NO342571B1

NO342571B1 - Fosfonatanaloger til HIV-inhibitorsammensetninger

Info

Publication number: NO342571B1
Application number: NO20161612A
Authority: NO
Inventors: Kuei-Ying Lin; Richard L Mackman; Adrian S Ray; Lijun Zhang; Constantine G Boojamra; David Y Markevitch; Oleg V Petrakovsky
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2016-10-07
Publication date: 2018-06-18
Also published as: EP3539546A1; WO2006110157A3; EP1778251B1; WO2006015261A3; EA200700362A1; EP2258376B1; CN101031306A; JP2008508315A; SG155164A1; BRPI0512683A; AU2005330489B2; HK1103649A1; EP1778251A2; IL180758A0; ES2720618T3; ES2363160T3; LT2258376T; TWI362934B; EA019559B1; PL230036B1

Abstract

Oppfinnelsen vedrører fosforsubstituerte antivirale inhibitorforbindelser, preparater som inneholder slike forbindelser, og terapeutiske fremgangsmåter som omfatter administrering av slike forbindelser, samt fremgangsmåter og mellomprodukter som kan anvendes til fremstilling av slike forbindelser.

Description

Oppfinnelsens område

Oppfinnelsen vedrører generelt forbindelser med antiviral aktivitet, og nærmere bestemt med anti-HIV-egenskaper.

Oppfinnelsens bakgrunn

AIDS er et stort allment helseproblem over hele verden. Selv om legemidler rettet mot HIV-virus er i omfattende bruk og har oppvist effektivitet, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres nytteverdi. Prøvemetoder som er i stand til å bestemme tilstedeværelsen, fraværet eller mengdene av HIV-virus, er av praktisk nytte i letingen etter inhibitorer samt for diagnostisering av tilstedeværelsen av HIV.

Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og beslektet sykdom er et stort allment helseproblem over hele verden. Retroviruset humant immunsviktvirus av type 1 (HIV-1), et medlem av lentivirusfamilien hos primater (DeClercq, E. (1994), Annals of the New York Academy of Sciences, 724:438-456; Barre-Sinoussi, F. (1996), Lancet, 348:31-35), er generelt akseptert å være årsaksmidlet ved ervervet immunsviktsyndrom (AIDS), Tarrago et al., FASEB Journal, 1994, 8:497-503). AIDS er resultatet av gjentatt replikasjon av HIV-1 og en reduksjon i immunkapasitet, mest dominerende et fall i antallet av CD<4+>-lymfocytter. Det modne virus har et enkelttrådet RNA-genom som koder for 15 proteiner (Frankel et al., (1998), Annual Review of Biochemistry, 67:1-25; Katz et al. (1994), Annual Review of Biochemistry, 63:133-173), inkludert tre nøkkelenzymer: (i) protease (Prt) (von der Helm, K. (1996), Biological Chemistry, 377:765-774); (ii) reverstranskriptase (RT) (Hottiger et al. (1996), Biological Chemistry Hoppe-Seyler, 377:97-120), et enzym som er unikt for retrovirus; og (iii) integrase (Asante et al. (1999), Advances in Virus Research, 52:351-369; Wlodawer, A. (1999), Advances in Virus Research, 52:335-350; Esposito et al. (1999), Advances in Virus Research, 52:319-333). Protease er ansvarlig for prosessering av de virale forløperpolyproteiner, integrase er ansvarlig for integrasjonen av den dobbelttrådede DNA-form av virusgenomet i verts-DNA, og RT er nøkkelenzymet i replikasjonen av virusgenomet. Ved viral replikasjon virker RT både som en RNA- og en DNA-avhengig DNA-polymerase som omdanner det enkelttrådede RNA-genom til dobbelttrådet DNA. Ettersom viralt kodet reverstranskriptase (RT) formidler spesifikke reaksjoner under den naturlige reproduksjon av viruset, er inhibering av HIV-RT et viktig terapeutisk mål for behandling av HIV-infeksjon og beslektet sykdom.

Sekvensanalyse av de komplette genomene fra flere infeksiøse og ikkeinfeksiøse HIV-isolater har kastet betydelig lys over oppbyggingen av viruset og typene av molekyler som er av avgjørende betydning for dets replikasjon og modning til en infeksiøs art. HIV-proteasen er av vesentlig betydning for prosesseringen av virus-gag- og -gag-polpolypeptidene til modne virionproteiner. L. Ratner et al., Nature, 313:277-284 (1985); L.H. Pearl og W.R. Taylor, Nature, 329:351 (1987). HIV oppviser den samme gag/pol/envorganisering som ses hos andre retrovirus. L. Ratner et al. ovenfor; S. Wain-Hobson et al., Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador et al., Science, 227:484-492 (1985); og M.A. Muesing et al., Nature, 313:450-458 (1985).

Legemidler godkjent i USA for AIDS-terapi omfatter nukleosidinhibitorer for RT (Smith et al. (1994), Clinical Investigator, 17:226-243), proteaseinhibitorer og ikke-nukleosid-RT-inhibitorer (NNRTI) (Johnson et al. (2000), Advances in Internal Medicine, 45 (1-40, Porche, D.J. (1999), Nursing Clinics of North America, 34:95-112).

Inhibitorer for HIV-protease er anvendbare til å begrense etableringen og progresjonen av infeksjon ved terapeutisk administrering, samt i diagnostiske prøver for HIV. Proteaseinhibitorlegemidler godkjent av FDA omfatter:

● saquinavir (Invirase, Fortovase, Hoffman-La Roche, EP-00432695 og EP-00432694)

● ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories)

● indinavir (Crixivan, Merck & Co.)

● nelfinavir (Viracept, Pfizer)

● amprenavir (Agenerase, GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals) ● lopinavir/ritonavir (Kaletra, Abbott Laboratories).

Eksperimentelle proteaseinhibitorlegemidler omfatter:

● fosamprenavir (GlaxoSmithKline, Vertex Pharmaceuticals)

● tipranavir (Boehringer Ingelheim)

● atazanavir (Bristol-Myers Squibb).

Det er et behov for terapeutiske anti-HIV-midler, det vil si legemidler som har forbedrede antivirale og farmakokinetiske egenskaper med forøkt aktivitet mot utvikling av HIV-resistens, forbedret oral biotilgjengelighet, større styrke og forlenget effektiv halveringstid in vivo. Nye HIV-antivirale midler bør være aktive mot mutante HIV-stammer, ha klare resistensprofiler, færre bivirkninger, mindre kompliserte doseringsplaner og oral aktivitet. Særlig er det behov for et mindre byrdefullt doseringsregime, slik som én pille, én gang pr. dag. Selv om legemidler som er målrettet mot HIV-RT er i omfattende bruk og har oppvist effektivitet, særlig når de anvendes i kombinasjon, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres anvendbarhet.

Kombinasjonsterapi med HIV-antivirale midler har vist seg å være svært effektiv for undertrykking av virusreplikasjon til ikke-kvantifiserbare nivåer i et lengre tidsrom. Kombinasjonsterapi med RT og andre HIV-inhibitorer har også oppvist synergistiske effekter ved undertrykkelse av HIV-replikasjon. Dessverre mislykkes nå kombinasjonsterapi for mange pasienter på grunn av utviklingen av legemiddelresistens, ubekvemhet med kompliserte doseringsregimer, farmakokinetiske interaksjoner, toksisitet og mangel på styrke. Det er derfor et behov for nye HIV-RT-inhibitorer som er synergistiske i kombinasjon med andre HIV-inhibitorer.

Forbedring av avleveringen av legemidler og andre midler til målceller og –vev har vært i fokus for betydelig forskning i mange år. Selv om det er gjort mange forsøk på å utvikle effektive metoder for å importere biologisk aktive molekyler i celler, både in vivo og in vitro, har ingen vist seg å være helt tilfredsstillende. Optimalisering av forbindelsen mellom inhibitorlegemidlet og dets intracellulære mål, samtidig som intercellulær redistribusjon av legemidlet minimaliseres, f.eks. til naboceller, er ofte vanskelig eller ineffektiv.

De fleste midler som for tiden administreres til en pasient parenteralt, er ikke målrettet, noe som resulterer i systemisk avlevering av midlet til celler og vev i kroppen hvor det er unødvendig, og ofte uønsket. Dette kan resultere i skadelige legemiddelbivirkninger, og begrenser ofte dosen av et legemiddel (f.eks. cytotoksiske midler og andre antikreft- eller antiviruslegemidler) som kan administreres. Selv om oral administrering av legemidler generelt anses som en bekvem og økonomisk administreringsmetode, kan til sammenligning oral administrering resultere i enten (a) opptak av legemidlet gjennom celle- og vevsbarrierene, f.eks. blod/hjerne, epitel, cellemembran, noe som resulterer i uønsket systemisk distribusjon, eller (b) midlertidig resistens for legemidlet i mage- og tarmkanalen. Et hovedmål har følgelig vært å utvikle metoder for å målrette midler spesifikt til celler og vev. Fordeler ved slik behandling omfatter å unngå de generelle fysiologiske effektene av upassende avlevering av slike midler til andre celler og vev, slik som ikke-infiserte celler. Intracellulær målretting kan oppnås ved hjelp av metoder og preparater som muliggjør akkumulering eller retensjon av biologisk aktive midler inne i celler.

Oppsummering av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser med HIV-aktivitet, det vil si nye humanretrovirus-RT-inhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor inhibere retrovirus-RT og således inhibere replikasjonen av viruset. De er anvendbare til behandling av menneskepasienter som er smittet med et humant retrovirus, slik som humant immunsviktvirus (stammer av HIV-1 eller HIV-2) eller humane T-celleleukemivirus (HTLV-I eller HTLV-II), som resulterer i ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) og/eller beslektede sykdommer. Den foreliggende oppfinnelse omfatter nye fosfonat-HIV-RT-inhibitorforbindelser og fosfonatanaloger av kjente, godkjente og eksperimentelle proteaseinhibitorer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir eventuelt cellulær akkumulering som angitt nedenunder.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt akkumuleringen eller retensjonen av terapeutiske forbindelser inne i celler. Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt oppnåelse av høye konsentrasjoner av fosfonatholdige molekyler i HIV-infiserte celler. Intracellulær målretting kan oppnås ved hjelp av metoder og preparater som muliggjør akkumulering eller retensjon av biologisk aktive midler inne i celler. Slik effektiv målretting kan være anvendbar for mange forskjellige terapeutiske formuleringer og fremgangsmåter.

Preparater ifølge oppfinnelsen omfatter nye RT-forbindelser som har minst én fosfonatgruppe. Oppfinnelsen omfatter alle kjente, godkjente og eksperimentelle proteaseinhibitorer med minst én fosfonatgruppe.

Ved ett aspekt omfatter oppfinnelsen forbindelser,

med forbindelse 11,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og

kombinasjon med forbindelsen XXX:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og darunavir.

Nærmere beskrivelse av eksempelvise utførelsesformer

Det vil nå bli henvist nærmere til bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen, som det er illustrert eksempler på i de ledsagende strukturer og formler. Selv om oppfinnelsen vil bli beskrevet i sammenheng med de oppramsede utførelsesformer, vil det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse utførelsesformene. Derimot er oppfinnelsen ment å dekke alle alternativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan være inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse, som definert ved hjelp av utførelsesformene.

Definisjoner

Med mindre annet er angitt, er de følgende ord og uttrykk slik de er brukt her, ment å ha de følgende betydninger:

Når det anvendes handelsnavn her, er det søkerens mening å inkludere uavhengig av hverandre handelsnavnproduktet og den eller de aktive farmasøytiske bestanddel(ene) i handelsnavnproduktet.

"Base" er et faguttrykk innen nukleosid- og nukleotidområdene. Det forkortes ofte som "B". Innenfor den foreliggende oppfinnelses sammenheng betyr "base" eller "B" uten begrensning minst de basene som er kjent for en person med vanlige fagkunnskaper på området, eller som er omtalt på fagområdet. Eksempelvise definisjoner 1)-10) nedenunder er illustrerende. Foretrukne "baser" eller "B-er" omfatter puriner, mer foretrukket puriner ifølge 1)-10) nedenunder. Enda mer foretrukket betyr "base" eller "B" purinene 4)-10) nedenunder. Mest foretrukket betyr "base" eller "B" 10) nedenunder.

I utførelsesformer ifølge denne oppfinnelsen er base eller B en gruppe med formel (1) nedenunder:

hvor

R<2c>er halo, NH2, R<2b>eller H;

R<2b>er -(R<9>)m1(X)m4(R<9>)m2(X)m5(R<9>)m3(N(R<2c>)2)n;

X er uavhengig O eller S;

m1–m3 er uavhengig av hverandre er 0-1;

M4-m5 er uavhengig av hverandre er 0-1;

n er 0-2;

R<9>er uavhengig usubstituert C1-C15-alkyl, C2-C15-alkenyl, C6-C15-arylalkenyl, C6-C15-arylalkynyl, C2-C15-alkynyl, C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, C5-C15-aralkyl, C6-C15-heteroaralkyl, C5-C6-aryl eller C2-C6-heterosykloalkyl, eller nevnte grupper eventuelt substituert med 1-3 halo, alkoksy, alkyltio, nitro, OH, =O, haloalkyl, CN, R<10>eller N3;

R<10>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av:

H, C1-C15-alkyl, C2-C15-alkenyl, C6-C15-arylalkenyl, C6-C15-arylalkynyl, C2-C15-alkynyl, C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, C5-C15-aralkyl, C6-C15-heteroaralkyl, C5-C6-aryl, -C(O)R<9>, -C(O)OR<9>og C2-C6-heterosykloalkyl;

eventuelt er begge R<10>i N(R<10>)2bundet sammen med N slik at det dannes en mettet eller umettet C5-C6-heteroring som inneholder ett eller to N heteroatomer, og som eventuelt inneholder et ytterligere O- eller S-heteroatom;

og de ovenfor nevnte R<10>-grupper som er substituert med 1-3 halo, alkoksy, alkyltio, nitro, OH, =O, haloalkyl, CN eller N3; og

Z er N eller C(R<3>), forutsatt at den heterosykliske kjerne varierer fra purin med ikke mer enn to Z.

Alkyl-, alkynyl- og alkenylgrupper i formel (1)-gruppene er normale, sekundære, tertiære eller sykliske.

