorophosphane Chemical compound FPF VVRKSAMWBNJDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical group N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KUGSJJNCCNSRMM-UHFFFAOYSA-N ethoxyboronic acid Chemical compound CCOB(O)O KUGSJJNCCNSRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRLPZJTPHCMSQ-YFKPBYRVSA-N ethyl (2s)-2-(methylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)NC KHRLPZJTPHCMSQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 244000309465 heifer Species 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N isovaline Chemical compound CCC(C)(N)C(O)=O GCHPUFAZSONQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethanethioic s-acid Chemical compound CSC(O)=S NYEBKUUITGFJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099459 n-acetylmethionine Drugs 0.000 description 1
- CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylformamide Chemical compound O=CNC1=CC=CN=C1 CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 108010082406 peptide permease Proteins 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- FUWGSUOSJRCEIV-UHFFFAOYSA-N phosphonothioic O,O-acid Chemical group OP(O)=S FUWGSUOSJRCEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010152 pollination Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010050934 polyleucine Proteins 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 108010000222 polyserine Proteins 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- YWFGPFUURZNKDW-UHFFFAOYSA-M sodium 2-amino-9-[(2-oxido-2-oxo-1,3,2lambda5-dioxaphosphinan-5-yl)oxymethyl]-1H-purin-6-one Chemical compound [Na+].Nc1nc(=O)c2ncn(COC3COP([O-])(=O)OC3)c2[nH]1 YWFGPFUURZNKDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 125000004927 thianaphthalenyl group Chemical group S1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 150000003553 thiiranes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000005032 thiofuranyl group Chemical group S1C(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- KKJQZEWNZXRJFG-UHFFFAOYSA-N trans-4-methylproline Natural products CC1CNC(C(O)=O)C1 KKJQZEWNZXRJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000005950 trichloromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MDCWDBMBZLORER-UHFFFAOYSA-N triphenyl borate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OB(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 MDCWDBMBZLORER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen vedrører generelt forbindelser med antiviral aktivitet, og nærmere bestemt med anti-HIV-egenskaper.
Oppfinnelsens bakgrunn
AIDS er et stort allment helseproblem over hele verden. Selv om legemidler rettet mot HIV-virus er i omfattende bruk og har oppvist effektivitet, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres nytteverdi. Prøvemetoder som er i stand til å bestemme tilstedeværelsen, fraværet eller mengdene av HIV-virus, er av praktisk nytte i letingen etter inhibitorer samt for diagnostisering av tilstedeværelsen av HIV.
Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og beslektet sykdom er et stort allment helseproblem over hele verden. Retroviruset humant immunsviktvirus av type 1 (HIV-1), et medlem av lentivirusfamilien hos primater (DeClercq, E. (1994), Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi, F. (1996), Lancet, 348:31-35), er generelt akseptert å være årsaksmidlet ved ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), Tarrago et al., FASEB Journal, 1994, 8:497-503). AIDS er resultatet av gjentatt replikasjon av HIV-1 og en reduksjon i immunkapasitet, mest dominerende et fall i antallet av CD<4+->lymfocytter. Det modne virus har et enkelttrådet RNA-genom som koder for 15 proteiner (Frankel et al., (1998), Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz et al. (1994), Annual Review of Biochemistry, 63:133-173), inkludert tre nøkkelenzymer: (i) protease (Prt) (von der Helm, K. (1996), Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) reverstranskriptase (RT)
(Hottiger et al. (1996), Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), et enzym som er unikt for retrovirus; og (iii) integrase (Asante et al. (1999), Advances in Virus Research, 52:351-369; Wlodawer, A. (1999), Advances in Virus Research, 52:335-350; Esposito et al.
(1999), Advances in Virus Research, 52:319-333). Protease er ansvarlig for prosessering av de virale forløperpolyproteiner, integrase er ansvarlig for integrasjonen av den dobbelt-trådede DNA-form av virusgenomet i verts-DNA, og RT er nøkkelenzymet i replikasjonen av virusgenomet. Ved viral replikasjon virker RT både som en RNA- og en DNA-avhengig DNA-polymerase som omdanner det enkelttrådede RNA-genom til dobbelttrådet DNA. Ettersom viralt kodet reverstranskriptase (RT) formidler spesifikke reaksjoner under den naturlige reproduksjon av viruset, er inhibering av HIV-RT et viktig terapeutisk mål for behandling av HIV-infeksjon og beslektet sykdom. Sekvensanalyse av de komplette genomene fra flere infeksiøse og ikke-infeksiøse HIV-isolater har kastet betydelig lys over oppbyggingen av viruset og typene av molekyler som er av avgjørende betydning for dets replikasjon og modning til en infeksiøs art. HIV-proteasen er av vesentlig betydning for prosesseringen av virus-gag- og -gag-pol-polypeptidene til modne virionproteiner. L. Råtner et al., Nature, 3i3:277-284 (1985); LH. Pearl og W.R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). HIV oppviser den samme gag/pol/env-organisering som ses hos andre retrovirus. L. Råtner et al. ovenfor; S. Wain-Hobson et al., Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador et al., Science, 227:484-492 (1985); og M.A. Muesing et al., Nature, 3J3:450-458 (1985). Legemidler godkjent i USA for AIDS-terapi omfatter nukleosidinhibitorer for RT (Smith et al. (1994), Clinical Investigator, J7:226-243), proteaseinhibitorer og ikke-nukleosid-RT-inhibitorer (NNRTI) (Johnson et al. (2000), Advances in Internal Medicine, 45 (1-40, Porche, D.J. (1999), Nursing Clinics of North America, 34:95-112). Inhibitorer for HIV-protease er anvendbare til å begrense etableringen og progresjonen av infeksjon ved terapeutisk administrering, samt i diagnostiske prøver for HIV. Proteaseinhibitorlegemidler godkjent av FDA omfatter: • saquinavir (Invirase, Fortovase, Hoffman-La Roche, EP-00432695 og EP-00432694)
• ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories)
• indinavir (Crixivan, Merck & Co.)
• nelfinavir (Viracept, Pfizer)
• amprenavir (Agenerase, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals)
• lopinavir/ritonavir (Kaletra, Abbott Laboratories).
Eksperimentelle proteaseinhibitorlegemidler omfatter:
• fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals)
• tipranavir (Boehringer Ingelheim)
• atazanavir (Bristol-Myers Squibb).
Det er et behov for terapeutiske anti-HIV-midler, det vil si legemidler som har forbedrede antivirale og farmakokinetiske egenskaper med forøkt aktivitet mot utvikling av HIV-resistens, forbedret oral biotilgjengelighet, større styrke og forlenget effektiv halveringstid in vivo. Nye HIV-antivirale midler bør være aktive mot mutante HIV-stammer, ha klare resistensprofiler, færre bivirkninger, mindre kompliserte doseringsplaner og oral aktivitet. Særlig er det behov for et mindre byrdefullt doseringsregime, slik som én pille, én gang pr. dag. Selv om legemidler som er målrettet mot HIV-RT er i omfattende bruk og har oppvist effektivitet, særlig når de anvendes i kombinasjon, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres anvendbarhet.
Kombinasjonsterapi med HIV-antivirale midler har vist seg å være svært effektiv for undertrykking av virusreplikasjon til ikke-kvantifiserbare nivåer i et lengre tidsrom. Kombinasjonsterapi med RT og andre HIV-inhibitorer har også oppvist synergistiske effekter ved undertrykkelse av HIV-replikasjon. Dessverre mislykkes nå kombinasjonsterapi for mange pasienter på grunn av utviklingen av legemiddelresistens, ubekvemhet med kompliserte doseringsregimer, farmakokinetiske interaksjoner, toksisitet og mangel på styrke. Det er derfor et behov for nye HIV-RT-inhibitorer som er synergistiske i kombinasjon med andre HIV-inhibitorer.
Forbedring av avleveringen av legemidler og andre midler til målceller og -vev har vært i fokus for betydelig forskning i mange år. Selv om det er gjort mange forsøk på å utvikle effektive metoder for å importere biologisk aktive molekyler i celler, både in vivo og in vitro, har ingen vist seg å være helt tilfredsstillende. Optimalisering av forbindelsen mellom inhibitorlegemidlet og dets intracellulære mål, samtidig som intercellulær redistribusjon av legemidlet minimaliseres, f.eks. til naboceller, er ofte vanskelig eller ineffektiv.
De fleste midler som fortiden administreres til en pasient parenteralt, er ikke målrettet, noe som resulterer i systemisk avlevering av midlet til celler og vev i kroppen hvor det er unødvendig, og ofte uønsket. Dette kan resultere i skadelige legemiddelbivirkninger, og begrenser ofte dosen av et legemiddel (f.eks. cytotoksiske midler og andre antikreft- eller antiviruslegemidler) som kan administreres. Selv om oral administrering av legemidler generelt anses som en bekvem og økonomisk administreringsmetode, kan til sammenligning oral administrering resultere i enten (a) opptak av legemidlet gjennom celle- og vevsbarrierene, f.eks. blod/hjerne, epitel, cellemembran, noe som resulterer i uønsket systemisk distribusjon, eller (b) midlertidig resistens for legemidlet i mage- og tarmkanalen. Et hovedmål har følgelig vært å utvikle metoder for å målrette midler spesifikt til celler og vev. Fordeler ved slik behandling omfatter å unngå de generelle fysiologiske effektene av upassende avlevering av slike midler til andre celler og vev, slik som ikke-infiserte celler. Intracellulær målretting kan oppnås ved hjelp av metoder og preparater som muliggjør akkumulering eller retensjon av biologisk aktive midler inne i celler.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med HIV-aktivitet, det vil si nye humanretrovirus-RT-inhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor inhibere retrovirus-RT og således inhibere replikasjonen av viruset. De er anvendbare til behandling av menneskepasienter som er smittet med et humant retrovirus, slik som humant immunsviktvirus (stammer av HIV-1 eller HIV-2) eller humane T-celleleukemivirus (HTLV-I eller HTLV-II), som resulterer i ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) og/eller beslektede sykdommer. Den foreliggende oppfinnelse omfatter nye fosfonat-HIV-RT-inhibitorforbindelser og fosfonata na loger av kjente, godkjente og eksperimentelle proteaseinhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir eventuelt cellulær akkumulering som angitt nedenunder.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt akkumuleringen eller retensjonen av terapeutiske forbindelser inne i celler. Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt oppnåelse av høye konsentrasjoner av fosfonatholdige molekyler i HIV-infiserte celler. Intracellulær målretting kan oppnås ved hjelp av metoder og preparater som muliggjør akkumulering eller retensjon av biologisk aktive midler inne i celler. Slik effektiv målretting kan være anvendbar for mange forskjellige terapeutiske formuleringer og fremgangsmåter.
Preparater ifølge oppfinnelsen omfatter nye RT-forbindelser som har minst én fosfonatgruppe. Oppfinnelsen omfatter alle kjente, godkjente og eksperimentelle proteaseinhibitorer med minst én fosfonatgruppe.
Ved ett aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser, inkludert enantiomerer derav, med formel IA, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor
A° er A<1>, A<2>eller A<3>;
A<1>er:
Y<1>er uavhengig O, S, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>), N(0)(OR<x>) eller N(N(R<X>)(R<X>));
Y<2>er uavhengig en binding, Y<3>, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>),N(0)(OR<x>), N(N(RX)(R<X>)), -S(0)„2- eller -S(0)„2-S(0)„2-;
Y<3>er O, S(0)„2, S eller C(R<2>)<2>;
Rx er uavhengig H,R<1>,R2,W<3>, en beskyttelsesgruppe eller har formelen:
hvor
Ry er uavhengig H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;
R<1>er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer;
R2 ogR2a er uavhengig av hverandre H, R<1>, R3 ellerR<4>, hvor hverR<4>er uavhengig substituert med 0-3 R<3->grupper, eller
to R<2->grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R<3->grupper;
R<3>er R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>eller R<3e>, forutsatt at når R<3>er bundet til et heteroatom, så er R<3>R<3c>eller R<3d>;
R3<a>er R<3c>^_ CN/ Na eMer _NQ2.
R<3b>er (=Y<1>);
R<3c>er -Rx, -N(R<X>)(R<X>), -SR<X>, -S(0)R<x>, -S(0)2R<x>, -S(0)(OR<x>), -S(0)2(OR<x>), - OC(Y1)R<x>, -OC(Y1)ORx, -OC(Y<1>)(N(R<x>)(R<x>)), -SC(Y<1>)R<X>, -SC(Y1)OR<x>, -SC(Y<1>)(N(R<X>)(R<X>)), - N(R<X>)C(Y<1>)R<X>, -N(R<x>)C(Y<1>)OR<x>eller -N(R<X>)C(Y<1>)(N(R<X>)(RX));
R<3d>er -C(Y<1>)R<X>, -C(Y<1>)OR<x>eller -C(Y<1>)(N(RX)(R<X>));
R<3e>er F, Cl, Br eller I;
R<4>er et alkyl med 1-18 karbonatomer, alkenyl med 2-18 karbonatomer eller alkynyl med 2-18 karbonatomer;
R<5>er H eller R<4>, hvor hverR<4>er substituert med 0-3 R<3->grupper;
W<3>er W<4>eller W<5>;
W<4>er R<5,>-CtY^R<5>, -C^W<5>, -SO„2R5eller -SO„2W<5>;
W<5>er karboring eller heteroring hvor W<5>er uavhengig substituert med 0-3 R<2->grupper;
W<6>er W<3>uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 A<3->grupper;
M2 er 0, 1 eller 2;
M12a er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
M12b er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
Mia, Mlc og Mld er uavhengig av hverandre 0 eller 1; og
M12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
forutsatt at forbindelsen med formel IA ikke har formel 556-E.6
eller dens etyldiester.
Nærmere beskrivelse av eksempelvise utførelsesformer
Det vil nå bli henvist nærmere til bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen, som det er illustrert eksempler på i de ledsagende strukturer og formler. Selv om
oppfinnelsen vil bli beskrevet i sammenheng med de oppramsede utførelsesformer, vil det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse utførelsesformene. Derimot er oppfinnelsen ment å dekke alle alternativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan være inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse, som definert ved hjelp av
utførelsesformene.
Definisjoner
Med mindre annet er angitt, er de følgende ord og uttrykk slik de er brukt her, ment å ha de følgende betydninger: Når det anvendes handelsnavn her, er det søkerens mening å inkludere uavhengig av hverandre handelsnavnproduktet og den eller de aktive farmasøytiske bestanddel(ene) i handelsnavnproduktet.
"Base" er et faguttrykk innen nukleosid- og nukleotidområdene. Det forkortes ofte som "B". Innenfor den foreliggende oppfinnelses sammenheng betyr "base" eller "B" uten begrensning minst de basene som er kjent for en person med vanlige fagkunnskaper på området, eller som er omtalt på fagområdet. Eksempelvise definisjoner 1)-10) nedenunder er illustrerende. Foretrukne "baser" eller "B-er" omfatter puriner, mer foretrukket puriner ifølge 1)-10) nedenunder. Enda mer foretrukket betyr "base" eller "B" purinene 4)-10) nedenunder. Mest foretrukket betyr "base" eller "B" 10) nedenunder.
I utførelsesformer ifølge denne oppfinnelsen er base eller B en gruppe med formel (1) nedenunder:
hvor
R<2c>er halo, NH2, R2b eller H;
R<2b>er -(R<9>)mi(<X>)m4(R<9>)m2(X)m5(R<9>)m3(N(R<2c>)2)n;
X er uavhengig O eller S;
ml-m3 er uavhengig av hverandre er 0-1;
M4-m5 er uavhengig av hverandre er 0-1;
n er 0-2;
R<9>er uavhengig usubstituert Ci-Ci5-alkyl, C2-Ci5-alkenyl, C6-Ci5-arylalkenyl, C6-C15-arylalkynyl, C2-C15-alkynyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, C5-C15-aralkyl, C6-C15-heteroaralkyl, C5-C6-aryl eller C2-C6-heterosykloalkyl, eller nevnte grupper eventuelt substituert med 1-3 halo, alkoksy, alkyltio, nitro, OH, =0, haloalkyl, CN, R<10>eller N3;
R<10>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:
H, Ci-Cis-alkyl, C2-C15-alkenyl, C6-C15-arylalkenyl, C6-C15-arylalkynyl, C2-C15-alkynyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, C5-Ci5-aralkyl, C6-Ci5-heteroaralkyl, C5-C6-aryl, - C(0)R<9>, -C(0)OR<9>og C2-C6-heterosykloalkyl;
eventuelt er begge R<10>i N(R<10>)2bundet sammen med N slik at det dannes en mettet eller umettet C5-C6-heteroring som inneholder ett eller to N heteroatomer, og som eventuelt inneholder et ytterligere O- eller S-heteroatom;
og de ovenfor nevnte R<10->grupper som er substituert med 1-3 halo, alkoksy, alkyltio, nitro, OH, =0, haloalkyl, CN eller N3; og
Z er N eller C(R<3>), forutsatt at den heterosykliske kjerne varierer fra purin med ikke mer enn to Z.
Alkyl-, alkynyl- og alkenylgrupper i formel (l)-gruppene er normale, sekundære, tertiære eller sykliske.
Vanligvis er n 1, ml er 0 eller 1, R<9>er Ci-C3-alkyl, R<2b>er H, m2-m5 er alle 0; én eller to R<10->grupper er ikke H; R<10>er Ci-C6-alkyl (inkludert C3-C6-sykloalkyl, særlig syklopropyl); og én R<10>er H. Dersom Z er C(R<3>) i 5- og/eller 7-stillingene, er R3 halo, vanligvis fluor.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er særlig verdt å legge merke til på grunn av deres evne til å virke effektivt mot HIV som bærer resistensmutasjoner i polymerasegenet, HIV som er resistent overfor tenofovir, FTC og andre etablerte anti-HIV-midler.
1) B er en heterosyklisk aminbase.
I beskrivelsen er "heterosyklisk aminbase" definert som et monosyklisk, bisyklisk eller polysyklisk ringsystem som omfatter ett eller flere nitrogenatomer. For eksempel omfatter B de naturlig forekommende heteroringer som finnes i nukleinsyrer, nukleotider og nukleosider, og analoger derav.
2) B er valgt fra gruppen bestående av:
hvor
U, G og J er uavhengig av hverandre CH eller N;
D er N, CH, C-CN, C-N02, C-C^-alkyl, C-NHCONH2, C-CONTnTu, C-CSNTuTu, C-COOTn, C-C(=NH)NH2, C-hydroksy, C-C^-alkoksy, C-amino, C-C1.4-alkylamino, C-di(C!_4-alkyl)amino, C-halogen, C-(l,3-oksazol-2-yl), C-(l,3-tiazol-2-yl) eller C-(imidazol-2-yl), hvor alkyl er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt blant halogen, amino, hydroksy, karboksy og Ci-C3-alkoksy;
E er N eller CT5;
W er O eller S;
Ti er H, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, Ci_4-alkylamino, CF3eller halogen;
T2er H, OH, SH, NH2, Ci_4-alkylamino, di(Ci.4-alkyl)amino, C3.6-sykloalkylamino, halo, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy eller CF3;
T3er H, amino, Ci_4-alkylamino, C3.6-sykloalkylamino eller di(Ci_4-alkyl)amino;
T4er H, halo, CN, karboksy, Ci_4-alkyloksykarbonyl, N3, amino, Ci_4-alkylamino, di(Ci_4-alkyl)amino, hydroksy, Ci_6-alkoksy, Ci.6-alkyltio, Ci.6-alkylsulfonyl eller (Ci_4-alkyl)0-2aminometyl;
T5er uavhengig H eller Ci_6-alkyl; og
T6er H, CF3, C^-alkyl, amino, Ci^-alkylamino, C3.6-sykloalkylamino eller di(Ci_4-alkyl)amino;
3) B er valgt fra:
hvor
T10er H, OH, F, Cl, Br, I, OT17, SH, ST17, NH2eller NHT18;
Tu er N, CF, CCI, CBr, CI, CTi9, CSTig eller COTi9;
T12 er N eller CH;
T13er N, CH, CCN, CCF3, CC=CH eller CC(0)NH2;
T14er H, OH, NH2, SH, SCH3, SCH2CH3, SCH2C=CH, SCH2CH=CH2, SC3H7, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CH2CH3), N(CH2CH3)2, NH(CH2C=CH), NH(CH2CH=CH2), NH(C3H7) eller halogen (F, Cl, Br eller I);
Tiser H, OH, F, Cl, Br, I, SCH3, SCH2CH3, SCH2C=CH, SCH2CH=CH2, SC3H7, OTi7, NH2eller NHTi„;
Tieer O, S eller Se;
Ti7er Ci-e-alkyl (inkludert CH3, CH2CH3, CH2C=CH, CH2CH=CH2og C3H7);
Tiser Ci_6-alkyl (inkludert CH3, CH2CH3, CH2C=CH, CH2CH=CH2og C3H7);
Tig er H, Ci_9-alkyl, C2.9-alkenyl, C2.9-alkynyl eller C7.9-arylalkyl som er usubstituert eller substituert med OH, O, N, F, Cl, Br eller I (inkludert CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHBr, CH2CH2CI, CH2CH2F, CH2C=CH, CH2CH=CH2, C3H7, CH2OH, CH2OCH3, CH2OC2H5, CH2OC=CH, CH2OCH2CH=CH2, CH2C3H7, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC2H5, CH2CH2OC=CH, CH2CH2OCH2CH=CH2og CH2CH2OC3H7. 4) B er adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, inosin, nebularin, nitropyrrol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hypoksantin, pseudouridin, pseudocytosin, pseudoisocytosin, 5-propynylcytosin, isocytosin, isoguanin, 7-deazaguanin, 2-tiopyrimidin, 6-tioguanin, 4-tiotymin, 4-tiouracil, 0<6->metylguanin, N<6->metyladenin, O<4->metyltymin, 5,6-dihydrotymin, 5,6-dihydrouracil, 4-metylindol eller pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.
5) B er:
hypoksantin;
inosin;
tymin;
uracil;
xantin;
et 8-azaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;
et 7-deaza-8-azaderivat av adenin, guanin, 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;
et 1-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;
et 7-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;
et 3-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;
6-azacytosin;
5-fluorcytosin;
5-klorcytosin;
5-jodcytosin;
5-bromcytosin;
5-metylcytosin;
5-bromvinyluracil;
5-fluoruracil;
5-kloruracil;
5-joduracil;
5-brom uracil;
5-trifluormetyluracil;
5-metoksymetyluracil;
5-etynyluracil; eller
5-propynyluracil.
6) B er et guanyl, 3-deazaguanyl, 1-deazaguanyl, 8-azaguanyl, 7-deazaguanyl, adenyl, 3-deazaadenyl, 1-dezazadenyl, 8-azaadenyl, 7-deazaadenyl, 2,6-diaminopurinyl, 2-aminopurinyl, 6-klor-2-aminopurinyl 6-tio-2-aminopurinyl, cytosinyl, 5-halocytosinyl eller 5-(Ci-C3-alkyl)cytosinyl.
7) B er:
hvor T7og T8uavhengig av hverandre er O eller S, og T9er H, amino, hydroksy, Cl eller Br. 8) B er tymin, adenin, uracil, et 5-halouracil, et 5-alkyluracil, guanin, cytosin, et 5-halocytosin, et 5-alkylcytosin eller 2,6-diaminopurin.
9) B er guanin, cytosin, uracil eller tymin.
10) B er adenin.
"Biotilgjengelighet" er den graden som det farmasøytisk aktive middel blir tilgjengelig for målvevet i etter midlets innføring i kroppen. Økning av biotilgjengeligheten av et farmasøytisk aktivt middel kan gi en mer virkningsfull og effektiv behandling for pasienter, ettersom mer av det farmasøytisk aktive middel, for en bestemt dose, vil være tilgjengelig i de målrettede vevssteder.
Uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbonatom, 2) dobbeltbundet til et heteroatom, 3) enkeltbundet til et heteroatom, og 4) enkeltbundet til et annet heteroatom, hvor hvert heteroatom kan være det samme eller forskjellig. Uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter også funksjonelle grupper eller rester som omfatter et fosforatom i den samme oksidasjonstilstand som fosforatomet beskrevet ovenfor, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skilles fra en forbindelse slik at forbindelsen bibeholder et fosforatom som har kjennetegnene beskrevet ovenfor. Foreksempel omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle fosfonsyre-, fosfonsyremonoester-, fosfonsyrediester-, fosfonamidat- og fosfontioatgrupper. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygenatom, 3) enkeltbundet til et oksygenatom, og 4) enkeltbundet til et annet oksygenatom, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen beholder et fosforatom med slike egenskaper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygenatom, 3) enkeltbundet til et oksygen- eller nitrogenatom, og 4) enkeltbundet til et annet oksygen- eller nitrogenatom, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen beholder et fosfor med slike egenskaper.
Uttrykket "prolegemiddel" henviser, slik det her er brukt, til hvilken som helst forbindelse som når den administreres til et biologisk system, genererer legemiddelstoffet, det vil si den aktive bestanddel, som et resultat av én eller flere spontane kjemiske reaksjoner, enzymkatalyserte kjemiske reaksjoner, fotolyse og/eller metabolske kjemiske reaksjoner. Et prolegemiddel er således en kovalent modifisert analog eller latent form av en terapeutisk aktiv forbindelse.
"Prolegemiddelrest" henviser til en labil funksjonell gruppe som skiller seg fra den aktive inhibitorforbindelse under metabolisme, systemisk, inne i en celle, ved hjelp av
hydrolyse, enzymatisk spalting eller ved en annen prosess (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" i A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, red., Harwood Academic Publishers, s. 113-191). Enzymer som er i stand til å gi en enzymatisk aktiveringsmekanisme sammen med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfaser. Prolegemiddelrester kan tjene til å øke oppløselighet, absorpsjon og lipofilisitet for å optimalisere legemiddelavlevering, biotilgjengelighet og virkningsfullhet. En prolegemiddelrest kan omfatte en aktiv metabolitt eller selve legemidlet.
Eksempelvise prolegemiddelrester omfatter de hydrolytisk følsomme eller labile acyloksymetylesterne -CH2OC(=0)R<9>og acyloksymetylkarbonatene -CH2OC(=0)OR<9>, hvor R<9>er C!-C6-alkyl, substituert Ci-Q-alkyl, C6-C20-aryl eller substituert C6-C20-aryl. Acyloksyalkylesteren ble først brukt som en prolegemiddelstrategi for karboksylsyrer, og så anvendt på fosfater og fosfonater, av Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sei., 72:324; også US patentskrifter nr. 4 816 570, 4 968 788, 5 663 159 og 5 792 756. Senere ble acyloksyalkylesteren brukt til å avlevere fosfonsyrer over cellemembraner og til å øke oral biotilgjengelighet. En nær variant av acyloksyalkylesteren, alkoksykarbonyloksyalkylesteren (karbonatet) kan også øke oral biotilgjengelighet som en prolegemiddelrest i forbindelsene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen. En eksempelvis acyloksymetylester er pivaloyloksy-metoksy (POM), -CH2OC(=0)C(CH3)3. En eksempelvis acyloksymetylkarbonatprolege-middelrest er pivaloyloksymetylkarbonat (POC), -CH2OC(=0)OC(CH3)3.
Fosfonatgruppen kan være en fosfonatprolegemiddelrest. Prolegemiddelresten kan være følsom for hydrolyse, slik som, men ikke begrenset til, en pivaloyloksymetyl-karbonatgruppe (POC) eller POM-gruppe. Alternativt kan prolegemiddelresten være følsom for enzymatisk potensiert spalting, slik som en laktatester- eller fosfonamidatestergruppe.
Arylestere av fosforgrupper, spesielt fenylestere, er rapportert å øke oral biotilgjengelighet (DeLombaert et al. (1994), J. Med. Chem., 37:498). Fenylestere som inneholder en karboksylsyreester i ortostilling til fosfatet, er også blitt beskrevet (Khamnei og Torrence (1996), J. Med. Chem., 39:4109-4115). Benzylestere er rapportert å generere moderfosfonsyren. I noen tilfeller kan substituenter i orto- eller parastillingen fremskynde hydrolysen. Benzylanaloger med en acylert fenol eller en alkylert fenol kan generere fenolforbindelsen gjennom virkningen av enzymer, f.eks. esteraser, oksidaser etc, som igjen gjennomgår spalting i benzyl-O-bindingen slik at fosforsyren og kinonmetidmellom-produktet genereres. Eksempler på denne klassen av prolegemidler er beskrevet av Mitchell et al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 2345; Glazier, WO 91/19721. Det er blitt beskrevet ytterligere andre benzylholdige prolegemidler som inneholder en karboksylsyre-esterholdig gruppe bundet til det benzylholdige metylen (Glazier, WO 91/19721). Tioholdige prolegemidler er rapportert å være anvendbare for intracellulær avlevering av fosfonat-legemidler. Disse proesterne inneholderen etyltiogruppe hvor tiolgruppen er enten forestret med en acylgruppe eller kombinert med en annen tiolgruppe slik at det dannes et disulfid. Avestring eller reduksjon av disulfidet genererer det frie tiomellomprodukt, som deretter brytes ned til fosforsyren og episulfidet (Puech et al. (1993), Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria et al. (1996), J. Med. Chem., 39:4958). Sykliske fosfonatestere er også blitt beskrevet som prolegemidler for fosforholdige forbindelser (Erion et al., US patentskrift nr. 6 312 662).
"Beskyttelsesgruppe" henviser til en rest av en forbindelse som maskerer eller endrer egenskapene til en funksjonell gruppe eller egenskapene til forbindelsen som et hele. Kjemiske beskyttelsesgrupper og strategier for beskyttelse/avbeskyttelse er godt kjent på fagområdet. Se f.eks. Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Beskyttelsesgrupper benyttes ofte til å maskere
reaktiviteten til bestemte funksjonelle grupper, for å assistere virkningsfullheten av ønskede kjemiske reaksjoner, f.eks. lage og bryte kjemiske bindinger på en ordnet og planlagt måte. Beskyttelse av funksjonelle grupper i en forbindelse endrer andre fysikalske egenskaper ved siden av reaktiviteten til den beskyttede funksjonelle gruppe, slik som polariteten,
lipofilisiteten (hydrofobisiteten) og andre egenskaper som kan måles ved hjelp av vanlige analytiske redskaper. Kjemisk beskyttede mellomprodukter kan selv være biologisk aktive eller inaktive.
Beskyttede forbindelser kan også oppvise endrede og i noen tilfeller optimaliserte egenskaper in vitro og in vivo, slik som passering gjennom cellemembraner og resistens overfor enzymatisk nedbrytning eller sekvestrering. I denne rollen kan beskyttede forbindelser med påtenkte terapeutiske effekter henvises til som prolegemidler. En annen funksjon til en beskyttelsesgruppe er å omdanne moderlegemidlet til et prolegemiddel, hvorved moderlegemidlet frigjøres etter omdannelse av prolegemidlet in vivo. Ettersom aktive prolegemidler kan absorberes mer effektivt enn moderlegemidlet, kan prolegemidler ha større styrke in vivo enn moderlegemidlet. Beskyttelsesgrupper fjernes enten in vitro, i tilfellet med kjemiske mellomprodukter, eller in vivo, i tilfellet med prolegemidler. Med kjemiske mellomprodukter er det ikke spesielt viktig at de resulterende produkter etter avbeskyttelse, f.eks. alkoholer, er fysiologisk akseptable, selv om det generelt er mer ønskelig dersom produktene er farmakologisk uskadelige.
Enhver henvisning til hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter også en henvisning til et fysiologisk akseptabelt salt derav. Eksempler på fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter salter avledet fra en passende base, slik som et alkalimetall (f.eks. natrium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og NX4<+>(hvor X er C!-C4-alkyl). Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe omfatter salter av organiske karboksylsyrer, slik som eddiksyre, benzosyre, melkesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, malonsyre, eplesyre, isetionsyre, laktobionsyre og ravsyre; slike organiske sulfonsyrer som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og slike uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som Na<+>og NX4<+>(hvor X er uavhengig valgt blant H og en Ci-C4-alkylgruppe).
For terapeutisk anvendelse vil salter av aktive bestanddeler i forbindelsene ifølge oppfinnelsen være fysiologisk akseptable, det vil si de vil være salter avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base. Salter av syrer eller baser som ikke er fysiologisk akseptable, kan imidlertid også finne anvendelse f.eks. ved fremstillingen eller rensingen av en fysiologisk akseptabel forbindelse. Alle salter, uansett om de er avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base, er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
"Alkyl" er Ci-Ci8-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer. Eksempler er metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-propyl Q-Pr, hpropyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl,
-CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-l-propyl Q-Bu, hbutyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metyl-2-butyl (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-l-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metyl-l-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksyl
(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksyl (-CH(CH3)CH2CH2-CH2CH3), 3-heksyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metyl-3-pentyl (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3).
"Alkenyl" er C2-C18-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en karbon-karbon-sp<2->dobbeltbinding. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, etylen eller vinyl (-CH=CH2), allyl (-CH2CH=CH2), syklopentenyl (-C5H7), 5-heksenyl
(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alkynyl" er C2-Ci8-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en karbon-karbon-sp-trippelbinding. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen-(-C^CH) og propargyl (-CH2C=CH).
"Alkylen" henviser til et mettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 1-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkan. Typiske alkylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, metylen (-CH2-), 1,2-etyl (-CH2CH2-), 1,3-propyl (-CH2CH2CH2-), 1,4-butyl (-CH2CH2CH2CH2-) og lignende.
"Alkenylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalken. Typiske alkenylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, 1,2-etylen (-CH=CH-).
"Alkynylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkyn. Typiske alkynylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen (-OC-), propargyl (-CH2C=C-) og 4-pentynyl (-CH2CH2CH2C=CH-).
"Aryl" betyr et enverdig, aromatisk hydrokarbonradikal med 6-20 karbonatomer avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra ett enkelt karbonatom i et aromatisk moderringsystem. Typiske arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, radikaler avledet fra benzen, substituert benzen, naftalen, antracen, bifenyl og lignende.
"Arylalkyl" henviser til et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3->karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Typiske arylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl, 2-fenyletan-l-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-l-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletan-l-yl og lignende. Arylalkylgruppen omfatter 6-20 karbonatomer, f.eks. har alkylresten, inkludert alkanyl-, alkenyl- eller alkynylgruppene, i arylalkylgruppen 1-6 karbonatomer, og arylresten har 5-14 karbonatomer.