Vanligvis er n 1, m1 er 0 eller 1, R<9>er C1-C3-alkyl, R<2b>er H, m2-m5 er alle 0; én eller to R<10>-grupper er ikke H; R<10>er C1-C6-alkyl (inkludert C3-C6-sykloalkyl, særlig syklopropyl); og én R<10>er H. Dersom Z er C(R<3>) i 5- og/eller 7-stillingene, er R<3>halo, vanligvis fluor.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er særlig verdt å legge merke til på grunn av deres evne til å virke effektivt mot HIV som bærer resistensmutasjoner i polymerasegenet, HIV som er resistent overfor tenofovir, FTC og andre etablerte anti-HIV-midler.

1) B er en heterosyklisk aminbase.

I beskrivelsen er "heterosyklisk aminbase" definert som et monosyklisk, bisyklisk eller polysyklisk ringsystem som omfatter ett eller flere nitrogenatomer. For eksempel omfatter B de naturlig forekommende heteroringer som finnes i nukleinsyrer, nukleotider og nukleosider, og analoger derav.

2) B er valgt fra gruppen bestående av:

hvor

U, G og J er uavhengig av hverandre CH eller N;

D er N, CH, C-CN, C-NO2, C-C1-3-alkyl, C-NHCONH2, C-CONT11T11, C-CSNT11T11, C-COOT11, C-C(=NH)NH2, C-hydroksy, C-C1-3-alkoksy, C-amino, C-C1-4-alkylamino, C-di(C1-4-alkyl)amino, C-halogen, C-(1,3-oksazol-2-yl), C-(1,3-tiazol-2-yl) eller C-(imidazol-2-yl), hvor alkyl er usubstituert eller substituert med 1-3 grupper uavhengig av hverandre valgt blant halogen, amino, hydroksy, karboksy og C1-C3-alkoksy;

E er N eller CT5;

W er O eller S;

T1er H, C1-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C1-4-alkylamino, CF3eller halogen; T2er H, OH, SH, NH2, C1-4-alkylamino, di(C1-4-alkyl)amino, C3-6-sykloalkylamino, halo, C1-4-alkyl, C1-4-alkoksy eller CF3;

T3er H, amino, C1-4-alkylamino, C3-6-sykloalkylamino eller di(C1-4-alkyl)amino; T4er H, halo, CN, karboksy, C1-4-alkyloksykarbonyl, N3, amino, C1-4-alkylamino, di(C1-4-alkyl)amino, hydroksy, C1-6-alkoksy, C1-6-alkyltio, C1-6-alkylsulfonyl eller (C1-4-alkyl)0-

2aminometyl;

T5er uavhengig H eller C1-6-alkyl; og

T6er H, CF3, C1-4-alkyl, amino, C1-4-alkylamino, C3-6-sykloalkylamino eller di(C1-

4-alkyl)amino;

3) B er valgt fra:

hvor

T10er H, OH, F, Cl, Br, I, OT17, SH, ST17, NH2eller NHT18;

T11er N, CF, CCl, CBr, CI, CT19, CST19eller COT19;

T12er N eller CH;

T13er N, CH, CCN, CCF3, CC ≡CH eller CC(O)NH2;

T14er H, OH, NH2, SH, SCH3, SCH2CH3, SCH2C ≡CH, SCH2CH=CH2, SC3H7, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CH2CH3), N(CH2CH3)2, NH(CH2C ≡CH), NH(CH2CH=CH2), NH(C3H7) eller halogen (F, Cl, Br eller I);

T15er H, OH, F, Cl, Br, I, SCH3, SCH2CH3, SCH2C ≡CH, SCH2CH=CH2, SC3H7, OT17, NH2eller NHT18;

T16er O, S eller Se;

T17er C1-6-alkyl (inkludert CH3, CH2CH3, CH2C ≡CH, CH2CH=CH2og C3H7);

T18er C1-6-alkyl (inkludert CH3, CH2CH3, CH2C ≡CH, CH2CH=CH2og C3H7);

T19er H, C1-9-alkyl, C2-9-alkenyl, C2-9-alkynyl eller C7-9-arylalkyl som er usubstituert eller substituert med OH, O, N, F, Cl, Br eller I (inkludert CH3, CH2CH3, CH=CH2, CH=CHBr, CH2CH2Cl, CH2CH2F, CH2C ≡CH, CH2CH=CH2, C3H7, CH2OH, CH2OCH3, CH2OC2H5, CH2OC ≡CH, CH2OCH2CH=CH2, CH2C3H7, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC2H5, CH2CH2OC ≡CH, CH2CH2OCH2CH=CH2og CH2CH2OC3H7.

4) B er adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin, 7-deazaadenin, 7-deazaguanin, 7-deaza-8-azaguanin, 7-deaza-8-azaadenin, inosin, nebularin, nitropyrrol, nitroindol, 2-aminopurin, 2-amino-6-klorpurin, 2,6-diaminopurin, hypoksantin, pseudouridin, pseudocytosin, pseudoisocytosin, 5-propynylcytosin, isocytosin, isoguanin, 7-deazaguanin, 2-tiopyrimidin, 6-tioguanin, 4-tiotymin, 4-tiouracil, O<6>-metylguanin, N<6>-metyladenin, O<4>-metyltymin, 5,6-dihydrotymin, 5,6-dihydrouracil, 4-metylindol eller pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

5) B er:

hypoksantin;

inosin;

tymin;

uracil;

xantin;

et 8-azaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;

et 7-deaza-8-azaderivat av adenin, guanin, 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;

et 1-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;

et 7-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;

et 3-deazaderivat av 2-aminopurin, 2,6-diaminopurin, 2-amino-6-klorpurin, hypoksantin, inosin eller xantin;

6-azacytosin;

5-fluorcytosin;

5-klorcytosin;

5-jodcytosin;

5-bromcytosin;

5-metylcytosin;

5-bromvinyluracil;

5-fluoruracil;

5-kloruracil;

5-joduracil;

5-bromuracil;

5-trifluormetyluracil;

5-metoksymetyluracil;

5-etynyluracil; eller

5-propynyluracil.

6) B er et guanyl, 3-deazaguanyl, 1-deazaguanyl, 8-azaguanyl, 7-deazaguanyl, adenyl, 3-deazaadenyl, 1-dezazadenyl, 8-azaadenyl, 7-deazaadenyl, 2,6-diaminopurinyl, 2-aminopurinyl, 6-klor-2-aminopurinyl 6-tio-2-aminopurinyl, cytosinyl, 5-halocytosinyl eller 5-(C1–C3-alkyl)cytosinyl.

7) B er:

hvor T7og T8uavhengig av hverandre er O eller S, og T9er H, amino, hydroksy, Cl eller Br.

8) B er tymin, adenin, uracil, et 5-halouracil, et 5-alkyluracil, guanin, cytosin, et 5-halocytosin, et 5-alkylcytosin eller 2,6-diaminopurin.

9) B er guanin, cytosin, uracil eller tymin.

10) B er adenin.

"Biotilgjengelighet" er den graden som det farmasøytisk aktive middel blir tilgjengelig for målvevet i etter midlets innføring i kroppen. Økning av biotilgjengeligheten av et farmasøytisk aktivt middel kan gi en mer virkningsfull og effektiv behandling for pasienter, ettersom mer av det farmasøytisk aktive middel, for en bestemt dose, vil være tilgjengelig i de målrettede vevssteder.

Uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbonatom, 2) dobbeltbundet til et heteroatom, 3) enkeltbundet til et heteroatom, og 4) enkeltbundet til et annet heteroatom, hvor hvert heteroatom kan være det samme eller forskjellig. Uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" omfatter også funksjonelle grupper eller rester som omfatter et fosforatom i den samme oksidasjonstilstand som fosforatomet beskrevet ovenfor, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skilles fra en forbindelse slik at forbindelsen bibeholder et fosforatom som har kjennetegnene beskrevet ovenfor. For eksempel omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle fosfonsyre-, fosfonsyremonoester-, fosfonsyrediester-, fosfonamidat- og fosfontioatgrupper. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygenatom, 3) enkeltbundet til et oksygenatom, og 4) enkeltbundet til et annet oksygenatom, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen beholder et fosforatom med slike egenskaper. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter uttrykkene "fosfonat" og "fosfonatgruppe" funksjonelle grupper eller rester i et molekyl som omfatter et fosforatom som er 1) enkeltbundet til et karbon, 2) dobbeltbundet til et oksygenatom, 3) enkeltbundet til et oksygen- eller nitrogenatom, og 4) enkeltbundet til et annet oksygen- eller nitrogenatom, samt funksjonelle grupper eller rester som omfatter en prolegemiddelrest som kan skille seg fra en forbindelse slik at forbindelsen beholder et fosfor med slike egenskaper.

Uttrykket "prolegemiddel" henviser, slik det her er brukt, til hvilken som helst forbindelse som når den administreres til et biologisk system, genererer legemiddelstoffet, det vil si den aktive bestanddel, som et resultat av én eller flere spontane kjemiske reaksjoner, enzymkatalyserte kjemiske reaksjoner, fotolyse og/eller metabolske kjemiske reaksjoner. Et prolegemiddel er således en kovalent modifisert analog eller latent form av en terapeutisk aktiv forbindelse.

"Prolegemiddelrest" henviser til en labil funksjonell gruppe som skiller seg fra den aktive inhibitorforbindelse under metabolisme, systemisk, inne i en celle, ved hjelp av hydrolyse, enzymatisk spalting eller ved en annen prosess (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" i A Textbook of Drug Design and Development (1991), P.

Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, red., Harwood Academic Publishers, s. 113-191).

Enzymer som er i stand til å gi en enzymatisk aktiveringsmekanisme sammen med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfaser.

Prolegemiddelrester kan tjene til å øke oppløselighet, absorpsjon og lipofilisitet for å optimalisere legemiddelavlevering, biotilgjengelighet og virkningsfullhet. En prolegemiddelrest kan omfatte en aktiv metabolitt eller selve legemidlet.

Eksempelvise prolegemiddelrester omfatter de hydrolytisk følsomme eller labile acyloksymetylesterne -CH2OC(=O)R<9>og acyloksymetylkarbonatene -CH2OC(=O)OR<9>, hvor R<9>er C1-C6-alkyl, substituert C1-C6-alkyl, C6-C20-aryl eller substituert C6-C20-aryl.

Acyloksyalkylesteren ble først brukt som en prolegemiddelstrategi for karboksylsyrer, og så anvendt på fosfater og fosfonater, av Farquhar et al. (1983), J. Pharm. Sci., 72:324; også US patentskrifter nr. 4 816 570, 4 968 788, 5 663 159 og 5 792 756. Senere ble acyloksyalkylesteren brukt til å avlevere fosfonsyrer over cellemembraner og til å øke oral biotilgjengelighet. En nær variant av acyloksyalkylesteren, alkoksykarbonyloksyalkylesteren (karbonatet) kan også øke oral biotilgjengelighet som en prolegemiddelrest i forbindelsene i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen. En eksempelvis acyloksymetylester er pivaloyloksymetoksy (POM), -CH2OC(=O)C(CH3)3. En eksempelvis acyloksymetylkarbonatprolegemiddelrest er pivaloyloksymetylkarbonat (POC), -CH2OC(=O)OC(CH3)3.

Fosfonatgruppen kan være en fosfonatprolegemiddelrest. Prolegemiddelresten kan være følsom for hydrolyse, slik som, men ikke begrenset til, en pivaloyloksymetylkarbonatgruppe (POC) eller POM-gruppe. Alternativt kan prolegemiddelresten være følsom for enzymatisk potensiert spalting, slik som en laktatester- eller fosfonamidatestergruppe.

Arylestere av fosforgrupper, spesielt fenylestere, er rapportert å øke oral biotilgjengelighet (DeLombaert et al. (1994), J. Med. Chem., 37:498). Fenylestere som inneholder en karboksylsyreester i ortostilling til fosfatet, er også blitt beskrevet (Khamnei og Torrence (1996), J. Med. Chem., 39:4109-4115). Benzylestere er rapportert å generere moderfosfonsyren. I noen tilfeller kan substituenter i orto- eller parastillingen fremskynde hydrolysen. Benzylanaloger med en acylert fenol eller en alkylert fenol kan generere fenolforbindelsen gjennom virkningen av enzymer, f.eks. esteraser, oksidaser etc., som igjen gjennomgår spalting i benzyl-O-bindingen slik at fosforsyren og kinonmetidmellomproduktet genereres. Eksempler på denne klassen av prolegemidler er beskrevet av Mitchell et al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 2345; Glazier, WO 91/19721. Det er blitt beskrevet ytterligere andre benzylholdige prolegemidler som inneholder en karboksylsyreesterholdig gruppe bundet til det benzylholdige metylen (Glazier, WO 91/19721). Tioholdige prolegemidler er rapportert å være anvendbare for intracellulær avlevering av fosfonatlegemidler. Disse proesterne inneholder en etyltiogruppe hvor tiolgruppen er enten forestret med en acylgruppe eller kombinert med en annen tiolgruppe slik at det dannes et disulfid. Avestring eller reduksjon av disulfidet genererer det frie tiomellomprodukt, som deretter brytes ned til fosforsyren og episulfidet (Puech et al. (1993), Antiviral Res., 22:155-174; Benzaria et al. (1996), J. Med. Chem., 39:4958). Sykliske fosfonatestere er også blitt beskrevet som prolegemidler for fosforholdige forbindelser (Erion et al., US patentskrift nr.

6 312 662).

"Beskyttelsesgruppe" henviser til en rest av en forbindelse som maskerer eller endrer egenskapene til en funksjonell gruppe eller egenskapene til forbindelsen som et hele. Kjemiske beskyttelsesgrupper og strategier for beskyttelse/avbeskyttelse er godt kjent på fagområdet. Se f.eks. Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Beskyttelsesgrupper benyttes ofte til å maskere reaktiviteten til bestemte funksjonelle grupper, for å assistere virkningsfullheten av ønskede kjemiske reaksjoner, f.eks. lage og bryte kjemiske bindinger på en ordnet og planlagt måte. Beskyttelse av funksjonelle grupper i en forbindelse endrer andre fysikalske egenskaper ved siden av reaktiviteten til den beskyttede funksjonelle gruppe, slik som polariteten, lipofilisiteten (hydrofobisiteten) og andre egenskaper som kan måles ved hjelp av vanlige analytiske redskaper. Kjemisk beskyttede mellomprodukter kan selv være biologisk aktive eller inaktive.

Beskyttede forbindelser kan også oppvise endrede og i noen tilfeller optimaliserte egenskaper in vitro og in vivo, slik som passering gjennom cellemembraner og resistens overfor enzymatisk nedbrytning eller sekvestrering. I denne rollen kan beskyttede forbindelser med påtenkte terapeutiske effekter henvises til som prolegemidler. En annen funksjon til en beskyttelsesgruppe er å omdanne moderlegemidlet til et prolegemiddel, hvorved moderlegemidlet frigjøres etter omdannelse av prolegemidlet in vivo. Ettersom aktive prolegemidler kan absorberes mer effektivt enn moderlegemidlet, kan prolegemidler ha større styrke in vivo enn moderlegemidlet. Beskyttelsesgrupper fjernes enten in vitro, i tilfellet med kjemiske mellomprodukter, eller in vivo, i tilfellet med prolegemidler. Med kjemiske mellomprodukter er det ikke spesielt viktig at de resulterende produkter etter avbeskyttelse, f.eks. alkoholer, er fysiologisk akseptable, selv om det generelt er mer ønskelig dersom produktene er farmakologisk uskadelige.

Enhver henvisning til hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter også en henvisning til et fysiologisk akseptabelt salt derav. Eksempler på fysiologisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter salter avledet fra en passende base, slik som et alkalimetall (f.eks. natrium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og NX4<+>(hvor X er C1-C4-alkyl). Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en aminogruppe omfatter salter av organiske karboksylsyrer, slik som eddiksyre, benzosyre, melkesyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, malonsyre, eplesyre, isetionsyre, laktobionsyre og ravsyre; slike organiske sulfonsyrer som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; og slike uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som Na<+>og NX4<+>(hvor X er uavhengig valgt blant H og en C1-C4-alkylgruppe).

For terapeutisk anvendelse vil salter av aktive bestanddeler i forbindelsene ifølge oppfinnelsen være fysiologisk akseptable, det vil si de vil være salter avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base. Salter av syrer eller baser som ikke er fysiologisk akseptable, kan imidlertid også finne anvendelse f.eks. ved fremstillingen eller rensingen av en fysiologisk akseptabel forbindelse. Alle salter, uansett om de er avledet fra en fysiologisk akseptabel syre eller base, er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.

"Alkyl" er C1-C18-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer. Eksempler er metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metyl-2-butyl (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-1-butyl

(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metyl-1-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksyl

(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksyl (-CH(CH3)CH2CH2-CH2CH3), 3-heksyl

(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metyl-3-pentyl (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl

(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3).

"Alkenyl" er C2-C18-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en karbonkarbon-sp<2>-dobbeltbinding. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, etylen eller vinyl (-CH=CH2), allyl (-CH2CH=CH2), syklopentenyl (-C5H7), 5-heksenyl

(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).

"Alkynyl" er C2-C18-hydrokarbon som inneholder normale, sekundære, tertiære eller sykliske karbonatomer med minst ett sted med umettethet, det vil si en karbonkarbon-sp-trippelbinding. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen-(-C ≡CH) og propargyl (-CH2C ≡CH).

"Alkylen" henviser til et mettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 1-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkan. Typiske alkylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, metylen (-CH2-), 1,2-etyl (-CH2CH2-), 1,3-propyl (-CH2CH2CH2-), 1,4-butyl (-CH2CH2CH2CH2-) og lignende.

"Alkenylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalken. Typiske alkenylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, 1,2-etylen (-CH=CH-).

"Alkynylen" henviser til et umettet, forgrenet eller rettkjedet eller syklisk hydrokarbonradikal med 2-18 karbonatomer, og som har to enverdige radikalsentre avledet ved fjerningen av to hydrogenatomer fra det samme karbonatom eller to forskjellige karbonatomer i et moderalkyn. Typiske alkynylenradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, acetylen (-C ≡C-), propargyl (-CH2C ≡C-) og 4-pentynyl (-CH2CH2CH2C ≡CH-).

"Aryl" betyr et enverdig, aromatisk hydrokarbonradikal med 6-20 karbonatomer avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra ett enkelt karbonatom i et aromatisk moderringsystem. Typiske arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, radikaler avledet fra benzen, substituert benzen, naftalen, antracen, bifenyl og lignende.

"Arylalkyl" henviser til et asyklisk alkylradikal hvor ett av hydrogenatomene bundet til et karbonatom, vanligvis et terminalt eller sp<3>-karbonatom, er erstattet med et arylradikal. Typiske arylalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, benzyl,

2-fenyletan-1-yl, naftylmetyl, 2-naftyletan-1-yl, naftobenzyl, 2-naftofenyletan-1-yl og lignende. Arylalkylgruppen omfatter 6-20 karbonatomer, f.eks. har alkylresten, inkludert alkanyl-, alkenyl- eller alkynylgruppene, i arylalkylgruppen 1-6 karbonatomer, og arylresten har 5-14 karbonatomer.

"Substituert alkyl", "substituert aryl" og "substituert arylalkyl" betyr henholdsvis alkyl, aryl og arylalkyl, hvor ett eller flere hydrogenatomer uavhengig av hverandre er erstattet med en ikke-hydrogensubstituent. Typiske substituenter omfatter, men er ikke begrenset til, -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, hvor hver X uavhengig er et halogen: F, Cl, Br eller I; og hver R er uavhengig -H, alkyl, aryl, heteroring, beskyttelsesgruppe eller prolegemiddelrest. Alkylen-, alkenylen- og alkynylengruppene kan også være substituert på lignende måte.

"Heteroring" omfatter, slik det her er brukt, som eksempel og ikke begrensning, de heteroringene som er beskrevet av Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), særlig kapitlene 1, 3, 4, 6, 7 og 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 til nå), særlig bindene 13, 14, 16, 19 og 28; og J. Am. Chem. Soc. (1960), 82:5566. Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen omfatter "heteroring" en "karboring", som definert her, hvor ett eller flere (f.eks. ett, to, tre eller fire) karbonatomer er blitt erstattet med et heteroatom (f.eks. O, N eller S).

Eksempler på heteroringer omfatter som eksempel og ikke begrensning pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svoveloksidert tetrahydrotiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, tianaftalenyl, indolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oktahydroisokinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, tienyl, tiantrenyl, pyranyl, isobenzofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoksatinyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-indazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoksazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinuklidinyl, morfolinyl, oksazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoksazolyl, oksindolyl, benzoksazolinyl, isatinoyl og bis-tetrahydrofuranyl:

Som eksempel og ikke begrensning er karbonbundne heteroringer bundet i stilling 2, 3, 4, 5 eller 6 i et pyridin, stilling 3, 4, 5 eller 6 i et pyridazin, stilling 2, 4, 5 eller 6 i et pyrimidin, stilling 2, 3, 5 eller 6 i et pyrazin, stilling 2, 3, 4 eller 5 i et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, pyrrol eller tetrahydropyrrol, stilling 2, 4 eller 5 i en oksazol, imidazol eller tiazol, stilling 3, 4 eller 5 i en isoksazol, pyrazol eller isotiazol, stilling 2 eller 3 i et aziridin, stilling 2, 3 eller 4 i et azetidin, stilling 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et kinolin, eller stilling 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et isokinolin. Enda mer typisk omfatter karbonbundne heteroringer 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl eller 5-tiazolyl.

Som eksempel og ikke begrensning er nitrogenbundne heteroringer bundet i 1-stilling i et aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin, 1H-indazol, 2-stilling i en isoindol eller et isoindolin, 4-stilling i et morfolin og 9-stilling i en karbazol eller et β-karbolin. Enda mer vanlig omfatter nitrogenbundne heteroringer 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl og 1-piperidinyl.

"Karboring" henviser til en mettet, umettet eller aromatisk ring med 3-7 karbonatomer som en monoring, 7-12 karbonatomer som en biring og opptil ca. 20 karbonatomer som en polyring. Monosykliske karboringer har 3-6 ringatomer, enda mer typisk 5 eller 6 ringatomer. Bisykliske karboringer har 7-12 ringatomer, f.eks. arrangert som et bisyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system, eller 9 eller 10 ringatomer arrangert som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system. Eksempler på monosykliske karboringer omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, 1-syklopent-1-enyl, 1-syklopent-2-enyl, 1-syklopent-3-enyl, sykloheksyl, 1-sykloheks-1-enyl, 1-sykloheks-2-enyl, 1-sykloheks-3-enyl, fenyl, spiryl og naftyl.

"Linker" eller "link" henviser til en kjemisk rest som omfatter en kovalent binding eller en kjede eller gruppe med atomer som kovalent binder en fosfonatgruppe til et legemiddel. Linkere omfatter deler av substituentene A<1>og A<3>, som omfatter slike rester som: repeterende enheter av alkyloksy (f.eks. polyetylenoksy, PEG, polymetylenoksy) og alkylamino (f.eks. polyetylenamino, "Jeffamine"), og disyreester og amider, inkludert suksinat, suksinamid, diglykolat, malonat og kaproamid.

Uttrykket "kiral" henviser til molekyler som har evnen til ikke-overlagringsbarhet for speilbildepartneren, mens uttrykket "akiral" henviser til molekyler som er overlagringsbare på speilbildepartneren.

Uttrykket "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men atskiller seg med hensyn til ordningen av atomene eller gruppene i rommet.

"Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere kiralitetssentre, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysikalske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reaktiviteter.

Blandinger av diastereomerer kan skilles under analytiske fremgangsmåter med høy oppløsning, slik som elektroforese og kromatografi.

"Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikkeoverlagringsbare speilbilder av hverandre.

Uttrykket "behandling" eller "behandle", i den utstrekning det vedrører en sykdom eller tilstand, omfatter forhindring av sykdommen eller tilstanden fra å inntre, hemming av sykdommen eller tilstanden, fjerning av sykdommen eller tilstanden og/eller lindring av ett eller flere symptomer på sykdommen eller tilstanden.

Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner som er brukt her, følger generelt S.P. Parker, red., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; og Eliel, E. og Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New York. Mange organiske forbindelser foreligger i optisk aktive former, det vil si de har evnen til å rotere planet til planpolarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse anvendes prefiksene D og L, eller R og S, for å betegne den absolutte konfigurasjon til molekylet rundt dets kirale senter eller sentre. Prefiksene d og l, eller (+) og (-), anvendes for å angi fortegnet for rotasjon av planpolarisert lys ved hjelp av forbindelsen, idet (-) eller l betyr at forbindelsen er levorotatorisk. En forbindelse med prefiks (+) eller d er dekstrorotatorisk. For en bestemt kjemisk struktur er disse stereoisomerene identiske, bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En bestemt stereoisomer kan også henvises til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer kalles ofte en enantiomerblanding. En blanding av enantiomerer i forholdet 50:50 henvises til som en racemisk blanding eller et racemat som kan inntre når det ikke har vært noen stereoutvelgelse eller stereospesifisitet i en kjemisk reaksjon eller fremgangsmåte. Uttrykkene "racemisk blanding" og "racemat" henviser til en ekvimolar blanding av to enantiomerarter uten optisk aktivitet.

Beskyttelsesgrupper

I den foreliggende oppfinnelses sammenheng omfatter beskyttelsesgrupper prolegemiddelrester og kjemiske beskyttelsesgrupper.

Beskyttelsesgrupper er tilgjengelige, vanlig kjent og brukt, og anvendes eventuelt til å forhindre bireaksjoner med den beskyttede gruppe under syntesefremgangsmåter, det vil si reaksjonsveier eller metoder for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Avgjørelsen med hensyn til hvilke grupper som skal beskyttes, når det skal gjøres og typen til den kjemiske beskytelsesgruppe "PG" vil stort sett være avhengig av kjemien i reaksjonen som det skal beskyttes mot (f.eks. sure, basiske, oksidative, reduktive eller andre betingelser), og den påtenkte synteseretning. PG-gruppene behøver ikke å være, og er generelt ikke, de samme dersom forbindelsen er substituert med flere PG. Generelt vil PG brukes til å beskytte funksjonelle grupper, slik som karboksyl-, hydroksyl-, tio- eller aminogrupper, og således forhindre bireaksjoner eller for på annen måte å fremme synteseeffektiviteten. Rekkefølgen for avbeskyttelse for å få frie, avbeskyttede grupper er avhengig av den påtenkte synteseretning og reaksjonsbetingelsene som man støter på, og kan forekomme i hvilken som helst rekkefølge, slik som bestemt av fagpersonen.

Forskjellige funksjonelle grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan beskyttes. For eksempel omfatter beskyttelsesgrupper for –OH-grupper (uansett om det er hydroksyl-, karboksylsyre-, fosfonsyre- eller andre grupper) "eter- eller esterdannende grupper". Eter- eller esterdannende grupper er i stand til å funksjonere som kjemiske beskyttelsesgrupper i syntesereaksjonsskjemaene angitt her. Noen hydroksyl- og tiobeskyttelsesgrupper er imidlertid verken eter- eller esterdannende grupper, slik det vil forstås av fagfolk på fagområdet, og er inkludert med amider, omtalt nedenunder.

Et svært stort antall hydroksylbeskyttelsesgrupper og amiddannende grupper og tilsvarende kjemiske spaltingsreaksjoner er beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Se også Kocienski, Philip J., Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994); særlig kapittel 1, Protecting Groups: An Overview, s. 1-20; kapittel 2, Hydroxyl Protecting Groups, s. 21-94; kapittel 3, Diol Protecting Groups, s. 95-117; kapittel 4, Carboxyl Protecting Groups, s. 118-154; kapittel 5, Carbonyl Protecting Groups, s. 155-184. For beskyttelsesgrupper for karboksylsyre-, fosfonsyre-, fosfonat-, sulfonsyre- og andre beskyttelsesgrupper for syrer, se Greene som angitt nedenunder. Slike grupper omfatter som eksempel og ikke begrensning estere, amider, hydrazider og lignende.

Eter- og esterdannende beskyttelsesgrupper

Esterdannende grupper omfatter: (1) fosfonatesterdannende grupper, slik som fosfonamidatestere, fosfortioatestere, fosfonatestere og fosfon-bis-amidater; (2) karboksylesterdannende grupper og (3) svovelesterdannende grupper, slik som sulfonat, sulfat og sulfinat.

De eventuelle fosfonatrestene i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, men behøver ikke, være prolegemiddelrester, det vil si de kan, eller behøver ikke, være ansvarlig for hydrolytisk eller enzymatisk spalting eller modifikasjon. Bestemte fosfonatrester er stabile under de fleste eller nesten alle metabolske betingelser. For eksempel kan et dialkylfosfonat hvor alkylgruppene har to eller flere karbonatomer, ha akseptabel stabilitet in vivo på grunn av en sakte hydrolysehastighet.