"Substituert alkyl", "substituert aryl" og "substituert arylalkyl" betyr henholdsvis alkyl, aryl og arylalkyl, hvor ett eller flere hydrogenatomer uavhengig av hverandre er erstattet med en ikke-hydrogensubstituent. Typiske substituenter omfatter, men er ikke begrenset til, -X, -R, -O", -OR, -SR, -S", -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN,
-SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, -C(=0)NRR, -S(=0)20", -S(=0)2OH, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)02RR, -P(=0)02RR, -P(=0)(0 )2, -P(=0)(OH)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR, -C(0)0", -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, hvor hver X uavhengig er et halogen: F, Cl, Br eller I; og hver R er uavhengig -H, alkyl, aryl, heteroring, beskyttelsesgruppe eller prolegemiddelrest. Alkylen-, alkenylen- og alkynylengruppene kan også være substituert på lignende måte.
"Heteroring" omfatter, slik det her er brukt, som eksempel og ikke begrensning, de heteroringene som er beskrevet av Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), særlig kapitlene 1, 3, 4, 6, 7 og 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 til nå), særlig bindene 13, 14, 16, 19 og 28; og J. Am. Chem. Soc. (1960), 82:5566. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter "heteroring" en
"karboring", som definert her, hvor ett eller flere (f.eks. ett, to, tre eller fire) karbonatomer er blitt erstattet med et heteroatom (f.eks. O, N eller S).
Eksempler på heteroringer omfatter som eksempel og ikke begrensning pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svoveloksidert tetrahydrotiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, tianaftalenyl, indolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroiso-kinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-l,2,5-tiadiazinyl, 2H,6H-l,5,2-ditiazinyl, tienyl, tiantrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoksatinyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, lH-indazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, p-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoksazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinuklidinyl, morfo-linyl, oksazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, oksindolyl, benzoksazolinyl, isatinoyl og bis-tetrahydrofuranyl:
Som eksempel og ikke begrensning er karbonbundne heteroringer bundet i
stilling 2, 3, 4, 5 eller 6 i et pyridin, stilling 3, 4, 5 eller 6 i et pyridazin, stilling 2, 4, 5 eller 6 i et pyrimidin, stilling 2, 3, 5 eller 6 i et pyrazin, stilling 2, 3, 4 eller 5 i et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, pyrrol eller tetrahydropyrrol, stilling 2, 4 eller 5 i en oksazol, imidazol eller tiazol, stilling 3, 4 eller 5 i en isoksazol, pyrazol eller isotiazol, stilling 2 eller 3 i et aziridin, stilling 2, 3 eller 4 i et azetidin, stilling 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et kinolin, eller stilling 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et isokinolin. Enda mer typisk omfatter karbonbundne heteroringer 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl eller 5-tiazolyl.
Som eksempel og ikke begrensning er nitrogenbundne heteroringer bundet i 1-stilling i et aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin, lH-indazol, 2-stilling i en isoindol eller et isoindolin, 4-stilling i et morf ol in og 9-stilling i en karbazol eller et p-karbolin. Enda mer vanlig omfatter nitrogenbundne heteroringer 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl og 1-piperidinyl.
"Karboring" henviser til en mettet, umettet eller aromatisk ring med 3-7 karbonatomer som en monoring, 7-12 karbonatomer som en biring og opptil ca. 20 karbonatomer som en polyring. Monosykliske karboringer har 3-6 ringatomer, enda mer typisk 5 eller 6 ringatomer. Bisykliske karboringer har 7-12 ringatomer, f.eks. arrangert som et bisyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system, eller 9 eller 10 ringatomer arrangert som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system. Eksempler på monosykliske karboringer omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, 1-syklopent-l-enyl, l-syklopent-2-enyl, l-syklopent-3-enyl, sykloheksyl, 1-sykloheks-l-enyl, l-sykloheks-2-enyl, l-sykloheks-3-enyl, fenyl, spiryl og naftyl.
"Linker" eller "link" henviser til en kjemisk rest som omfatter en kovalent binding eller en kjede eller gruppe med atomer som kovalent binder en fosfonatgruppe til et legemiddel. Linkere omfatter deler av substituentene A<1>og A<3>, som omfatter slike rester som: repeterende enheter av alkyloksy (f.eks. polyetylenoksy, PEG, polymetylenoksy) og alkylamino (f.eks. polyetylenamino, "Jeffamine"), og disyreester og amider, inkludert suksinat, suksinamid, diglykolat, malonat og kaproamid.
Uttrykket "kiral" henviser til molekyler som har evnen til ikke-overlagrings-barhet for speilbildepartneren, mens uttrykket "akiral" henviser til molekyler som er over-lagringsbare på speilbildepartneren.
Uttrykket "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men atskiller seg med hensyn til ordningen av atomene eller gruppene i rommet.
"Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere kiralitetssentre, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysikalske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reaktiviteten Blandinger av diastereomerer kan skilles under analytiske fremgangsmåter med høy oppløsning, slik som elektroforese og kromatografi.
"Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikke-overlagringsbare speilbilder av hverandre.
Uttrykket "behandling" eller "behandle", i den utstrekning det vedrører en sykdom eller tilstand, omfatter forhindring av sykdommen eller tilstanden fra å inntre, hemming av sykdommen eller tilstanden, fjerning av sykdommen eller tilstanden og/eller lindring av ett eller flere symptomer på sykdommen eller tilstanden.
Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner som er brukt her, følger generelt S.P. Parker, red., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; og Eliel, E. og Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds
(1994), John Wiley & Sons, Inc., New York. Mange organiske forbindelser foreligger i optisk aktive former, det vil si de har evnen til å rotere planet til plan polarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse anvendes prefiksene D og L, eller R og S, for å betegne den absolutte konfigurasjon til molekylet rundt dets kirale senter eller sentre. Prefiksene d og I, eller (+) og (-), anvendes for å angi fortegnet for rotasjon av planpolarisert lys ved hjelp av forbindelsen, idet (-) eller I betyr at forbindelsen er levorotatorisk. En forbindelse med prefiks (+) eller d er dekstrorotatorisk. For en bestemt kjemisk struktur er disse stereoisomerene identiske, bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En bestemt stereoisomer kan også henvises til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer kalles ofte en enantiomerblanding. En blanding av enantiomerer i forholdet 50:50 henvises til som en racemisk blanding eller et racemat som kan inntre når det ikke har vært noen stereoutvelg-else eller stereospesifisitet i en kjemisk reaksjon eller fremgangsmåte. Uttrykkene "racemisk blanding" og "racemat" henviser til en ekvimolar blanding av to enantiomerarter uten optisk aktivitet.
Beskyttelsesgrupper
I den foreliggende oppfinnelses sammenheng omfatter beskyttelsesgrupper prolegemiddelrester og kjemiske beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsesgrupper er tilgjengelige, vanlig kjent og brukt, og anvendes eventuelt til å forhindre bireaksjoner med den beskyttede gruppe under syntese-fremgangsmåter, det vil si reaksjonsveier eller metoder for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Avgjørelsen med hensyn til hvilke grupper som skal beskyttes, når det skal gjøres og typen til den kjemiske beskytelsesgruppe "PG" vil stort sett være avhengig av kjemien i reaksjonen som det skal beskyttes mot (f.eks. sure, basiske, oksidative, reduktive eller andre betingelser), og den påtenkte synteseretning. PG-gruppene behøver ikke å være, og er generelt ikke, de samme dersom forbindelsen er substituert med flere PG. Generelt vil PG brukes til å beskytte funksjonelle grupper, slik som karboksyl-, hydroksyl-, tio- eller aminogrupper, og således forhindre bireaksjoner eller for på annen måte å fremme syntese-effektiviteten. Rekkefølgen for avbeskyttelse for å få frie, avbeskyttede grupper er avhengig av den påtenkte synteseretning og reaksjonsbetingelsene som man støter på, og kan forekomme i hvilken som helst rekkefølge, slik som bestemt av fagpersonen.
Forskjellige funksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan beskyttes. For eksempel omfatter beskyttelsesgrupper for -OH-grupper (uansett om det er hydroksyl-, karboksylsyre-, fosfonsyre- eller andre grupper) "eter- eller esterdannende grupper". Eter- eller esterdannende grupper er i stand til å funksjonere som kjemiske beskyttelsesgrupper i syntesereaksjonsskjemaene angitt her. Noen hydroksyl- og tio-beskyttelsesgrupper er imidlertid verken eter- eller esterdannende grupper, slik det vil forstås av fagfolk på fagområdet, og er inkludert med amider, omtalt nedenunder.
Et svært stort antall hydroksylbeskyttelsesgrupper og amiddannende grupper og tilsvarende kjemiske spaltingsreaksjoner er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Se også Kocienski, Philip J., Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994); særlig kapittel 1, Protecting Groups: An Overview, s. 1-20; kapittel 2, Hydroxyl Protecting Groups, s. 21-94; kapittel 3, Diol Protecting Groups, s. 95-117; kapittel 4, Carboxyl Protecting Groups, s. 118-154; kapittel 5, Carbonyl Protecting Groups, s. 155-184. For beskyttelsesgrupper for karboksylsyre-, fosfonsyre-, fosfonat-, sulfonsyre- og andre beskyttelsesgrupper for syrer, se Greene som angitt nedenunder. Slike grupper omfatter som eksempel og ikke begrensning estere, amider, hydraziderog lignende.
Eter- og esterdannende beskyttelsesgrupper
Esterdannende grupper omfatter: (1) fosfonatesterdannende grupper, slik som fosfonamidatestere, fosfortioatestere, fosfonatestere og fosfon-bis-amidater; (2) karboksyl-esterdannende grupper og (3) svovelesterdannende grupper, slik som sulfonat, sulfat og sulfinat.
De eventuelle fosfonatrestene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, men behøver ikke, være prolegemiddelrester, det vil si de kan, eller behøver ikke, være ansvarlig for hydrolytisk eller enzymatisk spalting eller modifikasjon. Bestemte fosfonatrester er stabile under de fleste eller nesten alle metabolske betingelser. For eksempel kan et dialkylfosfonat hvor alkylgruppene har to eller flere karbonatomer, ha akseptabel stabilitet in vivo på grunn av en sakte hydrolysehastighet.
Innenfor konteksten fosfonatprolegemiddelrester er et stort antall strukturelt forskjellige prolegemidler blitt beskrevet for fosfonsyrer (Freeman og Ross i Progress in Medicinal Chemistry, 34:112-147 (1997), og er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. En eksempelvis fosfonatesterdannende gruppe er fenylkarboringen i understrukturen A3med formelen:
hvor Ri kan være H eller Ci-C12-alkyl; ml er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, og fenylkarboringen er substituert med 0-3 R<2->grupper. Når Y<1>er O, dannes en laktatester, og når Yi er N(R2), N(OR2) eller N(N(R2)2, fås en fosfonamidatester.
I sin esterdannende rolle er en beskyttelsesgruppe vanligvis bundet til hvilken som helst sur gruppe, slik som f.eks. og uten begrensning en -C02H- eller -C(S)OH-gruppe, noe som resulterer i -C02R<x>, hvor Rx er definert her. Rx omfatter også f.eks. de oppramsede estergrupper i WO 95/07920.
Eksempler på beskyttelsesgrupper omfatter:
C3-Ci2-heteroring (beskrevet ovenfor) eller aryl. Disse aromatiske gruppene er eventuelt polysykliske eller monosykliske. Eksempler omfatter fenyl, spiryl, 2- og 3-pyrrolyl, 2- og 3-tienyl, 2- og 4-imidazolyl, 2-, 4- og 5-oksazolyl, 3- og 4-isoksazolyl, 2-, 4- og 5-tiazolyl, 3-, 4- og 5-isotiazolyl, 3- og 4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3- og 4-pyridinyl og 1-, 2-, 4- og 5-pyrimidinyl; C3-Ci2-heteroring eller aryl substituert med halo, R<1>, R<1->0-Ci-Ci2-alkylen, Ci-C12-alkoksy, CN, N02, OH, karboksy, karboksyester, tiol, tioester, C1-C12-haloalkyl (1-6 halogenatomer), C2-Ci2-alkenyl eller C2-Ci2-alkynyl. Slike grupper omfatter 2-, 3- og 4-alkoksyfenyl (Ci-Ci2-alkyl), 2-, 3- og 4-metoksyfenyl, 2-, 3- og 4-etoksyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dietoksyfenyl, 2- og 3-karboetoksy-4-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-4-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-5-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-6-hydroksyfenyl, 2-, 3- og 4-O-acetylfenyl, 2-, 3- og 4-dimetylaminofenyl, 2-, 3- og 4-metylmerkaptofenyl, 2-, 3- og 4-halofenyl (inkludert 2-, 3- og 4-fluorfenyl og 2-, 3- og 4-klorfenyl), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- og 3,5-dimetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-biskarboksyetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- og 3,5-dimetoksyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dihalofenyl (inkludert 2,4-difluorfenyl og 3,5-difluorfenyl), 2-, 3- og 4-haloalkylfenyl (1-5 halogenatomer, Ci-Ci2-alkyl inkludert 4-trifluormetylfenyl), 2-, 3- og 4-cyanfenyl, 2-, 3- og 4-nitrofenyl, 2-, 3- og 4-haloalkylbenzyl (1-5 halogenatomer, C!-C12-alkyl inkludert 4-trifluormetylbenzyl og 2-, 3- og 4-triklormetylfenyl og 2-, 3- og 4-triklormetylfenyl), 4-N-metylpiperidinyl, 3-N-metylpiperidinyl, 1-etylpiperazinyl, benzyl, alkylsalisylfenyl (Ci-C4-alkyl, inkludert 2-, 3- og 4-etylsalisylfenyl), 2-,3- og 4-acetylfenyl, 1,8-dihydroksynaftyl (-C10H6-OH) og aryloksyetyl [C6-C9-aryl (inkludert fenoksyetyl)], 2,2'-dihydroksybifenyl, 2-, 3-og 4-N,N-dialkylaminofenol, -C6H4CH2-N(CH3)2, trimetoksybenzyl, trietoksybenzyl, 2-alkylpyridinyl (Ci_4-alkyl);
2-karboksyfenyl; og Ci-Gt-alkylen-Gj-Ce-aryl (inkludert benzyl, -CH2-pyrrolyl, -CH2-tienyl, - CH2-imidazolyl, -CH2-oksazolyl, -CH2-isoksazolyl, -CH2-tiazolyl, -CH2-isotiazolyl, -CH2-pyrazolyl, -CH2-pyridinyl og -CH2-pyrimidinyl) substituert i arylresten med 3-5 halogenatomer eller 1-2 atomer eller grupper valgt fra halogen, Ci-Ci2-alkoksy (inkludert metoksy og etoksy), cyan, nitro, OH, Ci-Ci2-haloalkyl (1-6 halogenatomer, inkludert - CH2CCI3), Ci-Ciz-alkyl (inkludert metyl og etyl), C2-Ci2-alkenyl eller C2-Ci2-alkynyl; alkoksyetyl [C!-C6-alkyl, inkludert -CH2-CH2-0-CH3(metoksyetyl)]; alkyl substituert med hvilken som helst av gruppene angitt ovenfor for aryl, særlig OH, eller med 1-3 halogenatomer (inkludert -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CF3og -CH2CCI3); -N-2-propylmorfolino, 2,3-dihydro-6-hydroksyinden, sesamol, katekolmonoester, -CH2-C(0)-N(R<1>)2, -CH2-S(0)(R<1>), -CH2-S(0)2(R<1>), -CH2-CH(OC(0)CH2R<1>)-CH2(OC(0)CH2R<1>), kolesteryl, enolpyruvat (HOOC-C(=CH2)-) og glyserol; et 5- eller 6-karbonatomers monosakkarid, disakkarid eller oligosakkarid (3-9 m o n osa kka ri d reste r); triglyserider, slik som a-D-p-diglyserider (hvor fettsyrene som utgjør glyseridlipider, generelt er naturlig forekommende mettede eller umettede C6-C26-, C6-C18-eller C6-Ci0-fettsyrer, slik som linolsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, oljesyre, palmitoleinsyre, linolensyre og lignende fettsyrer), bundet til acyl i moderforbindelsene her gjennom et glyseryloksygen i triglyseridet; fosfolipider bundet til karboksylgruppen gjennom fosfatet i fosfolipidet; ftalidyl (vist i figur 1 i Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemo. (1974), 5(6):670-671; sykliske karbonater, slik som (5-Rd-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylestere (Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(6), 2241-2248), hvor Rd er Ri, R4eller aryl; og
Hydroksylgruppene i forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er eventuelt substituert med en av gruppene III, IV eller V beskrevet i WO 94/21604, eller med isopropyl.
Tabell A angir eksempler på beskyttelsesgruppeesterrester som f.eks. kan være bundet via oksygen til -C(0)0- og -P(0)(0-)2-grupper. Flere amidater er også vist som er bundet direkte til -C(O)- eller -P(0)2. Estere med formlene 1-5, 8-10 og 16, 17, 19-22 syntetiseres ved å omsette forbindelsen her som har et fritt hydroksyl, med det tilsvarende halogenid (klorid eller acylklorid og lignende) og N,N-disykloheksyl-N-morfolin-karboksamidin (eller en annen base, slik som DBU, trietylamin, CsC03, N,N-dimetylanilin og lignende) i DMF (eller et annet oppløsningsmiddel, slik som acetonitril eller N-metylpyrro-lidon). Når forbindelsen som skal beskyttes er et fosfonat, syntetiseres esterne med formlene 5-7, 11, 12, 21 og 23-26 ved omsetning av alkoholen eller alkoksidsaltet (eller de tilsvarende aminer i tilfellet med slike forbindelser som 13, 14 og 15) med monoklor-fosfonatet eller diklorfosfonatet (eller et annet aktivert fosfonat).
Tabell A
1. -CH2-C(0)-N(Ri)2<*>10. -CH2-0-C(0)-C(CH3)3
2. -CH2-S(0)(Ri) 11. -CH2-CCI3
3. -ChVSCOMRi) 12. -C6H5
4. -CH2-0-C(0)-CH2-C6H513. -NH-CH2-C(0)0-CH2CH3
5. 3-kolesteryl 14. -N(CH3)-CH2-C(0)0-CH2CH3
6. 3-pyridyl 15. -NHRi
7. N-etylmorfolino 16. -CH2-O-C(O)-C10H15
8. -CH2-0-C(0)-C6H517. -CH2-0-C(0)-CH(CH3)29. -CH2-0-C(0)-CH2CH318. -CH2-C#H(OC(0)CH2R1)-CH2-(OC(0)CH2R1)<*>
# - kiralt senter er (R), (S) eller racemat
Andre estere som er egnet for anvendelse her, er beskrevet i EP 632 048.
Beskyttelsesgrupper omfatter også "dobbeltester"-dannende profunksjonaliteter, slik som -CH2OC(0)OCH3,
-CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2eller alkyl- eller arylacyl-
oksyalkyl- grupper med formelen -ChKR1eller W<5>)0((CO)R<37>) eller -ChKR<1>eller W<5>)((CO)OR<38>) (bundet til oksygen i den sure gruppen), hvor R<37>og R38 er alkyl-, aryl- eller alkylarylgrupper (se US patentskrift nr. 4 968 788). R<37>og R38er ofte voluminøse grupper, slik som forgrenet alkyl, ortosubstituert aryl, metasubstituert aryl eller kombinasjoner derav, inkludert normale, sekundære, iso- og tertiære alkyler med 1-6 karbonatomer. Et eksempel
er pivaloyloksymetylgruppen. Disse er av særlig anvendelse med prolegemidler for oral administrering. Eksempler på slike nyttige beskyttelsesgrupper er alkylacyloksymetylestere og deres derivater, inkludert -CH(CH2CH2OCH3)OC(0)C(CH3)3,
-CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(0)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)-OC(0)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(0)C(CH3)3, -CH2OC(0)CH2CH(CH3)2, -CH2-OC(0)C6Hii, -CH2OC(0)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(0)CH2CH3, -CH2OC(0)CH(CH3)2,
-CH2OC(0)C(CH3)3og -CH2OC(0)CH2C6H5.
Ved noen utførelsesformer er den beskyttede syregruppe en ester av syregruppen, og er resten av en hydroksylholdig funksjonalitet. Ved andre utførelsesformer brukes en aminoforbindelse til å beskytte syrefunksjonaliteten. Restene av egnede hydroksyl- eller aminoholdige funksjonaliteter er angitt ovenfor eller finnes i WO 95/07920. Av særlig interesse er restene av aminosyrer, aminosyreestere, polypeptider eller arylalkoholer. Typiske aminosyre-, polypeptid- og karboksylforestrede aminosyre reste r er beskrevet på sidene 11-18 og i relatert tekst i WO 95/07920 som gruppene LI eller L2.
WO 95/07920 beskriver uttrykkelig amidatene av fosfonsyrer, men det vil forstås at slike amidater dannes med hvilken som helst av syregruppene angitt her og aminosyrerestene angitt i WO 95/07920.
Typiske estere for beskyttelse av syrefunksjonaliteter er også beskrevet i WO 95/07920, idet igjen må forstås at de samme esterne kan dannes med syregruppene angitt her som med fosfonatet i WO 95/07920. Typiske estergrupper er definert i det minste i WO 95/07920, sidene 89-93 (under R<31>eller R<35>), tabellen på side 105 og sidene 21-23 (som R). Av særlig interesse er estere av usubstituert aryl, slik som fenyl, eller arylalkyl, slik som benzyl, eller hydroksy-, halo-, alkoksy-, karboksy- og/eller alkylesterkarboksysubstituert aryl eller alkylaryl, spesielt fenyl, ortoetoksyfenyl eller Ci-C4-alkylesterkarboksyfenyl (salisylat-C1-C12-alkylestere).
De beskyttede syregruppene, særlig når esterne eller amidene ifølge WO 95/07920 anvendes, er anvendbare som prolegemidler for oral administrering. Det er imidlertid ikke av avgjørende betydning at syregruppen beskyttes for at forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen skal bli administrert effektivt via den orale vei. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har beskyttede grupper, særlig aminosyreamidater eller substituerte og usubstituerte arylestere, administreres systemisk eller oralt, er de i stand til hydrolytisk spalting in vivo, hvorved den frie syre fås.
Én eller flere av de sure hydroksylgruppene beskyttes. Dersom mer enn én sur hydroksylgruppe beskyttes, anvendes den samme eller en annen beskyttelsesgruppe, f.eks.
kan esterne være forskjellige eller de samme, eller det kan anvendes et blandet amidat og en ester.
Typiske hydroksybeskyttelsesgrupper beskrevet av Greene (s. 14-118)
omfatter substituerte metyl- og alkyletere, substituerte benzyletere, silyletere, estere,
inkludert sulfonsyreestere, og karbonater, for eksempel:
• etere (metyl, t-butyl, allyl); • substituerte metyletere (metoksymetyl, metyltiometyl, t-butyltiometyl (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksy-
metyl (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiakolmetyl, t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-triklor-etoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetra-hydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydroptiopyranyl, 1-metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetra-hydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydroptiopyranyl, S,S-dioksido, l-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, l,4-dioksan-2-yl, tetrahydro-
furanyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl);
• substituerte etyletere (1-etoksyetyl, l-(2-kloretoksy)etyl, 1-metyl-l-
metoksyetyl, 1-metyl-l-benzyloksyetyl, l-metyl-l-benzyloksy-2-fluoretyl,
2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl); • p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, benzyl;
• substituerte benzyletere (p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitro-
benzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6a-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl,
p-fenylbenzyl, 2- og 4-pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl-N-oksido, difenylmetyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5a-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, cc-naftyldifenyl-
metyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4"-tris(4,5-diklorftalimidofenyl)metyl, 4,4',4"-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4"-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(imidazol-l-ylmetyl)bis(4',4"-dimetoksyfenyl)metyl, l,l-bis(4-metoksyfenyl)-l'-pyrenylmetyl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, l,3-benzoditiolan-2-yl,
benzisotiazolyl-S,S-dioksido);
• silyletere (trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldi-
fenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl,
t-butylmetoksyfenylsilyl);
• estere (formiat, benzoylformiat, acetat, kloracetat, dikloracetat, triklor-
acetat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, p-polyfenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat
(levulinat), 4,4-(etylenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat (mesitoat)); • karbonater (metyl-, 9-fluorenylmetyl-, etyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2-(trimetylsilyl)etyl-, 2-(fenylsulfonyl)etyl-, 2-(trifenylfosfonio)etyl-, isobutyl-, vinyl-, allyl-, p-nitrofenyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl-, 3,4-dimetoksybenzyl-, o-nitrobenzyl-, p-nitrobenzyl-, S-benzyltio-, 4-etoksy-l-naftyl-, metylditio-karbonat); • grupper med assistert spalting (2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat, 2-(metyl-tiometoksymetyl)benzoat); forskjellige estere (2,6-diklor-4-metylfenoksy-acetat, 2,6-diklor-4-(l,l,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis-(l,l-dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinat, (E)-2-metyl-2-butenoat (tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat, p-poly-benzoat, a-naftoat, nitrat, alkyl-N,N,N',N'-tetrametylfosfordiamidat,
N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotioyl, 2,4-dinitrofenylsulfenat); og
• sulfonater (sulfat, metansulfonat (mesylat), benzylsulfonat, tosylat).
Typiske 1,2-diolbeskyttelsesgrupper (således generelt hvor to OH-grupper regnes sammen med beskyttelsesfunksjonaliteten) er beskrevet av Greene, på sidene 118-142, og omfatter sykliske acetaler og ketaler (metylen, etyliden, 1-t-butyletyliden, 1-fenyl-etyliden (4-metoksyfenyl)etyliden, 2,2,2-trikloretyliden, acetonid (isopropyliden), syklo-pentyliden, sykloheksyliden, sykloheptyliden, benzyliden, p-metoksybenzyliden, 2,4-dimetoksybenzyliden, 3,4-dimetoksybenzyliden, 2-nitrobenzyliden); sykliske ortoestere (metoksymetylen, etoksymetylen, dimetoksymetylen, 1-metoksyetyliden, 1-etoksyetylidin, 1,2-dimetoksyetyliden, a-metoksybenzyliden, l-(N,N-dimetylamino)etylidenderivater, a-(N,N-dimetylamino)benzylidenderivat, 2-oksasyklopentyliden); silylderivater (di-t-butyl-silylengruppe, l,3-(l,l,3,3-tetraisopropyldisiloksanyliden) og tetra-t-butoksydisiloksan-1,3-diyliden), sykliske karbonater, sykliske borater, etylborat og fenylborat.
Mer typisk omfatter 1,2-diolbeskyttelsesgrupper dem vist i tabell B, enda mer typisk epoksider, acetonider, sykliske ketaler og arylacetaler.
hvor R<9>er C^Ce-alkyl.
Aminobeskvttelsesqrupper
Et annet sett av beskyttelsesgrupper omfatter hvilken som helst av de typiske aminobeskyttelsesgruppene som er beskrevet av Greene på sidene 315-385. De omfatter: • karbamater (metyl og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantyl)]metyl, 4-metoksyfenacyl); • substituert etyl (2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, 1-(1-adamantyl)-l-metyletyl, l,l-dimetyl-2-haloetyl, l,l-dimetyl-2,2-dibrometyl, l,l-dimetyl-2,2,2-trikloretyl, l-metyl-l-(4-bifenylyl)etyl, 1-(3,5-di-t-butylfenyl)-l-metyletyl, 2-(2'- og 4'-pyridyl)etyl, 2-(N,N-disykloheksylkarboksamido)etyl, t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-iso-propylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-kinolyl, N-hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-klor-benzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl, difenylmetyl); • grupper med assistert spalting (2-metyltioetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, [2-(l,3-ditianyl)]metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltio-fenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, l,l-dimetyl-2-cyanetyl, m-klor-p-acyloksybenzyl, p-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazol-ylmetyl, 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetyl); • grupper med evne til fotolytisk spalting (m-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl, fenyl(o-nitrofenyl)-metyl); derivater av ureatype (fenotiazinyl-(lO)-karbonyl, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl, N'-fenylaminotiokarbonyl); • forskjellige karbamater (t-amyl, S-benzyltiokarbamat, p-cyanbenzyl, syklobutyl, sykloheksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, p-decyloksybenzyl, diisopropylmetyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetyl-
karboksamido)benzyl, l,l-dimetyl-3-(N,N-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1-dimetylpropynyl, di-(2-pyridyl)metyl, 2-furanylmetyl, 2-jodetyl, iso-bornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-(p'-metoksyfenylazo)benzyl, 1-metylsyklobutyl, 1-metylsykloheksyl, 1-metyl-l-syklopropylmetyl, 1-metyl-l-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl, l-metyl-l-(p-fenylazofenyl)etyl, 1-metyl-l-fenyletyl, l-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-t-butylfenyl, 4-(trimetylammonium)benzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl); • amider (N-formyl, N-acetyl, N-kloracetyl, N-trikloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboksamid, N-benzoylfenylalanyl, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl); • amider med assistert spalting (N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoksy-acetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroksyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(o-nitrofenoksy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propionyl, N-4-klorbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetyl-metionin, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloksymetyl)benzoyl, 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on); • sykliske imidderivater (N-ftalimid, N-ditiasuksinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimetylpyrrolyl, N-l,l,4,4-tetrametyldisilylazasyklopentanaddisjons-produkt, 5-substituert l,3-dimetyl-l,3,5-triazasykloheksan-2-on, 5-substituert l,3-dibenzyl-l,3-5-triazasykloheksan-2-on, 1-substituert 3,5-dinitro-4-pyridonyl); • N-alkyl- og N-arylaminer (N-metyl, N-allyl, N-[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl, N-3-acetoksypropyl, N-(l-isopropyl-4-nitro-2-okso-3-pyrrolin-3-yl), kvaternære ammoniumsalter, N-benzyl, N-di(4-metoksyfenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-diklor-9-fluorenylmetylen, N-ferrocenylmetyl, N-2-pikolylamin-N'-oksid); • iminderivater (N-l,l-dimetyltiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylmetylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]metylen, N,N',N'-dimetylaminometylen, N,N'-isopropyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salisyl-iden, N-5-klorsalisyliden, N-(5-klor-2-hydroksyfenyl)fenylmetylen, N-sykloheksyliden); • enaminderivater (N-(5,5-dimetyl-3-okso-l-sykloheksenyl)); • N-metallderivater (N-boranderivater, N-difenylborsyrederivater, N-[fenyl-(pentakarbonylkrom- eller -wolfram)]karbenyl, N-kobber- eller N-sinkchelat); • N-N-derivater (N-nitro, N-nitroso, N-oksid); • N-P-derivater (N-difenylfosfinyl, N-dimetyltiofosfinyl, N-difenyltiofosfinyl, N-dialkylfosforyl, N-dibenzylfosforyl, N-difenylfosforyl); • N-Si-derivater, N-S-derivater og N-sulfenylderivater (N-benzensulfenyl, N-o-nitrobenzensulfenyl, N-2,4-dinitrobenzensulfenyl, N-pentaklor-benzensulfenyl, N-2-nitro-4-metoksybenzensulfenyl, N-trifenylmetylsulfen-yl, N-3-nitropyridinsulfenyl); og N-sulfonylderivater (N-p-toluensulfonyl, N-benzensulfonyl, N-2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, N-2,4,6-tri-metoksybenzensulfonyl, N-2,6-dimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, N-pentametylbenzensulfonyl, N-2,3,5,6-tetrametyl-4-metoksybenzensulfonyl, N-4-metoksybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimetylbenzensulfonyl, N-2,6-di-metoksy-4-metylbenzensulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonyl, N-metansulfonyl, N-p-trimetylsilyletansulfonyl, N-9-antracen-sulfonyl, N-4-(4',8'-dimetoksynaftylmetyl)benzensulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluormetylsulfonyl, N-fenacylsulfonyl).
Mer typisk omfatter beskyttede aminogrupper karbamater og amider, enda mer typisk -NHC(0)OR<1>eller -N=CR<1>N(R<1>)2. En annen beskyttelsesgruppe som også er anvendbar som et prolegemiddel for amino eller -NH(R<5>), er:
Se f.eks. Alexander, J. et al. (1996), J. med. Chem., 39:480-486.
Aminosyre- og polypeptidbeskyttelsesqruppe og konjuqater
En aminosyre- eller polypeptidbeskyttelsesgruppe for en forbindelse ifølge oppfinnelsen har formelen R<15>NHCH(R<16>)C(0)-, hvor R<15>er H, en aminosyre- eller polypeptidrest, eller R<5>, og R<16>er som definert nedenunder.
R<16>er lavere alkyl eller lavere alkyl(C!-C6) substituert med amino, karboksyl, amid, karboksylester, hydroksyl, C6-C7-aryl, guanidinyl, imidazolyl, indolyl, sulfhydryl, sulfoksid og/eller alkylfosfat. R<10>danner også sammen med aminosyren a-N en prolinrest (R<10>= -CH2)3-). R<10>er imidlertid generelt sidegruppen i en naturlig forekommende aminosyre, slik som H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5,
-CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2og -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2. R<10>omfatter også l-guanidinoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroksybenzyl, imidazol-4-yl, indol-3-yl, metoksyfenyl og etoksyfenyl. Et annet sett av beskyttelsesgrupper omfatter resten av en aminoholdig forbindelse, særlig en aminosyre, et polypeptid, en beskyttelsesgruppe, -NHS02R, -NHC(0)R, -N(R)2, -NH2eller -NH(R)(H), hvor f.eks. en karboksylsyre omsettes, det vil si kobles, med aminet slik at det dannes et amid, som i -C(0)NR2. En fosfonsyre kan omsettes med aminet slik at det dannes et fosfonamidat, som i -P(0)(OR)(NR2).
Generelt har aminosyrer formelen R<17>C(0)CH(R<16>)NH-, hvor R<17>er -OH, -OR, en aminosyre- eller en polypeptid rest. Aminosyrer er forbindelser med lav molekylvekt, i størrelsesorden mindre enn ca. 1000 dalton, og som inneholder minst én amino- eller iminogruppe og minst én karboksylgruppe. Generelt vil aminosyrene bli funnet i naturen, det vil si de kan påvises i biologisk materiale, slik som bakterier eller andre mikrober, planter, dyr eller mennesker. Egnede aminosyrer er vanligvis alfa-aminosyrer, det vil si forbindelser som er kjennetegnet ved ett amino- eller iminonitrogenatom atskilt fra karbonatomet i én karboksylgruppe med et enkeltsubstituert eller usubstituert alfa-karbonatom. Av særlig interesse er hydrofobe rester, slik som mono- eller dialkyl- eller arylaminosyrer, sykloalkylaminosyrer og lignende. Disse restene bidrar til cellepermeabilitet ved å øke fordelingskoeffisienten for moderlegemidlet. Vanligvis inneholder resten ikke en sulfhydryl-eller guanidinosubstituent.