Innenfor konteksten fosfonatprolegemiddelrester er et stort antall strukturelt forskjellige prolegemidler blitt beskrevet for fosfonsyrer (Freeman og Ross i Progress in Medicinal Chemistry, 34:112-147 (1997), og er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse. En eksempelvis fosfonatesterdannende gruppe er fenylkarboringen i understrukturen A3med formelen:

hvor R1kan være H eller C1-C12-alkyl; m1 er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, og fenylkarboringen er substituert med 0-3 R<2>-grupper. Når Y<1>er O, dannes en laktatester, og når Y1er N(R2), N(OR2) eller N(N(R2)2, fås en fosfonamidatester.

I sin esterdannende rolle er en beskyttelsesgruppe vanligvis bundet til hvilken som helst sur gruppe, slik som f.eks. og uten begrensning en -CO2H- eller -C(S)OH-gruppe, noe som resulterer i -CO2R<x>, hvor R<x>er definert her. R<x>omfatter også f.eks. de oppramsede estergrupper i WO 95/07920.

Eksempler på beskyttelsesgrupper omfatter:

C3-C12-heteroring (beskrevet ovenfor) eller aryl. Disse aromatiske gruppene er eventuelt polysykliske eller monosykliske. Eksempler omfatter fenyl, spiryl, 2- og 3-pyrrolyl, 2- og 3-tienyl, 2- og 4-imidazolyl, 2-, 4- og 5-oksazolyl, 3- og 4-isoksazolyl, 2-, 4- og 5-tiazolyl, 3-, 4- og 5-isotiazolyl, 3- og 4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3- og 4-pyridinyl og 1-, 2-, 4- og 5-pyrimidinyl;

C3-C12-heteroring eller aryl substituert med halo, R<1>, R<1>-O-C1-C12-alkylen, C1-C12-alkoksy, CN, NO2, OH, karboksy, karboksyester, tiol, tioester, C1-C12-haloalkyl (1-6 halogenatomer), C2-C12-alkenyl eller C2-C12-alkynyl. Slike grupper omfatter 2-, 3- og 4-alkoksyfenyl (C1-C12-alkyl), 2-, 3- og 4-metoksyfenyl, 2-, 3- og 4-etoksyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dietoksyfenyl, 2- og 3-karboetoksy-4-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-4-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-5-hydroksyfenyl, 2- og 3-etoksy-6-hydroksyfenyl, 2-, 3- og 4-O-acetylfenyl, 2-, 3- og 4-dimetylaminofenyl, 2-, 3- og 4-metylmerkaptofenyl, 2-, 3- og 4-halofenyl (inkludert 2-, 3- og 4-fluorfenyl og 2-, 3- og 4-klorfenyl), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dimetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-biskarboksyetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dimetoksyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- og 3,5-dihalofenyl (inkludert 2,4-difluorfenyl og 3,5-difluorfenyl), 2-, 3- og 4-haloalkylfenyl (1-5 halogenatomer, C1-C12-alkyl inkludert 4-trifluormetylfenyl), 2-, 3- og 4-cyanfenyl, 2-, 3- og 4-nitrofenyl, 2-, 3- og 4-haloalkylbenzyl (1-5 halogenatomer, C1-C12-alkyl inkludert 4-trifluormetylbenzyl og 2-, 3- og 4-triklormetylfenyl og 2-, 3- og 4-triklormetylfenyl), 4-N-metylpiperidinyl, 3-N-metylpiperidinyl, 1-etylpiperazinyl, benzyl, alkylsalisylfenyl (C1-C4-alkyl, inkludert 2-, 3- og 4-etylsalisylfenyl), 2-,3- og 4-acetylfenyl, 1,8-dihydroksynaftyl (-C10H6-OH) og aryloksyetyl [C6-C9-aryl (inkludert fenoksyetyl)], 2,2'-dihydroksybifenyl, 2-, 3-og 4-N,N-dialkylaminofenol, -C6H4CH2-N(CH3)2, trimetoksybenzyl, trietoksybenzyl, 2-alkylpyridinyl (C1-4-alkyl);

-estere av

2-karboksyfenyl; og C1-C4-alkylen-C3-C6-aryl (inkludert benzyl, -CH2-pyrrolyl, -CH2-tienyl, -CH2-imidazolyl, -CH2-oksazolyl, -CH2-isoksazolyl, -CH2-tiazolyl, -CH2-isotiazolyl, -CH2pyrazolyl, -CH2-pyridinyl og -CH2-pyrimidinyl) substituert i arylresten med 3-5 halogenatomer eller 1-2 atomer eller grupper valgt fra halogen, C1-C12-alkoksy (inkludert metoksy og etoksy), cyan, nitro, OH, C1-C12-haloalkyl (1-6 halogenatomer, inkludert -CH2CCl3), C1-C12-alkyl (inkludert metyl og etyl), C2-C12-alkenyl eller C2-C12-alkynyl; alkoksyetyl [C1-C6-alkyl, inkludert -CH2-CH2-O-CH3(metoksyetyl)]; alkyl substituert med hvilken som helst av gruppene angitt ovenfor for aryl, særlig OH, eller med 1-3 halogenatomer (inkludert -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3,

-(CH2)5CH3, CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF3og -CH2CCl3);

-N-2-propylmorfolino, 2,3-dihydro-6-hydroksyinden, sesamol, katekolmonoester, -CH2-C(O)-N(R<1>)2, -CH2-S(O)(R<1>), -CH2-S(O)2(R<1>), -CH2-CH(OC(O)CH2R<1>)-CH2(OC(O)CH2R<1>), kolesteryl, enolpyruvat (HOOC-C(=CH2)-) og glyserol;

et 5- eller 6-karbonatomers monosakkarid, disakkarid eller oligosakkarid (3-9 monosakkaridrester);

triglyserider, slik som α-D- β-diglyserider (hvor fettsyrene som utgjør glyseridlipider, generelt er naturlig forekommende mettede eller umettede C6-C26-, C6-C18-eller C6-C10-fettsyrer, slik som linolsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, stearinsyre, oljesyre, palmitoleinsyre, linolensyre og lignende fettsyrer), bundet til acyl i moderforbindelsene her gjennom et glyseryloksygen i triglyseridet;

fosfolipider bundet til karboksylgruppen gjennom fosfatet i fosfolipidet; ftalidyl (vist i figur 1 i Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemo. (1974), 5(6):670-671;

sykliske karbonater. slik som (5-Rd-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metylestere (Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(6), 2241-2248), hvor Rder R1, R4eller aryl; og

.

Hydroksylgruppene i forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er eventuelt substituert med en av gruppene III, IV eller V beskrevet i WO 94/21604, eller med isopropyl.

Tabell A angir eksempler på beskyttelsesgruppeesterrester som f.eks. kan være bundet via oksygen til –C(O)O- og –P(O)(O-)2-grupper. Flere amidater er også vist som er bundet direkte til -C(O)- eller -P(O)2. Estere med formlene 1-5, 8-10 og 16, 17, 19-22 syntetiseres ved å omsette forbindelsen her som har et fritt hydroksyl, med det tilsvarende halogenid (klorid eller acylklorid og lignende) og N,N-disykloheksyl-N-morfolinkarboksamidin (eller en annen base, slik som DBU, trietylamin, CsCO3, N,N-dimetylanilin og lignende) i DMF (eller et annet oppløsningsmiddel, slik som acetonitril eller N-metylpyrrolidon). Når forbindelsen som skal beskyttes er et fosfonat, syntetiseres esterne med formlene 5-7, 11, 12, 21 og 23-26 ved omsetning av alkoholen eller alkoksidsaltet (eller de tilsvarende aminer i tilfellet med slike forbindelser som 13, 14 og 15) med monoklorfosfonatet eller diklorfosfonatet (eller et annet aktivert fosfonat).

Tabell A

1. -CH2-C(O)-N(R1)2* 10. -CH2-O-C(O)-C(CH3)3;2. -CH2-S(O)(R1) 11. -CH2-CCl3;3. -CH2-S(O)2(R1) 12. -C6H5;4. -CH2-O-C(O)-CH2-C6H513. -NH-CH2-C(O)O-CH2CH3;5. 3-kolesteryl 14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3;6. 3-pyridyl 15. -NHR1;7. N-etylmorfolino 16. -CH2-O-C(O)-C10H15;8. -CH2-O-C(O)-C6H517. -CH2-O-C(O)-CH(CH3)2;9. -CH2-O-C(O)-CH2CH318. -CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2-(OC(O)CH2R1)*

19.

22. 23. 24.

25. .

_______________________________________________________________

# - kiralt senter er (R), (S) eller racemat

Andre estere som er egnet for anvendelse her, er beskrevet i EP 632048. Beskyttelsesgrupper omfatter også "dobbeltester"-dannende profunksjonaliteter, slik som -CH2OC(O)OCH3,

, -CH2SCOCH3, -CH2OCON(CH3)2eller alkyl- eller arylacyloksyalkyl- grupper med formelen -CH(R<1>eller W<5>)O((CO)R<37>) eller –CH(R<1>eller W<5>)((CO)OR<38>) (bundet til oksygen i den sure gruppen), hvor R<37>og R<38>er alkyl-, aryl- eller alkylarylgrupper (se US patentskrift nr. 4968 788). R<37>og R<38>er ofte voluminøse grupper, slik som forgrenet alkyl, ortosubstituert aryl, metasubstituert aryl eller kombinasjoner derav, inkludert normale, sekundære, iso- og tertiære alkyler med 1-6 karbonatomer. Et eksempel er pivaloyloksymetylgruppen. Disse er av særlig anvendelse med prolegemidler for oral administrering. Eksempler på slike nyttige beskyttelsesgrupper er alkylacyloksymetylestere og deres derivater, inkludert -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,

, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)-OC(O)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3, -CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2-OC(O)C6H11, -CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(O)C10H15, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2, -CH2OC(O)C(CH3)3og -CH2OC(O)CH2C6H5.

Ved noen utførelsesformer er den beskyttede syregruppe en ester av syregruppen, og er resten av en hydroksylholdig funksjonalitet. Ved andre utførelsesformer brukes en aminoforbindelse til å beskytte syrefunksjonaliteten. Restene av egnede hydroksyl- eller aminoholdige funksjonaliteter er angitt ovenfor eller finnes i WO 95/07920. Av særlig interesse er restene av aminosyrer, aminosyreestere, polypeptider eller arylalkoholer. Typiske aminosyre-, polypeptid- og karboksylforestrede aminosyrerester er beskrevet på sidene 11-18 og i relatert tekst i WO 95/07920 som gruppene L1 eller L2. WO 95/07920 beskriver uttrykkelig amidatene av fosfonsyrer, men det vil forstås at slike amidater dannes med hvilken som helst av syregruppene angitt her og aminosyrerestene angitt i WO 95/07920.

Typiske estere for beskyttelse av syrefunksjonaliteter er også beskrevet i WO 95/07920, idet igjen må forstås at de samme esterne kan dannes med syregruppene angitt her som med fosfonatet i WO 95/07920. Typiske estergrupper er definert i det minste i WO 95/07920, sidene 89-93 (under R<31>eller R<35>), tabellen på side 105 og sidene 21-23 (som R). Av særlig interesse er estere av usubstituert aryl, slik som fenyl, eller arylalkyl, slik som benzyl, eller hydroksy-, halo-, alkoksy-, karboksy- og/eller alkylesterkarboksysubstituert aryl eller alkylaryl, spesielt fenyl, ortoetoksyfenyl eller C1-C4-alkylesterkarboksyfenyl (salisylat-C1-C12-alkylestere).

De beskyttede syregruppene, særlig når esterne eller amidene ifølge WO 95/07920 anvendes, er anvendbare som prolegemidler for oral administrering. Det er imidlertid ikke av avgjørende betydning at syregruppen beskyttes for at forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen skal bli administrert effektivt via den orale vei. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har beskyttede grupper, særlig aminosyreamidater eller substituerte og usubstituerte arylestere, administreres systemisk eller oralt, er de i stand til hydrolytisk spalting in vivo, hvorved den frie syre fås.

Én eller flere av de sure hydroksylgruppene beskyttes. Dersom mer enn én sur hydroksylgruppe beskyttes, anvendes den samme eller en annen beskyttelsesgruppe, f.eks. kan esterne være forskjellige eller de samme, eller det kan anvendes et blandet amidat og en ester.

Typiske hydroksybeskyttelsesgrupper beskrevet av Greene (s. 14-118) omfatter substituerte metyl- og alkyletere, substituerte benzyletere, silyletere, estere, inkludert sulfonsyreestere, og karbonater, for eksempel:

● etere (metyl, t-butyl, allyl);

● substituerte metyletere (metoksymetyl, metyltiometyl, t-butyltiometyl (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl, benzyloksymetyl, p-metoksybenzyloksymetyl (4-metoksyfenoksy)metyl, guaiakolmetyl, t-butoksymetyl,

4-pentenyloksymetyl, siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydropyranyl, 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydroptiopyranyl,

1-metoksysykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydroptiopyranyl, S,S-dioksido, 1-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl, 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2-yl);

● substituerte etyletere (1-etoksyetyl, 1-(2-kloretoksy)etyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksy-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl);

● p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, benzyl;

● substituerte benzyletere (p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6a-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- og 4-pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl-N-oksido, difenylmetyl, p,p'-dinitrobenzhydryl, 5a-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, α-naftyldifenylmetyl, p-metoksyfenyldifenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)fenylmetyl, tri(pmetoksyfenyl)metyl, 4-(4'-bromfenacyloksy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4''-tris(4,5-diklorftalimidofenyl)metyl, 4,4',4''-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4',4''-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(imidazol-1-ylmetyl)bis(4',4''-dimetoksyfenyl)metyl, 1,1-bis(4-metoksyfenyl)-1'-pyrenylmetyl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl, benzisotiazolyl-S,S-dioksido);

● silyletere (trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dimetylisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, dimetylheksylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, t-butylmetoksyfenylsilyl);

● estere (formiat, benzoylformiat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, p-polyfenylacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat (levulinat), 4,4-(etylenditio)pentanoat, pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat (mesitoat));

● karbonater (metyl-, 9-fluorenylmetyl-, etyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2-(trimetylsilyl)etyl-, 2-(fenylsulfonyl)etyl-, 2-(trifenylfosfonio)etyl-, isobutyl-, vinyl-, allyl-, p-nitrofenyl-, benzyl-, p-metoksybenzyl-, 3,4-dimetoksybenzyl-, o-nitrobenzyl-, p-nitrobenzyl-, S-benzyltio-, 4-etoksy-1-naftyl-, metylditiokarbonat);

● grupper med assistert spalting (2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etylkarbonat, 4-(metyltiometoksy)butyrat, 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat); forskjellige estere (2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis-(1,1-dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinat, (E)-2-metyl-2-butenoat (tigloat), o-(metoksykarbonyl)benzoat, p-polybenzoat, α-naftoat, nitrat, alkyl-N,N,N',N'-tetrametylfosfordiamidat, N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotioyl, 2,4-dinitrofenylsulfenat); og ● sulfonater (sulfat, metansulfonat (mesylat), benzylsulfonat, tosylat).

Typiske 1,2-diolbeskyttelsesgrupper (således generelt hvor to OH-grupper regnes sammen med beskyttelsesfunksjonaliteten) er beskrevet av Greene, på sidene 118-142, og omfatter sykliske acetaler og ketaler (metylen, etyliden, 1-t-butyletyliden, 1-fenyletyliden (4-metoksyfenyl)etyliden, 2,2,2-trikloretyliden, acetonid (isopropyliden), syklopentyliden, sykloheksyliden, sykloheptyliden, benzyliden, p-metoksybenzyliden, 2,4-dimetoksybenzyliden, 3,4-dimetoksybenzyliden, 2-nitrobenzyliden); sykliske ortoestere (metoksymetylen, etoksymetylen, dimetoksymetylen, 1-metoksyetyliden, 1-etoksyetylidin, 1,2-dimetoksyetyliden, α-metoksybenzyliden, 1-(N,N-dimetylamino)etylidenderivater, α-(N,N-dimetylamino)benzylidenderivat, 2-oksasyklopentyliden); silylderivater (di-t-butylsilylengruppe, 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloksanyliden) og tetra-t-butoksydisiloksan-1,3-diyliden), sykliske karbonater, sykliske borater, etylborat og fenylborat.

Mer typisk omfatter 1,2-diolbeskyttelsesgrupper dem vist i tabell B, enda mer typisk epoksider, acetonider, sykliske ketaler og arylacetaler.

Tabell B

hvor R<9>er C1-C6-alkyl.

Aminobeskyttelsesgrupper

Et annet sett av beskyttelsesgrupper omfatter hvilken som helst av de typiske aminobeskyttelsesgruppene som er beskrevet av Greene på sidene 315-385. De omfatter:

● karbamater (metyl og etyl, 9-fluorenylmetyl, 9-(2-sulfo)fluorenylmetyl, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetyl, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioksantyl)]metyl, 4-metoksyfenacyl);

● substituert etyl (2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, 1-(1-adamantyl)-1-metyletyl, 1,1-dimetyl-2-haloetyl, 1,1-dimetyl-2,2-dibrometyl, 1,1-dimetyl-2,2,2-trikloretyl, 1-metyl-1-(4-bifenylyl)etyl, 1-(3,5-di-t-butylfenyl)-1-metyletyl, 2-(2'- og 4'-pyridyl)etyl, 2-(N,N-disykloheksylkarboksamido)etyl, t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-isopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-kinolyl, N-hydroksypiperidinyl, alkylditio, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, p-brombenzyl, p-klorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 4-metylsulfinylbenzyl, 9-antrylmetyl, difenylmetyl);

● grupper med assistert spalting (2-metyltioetyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-(ptoluensulfonyl)etyl, [2-(1,3-ditianyl)]metyl, 4-metyltiofenyl, 2,4-dimetyltiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioisopropyl, 1,1-dimetyl-2-cyanetyl, m-klor-p-acyloksybenzyl, p-(dihydroksyboryl)benzyl, 5-benzisoksazolylmetyl, 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetyl);

● grupper med evne til fotolytisk spalting (m-nitrofenyl, 3,5-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzyl, fenyl(o-nitrofenyl)-metyl); derivater av ureatype (fenotiazinyl-(10)-karbonyl, N'-ptoluensulfonylaminokarbonyl, N'-fenylaminotiokarbonyl);

forskjellige karbamater (t-amyl, S-benzyltiokarbamat, p-cyanbenzyl, syklobutyl, sykloheksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, p-decyloksybenzyl, diisopropylmetyl, 2,2-dimetoksykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetylkarboksamido)benzyl, 1,1-dimetyl-3-(N,N-dimetylkarboksamido)propyl, 1,1-dimetylpropynyl, di-(2-pyridyl)metyl, 2-furanylmetyl, 2-jodetyl, isobornyl, isobutyl, isonikotinyl, p-(p'-metoksyfenylazo)benzyl, 1-metylsyklobutyl, 1-metylsykloheksyl, 1-metyl-1-syklopropylmetyl, 1-metyl-1-(3,5-dimetoksyfenyl)etyl, 1-metyl-1-(p-fenylazofenyl)etyl, 1-metyl-1-fenyletyl, 1-metyl-1-(4-pyridyl)etyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-tbutylfenyl, 4-(trimetylammonium)benzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl); amider (N-formyl, N-acetyl, N-kloracetyl, N-trikloracetyl, N-trifluoracetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, N-pikolinoyl, N-3-pyridylkarboksamid, N-benzoylfenylalanyl, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl);

amider med assistert spalting (N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoksyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-ditiobenzyloksykarbonylamino)acetyl, N-3-(phydroksyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(onitrofenoksy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propionyl, N-4-klorbutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmetionin, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloksymetyl)benzoyl, 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on);

sykliske imidderivater (N-ftalimid, N-ditiasuksinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5-dimetylpyrrolyl, N-1,1,4,4-tetrametyldisilylazasyklopentanaddisjonsprodukt, 5-substituert 1,3-dimetyl-1,3,5-triazasykloheksan-2-on,

5-substituert 1,3-dibenzyl-1,3-5-triazasykloheksan-2-on, 1-substituert 3,5-dinitro-4-pyridonyl);

N-alkyl- og N-arylaminer (N-metyl, N-allyl, N-[2-(trimetylsilyl)-etoksy]metyl, N-3-acetoksypropyl, N-(1-isopropyl-4-nitro-2-okso-3-pyrrolin-3-yl), kvaternære ammoniumsalter, N-benzyl, N-di(4-metoksyfenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoksyfenyl)difenylmetyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7-diklor-9-fluorenylmetylen, N-ferrocenylmetyl, N-2-pikolylamin-N'-oksid);

iminderivater (N-1,1-dimetyltiometylen, N-benzyliden, N-p-metoksybenzyliden, N-difenylmetylen, N-[(2-pyridyl)mesityl]metylen, N,N',N'-dimetylaminometylen, N,N'-isopropyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salisyliden, N-5-klorsalisyliden, N-(5-klor-2-hydroksyfenyl)fenylmetylen, N-sykloheksyliden);

enaminderivater (N-(5,5-dimetyl-3-okso-1-sykloheksenyl));

● N-metallderivater (N-boranderivater, N-difenylborsyrederivater, N-[fenyl-(pentakarbonylkrom- eller -wolfram)]karbenyl, N-kobber- eller N-sinkchelat);

● N-N-derivater (N-nitro, N-nitroso, N-oksid);

● N-P-derivater (N-difenylfosfinyl, N-dimetyltiofosfinyl, N-difenyltiofosfinyl, N-dialkylfosforyl, N-dibenzylfosforyl, N-difenylfosforyl);

● N-Si-derivater, N-S-derivater og N-sulfenylderivater (N-benzensulfenyl, N-o-nitrobenzensulfenyl, N-2,4-dinitrobenzensulfenyl, N-pentaklorbenzensulfenyl, N-2-nitro-4-metoksybenzensulfenyl, N-trifenylmetylsulfenyl, N-3-nitropyridinsulfenyl); og N-sulfonylderivater (N-p-toluensulfonyl, N-benzensulfonyl, N-2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimetoksybenzensulfonyl, N-2,6-dimetyl-4-metoksybenzensulfonyl, N-pentametylbenzensulfonyl, N-2,3,5,6-tetrametyl-4-metoksybenzensulfonyl, N-4-metoksybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimetylbenzensulfonyl, N-2,6-dimetoksy-4-metylbenzensulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonyl, N-metansulfonyl, N- β-trimetylsilyletansulfonyl, N-9-antracensulfonyl, N-4-(4',8'-dimetoksynaftylmetyl)benzensulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluormetylsulfonyl, N-fenacylsulfonyl).

Mer typisk omfatter beskyttede aminogrupper karbamater og amider, enda mer typisk –NHC(O)OR<1>eller -N=CR<1>N(R<1>)2. En annen beskyttelsesgruppe som også er anvendbar som et prolegemiddel for amino eller -NH(R<5>), er:

Se f.eks. Alexander, J. et al. (1996), J. med. Chem., 39:480-486.

Aminosyre- og polypeptidbeskyttelsesgruppe og konjugater

En aminosyre- eller polypeptidbeskyttelsesgruppe for en forbindelse ifølge oppfinnelsen har formelen R<15>NHCH(R<16>)C(O)-, hvor R<15>er H, en aminosyre- eller polypeptidrest, eller R<5>, og R<16>er som definert nedenunder.

R<16>er lavere alkyl eller lavere alkyl(C1-C6) substituert med amino, karboksyl, amid, karboksylester, hydroksyl, C6-C7-aryl, guanidinyl, imidazolyl, indolyl, sulfhydryl, sulfoksid og/eller alkylfosfat. R<10>danner også sammen med aminosyren α-N en prolinrest (R<10>= -CH2)3-). R<10>er imidlertid generelt sidegruppen i en naturlig forekommende aminosyre, slik som H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2og -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2. R<10>omfatter også 1-guanidinoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroksybenzyl, imidazol-4-yl, indol-3-yl, metoksyfenyl og etoksyfenyl.

Et annet sett av beskyttelsesgrupper omfatter resten av en aminoholdig forbindelse, særlig en aminosyre, et polypeptid, en beskyttelsesgruppe, -NHSO2R, -NHC(O)R, -N(R)2, -NH2eller –NH(R)(H), hvor f.eks. en karboksylsyre omsettes, det vil si kobles, med aminet slik at det dannes et amid, som i -C(O)NR2. En fosfonsyre kan omsettes med aminet slik at det dannes et fosfonamidat, som i -P(O)(OR)(NR2).

Generelt har aminosyrer formelen R<17>C(O)CH(R<16>)NH-, hvor R<17>er -OH, -OR, en aminosyre- eller en polypeptidrest. Aminosyrer er forbindelser med lav molekylvekt, i størrelsesorden mindre enn ca. 1000 dalton, og som inneholder minst én amino- eller iminogruppe og minst én karboksylgruppe. Generelt vil aminosyrene bli funnet i naturen, det vil si de kan påvises i biologisk materiale, slik som bakterier eller andre mikrober, planter, dyr eller mennesker. Egnede aminosyrer er vanligvis alfa-aminosyrer, det vil si forbindelser som er kjennetegnet ved ett amino- eller iminonitrogenatom atskilt fra karbonatomet i én karboksylgruppe med et enkeltsubstituert eller usubstituert alfa-karbonatom. Av særlig interesse er hydrofobe rester, slik som mono- eller dialkyl- eller arylaminosyrer, sykloalkylaminosyrer og lignende. Disse restene bidrar til cellepermeabilitet ved å øke fordelingskoeffisienten for moderlegemidlet. Vanligvis inneholder resten ikke en sulfhydryleller guanidinosubstituent.

Naturlig forekommende aminosyrerester er de restene som finnes naturlig i planter, dyr eller mikrober, spesielt proteiner derav. Polypeptider vil mest vanlig være sammensatt i det vesentlige av slike naturlig forekommende aminosyrerester. Disse aminosyrene er glysin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, treonin, cystein, metionin, glutaminsyre, asparaginsyre, lysin, hydroksylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, asparagin, glutamin og hydroksyprolin. I tillegg er også unaturlige aminosyrer, f.eks. valanin, fenylglysin og homoarginin, inkludert. Det kan også anvendes vanlige, ikke genkodede aminosyrer ved den foreliggende oppfinnelse. Alle aminosyrene som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse, kan enten være den D- eller L-optiske isomer. I tillegg er også andre peptidomimetika anvendbare ved den foreliggende oppfinnelse. For en generell oversikt, se Spatola, A.F. i Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, red., Marcel Dekker, New York, s. 267 (1983).

Når beskyttelsesgrupper er enkle aminosyrerester eller polypeptider, er de eventuelt substituert i R<3>med substituentene A<1>, A<2>eller A<3>i en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Disse konjugatene fremstilles ved å danne en amidbinding mellom en karboksylgruppe og aminosyren (eller f.eks. C-terminal aminosyre i et polypeptid). Likeledes dannes konjugater mellom R<3>og en aminogruppe i en aminosyre eller et polypeptid. Generelt amideres bare ett av hvilke som helst steder i modermolekylet med en aminosyre, som beskrevet her, selv om det er innenfor omfanget av denne oppfinnelsen å innføre aminosyrer i mer enn ett tillatt sted. Vanligvis amideres en karboksylgruppe i R<3>med en aminosyre. Generelt bindes α-amino- eller α-karboksylgruppen i aminosyren eller den terminale amino- eller karboksylgruppe i et polypeptid til moderfunksjonalitetene, det vil si karboksyl- eller aminogrupper i aminosyresidekjedene brukes generelt ikke til å danne amidbindingene med moderforbindelsen (selv om disse gruppene kan behøve å være beskyttet under syntese av konjugatene, som beskrevet nærmere nedenunder).

Når det gjelder de karboksylholdige sidekjeder i aminosyrer eller polypeptider, vil det forstås at karboksylgruppen eventuelt vil være blokkert, f.eks. ved hjelp av R<1>, forestret med R<5>eller amidert. Likeledes vil aminosyresidekjedene R<16>eventuelt være blokkert med R<1>eller substituert med R<5>.

Slike ester- eller amidbindinger med sidekjedeamino- eller -karboksylgrupper, som esterne eller amidene med modermolekylet, er eventuelt hydrolyserbare in vivo eller in vitro under sure (pH < 3) eller basiske (pH > 10) betingelser. Alternativt er de i det vesentlige stabile i mage- og tarmkanalen hos mennesker, men hydrolyseres enzymatisk i blod eller i intracellulære miljøer. Esterne eller aminosyre- eller polypeptidamidatene er også anvendbare som mellomprodukter for fremstillingen av modermolekylet som inneholder frie amino- eller karboksylgrupper. Den frie syren eller basen i moderforbindelsen dannes f.eks. lett fra esterne eller aminosyre- eller polypeptidkonjugatene ifølge denne oppfinnelsen ved hjelp av vanlige hydrolysefremgangsmåter.