Naturlig forekommende aminosyrerester er de restene som finnes naturlig i planter, dyr eller mikrober, spesielt proteiner derav. Polypeptider vil mest vanlig være sammensatt i det vesentlige av slike naturlig forekommende aminosyrerester. Disse aminosyrene er glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, cystein, metionin, glutaminsyre, asparaginsyre, lysin, hydroksylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, asparagin, glutamin og hydroksyprolin. I tillegg er også unaturlige aminosyrer, f.eks. valanin, fenylglysin og homoarginin, inkludert. Det kan også anvendes vanlige, ikke genkodede aminosyrer ved den foreliggende oppfinnelse. Alle aminosyrene som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse, kan enten være den D- eller L-optiske isomer. I tillegg er også andre peptidomimetika anvendbare ved den foreliggende oppfinnelse. For en generell oversikt, se Spatola, A.F. i Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, red., Marcel Dekker, New York, s. 267 (1983).
Når beskyttelsesgrupper er enkle aminosyrerester eller polypeptider, er de eventuelt substituert i R<3>med substituentene A<1>, A2 eller A3 i en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse konjugatene fremstilles ved å danne en amidbinding mellom en karboksylgruppe og aminosyren (eller f.eks. C-terminal aminosyre i et polypeptid). Likeledes dannes konjugater mellom R3 og en aminogruppe i en aminosyre eller et polypeptid. Generelt amideres bare ett av hvilke som helst steder i modermolekylet med en aminosyre, som beskrevet her, selv om det er innenfor omfanget av denne oppfinnelsen å innføre aminosyrer i mer enn ett tillatt sted. Vanligvis amideres en karboksylgruppe i R3 med en aminosyre. Generelt bindes a-amino- eller a-karboksylgruppen i aminosyren eller den terminale amino- eller karboksylgruppe i et polypeptid til moderfunksjonalitetene, det vil si karboksyl- eller aminogrupper i aminosyresidekjedene brukes generelt ikke til å danne amidbindingene med moderforbindelsen (selv om disse gruppene kan behøve å være beskyttet under syntese av konjugatene, som beskrevet nærmere nedenunder).
Når det gjelder de karboksylholdige sidekjeder i aminosyrer eller polypeptider, vil det forstås at karboksylgruppen eventuelt vil være blokkert, f.eks. ved hjelp av R<1>, forestret med R<5>eller amidert. Likeledes vil aminosyresidekjedene R<16>eventuelt være blokkert med R<1>eller substituert med R<5>.
Slike ester- eller amidbindinger med sidekjedeamino- eller -karboksylgrupper, som esterne eller amidene med modermolekylet, er eventuelt hydrolyserbare in vivo eller in vitro under sure (pH < 3) eller basiske (pH > 10) betingelser. Alternativt er de i det vesentlige stabile i mage- og tarmkanalen hos mennesker, men hydrolyseres enzymatisk i blod eller i intracellulære miljøer. Esterne eller aminosyre- eller polypeptidamidatene er også anvendbare som mellomprodukter for fremstillingen av modermolekylet som inneholder frie amino- eller karboksylgrupper. Den frie syren eller basen i moderforbindelsen dannes f.eks. lett fra esterne eller aminosyre- eller polypeptidkonjugatene ifølge denne oppfinnelsen ved hjelp av vanlige hydrolysefremgangsmåter.
Når en aminosyrerest inneholder ett eller flere kirale sentre, kan det anvendes hvilke som helst av D-, L-, meso-, treo- eller erytroracematene (alt etter hva som er passende), skalematene eller blandingene derav. Generelt er D-isomerene anvendbare dersom mellomproduktene skal hydrolyseres ikke-enzymatisk (som ville være tilfellet når amidene anvendes som kjemiske mellomprodukter for de frie syrene eller frie aminene). På den annen side er L-isomerer mer allsidige, ettersom de kan være mottakelige for både ikke-enzymatisk og enzymatisk hydrolyse, og transporteres mer effektivt ved hjelp av aminosyre- eller dipeptidyltransportsystemer i mage- og tarmkanalen.
Eksempler på egnede aminosyrer hvis rester er representert ved Rx eller Ry, omfatter de følgende: glysin; aminopolykarboksylsyrer, f.eks. asparaginsyre, p-hydroksyasparaginsyre, glutaminsyre, p-hydroksyglutaminsyre, p-metylasparaginsyre, p-metylglutaminsyre, p,p-dimetylasparaginsyre, y-hydroksyglutaminsyre, p,y-dihydroksyglutaminsyre, p-fenyl-glutaminsyre, y-metylenglutaminsyre, 3-aminoadipinsyre, 2-aminopimelinsyre, 2-aminosuberinsyre og 2-aminosebacinsyre; aminosyreamider, slik som glutamin og asparagin; polyamino- eller flerbasiske monokarboksylsyrer, slik som arginin, lysin, p-aminoalanin, y-aminobutyrin, ornitin, citrullin, homoarginin, homocitrullin, hydroksylysin, allohydroksylysin og diaminosmørsyre; andre basiske aminosyrerester, slik som histidin; diaminodikarboksylsyrer, slik som a,a'-diaminoravsyre, a,a'-diaminoglutarsyre, a,a'-diaminoadipinsyre, a,a'-diaminopimelinsyre, a,a'-diamino-p-hydroksypimelinsyre, <x,a'-diaminosuberinsyre, a,a'-diaminoazelainsyre og a,a'-diaminosebacinsyre; iminosyrer, slik som prolin, hydroksyprolin, allohydroksyprolin, y-metylprolin, pipekolinsyre, 5-hydroksypipekolinsyre og azetidin-2-karboksylsyre; en mono- eller dialkylaminosyre (vanligvis Ci-C8, forgrenet eller normal), slik som alanin, valin, leucin, allylglysin, butyrin, norvalin, norleucin, heptylin, a-metylserin, a-amino-a-metyl-y-hydroksyvalerinsyre, a-amino-a-metyl-5-hydroksyvalerinsyre, a-amino-a-metyl-e-hydroksykapronsyre, isovalin, a-metylglutaminsyre, a-aminoisosmørsyre, a-aminodietyleddiksyre, a-aminodiisopropyleddiksyre, a-amino-di-n-propyleddiksyre, a-amino-diisobutyleddiksyre, a-amino-di-n-butyleddiksyre, a-aminoetylisopropyleddiksyre, a-amino-n-propyleddiksyre, a-aminodiisoamyleddiksyre, a-metylasparaginsyre, a-metylglutaminsyre, 1- aminosyklopropan-l-karboksylsyre, isoleucin, alloisoleucin, tert.-leucin, p-metyltryptofan og cc-amino-p-etyl-p-fenylpropionsyre; p-fenylserinyl; alifatiske a-amino-p-hydroksysyrer, slik som serin, p-hydroksyleucin, p-hydroksynorleucin, p-hydroksynorvalin og a-amino-p-hydroksystearinsyre; a-Amino, a-, y-, 5- eller e-hydroksysyrer, slik som homoserin, 5-hydroksynorvalin, y-hydroksynorvalin og e-hydroksynorleucinrester; kanavin og kanalin; y-hydroksyornitin; 2-heksosaminsyrer, slik som D-glukosaminsyre eller D-galaktosaminsyre; cc-amino-p-tioler, slik som penicillamin, p-tiolnorvalin eller p-tiolbutyrin;
andre svovelholdige aminosyrerester, inkludert cystein, homocystein, p-fenyl-metionin, metionin, S-allyl-L-cysteinsulfoksid, 2-tiolhistidin, cystationin og tioletere av cystein eller homocystein;
fenylalanin, tryptofan og ringsubstituerte a-aminosyrer, slik som fenyl- eller sykloheksylaminosyrene a-aminofenyleddiksyre, a-aminosykloheksyleddiksyre og a-amino-p-sykloheksylpropionsyre; fenylalaninanaloger og derivater som omfatter aryl-, lavere alkyl-, hydroksy-, guanidino-, oksyalkyleter-, nitro-, svovel- eller halosubstituert fenyl (f.eks. tyrosin, metyltyrosin og o-klor-, p-klor-, 3,4-diklor, o-, m- eller p-metyl-, 2,4,6-trimetyl-, 2- etoksy-5-nitro-, 2-hydroksy-5-nitro- og p-nitrofenylalanin); furyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, purinyl- eller naftylalaniner; og tryptofananaloger og derivater som omfatter kynurenin, 3-hydroksykynurenin, 2-hydroksytryptofan og 4-karboksytryptofan;
cc-aminosubstituerte aminosyrer, inkludert sarkosin (N-metylglysin), N-benzylglysin, N-metylalanin, N-benzylalanin, N-metylfenylalanin, N-benzylfenylalanin, N-metylvalin og N-benzylvalin; og
<x-hydroksy- og substituerte a-hydroksyaminosyrer, inkludert serin, treonin, allotreonin, fosfoserin og fosfotreonin.
Polypeptider er polymerer av aminosyrer hvor en karboksylgruppe i én aminosyremonomer er bundet til en amino- eller iminogruppe i den neste aminosyremonomer ved hjelp av en amidbinding. Polypeptider omfatter dipeptider, polypeptider med lav molekylvekt (ca. 1500-5000 dalton) og proteiner. Proteiner inneholder eventuelt 3, 5, 10, 50, 75, 100 eller flere rester, og er passende i det vesentlige sekvenshomologe med human-, dyre-, plante- eller mikrobeproteiner. De omfatter enzymer (f.eks. hydrogenperoksidase) samt immunogener, slik som KLH, eller antistoffer eller proteiner av hvilken som helst type som man ønsker å fremkalle en immunrespons mot. Typen og identiteten til polypeptidet kan variere bredt.
Polypeptidamidatene er anvendbare som immunogener ved frembringelse av antistoffer mot enten polypeptidet (dersom det ikke er immunogent i dyret som det administreres til) eller mot epitopene på resten av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen.
Antistoffer som er i stand til å binde seg til moder-ikke-peptidylforbindelsen, brukes til å skille moderforbindelsen fra blandinger, f.eks. ved diagnose eller fremstilling av moderforbindelsen. Konjugatene av moderforbindelse og polypeptid er generelt mer immunogene enn polypeptidene hos nært homologe dyr, og gjør derfor polypeptidet mer immunogent for å lette frembringelse av antistoffer mot det. Følgelig kan polypeptidet eller proteinet ikke behøve å være immunogent hos et dyr som vanligvis brukes til å frembringe antistoffer, f.eks. kanin, mus, hest eller rotte, men sluttproduktkonjugatet bør være immunogent hos minst ett slikt dyr. Polypeptidet inneholder eventuelt et peptidolytisk enzymspaltingssete i peptidbindingen mellom den første og andre resten ved siden av det sure heteroatomet. Slike spaltingsseter er flankert av enzymatiske gjenkjennelsesstrukturer, f.eks. en bestemt sekvens av rester gjenkjent av et peptidolytisk enzym.
Peptidolytiske enzymer for spalting av polypeptidkonjugatene ifølge denne oppfinnelsen er godt kjent, og omfatter særlig karboksypeptidaser. Karboksypeptidaser fordøyer polypeptider ved å fjerne C-terminale rester, og er i mange tilfeller spesifikke for bestemte C-terminale sekvenser. Slike enzymer og deres substratbehov generelt er godt kjent. For eksempel er et dipeptid (som har et bestemt par rester og en fri karboksylende) kovalent bundet gjennom a-aminogruppen til fosfor- eller karbonatomene i forbindelsene her. I utførelsesformer hvor Wi er fosfonat, forventes det at dette peptidet vil bli spaltet ved hjelp av det passende peptidolytiske enzym og etterlate karboksylgruppen i den proksimale aminosyrerest til autokatalytisk å spalte fosfonoamidatbindingen.
Egnede dipeptidylgrupper (betegnet ved hjelp av deres enbokstavkode) er AA,
AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, EI, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, Fl, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT,
VW, VY og W.
Tripeptidrester er også anvendbare som beskyttelsesgrupper. Når et fosfonat skal beskyttes, vil sekvensen -X<4>-pro-X<5->(hvor X<4>er hvilken som helst aminosyrerest, og X<5>er en aminosyrerest, en karboksylester av prolin eller hydrogen) bli spaltet ved hjelp av luminal karboksypeptidase, hvorved man får X<4>med et fritt karboksyl, som igjen forventes å spalte fosfonoamidatbindingen autokatalytisk. Karboksygruppen i X<5>forestres eventuelt med benzyl.
Dipeptid- eller tripeptidarter kan velges på grunnlag av kjente transport - egenskaper og/eller ømfintlighet overfor peptidaser som kan påvirke transport til tarmslimhinneceller eller andre celletyper. Dipeptider og tripeptider som mangler en a-aminogruppe, er transportsubstrater for peptidtransportøren som finnes i mikrovillimembran til tarmslimhinneceller (Bai, J.P.F. (1992), Pharm Res., 9:969-978). Transportkompetente peptider kan således anvendes til å øke biotilgjengeligheten for amidatforbindelsene. Di-eller tripeptider som har én eller flere aminosyrer i D-konfigurasjonen, er også kompatible med peptidtransport og kan benyttes i amidatforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen. Aminosyrer i D-konfigurasjonen kan anvendes til å redusere et di- eller tripeptids mottakelighet for hydrolyse ved hjelp av proteaser som er vanlige for mikrovilli, slik som aminopeptidase N. I tillegg velges di- eller tripeptider alternativt på grunnlag av deres relative resistens overfor hydrolyse ved hjelp av proteaser som finnes i hulrommet i tarmen. For eksempel er tripeptider eller polypeptider som mangler asp og/eller glu, dårlige substrater for aminopeptidase A, di- eller tripeptider som mangler aminosyrerester på den N-terminale side av hydrofobe aminosyrer (leu, tyr, phe, val, trp), er dårlige substrater for endopeptidase, og peptider som mangler en prorest i den nest siste stilling ved den frie karboksylende, er dårlige substrater for karboksypeptidase P. Lignende vurderinger kan også anvendes for utvelgelsen av peptider som enten er forholdsvis resistente mot eller forholdsvis mottakelige for hydrolyse ved hjelp av cytosol-, nyre-, lever-, serum- eller andre peptidaser. Slike dårlig spaltede polypeptidamidater er immunogener eller er anvendbare for binding til proteiner for å fremstille immunogener.
Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen
Bestemte verdier som er beskrevet for radikaler, substituenter og områder, samt bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen som er beskrevet her, er kun for illustrasjon; de utelukker ikke andre definerte verdier eller andre verdier innenfor definerte områder.
Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
og W<5a>er en karboring eller en heteroring hvor W<5a>er uavhengig substituert med 0 eller 1 R<2->gruppe. En bestemt verdi for M12a er 1.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
hvor W<5a>er en karboring som er uavhengig substituert med 0 eller 1 R<2->gruppe.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
hvor W<5a>er en karboring som er uavhengig substituert med 0 eller 1 R<2->gruppe.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
hvor W<5a>er en karboring eller heteroring hvor W<5a>er uavhengig substituert med 0 eller 1 R<2->gruppe.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<2>formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A2 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 1.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 0, Y<2>er en binding, og W<5>er en karboring eller heteroring hvor W<5>er eventuelt og uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 R<2->grupper.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A2 formelen:
hvor W<5a>er en karboring eller heteroring hvor W<5a>er eventuelt og uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 R<2->grupper.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12a 1.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er A<2>valgt fra fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl, pyridyl og substituert pyridyl.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A2 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A2 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 1. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor Y<la>er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<X>) eller S.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvorY<2>" er O eller N(R<X>).
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<X>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<X>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12d 1.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er W<5>er en karboring. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er W<5>fenyl. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvorYla er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<X>) eller S.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvorY<2b>er O eller N(R<X>).
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<X>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R<1>H. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:
hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2->grupper.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvorYla er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<2>) eller S.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor Y<la>er O eller S, Y2b er O eller N(R<2>), ogY2cer O, N(R<y>) eller S.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:
hvor Y<la>er O eller S, Y<2b>er O eller N(R<2>), Y<2d>er O eller N(R<y>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvorY<2b>er O eller N(R<2>).
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvorYla er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<2>) eller S.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor Y<la>er O eller S, Y2b er O eller N(R<2>), ogY2cer O, N(R<y>) eller S.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:
hvor Y<la>er O eller S, Y<2b>er O eller N(R<2>), Y<2d>er O eller N(R<y>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvorY<2b>er O eller N(R<2>).
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor Y<2b>er O eller N(R<X>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2->grupper.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2->grupper.
Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A3 formelen:
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A° formelen:
hvor hver R uavhengig er (Ci-C6)alkyl.
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Rx uavhengig H, R<1>, W<3>, en beskyttelsesgruppe eller har formelen:
hvor
Ry er uavhengig H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;
R<1>er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer;
R2 er uavhengig H, R<1>,R<3>eller R<4>, hvor hver R<4>er uavhengig substituert med 0-3 R3-grupper, eller to R<2->grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R<3->grupper, hvor R3 er som definert her.
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har Rx formelen:
hvorYla er O eller S, og Y2c er O, N(R<y>) eller S.
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har Rx formelen:
hvorYla er O eller S, og Y<2d>er O eller N(R<y>).
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har Rx formelen:
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Ry hydrogen eller alkyl med 1-10 karbonatomer.
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har Rx formelen:
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har Rx formelen:
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har Rx formelen:
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Y<1>O eller S.
Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Y<2>O, N(R<y>) eller S.
Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Rx en gruppe med formelen:
hvor
mia, mlb, mlc, mld og mle uavhengig av hverandre er 0 eller 1;
ml2c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
Ry er H, W<3>, R2 eller en beskyttelsesgruppe;
hvorW<3>,R<2>,Y<1>og Y<2>er som definert her;
forutsatt at:
dersom mia, ml2c og mld er 0, er mlb, mlc og mle 0;
dersom mia og ml2c er 0 og mld ikke er 0, er mlb og mlc 0;
dersom mia og mld er 0 og ml2c ikke er 0, er mlb og minst én av mlc og mle 0;
dersom mia er 0 og ml2c og mld ikke er 0, er mlb 0;
dersom ml2c og mld er 0 og mia ikke er 0, er minst to av mlb, mlc og mle 0;
dersom ml2c er 0 og mia og mld ikke er 0, er minst én av mlb og mlc 0; og dersom mld er 0 og mia og ml2c ikke er 0, er minst én av mlc og mle 0.
I forbindelser ifølge oppfinnelsen kan W<5->karboringer og W<5->heteroringer uavhengig av hverandre være substituert med 0-3 R<2->grupper. W<5>kan være en mettet, umettet eller aromatisk ring som omfatter en mono- eller bisyklisk karboring eller heteroring. W<5>kan ha 3-10 ringatomer, f.eks. 3-7 ringatomer. W<5->ringene er mettet når de inneholder 3 ringatomer, mettet eller monoumettet når de inneholder 4 ringatomer, mettet eller mono- eller diumettet når de inneholder 5 ringatomer, og mettet, mono- eller diumettet eller aromatiske når de inneholder 6 ringatomer.
En W<5->heteroring kan være en monoring med 3-7 ringmedlemmer (2-6 karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt blant N, O, P og S) eller en biring med 7-10 ringmedlemmer (4-9 karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt blant N, O, P og S). W<5->heteroringmonoringer kan ha 3-6 ringatomer (2-5 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N, O og S) eller 5 eller 6 ringatomer (3-5 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N og S). W<5->heteroringbiringer har 7-10 ringatomer (6-9 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N, O og S) ordnet som et bisyklo-[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system; eller 9-10 ringatomer (8-9 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N og S) ordnet som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system. W<5->heteroringen kan være bundet til Y<2>gjennom et karbon-, nitrogen-, svovel- eller et annet atom ved hjelp av en stabil kovalent binding.
W<5->heteroringer omfatter f.eks. pyridyl, dihydropyridylisomerer, piperidin, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, s-triazinyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, furanyl, tiofuranyl, tienyl og pyrrolyl. W<5>omfatter også, men er ikke begrenset til, slike eksempler som:
W<5->karboringer og -heteroringer kan være uavhengig substituert med 0-3 R<2->grupper, som definert ovenfor. For eksempel omfatter substituerte W<5->karboringer:
Eksempler på substituerte fenyl karboringer omfatter:
Sammenbindende grupper og linkere
Oppfinnelsen tilveiebringer konjugater som omfatter en HIV-inhiberende forbindelse som eventuelt er bundet til én eller flere fosfonatgruppe r, enten direkte (f.eks. gjennom en kovalent binding) eller gjennom en sammenbindende gruppe (det vil si en linker). Typen linker er ikke av avgjørende betydning, forutsatt at den ikke virker inn på den fosfonatholdige forbindelses evne til å virke som et terapeutisk middel. Fosfonatet eller linkeren kan være knyttet til forbindelsen (f.eks. en forbindelse med formel A) i hvilken som helst syntetisk mulig stilling på forbindelsen ved fjerning av et hydrogen eller hvilken som helst del av forbindelsen for å tilveiebringe en åpen valens for festing av fosfonatet eller linkeren.
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen kan den sammenbindende gruppen eller linkeren (som kan være betegnet "L") omfatte hele gruppen eller en del av gruppen A°, A<1>, A<2>, A3 eller W<3>beskrevet her.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende - gruppen eller linkeren en molekylvekt fra ca. 20 dalton til ca. 400 dalton.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren en lengde fra ca. 5 Ångstrøm til ca. 300 Ångstrøm.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen skiller den sammenbindende gruppen eller linkeren DRUG og en P(=Y<1>)-rest med fra og med ca. 5 Ångstrøm til og med ca. 200 Ångstrøm i lengde.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren en toverdig, forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonkjede som har fra 2 til 25 karbonatomer, hvor ett eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) av karbonatomene eventuelt er erstattet med (-0-), og hvor kjeden eventuelt er substituert på karbon med én eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) substituenter valgt blant (C!-C6)alkoksy, (C3-C6)sykloalkyl, (Ci-C6)alkanoyl, (Ci-C6)alkanoyloksy, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, (Ci-C6)alkyltio, azido, cyano, nitro, halo, hydroksy, okso (=0), karboksy, aryl, aryloksy, heteroaryl og heteroaryloksy.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren formelen W-A, hvor A er (Ci-C24)alkyl, (C2-C24)alkenyl, (C2-C24)alkynyl, (C3-C8)sykloalkyl, (C6-Ci0)aryl eller en kombinasjon derav, hvor W er - N(R)C(=0)-, -C(=0)N(R)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(R)-, - C(=0)- eller en direkte binding, hvor hver R uavhengig er H eller (Ci-C6)alkyl.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra et peptid.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra en aminosyre.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra poly-L-glutaminsyre, poly-L-asparaginsyre, poly-L-histidin, poly-L-ornitin, poly-L-serin, poly-L-treonin, poly-L-tyrosin, poly-L-leucin, poly-L-lysin-L-fenylalanin, poly-L-lysin eller poly-L-lysin-L-tyrosin.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren formelen W-(CH2)n, hvor n er mellom ca. 1 og ca. 10; og W er - N(R)C(=0)-, -C(=0)N(R)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -N(R)-eller en direkte binding, hvor hver R uavhengig er H eller (C!-C6)alkyl.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren metylen, etylen eller propylen.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren bundet til fosfonatgruppen gjennom et karbonatom i linkeren.
Intracellulær målretting
Den eventuelt inkorporerte fosfonatgruppen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan spaltes trinnvis in vivo etter å ha nådd det ønskede virkningssted, det vil si inne i en celle. Én virkningsmekanisme inne i en celle kan medføre en første spalting, f.eks. ved hjelp av esterase, hvorved man får et negativt ladet "innestengt" mellomprodukt. Spalting av en endeestergruppering i en forbindelse ifølge oppfinnelsen gir således et ustabilt mellomprodukt som frigir et negativt ladet "innelukket" mellomprodukt.
Etter passering inn i en celle kan intracellulær enzymatisk spalting eller modifikasjon av fosfonatet eller prolegemiddelforbindelsen resultere i en intracellulær akkumulering av den spaltede eller modifiserte forbindelse ved hjelp av en "innfangings"-mekanisme. Den spaltede eller modifiserte forbindelse kan så bli "innelukket" i cellen ved hjelp av en signifikant endring i ladning, polaritet eller endring av annen fysikalsk egenskap som nedsetter hastigheten hvorved den spaltede eller modifiserte forbindelse kan komme ut av cellen, i forhold til hastigheten hvorved den kommer inn som fosfonatprolegemidlet. Andre mekanismer hvorved en terapeutisk effekt oppnås, kan også være operative. Enzymer som er i stand til å gi en enzymatisk aktiveringsmekanisme med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfataser.
Av det ovenfor nevnte vil det være åpenbart at mange forskjellige legemidler kan derivatiseres i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. Et stort antall slike legemidler er nevnt spesifikt her. Det skal imidlertid forstås at omtalen av legemiddelfamilier og deres spesifikke medlemmer for derivatisering i henhold til denne oppfinnelsen ikke er ment å være uttømmende, men kun illustrerende.
HIV- inhibitofrorbindelser
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter dem med HIV-inhibitoraktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer eventuelt én eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) fosfonatgrupper som kan være en prolegemiddelrest.
Uttrykket "HIV-inhibitorforbindelse" omfatter de forbindelsene som inhiberer
HIV.
Vanligvis har forbindelser ifølge oppfinnelsen en molekylvekt fra ca. 400 amu til ca. 10 000 amu; ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 5000 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 2500 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 1000 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 800 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 600 amu; og ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 600 amu og en molekylvekt større enn ca. 400 amu.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også vanligvis en logD (polaritet) som er lavere enn ca. 5. Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er lavere enn ca. 4; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er lavere enn ca. 3; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er større enn ca. -5; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er større enn ca. - 3; og ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er større enn ca. 0 og mindre enn ca. 3.
Utvalgte substituenter i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er til stede i en periodisk tilbakevendende grad. I denne sammenheng betyr "periodisk tilbakevendende substituent" at en substituent kan gjenta et annet tilfelle av seg selv. På grunn av den periodisk tilbakevendende natur til slike substituenter kan teoretisk et stort antall være til stede i enhver bestemt utførelsesform. For eksempel inneholder Rx en Ry<->substituent. Ry kan være R<2>, som igjen kan være R<3>. Dersom R3 er valgt til å være R<3c>, så kan det være valgt et andre tilfelle av Rx. En person med vanlige kunnskaper på området medisinsk kjemi forstår at det totale antall av slike substituenter er rimelig begrenset av de ønskede egenskaper til forbindelsen som er påtenkt. Slike egenskaper omfatter som eksempel, og uten begrensning, slike fysikalske egenskaper som molekylvekt, oppløselighet eller logP, applikasjonsegenskaper, slik som aktivitet mot det påtenkte mål, og praktiske egenskaper, slik som lettvint syntese.
Som eksempel og ikke begrensning er W<3>, Ry og R<3>alle periodisk tilbakevendende substituenter i bestemte utførelsesformer. Vanligvis kan hver av disse uavhengig opptre 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 eller 0 ganger i en bestemt utførelsesform. Mer vanlig kan hver av disse uavhengig opptre 12 eller færre ganger i en bestemt utførelsesform. Enda mer vanlig vil W<3>opptre 0-8 ganger, Ry vil opptre 0-6 ganger, og R<3>vil opptre 0-10 ganger i en bestemt utførelsesform. Enda mer vanlig vil W<3>opptre 0-6 ganger, Ry vil opptre 0-4 ganger, og R<3>vil opptre 0-8 ganger i en bestemt utførelsesform.
Periodisk tilbakevendende substituenter er et påtenkt aspekt ved oppfinnelsen. En person med vanlig erfaring på området medisinsk kjemi forstår allsidigheten ved slike substituenter. I den grad periodisk tilbakevendende substituenter er til stede i en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, vil det totale antall bli bestemt som angitt ovenfor.
Alltid når en forbindelse beskrevet her er substituert med mer enn én av den samme angitte gruppe, f.eks. "R<1>" eller "R<6a>", vil det forstås at gruppene kan være like eller forskjellige, det vil si hver gruppe er valgt uavhengig av hverandre. Bølgelinjer indikerer stedet for kovalent binding til nabogruppene, -restene eller atomene.
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen i en isolert eller renset form. Generelt betyr uttrykket "isolert og renset" at forbindelsen er hovedsakelig fri for biologiske materialer (f.eks. blod, vev, celler etc). Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 50 vekt% fri for biologiske materialer; ved en annen bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 75 vekt% fri for biologiske materialer; ved nok en bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 90 vekt% fri for biologiske materialer; ved en annen bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 98 vekt% fri for biologiske materialer; og ved en annen utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 99 vekt% fri for biologiske materialer. Ved en annen bestemt utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse eller et konjugat ifølge oppfinnelsen som er blitt fremstilt syntetisk (f.eks.
ex vivo).
Celleakkumulerin<q>
Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som er i stand til å akkumulere i human-PBMC (enkjernede celler fra perifert blod). PBMC henviser til blod-celler som har runde lymfocytter og monocytter. Fysiologisk er PBMC avgjørende komponenter i mekanismen mot infeksjon. PBMC kan isoleres fra heparinisert helblod fra normale friske donorer eller fra gulhvite hinner på koagulerende blod ved hjelp av standard densitetsgradientsentrifugering og innhøsting fra grenseflaten, vasking (f.eks. fosfatbufret saltoppløsning) og lagring i frysemedium. PBMC kan dyrkes i flerbrønnsplater. Ved forskjellige tidspunkter under dyrkingen kan supernatanten enten bli fjernet for evaluering eller celler kan innhøstes og analyseres (Smith, R. et al. (2003), Blood, J02(7):2532-2540). Forbindelsene ifølge denne utførelsesformen kan videre omfatte et fosfonat eller fosfonat prolegemiddel. Mer vanlig kan fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet ha formelen A3, som beskrevet her.
Vanligvis oppviser forbindelser ifølge oppfinnelsen forbedret intracellulær halveringstid for forbindelsene eller for intracellulære metabolitter av forbindelsene i human-PBMC sammenlignet med analoger av forbindelsene som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. Vanligvis forbedres halveringstiden med minst ca. 50 %, mer vanlig minst i området 50-100 %, enda mer vanlig minst ca. 100 %, mer vanlig ytterligere mer enn ca. 100 %.
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen forbedres den intracellulære halveringstid til en metabolitt av forbindelsen i human-PBMC-er sammenlignet med en analog av forbindelsen som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. Ved slike utførelsesformer kan metabolitten genereres intracellulært, f.eks. genereres i human-PBMC. Metabolitten kan være et produkt av spaltingen av et fosfonatprolegemiddel i human-PBMC-er. Det eventuelt fosfonatholdige fosfonatprolegemidlet kan spaltes for å danne en metabolitt som har minst én negativ ladning i fysiologisk pH. Fosfonatprolegemidlet kan spaltes enzymatisk i human-PBMC slik at det dannes et fosfonat som har minst ett aktivt hydrogenatom av formen P-OH.
Stereoisomerer
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha kirale sentre, f.eks. kirale karbon-eller fosforatomer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter således racemiske blandinger av alle stereoisomerer, inkludert enantiomerer, diastereomerer og atropisomerer. I tillegg omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen anrikede eller oppløste optiske isomerer i hvilke som helst eller alle asymmetriske, kirale atomer. Med andre ord er de kirale sentrene som fremgår av avbildningene, tilveiebrakt som de kirale isomerene eller racemiske blandingene. Både racemiske og diastereomere blandinger, samt de individuelle optiske isomerene som er isolert eller syntetisert, i det vesentlige fri for sine enantiomer- eller diastereomerpartnere, er alle innenfor omfanget av oppfinnelsen. De racemiske blandingene separeres i sine individuelle, i det vesentlige optisk rene, isomerer ved å anvende velkjente teknikker, slik som f.eks. separasjonen av diastereomersalter dannet med optisk aktive hjelpestoffer, f.eks. syrer eller baser, etterfulgt av omdannelse tilbake til de optisk aktive stoffene. I de fleste til-fellene syntetiseres den ønskede optiske isomer ved hjelp av stereos pes if ikke reaksjoner, idet man begynner med den passende stereoisomer av det ønskede utgangsmaterialet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge som tautomere isomerer i visse tilfeller. Selv om bare én delokalisert resonansstruktur kan være vist, er alle slike former men å være innenfor omfanget av oppfinnelsen. For eksempel kan enamintautomerer foreligge for purin-, pyrimidin-, imidazol-, guanidin-, amidin- og tet ra zo I system er, og alle deres mulige tautomerformer er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Salter og hydrater
Preparatene ifølge denne oppfinnelsen omfatter eventuelt salter av de foreliggende forbindelser, spesielt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter som f.eks. inneholder Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca<+2>og Mg<+2>. Slike salter kan omfatte dem som er avledet ved hjelp av kombinasjon av passende kationer, slik som alkali- og jordalkalimetallioner, eller ammoniumioner og kvaternære aminoioner, med en syrean ion rest, vanligvis en karboksylsyre. Enverdige salter er foretrukket dersom det er ønsket et vannoppløselig salt.
Metallsalter fremstilles vanligvis ved å omsette metallhydroksidet med en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen. Eksempler på metallsalter som fremstilles på denne måten, er salter som inneholder Li<+>, Na<+>og K<+>. Et mindre oppløselig metallsalt kan utfelles fra oppløsningen av et mer oppløselig salt ved tilsetning av den egnede metallforbindelse.
I tillegg kan salter dannes fra syreaddisjon av bestemte organiske og uorganiske syrer, f.eks. HCI, HBr, H2S04, H3P04, eller organiske sulfonsyrer, til basiske sentre, vanligvis aminer, eller til sure grupper. Endelig skal det forstås at preparatene her omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen i deres ikke-ioniserte samt zwitterioniske form, og kombinasjoner med støkiometriske mengder vann, som i hydrater.
Også inkludert innenfor omfanget av denne oppfinnelsen er saltene av moderforbindelsene med én eller flere aminosyrer. Hvilken som helst av aminosyrene som er beskrevet ovenfor, er egnet, spesielt de naturlig forekommende aminosyrer som finnes som proteinkomponenter, selv om aminosyren vanligvis er en som bærer en sidekjede med en basisk eller sur gruppe, f.eks. lysin, arginin eller glutaminsyre, eller en slik nøytral gruppe som glysin, serin, treonin, alanin, isoleucin eller leucin.