Når en aminosyrerest inneholder ett eller flere kirale sentre, kan det anvendes hvilke som helst av D-, L-, meso-, treo- eller erytroracematene (alt etter hva som er passende), skalematene eller blandingene derav. Generelt er D-isomerene anvendbare dersom mellomproduktene skal hydrolyseres ikke-enzymatisk (som ville være tilfellet når amidene anvendes som kjemiske mellomprodukter for de frie syrene eller frie aminene). På den annen side er L-isomerer mer allsidige, ettersom de kan være mottakelige for både ikke-enzymatisk og enzymatisk hydrolyse, og transporteres mer effektivt ved hjelp av aminosyre- eller dipeptidyltransportsystemer i mage- og tarmkanalen.

Eksempler på egnede aminosyrer hvis rester er representert ved R<x>eller R<y>, omfatter de følgende:

glysin;

aminopolykarboksylsyrer, f.eks. asparaginsyre, β-hydroksyasparaginsyre, glutaminsyre, β-hydroksyglutaminsyre, β-metylasparaginsyre, β-metylglutaminsyre, β, βdimetylasparaginsyre, γ-hydroksyglutaminsyre, β, γ-dihydroksyglutaminsyre, β-fenylglutaminsyre, γ-metylenglutaminsyre, 3-aminoadipinsyre, 2-aminopimelinsyre, 2-aminosuberinsyre og 2-aminosebacinsyre;

aminosyreamider, slik som glutamin og asparagin;

polyamino- eller flerbasiske monokarboksylsyrer, slik som arginin, lysin, βaminoalanin, γ-aminobutyrin, ornitin, citrullin, homoarginin, homocitrullin, hydroksylysin, allohydroksylysin og diaminosmørsyre;

andre basiske aminosyrerester, slik som histidin; diaminodikarboksylsyrer, slik som α, α'-diaminoravsyre, α, α'-diaminoglutarsyre, α, α'-diaminoadipinsyre, α, α'-diaminopimelinsyre, α, α'-diamino- β-hydroksypimelinsyre, α, α'-diaminosuberinsyre, α, α'-diaminoazelainsyre og α, α'-diaminosebacinsyre;

iminosyrer, slik som prolin, hydroksyprolin, allohydroksyprolin, γ-metylprolin, pipekolinsyre, 5-hydroksypipekolinsyre og azetidin-2-karboksylsyre;

en mono- eller dialkylaminosyre (vanligvis C1-C8, forgrenet eller normal), slik som alanin, valin, leucin, allylglysin, butyrin, norvalin, norleucin, heptylin, α-metylserin, αamino- α-metyl- γ-hydroksyvalerinsyre, α-amino- α-metyl-δ-hydroksyvalerinsyre, α-amino- αmetyl-ε-hydroksykapronsyre, isovalin, α-metylglutaminsyre, α-aminoisosmørsyre, αaminodietyleddiksyre, α-aminodiisopropyleddiksyre, α-amino-di-n-propyleddiksyre, α-aminodiisobutyleddiksyre, α-amino-di-n-butyleddiksyre, α-aminoetylisopropyleddiksyre, α-aminon-propyleddiksyre, α-aminodiisoamyleddiksyre, α-metylasparaginsyre, α-metylglutaminsyre, 1-aminosyklopropan-1-karboksylsyre, isoleucin, alloisoleucin, tert.-leucin, β-metyltryptofan og α-amino- β-etyl- β-fenylpropionsyre;

β-fenylserinyl;

alifatiske α-amino- β-hydroksysyrer, slik som serin, β-hydroksyleucin, βhydroksynorleucin, β-hydroksynorvalin og α-amino- β-hydroksystearinsyre;

α-Amino, α-, γ-, δ- eller ε-hydroksysyrer, slik som homoserin, δ-hydroksynorvalin, γ-hydroksynorvalin og ε-hydroksynorleucinrester; kanavin og kanalin; γhydroksyornitin;

2-heksosaminsyrer, slik som D-glukosaminsyre eller D-galaktosaminsyre; α-amino- β-tioler, slik som penicillamin, β-tiolnorvalin eller β-tiolbutyrin; andre svovelholdige aminosyrerester, inkludert cystein, homocystein, β-fenylmetionin, metionin, S-allyl-L-cysteinsulfoksid, 2-tiolhistidin, cystationin og tioletere av cystein eller homocystein;

fenylalanin, tryptofan og ringsubstituerte α-aminosyrer, slik som fenyl- eller sykloheksylaminosyrene α-aminofenyleddiksyre, α-aminosykloheksyleddiksyre og α-aminoβ-sykloheksylpropionsyre; fenylalaninanaloger og derivater som omfatter aryl-, lavere alkyl-, hydroksy-, guanidino-, oksyalkyleter-, nitro-, svovel- eller halosubstituert fenyl (f.eks. tyrosin, metyltyrosin og o-klor-, p-klor-, 3,4-diklor, o-, m- eller p-metyl-, 2,4,6-trimetyl-, 2-etoksy-5-nitro-, 2-hydroksy-5-nitro- og p-nitrofenylalanin); furyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, purinyl- eller naftylalaniner; og tryptofananaloger og derivater som omfatter kynurenin, 3-hydroksykynurenin, 2-hydroksytryptofan og 4-karboksytryptofan;

α-aminosubstituerte aminosyrer, inkludert sarkosin (N-metylglysin), N-benzylglysin, N-metylalanin, N-benzylalanin, N-metylfenylalanin, N-benzylfenylalanin, N-metylvalin og N-benzylvalin; og

α-hydroksy- og substituerte α-hydroksyaminosyrer, inkludert serin, treonin, allotreonin, fosfoserin og fosfotreonin.

Polypeptider er polymerer av aminosyrer hvor en karboksylgruppe i én aminosyremonomer er bundet til en amino- eller iminogruppe i den neste aminosyremonomer ved hjelp av en amidbinding. Polypeptider omfatter dipeptider, polypeptider med lav molekylvekt (ca. 1500-5000 dalton) og proteiner. Proteiner inneholder eventuelt 3, 5, 10, 50, 75, 100 eller flere rester, og er passende i det vesentlige sekvenshomologe med human-, dyre-, plante- eller mikrobeproteiner. De omfatter enzymer (f.eks. hydrogenperoksidase) samt immunogener, slik som KLH, eller antistoffer eller proteiner av hvilken som helst type som man ønsker å fremkalle en immunrespons mot. Typen og identiteten til polypeptidet kan variere bredt.

Polypeptidamidatene er anvendbare som immunogener ved frembringelse av antistoffer mot enten polypeptidet (dersom det ikke er immunogent i dyret som det administreres til) eller mot epitopene på resten av forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen.

Antistoffer som er i stand til å binde seg til moder-ikke-peptidylforbindelsen, brukes til å skille moderforbindelsen fra blandinger, f.eks. ved diagnose eller fremstilling av moderforbindelsen. Konjugatene av moderforbindelse og polypeptid er generelt mer immunogene enn polypeptidene hos nært homologe dyr, og gjør derfor polypeptidet mer immunogent for å lette frembringelse av antistoffer mot det. Følgelig kan polypeptidet eller proteinet ikke behøve å være immunogent hos et dyr som vanligvis brukes til å frembringe antistoffer, f.eks. kanin, mus, hest eller rotte, men sluttproduktkonjugatet bør være immunogent hos minst ett slikt dyr. Polypeptidet inneholder eventuelt et peptidolytisk enzymspaltingssete i peptidbindingen mellom den første og andre resten ved siden av det sure heteroatomet. Slike spaltingsseter er flankert av enzymatiske gjenkjennelsesstrukturer, f.eks. en bestemt sekvens av rester gjenkjent av et peptidolytisk enzym.

Peptidolytiske enzymer for spalting av polypeptidkonjugatene ifølge denne oppfinnelsen er godt kjent, og omfatter særlig karboksypeptidaser. Karboksypeptidaser fordøyer polypeptider ved å fjerne C-terminale rester, og er i mange tilfeller spesifikke for bestemte C-terminale sekvenser. Slike enzymer og deres substratbehov generelt er godt kjent. For eksempel er et dipeptid (som har et bestemt par rester og en fri karboksylende) kovalent bundet gjennom α-aminogruppen til fosfor- eller karbonatomene i forbindelsene her. I utførelsesformer hvor W1er fosfonat, forventes det at dette peptidet vil bli spaltet ved hjelp av det passende peptidolytiske enzym og etterlate karboksylgruppen i den proksimale aminosyrerest til autokatalytisk å spalte fosfonoamidatbindingen.

Egnede dipeptidylgrupper (betegnet ved hjelp av deres enbokstavkode) er AA, AR, AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, AI, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA, RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, RI, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV, NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP, NS, NT, NW, NY, NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, DI, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW, DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, CI, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, EI, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, QI, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, HI, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, KI, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, MI, ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG, FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ, PG, PH, PI, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE, SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC, TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, WI, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, YI, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY og VV.

Tripeptidrester er også anvendbare som beskyttelsesgrupper. Når et fosfonat skal beskyttes, vil sekvensen -X<4>-pro-X<5>- (hvor X<4>er hvilken som helst aminosyrerest, og X<5>er en aminosyrerest, en karboksylester av prolin eller hydrogen) bli spaltet ved hjelp av luminal karboksypeptidase, hvorved man får X<4>med et fritt karboksyl, som igjen forventes å spalte fosfonoamidatbindingen autokatalytisk. Karboksygruppen i X<5>forestres eventuelt med benzyl.

Dipeptid- eller tripeptidarter kan velges på grunnlag av kjente transportegenskaper og/eller ømfintlighet overfor peptidaser som kan påvirke transport til tarmslimhinneceller eller andre celletyper. Dipeptider og tripeptider som mangler en αaminogruppe, er transportsubstrater for peptidtransportøren som finnes i mikrovillimembran til tarmslimhinneceller (Bai, J.P.F. (1992), Pharm Res., 9:969-978). Transportkompetente peptider kan således anvendes til å øke biotilgjengeligheten for amidatforbindelsene. Dieller tripeptider som har én eller flere aminosyrer i D-konfigurasjonen, er også kompatible med peptidtransport og kan benyttes i amidatforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.

Aminosyrer i D-konfigurasjonen kan anvendes til å redusere et di- eller tripeptids mottakelighet for hydrolyse ved hjelp av proteaser som er vanlige for mikrovilli, slik som aminopeptidase N. I tillegg velges di- eller tripeptider alternativt på grunnlag av deres relative resistens overfor hydrolyse ved hjelp av proteaser som finnes i hulrommet i tarmen. For eksempel er tripeptider eller polypeptider som mangler asp og/eller glu, dårlige substrater for aminopeptidase A, di- eller tripeptider som mangler aminosyrerester på den N-terminale side av hydrofobe aminosyrer (leu, tyr, phe, val, trp), er dårlige substrater for endopeptidase, og peptider som mangler en prorest i den nest siste stilling ved den frie karboksylende, er dårlige substrater for karboksypeptidase P. Lignende vurderinger kan også anvendes for utvelgelsen av peptider som enten er forholdsvis resistente mot eller forholdsvis mottakelige for hydrolyse ved hjelp av cytosol-, nyre-, lever-, serum- eller andre peptidaser. Slike dårlig spaltede polypeptidamidater er immunogener eller er anvendbare for binding til proteiner for å fremstille immunogener.

Bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen

Bestemte verdier som er beskrevet for radikaler, substituenter og områder, samt bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen som er beskrevet her, er kun for illustrasjon; de utelukker ikke andre definerte verdier eller andre verdier innenfor definerte områder.

Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:

og W<5a>er en karboring eller en heteroring hvor W<5a>er uavhengig substituert med 0 eller 1 R<2>-gruppe. En bestemt verdi for M12a er 1.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:

hvor W<5a>er en karboring som er uavhengig substituert med 0 eller 1 R<2>-gruppe.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:

hvor W<5a>er en karboring eller heteroring hvor W<5a>er uavhengig substituert med 0 eller 1 R<2>-gruppe.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<1>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<2>formelen:

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<2>formelen:

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 1.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 0, Y<2>er en binding, og W<5>er en karboring eller heteroring hvor W<5>er eventuelt og uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 R<2>-grupper.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<2>formelen:

hvor W<5a>er en karboring eller heteroring hvor W<5a>er eventuelt og uavhengig substituert med 1, 2 eller 3 R<2>-grupper.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12a 1.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er A<2>valgt fra fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl, pyridyl og substituert pyridyl.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<2>formelen:

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12b 1. Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

M12b .

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<x>) eller S.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<x>).

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<x>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<x>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er M12d 1.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

M12b .

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er W<5>er en karboring. Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

M12b .

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er W<5>fenyl.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<x>) eller S.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<x>).

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<x>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R<1>H.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2>-grupper.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

2 .

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<2>) eller S.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, Y<2b>er O eller N(R<2>), og Y<2c>er O, N(R<y>) eller S.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, Y<2b>er O eller N(R<2>), Y<2d>er O eller N(R<y>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

2

hvor Y<2b>er O eller N(R<2>).

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

2 .

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, og Y<2a>er O, N(R<2>) eller S.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, Y<2b>er O eller N(R<2>), og Y<2c>er O, N(R<y>) eller S.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<2>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<2>).

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor Y<2b>er O eller N(R<x>), og M12d er 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2>-grupper.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

hvor fenylkarboringen er substituert med 0, 1, 2 eller 3 R<2>-grupper.

Ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<3>formelen:

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har A<0>formelen:

hvor hver R uavhengig er (C1-C6)alkyl.

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R<x>uavhengig H, R<1>, W<3>, en beskyttelsesgruppe eller har formelen:

hvor

R<y>er uavhengig H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;

R<1>er uavhengig H eller alkyl med 1-18 karbonatomer;

R<2>er uavhengig H, R<1>, R<3>eller R<4>, hvor hver R<4>er uavhengig substituert med 0-3 R<3>-grupper, eller to R<2>-grupper danner sammen med et karbonatom en ring med 3-8 karbonatomer, og ringen kan være substituert med 0-3 R<3>-grupper, hvor R<3>er som definert her.

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R<x>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, og Y<2c>er O, N(R<y>) eller S.

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R<x>formelen:

hvor Y<1a>er O eller S, og Y<2d>er O eller N(R<y>).

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R<x>formelen:

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R<y>hydrogen eller alkyl med -10 karbonatomer.

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har R<x>formelen:

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Y<1>O eller S.

Ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er Y<2>O, N(R<y>) eller S.

Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen er R<x>en gruppe med formelen:

hvor

m1a, m1b, m1c, m1d og m1e uavhengig av hverandre er 0 eller 1; m12c er 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12;

R<y>er H, W<3>, R<2>eller en beskyttelsesgruppe;

hvor W<3>, R<2>, Y<1>og Y<2>er som definert her;

forutsatt at:

dersom m1a, m12c og m1d er 0, er m1b, m1c og m1e 0;

dersom m1a og m12c er 0 og m1d ikke er 0, er m1b og m1c 0;

dersom m1a og m1d er 0 og m12c ikke er 0, er m1b og minst én av m1c og m1e 0;

dersom m1a er 0 og m12c og m1d ikke er 0, er m1b 0;

dersom m12c og m1d er 0 og m1a ikke er 0, er minst to av m1b, m1c og m1e 0;

dersom m12c er 0 og m1a og m1d ikke er 0, er minst én av m1b og m1c 0; og dersom m1d er 0 og m1a og m12c ikke er 0, er minst én av m1c og m1e 0. I forbindelser ifølge oppfinnelsen kan W<5>-karboringer og W<5>-heteroringer uavhengig av hverandre være substituert med 0-3 R<2>-grupper. W<5>kan være en mettet, umettet eller aromatisk ring som omfatter en mono- eller bisyklisk karboring eller heteroring. W<5>kan ha 3-10 ringatomer, f.eks. 3-7 ringatomer. W<5>-ringene er mettet når de inneholder 3 ringatomer, mettet eller monoumettet når de inneholder 4 ringatomer, mettet eller mono- eller diumettet når de inneholder 5 ringatomer, og mettet, mono- eller diumettet eller aromatiske når de inneholder 6 ringatomer.

En W<5>-heteroring kan være en monoring med 3-7 ringmedlemmer (2-6 karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt blant N, O, P og S) eller en biring med 7-10 ringmedlemmer (4-9 karbonatomer og 1-3 heteroatomer valgt blant N, O, P og S). W<5>-heteroringmonoringer kan ha 3-6 ringatomer (2-5 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N, O og S) eller 5 eller 6 ringatomer (3-5 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N og S). W<5>-heteroringbiringer har 7-10 ringatomer (6-9 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N, O og S) ordnet som et bisyklo-[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system; eller 9-10 ringatomer (8-9 karbonatomer og 1-2 heteroatomer valgt blant N og S) ordnet som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system. W<5>-heteroringen kan være bundet til Y<2>gjennom et karbon-, nitrogen-, svovel- eller et annet atom ved hjelp av en stabil kovalent binding.

W<5>-heteroringer omfatter f.eks. pyridyl, dihydropyridylisomerer, piperidin, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, s-triazinyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, furanyl, tiofuranyl, tienyl og pyrrolyl. W<5>omfatter også, men er ikke begrenset til, slike eksempler som:

W<5>-karboringer og -heteroringer kan være uavhengig substituert med 0-3 R<2>-grupper, som definert ovenfor. For eksempel omfatter substituerte W<5>-karboringer:

Eksempler på substituerte fenylkarboringer omfatter:

Sammenbindende grupper og linkere

Oppfinnelsen tilveiebringer konjugater som omfatter en HIV-inhiberende forbindelse som eventuelt er bundet til én eller flere fosfonatgrupper, enten direkte (f.eks. gjennom en kovalent binding) eller gjennom en sammenbindende gruppe (det vil si en linker). Typen linker er ikke av avgjørende betydning, forutsatt at den ikke virker inn på den fosfonatholdige forbindelses evne til å virke som et terapeutisk middel. Fosfonatet eller linkeren kan være knyttet til forbindelsen (f.eks. en forbindelse med formel A) i hvilken som helst syntetisk mulig stilling på forbindelsen ved fjerning av et hydrogen eller hvilken som helst del av forbindelsen for å tilveiebringe en åpen valens for festing av fosfonatet eller linkeren.

Ved én utførelsesform av oppfinnelsen kan den sammenbindende gruppen eller linkeren (som kan være betegnet "L") omfatte hele gruppen eller en del av gruppen A<0>, A<1>, A<2>, A<3>eller W<3>beskrevet her.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende -gruppen eller linkeren en molekylvekt fra ca. 20 dalton til ca. 400 dalton.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren en lengde fra ca. 5 Ångstrøm til ca. 300 Ångstrøm.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen skiller den sammenbindende gruppen eller linkeren DRUG og en P(=Y<1>)-rest med fra og med ca. 5 Ångstrøm til og med ca. 200 Ångstrøm i lengde.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren en toverdig, forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet hydrokarbonkjede som har fra 2 til 25 karbonatomer, hvor ett eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) av karbonatomene eventuelt er erstattet med (-O-), og hvor kjeden eventuelt er substituert på karbon med én eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) substituenter valgt blant (C1-C6)alkoksy, (C3-C6)sykloalkyl, (C1-C6)alkanoyl, (C1-C6)alkanoyloksy, (C1-C6)alkoksykarbonyl, (C1-C6)alkyltio, azido, cyano, nitro, halo, hydroksy, okso (=O), karboksy, aryl, aryloksy, heteroaryl og heteroaryloksy.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren formelen W-A, hvor A er (C1-C24)alkyl, (C2-C24)alkenyl, (C2-C24)alkynyl, (C3-C8)sykloalkyl, (C6-C10)aryl eller en kombinasjon derav, hvor W er -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)-, -C(=O)- eller en direkte binding, hvor hver R uavhengig er H eller (C1-C6)alkyl.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra et peptid.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra en aminosyre.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren et toverdig radikal dannet fra poly-L-glutaminsyre, poly-L-asparaginsyre, poly-L-histidin, poly-L-ornitin, poly-L-serin, poly-L-treonin, poly-L-tyrosin, poly-L-leucin, poly-L-lysin-L-fenylalanin, poly-L-lysin eller poly-L-lysin-L-tyrosin.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen har den sammenbindende gruppen eller linkeren formelen W-(CH2)n, hvor n er mellom ca. 1 og ca. 10; og W er -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -N(R)-eller en direkte binding, hvor hver R uavhengig er H eller (C1-C6)alkyl.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren metylen, etylen eller propylen.

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen er den sammenbindende gruppen eller linkeren bundet til fosfonatgruppen gjennom et karbonatom i linkeren.

Intracellulær målretting

Den eventuelt inkorporerte fosfonatgruppen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan spaltes trinnvis in vivo etter å ha nådd det ønskede virkningssted, det vil si inne i en celle. Én virkningsmekanisme inne i en celle kan medføre en første spalting, f.eks. ved hjelp av esterase, hvorved man får et negativt ladet "innestengt" mellomprodukt. Spalting av en endeestergruppering i en forbindelse ifølge oppfinnelsen gir således et ustabilt mellomprodukt som frigir et negativt ladet "innelukket" mellomprodukt.

Etter passering inn i en celle kan intracellulær enzymatisk spalting eller modifikasjon av fosfonatet eller prolegemiddelforbindelsen resultere i en intracellulær akkumulering av den spaltede eller modifiserte forbindelse ved hjelp av en "innfangings"-mekanisme. Den spaltede eller modifiserte forbindelse kan så bli "innelukket" i cellen ved hjelp av en signifikant endring i ladning, polaritet eller endring av annen fysikalsk egenskap som nedsetter hastigheten hvorved den spaltede eller modifiserte forbindelse kan komme ut av cellen, i forhold til hastigheten hvorved den kommer inn som fosfonatprolegemidlet.

Andre mekanismer hvorved en terapeutisk effekt oppnås, kan også være operative. Enzymer som er i stand til å gi en enzymatisk aktiveringsmekanisme med fosfonatprolegemiddelforbindelsene ifølge oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, amidaser, esteraser, mikrobielle enzymer, fosfolipaser, kolinesteraser og fosfataser.

Av det ovenfor nevnte vil det være åpenbart at mange forskjellige legemidler kan derivatiseres i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. Et stort antall slike legemidler er nevnt spesifikt her. Det skal imidlertid forstås at omtalen av legemiddelfamilier og deres spesifikke medlemmer for derivatisering i henhold til denne oppfinnelsen ikke er ment å være uttømmende, men kun illustrerende.

HIV-inhibitorforbindelser

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter dem med HIV-inhibitoraktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer eventuelt én eller flere (f.eks. 1, 2, 3 eller 4) fosfonatgrupper som kan være en prolegemiddelrest.

Uttrykket "HIV-inhibitorforbindelse" omfatter de forbindelsene som inhiberer HIV.

Vanligvis har forbindelser ifølge oppfinnelsen en molekylvekt fra ca. 400 amu til ca. 10000 amu; ved en bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 5000 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 2500 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 1000 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 800 amu; ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 600 amu; og ved en annen bestemt utførelsesform av oppfinnelsen har forbindelser en molekylvekt som er lavere enn ca. 600 amu og en molekylvekt større enn ca. 400 amu.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også vanligvis en logD (polaritet) som er lavere enn ca. 5. Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er lavere enn ca. 4; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er lavere enn ca. 3; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er større enn ca. -5; ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er større enn ca. -3; og ved en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med en logD som er større enn ca. 0 og mindre enn ca. 3.

Utvalgte substituenter i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er til stede i en periodisk tilbakevendende grad. I denne sammenheng betyr "periodisk tilbakevendende substituent" at en substituent kan gjenta et annet tilfelle av seg selv. På grunn av den periodisk tilbakevendende natur til slike substituenter kan teoretisk et stort antall være til stede i enhver bestemt utførelsesform. For eksempel inneholder R<x>en R<y>-substituent. R<y>kan være R<2>, som igjen kan være R<3>. Dersom R<3>er valgt til å være R<3c>, så kan det være valgt et andre tilfelle av R<x>. En person med vanlige kunnskaper på området medisinsk kjemi forstår at det totale antall av slike substituenter er rimelig begrenset av de ønskede egenskaper til forbindelsen som er påtenkt. Slike egenskaper omfatter som eksempel, og uten begrensning, slike fysikalske egenskaper som molekylvekt, oppløselighet eller logP, applikasjonsegenskaper, slik som aktivitet mot det påtenkte mål, og praktiske egenskaper, slik som lettvint syntese.

Som eksempel og ikke begrensning er W<3>, R<y>og R<3>alle periodisk tilbakevendende substituenter i bestemte utførelsesformer. Vanligvis kan hver av disse uavhengig opptre 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 eller 0 ganger i en bestemt utførelsesform. Mer vanlig kan hver av disse uavhengig opptre 12 eller færre ganger i en bestemt utførelsesform. Enda mer vanlig vil W<3>opptre 0-8 ganger, R<y>vil opptre 0-6 ganger, og R<3>vil opptre 0-10 ganger i en bestemt utførelsesform. Enda mer vanlig vil W<3>opptre 0-6 ganger, R<y>vil opptre 0-4 ganger, og R<3>vil opptre 0-8 ganger i en bestemt utførelsesform.

Periodisk tilbakevendende substituenter er et påtenkt aspekt ved oppfinnelsen. En person med vanlig erfaring på området medisinsk kjemi forstår allsidigheten ved slike substituenter. I den grad periodisk tilbakevendende substituenter er til stede i en utførelsesform ifølge oppfinnelsen, vil det totale antall bli bestemt som angitt ovenfor.

Alltid når en forbindelse beskrevet her er substituert med mer enn én av den samme angitte gruppe, f.eks. "R<1>" eller "R<6a>", vil det forstås at gruppene kan være like eller forskjellige, det vil si hver gruppe er valgt uavhengig av hverandre. Bølgelinjer indikerer stedet for kovalent binding til nabogruppene, -restene eller atomene.

Ved én utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen i en isolert eller renset form. Generelt betyr uttrykket "isolert og renset" at forbindelsen er hovedsakelig fri for biologiske materialer (f.eks. blod, vev, celler etc.). Ved én bestemt utførelsesform av oppfinnelsen betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca.

50 vekt% fri for biologiske materialer; ved en annen bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 75 vekt% fri for biologiske materialer; ved nok en bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 90 vekt% fri for biologiske materialer; ved en annen bestemt utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 98 vekt% fri for biologiske materialer; og ved en annen utførelsesform betyr uttrykket at forbindelsen eller konjugatet ifølge oppfinnelsen er minst ca. 99 vekt% fri for biologiske materialer. Ved en annen bestemt utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse eller et konjugat ifølge oppfinnelsen som er blitt fremstilt syntetisk (f.eks. ex vivo).

Celleakkumulering

Ved én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som er i stand til å akkumulere i human-PBMC (enkjernede celler fra perifert blod). PBMC henviser til blodceller som har runde lymfocytter og monocytter. Fysiologisk er PBMC avgjørende komponenter i mekanismen mot infeksjon. PBMC kan isoleres fra heparinisert helblod fra normale friske donorer eller fra gulhvite hinner på koagulerende blod ved hjelp av standard densitetsgradientsentrifugering og innhøsting fra grenseflaten, vasking (f.eks. fosfatbufret saltoppløsning) og lagring i frysemedium. PBMC kan dyrkes i flerbrønnsplater. Ved forskjellige tidspunkter under dyrkingen kan supernatanten enten bli fjernet for evaluering eller celler kan innhøstes og analyseres (Smith, R. et al. (2003), Blood, 102(7):2532-2540). Forbindelsene ifølge denne utførelsesformen kan videre omfatte et fosfonat eller fosfonatprolegemiddel. Mer vanlig kan fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet ha formelen A<3>, som beskrevet her.

Vanligvis oppviser forbindelser ifølge oppfinnelsen forbedret intracellulær halveringstid for forbindelsene eller for intracellulære metabolitter av forbindelsene i human-PBMC sammenlignet med analoger av forbindelsene som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. Vanligvis forbedres halveringstiden med minst ca. 50 %, mer vanlig minst i området 50-100 %, enda mer vanlig minst ca. 100 %, mer vanlig ytterligere mer enn ca. 100 %.