Metoder for inhiberin<g>av HIV
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører metoder for å inhibere aktiviteten til HIV, som omfatter det trinn å behandle en prøve mistenkt for å inneholde HIV, med et preparat ifølge oppfinnelsen.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan virke som inhibitorer for HIV, som mellomprodukter for slike inhibitorer eller ha andre anvendbarheter, som beskrevet nedenunder. Inhibitorene vil generelt binde seg til steder på overflaten eller i et hulrom i leveren. Preparater som bindes i leveren, kan binde seg med varierende grader av reverserbarhet. Disse forbindelsene som bindes i det vesentlige irreversibelt, er ideelle kandidater for anvendelse ved denne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Når de først er merket, er de i det vesentlige irreversibelt bindende preparater anvendbare som prober for påvisningen av HIV. Oppfinnelsen vedrører følgelig fremgangsmåter for påvisning av NS3 i en prøve mistenkt for å inneholde HIV, som omfatter trinnene: behandling av en prøve mistenkt for å inneholde HIV, med et preparat som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen bundet til en markør; og observasjon av effekten av prøven på aktiviteten til markøren. Egnede markører er godt kjent på det diagnostiske feltet og omfatter stabile frie radikaler, fluoroforer, radioisotoper, enzymer, kjemiluminescerende grupper og kromogener. De foreliggende forbindelser merkes på vanlig måte ved å anvende funksjonelle grupper, slik som hydroksyl eller amino.
Innenfor oppfinnelsens sammenheng omfatter prøver som er mistenkt for å inneholde HIV, naturlige eller menneskelagde materialer, slik som levende organismer; vevs- eller cellekulturer; biologiske prøver, slik som prøver av biologisk materiale (blod, serum, urin, hjerneryggmargsvæske, tårer, slim, spytt, vevsprøver og lignende); laboratorieprøver; mat-, vann- eller luftprøver; bioproduktprøver, slik som ekstrakter av celler, særlig rekombinante celler som syntetiserer et ønsket glykoprotein; og lignende. Vanligvis vil prøven være mistenkt for å inneholde HIV. Prøver kan være inneholdt i hvilket som helst medium, inkludert vann og blandinger av organisk oppløsningsmiddel og vann. Prøver omfatter levende organismer, slik som mennesker, og menneskelagde materialer, slik som cellekulturer.
Behandlingstrinnet ifølge oppfinnelsen omfatter tilsetning av preparatet ifølge oppfinnelsen til prøven, eller det omfatter tilsetning av en forløper for preparatet til prøven. Tilsetningstrinnet omfatter hvilken som helst administreringsmetode, som beskrevet ovenfor.
Om ønsket kan aktiviteten til HIV etter applikasjon av preparatet observeres ved hjelp av hvilken som helst metode, inkludert direkte og indirekte metoder for påvisning av HIV- aktivitet. Kvantitative, kvalitative og halvkvantitative metoder for bestemmelse av HIV-aktivitet er alle omfattet. Vanligvis anvendes en av screeningsmetodene beskrevet ovenfor. Hvilken som helst annen metode, slik som observasjon av de fysiologiske egenskapene til en levende organisme, er imidlertid også anvendbar.
Mange organismer inneholder HIV. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandlingen eller profylaksen av tilstander forbundet med HIV-aktivering hos dyr eller hos mennesket.
Ved screening av forbindelser som er i stand til å inhibere HIV, bør det imidlertid huskes på at resultatene av enzymprøver ikke behøver å korrelere med cellekulturprøver. En cellebasert prøve bør således være den primære screeningsredskap.
Screening med hensyn på HIV- inhibitorer
Preparater ifølge oppfinnelsen screenes med hensyn på inhibitoraktivitet mot HIV ved hjelp av hvilken som helst av de vanlige teknikkene for evaluering av enzymaktivitet. Innenfor oppfinnelsens sammenheng screenes vanligvis preparater først med hensyn på inhibering av HIV in vitro, og preparater som viser inhibitoraktivitet, screenes så med hensyn på aktivitet in vivo.
Preparater med in vitro- K\ (inhibitorkonstanter) som er lavere enn ca. 5 x IO"<6>M, vanligvis lavere enn ca. 1 x IO"<7>M, og fortrinnsvis lavere enn ca. 5 x IO"<8>M, er foretrukket for in vivo-bruk. Anvendbare in wtro-screen inger er blitt beskrevet nærmere.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen formuleres med vanlige bærere og eksipienser, som vil bli valgt i overensstemmelse med vanlig praksis. Tabletter vil inneholde eksipienser, glidemidler, fyllstoffer, bindemidler og lignende. Vandige preparater fremstilles i steril form, og når de er ment for annen avlevering enn ved oral administrering, vil de generelt være isotoniske. Alle preparater vil eventuelt inneholde slike eksipienser som dem angitt i Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Eksipienser omfatter askorbinsyre og andre antioksidanter, slike chelateringsmidler som EDTA, slike karbohydrater som dekstrin, hydroksyalkylcellulose, hydroksyalkylmetylcellulose, stearinsyre og lignende. pH i preparatene ligger i området fra ca. 3 til ca. 11, men er vanligvis ca. 7-10.
Selv om det er mulig for de aktive bestanddelene å bli administrert alene, kan det være foretrukket å presentere dem som farmasøytiske preparater. Preparatene ifølge oppfinnelsen, både for veterinærmedisinsk og human bruk, omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med én eller flere akseptable bærere for denne eller disse, og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i betydningen av å være kompatible med de øvrige bestanddelene i preparatet, og fysiologisk uskadelige for mottakeren.
Preparatene omfatter dem som er egnet for de ovenfor nevnte administrerings-veier. Preparatene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform, og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av metodene som er godt kjent innen farmasien. Teknikker og preparater finnes generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Slike fremgangsmåter omfatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med flytende bærere eller finmalte, faste bærere eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet.
Preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler, kapsler med pulver eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også administreres som en bolus, i blanding med søtstoff eller som en pasta.
En tablett lages ved hjelp av pressing eller formstøping, eventuelt med én eller flere tilleggsbestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved pressing i en egnet maskin av den aktive bestanddel i en frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Formstøpte tabletter kan lages ved formstøping i en egnet maskin av en blanding av den aktive bestanddel fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller forsynes med et spor, og formuleres eventuelt for å tilveiebringe sakte eller regulert frigivelse av den aktive bestanddel.
For administrering til øyet eller andre utvendige vev, f.eks. munn og hud, appliseres preparatene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem inneholdende den eller de aktive bestanddel(ene) i en mengde på f.eks. 0,075-20 vekt% (inkludert aktiv(e) bestanddel(er) i et område mellom 0,1 og 20 % i trinn på 0,1 vekt%, slik som 0,6 vekt%, 0,7 vekt% etc), fortrinnsvis 0,2-15 vekt%, og mest foretrukket 0,5-10 vekt%. Når de aktive bestanddeler er formulert i en salve, kan de benyttes enten i en parafinholdig eller vannblandbar salvebasis. Alternativt kan de aktive bestanddelene formuleres i en krem med en olje-i-vann-krembasis.
Om ønsket kan den vandige fasen i krembasisen omfatte f.eks. minst 30 vekt% av en flerverdig alkohol, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper, slik som propylenglykol, butan-l,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol (inkludert PEG 400) og blandinger derav. De topiske preparatene kan om ønsket omfatte en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrasjon av den aktive bestanddel gjennom huden eller andre berørte områder. Eksempler på slike dermale penetrasjonsfremmere omfatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger.
Oljefasen i emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan dannes av kjente bestanddeler på kjent måte. Selv om fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel (ellers kjent som en emulgator), er det ønskelig at den omfatter en blanding av minst ett emulgeringsmiddel og et fett eller en olje, eller både et fett og en olje. Fortrinnsvis er det inkludert et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Til sammen utgjør emulgeringsmidlet eller emulgeringsmidlene med eller uten stabiliseringsmiddel eller stabiliseringsmidler den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebasis som danner den oljedispergerte fase i krem preparatene.
Emulgeringsmidler og emulsjonsstabiliseringsmidler egnet for anvendelse i preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter "Tween 60", "Span 80", cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat.
Valget av egnede oljer eller fettstoffer for preparatet er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskapene. Kremen bør fortrinnsvis være et ikke-fettende, ikke-fargende og vaskbart produkt med passende konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Det kan anvendes rettkjedede eller forgrenede, mono- eller dibasiske alkylestere, slik som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kjent som "Crodamol CAP", idet de tre sistnevnte er foretrukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon, avhengig av egenskapene som er påkrevd. Alternativt anvendes lipider med høyt smeltepunkt, slik som myk, hvit vaselin og/eller vaselinolje, eller andre mineraloljer.
Farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, og eventuelt andre terapeutiske midler. Farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel, kan være i hvilken som helst form som er egnet for den påtenkte administreringsmetode. Når de anvendes for oral bruk, kan det f.eks. fremstilles tabletter, pastiller, sugetabletter, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på området for fremstillingen av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler, inkludert søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og preserverings-midler, for å tilveiebringe et velsmakende preparat. Tabletter som inneholder den aktive bestanddel i blanding med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel eksipiens som er egnet for fremstilling av tabletter, er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortyn-ningsmidler, slik som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, laktosemonohydrat, krysskarmellose-natrium, povidon, kalsium- eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, slik som cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være ubelagte eller kan belegges ved hjelp av kjente teknikker, inkludert mikroinnkapsling, for å forsinke desintegrasjon og adsorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved tilveiebringe forsinket virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks.
Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, slik som peanøttolje, vaselinolje eller olivenolje.
Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser omfatter et oppslemmingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og slike dispergerings- eller fuktemidler som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid og en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en langkjedet, alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en delester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitan-monooleat). Den vandige suspensjonen kan også inneholde ett eller flere konserverings midler, slik som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, slik som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som vaselinolje. De orale suspensjonene kan inneholde et fortyknings-middel, slik som bievoks, hard vaselin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler ifølge oppfinnelsen som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann, gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som er angitt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller jordnøttolje, en mineralolje, slik som vaselinolje, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler omfatter naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi og tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soyabønnelecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, slik som sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av disse delesterne med etylenoksid, slik som polyoksyetylen-sorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings- og smaksmidler. Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, slik som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, et smaksmiddel eller et fargemiddel.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til den kjente teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, slik som en oppløsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt som et lyofilisert pulver. Blant de akseptable bæremidlene og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile, faste oljer anvendes på vanlig måte som et oppløsnings- eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan det anvendes hvilken som helst fast olje, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan likeledes slike fettsyrer som oljesyre anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialet for å fremstille en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administreringsmåte. For eksempel kan et preparat med tidsinnstilt frigivelse ment for oral administrering til mennesker, inneholde ca. 1-1000 mg aktivt materiale kompoundert med en passende og praktisk mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 % av de totale preparatene (vekt:vekt). Det farmasøytiske preparat kan fremstilles for å tilveiebringe lett målbare mengder for administrering. For eksempel kan en vandig oppløsning ment for intravenøs innsprøyting inneholde fra ca. 3 til 500 ug av den aktive bestanddel pr. milliliter oppløsning, slik at innsprøytingen av et egnet volum ved en hastighet på ca. 30 ml/time kan inntre.
Preparater som er egnet for administrering til øyet, omfatter øyedråper hvor den aktive bestanddel er oppløst eller oppslemmet i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er fortrinnsvis til stede i slike preparater i en konsentrasjon på 0,5-20 vekt%, fordelaktig 0,5-10 vekt%, særlig ca. 1,5 vekt%.
Preparater som er egnet for topisk administrering i munnen, inkluderer sugetabletter som omfatter den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert basis, slik som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Preparater for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium med en egnet basis som omfatter f.eks. kakaosmør eller et salisylat.
Preparater som er egnet for intrapulmonal eller nasal administrering, har en partikkelstørrelse f.eks. i området 0,1-500 nm (inkludert partikkelstørrelser i et område mellom 0,1 og 500 nm i slike nm-trinn som 0,5, 1, 30 nm, 35 nm etc), som administreres ved hurtig inhalasjon gjennom nesegangen eller ved inhalasjon gjennom munnen slik at preparatet når alveolsekkene. Egnede preparater omfatter vandige eller oljeholdige - oppløsninger av den aktive bestanddel. Preparater som er egnet for aerosol- eller tørrpulver-administrering, kan fremstilles i henhold til vanlige metoder og kan avleveres sammen med andre terapeutiske midler, slik som forbindelser som hittil har vært brukt ved behandling eller tilstander forbundet med HIV-aktivitet.
Preparater som er egnet for vaginal administrering, kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer inneholdende slike bærere som er kjent på fagområdet for å være passende, i tillegg til den aktive bestanddel.
Preparater som er egnet for parenteral administrering, omfatter vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør preparatet isotonisk sammen med blodet til den påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan omfatte oppslemmingsmidler og fortykningsmidler.
Preparatene kan presenteres i endose- eller flerdosebeholdere, f.eks. lukkede ampuller og rør, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av en steril, flytende bærer, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Improviserte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er beskrevet tidligere. Foretrukne enhetsdoseringspreparater er slike som inneholder en daglig dose eller daglig enhetsunderdose, som angitt ovenfor, eller en passende del derav, av den aktive bestanddel.
Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene som er spesielt nevnt ovenfor, kan preparatene ifølge denne oppfinnelsen omfatte andre midler som er vanlige på området med hensyn til den aktuelle type preparat, f.eks. kan slike som er egnet for oral administrering, innbefatte smaksmidler.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre veterinærmedisinske preparater som omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med en veterinærmedisinsk bærer.
Veterinærmedisinske bærere er materialer som kan anvendes for det formål å administrere preparatet, og de kan være faste, flytende eller gassformede materialer som ellers er inerte eller akseptable på det veterinærmedisinske området, og som er kompatible med den aktive bestanddel. Disse veterinærmedisinske preparatene kan administreres oralt, parenteralt eller ved hjelp av hvilken som helst annen ønsket vei.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for å tilveiebringe regulert frigivelse av den aktive bestanddel for å muliggjøre mindre hyppig dosering eller for å for-bedre farmakokinetikk- eller toksisitetsprofilen til den aktive bestanddel. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også preparater som omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, formulert for forsinket eller regulert frigivelse.
Effektiv dose av den aktive bestanddel avhenger i det minste av hvilken
tilstand som blir behandlet, toksisitet, om forbindelsen anvendes profylaktisk (lavere doser), avleveringsmetoden og den farmasøytiske formulering, og vil bli bestemt av klinikeren ved å anvende vanlige doseeskaleringsstudier. Den kan forventes å være fra ca. 0,0001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, vanligvis fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mer
vanlig fra ca. 0,01 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mest vanlig fra ca. 0,05 til ca. 0,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For eksempel vil den daglige kandidatdose for et voksent menneske med ca. 70 kg kroppsvekt ligge i området fra 1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis mellom 5 mg og 500 mg, og kan ha form av enkeltdoser eller flere doser.
Administrerinasveier
Én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen (her henvist til som de aktive bestanddelene) administreres ved hjelp av hvilken som helst vei som er passende for
tilstanden som skal behandles. Egnede veier omfatter oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) og lignende. Det vil forstås at den foretrukne vei kan variere med f.eks. tilstanden til mottakeren. En fordel med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er at de er oralt biotilgjengelige og kan doseres oralt.
Kombinasjonstera<p>i
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med andre
terapeutiske midler for behandlingen eller profylaksen av infeksjonene eller tilstandene som er angitt ovenfor. Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for behandlingen eller profylaksen av virus-, parasitt- eller bakterieinfeksjoner eller tilknyttede tilstander, eller for behandling av tumorer eller beslektede tilstander, omfattende 3'-azido-3'-deoksytymidin (zidovudin, AZT), 2'-deoksy-3'-tiacytidin (3TC), 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydroadenosin (D4A), 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (D4T), karbovir (karbosyklisk 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydroguanosin), 3'-azido-2',3'-dideoksyuridin, 5-fluor-tymidin, (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksyuridin (BVDU), 2-klordeoksyadenosin, 2-deoksy-koformycin, 5-fluoruracil, 5-fluoruridin, 5-fluor-2'-deoksyuridin, 5-trifluormetyl-2'-deoksy-uridin, 6-azauridin, 5-fluororotinsyre, metotreksat, triacetyluridin, l-(2'-deoksy-2'-fluor-l-p-arabinosyl)-5-jodcytidin (FIAC), tetrahydroimidazo(4,5,l-jk)-(l,4)-benzodiazepin-2(lH)tion (TIBO), 2'-nor-syklisk GMP, 6-metoksypurinarabinosid (ara-M), 6-metoksypurinarabinosid-2'-0-valerat, cytosinarabinosid (ara-C), 2',3'-dideoksynukleosider, slik som 2',3'-dideoksy-cytidin (ddC), 2',3'-dideoksyadenosin (ddA) og 2',3'-dideoksyinosin (ddl), asykliske nukleosider, slik som asyklovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R,5R)9->tetrahydro-5-(fosfonometoksy)-2-furanyladenin, (2R,5R)-l-»tetrahydro-5-(fosfonometoksy)-2-furanyltymin, andre antivirale midler, inkludert ribavirin (adeninarabinosid), 2-tio-6-azauridin, tubercidin, aurintri-karboksylsyre, 3-deazaneoplanocin, neoplanocin, rimantidin, adamantin og foskarnet (trinatriumfosfonoformiat), antibakterielle midler, inkludert bakteriedrepende fluorkinoloner (ciprofloksacin, pefloksacin og lignende), bakteriedrepende aminoglykosidantibiotika (streptomycin, gentamicin, amikacin og lignende) p-laktamaseinhibitorer (cefalosporiner, penicilliner og lignende), andre antibakterielle midler, inkludert tetrasyklin, isoniazid, rifampin, cefoperazon, claitromycin og azitromycin, antiparasitt- eller antisoppmidler, inkludert pentamidin (l,5-bis-(4'-aminofenoksy)pentan), 9-deazainosin, sulfametoksazol, sulfadiazin, kinapyramin, kinin, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfotericin B, 5-fluorcytosin, klotrimazol, heksadecylfosfokolin og nystatin, nyreutskillelsesinhibitorer, slik som probenicid, nukleosidtransportinhibitorer, slik som dipyridamol, dilazep og nitrobenzyl-tioinosin, immunmodulatorer, slik som FK506, syklosporin A, tymosin-cc-1, cytokiner, inkludert TNF og TGF-p, interferoner, inkludert IFN-cc, IFN-p og IFN-y, interleukiner, inkludert forskjellige interleukiner, makrofag-/granulocyttkolonistimulerende faktorer, inkludert GM-
CSF, G-CSF, M-CSF, cytokinantagonister, inkludert anti-TNF-antistoffer, antiinterleukin-antistoffer, oppløselige interleukinreseptorer, proteinkinase C-inhibitorer og lignende.
I tillegg kan de terapeutiske midlene angitt i tabellene 98 og 99 rettet mot HIV anvendes i kombinasjon med forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel angir tabell 98 eksempelvise HIV/AIDS-terapeutika, og tabell 99 angir eksempelvise HIV-antivirusmidler med deres tilsvarende US- patentnummer.
Metabolitter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Også de in wVo-metabolske produktene av forbindelsene som er beskrevet her, faller innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Slike produkter kan f.eks. fås fra oksidasjonen, reduksjonen, hydrolysen, amideringen, forestringen og lignende av den administrerte forbindelse, hovedsakelig på grunn av enzymatiske prosesser. Følgelig omfatter oppfinnelsen forbindelser fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å bringe en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kontakt med et pattedyr i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi et metabolsk produkt derav. Slike produkter identifiseres vanligvis ved å fremstille en radioaktivt merket (f.eks. C<14>eller H<3>) forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrere den parenteralt i en påvisbar dose (f.eks. mer enn ca. 0,5 mg/kg) til et slikt dyr som rotte, mus, marsvin, apet eller til menneske, la det gå tilstrekkelig tid til at meta-bolismen kan inntre (vanligvis ca. 30 sekunder til 30 timer) og isolere dens omdannelses-produkter fra urinen, blodet eller andre biologiske prøver. Disse produktene isoleres lett, ettersom de er merket (andre isoleres ved bruk av antistoffer som er i stand til å binde epitoper som overlever i metabolitten). Metabolittstrukturene bestemmes på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av MS- eller NMR-analyse. Generelt gjøres analyse av metabolitter på samme måte som vanlige legemiddelmetabolismestudier som er godt kjent for fagfolk på området. Omdannelsesproduktene er, så lenge de ikke på annen måte finnes in vivo, anvendbare i diagnostiske prøver for terapeutisk dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, selv om de ikke har noen HIV-inhibitoraktivitet i seg selv.
Oppskrifter og metoder for bestemmelse av stabilitet til forbindelser i gastrointestinale surrogatsekresjoner er kjent. Forbindelser defineres her som stabile i mage- og tarmkanalen når mindre enn ca. 50 mol% av de beskyttede gruppene avbeskyttes i tarm- eller magesurrogatsaft etter inkubasjon i 1 time ved 37 °C. Det faktum alene at forbindelsene er stabile i mage- og tarmkanalen, betyr ikke at de ikke kan hydrolyseres in vivo. Fosfonatprolegemidlene ifølge oppfinnelsen vil vanligvis være stabile i fordøyelses-systemet, men hydrolyseres i det vesentlige til moderlegemidlet i fordøyelseshulrommet, leveren eller annet metabolsk organ, eller i celler generelt.
Eksempelvise metoder for å lage forbindelsene ifølge oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å fremstille preparatene ifølge oppfinnelsen. Preparatene fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av de anvendbare
teknikker innen organisk syntese. Mange slike teknikker er godt kjent på fagområdet. Mange av de kjente teknikkene er imidlertid utdypet i "Compendium of Organic Synthetic Methods"
(John Wiley & Sons, New York), vol. 1, lan T. Harrison og Shuyen Harrison, 1971; vol. 2, lan T. Harrison og Shuyen Harrison, 1974; vol. 3, Louis S. Hegedus og Leroy Wade, 1977; vol. 4, Leroy G. Wade jr., 1980; vol. 5, Leroy G. Wade jr., 1984; og vol. 6, Michael B. Smith; samt March, J., Advanced Organic Chemistry, 3. utg. (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. I 9 bind, Barry M. Trost, sjefredaktør (Pergamon Press, New York, 1993-trykning).
Flere eksempelvise fremgangsmåter for fremstillingen av preparatene ifølge oppfinnelsen er angitt nedenunder. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere typene av slike fremstillinger, og er ikke ment å begrense omfanget av anvendbare fremgangsmåter.
Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidelsesprosedyrer og lignende, være de som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som skal utføres. Det angitte referansematerialet inneholder, sammen med materialet sitert der, detaljerte beskrivelser av slike betingelser. Vanligvis vil temperaturene være -100 °C til 200 °C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstidene vil være 10 sekunder til 10 dager. Opparbeidelse består vanligvis av nøytralisering av eventuelle uomsatte reagenser, etterfulgt av fordeling i et system med vann- og organisk lag (ekstraksjon), og separering av laget som inneholder produktet.
Oksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 °C), selv om temperaturen for metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 °C til -100 °C, oppløsningsmidler er vanligvis aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider reguleres for å oppnå ønskede omdannelser.
Kondensasjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur, selv om reduserte temperaturer (0 °C til -100 °C) også er vanlig for ikke-ekvilibrerende, kinetisk regulerte kondensasjoner. Oppløsningsmidler kan være enten protiske (vanlig ved ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig ved kinetisk regulerte reaksjoner).
Standard synteseteknikker, slik som azeotrop fjerning av reaksjons-biproduktene, og anvendelse av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inertgassmiljøer), er vanlige på fagområdet og vil bli anvendt når det er passende.
Reaksionsskiemaer oa eksempler
Generelle aspekter ved disse eksempelvise fremgangsmåtene er beskrevet nedenunder og i eksemplene. Hvert av produktene av de følgende fremgangsmåter blir eventuelt fraskilt, isolert og/eller renset før anvendelsen i etterfølgende fremgangsmåter.
Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidelsesprosedyrer og lignende, være de som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som skal utføres. Det angitte referansematerialet inneholder, sammen med materialet sitert der, detaljerte beskrivelser av slike betingelser. Vanligvis vil temperaturene være -100 °C til 200 °C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstidene vil være 10 sekunder til 10 dager. Opparbeidelse består vanligvis av nøytralisering av eventuelle uomsatte reagenser, etterfulgt av fordeling i et system med vann- og organisk lag (ekstraksjon), og separering av laget som inneholder produktet.
Oksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 °C), selv om temperaturen for metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 °C til -100 °C, oppløsningsmidler er vanligvis aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider reguleres for å oppnå ønskede omdannelser.
Kondensasjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur, selv om reduserte temperaturer (0 °C til -100 °C) også er vanlig for ikke- ekvilibrerende, kinetisk regulerte kondensasjoner. Oppløsningsmidler kan være enten protiske (vanlig ved ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig ved kinetisk regulerte reaksjoner).
Standard synteseteknikker, slik som azeotrop fjerning av reaksjons-biproduktene, og anvendelse av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inertgassmiljøer), er vanlige på fagområdet og vil bli anvendt når det er passende.
Uttrykkene "behandlet", "behandle", "behandling" og lignende betyr, når de brukes i forbindelse med en kjemisk synteseoperasjon, å kontakte, blande, omsette, la reagere, bringe i kontakt og andre uttrykk som er vanlige på fagområdet, for å indikere at én eller flere kjemiske enheter behandles på en slik måte at de omdannes til én eller flere andre kjemiske enheter. Dette betyr at "behandling av forbindelse 1 med forbindelse 2" er synonymt med "la forbindelse 1 reagere med forbindelse 2", "bringe forbindelse 1 i kontakt med forbindelse 2", "omsette forbindelse 1 med forbindelse 2" og andre uttrykk som er vanlige på fagområdet organisk syntese, for på rimelig måte å angi at forbindelse 1 ble "behandlet", "omsatt", "fikk reagere" etc. med forbindelse 2. "Behandle" angir f.eks. den rimelige og vanlige måte hvorved organiske kjemikalier får reagere. Normale konsentrasjoner (0,01 M til 10 M, vanligvis 0,1 M til 1 M), temperaturer (-100 °C til 250 °C, vanligvis -78 °C til 150 °C, mer vanlig -78 °C til 100 °C, enda mer vanlig 0 °C til 100 °C), reaksjonsbeholdere (vanligvis glass, plast, metall), oppløsningsmidler, trykk, atmosfærer (vanligvis luft for oksygen- og vannufølsomme reaksjoner, eller nitrogen eller argon for oksygen- eller vannfølsomme) etc. er ment, med mindre annet er angitt. Kunnskapen om lignende reaksjoner som er kjent på fagområdet organisk syntese, anvendes ved utvelgelse av betingelsene og apparatet for "behandling" i en bestemt fremgangsmåte. Fagfolk på området organisk syntese velger spesielt betingelser og apparat som med rimelighet kan forventes å utføre de kjemiske reaksjonene med hell i de beskrevne fremgangsmåter, basert på kunnskapen på fagområdet.
Modifikasjoner av hvert av de eksempelvise reaksjonsskjemaene og i eksemplene (heretter "eksempelvise reaksjonsskjemaer") fører til forskjellige analoger av de bestemte, eksempelvise materialer som fremstilles. De ovenfor angitte henvisninger som beskriver egnede metoder for organisk syntese, er anvendbare til slike modifikasjoner.
I hvert av de eksempelvise reaksjonsskjemaene kan det være fordelaktig å separere reaksjonsprodukter fra hverandre og/eller fra utgangsmaterialer. De ønskede produkter fra hvert trinn eller serie av trinn fraskilles og/eller renses (heretter fraskilles) i den ønskede grad av homogenitet ved hjelp av teknikkene som er vanlige på fagområdet. Vanligvis involverer slike separasjoner flerfaseekstraksjon, krystallisasjon fra et oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding, destillasjon, sublimasjon eller kromatografi. Kromatografi kan involvere hvilket som helst antall metoder, inkludert f.eks.: reversfase og normalfase; størrelsesutelukkelse; ionebytting; væskekromatografimetoder og -apparater med høyt, middels og lavt trykk; småskalaanalytiske metoder; simulert lag i bevegelse
(SMB) og preparativ tynn- eller tykksjiktkromatografi, samt teknikker med småskala-tynnsjikt- og hurtigkromatografi.
En annen klasse av separasjonsmetoder involverer behandling av en blanding med et reagens valgt til å binde seg til eller på annen måte gjøre et ønsket produkt, uomsatt utgangsmateriale, reaksjonsbiprodukt eller lignende separerbart. Slike reagenser omfatter adsorberingsmidler eller absorberingsmidler, slik som aktivt karbon, molekylsikter, ione-byttermedier eller lignende. Alternativt kan reagensene være syrer i tilfellet med et basisk materiale, baser i tilfellet med et surt materiale, bindingsreagenser, slik som antistoffer, bindingsproteiner, selektive chelatorer, slik som kroneetere, væske-/væskeione-ekstraksjonsreagenser (LIX) eller lignende.
Utvelgelse av passende metoder for separasjon avhenger av typen materialer som er involvert, f.eks. kokepunkt og molekylvekt ved destillasjon og sublimasjon, tilstedeværelse eller fravær av polare funksjonelle grupper ved kromatografi, stabilitet av materialer ved flerfaseekstraksjon i surt og basisk medium og lignende. Fagfolk på fagområdet vil anvende teknikker som mest sannsynlig vil oppnå den ønskede separasjon.
En enkeltstereoisomer, f.eks. en enantiomer, i det vesentlige fri for sin stereoisomer, kan fås ved å oppløse den racemiske blanding ved å anvende en slik metode som dannelse av diastereomerer, under anvendelse av optisk aktive oppløsende midler (Stereochemistry of Carbon Compounds (1962), av E.L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, CH.
(1975), J. Chromatogr., 113:( 3), 283-302). Racemiske blandinger av kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan separeres og isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, inkludert: (1) dannelse av ioniske, diastereomere salter med kirale forbindelser og separasjon ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller andre metoder; (2) dannelse av diastereomerforbindelser med kirale derivatiserende reagenser, separasjon av diastereomerene og omdannelse til de rene stereoisomerene; og (3) separasjon av de i det vesentlige rene eller anrikede stereoisomerer direkte under kirale betingelser.
Under metode (1) kan diastereomersalter dannes ved omsetning av enantiomert rene, kirale baser, slik som brucin, kinin, efedrin, stryknin, a-metyl-p-fenyletylamin (amfetamin) og lignende med asymmetriske forbindelser som bærer sur funksjonalitet, slik som karboksylsyre og sulfonsyre. Diastereomersaltene kan induseres til å separeres ved hjelp av fraksjonen krystallisasjon eller ionekromatografi. For separasjon av de optiske isomerene av aminoforbindelser kan tilsetning av kirale karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som kamfersulfonsyre, vinsyre, mandelsyre eller melkesyre, resultere i dannelse av diastereomersaltene.
Ved hjelp av metode (2) omsettes alternativt substratet som skal oppløses med en enantiomer av en kiral forbindelse for å danne et diastereomerpar (Eliel, E. og Wilen, S. (1994), Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., s. 322). Diastereomerforbindelser kan dannes ved å omsette asymmetriske forbindelser med enantiomert rene, kirale derivatiserende reagenser, slik som mentylderivater, etterfulgt av separasjon av diastereomerene og hydrolyse, hvorved man får det frie, enantiomert anrikede xanten. En metode for å bestemme optisk renhet involverer fremstilling av kirale estere, slik som en mentylester, f.eks. (-)mentylklorformiat, i nærvær av base, eller Mosher-ester, a-metoksy-a-(trifluormetyl)fenylacetat (Jacob III (1982), J. Org. Chem., 47:4165), av den racemiske blanding, og analysere NMR-spekteret med hensyn på tilstedeværelsen av de to atropisomerdiastereomerene. Stabile diastereomerer av atropisomerforbindelser kan separeres og isoleres ved hjelp av normal- og reversfasekromatografi ved å følge metoder for separasjon av atropisomere naftylisokinoliner (Hoye, T., WO 96/15111). Ved hjelp av metode (3) kan en racemisk blanding av to enantiomerer separeres ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en kiral, stasjonær fase (Chiral Liquid Chromatography (1989), W.J. Lough, red., Chapman og Hall, New York, Okamoto (1990), J. of Chromatogr., 5J3:375-378). Anrikede eller rensede enantiomerer kan skjelnes fra hverandre ved hjelp av metoder som brukes til å skjelne mellom andre kirale molekyler med asymmetriske karbonatomer, slik som optisk rotasjon og sirkulær dikroisme.
Eksempler
Generell del
Flere eksempelvise fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt her, f.eks. i eksemplene nedenunder. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere typen av slike fremstillinger, og er ikke ment å begrense omfanget av anvendbare fremgangsmåter. Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes som mellomprodukter til fremstillingen av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. For eksempel er den interne omdannelse mellom forskjellige fosfonatforbindelser ifølge oppfinnelsen illustrert nedenunder.
Interne omdannelser mellom fosfonatene R- link- P( Q)( OR1) z, R- link- PørHO<R>^ OH) og R- link-PfOMOm,
De følgende reaksjonsskjemaer 32-38 beskriver fremstillingen av fosfonatestere med den generelle formel R-link-P(0)(OR<1>)2, hvor gruppene R<1>kan være like eller forskjellige. R<1->gruppene bundet til en fosfonatester eller til forløpere for denne kan endres ved å anvende etablerte kjemiske omdannelser. De interne omdannelsesreaksjonene for fosfonater er illustrert i reaksjonsskjema S32. Gruppen R i reaksjonsskjema 32 utgjør understrukturen, det vil si legemiddel-"plattformen" som substituenten link-P(0)(OR<1>)2er bundet til, enten i forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller i forløpere for disse. Ved punktet i synteseveien hvor det utføres en intern fosfonatomdanneise, kan bestemte funksjonelle grupper i R beskyttes. Metodene som anvendes for en bestemt fosfonatomdannelse, avhenger av typen til substituenten R<1>og av substratet som fosfonatgruppen er bundet til. Fremstillingen og hydrolysen av fosfonatestere er beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 9ff.