Ved én utførelsesform av oppfinnelsen forbedres den intracellulære halveringstid til en metabolitt av forbindelsen i human-PBMC-er sammenlignet med en analog av forbindelsen som ikke har fosfonatet eller fosfonatprolegemidlet. Ved slike utførelsesformer kan metabolitten genereres intracellulært, f.eks. genereres i human-PBMC. Metabolitten kan være et produkt av spaltingen av et fosfonatprolegemiddel i human-PBMC-er. Det eventuelt fosfonatholdige fosfonatprolegemidlet kan spaltes for å danne en metabolitt som har minst én negativ ladning i fysiologisk pH. Fosfonatprolegemidlet kan spaltes enzymatisk i human-PBMC slik at det dannes et fosfonat som har minst ett aktivt hydrogenatom av formen P-OH.

Stereoisomerer

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha kirale sentre, f.eks. kirale karboneller fosforatomer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter således racemiske blandinger av alle stereoisomerer, inkludert enantiomerer, diastereomerer og atropisomerer. I tillegg omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen anrikede eller oppløste optiske isomerer i hvilke som helst eller alle asymmetriske, kirale atomer. Med andre ord er de kirale sentrene som fremgår av avbildningene, tilveiebrakt som de kirale isomerene eller racemiske blandingene. Både racemiske og diastereomere blandinger, samt de individuelle optiske isomerene som er isolert eller syntetisert, i det vesentlige fri for sine enantiomer- eller diastereomerpartnere, er alle innenfor omfanget av oppfinnelsen. De racemiske blandingene separeres i sine individuelle, i det vesentlige optisk rene, isomerer ved å anvende velkjente teknikker, slik som f.eks. separasjonen av diastereomersalter dannet med optisk aktive hjelpestoffer, f.eks. syrer eller baser, etterfulgt av omdannelse tilbake til de optisk aktive stoffene. I de fleste tilfellene syntetiseres den ønskede optiske isomer ved hjelp av stereospesifikke reaksjoner, idet man begynner med den passende stereoisomer av det ønskede utgangsmaterialet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge som tautomere isomerer i visse tilfeller. Selv om bare én delokalisert resonansstruktur kan være vist, er alle slike former men å være innenfor omfanget av oppfinnelsen. For eksempel kan enamintautomerer foreligge for purin-, pyrimidin-, imidazol-, guanidin-, amidin- og tetrazolsystemer, og alle deres mulige tautomerformer er innenfor omfanget av oppfinnelsen.

Salter og hydrater

Preparatene ifølge denne oppfinnelsen omfatter eventuelt salter av de foreliggende forbindelser, spesielt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter som f.eks. inneholder Na<+>, Li<+>, K<+>, Ca<+2>og Mg<+2>. Slike salter kan omfatte dem som er avledet ved hjelp av kombinasjon av passende kationer, slik som alkali- og jordalkalimetallioner, eller ammoniumioner og kvaternære aminoioner, med en syreanionrest, vanligvis en karboksylsyre. Enverdige salter er foretrukket dersom det er ønsket et vannoppløselig salt.

Metallsalter fremstilles vanligvis ved å omsette metallhydroksidet med en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen. Eksempler på metallsalter som fremstilles på denne måten, er salter som inneholder Li<+>, Na<+>og K<+>. Et mindre oppløselig metallsalt kan utfelles fra oppløsningen av et mer oppløselig salt ved tilsetning av den egnede metallforbindelse.

I tillegg kan salter dannes fra syreaddisjon av bestemte organiske og uorganiske syrer, f.eks. HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, eller organiske sulfonsyrer, til basiske sentre, vanligvis aminer, eller til sure grupper. Endelig skal det forstås at preparatene her omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen i deres ikke-ioniserte samt zwitterioniske form, og kombinasjoner med støkiometriske mengder vann, som i hydrater.

Også inkludert innenfor omfanget av denne oppfinnelsen er saltene av moderforbindelsene med én eller flere aminosyrer. Hvilken som helst av aminosyrene som er beskrevet ovenfor, er egnet, spesielt de naturlig forekommende aminosyrer som finnes som proteinkomponenter, selv om aminosyren vanligvis er en som bærer en sidekjede med en basisk eller sur gruppe, f.eks. lysin, arginin eller glutaminsyre, eller en slik nøytral gruppe som glysin, serin, treonin, alanin, isoleucin eller leucin.

Metoder for inhibering av HIV

Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører metoder for å inhibere aktiviteten til HIV, som omfatter det trinn å behandle en prøve mistenkt for å inneholde HIV, med et preparat ifølge oppfinnelsen.

Preparater ifølge oppfinnelsen kan virke som inhibitorer for HIV, som mellomprodukter for slike inhibitorer eller ha andre anvendbarheter, som beskrevet nedenunder. Inhibitorene vil generelt binde seg til steder på overflaten eller i et hulrom i leveren. Preparater som bindes i leveren, kan binde seg med varierende grader av reverserbarhet. Disse forbindelsene som bindes i det vesentlige irreversibelt, er ideelle kandidater for anvendelse ved denne fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Når de først er merket, er de i det vesentlige irreversibelt bindende preparater anvendbare som prober for påvisningen av HIV. Oppfinnelsen vedrører følgelig fremgangsmåter for påvisning av NS3 i en prøve mistenkt for å inneholde HIV, som omfatter trinnene: behandling av en prøve mistenkt for å inneholde HIV, med et preparat som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen bundet til en markør; og observasjon av effekten av prøven på aktiviteten til markøren. Egnede markører er godt kjent på det diagnostiske feltet og omfatter stabile frie radikaler, fluoroforer, radioisotoper, enzymer, kjemiluminescerende grupper og kromogener.

De foreliggende forbindelser merkes på vanlig måte ved å anvende funksjonelle grupper, slik som hydroksyl eller amino.

Innenfor oppfinnelsens sammenheng omfatter prøver som er mistenkt for å inneholde HIV, naturlige eller menneskelagde materialer, slik som levende organismer; vevs- eller cellekulturer; biologiske prøver, slik som prøver av biologisk materiale (blod, serum, urin, hjerneryggmargsvæske, tårer, slim, spytt, vevsprøver og lignende); laboratorieprøver; mat-, vann- eller luftprøver; bioproduktprøver, slik som ekstrakter av celler, særlig rekombinante celler som syntetiserer et ønsket glykoprotein; og lignende. Vanligvis vil prøven være mistenkt for å inneholde HIV. Prøver kan være inneholdt i hvilket som helst medium, inkludert vann og blandinger av organisk oppløsningsmiddel og vann. Prøver omfatter levende organismer, slik som mennesker, og menneskelagde materialer, slik som cellekulturer.

Behandlingstrinnet ifølge oppfinnelsen omfatter tilsetning av preparatet ifølge oppfinnelsen til prøven, eller det omfatter tilsetning av en forløper for preparatet til prøven. Tilsetningstrinnet omfatter hvilken som helst administreringsmetode, som beskrevet ovenfor.

Om ønsket kan aktiviteten til HIV etter applikasjon av preparatet observeres ved hjelp av hvilken som helst metode, inkludert direkte og indirekte metoder for påvisning av HIV- aktivitet. Kvantitative, kvalitative og halvkvantitative metoder for bestemmelse av HIV-aktivitet er alle omfattet. Vanligvis anvendes en av screeningsmetodene beskrevet ovenfor. Hvilken som helst annen metode, slik som observasjon av de fysiologiske egenskapene til en levende organisme, er imidlertid også anvendbar.

Mange organismer inneholder HIV. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved behandlingen eller profylaksen av tilstander forbundet med HIV-aktivering hos dyr eller hos mennesket.

Ved screening av forbindelser som er i stand til å inhibere HIV, bør det imidlertid huskes på at resultatene av enzymprøver ikke behøver å korrelere med cellekulturprøver. En cellebasert prøve bør således være den primære screeningsredskap.

Screening med hensyn på HIV-inhibitorer

Preparater ifølge oppfinnelsen screenes med hensyn på inhibitoraktivitet mot HIV ved hjelp av hvilken som helst av de vanlige teknikkene for evaluering av enzymaktivitet. Innenfor oppfinnelsens sammenheng screenes vanligvis preparater først med hensyn på inhibering av HIV in vitro, og preparater som viser inhibitoraktivitet, screenes så med hensyn på aktivitet in vivo.

Preparater med in vitro-Ki (inhibitorkonstanter) som er lavere enn ca. 5 x 10<-6>M, vanligvis lavere enn ca. 1 x 10<-7>M, og fortrinnsvis lavere enn ca. 5 x 10<-8>M, er foretrukket for in vivobruk. Anvendbare in vitro-screeninger er blitt beskrevet nærmere.

Farmasøytiske preparater

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen formuleres med vanlige bærere og eksipienser, som vil bli valgt i overensstemmelse med vanlig praksis. Tabletter vil inneholde eksipienser, glidemidler, fyllstoffer, bindemidler og lignende. Vandige preparater fremstilles i steril form, og når de er ment for annen avlevering enn ved oral administrering, vil de generelt være isotoniske. Alle preparater vil eventuelt inneholde slike eksipienser som dem angitt i Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Eksipienser omfatter askorbinsyre og andre antioksidanter, slike chelateringsmidler som EDTA, slike karbohydrater som dekstrin, hydroksyalkylcellulose, hydroksyalkylmetylcellulose, stearinsyre og lignende. pH i preparatene ligger i området fra ca. 3 til ca. 11, men er vanligvis ca. 7-10.

Selv om det er mulig for de aktive bestanddelene å bli administrert alene, kan det være foretrukket å presentere dem som farmasøytiske preparater. Preparatene ifølge oppfinnelsen, både for veterinærmedisinsk og human bruk, omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med én eller flere akseptable bærere for denne eller disse, og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i betydningen av å være kompatible med de øvrige bestanddelene i preparatet, og fysiologisk uskadelige for mottakeren.

Preparatene omfatter dem som er egnet for de ovenfor nevnte administreringsveier. Preparatene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform, og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av metodene som er godt kjent innen farmasien. Teknikker og preparater finnes generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Slike fremgangsmåter omfatter trinnet med å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddel i forbindelse med flytende bærere eller finmalte, faste bærere eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet.

Preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler, kapsler med pulver eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en flytende olje-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også administreres som en bolus, i blanding med søtstoff eller som en pasta.

En tablett lages ved hjelp av pressing eller formstøping, eventuelt med én eller flere tilleggsbestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved pressing i en egnet maskin av den aktive bestanddel i en frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Formstøpte tabletter kan lages ved formstøping i en egnet maskin av en blanding av den aktive bestanddel fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller forsynes med et spor, og formuleres eventuelt for å tilveiebringe sakte eller regulert frigivelse av den aktive bestanddel.

For administrering til øyet eller andre utvendige vev, f.eks. munn og hud, appliseres preparatene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem inneholdende den eller de aktive bestanddel(ene) i en mengde på f.eks. 0,075-20 vekt% (inkludert aktiv(e) bestanddel(er) i et område mellom 0,1 og 20 % i trinn på 0,1 vekt%, slik som 0,6 vekt%, 0,7 vekt% etc.), fortrinnsvis 0,2-15 vekt%, og mest foretrukket 0,5-10 vekt%. Når de aktive bestanddeler er formulert i en salve, kan de benyttes enten i en parafinholdig eller vannblandbar salvebasis. Alternativt kan de aktive bestanddelene formuleres i en krem med en olje-i-vann-krembasis.

Om ønsket kan den vandige fasen i krembasisen omfatte f.eks. minst 30 vekt% av en flerverdig alkohol, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper, slik som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol (inkludert PEG 400) og blandinger derav. De topiske preparatene kan om ønsket omfatte en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrasjon av den aktive bestanddel gjennom huden eller andre berørte områder. Eksempler på slike dermale penetrasjonsfremmere omfatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger.

Oljefasen i emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan dannes av kjente bestanddeler på kjent måte. Selv om fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel (ellers kjent som en emulgator), er det ønskelig at den omfatter en blanding av minst ett emulgeringsmiddel og et fett eller en olje, eller både et fett og en olje. Fortrinnsvis er det inkludert et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Til sammen utgjør emulgeringsmidlet eller emulgeringsmidlene med eller uten stabiliseringsmiddel eller stabiliseringsmidler den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebasis som danner den oljedispergerte fase i krempreparatene.

Emulgeringsmidler og emulsjonsstabiliseringsmidler egnet for anvendelse i preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter "Tween 60", "Span 80", cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat.

Valget av egnede oljer eller fettstoffer for preparatet er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskapene. Kremen bør fortrinnsvis være et ikke-fettende, ikkefargende og vaskbart produkt med passende konsistens for å unngå lekkasje fra tuber eller andre beholdere. Det kan anvendes rettkjedede eller forgrenede, mono- eller dibasiske alkylestere, slik som diisoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropylpalmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av forgrenede estere kjent som "Crodamol CAP", idet de tre sistnevnte er foretrukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon, avhengig av egenskapene som er påkrevd. Alternativt anvendes lipider med høyt smeltepunkt, slik som myk, hvit vaselin og/eller vaselinolje, eller andre mineraloljer.

Farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, og eventuelt andre terapeutiske midler. Farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel, kan være i hvilken som helst form som er egnet for den påtenkte administreringsmetode. Når de anvendes for oral bruk, kan det f.eks. fremstilles tabletter, pastiller, sugetabletter, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på området for fremstillingen av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler, inkludert søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og preserveringsmidler, for å tilveiebringe et velsmakende preparat. Tabletter som inneholder den aktive bestanddel i blanding med en ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel eksipiens som er egnet for fremstilling av tabletter, er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, laktosemonohydrat, krysskarmellose-natrium, povidon, kalsium- eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, slik som cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være ubelagte eller kan belegges ved hjelp av kjente teknikker, inkludert mikroinnkapsling, for å forsinke desintegrasjon og adsorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved tilveiebringe forsinket virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks.

Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, slik som peanøttolje, vaselinolje eller olivenolje.

Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser omfatter et oppslemmingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og slike dispergerings- eller fuktemidler som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid og en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en langkjedet, alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en delester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjonen kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, slik som etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.

Oljesuspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, slik som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje, slik som vaselinolje. De orale suspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, slik som bievoks, hard vaselin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som dem angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en antioksidant, slik som askorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler ifølge oppfinnelsen som er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann, gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, et oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved dem som er angitt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, slik som olivenolje eller jordnøttolje, en mineralolje, slik som vaselinolje, eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmidler omfatter naturlig forekommende gummier, slik som akasiegummi og tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, slik som soyabønnelecitin, estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, slik som sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av disse