Generelt oppnås syntese av fosfonatestere ved å koble et nukleofilt amin eller en nukleofil alkohol til den tilsvarende aktiverte, elektrofile fosfonatforløper. For eksempel er klorfosfonataddisjon på 5'-hydroksy i nukleosid en godt kjent metode for fremstilling av nukleosidfosfatmonoestere. Den aktiverte forløper kan fremstilles ved hjelp av flere godt kjente metoder. Klorfosfonater som er anvendbare til syntese av prolegemidlene, fremstilles fra den substituerte 1,3-propandiol (Wissner et al. (1992), J. med Chem., 35:1650). Klorfosfonater lages ved oksidasjon av de tilsvarende klorfosfolaner (Anderson et al. (1984), J. Org. Chem., 49:1304), som fås ved omsetning av den substituerte diol med fosfor-triklorid. Alternativt lages klorfosfonatmidlet ved å behandle substituerte 1,3-dioler med fosforoksyklorid (Patois et al. (1990), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). Klorfosfonatarter kan også genereres in situ fra tilsvarende sykliske fosfitter (Silverburg et al. (1996), Tetrahedron Lett., 37:771-774), som igjen kan lages enten fra klorfosfolan- eller fosfor-amidatmellomprodukt. Fosforflouridatmellomprodukt fremstilt enten fra pyrofosfat eller fosforsyre kan også virke som forløper ved fremstilling av sykliske prolegemidler (Watanabe et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29:5763-66).
Fosfonatprolegemidler ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles fra fri syre ved hjelp av Mitsunobu-reaksjoner (Mitsunobu (1981), Synthesis, 1; Campbell
(1992), J. Org. Chem., 52:6331) og andre syrekoblingsreagenser, inkludert, men ikke begrenset til, karbodiimider (Alexander et al. (1994), Collect. Czech. Chem. Commun., 59:1853; Casara et al. (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:145; Ohashi et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29:1189) og benzotriazolyloksytris(dimetylamino)fosfoniumsalter (Campagne et al. (1993), Tetrahedron Lett., 34:6743).
Arylhalogenider gjennomgår Ni<+2->katalysert reaksjon med fosfittderivater, hvorved man får arylfosfonatholdige forbindelser (Balthazar et al. (1980), J. Org. Chem., 45:5425). Fosfonater kan også fremstilles fra klorfosfonatet i nærvær av en palladiumkatalysator under anvendelse av aromatiske triflater (Petrakis et al. (1987), J. Am. Chem. Soc, J09:2831; Lu et al. (1987), Synthesis, 726). Ved en annen metode fremstilles arylfosfonatestere fra arylfosfater under anioniske omordningsbetingelser (Melvin (1981), Tetrahedron Lett., 22:3375; Casteel et al. (1991), Synthesis, 691). N-alkoksyarylsalter med alkalimetallderivater av syklisk alkylfosfonat sørger for generell syntese for heteroaryl-2-fosfonatlinkere (Redmore (1970), J. Org. Chem., 35:4114). Disse ovenfor nevnte metoder kan også utvides til forbindelser hvor W<5->gruppen er en heteroring. Sykliske 1,3-propanyl-prolegemidler for fosfonater syntetiseres også fra fosfondisyrer og substituerte propan-1,3-dioler under anvendelse av et slikt koblingsreagens som 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC) i nærvær av en base (f.eks. pyridin). Andre karbodiimidbaserte koblingsmidler som 1,3-diisopropylkarbodiimid, eller vannoppløselig reagens, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI), kan også benyttes til syntesen av sykliske fosfonatprolegemidler.
Omdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 til den tilsvarende fosfonatmonoester S32.2 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 1) utføres ved hjelp av flere metoder. For eksempel omdannes esteren S32.1 hvor R<1>er en a ra I kvig ru ppe, slik som benzyl, til mono-esterforbindelsen S32.2 ved omsetning med en slik tertiær, organisk base som diazabisyklooktan (DABCO) eller kinuklidin, som beskrevet i J. Org. Chem., 1995, 60:2946. Omsetningen utføres i et inert hydrokarbonoppløsningsmiddel, slik som toluen eller xylen, ved ca. 110 °C. Omdannelsen av diesteren S32.1 hvor R<1>er en arylgruppe, slik som fenyl, eller en alkenylgruppe, slik som allyl, til monoesteren S32.2 utføres ved behandling av esteren S32.1 med en slik base som vandig natriumhydroksid i acetonitril eller litiumhydroksid i vandig tetrahydrofuran. Fosfonatdiestere S32.1 hvor en av gruppene R<1>er aralkyl, slik som benzyl, og den andre er alkyl, omdannes til monoesterne S32.2 hvor R<1>er alkyl ved hydrogenering, f.eks. ved å anvende en palladium-på-karbon-katalysator. Fosfonatdiestere hvor begge gruppene R<1>er alkenyl, slik som allyl, omdannes til monoesteren S32.2 hvor R<1>er alkenyl ved behandling med klortris(trifenylfosfin)rhodium (Wilkinsons katalysator) i vandig etanol ved refluks, eventuelt i nærvær av diazabisyklooktan, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem. (1973), 38:3224, til spaltingen av allylkarboksylater.
Omdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 eller en fosfonatmonoester S32.2 til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 (reaksjonsskjema 32, reaksjonene 2 og 3) kan utføres ved omsetning av diesteren eller monoesteren med trimetylsilylbromid, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1979), 739. Reaksjonen utføres i et slikt inert oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan, eventuelt i nærvær av et slikt silyleringsmiddel som bis(trimetylsilyl)-trifluoracetamid, ved omgivelsestemperatur. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R<1>er aralkyl, slik som benzyl, omdannes til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 ved hydrogenering over en palladiumkatalysator, eller ved behandling med hydrogenklorid i et eterisk oppløsnings-middel, slik som dioksan. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R<1>er alkenyl, slik som f.eks. allyl, omdannes til fosfonsyren S32.3 ved omsetning med Wilkinsons katalysator i et vandig, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i 15 % vandig acetonitril, eller i vandig etanol, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Heiv. Chim. Acta. (1985), 68:618. Palladium-katalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R<1>er benzyl, er beskrevet i J. Org. Chem. (1959), 24:434. Platina katalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R<1>er fenyl, er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. (1956), 78:2336.
Omdannelsen av en fosfonatmonoester S32.2 til en fosfonatdiester S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4) hvor den nyinnførte R<1->gruppe er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl, utføres ved hjelp av flere reaksjoner hvor substratet S32.2 omsettes med en hydroksyforbindelse R<1>OH, i nærvær av et koblingsmiddel. Vanligvis er den andre fosfonatestergruppen forskjellig fra den første innførte fosfonatestergruppen, det vil si R<1>etterfølges av innføringen av R<2>hvor hver av R<1>og R<2>er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4a), idet S32.2 omdannes til S32.1a. Egnede koblingsmidler er dem anvendt til fremstillingen av karboksylatestere, og omfatter et slikt karbodiimid som disykloheksylkarbodiimid, i hvilket tilfelle reaksjonen fortrinnsvis utføres i et basisk, organisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, eller (benzotriazol-1-yloksy)tripyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat (PYBOP, Sigma), i hvilket tilfelle reaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av en tertiær, organisk base, slik som diisopropyletylamin, eller Aldritiol-2 (Aldrich), i hvilket tilfelle reaksjonen utføres i et basisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, i nærvær av et triarylfosfin, slik som trifenylfosfin. Alternativt utføres omdannelsen av fosfonatmonoesteren S32.2 til diesteren S32.1 ved anvendelse av Mitsunobu-reaksjonen, som beskrevet ovenfor. Substratet omsettes med hydroksyforbindelsen P^OH i nærvær av dietylazodikarboksylat og et slikt triarylfosfin som trifenylfosfin. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til fosfonatdiesteren S32.1, hvor den innførte P^-gruppe er alkenyl eller aralkyl, ved omsetning av monoesteren med halogenidet R<*>Br, hvor R<1>er alkenyl eller aralkyl. Alkyleringsreaksjonen utføres i et polart, organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller acetonitril, i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren til fosfonatdiesteren ved en totrinns fremgangsmåte. I det første trinnet omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til kloranalogen RP(0)(OR<1>)CI ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid og lignende, som beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 17, og det derved erholdte produkt RP(0)(OR<1>)CI omsettes så med hydroksyforbindelsen R^H i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får fosfonatdiesteren S32.1.
En fosfonsyre R-link-P(0)(OH)2omdannes til en fosfonatmonoester RP(0)(OR<1>)(OH) (reaksjonsskjema 32, reaksjon 5) ved hjelp av metodene beskrevet ovenfor for fremstillingen av fosfonatdiesteren R-link-P(0)(OR<1>)2, S32.1, bortsett fra at bare én molar andel av komponenten R^H eller R<*>Br anvendes. Dialkylfosfonater kan fremstilles i henhold til metodene ifølge Quast et al. (1974), Synthesis, 490; Stowell et al. (1990), Tetrahedron Lett., 3261; US 5 663 159.
En fosfonsyre R-link-P(0)(OH)2, S32.3, omdannes til en fosfonatdiester R-link-P(0)(OR<1>)2, S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 6), ved hjelp av en koblingsreaksjon med hydroksyforbindelsen R^H i nærvær av et slikt koblingsmiddel som Aldritiol-2 (Aldrich) og trifenylfosfin. Reaksjonen utføres i et slikt basisk oppløsningsmiddel som pyridin. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R<1>er aryl, ved hjelp av en koblingsreaksjon under anvendelse av f.eks. disykloheksylkarbodiimid i pyridin ved ca 70 °C. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R<1>er alkenyl, ved hjelp av en alkyleringsreaksjon. Fosfonsyren omsettes med alkenylbromidet R<1>Br i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som acetonitriloppløsning, ved reflukstemperatur i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat, hvorved man får fosfonsyreesteren S32.1.
Fremstilling av fosfonatkarbamater
Fosfonatestere kan inneholde en karbamatbinding. Fremstillingen av karbamater er beskrevet i Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, red., Pergamon, 1995, vol. 6, s. 416ff, og i Organic Functional Group Prepa-rations, av S.R. Sandler og W. Karo, Academic Press, 1986, s. 260ff. Karbamoylgruppen kan dannes ved omsetning av en hydroksygruppe i henhold til metodene kjent på fagområdet, inkludert det som fremgår av Ellis, US 2002/0103378 Al, og Hajima, US 6 018 049.
Reaksjonsskjema 33 illustrerer forskjellige metoder hvorved karbamat-bindingen syntetiseres. Som vist i reaksjonsskjema 33, omdannes ved den generelle reaksjon som genererer karbamater en alkohol S33.1 til det aktiverte derivat S33.2 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som halo, imidazolyl, benztriazolyl og lignende, som beskrevet her. Det aktiverte derivat S33.2 omsettes så med et amin S33.3, hvorved man får ka rba mat produktet S33.4. Eksemplene 1-7 i reaksjonsskjema 33 viser metoder hvorved den generelle reaksjonen utføres. Eksemplene 8-10 illustrerer alternative metoder for fremstillingen av karbamater.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 1, illustrerer fremstillingen av karbamater under anvendelse av et klorformylderivat av alkoholen S33.5. Ved denne fremgangsmåten omsettes alkoholen S33.5 med fosgen i et slikt inert oppløsningsmiddel som toluen, ved ca. 0 °C, som beskrevet i Org. Syn. Coll., vol. 3, 167, 1965, eller med et slikt ekvivalent reagens som triklormetoksyklorformiat, som beskrevet i Org. Syn. Coll., vol. 6, 715, 1988, hvorved man får klorformiatet S33.6. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med aminkomponenten S33.3 i nærvær av en organisk eller uorganisk base, hvorved man får karbamatet S33.7. Foreksempel omsettes klorformylforbindelsen S33.6 med aminet S33.3 1 et slikt vannblandbart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av vandig natriumhydroksid, som beskrevet i Org. Syn. Coll., vol. 3, 167, 1965, hvorved man får karbamatet S33.7. Alternativt utføres reaksjonen i diklormetan i nærvær av en slik organisk base som diisopropyletylamin eller dimetylaminopyridin.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 2, viser omsetningen av klorformiat-forbindelsen S33.6 med imidazol for å fremstille imidazolidet S33.8. Imidazolidproduktet omsettes så med aminet S33.3, hvorved man får karbamatet S33.7. Fremstillingen av imidazolidet utføres i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan, ved 0 °C, og fremstillingen av karbamatet utføres i et lignende oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, eventuelt i nærvær av en slik base som dimetylaminopyridin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1989, 32, 357.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 3, viser omsetningen av klorformiatet S33.6 med en aktivert hydroksylforbindelse R"OH, hvorved man får den blandede karbonatester S33.10. Reaksjonen utføres i et slikt inert, organisk oppløsningsmiddel som eter eller diklormetan, i nærvær av en slik base som disykloheksylamin eller trietylamin. Hydroksylkomponenten R"OH velges fra gruppen av forbindelsene S33.19-S33.24, som vist i reaksjonsskjema 33, og lignende forbindelser. Dersom komponenten R"OH er hydroksybenztriazol S33.19, N-hydroksysuksinimid S33.20 eller pentaklorfenol S33.21, fås f.eks. det blandede karbonat S33.10 ved omsetningen av klorformiatet med hydroksylforbindelsen i et eterisk oppløsningsmiddel i nærvær av disykloheksylamin, som beskrevet i Can. J. Chem., 1982, 60, 976. En lignende reaksjon hvor komponenten R"OH er pentafluorfenol S33.22 eller 2-hydroksypyridin S33.23, utføres i et eterisk oppløsningsmiddel i nærvær av trietylamin, som beskrevet i Syn., 1986, 303, og Chem. Ber., 118, 468, 1985.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 4, illustrerer fremstillingen av karbamater hvor en alkyloksykarbonylimidazol S33.8 anvendes. Ved denne fremgangsmåten omsettes en alkohol S33.5 med en ekvimolar mengde karbonyldiimidazol S33.ll for å fremstille mellomproduktet S33.8. Reaksjonen utføres i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran. Acyloksyimidazolen S33.8 omsettes så med en ekvimolar mengde av aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen ut-føres i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som diklormetan, som beskrevet i Tet. Lett., 42, 2001, 5227, hvorved man får karbamatet S33.7.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 5, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av en intermediær alkoksykarbonylbenztriazol S33.13. Ved denne fremgangsmåten omsettes en alkohol ROH ved omgivelsestemperatur med en ekvimolar mengde benztriazol-karbonylklorid S33.12, hvorved man får alkoksykarbonylproduktet S33.13. Reaksjonen utføres i et slikt organisk oppløsningsmiddel som benzen eller toluen, i nærvær av et slikt tertiært, organisk amin som trietylamin, som beskrevet i Synthesis, 1977, 704. Produktet omsettes så med aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres i toluen eller etanol, fra omgivelsestemperatur til ca. 80 °C, som beskrevet i Synthesis, 1977, 704.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 6, illustrerer fremstillingen av karbamater hvor et karbonat (R"0)2CO, S33.14, omsettes med en alkohol S33.5, hvorved man får det intermediære alkyloksykarbonylmellomprodukt S33.15. Det sistnevnte reagens omsettes så med aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra hydroksybenztriazol S33.19, er beskrevet i Synthesis, 1993, 908; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra N-hydroksysuksinimid S33.20, er beskrevet i Tet. Lett., 1992, 2781; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra 2-hydroksypyridin S33.23, er beskrevet i Tet. Lett., 1991, 4251; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra 4-nitrofenol S33.24, er beskrevet i Synthesis, 1993, 103. Reaksjonen mellom ekvimolare mengder av alkoholen ROH og karbonatet S33.14 utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 7, illustrerer fremstillingen av karbamater fra alkoksykarbonylazider S33.16. Ved denne fremgangsmåten omsettes et alkylklorformiat S33.6 med et azid, f.eks. natriumazid, hvorved man får alkoksykarbonylazidet S33.16. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med en ekvimolar mengde av aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur i et slikt polart, aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksid, f.eks. som beskrevet i Synthesis, 1982, 404.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 8, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol ROH og klorformylderivatet av et amin S33.17. Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Synthetic Organic Chemistry, R.B. Wagner, H.D. Zook, Wiley, 1953, s. 647, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril, i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får karbamatet S33.7.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 9, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol ROH og et isocyanat S33.18. Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Synthetic Organic Chemistry, R.B. Wagner, H.D. Zook, Wiley, 1953, s. 645, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som eter eller diklormetan og lignende, hvorved man får karbamatet S33.7.
Reaksjonsskjema 33, eksempel 10, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol ROH og et amin R'NH2. Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Chem. Lett. 1972, 373, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som tetra hyd rof uran, i nærvær av en slik tertiær base som trietylamin, og selen. Karbonmonoksid sendes gjennom oppløsningen, og reaksjonen forløper slik at karbamatet S33.7 fås.
Fremstilling av karboalkoksvsubstituerte fosfonatbisamidater,
- monoamidater, - diestere og - monoestere
Det er tilgjengelig flere metoder for omdannelsen av fosfonsyrer til amidater og estere. I én gruppe fremgangsmåter omdannes fosfonsyren enten til et isolert, aktivert mellomprodukt, slik som fosforylklorid, eller fosfonsyren aktiveres in situ for omsetning med et amin eller en hydroksyforbindelse.
Omdannelsen av fosfonsyrer til fosforylklorider utføres ved omsetning med tionylklorid, f.eks. som beskrevet i J. Gen. Chem. USSR., 1983, 53, 480; Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063; eller J. Org. Chem., 1994, 59, 6144; eller ved omsetning med oksalylklorid, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 3251; eller J. Org. Chem., 1994, 59, 6144; eller ved omsetning med fosforpentaklorid, som beskrevet i J. Org. Chem., 2001, 66, 329; eller i J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. De resulterende fosforylklorider omsettes så med aminer eller hydroksyforbindelser i nærvær av en base, hvorved man får amidat- eller ester-produktene.
Fosfonsyrer omdannes til aktiverte imidazolylderivater ved omsetning med karbonyldiimidazol, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1991), 312; eller Nucleosides & Nucleotides (2000), J9:1885. Aktiverte sulfonyloksyderivater fås ved omsetningen av fosfonsyrer med triklormetylsulfonylklorid eller med triisopropylbenzensulfonylklorid, som beskrevet i Tet. Lett. (1996), 7857; eller Bioorg. Med. Chem. Lett.
(1998), 8:663. De aktiverte sulfonyloksyderivater omsettes så med aminer eller hydroksyforbindelser, hvorved man får amidater eller estere.
Alternativt kombineres fosfonsyren og amin- eller hydroksyreaktanten i nærvær av et diimidkoblingsmiddel. Fremstillingen av fosfonsyreamidater og -estere ved hjelp av koblingsreaksjoner i nærvær av disykloheksylkarbodiimid er beskrevet f.eks. i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1991), 312; eller Coll. Czech. Chem. Comm. (1987), 52:2792. Anvendelsen av etyldimetylaminopropylkarbodiimid til aktivering og kobling av fosfonsyrer er beskrevet i Tet. Lett. (2001), 42:8841; eller Nucleosides & Nucleotides (2000), i9:1885.
Flere ytterligere koblingsreagenser er blitt beskrevet for fremstillingen av amidater og estere fra fosfonsyrer. Midlene omfatter Aldritiol-2 og PYBOP og BOP, som beskrevet i J. Org. Chem., 1995, 60, 5214; og J. Med. Chem. (1997), 40:3842; mesitylen-2-sulfonyl-3-nitro-l,2,4-triazol (MSNT), som beskrevet i J. Med. Chem. (1996), 39:4958; difenylfosforylazid, som beskrevet i J. Org. Chem. (1984), 49:1158, l-(2,4,6-triisopropyl-benzensulfonyl)-3-nitro-l,2,4-triazol (TPSNT), som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett.
(1998), 8:1013; bromtris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BroP), som beskrevet i Tet. Lett. (1996), 37:3997; 2-klor-5,5-dimetyl-2-okso-l,3,2-dioksafosfinan, som beskrevet i Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 871; og difenylklorfosfat, som beskrevet i J. Med. Chem., 1988, 31, 1305.
Fosfonsyrer omdannes til amidater og estere ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen, hvor fosfonsyren og amin- eller hydroksyreaktanten kombineres i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat. Fremgangsmåten er beskrevet i Org. Lett., 2001, 3, 643; eller J. Med. Chem., 1997, 40, 3842.
Fosfonsyreestere fås også ved omsetningen mellom fosfonsyrer og haloforbindelser, i nærvær av en egnet base. Metoden er beskrevet f.eks. i Anal. Chem., 1987, 59, 1056; eller J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303; eller J. Med. Chem., 1995, 38, 1372; eller Tet. Lett., 2002, 43, 1161.
Reaksjonsskjemaene 34-37 illustrerer omdannelsen av fosfonatestere og fosfonsyrer til karboalkoksysubstituerte fosfonbisamidater (reaksjonsskjema 34), fosfonamidater (reaksjonsskjema 35), fosfonatmonoestere (reaksjonsskjema 36) og fosfonatdiestere (reaksjonsskjema 37). Reaksjonsskjema 38 illustrerer syntese av gem-dialkylaminofosfonatreagenser.
Reaksjonsskjema 34 illustrerer forskjellige metoder for omdannelsen av fosfonatdiestere S34.1 til fosfonbisamidater S34.5. Diesteren S34.1, fremstilt som beskrevet tidligere, hydrolyseres enten til monoesteren S34.2 eller til fosfonsyren S34.6. Metodene som anvendes til disse omdannelsene, er beskrevet ovenfor. Monoesteren S34.2 omdannes til monoamidatet S34.3 ved omsetning med en aminoester S34.9, hvor gruppen R2 er H eller alkyl; gruppen R<4b>er en toverdig alkylenrest, slik som f.eks. CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph) og lignende, eller en sidekjedegruppe som er til stede i naturlige eller modifiserte aminosyrer; og gruppen R<5b>er Ci-Ci2-alkyl, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller isobutyl; C6-C20-aryl, slik som fenyl eller substituert fenyl; eller C6-C20-arylalkyl, slik som benzyl eller benzhydryl. Reaktantene kombineres i nærvær av et koblingsmiddel, slik som et karbodiimid, f.eks. disykloheksylkarbodiimid, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. (1957), 79:3575, eventuelt i nærvær av et aktiveringsmiddel, slik som hydroksybenztriazol, hvorved man får amidatproduktet S34.3. Den amidatdannende reaksjon utføres også i nærvær av slike koblingsmidler som BOP, som beskrevet i J. Org. Chem. (1995), 60:5214, Aldritiol, PYBOP og lignende koblingsmidler som anvendes til fremstillingen av amider og estere. Alternativt omdannes reaktantene S34.2 og S34.9 til monoamidatet S34.3 ved hjelp av en Mitsunobu-reaksjon. Fremstillingen av amidater ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen er beskrevet i J. Med. Chem. (1995), 38:2742. Ekvimolare mengder av reaktantene blandes i et slikt inert oppløsningsmiddel som tetra hydrofuran, i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat. Den derved erholdte mono-amidatester S34.3 omdannes så til amidatfosfonsyre S34.4. Betingelsene som anvendes til hydrolysereaksjonen, avhenger av typen til R<1->gruppen, som beskrevet tidligere. Fosfon-syreamidatet S34.4 omsettes så med en aminoester S34.9, som beskrevet ovenfor, hvorved man får bisamidatproduktet S34.5, hvor aminosubstituentene er like eller forskjellige. Alternativt kan fosfonsyren S34.6 behandles med to forskjellige aminoesterreagenser samtidig, det vil si S34.9, hvor R2,R4bogR<5b>er forskjellige. Den resulterende blanding av bisamidatprodukter S34.5 kan så være separerbar, f.eks. ved kromatografi.
Et eksempel på denne fremgangsmåten er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 1. Ved denne fremgangsmåten omsettes et dibenzylfosfonat S34.14 med diazabisyklooktan (DABCO) i toluen ved refluks, som beskrevet i J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, hvorved man får monobenzylfosfonatet S34.15. Produktet omsettes så med ekvimolare mengder etylalaninat S34.16 og disykloheksylkarbodiimid i pyridin, hvorved man får amidatproduktet S34.17. Benzylgruppen fjernes så ved f.eks. hydrogenolyse over en palladium katalysator, hvorved man får monosyreproduktet S34.18, som kan være ustabilt i henhold til J. Med. Chem. (1997), 40(23):3842. Denne forbindelsen S34.18 omsettes så i en Mitsunobu-reaksjon med etylleucinat S34.19, trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, hvorved man får bisamidatproduktet S34.20.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylleucinat S34.19 eller etylalaninat S34.16 anvende forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.
Alternativt omdannes fosfonsyren S34.6 til bisamidatet S34.5 ved anvendelse av koblingsreaksjonene beskrevet ovenfor. Reaksjonen utføres i ett trinn, i hvilket tilfelle de nitrogenrelaterte substituenter som er til stede i produktet S34.5 er de samme, eller i to trinn, i hvilket tilfelle de nitrogenrelaterte substituenter kan være forskjellige.
Et eksempel på metoden er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 2. Ved denne fremgangsmåten omsettes en fosfonsyre S34.6 i pyridinoppløsning med overskudd av etylfenylalaninat S34.21 og disykloheksylkarbodiimid, f.eks. som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 1063, hvorved man får bisamidatproduktet S34.22.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylfenylalaninat anvende forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.
Som et ytterligere alternativ omdannes fosfonsyren S34.6 til det mono- eller bisaktiverte derivat S34.7 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som klor, imidazolyl, triisopropylbenzensulfonyloksy etc. Omdannelsen av fosfonsyrer til klorider S34.7 (Lv = Cl) utføres ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid og lignende, som beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 17. Omdannelsen av fosfonsyrer til monoimidazolider S34.7 (Lv = imidazolyl) er beskrevet i J. Med. Chem., 2002, 45, 1284; og i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. Alternativt aktiveres fosfonsyren ved omsetning med triisopropylbenzensulfonylklorid, som beskrevet i Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. Det aktiverte produkt omsettes så med aminoesteren S34.9 i nærvær av en base, hvorved man får bisamidatet S34.5. Reaksjonen utføres i ett trinn, i hvilket tilfelle nitrogensubstituentene som er til stede i produktet S34.5, er de samme, eller i to trinn via mellomproduktet S34.ll, i hvilket tilfelle nitrogensubstituentene kan være forskjellige.
Eksempler på disse metodene er vist i reaksjonsskjema 34, eksemplene 3 og 5. Ved fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjema 34, eksempel 3, omsettes fosfonsyre S34.6 med 10 molekvivalenter tionylklorid, som beskrevet i Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, hvorved man får diklorforbindelsen S34.23. Produktet omsettes så ved reflukstemperatur i et slikt polart, aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril, og i nærvær av en slik base som trietylamin, med butylserinat S34.24, hvorved man får bisamidatproduktet S34.25.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for butylserinat S34.24 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.
Ved fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjema 34, eksempel 5, omsettes fosfonsyren S34.6, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, med karbonyldiimidazol, hvorved man får imidazolidet S34.32. Produktet omsettes så i aceto-nitriloppløsning ved omgivelsestemperatur med 1 molekvivalent etylalaninat S34.33, hvorved man får monofortrengningsproduktet S34.34. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med karbonyldiimidazol for å fremstille det aktiverte mellomprodukt S34.35, og produktet omsettes så under de samme betingelsene med etyl-N-metylalaninat S34.33a, hvorved man får bisamidatproduktet S34.36.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninat S34.33 eller etyl-N-metylalaninat S34.33a bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.
Det intermediære monoamidat S34.3 fremstilles også fra monoesteren S34.2 ved først å omdanne monoesteren til det aktiverte derivat S34.8 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som halo, imidazolyl etc, ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. Produktet S34.8 omsettes så med en aminoester S34.9 i nærvær av en slik base som pyridin, hvorved man får et intermediært monoamidatprodukt S34.3. Den sistnevnte forbindelse omdannes så ved fjerning av ^-gruppen og kobling av produktet med aminoesteren S34.9, som beskrevet ovenfor, til bisamidatet S34.5.
Et eksempel på denne fremgangsmåten hvor fosfonsyren aktiveres ved omdannelse til klorderivatet S34.26, er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 4. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyremonobenzylesteren S34.15 i diklormetan med tionylklorid, som beskrevet i Tet. Letters., 1994, 35, 4097, hvorved man får fosforylkloridet S34.26. Produktet omsettes så i acetonitriloppløsning ved omgivelsestemperatur med 1 molekvivalent etyl-3-amino-2-metylpropionat S34.27, hvorved man får monoamidatproduktet S34.28. Den sistnevnte forbindelse hydrogeneres i etylacetat over en 5 % palladium-på-karbonkatalysator, hvorved man får monosyreproduktet S34.29. Produktet underkastes en Mitsunobu-koblingsfremgangsmåte med ekvimolare mengder av butylalaninat S34.30, trifenylfosfin, dietylazodikarboksylat og trietylamin i tetrahydrofuran, hvorved man får bisamidatproduktet S34.31.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-3-amino-2-metylpropionat S34.27 eller butylalaninat S34.30 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.
Det aktiverte fosfonsyrederivat S34.7 omdannes også til bisamidatet S34.5 via diaminoforbindelsen S34.10. Omdannelsen av aktiverte fosfonsyrederivater, slik som fosforylklorider, til de tilsvarende aminoanaloger S34.10 ved omsetning med ammoniakk er beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976. Bisaminoforbindelsen S34.10 omsettes så ved forhøyet temperatur med en haloester S34.12 (Hal = halogen, det vil si F, Cl, Br, I) i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, i nærvær av en slik base som 4,4-dimetylaminopyridin (DMAP) eller kaliumkarbonat, hvorved man får bisamidatet S34.5. Alternativt kan S34.6 behandles med to forskjellige aminoesterreagenser samtidig, det vil si S34.12, hvor R<4b>eller R<5b>er forskjellige. Den resulterende blanding av bisamidatprodukter S34.5 kan så være separerbar, f.eks. ved kromatografi.
Et eksempel på denne fremgangsmåten er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 6. Ved denne metoden omsettes et diklorfosfonat S34.23 med ammoniakk, hvorved man får diamidet S34.37. Reaksjonen utføres i vandig, vandig-alkoholisk eller alkoholisk oppløsning ved reflukstemperatur. Den resulterende diaminoforbindelse omsettes så med 2 molekvivalenter etyl-2-brom-3-metylbutyrat S34.38 i et slikt polart, organisk oppløsnings-middel som N-metylpyrrolidinon, ved ca. 150 °C i nærvær av en slik base som kaliumkarbonat, og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde kaliumjodid, hvorved man får bisamidatproduktet S34.39.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-2-brom-3-metylbutyrat S34.38 bruke forskjellige haloestere S34.12, fås de tilsvarende produkter S34.5.
Fremgangsmåtene vist i reaksjonsskjema 34 er også anvendbare for fremstillingen av bisamidater hvor aminoesterresten inneholder forskjellige funksjonelle grupper. Reaksjonsskjema 34, eksempel 7, illustrerer fremstillingen av bisamidater avledet fra tyrosin. Ved denne fremgangsmåten omsettes monoimidazolid S34.32 med propyltyrosinat S34.40, som beskrevet i eksempel 5, hvorved man får monoamidatet S34.41. Produktet omsettes med karbonyldiimidazol, hvorved man får imidazolidet S34.42, og dette materialet omsettes med en ytterligere molekvivalent propyltyrosinat, hvorved man får bisamidatproduktet S34.43.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for propyltyrosinat S34.40 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5. Aminoesterne som anvendes i de to trinnene i fremgangsmåten ovenfor, kan være like eller forskjellige, slik at bisamidater med de samme eller forskjellige aminosubstituenter fremstilles.
Reaksjonsskjema 35 illustrerer metoder for fremstillingen av fosfonat-monoamidater.
Ved én fremgangsmåte omdannes en fosfonatmonoester S34.1, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, til det aktiverte derivat S34.8. Denne forbindelsen omsettes så, som beskrevet ovenfor, med en aminoester S34.9 i nærvær av en base, hvorved man får monoamidatproduktet S35.1.
Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 35, eksempel 1. Ved denne metoden omsettes et monofenylfosfonat S35.7 med f.eks. tionylklorid, som beskrevet i J. Gen. Chem. USSR, 1983, 32, 367, hvorved man får klorproduktet S35.8. Produktet omsettes så, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med etylalaninat S35.9, hvorved man får amidatet S35.10.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninat S35.9 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S35.1.
Alternativt kobles fosfonatmonoesteren S34.1, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med en aminoester S34.9, hvorved man får amidatene S35.1. Om nødvendig endres så R<1->substituenten ved innledende spalting, hvorved man får fosfonsyren S35.2. Fremgangsmåtene for denne omdannelsen avhenger av typen til R<1->gruppen, og er beskrevet ovenfor. Fosfonsyren omdannes så til esteramidatproduktet S35.3 ved omsetning med hydroksyforbindelsen R<3>OH, hvor gruppen R<3>er aryl, heteroring, alkyl, sykloalkyl, haloalkyl etc, ved å anvende de samme koblingsfremgangsmåtene (karbodiimid, Aldritiol-2, PYBOP, Mitsunobu-reaksjon etc.) som er beskrevet i reaksjonsskjema 34 til koblingen av aminer og fosfonsyrer.
Reaksjonsskjema 34. Eksempel 3
Eksempler på denne metoden er vist i reaksjonsskjema 35, eksemplene 2 og 3. I sekvensen som er vist i eksempel 2, omdannes et monobenzylfosfonat S35.ll ved omsetning med etylalaninat, ved å anvende en av metodene beskrevet ovenfor, til monoamidatet S35.12. Benzylgruppen fjernes så ved katalytisk hydrogenering i etylacetat-oppløsning over en 5 % palladium-på-karbonkatalysator, hvorved man får fosfonsyre-amidatet S35.13. Produktet omsettes så i diklormetanoppløsning ved omgivelsestemperatur med ekvimolare mengder av l-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og trifluoretanol S35.14, f.eks. som beskrevet i Tet. Lett., 2001, 42, 8841, hvorved man får amidatesteren S35.15.
I sekvensen vist i reaksjonsskjema 35, eksempel 3, kobles monoamidatet S35.13 i tetra hyd rofu ra noppløsn ing ved omgivelsestemperatur med ekvimolare mengder av disykloheksylkarbodiimid og 4-hydroksy-N-metylpiperidin S35.16 for å fremstille amidat-esterproduktet S35.17.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninat-produktet S35.12 bruke forskjellige monosyrer S35.2, og i stedet for trifluoretanol S35.14 eller 4-hydroksy-N-metylpiperidin S35.16 bruke forskjellige hydroksyforbindelser R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S35.3.
Alternativt omsettes den aktiverte fosfonatester S34.8 med ammoniakk, hvorved man får amidatet S35.4. Produktet omsettes så, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med en haloester S35.5 i nærvær av en base, hvorved man får amidatproduktet S35.6. Dersom det er passende, endres typen til R<1->gruppen ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, hvorved man får produktet S35.3. Metoden er illustrert i reaksjons skjema 35, eksempel 4. I denne sekvensen omsettes monofenylfosforylkloridet S35.18, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med ammoniakk, hvorved man får aminoproduktet S35.19. Dette materialet omsettes så i N-metylpyrrolidinonoppløsning ved 170 °C med butyl-2-brom-3-fenylpropionat S35.20 og kaliumkarbonat, hvorved man får amidatproduktet S35.21.
Ved å anvende disse fremgangsmåtene, men i stedet for butyl-2-brom-3-fenylpropionat S35.20 bruke forskjellige haloestere S35.5, fås de tilsvarende produkter S35.6.
Monoamidatproduktene S35.3 fremstilles også fra de dobbeltaktiverte fosfonatderivater S34.7. Ved denne fremgangsmåten som det er beskrevet eksempler på i Synlett., 1998, 1, 73, omsettes mellomproduktet S34.7 med en begrenset mengde av aminoesteren S34.9, hvorved man får monofortrengningsproduktet S34.ll. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med hydroksyforbindelsen R<3>OH i et polart, organisk oppløsnings-middel, slik som dimetylformamid, i nærvær av en slik base som diisopropyletylamin, hvorved man får monoamidatesteren S35.3.
Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 35, eksempel 5. Ved denne metoden omsettes fosforyldikloridet S35.22 i diklormetanoppløsning med 1 molekvivalent etyl-N-metyltyrosinat S35.23 og dimetylaminopyridin for å generere monoamidatet S35.24. Produktet omsettes så med fenol S35.25 i dimetylformamid inneholdende kaliumkarbonat, hvorved man får esteramidatproduktet S35.26.
Ved å anvende disse fremgangsmåtene, men i stedet for etyl-N-metyltyrosinat S35.23 eller fenol S35.25 bruke aminoesterne S34.9 og/eller hydroksyforbindelsene R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S35.3.
Reaksjonsskjema 35
Reaksjonsskjema 36 illustrerer metoder for fremstillingen av karboalkoksysubstituerte fosfonatdiestere hvor en av estergruppene inneholder en karboalkoksy-substituent.
Ved én fremgangsmåte kobles en fosfonatmonoester S34.1, fremstilt som beskrevet ovenfor, ved å anvende en av metodene beskrevet ovenfor, med en hydroksyester S36.1 hvor gruppene R<4b>og R<5b>er som beskrevet i reaksjonsskjema 34. For eksempel kobles ekvimolare mengder av reaktantene i nærvær av et karbodiimid, slik som disykloheksylkarbodiimid, som beskrevet i Aust. J. Chem., 1963, 609, eventuelt i nærvær av dimetylaminopyridin, som beskrevet i Tet., 1999, 55, 12997. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur.
Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 1. Ved denne metoden kobles et monofenylfosfonat S36.9 i diklormetanoppløsning i nærvær av disykloheksylkarbodiimid med etyl-3-hydroksy-2-metylpropionat S36.10, hvorved man får den blandede fosfonatdiester S36.ll.
Ved å anvende denne fremgangsmåten, men i stedet for etyl-3-hydroksy-2-metylpropionat S36.10 bruke forskjellige hydroksyestere S33.1, fås de tilsvarende produkter S33.2.
Omdannelsen av en fosfonatmonoester S34.1 til en blandet diester S36.2
utføres også ved hjelp av en Mitsunobu-koblingsreaksjon med hydroksyesteren S36.1, som beskrevet i Org. Lett., 2001, 643. Ved denne metoden blandes reaktantene S34.1 og S36.1 i et slikt polart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat, hvorved man får den blandede diester S36.2. R<1->substituenten varieres ved spalting ved å anvende metodene beskrevet tidligere, hvorved man får monosy re produktet S36.3. Produktet kobles så, f.eks. ved å anvende metoder beskrevet ovenfor, med hydroksyforbindelsen R<3>OH, hvorved man får di este r produktet S36.4.
Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 2. Ved denne metoden kobles et monoallylfosfonat S36.12 i tetrahydrofuranoppløsning i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat med etyllaktat S36.13, hvorved man får den blandede diester S36.14. Produktet omsettes med tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (Wilkinson-katalysator) i acetonitril, som beskrevet tidligere, for å fjerne allylgruppen og fremstille monosyreproduktet S36.15. Den sistnevnte forbindelse kobles så i pyridin-oppløsning ved omgivelsestemperatur i nærvær av disykloheksylkarbodiimid med 1 molekvivalent 3-hydroksypyridin S36.16, hvorved man får den blandede diester S36.17.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyllaktatet S36.13 eller 3-hydroksypyridin bruke en annen hydroksyester S36.1 og/eller en annen hydroksyforbindelse R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S36.4.
De blandede diestere S36.2 fås også fra monoesterne S34.1 via mellomproduktene av de aktiverte monoesterne S36.5. Ved denne fremgangsmåten omdannes monoesteren S34.1 til den aktiverte forbindelse S36.5 ved omsetning med f.eks. fosforpentaklorid, som beskrevet i J. Org. Chem., 2001, 66, 329, eller med tionylklorid eller oksalylklorid (Lv = Cl), eller med triisopropylbenzensulfonylklorid i pyridin, som beskrevet i Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, eller med karbonyldiimidazol, som beskrevet i J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. Den resulterende aktiverte monoester omsettes så med hydroksyesteren S36.1, som beskrevet ovenfor, hvorved man får den blandede diester S36.2.
Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 3. I denne sekvensen omsettes et monofenylfosfonat S36.9 i acetonitriloppløsning ved 70 °C med 10 ekvivalenter tionylklorid, hvorved fosforylkloridet S36.19 fremstilles. Produktet omsettes så med etyl-4-karbamoyl-2-hydroksybutyrat S36.20 i diklormetan inneholdende trietylamin, hvorved man får den blandede diester S36.21.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-4-karbamoyl-2-hydroksybutyrat S36.20 bruke forskjellige hydroksyestere S36.1, fås de tilsvarende produkter S36.2.
De blandede fosfonatdiestere fås også ved hjelp av en alternativ vei for inkorporering av R<3>0-gruppen i mellomprodukter S36.3, hvor hydroksyesterresten allerede er innlemmet. Ved denne fremgangsmåten omdannes monosyremellomproduktet S36.3 til det aktiverte derivat S36.6 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som klor, imidazol og lignende, som beskrevet tidligere. Det aktiverte mellomprodukt omsettes så med hydroksyforbindelsen R<3>OH i nærvær av en base, hvorved man får det blandede diesterprodukt S36.4.
Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 4. I denne sekvensen omsettes fosfonatmonosyren S36.22 med triklormetansulfonylklorid i tetrahydrofuran inneholdende kollidin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, hvorved triklormetansulfonyloksyproduktet S36.23 fremstilles. Denne forbindelsen omsettes med 3-(morfolinometyl)fenol S36.24 i diklormetan inneholdende trietylamin, hvorved man får det blandede diesterprodukt S36.25.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for 3-(morfolino-metyl)fenol S36.24 bruke forskjellige alkoholer R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S36.4.
Fosfonatesterne S36.4 fås også ved hjelp av alkyleringsreaksjoner utført på monoesterne S34.1. Reaksjonen mellom monosyren S34.1 og haloesteren S36.7 utføres i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av en slik base som diisopropyletylamin, som beskrevet i Anal. Chem., 1987, 59, 1056; eller trietylamin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 1372; eller i et ikke-polart oppløsningsmiddel, slik som benzen, i nærvær av 18-krone-6, som beskrevet i Syn. Comm., 1995, 25, 3565.
Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 5. Ved denne fremgangsmåten omsettes monosyren S36.26 med etyl-2-brom-3-fenylpropionat S36.27 og diisopropyletylamin i dimetylformamid ved 80 °C, hvorved man får det blandede diesterprodukt S36.28.
Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-2-brom-3-fenylpropionat S36.27 bruke forskjellige haloestere S36.7, fås de tilsvarende produkter S36.4.
Reaksjonsskjema 37 illustrerer metoder for fremstillingen av fosfonatdiestere hvor begge estersubstituentene inneholder karboalkoksygrupper.
Forbindelsene fremstilles direkte eller indirekte fra fosfonsyrene S34.6. Ved ett alternativ kobles fosfonsyren sammen med hydroksyesteren S37.2 ved å anvende betingelsene beskrevet tidligere i reaksjonsskjemaene 34-36, slik som koblingsreaksjoner under anvendelse av disykloheksylkarbodiimid eller lignende reagenser, eller under betingelsene ved Mitsunobu-reaksjonen, hvorved man får diesterproduktet S37.3 hvor estersubstituentene er identiske.
Denne metoden er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksempel 1. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyren S34.6 med 3 molekvivalenter butyllaktat S37.5 i nærvær av Aldritiol-2 og trifenylfosfin i pyridin ved ca. 70 °C, hvorved man får diesteren S37.6.
Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for butyllaktat S37.5 bruke forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3.
Alternativt fås diesterne S37.3 ved alkylering av fosfonsyren S34.6 med en haloester S37.1. Alkyleringsreaksjonen utføres som beskrevet i reaksjonsskjema 36 for fremstillingen av esterne S36.4.
Denne metoden er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksempel 2. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyren S34.6 med overskudd av etyl-3-brom-2-metylpropionat S37.7 og diisopropyletylamin i dimetylformamid ved ca. 80 °C, som beskrevet i Anal. Chem., 1987, 59, 1056, hvorved man får diesteren S37.8.
Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-3-brom-2-metylpropionat S37.7 bruke forskjellige haloestere S37.1, fås de tilsvarende produkter S37.3.
Diesterne S37.3 fås også ved fortrengningsreaksjoner i aktiverte derivater S34.7 av fosfonsyren med hydroksyesterne S37.2. Fortrengningsreaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base, som beskrevet i reaksjonsskjema 36. Fortrengningsreaksjonen utføres i nærvær av et overskudd av hydroksyesteren, hvorved man får diesterproduktet S37.3 hvor estersubstituentene er identiske, eller sekvensvis med begrensede mengder av forskjellige hydroksyestere, for å fremstille diestere S37.3 hvor estersubstituentene er forskjellige.
Metodene er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksemplene 3 og 4. Som vist i eksempel 3, omsettes fosforyldiklorid S35.22 med 3 molekvivalenter av etyl-3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)propionat S37.9 i tetra hyd rof uran inneholdende kaliumkarbonat, hvorved man får diesterproduktet S37.10.
Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)propionat S37.9 bruke forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3.
Reaksjonsskjema 37, eksempel 4, viser fortrengningsreaksjonen mellom ekvimolare mengder av fosforyldikloridet S35.22 og etyl-2-metyl-3-hydroksypropionat S37.ll, hvorved man får monoesterproduktet S37.12. Reaksjonen utføres i acetonitril ved 70 °C i nærvær av diisopropyletylamin. Produktet S37.12 omsettes så under de samme betingelsene med 1 molekvivalent etyllaktat S37.13, hvorved man får diesterproduktet S37.14.
Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-2-metyl-3-hydroksypropionat S37.ll og etyllaktat S37.13 bruke sekvensvise reaksjoner med forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3.
2,2-dimetyl-2-aminoetylfosfonsyremellomprodukter kan fremstilles via veien i reaksjonsskjema 5. Kondensasjon av 2-metyl-2-propansulfinamid med aceton gir sulfinyl-imin S38.ll (J. Org. Chem., 1999, 64, 12). Tilsetning av dimetylmetylfosfonatlitium til S38.ll gir S38.12. Sur metanolyse av S38.12 gir amin S38.13. Beskyttelse av amin med Cbz-gruppe og fjerning av metylgrupper gir fosfonsyre S38.14, som kan omdannes til ønsket S38.15 (reaksjonsskjema 38a) ved å anvende metoder som er rapportert tidligere. En alternativ syntese av forbindelse S38.14 er også vist i reaksjonsskjema 38b. Kommersielt tilgjengelig 2-amino-2-metyl-l-propanol omdannes til aziridiner S38.16 i henhold til litteraturmetoder (J. Org. Chem., 1992, 57, 5813; Syn. Lett., 1997, 8, 893). Aziridinåpning med fosfitt gir S38.17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). Ny beskyttelse av S38.17 gir S38.14.
Nummererte eksempelvise utførelsesformer
1. Forbindelse, inkludert enantiomerer derav, med formel IA, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor
A° er A<1>, A<2>eller A<3>;
A<1>er:
Y<1>er uavhengig O, S, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>), N(0)(OR<x>) eller N(N(R<X>)(R<X>));
Y<2>er uavhengig en binding, Y<3>, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>),N(0)(OR<x>), N(N(RX)(R<X>)), -S(0)M2- eller -S(0)„2-S(0)M2-;
Y<3>er O, S(0)„2, S eller C(R<2>)<2>;
Rx er uavhengig H,R<1>,R2,W<3>, en beskyttelsesgruppe eller har formelen:
hvor
Ry er uavhengig H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;
R<1>er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer;
R2 ogR2a er uavhengig av hverandre H, R<1>, R3 ellerR<4>, hvor hverR<4>er uavhengig substituert med 0-3 R<3->grupper, eller
to R<2->grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R<3->grupper;
R<3>er R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>eller R<3e>, forutsatt at når R<3>er bundet til et heteroatom, er R3 R3c eller R<3d>;
R3<a>er R<3c>^_CN^Na eMer _NQ2.
R<3b>er (=Y<1>);
R<3c>er -Rx, -N(R<X>)(R<X>), -SR<X>, -S(0)R<x>, -S(0)2R<x>, -S(0)(OR<x>), -S(0)2(OR<x>), - OC(Y1)R<x>, -OC(Y<1>)ORx,-OC(Y<1>)(N(R<x>)(R<x>)), -SC(Y<1>)R<X>, -SC(Y<1>)OR<x>, -SC(Y<1>)(N(RX)(RX)), - N(R<X>)C(Y<1>)R<X>, -N(R<x>)C(Y<1>)OR<x>eller -N(R<X>)C(Y<1>)(N(R<X>)(RX));
R<3d>er -C(Y<1>)R<X>, -C(Y<1>)OR<x>eller -C(Y<1>)(N(RX)(R<X>));
R<3e>er F, Cl, Br eller I;
R<4>er et alkyl med 1-18 karbonatomer, alkenyl med 2-18 karbonatomer eller alkynyl med 2-18 karbonatomer;
R<5>er H eller R<4>, hvor hverR<4>er substituert med 0-3 R<3->grupper;
W<3>er W<4>eller W<5>.
W<4>er R<5,>-CtY^R<5>, -C^W<5>, -SO„2R5eller -SO„2W<5>;
W<5>er karboring eller heteroring hvor W<5>er uavhengig substituert med 0-3 R<2->grupper;
W<6>er W<3>uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 A<3->grupper;
M2 er 0, 1 eller 2;
M12a er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
M12b er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
Mia, Mlc og Mld er uavhengig av hverandre 0 eller 1; og
M12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
forutsatt at forbindelsen med formel IA ikke har formel 556-E.6
eller dens etyldiester.
2. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl. 3. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halo, alkyl, azido, cyano og haloalkyl. 4. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R<2>er valgt fra valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl.
5. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel IB:
6. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1C: 7. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel ID: 8. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1E: 9. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1F: 10. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1G: 11. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1H: 12. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel II:
hvor 13. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som har formel 1J: 14. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor R<2a>er halo, alkyl, azido, cyano eller haloalkyl. 15. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor Rx er en naturlig forekommende aminosyre. 16. Forbindelse, enantiomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som har den generelle struktur ifølge formel I:
hvor
B er base;
Z er O, S eller C(R<k>)2;
R<3e>er F, Cl, Br eller I;
A<6k>er -CHzP^XA^XY^A<1*>), -CHzP^XA^XA<1*>) eller -CH2P(Y<k>)(Yk2A<5k>)(Yk2A5<k>), eventuelt substituert med R<k>;
A<5k>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl eller heteroaryl, eventuelt substituert med R<k>;
Y<k>er O eller S;
Y<k2>er O, N(R<k>) eller S; og
hver R<2>og R<2a>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl; og
hver R<k>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl, forutsatt at forbindelsen med formel IA ikke har formel 556-E.6
eller dens etyldiester.
17. Forbindelse ifølge utførelsesform 16, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl. 18. Forbindelse ifølge utførelsesform 16, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halo, alkyl, azido, cyano og haloalkyl.
19. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, valgt fra:
a) formel IA, hvor A° er A<3>;
b) formel IA, hvor A° er
c) formel IA, hvor A° er og hver R<2>og R<2a>er H; d) formel IA, hvorA<3>er R<3>er-N(RX)(RX);hver<R2>og R<2a>er H; og e) formel IA, hvor A° er
og hver R<2>og R<2a>er H.
20. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A3 har formel:
hvor
Y<2b>er O eller N(R<2>); og
M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8. 21. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A3 har formel: 22. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A<3>har formel:
hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2->grupper. 23. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A3 har formel:
hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2->grupper. 24. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A3 har formel: 25. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A<3>har formel:
hvor
Y<la>er O eller S;
Y<2b>er O eller N(R<2>);
Y<2c>er O, N(R<y>) eller S; og
hver R<2>og R<2a>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl.
26. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor A3 har formel:
hvor hver R uavhengig av hverandre er H eller alkyl.
27. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som er isolert og renset. 28. Forbindelse ifølge formel MBF I, eller prolegemidler, solvater eller
farmasøytisk akseptable salter eller estere derav
hvor
hver Kl og K2 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av A<5k>og-Yk2A5k;
Yk2 er O, N(R<k>) eller S;
B er base;
A<5k>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl eller heteroaryl, eventuelt substituert med R<k>; og
Rk er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl, forutsatt at når B er adenin, er Kl og K2 ikke begge samtidig -OH eller -OEt. 29. Forbindelse ifølge utførelsesform 28, hvor B er valgt fra gruppen bestående av 2,6-diaminopurin, guanin, adenin, cytosin, 5-fluorcytosin, monodeaza- og monoazaanaloger derav.
30. Forbindelse ifølge utførelsesform 28, hvor MBF I har formel:
31. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor B er valgt fra gruppen bestående av adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, inosin, nebularin, nitropyrrol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hypoksantin, pseudouridin, pseudocytosin, pseudoisocytosin, 5-propynylcytosin, isocytosin, isoguanin, 7-deazaguanin, 2-tiopyrimidin, 6-tioguanin, 4-tiotymin, 4-tiouracil, 0<6->metylguanin, N<6->metyladenin, 0<4->metyltymin, 5,6-dihydrotymin, 5,6-dihydrouracil, 4-metylindol, substituert triazol og pyrazolo[3,4-D] pyrimidin. 32. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor B er valgt fra gruppen bestående av adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin og 7-deazaguanin.
33. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, som er valgt fra tabell Y.
34. Forbindelse ifølge utførelsesform 28, hvor Kl og K2 er valgt fra tabell 100.
hvor Ala er L-alanin, Phe er L-fenylalanin, Met er L-metionin, ABA er (S)-2-aminosmørsyre, Pro er L-prolin, CHA er 2-amino-3-(S)-sykloheksylpropionsyre, Gly er glysin;
Kl- eller K2-aminosyrekarboksylgrupper er forestret som angitt i esterspalten, hvor
cPent er syklopentanester; Et er etylester; 3-furan-4H er (R)-tetrahydrofuran-3-ylester; cBut er syklobutanester; sBu(S) er (S)-sek.-butylester; sBu(R) er (R)-sek.-butylester; iBu er isobutylester; CH2cPr er metylsyklopropanester; nBu er n-butylester; CH2cBu er metylsyklobutanester; 3-pent er 3-pentylester; nPent er n-pentylester; iPr er isopropylester; nPr er n-propylester; allyl er allylester; Me er metylester; Bn er benzylester; og
hvor A eller B i parenteser angir én stereoisomer ved fosfor, med den minst polare isomer angitt som (A), og den mest polare som (B).
35. Forbindelse med formel B, og saltene og solvatene derav:
hvor
A<3>er:
Y<1>er uavhengig O, S, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>), N(0)(OR<x>) eller N(N(R<X>)(R<X>));
Y<2>er uavhengig av hverandre en binding, O, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>), N(0)(OR<x>), N(N(R<X>)(R<X>)), -S(0)„2- eller -S(0)„2-S(0)„2-; og når Y<2>forbinder to fosforatomer, kanY<2>også være C(R<2>)(R<2>);
Rx er uavhengig H,R<1>,R2,W<3>, en beskyttelsesgruppe eller har formel:
hvor
Ry er uavhengig H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;
R<1>er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer;
R2 ogR2a er uavhengig av hverandre H, R<1>, R3 ellerR<4>, hvor hverR<4>er uavhengig substituert med 0-3 R<3->grupper, eller to R<2->grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R<3->grupper;
R<3>er R<3a>, R<3b>, R<3c>eller R3d,forutsatt at når R<3>er bundet til et heteroatom, er R<3>R<3c>eller R<3d>;
R<3a>er F, Cl, Br, I, -CN, N3eller -N02;
R<3b>er Y<1>;
R<3c>er -Rx, -N(RX)(R<X>), -SR<X>, -S(0)R<x>, -S(0)2R<x>, -S(0)(OR<x>), -S(0)2(OR<x>), - OC(Y1)R<x>, -OC(Y<1>)OR<x>, -OC(Y<1>)(N(R<x>)(R<x>)), -SC(Y<1>)R<X>, -SC(Y<1>)OR<x>, -SC(Y<1>)(N(R<X>)(<RX>)),<->N(R<X>)C(Y<1>)R<X>, -N(R<x>)C(Y<1>)OR<x>eller -N(R<X>)C(Y<1>)(N(R<X>)(RX));
R<3d>er -C(Y<1>)R<X>, -C(Y<1>)OR<x>eller -C(Y<1>)(N(RX)(R<X>));
R<4>er et alkyl med 1-18 karbonatomer, alkenyl med 2-18 karbonatomer eller alkynyl med 2-18 karbonatomer;
R<5>er R<4>, hvor hver R4 er substituert med 0-3 R<3->grupper;
W<3>er W<4>eller W<5>;
W<4>er R<5,>-CtY^R<5>, -CtY^W<5>, -SO„2R5eller -SO„2W<5>;
W<5>er karboring eller heteroring, hvor W<5>er uavhengig substituert med 0-3 R<2->grupper;
W<6>er W<3>uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 A<3->grupper;
M2 er 0, 1 eller 2;
M12a er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
M12b er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
Mia, Mlc og Mld er uavhengig av hverandre 0 eller 1; og
M12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
hvor A<3>ikke er -0-CH2-P(0)(OH)2eller -0-CH2-P(0)(OEt)2.
36. Forbindelse ifølge utførelsesform 35, hvor m2 er 0, Y<1>er O, Y<2>er O, M12b og M12a er 1, én Y<3>er -OR<x>, hvor Rx erW<3>, og den andreY<3>er N(H)R<X>, hvor Rx er: 37. Forbindelse ifølge utførelsesform 36, hvor den terminale Ry i Rx er valgt fra gruppen av estere i tabell 100. 38. Forbindelse ifølge utførelsesform 36, hvor den terminale Ry i Rx er et normalt, sekundært, tertiært eller syklisk Q-Cs-alkylen, alkynylen eller alkenylen. 39. Forbindelse ifølge utførelsesform 36, hvor den terminale Ry i Rx er en heteroring som inneholder 5-6 ringatomer og 1 eller 2 N-, O- og/eller S-atomer i ringen.
40. Forbindelse ifølge utførelsesform 1 med formel XX:
41. Forbindelse ifølge utførelsesform 1 med formel XXX: 42. Farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk eksipiens og en antiviralt effektiv mengde av forbindelsen ifølge utførelsesform 1. 43. Farmasøytisk preparat ifølge utførelsesform 32, som videre omfatter en andre aktiv bestanddel. 44. Kombinasjon som omfatter forbindelsen ifølge utførelsesform 1 og én eller flere antiviralt aktive bestanddeler. 45. Kombinasjon ifølge utførelsesform 44, hvor én eller flere av de aktive bestanddelene er valgt fra tabell 98. 46. Kombinasjon ifølge utførelsesform 45, hvor én av de aktive bestanddelene er valgt fra gruppen bestående av de antivirale forbindelsene Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva og Amprenavir. 47. Kombinasjon ifølge utførelsesform 44, hvor én eller flere av de aktive bestanddelene er valgt fra tabell 99. 48. Kombinasjon ifølge utførelsesform 47, hvor én av de aktive bestanddelene er valgt fra gruppen bestående av de antivirale forbindelsene Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva og Amprenavir. 49. Kombinasjon ifølge utførelsesform 46 for anvendelse i medisinsk behandling. 50. Kombinasjon ifølge utførelsesform 48 for anvendelse i medisinsk behandling. 51. Farmasøytisk preparat ifølge utførelsesform 42 for anvendelse i medisinsk behandling. 52. Farmasøytisk preparat ifølge utførelsesform 43 for anvendelse i medisinsk behandling. 53. Forbindelse ifølge utførelsesform 1 for anvendelse i antiretroviral eller antihepadinaviral behandling. 54. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge utførelsesform 1 i henhold til eksemplene eller reaksjonsskjemaene. 55. Anvendelse av en forbindelse ifølge utførelsesform 1 til fremstilling av et medikament for behandling av HIV eller en HIV-assosiert forstyrrelse. 56. Terapifremgangsmåte for behandling av HIV eller HIV-assosierte forstyrrelser med forbindelsen ifølge utførelsesform 1. 57. Fremgangsmåte for behandling av forstyrrelser forbundet med HIV, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere til et smittet individ, eller ved risiko for HIV-infeksjon, et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge hvilken som helst av utførelsesformene 1-28. 58. Forbindelse ifølge tabell Y, forutsatt at forbindelsen ikke er
eller dens etyldiester.
Eksempler og eksempelvise utførelsesformer
Eksempler
2- deoksv- 2- fluor- 3, 5- di- 0- benzovl- o- D- arabinofuranosvlbromid ( 2)
Tann et al., JOC, 1985, 50, s. 3644.
Howell et al., JOC, 1988, 53, s. 85,
Til en oppløsning av 1 (120 g, 258 mmol), kommersielt tilgjengelig fra Davos eller CMS Chemicals, i CH2CI2(1 I) ble det tilsatt 33 % HBr/eddiksyre (80 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, avkjølt med isvann og sakte nøytralisert i løpet av 1-2 timer med NaHC03(150 g/1,5 I oppløsning). CH2CI2-fasen ble fraskilt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, og det ble vasket med NaHC03inntil det ikke var noe syre til stede. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk produkt 2 som en gul olje (ca. 115 g).
2- deoksv- 2- fluor- 3, 5- di- Q- benzovl- B- D- arabinofuranosvl- 9H- 6- klorpurin ( 3)
Ma et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2750.
Marquez et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 978.
Hildebrand et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1808.
Kazimierczuk et al., JACS, 1984, 106, 6379.
Til en suspensjon av NaH (14 g, 60 %) i acetonitril (900 ml) ble 6-klorpurin (52,6 g) tilsatt i tre porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. En oppløsning av 2 (258 mmol) i acetonitril (300 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med eddiksyre (3,5 ml), og reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom CH2CI2og vann. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble behandlet med CH2CI2og så EtOH (ca. 1:2 totalt) for å utfelle det ønskede produkt 3 som et gulaktig, fast stoff (83 g, 65 % fra 1).
2- deoksv- 2- fluor- B- D- arabinofuranosvl- 6- metoksvadenin ( 4)
Til en suspensjon av 3 (83 g, 167 mmol) i metanol (1 I) ved 0 °C ble NaOMe (25 vekt%, 76 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og så ble reaksjonen stanset med eddiksyre (ca. 11 ml, pH = 7). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble fordelt mellom heksan og vann (ca. 500 ml heksan og 300 ml vann). Vannlaget ble separert, og det organiske laget ble blandet med vann nok en gang (ca. 300 ml). Vannfraksjonene ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk til ca. 100 ml. Produktet, 4, utfeltes og ble samlet opp ved filtrering (42 g, 88 %).
2- deoksv- 2- fluor- 5- karboksv- B- D- arabinofuranosvl- 6- metoksvadenin ( 5)
Moss et al., J. Chem. Soc, 1963, s. 1149.
En blanding av Pt/C (10 %, 15 g (20-30 % molekv.) som en vann-oppslemming) og NaHC03(1,5 g, 17,94 mmol) i H20 (500 ml) ble omrørt ved 65 °C under H2i 0,5 time. Reaksjonsblandingen fikk så avkjøles, ble plassert under vakuum og gjennomboblet med N2flere ganger for fullstendig å fjerne alt H2. Forbindelse 4 (5,1 g, 17,94 mmol) ble så tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65 °C under 02(ballong) inntil reaksjonen var fullstendig ved LC-MS (vanligvis 24-72 timer). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Pt/C ble vasket grundig med H20. De kombinerte filtrater ble konsentrert til ca. 30 ml og surgjort (pH 4) ved tilsetningen av HCI (4 N) ved 0 °C. Det utfeltes et sort, fast stoff som ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet ble oppløst i en minimal mengde metanol, og det ble filtrert gjennom en silikagelplugg (under eluering med metanol). Filtratet ble konsentrert og krystallisert fra vann, hvorved man fikk forbindelse 5 (2,5 g) som et gråhvitt, fast stoff.
( 2' R, 3' S, 4' R, 5' R)- 6- metoksv- 9- rtetrahydro- 4- iod- 3- fluor- 5-( dietoksyfosfinvl) metoksv- 2-furanyllpurin ( 6)
Zemlicka et al., J. Amer. Chem. Soc, 1972, 94, s. 3213.
Til en oppløsning av 5 (22 g, 73,77 mmol) i DMF (400 ml) ble DMF-dinopentylacetal (150 ml, 538 mmol) og metansulfonsyre (9,5 ml, 146,6 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80-93 °C (indre temperatur) i 30 minutter, så ble det avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble fraskilt og vasket med NaHC03, etterfulgt av saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten og dietyl(hydroksymetyl)fosfonat (33 ml, 225 mmol) ble oppløst i CH2CI2(250 ml), og det ble avkjølt til -40 °C. En oppløsning av jodmonobromid (30,5 g, 1,1 mol) i CH2CI2(100 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -20 til -5 °C i 6 timer. Reaksjonen ble så stanset med NaHC03og Na2S203. Den organiske fasen ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk produkt 6 (6 g, 15,3 %).
Alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av 6
En oppløsning av 5 (2,0 g, 6,7 mmol) i THF (45 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (2,3 g, 8,7 mmol) under N2. Diisopropylazodikarboksylat (1,8 g, 8,7 mmol) ble sakte tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i CH2CI2(20 ml) og så behandlet med dietyl(hydroksymetyl)fosfonat (4,5 g, 27 mmol). Blandingen ble avkjølt til - 60 °C, og så ble en kald oppløsning av jodmonobromid 2 g, 9,6 mmol) i CH2CI2(10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til -10 °C og så holdt ved -10 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2, det ble vasket med mettet, vandig NaHC03og så med vandig natriumtiosulfat. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over MgS04og konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (under eluering med 25 % etylacetat i CH2CI2, så ble det skiftet over til 3 % metanol i CH2CI2), hvorved man fikk produkt 6 (0,9 g, 33 %).
( 2' R, 5' R)- 6- metoksv- 9- r3- fluor- 2, 5- dihvdro- 5-( dietoksvfosfinvl) metoksv- 2- furanvllpurin ( 7)
Til en oppløsning av forbindelse 6 (6 g, 11,3 mmol) i eddiksyre (2,5 ml) og metanol (50 ml) ble NaCIO (10-13 %) (50 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 0,5 time og konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med etylacetat og så filtrert for å fjerne faste stoffer. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk produkt 7 (4 g, 88 %).
( 2' R, 5' R)- 9-( 3- fluor- 2, 5- dihvdro- 5- fosfonometoksv- 2- furanvl) adenindinatriumsalt ( 8)
En oppløsning av forbindelse 7 (2,3 g, 5,7 mmol) i metanol (6 ml) ble blandet med ammoniumhydroksid (28-30 %) (60 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 120 °C i 4 timer, avkjølt og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble tørket under vakuum i 12 timer. Resten ble oppløst i DMF (40 ml), og bromtrimetylsilan (3,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i vandig NaHC03(2,3 g i 100 ml vann). Oppløsningen ble inndampet, og resten ble renset på C-18-kolonne (40 um) under eluering med vann. De vandige fraksjonene ble frysetørket, hvorved man fikk dinatriumsalt 8 (1,22 g, 57 %).
Eksempel på monoamidatfremstillinq ( 9)
Dinatriumsalt 8 (25 mg, 0,066 mmol), (S)-Ala-O-syklobutylesterhydroklorid (24 mg, 2 ekv., 0,133 mmol) og fenol (31 mg, 0,333 mmol) ble blandet i vannfritt pyridin (1 ml). Trietylamin (111 ul, 0,799 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen. I en separat kolbe ble 2'-Aldritiol (122 mg, 0,466 mmol) og trifenylfosfin (103 mg, 0,466 mmol) oppløst i vannfritt pyridin (0,5 ml), og den resulterende gule oppløsning ble omrørt i 15-20 minutter. Oppløsningen ble så tilsatt til oppløsningen av 8 i én porsjon. Den kombinerte blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen i 16 timer, hvorved man fikk en klar gul til lysebrun oppløsning. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppløst i CH2CI2, og det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (under eluering med en lineær gradient på 0-5 % MeOH i CH2CI2), hvorved man fikk en olje. Den resulterende olje ble oppløst i acetonitril og vann, og det ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (lineær gradient, 5-95 % acetonitril i vann). Rene fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, hvorved man fikk monoamidat 9 som et hvitt pulver.
Eksempel på bisamidatfremstillinq ( 10)
Dinatriumsalt 8 (12 mg, 0,032 mmol) og (S)-Ala-O-n-Pr- esterhydroklorid (32 mg, 6 ekv., 0,192 mmol) ble blandet i vannfritt pyridin (1 ml). Trietylamin (53 ul, 0,384 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen. I en separat kolbe ble 2'-Aldritiol (59 mg, 0,224 mmol) og trifenylfosfin (49 mg, 0,224 mmol) oppløst i vannfritt pyridin (0,5 ml), og den resulterende gule oppløsning ble omrørt i 15-
20 minutter. Oppløsningen ble så tilsatt til oppløsningen av 8 i én porsjon. Den kombinerte blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen i 16 timer, hvorved man fikk en klar gul til lysebrun oppløsning. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppløst i CH2CI2og renset ved hjelp av silikagelkromatografi (under eluering med en lineær gradient på 0-5 % MeOH i CH2CI2), hvorved man fikk en olje. Den resulterende olje ble oppløst i acetonitril og vann, og det ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (lineær gradient, 5-95 % acetonitril i vann). Rene fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, hvorved man fikk bisamidat som et hvitt pulver. Eksempel på monoamidatfremstillinq ( 11) Forbindelse 8 (1,5 g, 4 mmol) ble blandet med etylalaninester-HCI-salt (1,23 g, 8 mmol) og fenol (1,88 g, 20 mmol). Vannfritt pyridin (35 ml) ble tilsatt, etterfulgt av TEA (6,7 ml, 48 mmol). Blandingen ble omrørt ved 60 °C under nitrogen i 15-20 minutter. 2'-Aldritiol (7,3 g) ble blandet i en separat kolbe med trifenylfosfin (6,2 g) i vannfritt pyridin (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 10-15 minutter, hvorved man fikk en klar, lysegul oppløsning. Oppløsningen ble så tilsatt til blandingen ovenfor, og det ble omrørt over natten ved 60 °C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne pyridin. Den resulterende rest ble oppløst i etylacetat, og det ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning (2 x) og så med mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppløst i diklormetan og ble fylt på en tørr CombiFlash-kolonne, 40 g, under eluering med en lineær gradient på 0-5 % metanol i diklormetan i løpet av 10 minutter, og så 5 % metanol i diklormetan i 7-10 minutter. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et skum. Skummet ble oppløst i acetonitril og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk 11 (0,95 g). 11 (950 mg) ble oppløst i en liten mengde acetonitril og fikk stå ved romtemperatur over natten. Fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en liten mengde acetonitril. Fast stoff var GS-327625. Filtrat ble redusert under vakuum og så fylt på Chiralpak AS-H-kolonne ekvilibrert i buffer A, 2 % etanol i acetonitril. Isomer A, 12, ble eluert ut med buffer A ved 10 ml/minutt i 17 minutter. Deretter ble buffer 13, 50 % metanol i acetonitril, brukt til å eluere isomer 13 ut fra kolonnen i løpet av 8 minutter. Alt oppløsningsmiddel ble fjernet, og så ble det på nytt oppløst i acetonitril og vann. Prøvene ble frysetørket (vekt: 348 mg).
Eksempel 11b
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (s, 1 H), 5 8,12 (s, 1 H), 5 6,82 (m, 1 H), 5 5,96-5,81 (m, 4 H), 5 4,03-3,79 (m, 10 H), 5 3,49 (s, 1 H), 5 3,2 (m, 2 H), 5 1,96-1,69 (m, 10 H), 5 1,26 (m, 4 H), 5 0,91 (m, 12 H).
31P-NMR (CDCI3) 20,37 (s, 1 P).
MS (M + 1) 614.
Eksempel 12b
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (s, 1 H), 5 8,13 (s, 1 H), 5 7,27-7,11 (m, 5 H), 5 6,82 (s, 1 H), 5 5,97-5,77 (m, 4 H), 5 4,14-3,79 (m, 6 H), 5 3,64 (t, 1 H), 5 2,00-1,88 (bm, 4 H), 5 1,31 (dd, 3 H), 5 0,91 (m, 6 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 20,12 (s, 0,5 P), 5 19,76 (s, 0,5 P).
MS (M + 1) 535.
Eksempel 13b
<1>H-NMR (CDCI3): 5 8,39 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,95 (m, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 4,98 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 1,71 (m, 4 H), 1,25 (m, 12 H), 0,90 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>586,3.
Eksempel 14
<1>H-NMR (CDCI3): 5 8,38 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 6,80 (m 1 H), 5,93 (m, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4,02 (m, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 1,65 (m, 4 H), 1,35 (m, 8 H), 0,92 (m, 12 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>614,3
Eksempel 15
<1>H-NMR (CDCI3): 5 8,38 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 6,80 (m 1 H), 5,93 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H), 3,91 (m, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 1,40 (m, 6 H), 0,90 (m, 12 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>586,3.
Eksempel 16
<1>H-NMR (CDCI3): 5 8,37 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 6,80 (m 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,93 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,02 (m, 6 H), 3,46 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 1,61 (m, 4 H), 1,32 (m, 10 H), 0,92 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>614,3.
Eksempel 17
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 4,04 (m, 8 H), 1,66 (m, 4 H), 1,38 (m, 6 H), 0,98 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>558,3.
Eksempel 18
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 4,04 (m, 8 H), 1,67 (m, 4 H), 1,23 (m, 6 H), 0,95 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>558,3.
Eksempel 19
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 4,03 (m, 8 H), 1,66 (m, 8 H), 0,93 (m, 12 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>586,3.
Eksempel 20
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,25 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,21 (m, 10 H), 6,80 (m 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 4,04 (m, 6 H), 3,50 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 1,47 (m, 8 H), 0,92 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>738,4.
Eksempel 21
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,24 (s, 2 H), 7,33 (m, 10 H), 6,81 (m 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 5,12 (m, 4 H), 3,94 (m, 4 H), 1,35 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>654,3
Eksempel 22
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,38 (d, 1 H), 5 8,12 (d, 1 H), 5 7,31-7,10 (m, 5 H), 5 6,81 (m, 1 H), 5 5,98-5,75 (m, 4 H), 5 4,23-3,92 (m, 7 H) 5 3,65 (m, 1 H), 5 1,63 (m, 3 H), 5 1,26 (m, 4 H), 5 1,05-0,78 (m, 3 H).
31P-NMR 5 21,01 (s, 0,6 P), 5 20,12 (s, 0,4, P).
MS (M + 1) 521.
Eksempel 23
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,40 (d, 1 H), 5 8,13 (d, 1 H), 5 7,30-7,10 (m, 5 H), 5 6,82 (m, 1 H), 5 5,99-5,77 (m, 3 H), 5 4,22-3,92 (m, 6 H), 5 3,61 (m, 1 H), 5 1,65 (m, 4 H), 5 1,26-0,71 (m, 6 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 20,99 (s, 0,6 P) 5 20,08 (s, 0,4 P).
MS (M + 1) 535.
Eksempel 24
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (d, 1 H), 5 8,08 (d, 1 H), 5 7,28-6,74 (m, 10 H), 5 5,90 (m, 4 H), 5 4,37 (m, 1 H), 5 4,05 (m, 5 H), 5 3,56 (m, 2 H), 5 2,99 (m, 2 H), 5 1,55 (m, 2 H), 5 1,22 (m, 3 H), 5 0,88 (m, 3 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 20,95 (s, 0,5 P), 5 20,01 (s, 0,5 P).
MS (M + 1) 611.
Eksempel 25
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,38 (d, 1 H), 5 8,11 (s, 1 H), 5 7,31-7,11 (m, 5 H), 5 6,82 (s, 1 H), 5 5,96-5,76 (m, 4 H), 5 4,22-3,63 (m, 6 H), 5 2,17 (bm, 2 H), 5 1,65 (m, 2 H), 1,30 (m, 4 H), 5 0,88 (m, 3 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 20,75 (s, 0,5 P), 5 19,82 (s, 0,5 P).
MS (M + 1) 521.
Eksempel 26
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,40 (d, 1 H), 5 8,09 (d, 1 H), 5 7,27-6,74 (m, 10 H), 5 5,93-5,30 (m, 4 H), 5 4,39 (m, 1 H), 5 4,14-3,77 (m, 4 H), 5 3,58 (m, 2 H), 5 2,95 (m, 2 H), 5 1,90 (m, 3 H), 5 1,26 (m, 1 H), 5 0,85 (m, 6 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 20,97 (s, 0,5 P), 5 20,04 (s, 0,5 P).
MS (M + 1) 611.
Eksempel 27
<1>H-NMR (CD3OD): 8,31 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 4,98 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,66 (m, 4 H), 1,23 (m, 12 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>530,2.
Eksempel 28
<1>H-NMR (CD3OD): 8,31 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 4,03 (m, 2 H), 3,86 (m, 4 H), 3,68 (m, 4 H), 1,92 (m, 2 H), 0,93 (m, 12 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>558,3.
Eksempel 29
<1>H-NMR (CD3OD): 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,97 (m, 1 H), 4,01 (m, 8 H), 1,66 (m, 8 H), 1,32 (m, 8 H), 0,96 (m, 12 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>642,4.
Eksempel 30
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,24 (m, 10 H), 6,80 (m 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,71 (m, 1 H), 5,25 (m, 4 H), 4,57 (m, 2 H), 4,51 (m, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 2,92 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>706,4.
Eksempel 31
<1>H-NMR (CD3OD): 8,32 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,97 (m, 1 H), 3,93 (m, 4 H), 3,71 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 1,51 (m, 26H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>666,5.
Eksempel 32
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (s, 1 H), 5 8,17 (d, 1 H), 5 7,32-6,82 (m, 5 H), 5 6,82 (s, 1 H), 5 5,98-5,81 (m, 3 H), 5 4,27-3,64 (m, 6 H), 5 1,94 (m, 1 H), 5 0,90 (m, 6 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 21,50 (s, 0,5 P), 5 21,37 (s, 0,5 P).
MS (M + 1) 521.
Eksempel 33
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (s, 1 H), 5 8,13 (s, 1 H), 5 7,27- 7,14 (m, 5 H), 5 6,85 (s, 1 H), 5 5,97-5,77 (m, 4 H), 5 4,186-4,05 (m, 7 H), 5 1,60 (m, 3 H), 5 1,29 (m, 7 H), 5 0,90 (m, 3 H).
31P-NMR (CDCI3) 20,69 (s, 0,6 P), 5 19,77 (s, 0,4 P).
MS (M + 1) 549.
Eksempel 34
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (d, 1 H), 5 8,07 (d, 1 H), 57,27-6,74 (m, 10 H), 5 5,91 (m, 2 H), 5 5,69 (m, 2 H), 5 5,27 (m, 2 H), 5 4,55 (m, 2 H), 5 4,30 (m, 1 H), 5 3,69 (m, 1 H), 5 2,95 (m, 1 H), 5 5,05 (m, 2 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 20,94 (s, 0,5 P), 5 19,94 (s, 0,5 P).
MS (M + 1) 595.
Eksempel 35
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (d, 1 H), 5 8,11 (d, 1 H), 5 7,28- 7,10 (m, 5 H), 5 6,82 (s, 1 H), 5 5,98-5,76 (m, 3 H), 5 4,18-3,56 (m, 4 H), 5 3,59 (m, 1 H), 5 1,74-0,70 (m, 12
H).
31P-NMR (CDCI3) 5 21,00 (s, 0,6 P), 5 20,09 (s, 0,4 P). MS (M + 1) 549.
Eksempel 36
<1>H-NMR (CDCI3) 5 8,39 (d, 1 H), 5 8,12 (d, 1 H), 5 7,29 (m, 2 H), 5 7,15 (m, 3 H), 5 6,82 (s, 1 H), 5 5,94 (dd, 1 H), 5 5,80 (s, 3 H), 5 5,02 (m, 1 H), 5 4,23-3,58 (m, 6 H), 5 2,18 (s, 3 H), 5 1,23 (m, 6 H).
31P-NMR (CDCI3) 5 21,54 (s, 0,5 P) 5 21,43 (s, 0,5 P). MS (M + 1) 507.
Eksempel 37
<1>H-NMR (CD3OD): 8,30 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 4,06 (m, 8 H), 1,31 (m, 12 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>530,3.
Eksempel 38
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,24 (m, 10 H), 6,84 (m 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,75 (m, 1 H), 4,08 (m, 6 H), 3,60 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 1,21 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>682,4.
Eksempel 39
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,22 (m, 10 H), 6,81 (m 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 4,02 (m, 6 H), 3,63 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), l,58(m, 4 H), 0,87 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>710,4.
Eksempel 40
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,22 (m, 8 H), 6,95 (m, 1 H), 6,82 (m 1 H), 5,90 (m, 2 H), 5,72 (m, 1 H), 3,95 (m, 4 H), 3,63 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 0,86 (m, 3 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>597,4
Eksempel 41
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,20 (m, 9 H), 6,96 (m, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,97 (m, 2 H), 5,73 (m, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,13 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>597,5.
Eksempel 42
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,33 (m, 10 H), 6,83 (m, 1 H), 5,92 (m, 2 H), 5,15 (m, 2 H), 4,25 (m, 4 H), 3,20 (m, 1 H), 1,90 (m, 4 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>595,6.
Eksempel 43
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 5 H), 6,83 (m, 1 H), 5,98 (m, 2 H), 4,10 (m, 5 H), 2,50 (m, 4 H), 2,01 (m, 3 H), 1,22 (m, 3 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>567,3.
Eksempel 44
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 5 H), 6,83 (m, 1 H), 5,98 (m, 2 H), 4,10 (m, 5 H), 2,57 (m, 1 H), 1,80 (m, 6 H), 1,25 (m, 3 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>547,7.
Eksempel 45
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 6,85 (m, 1 H), 5,99 (m, 2 H), 4,66 (m, 1 H), 4,12 (m, 3 H), 1,56 (m, 4 H), 1,28 (m, 3 H), 0,88 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>549,3.
Eksempel 46
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,12 (m, 10 H), 6,83 (m, 1 H), 5,99 (m, 2 H), 5,72 (m, 1 H), 4,10 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 1,89 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>623,4.
Eksempel 47
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 10 H), 6,82 (m, 1 H), 5,99 (m, 2 H), 5,73 (m, 1 H), 3,99 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 1,02 (m, 1 H), 0,51 (m, 2 H), 0,20 (m, 2 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>609,3.
Eksempel 48
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,20 (m, 9 H), 6,96 (m, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,97 (m, 2 H), 5,73 (m, 1 H), 4,71 (m, 1 H)), 4,05 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,49 (m, 2 H), 1,07 (m, 3 H), 0,82 (m, 3 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>611,2.
Eksempel 49
<1>H-NMR (CD3OD): 8,20 (m, 2 H), 7,25 (m, 6 H), 6,82 (m 1 H), 5,95 (m, 2 H), 5,68 (m, 1 H), 3,93 (m, 6 H), 3,50 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 0,95 (m, 6 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>617,3.
Eksempel 50
<1>H-NMR (CD3OD): 8,23 (m, 2 H), 7,18 (m, 10 H), 6,96 (m, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,94 (m, 2 H), 5,72 (m, 1 H), 4,81 (m, 1 H)), 4,05 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,25 (m, 2 H), 1,81 (m, 4 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>609,3.
Eksempel 51
<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,20 (m, 9 H), 6,96 (m, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,97 (m, 2 H), 5,73 (m, 1 H), 4,71 (m, 1 H)), 4,05 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,49 (m, 2 H), 1,07 (m, 3 H), 0,82 (m, 3 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>611,4.
Eksempel 52
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,29 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 6,85 (m, 1 H), 5,97 (m, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,26 (m, 3 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>533,3.
Eksempel 53
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,29 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 6,85 (m, 1 H), 5,98 (m, 2 H), 5,18 (m, 1 H), 4,03 (m, 7 H), 2,15 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,26 (m,
3 H).
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>549,2.
Eksempel 54
<1>H-NMR (CD3OD): 5 8,24 (m, 2 H), 6,85 (m, 1 H), 6,01 (m, 2 H), 4,43 (m, 2 H), 4,09 (m, 5 H), 1,38 (m, 3 H), 1,23 (m, 3 H),
Massespektrum (m/e): (M + H)<+>513,2.
Eksempel 55
<1>H-NMR for blanding av diastereomerer ved fosfor (300 MHz, CD3OD-ref., oppløsningsmiddelrest 3,30 ppm): 5 (ppm) = 8,22-8,27 (m, 2 H), 7,09-7,34 (m, 5 H), 6,84 (br s, 1 H), 5,93-6,02 (m, 2 H), 5,00-5,14 (m, 1 H), 4,01-4,26 (m, 2 H), 3,89-3,94 (m, 1 H), 1,50-1,88 (m, 8 H), 1,23, (br t, 3 H, J = 6,8).
31P-NMR for blanding av diastereomerer ved fosfor (121 MHz, 1 H frakoblet): 5 (ppm) = 23,56, 22,27 (ca. 60:40-forhold).
Eksempel 102
Som eksempel og ikke begrensning er utførelsesformer ifølge oppfinnelsen angitt nedenunder i tabellform (tabell Y). Disse utførelsesformene har den generelle formel "MBF3"
Hver utførelsesform av MBF3 er vist som en substituert kjerne (Sc). Sc er beskrevet i tabell 1.1 nedenunder. Sc er også beskrevet ved hjelp av hvilken som helst formel presentert her som bærer minst én Kl eller K2, hvor hver er et punkt med kovalent binding til Sc. For de utførelsesformene som er beskrevet i tabell Y, er Sc en kjerne betegnet ved hjelp av et tall, og hver substituent er betegnet i rekkefølge med tall. Tabell 1.1 er en plan over kjerner brukt ved dannelse av utførelsesformene ifølge tabell Y. Hver kjerne (Sc) er gitt en tallbetegnelse fra tabell 1.1, og denne betegnelsen fremkommer først i hvert ut-førelsesformnavn som tallene 1 og 2. Likeledes angir tabellene 20.1-20.37 de utvalgte substituentgrupper med tallbetegnelse, og skal forstås å være bundet til Sc i Kl eller K2 som angitt. Det skal forstås at Kl og K2 ikke utgjør atomer, men kun tilknytningspunkter for moderplattformen Sc. Følgelig omfatter en forbindelse ifølge formel MBF3 forbindelser med Sc-grupper basert på forbindelser i henhold til tabell Y nedenunder. I alle tilfeller har forbindelsene med formel MBF3 grupper Kl og K2 på kjerne Sc, og de tilsvarende grupper Kl og K2 er angitt, som angitt i tabellene nedenunder.
Hver navngitt utførelsesform ifølge tabell Y er følgelig vist ved hjelp av et tall som angir kjernen fra tabell 1.1, etterfulgt av et tall som angir hver substituentgruppe Kl, etterfulgt av angivelsen av substituent K2, som inkorporert fra tabellene 20.1-20.37. I grafisk tabellform fremkommer hver utførelsesform ifølge tabell Y som et navn med syntaksen:
Hver Sc-gruppe er vist ved forskjellige substituenter Kl eller K2. Hver gruppe Kl og K2, som angitt i tabell Y, er en substituent, som angitt, på Sc-kjernen angitt i tabell Y. Kl og K2 skal forstås ikke å utgjøre grupper eller atomer, men er ganske enkelt konnektivitetsbetegnelser. Stedet for den kovalente binding til kjernen (Sc) er betegnet som Kl og K2 i formel MBF3. Utførelsesformer av Kl og K2 i tabellene 20.1-20.37 er angitt som numrene 1-247. For eksempel er det to Sc-posteringer i tabell 1.1, og disse posteringene for Sc er nummerert 1-2. Hver er betegnet som Sc-kjenningsnummeret (det vil si 1-2). I alle tilfeller begynner posteringer i tabellene 20.1-20.37 alltid med et tall, og er valgt fra tabellene 20.1-20.37, og er således uavhengig betegnet som numrene 1-247. Utvelgelse av bindingspunktet er beskrevet her. Som eksempel og ikke begrensning er bindingspunktet valgt fra dem vist i reaksjonsskjemaene og eksemplene.
Eksempelvise utførelsesformer
hvor Ala er L-alanin, Phe er L-fenylalanin, Met er L-metionin, ABA er (S)-2-aminosmørsyre, Pro er L-prolin, CHA er 2-amino-3-(S)sykloheksylpropionsyre, Gly er glysin;
Kl- eller K2-aminosyrekarboksylgrupper er forestret som angitt i esterspalten, hvor
cPent er syklopentanester; Et er etylester; 3-furan-4H er (R) tetrahydrofuran-3-ylester; cBut er syklobutanester; sBu(S) er (S) sek.-butylester; sBu(R) er (R) sek.-butylester; iBu er isobutylester; CH2cPr er metylsyklopropanester; nBu er n-butylester; CH2cBu er metylsyklobutanester; 3-pent er 3-pentylester; nPent er n-pentylester; iPr er isopropylester, nPr er n-propylester; allyl er allylester; Me er metylester; Bn er benzylester; og
hvor A eller B i parenteser angir én stereoisomer ved fosfor, idet den minst polare isomer er angitt som (A), og den mest polare som (B).
Alle litteratur- og patenthenvisninger ovenfor er herved utrykkelig inkorporert ved referanse på stedene for deres henvisning. Spesifikt siterte avsnitt eller sider i de ovenfor siterte arbeider er inkorporert ved referanse med spesifisitet. Oppfinnelsen er blitt beskrevet i tilstrekkelig detalj til å la en person med vanlige kunnskaper på området lage og anvende gjenstanden for de følgende utførelsesformer. Det er åpenbart at visse modifikasjoner av fremgangsmåtene og preparatene ifølge utførelsesformene kan lages innenfor oppfinnelsens omfang og ånd.
I utførelsesformene er den senkede og hevede skrift for en bestemt variabel forskjellig. For eksempel er Ri forskjellig fra R<1>.
Claims (58)
1. Forbindelse, inkludert enantiomerer derav,
karakterisert vedat den har formel IA, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor
A° er A<1>, A<2>eller A<3>; A<1>er:
A<2>er:
A<3>er:
Y<1>er uavhengig O, S, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>), N(0)(OR<x>) eller N(N(R<X>)(R<X>));
Y<2>er uavhengig en binding, Y<3>, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>),N(0)(OR<x>), N(N(RX)(R<X>)), -S(0)„2- eller -S(0)„2-S(0)„2-;
Y<3>er O, S(0)„2, S eller C(R<2>)<2>;
Rx er uavhengig H,R<1>,R2,W<3>, en beskyttelsesgruppe eller har formelen:
hvor
Ry er uavhengig H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;
R<1>er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer;
R2 ogR2a er uavhengig av hverandre H, R<1>, R3 ellerR<4>, hvor hverR<4>er uavhengig substituert med 0-3 R<3->grupper, eller
to R<2->grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R<3->grupper;
R<3>er R<3a>, R<3b>, R<3c>, R<3d>eller R<3e>, forutsatt at når R<3>er bundet til et heteroatom, er R3 R3c eller R<3d>;
R3<a>er R<3c>^_ CNi Na eMer _NQ2.
R<3b>er (=Y<1>);
R<3c>er -Rx, -N(R<X>)(R<X>), -SR<X>, -S(0)R<x>, -S(0)2R<x>, -S(0)(OR<x>), -S(0)2(OR<x>), - OC(Y1)R<x>, -OC(Y<1>)ORx,-OC(Y<1>)(N(R<x>)(R<x>)), -SC(Y<1>)R<X>, -SC(Y<1>)OR<x>, -SC(Y<1>)(N(RX)(RX)), - N(R<X>)C(Y<1>)R<X>, -N(R<x>)C(Y<1>)OR<x>eller -N(R<X>)C(Y<1>)(N(R<X>)(RX));
R<3d>er -C(Y<1>)R<X>, -C(Y<1>)OR<x>eller -C(Y<1>)(N(RX)(R<X>));
R<3e>er F, Cl, Br eller I;
R<4>er et alkyl med 1-18 karbonatomer, alkenyl med 2-18 karbonatomer eller alkynyl med 2-18 karbonatomer;
R<5>er H eller R<4>, hvor hverR<4>er substituert med 0-3 R<3->grupper;
W<3>er W<4>eller W<5>;
W<4>er R<5,>-CtY^R<5>, -C^W<5>, -SO„2R5eller -SO„2W<5>;
W<5>er karboring eller heteroring hvor W<5>er uavhengig substituert med 0-3 R<2->grupper;
W<6>er W<3>uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 A<3->grupper;
M2 er 0, 1 eller 2;
M12a er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
M12b er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
Mia, Mlc og Mld er uavhengig av hverandre 0 eller 1; og M12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
forutsatt at forbindelsen med formel IA ikke har formel 556-E.6
eller dens etyldiester.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halo, alkyl, azido, cyano og haloalkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2>er valgt fra valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel IB:
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel 1C:
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel ID:
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel 1E:
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel 1F:
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel 1G:
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel 1H:
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel II:
hvor 13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel 1J:
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2a>er halo, alkyl, azido, cyano eller haloalkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Rx er en naturlig forekommende aminosyre.
16. Forbindelse, enantiomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav,
karakterisert vedat den har den generelle struktur ifølge formel I:
hvor
B er base;
Z er O, S eller C(R<k>)2;
R<3e>er F, Cl, Br eller I;
A<6k>er -CH2P(Yk)(A5k)(Y<k2>A5k),-CH2P(Y<k>)(A<5k>)(A5k) eller -CH2P(Y<k>)(Yk2A<5k>)(Yk2A5<k>), eventuelt substituert med R<k>;
A<5k>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl eller heteroaryl, eventuelt substituert med R<k>;
Y<k>er O eller S;
Y<k2>er O, N(R<k>) eller S; og
hver R<2>og R<2a>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl; og
hver R<k>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl, forutsatt at forbindelsen med formel IA ikke har formel 556-E.6
eller dens etyldiester.
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl.
18. Forbindelse ifølge krav 16, hvor R<2a>er valgt fra gruppen bestående av H, halo, alkyl, azido, cyano og haloalkyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra: a) formel IA, hvor A° er A<3>; b) formel IA, hvor A° er c) formel IA, hvor A° er
og hver R<2>og R<2a>er H; d) formel IA, hvor A<3>er
R<3>er-N(RX)(RX);
hver<R2>og R<2a>er H; og e) formel IA, hvor A° er
og hver R<2>og R<2a>er H.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A<3>har formel:
hvor
Y<2b>er O eller N(R<2>); og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.
21. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A<3>har formel:
22. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A<3>har formel:
hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2->grupper.
23. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A3 har formel:
hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2->grupper.
24. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A3 har formel:
25. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A<3>har formel:
hvor
Y<la>er O eller S;
Y<2b>er O eller N(R<2>);
Y<2c>er O, N(R<y>) eller S; og
hver R2 og R<2a>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl.
26. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A<3>har formel:
hvor hver R uavhengig av hverandre er H eller alkyl.
27. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er isolert og renset.
28. Forbindelse,
karakterisert vedat den har formel MBF I, eller prolegemidler, solvater eller farmasøytisk akseptable salter eller estere derav
hvor
hver Kl og K2 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av A<5k>og-Yk2A5k;
Yk2er O, N(R<k>) eller S;
B er base;
A<5k>er H, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl eller heteroaryl, eventuelt substituert med R<k>; og
Rk er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, amino, aminosyre, alkoksy, aryloksy, cyano, azido, haloalkyl, sykloalkyl, aryl, haloaryl og heteroaryl, forutsatt at når B er adenin, er Kl og K2 ikke begge samtidig -OH eller -OEt.
29. Forbindelse ifølge krav 28, hvor B er valgt fra gruppen bestående av 2,6-diaminopurin, guanin, adenin, cytosin, 5-fluorcytosin, monodeaza- og monoazaanaloger derav.
30. Forbindelse ifølge krav 28, hvor MBF I har formel:
31. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B er valgt fra gruppen bestående av adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7- deaza-8-azaadenin, inosin, nebularin, nitropyrrol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hypoksantin, pseudouridin, pseudocytosin, pseudoisocytosin, 5-propynylcytosin, isocytosin, isoguanin, 7-deazaguanin, 2-tiopyrimidin, 6-tioguanin, 4-tiotymin, 4-tiouracil, 0<6->metylguanin, N<6->metyladenin, 0<4->metyltymin, 5,6-dihydrotymin, 5,6-dihydrouracil, 4-metylindol, substituert triazol og pyrazolo[3,4-D]pyrimidin.
32. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B er valgt fra gruppen bestående av adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin og 7-deazaguanin.
33. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er valgt fra tabell Y.
34. Forbindelse ifølge krav 28, hvor Kl og K2 er valgt fra tabell 100.
hvor Ala er L-alanin, Phe er L-fenylalanin, Met er L-metionin, ABA er (S)-2-aminosmørsyre, Pro er L-prolin, CHA er 2-amino-3-(S)-sykloheksylpropionsyre, Gly er glysin;
Kl- eller K2-aminosyrekarboksylgrupper er forestret som angitt i esterspalten, hvor
cPent er syklopentanester; Et er etylester; 3-furan-4H er (R)-tetrahydrofuran-3-ylester; cBut er syklobutanester; sBu(S) er (S)-sek.-butylester; sBu(R) er (R)-sek.-butylester; iBu er isobutylester; CH2cPr er metylsyklopropanester; nBu er n-butylester; CH2cBu er metylsyklobutanester; 3-pent er 3-pentylester; nPent er n-pentylester; iPr er isopropylester; nPr er n-propylester; allyl er allylester; Me er metylester; Bn er benzylester; og
hvor A eller B i parenteser angir én stereoisomer ved fosfor, med den minst polare isomer angitt som (A), og den mest polare som (B).
35. Forbindelse,
karakterisert vedat den har formel B, og saltene og solvatene derav:
hvor
A<3>er:
Y<1>er uavhengig O, S, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>), N(0)(OR<x>) eller N(N(R<X>)(R<X>)); Y<2>er uavhengig av hverandre en binding, O, N(R<X>), N(0)(R<x>), N(OR<x>), N(0)(OR<x>), N(N(R<X>)(R<X>)), -S(0)„2- eller -S(0)„2-S(0)„2-; og når Y<2>forbinder to fosforatomer, kanY<2>også være C(R<2>)(R<2>);
Rx er uavhengig H,R<1>,R2,W<3>, en beskyttelsesgruppe eller har formel:
hvor
Ry er uavhengig H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;
R<1>er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer;
R2 ogR2a er uavhengig av hverandre H, R<1>,R<3>ellerR<4>, hvor hverR<4>er uavhengig substituert med 0-3 R<3->grupper, eller to R<2->grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R<3->grupper;
R<3>er R<3a>, R<3b>, R<3c>eller R<3d>, forutsatt at når R<3>er bundet til et heteroatom, er R<3>R<3c>eller R<3d>;
R<3a>er F, Cl, Br, I, -CN, N3eller -N02;
R<3b>er Y<1>;
R<3c>er _R<x>^_N(R<x>)(R<x>^ _SR<x>^-S(0)R<x>, -S(0)2R<x>, -S(0)(OR<x>), -S(0)2(OR<x>), - OC(Y1)R<x>, -OC(Y1)ORx,-OC(Y<1>)(N(R<x>)(R<x>)), -SC(Y<1>)R<X>, -SC(Y<1>)OR<x>, -SC(Y<1>)(N(RX)(RX)), - N(R<X>)C(Y<1>)R<X>, -N(R<x>)C(Y<1>)OR<x>eller -N(R<X>)C(Y<1>)(N(R<X>)(RX));
R<3d>er -C(Y<1>)R<X>, -C(Y<1>)OR<x>eller -C(Y<1>)(N(RX)(R<X>));
R<4>er et alkyl med 1-18 karbonatomer, alkenyl med 2-18 karbonatomer eller alkynyl med 2-18 karbonatomer;
R<5>er R<4>, hvor hver R4 er substituert med 0-3 R<3->grupper;
W<3>er W<4>eller W<5>;
W<4>erR<5>, -CtY^R<5>, -QY^W<5>, -SO„2R5eller -SO„2W<5>;
W<5>er karboring eller heteroring, hvor W<5>er uavhengig substituert med 0-3 R<2->grupper;
W<6>er W<3>uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 A<3->grupper;
M2 er 0, 1 eller 2;
M12a er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
M12b er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
Mia, Mlc og Mld er uavhengig av hverandre 0 eller 1; og M12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;
hvor A<3>ikke er -0-CH2-P(0)(OH)2eller -0-CH2-P(0)(OEt)2.
36. Forbindelse ifølge krav 35, hvor m2 er 0, Y<1>er O, Y<2>er O, M12b og M12a er 1, én Y<3>er -OR<x>, hvor Rx er W<3>, og den andre Y<3>er N(H)R<X>, hvor Rx er:
37. Forbindelse ifølge krav 36, hvor den terminale Ry i Rx er valgt fra gruppen av estere i tabell 100.
38. Forbindelse ifølge krav 36, hvor den terminale Ry i Rx er et normalt, sekundært, tertiært eller syklisk Ci-C8-alkylen, alkynylen eller alkenylen.
39. Forbindelse ifølge krav 36, hvor den terminale Ry i Rx er en heteroring som inneholder 5-6 ringatomer og 1 eller 2 N-, O- og/eller S-atomer i ringen.
40. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel XX:
41. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel XXX:
42. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk eksipiens og en antiviralt effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1.
43. Farmasøytisk preparat ifølge krav 32, hvor det videre omfatter en andre aktiv bestanddel.
44. Kombinasjon,
karakterisert vedat den omfatter forbindelsen ifølge krav 1 og én eller flere antiviralt aktive bestanddeler.
45. Kombinasjon ifølge krav 44, hvor én eller flere av de aktive bestanddelene er valgt fra tabell 98.
46. Kombinasjon ifølge krav 45, hvor én av de aktive bestanddelene er valgt fra gruppen bestående av de antivirale forbindelsene Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva og Amprenavir.
47. Kombinasjon ifølge krav 44, hvor én eller flere av de aktive bestanddelene er valgt fra tabell 99.
48. Kombinasjon ifølge krav 47, hvor én av de aktive bestanddelene er valgt fra gruppen bestående av de antivirale forbindelsene Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva og Amprenavir.
49. Kombinasjon ifølge krav 46 for anvendelse i medisinsk behandling.
50. Kombinasjon ifølge krav 48 for anvendelse i medisinsk behandling.
51. Farmasøytisk preparat ifølge krav 42 for anvendelse i medisinsk behandling.
52. Farmasøytisk preparat ifølge krav 43 for anvendelse i medisinsk behandling.
53. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i antiretroviral eller antihepadinaviral behandling.
54. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1 i henhold til eksemplene eller reaksjonsskjemaene.
55. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament for behandling av HIV eller en HIV-assosiert forstyrrelse.
56. Terapifremgangsmåte for behandling av HIV eller HIV-assosierte forstyrrelser med forbindelsen ifølge krav 1.
57. Fremgangsmåte for behandling av forstyrrelser forbundet med HIV,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å administrere til et individ som er smittet med eller har risiko for HIV-infeksjon, et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-28.
58. Forbindelse ifølge tabell Y, forutsatt at forbindelsen ikke er eller dens etyldiester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59181104P | 2004-07-27 | 2004-07-27 | |
PCT/US2005/026504 WO2006110157A2 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-26 | Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20161612A1 true NO20161612A1 (no) | 2007-04-26 |
NO342571B1 NO342571B1 (no) | 2018-06-18 |
Family
ID=35502668
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20071077A NO339222B1 (no) | 2004-07-27 | 2007-02-26 | Nukleosidfosfonatkonjugater som anti-HIV midler |
NO20071078A NO339020B1 (no) | 2004-07-27 | 2007-02-26 | Fosfonat-prolegemiddel av en 2’-fluor-2’,3’-didehydro-2’,3’-dideoksyadenosinanalog som anti-HIV-middel |
NO20161521A NO342132B1 (no) | 2004-07-27 | 2016-09-23 | Antivirale forbindelser |
NO20161612A NO342571B1 (no) | 2004-07-27 | 2016-10-07 | Fosfonatanaloger til HIV-inhibitorsammensetninger |
NO20180243A NO20180243A1 (no) | 2004-07-27 | 2018-02-16 | Antivirale forbindelser |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20071077A NO339222B1 (no) | 2004-07-27 | 2007-02-26 | Nukleosidfosfonatkonjugater som anti-HIV midler |
NO20071078A NO339020B1 (no) | 2004-07-27 | 2007-02-26 | Fosfonat-prolegemiddel av en 2’-fluor-2’,3’-didehydro-2’,3’-dideoksyadenosinanalog som anti-HIV-middel |
NO20161521A NO342132B1 (no) | 2004-07-27 | 2016-09-23 | Antivirale forbindelser |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20180243A NO20180243A1 (no) | 2004-07-27 | 2018-02-16 | Antivirale forbindelser |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US7871991B2 (no) |
EP (4) | EP1778251B1 (no) |
JP (3) | JP2008508291A (no) |
KR (2) | KR101233824B1 (no) |
CN (4) | CN101027062A (no) |
AP (2) | AP2412A (no) |
AR (1) | AR051922A1 (no) |
AT (2) | ATE505196T1 (no) |
AU (2) | AU2005330489B2 (no) |
BR (2) | BRPI0512690A (no) |
CA (2) | CA2574514A1 (no) |
CY (2) | CY1111709T1 (no) |
DE (2) | DE602005027466D1 (no) |
DK (2) | DK1778251T3 (no) |
EA (2) | EA019419B1 (no) |
ES (3) | ES2363160T3 (no) |
HK (2) | HK1103648A1 (no) |
HR (4) | HRP20070078A2 (no) |
HU (1) | HUE043207T2 (no) |
IL (2) | IL180758A (no) |
IS (2) | IS8595A (no) |
LT (1) | LT2258376T (no) |
ME (2) | ME01945B (no) |
MX (2) | MX2007001053A (no) |
NO (5) | NO339222B1 (no) |
NZ (2) | NZ553405A (no) |
PL (4) | PL216369B1 (no) |
PT (2) | PT1778251E (no) |
RS (2) | RS51799B (no) |
SG (1) | SG155164A1 (no) |
SI (2) | SI1778251T1 (no) |
TR (1) | TR201906416T4 (no) |
TW (1) | TWI362934B (no) |
UA (2) | UA88313C2 (no) |
WO (2) | WO2006110157A2 (no) |
ZA (2) | ZA200701465B (no) |
Families Citing this family (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
ATE490788T1 (de) * | 2003-04-25 | 2010-12-15 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonate analoge |
EP1778251B1 (en) * | 2004-07-27 | 2011-04-13 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents |
JP2009502964A (ja) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体 |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
US8324179B2 (en) | 2007-02-09 | 2012-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
EP3255045A1 (en) * | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
AU2009268681B2 (en) * | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
AU2011235112B2 (en) | 2010-03-31 | 2015-07-09 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
ES2700470T3 (es) | 2011-05-19 | 2019-02-15 | Gilead Sciences Inc | Procesos e intermediarios para la preparación de agentes anti-VIH |
PT2729448E (pt) | 2011-07-06 | 2015-12-02 | Gilead Sciences Inc | Compostos para o tratamento de vih |
EP2567961A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-13 | Straitmark Holding AG | Method for the manufacture of compounds containing an alpha-oxyphosphorus group by using an activator |
WO2013039920A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
NZ623396A (en) | 2011-09-16 | 2016-07-29 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating hcv |
CN117343101A (zh) * | 2011-10-07 | 2024-01-05 | 吉利德科学公司 | 制备抗病毒核苷酸类似物的方法 |
TW201331221A (zh) | 2011-10-14 | 2013-08-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CN104185420B (zh) | 2011-11-30 | 2017-06-09 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
SG11201407336PA (en) | 2012-05-25 | 2015-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
GEP201706723B (en) | 2012-10-08 | 2017-08-25 | Idenix Pharmaceuticals Llk | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014106208A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Blend Therapeutics, Inc. | Targeted conjugates encapsulated in particles and formulations thereof |
LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
NZ716840A (en) | 2013-08-27 | 2017-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
US10202411B2 (en) | 2014-04-16 | 2019-02-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV |
WO2015180745A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Volvo Truck Corporation | A turbocompound unit |
NO2717902T3 (no) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
WO2016030863A1 (en) | 2014-08-29 | 2016-03-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds and methods for treating viral infections |
US20160067255A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir |
TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
CN107428693B (zh) | 2014-12-24 | 2020-05-29 | 吉利德科学公司 | 用于hiv治疗的异喹啉化合物 |
MX2017008520A (es) | 2014-12-24 | 2018-03-01 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de pirimidina fusionada para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
TWI770552B (zh) | 2014-12-24 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
KR20170123308A (ko) | 2014-12-26 | 2017-11-07 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
PT3321265T (pt) | 2015-03-04 | 2020-07-07 | Gilead Sciences Inc | Compostos 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina compounds e a sua utilização como moduladores de receptores do tipo toll |
KR20190057158A (ko) | 2015-04-02 | 2019-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 |
MA42684A (fr) | 2015-08-26 | 2018-07-04 | Gilead Sciences Inc | Modulateurs deutérés du récepteur toll |
AU2016330895A1 (en) | 2015-09-30 | 2018-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds and combinations for the treatment of HIV |
WO2017106346A2 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies |
TWI740910B (zh) * | 2016-03-09 | 2021-10-01 | 美商艾洛斯生物製藥公司 | 非環抗病毒劑 |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
CN109562107A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体 |
CN109890808B (zh) | 2016-08-19 | 2020-08-07 | 吉利德科学公司 | 用于预防性或治疗性治疗hiv病毒感染的治疗性化合物 |
WO2018042331A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combinations and uses and treatments thereof |
WO2018042332A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Combinations and uses and treatments thereof |
ES2826748T3 (es) | 2016-09-02 | 2021-05-19 | Gilead Sciences Inc | Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll |
JP6746776B2 (ja) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体調節剤化合物 |
WO2018051250A1 (en) | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Viiv Healthcare Company | Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc |
EP3518935A1 (en) * | 2016-09-27 | 2019-08-07 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus |
WO2018064080A1 (en) | 2016-09-28 | 2018-04-05 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection |
ES2881949T3 (es) | 2016-10-27 | 2021-11-30 | Gilead Sciences Inc | Forma cristalina de base libre de darunavir |
TWI714820B (zh) | 2017-01-31 | 2021-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
JOP20180009A1 (ar) | 2017-02-06 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات مثبط فيروس hiv |
US20190374557A1 (en) * | 2017-02-28 | 2019-12-12 | Alexandre Vasilievich Ivachtchenko | Cyclobutyl (S)-2-[[[(R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]-propanoates, and production process and application thereof |
EP3642229A1 (en) | 2017-06-21 | 2020-04-29 | Gilead Sciences, Inc. | Multispecific antibodies that target hiv gp120 and cd3 |
EP3960740B1 (en) | 2017-08-01 | 2023-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
TWI687415B (zh) | 2017-08-17 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 |
JOP20180092A1 (ar) | 2017-10-13 | 2019-04-13 | Gilead Sciences Inc | مثبطات hiv بروتياز |
EP3700573A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis |
BR122022008466B1 (pt) | 2017-12-07 | 2023-12-05 | Emory University | Uso de um composto |
US11203610B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-12-21 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
JP7083398B2 (ja) | 2018-02-15 | 2022-06-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピリジン誘導体およびhiv感染を処置するためのその使用 |
CA3175384A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection |
CA3093888A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’-環二核苷酸 |
JP7126573B2 (ja) | 2018-07-03 | 2022-08-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | HIV gp120を標的化する抗体および使用方法 |
KR20210033492A (ko) | 2018-07-16 | 2021-03-26 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 치료를 위한 캡시드 억제제 |
TWI766172B (zh) | 2018-07-30 | 2022-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗hiv化合物 |
WO2020072656A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
LT3873903T (lt) | 2018-10-31 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai |
WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
JP7350872B2 (ja) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | 3’3’-環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ |
WO2020178769A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
WO2020178768A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
KR20210142711A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-25 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 가교된 트리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도 |
TW202104210A (zh) | 2019-04-17 | 2021-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白酶抑制劑 |
TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
WO2020214647A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an hiv protease inhibitor |
TW202231277A (zh) | 2019-05-21 | 2022-08-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
WO2020237025A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
RU2717101C1 (ru) | 2019-06-03 | 2020-03-18 | Андрей Александрович Иващенко | Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения |
US20220305115A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-09-29 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
BR112021026376A2 (pt) | 2019-06-25 | 2022-05-10 | Gilead Sciences Inc | Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso |
CA3145791A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv vaccines and methods of making and using |
US20220257619A1 (en) | 2019-07-18 | 2022-08-18 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
CN114727999A (zh) | 2019-11-26 | 2022-07-08 | 吉利德科学公司 | 用于预防hiv的衣壳抑制剂 |
KR20220131918A (ko) | 2019-12-24 | 2022-09-29 | 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 | 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
US11697652B2 (en) | 2020-02-24 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Tetracyclic compounds and uses thereof |
TW202200161A (zh) | 2020-03-20 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法 |
EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
US11680064B2 (en) | 2020-06-25 | 2023-06-20 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of HIV |
CN116194144A (zh) | 2020-08-07 | 2023-05-30 | 吉利德科学公司 | 膦酰胺核苷酸类似物的前药及其药物用途 |
WO2022038539A2 (en) * | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-viral and anti-tumoral compounds |
CN114262348A (zh) * | 2020-09-16 | 2022-04-01 | 上海本仁科技有限公司 | 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用 |
JP2023543059A (ja) | 2020-09-30 | 2023-10-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 架橋三環式カルバモイルピリドン化合物及びその使用 |
TW202406932A (zh) | 2020-10-22 | 2024-02-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
WO2022103758A1 (en) | 2020-11-11 | 2022-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES |
SI4196479T1 (sl) | 2021-01-19 | 2024-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Substituirane piridotriazinske spojine in njihove uporabe |
WO2022245814A1 (en) * | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Rome Therapeutics, Inc. | Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound |
TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用FLT3L—Fc融合蛋白之方法 |
KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
CA3220923A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
AU2022298639A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2023102239A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
TW202342447A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於hiv病毒感染之治療性化合物 |
TW202342448A (zh) | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於hiv病毒感染之治療性化合物 |
TW202400172A (zh) | 2022-04-06 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
WO2024006982A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991019721A1 (en) * | 1990-06-13 | 1991-12-26 | Arnold Glazier | Phosphorous produgs |
WO1992000988A1 (en) * | 1990-07-13 | 1992-01-23 | Bodor Nicholas S | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
WO1993024510A1 (fr) * | 1992-05-25 | 1993-12-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters |
RU2106353C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-03-10 | Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." | Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2 |
RU2188203C2 (ru) * | 2000-10-05 | 2002-08-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека |
US20020119443A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
WO2003091264A2 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
NO20055592L (no) * | 2003-04-25 | 2006-01-23 | Usray Adrian S | Antikreft-fosfonatanaloger |
NO20071078L (no) * | 2004-07-27 | 2007-04-26 | Gilead Sciences Inc | Antivirale forbindelser |
Family Cites Families (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4276351A (en) | 1980-06-30 | 1981-06-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyvinyl butyral plasticized with tetraethyleneglycol di-2-ethylhexanoate |
US4816570A (en) | 1982-11-30 | 1989-03-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups |
US4649041A (en) | 1983-07-20 | 1987-03-10 | Warner-Lambert Company | Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants |
DK159431C (da) | 1984-05-10 | 1991-03-18 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler |
US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
JPH035439Y2 (no) | 1985-06-04 | 1991-02-12 | ||
AU570853B2 (en) | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
US6492352B1 (en) | 1985-10-31 | 2002-12-10 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) |
US4968788A (en) * | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
US5455339A (en) * | 1986-05-01 | 1995-10-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides |
IE63869B1 (en) | 1986-11-06 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | Aerosols containing liposomes and method for their preparation |
US4978655A (en) | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
FR2611203B1 (fr) | 1987-02-20 | 1989-06-09 | Sturtz Georges | Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5028595A (en) | 1987-09-18 | 1991-07-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus |
US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
US5466793A (en) * | 1988-03-01 | 1995-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
ZA894534B (en) * | 1988-06-20 | 1990-03-28 | Merrell Dow Pharma | Novel neplanocin derivatives |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5744600A (en) * | 1988-11-14 | 1998-04-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides |
CA2001715C (en) | 1988-11-14 | 1999-12-28 | Muzammil M. Mansuri | Carbocyclic nucleosides and nucleotides |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
CA2479846C (en) * | 1989-05-15 | 2007-07-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives |
US5552558A (en) | 1989-05-23 | 1996-09-03 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
JP2722673B2 (ja) | 1989-05-31 | 1998-03-04 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法 |
GB8927915D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
US5563142A (en) | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
DE4003574A1 (de) | 1990-02-07 | 1991-08-08 | Bayer Ag | Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln |
ES2085446T3 (es) | 1990-07-04 | 1996-06-01 | Merrell Pharma Inc | Derivados de acido 9-purinil fosfonico. |
EP0468119A1 (en) | 1990-07-24 | 1992-01-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides |
US5223618A (en) | 1990-08-13 | 1993-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
DE10399025I2 (de) * | 1990-09-14 | 2007-11-08 | Acad Of Science Czech Republic | Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten |
US5672697A (en) * | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
DE4111730A1 (de) | 1991-04-10 | 1992-10-15 | Knoll Ag | Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
EP0531597A1 (en) | 1991-09-12 | 1993-03-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine |
US5610294A (en) | 1991-10-11 | 1997-03-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
DE4138584A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Hoechst Ag | Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung |
GB9126144D0 (en) | 1991-12-10 | 1992-02-12 | British Bio Technology | Compounds |
US5519021A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
IS2334B (is) | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
DE4308096A1 (de) | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Hoechst Ag | Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
US5654286A (en) | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
CA2126601A1 (en) | 1993-06-29 | 1994-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
EP0708760A1 (en) | 1993-07-14 | 1996-05-01 | Novartis AG | Cyclic hydrazine compounds |
JP4086314B2 (ja) | 1993-09-17 | 2008-05-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヌクレオチドアナログ |
US5656745A (en) | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5493030A (en) | 1994-02-18 | 1996-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-substituted derivatives of mycophenolic acid |
US5854227A (en) | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
WO1997011092A1 (fr) | 1994-04-07 | 1997-03-27 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale |
RU2157368C2 (ru) | 1994-09-26 | 2000-10-10 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Производные имидазола и фармацевтическая композиция на их основе |
AU710492B2 (en) | 1994-11-04 | 1999-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Thiepane compounds inhibiting and detecting HIV protease |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
ES2097703B1 (es) | 1995-04-12 | 1997-12-01 | Decox S L | Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion. |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
WO1997001558A1 (en) | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel substituted azabicyclic compounds |
US5750493A (en) | 1995-08-30 | 1998-05-12 | Raymond F. Schinazi | Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors |
US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5874577A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Medichem Research, Inc. | Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof |
US5849911A (en) | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
WO1998004569A1 (en) | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
EP0919562B1 (en) | 1996-08-13 | 2002-11-06 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate nucleotide compounds |
CA2266404A1 (en) | 1996-09-17 | 1998-03-26 | Amur Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid drug derivatives |
CA2268434C (en) | 1996-10-09 | 2007-05-01 | Krzysztof W. Pankiewicz | Mycophenolic bisphosphonate derivatives and their preparation from tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides |
WO1998029394A1 (fr) | 1996-12-26 | 1998-07-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de preparation de derives d'imidazole carbamoyles |
WO1999029702A2 (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-17 | The Government Of The United States Of America Reppresented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | METHOD FOR SYNTHESIZING 9-(2,3-DIDEOXY-2-FLUORO-β-D-THREO-PENTOFURANOSYL)ADENINE (β-FddA) |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
US6174888B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-01-16 | Novartis Ag | 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones |
AU4125099A (en) | 1998-06-01 | 1999-12-20 | S & T Science And Technology Inc. | Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine |
GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-09-16 | Glaxo Group Ltd | Antiviral compound |
TNSN00027A1 (fr) | 1999-02-12 | 2005-11-10 | Vertex Pharma | Inhibiteurs de l'aspartyle protease |
US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
MXPA01008937A (es) | 1999-03-05 | 2004-04-05 | Metabasis Therapeutics Inc | Nuevos profarmacos que contienen fosforo. |
DE19912636A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Aventis Cropscience Gmbh | Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel |
US6258831B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-07-10 | The Procter & Gamble Company | Viral treatment |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
DE19927689A1 (de) | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
DE60005017T2 (de) | 1999-06-25 | 2004-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten |
US6581606B2 (en) | 1999-07-06 | 2003-06-24 | The Rx Files Corporation | Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response |
EP1210121A2 (en) | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Cellgate Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
GB9920872D0 (en) | 1999-09-04 | 1999-11-10 | Glaxo Group Ltd | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
IL131887A0 (en) | 1999-09-14 | 2001-03-19 | Dpharm Ltd | Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs |
KR20020073342A (ko) | 1999-12-03 | 2002-09-23 | 더 리젠트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아, 샌디에고 | 포스포네이트 화합물 |
JP2003518128A (ja) | 1999-12-22 | 2003-06-03 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | タンパク質チロシンホスファターゼ1b(ptp−1b)のインヒビターとなる芳香族ホスホネート |
US6767900B2 (en) | 2000-02-29 | 2004-07-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phosphonate nucleotide compound |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
KR20030019423A (ko) | 2000-06-13 | 2003-03-06 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 프로페논 유도체를 함유하는 의약 조성물 |
FR2810322B1 (fr) | 2000-06-14 | 2006-11-10 | Pasteur Institut | PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP) |
UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2005-03-15 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
US6617310B2 (en) | 2000-07-19 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines |
US6420586B1 (en) | 2000-08-15 | 2002-07-16 | University Of Kansas | Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same |
DK1315488T3 (da) | 2000-09-08 | 2007-02-12 | Zeria Pharm Co Ltd | Farmaceutiske sammensætninger indeholdende aminothiazolderivater til behandling af motoriske funktionsforstyrrelser af tyktarm |
GB0028429D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapy |
WO2002048165A2 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Pharmasset Ltd. | Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections |
HU228915B1 (en) | 2000-12-28 | 2013-06-28 | Kissei Pharmaceutical | Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof |
MY134070A (en) | 2001-01-22 | 2007-11-30 | Isis Pharmaceuticals Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
RU2256657C2 (ru) | 2001-01-31 | 2005-07-20 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Способ карбамоилирования спиртов |
US6673838B2 (en) | 2001-02-12 | 2004-01-06 | Wyeth | Succinate salt of O-desmethyl-venlafaxine |
EP1262458B1 (en) | 2001-05-31 | 2008-03-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing an activated alumina formed body |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
EP1402024B1 (en) | 2001-06-20 | 2007-08-22 | Nuevolution A/S | Templated molecules and methods for using such molecules |
KR20020097384A (ko) | 2001-06-20 | 2002-12-31 | 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제 |
PT1408984E (pt) | 2001-07-20 | 2008-12-26 | Bioagency Ag | Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta |
KR100879693B1 (ko) * | 2001-08-17 | 2009-01-21 | 상꾜 아그로 가부시키가이샤 | 2-시클로프로필-6-메틸페놀 |
JP2005508924A (ja) | 2001-08-30 | 2005-04-07 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 抗ウイルス剤 |
WO2003045394A1 (en) | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Pfizer Products Inc. | Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
WO2003050129A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Eli Lilly And Company | Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections |
IL161915A0 (en) | 2001-12-12 | 2005-11-20 | Pfizer Prod Inc | Salt forms of methoxy-N-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxyl)-phenylamino)- quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its prepar |
UA77033C2 (uk) | 2001-12-21 | 2006-10-16 | Mgi Gp Inc | Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних спирту та фенолу |
US20030198666A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-10-23 | Richat Abbas | Oral insulin therapy |
US20030220297A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-11-27 | Berstein David L. | Phosphorus-containing compounds and uses thereof |
DE60327994D1 (de) | 2002-02-08 | 2009-07-30 | Conforma Therapeutics Corp | Ansamycine mit verbesserten pharmakologischen und biologischen eigenschaften |
US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
WO2003080078A1 (en) | 2002-03-18 | 2003-10-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections |
US6958349B2 (en) | 2002-04-10 | 2005-10-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
US6872827B2 (en) | 2002-04-26 | 2005-03-29 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Somatostatin analogue compounds |
US20050239054A1 (en) | 2002-04-26 | 2005-10-27 | Arimilli Murty N | Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds |
CA2499819A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
US20040157793A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-08-12 | Stuyver Lieven J. | Modified nucleosides as antiviral agents |
BRPI0407374A (pt) | 2003-02-19 | 2006-01-10 | Univ Yale | Análogos de nucleosìdeo antiviral e métodos para tratar infecções virais, especialmente infecções de hiv |
WO2004100960A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
AU2004233989A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
WO2004096237A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
MXPA05011289A (es) | 2003-04-25 | 2006-01-24 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de fosfato que tienen actividad inmunomoduladora. |
WO2004096233A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates |
EA200501676A1 (ru) | 2003-04-25 | 2006-04-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты) |
CN101410120A (zh) | 2003-04-25 | 2009-04-15 | 吉里德科学公司 | 抗炎的膦酸酯化合物 |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
ATE490788T1 (de) * | 2003-04-25 | 2010-12-15 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonate analoge |
WO2005000786A1 (en) | 2003-05-23 | 2005-01-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sertraline compositions |
EP1634882A4 (en) * | 2003-06-16 | 2008-01-09 | Ajinomoto Kk | INOSIN DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
AU2004260789B2 (en) | 2003-07-30 | 2011-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment |
AU2004265021B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-05-27 | H. Lundbeck A/S | Succinate and malonate salt of trans-4-(IR,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament |
EP1678322A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
WO2005044279A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
WO2005044308A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
AU2004308974A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
JP2007515495A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 4’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにhivおよびhcv抗ウイルス活性を有する関連化合物 |
EP1550665A1 (en) * | 2003-12-26 | 2005-07-06 | Ajinomoto Co., Inc. | A process for the production of purine nucleoside compounds |
US7404949B2 (en) | 2004-03-15 | 2008-07-29 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving |
CA2570389A1 (en) | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Osteologix A/S | Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain |
WO2006015262A2 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Coherix, Inc. | Method for processing multiwavelength interferometric imaging data |
US20060069060A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-03-30 | Sanjeev Redkar | Salts of decitabine |
US7154505B2 (en) | 2004-11-11 | 2006-12-26 | Stonecube Limited | Method of and apparatus for generating a representation of an object |
KR20060080817A (ko) | 2005-01-06 | 2006-07-11 | 씨제이 주식회사 | 시부트라민의 디카복실산염 |
MY148074A (en) | 2005-05-10 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
MX2008001609A (es) | 2005-08-04 | 2008-02-19 | Novartis Ag | Sales de vildagliptina. |
DE102005041860A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen |
BRPI0619962A2 (pt) | 2005-12-16 | 2011-10-25 | Wyeth Corp | composições liofilizadas de um composto triazolopirimidina |
US20060223820A1 (en) | 2006-03-21 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof |
US8895531B2 (en) | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
SG183059A1 (en) | 2007-02-23 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
US20090163449A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Eastman Chemical Company | Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives |
AU2009268681B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
JP4330086B1 (ja) | 2009-02-09 | 2009-09-09 | 株式会社テクネス | 非酸化物セラミックス製品の製造方法 |
EP2305680A3 (en) | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
WO2014055603A1 (en) | 2012-10-03 | 2014-04-10 | Gilead Sciences, Inc. | Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor |
US20140094485A1 (en) | 2012-10-03 | 2014-04-03 | Gilead Sciences, Inc. | Solid state forms of hiv inhibitor |
-
2005
- 2005-07-26 EP EP05857701A patent/EP1778251B1/en active Active
- 2005-07-26 KR KR1020077004805A patent/KR101233824B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-26 PT PT05857701T patent/PT1778251E/pt unknown
- 2005-07-26 RS RSP20110303 patent/RS51799B/en unknown
- 2005-07-26 ME MEP-2011-303A patent/ME01945B/me unknown
- 2005-07-26 AP AP2007003912A patent/AP2412A/xx active
- 2005-07-26 MX MX2007001053A patent/MX2007001053A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-26 RS RS20190476A patent/RS58600B1/sr unknown
- 2005-07-26 UA UAA200701987A patent/UA88313C2/ru unknown
- 2005-07-26 AR ARP050103101 patent/AR051922A1/es active IP Right Grant
- 2005-07-26 LT LTEP10178348.8T patent/LT2258376T/lt unknown
- 2005-07-26 JP JP2007523730A patent/JP2008508291A/ja active Pending
- 2005-07-26 ES ES05857701T patent/ES2363160T3/es active Active
- 2005-07-26 PL PL382846A patent/PL216369B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 US US11/190,225 patent/US7871991B2/en active Active
- 2005-07-26 ME MEP-2019-115A patent/ME03423B/me unknown
- 2005-07-26 WO PCT/US2005/026504 patent/WO2006110157A2/en active Application Filing
- 2005-07-26 EP EP19155831.1A patent/EP3539546A1/en not_active Withdrawn
- 2005-07-26 CA CA002574514A patent/CA2574514A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-26 BR BRPI0512690-8A patent/BRPI0512690A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 AU AU2005330489A patent/AU2005330489B2/en active Active
- 2005-07-26 EA EA200700363A patent/EA019419B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 NZ NZ553405A patent/NZ553405A/xx unknown
- 2005-07-26 DE DE602005027466T patent/DE602005027466D1/de active Active
- 2005-07-26 SI SI200531308T patent/SI1778251T1/sl unknown
- 2005-07-26 US US11/658,419 patent/US8318701B2/en active Active
- 2005-07-26 DK DK05857701.6T patent/DK1778251T3/da active
- 2005-07-26 TR TR2019/06416T patent/TR201906416T4/tr unknown
- 2005-07-26 PL PL10178348T patent/PL2258376T3/pl unknown
- 2005-07-26 AT AT05857701T patent/ATE505196T1/de active
- 2005-07-26 ES ES10178348T patent/ES2720618T3/es active Active
- 2005-07-26 PT PT10178348T patent/PT2258376T/pt unknown
- 2005-07-26 PL PL05857701T patent/PL1778251T3/pl unknown
- 2005-07-26 SI SI200532247T patent/SI2258376T1/sl unknown
- 2005-07-26 CN CNA2005800325676A patent/CN101027062A/zh active Pending
- 2005-07-26 DK DK10178348.8T patent/DK2258376T3/en active
- 2005-07-26 EP EP10178348.8A patent/EP2258376B1/en active Active
- 2005-07-26 HU HUE10178348A patent/HUE043207T2/hu unknown
- 2005-07-27 SG SG200905022-0A patent/SG155164A1/en unknown
- 2005-07-27 PL PL382843A patent/PL230036B1/pl unknown
- 2005-07-27 JP JP2007523866A patent/JP4954877B2/ja active Active
- 2005-07-27 TW TW94125503A patent/TWI362934B/zh active
- 2005-07-27 ES ES05777315T patent/ES2346454T3/es active Active
- 2005-07-27 AP AP2007003899A patent/AP2629A/xx active
- 2005-07-27 EA EA200700362A patent/EA019559B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-27 AU AU2005267800A patent/AU2005267800B2/en active Active
- 2005-07-27 WO PCT/US2005/027088 patent/WO2006015261A2/en active Application Filing
- 2005-07-27 MX MX2007001059A patent/MX2007001059A/es active IP Right Grant
- 2005-07-27 BR BRPI0512683-5A patent/BRPI0512683A/pt active Search and Examination
- 2005-07-27 CN CN2010102437734A patent/CN101935333A/zh active Pending
- 2005-07-27 CA CA2574121A patent/CA2574121C/en active Active
- 2005-07-27 CN CN2010102437749A patent/CN101914124B/zh active Active
- 2005-07-27 AT AT05777315T patent/ATE469163T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-07-27 US US11/658,628 patent/US8329926B2/en active Active
- 2005-07-27 NZ NZ553406A patent/NZ553406A/en unknown
- 2005-07-27 KR KR1020077004803A patent/KR101233823B1/ko active IP Right Grant
- 2005-07-27 CN CN2005800325568A patent/CN101031306B/zh active Active
- 2005-07-27 DE DE602005021506T patent/DE602005021506D1/de active Active
- 2005-07-27 EP EP05777315A patent/EP1778249B1/en active Active
- 2005-07-27 UA UAA200701991A patent/UA91688C2/ru unknown
-
2007
- 2007-01-17 IL IL180758A patent/IL180758A/en active IP Right Grant
- 2007-01-18 IL IL180781A patent/IL180781A/en active IP Right Grant
- 2007-01-23 IS IS8595A patent/IS8595A/is unknown
- 2007-01-23 IS IS8594A patent/IS2840B/is unknown
- 2007-02-20 ZA ZA200701465A patent/ZA200701465B/xx unknown
- 2007-02-20 ZA ZA2007/01466A patent/ZA200701466B/en unknown
- 2007-02-26 NO NO20071077A patent/NO339222B1/no unknown
- 2007-02-26 NO NO20071078A patent/NO339020B1/no unknown
- 2007-02-27 HR HR20070078A patent/HRP20070078A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2007-02-27 HR HR20070079A patent/HRP20070079A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 HK HK07111940.1A patent/HK1103648A1/xx unknown
- 2007-11-02 HK HK07111941.0A patent/HK1103649A1/xx unknown
-
2011
- 2011-06-03 JP JP2011125822A patent/JP2011201911A/ja not_active Withdrawn
- 2011-07-06 CY CY20111100662T patent/CY1111709T1/el unknown
- 2011-07-13 HR HR20110527T patent/HRP20110527T1/hr unknown
-
2012
- 2012-09-25 US US13/626,687 patent/US8697861B2/en active Active
- 2012-10-17 US US13/653,982 patent/US9579332B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-11 US US14/178,237 patent/US9457035B2/en active Active
-
2016
- 2016-09-01 US US15/254,684 patent/US20170088576A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-23 NO NO20161521A patent/NO342132B1/no unknown
- 2016-10-07 NO NO20161612A patent/NO342571B1/no unknown
-
2017
- 2017-01-10 US US15/402,857 patent/US20170210770A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-06 US US15/643,168 patent/US20180086784A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-16 NO NO20180243A patent/NO20180243A1/no not_active Application Discontinuation
- 2018-11-19 US US16/195,152 patent/US20190315785A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-20 US US16/196,075 patent/US20190345190A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-16 HR HRP20190712TT patent/HRP20190712T1/hr unknown
- 2019-05-14 CY CY20191100518T patent/CY1121623T1/el unknown
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991019721A1 (en) * | 1990-06-13 | 1991-12-26 | Arnold Glazier | Phosphorous produgs |
WO1992000988A1 (en) * | 1990-07-13 | 1992-01-23 | Bodor Nicholas S | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
WO1993024510A1 (fr) * | 1992-05-25 | 1993-12-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters |
RU2106353C1 (ru) * | 1996-03-19 | 1998-03-10 | Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." | Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2 |
US20020119443A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
RU2188203C2 (ru) * | 2000-10-05 | 2002-08-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека |
WO2003091264A2 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2003090690A2 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such |
NO20055592L (no) * | 2003-04-25 | 2006-01-23 | Usray Adrian S | Antikreft-fosfonatanaloger |
NO20071078L (no) * | 2004-07-27 | 2007-04-26 | Gilead Sciences Inc | Antivirale forbindelser |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
PARANG K, WIEBE L I, KNAUS E E: "NOVEL APPROACHES FOR DESIGNING 5'-O-ESTER PRODRUGS OF 3'-AZIDO-2',3'-DIDEOXYTHYMIDINE (AZT)", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY : THE NEW INTERNATIONAL JOURNAL FOR TIMELY IN-DEPTH REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM, NL, vol. 07, no. 10, 1 October 2000 (2000-10-01), NL, pages 995 - 1039, XP009038285, ISSN: 0929-8673 * |
SHIROKOVA E.A. "NEW LIPOPHILIC DERIVATIVES OF AZT AND D4T 5´-PHOSPHONATES", NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEAR ACIDS, v. 22, nr. 5-8, 2003, s. 981-985, Dated: 01.01.0001 * |
ZHOU WEN "SYNTHESIS, STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP, AND DRUG RESISTENACE OF BETA-D-3´-FLURO-2´,3´-UNSATURATED NUCLEOSIDES AS ANTI-HIV AGENTS", J. mEDICINAL cHEMISTRY, v. 47. nr. 13, xp002469663, ISSN: 0022-2623, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20161612A1 (no) | Fosfonatanaloger til HIV-inhibitorforbindelser | |
US9139604B2 (en) | Antiviral phosphonate analogs | |
US20110071101A1 (en) | Nucleoside Phosphonate Analogs | |
MXPA04010528A (es) | Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos. | |
WO2004096233A2 (en) | Nucleoside phosphonate conjugates | |
AU2004260789B2 (en) | Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment | |
AU2011218664B2 (en) | Antiviral compounds | |
AU2011224011A1 (en) | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |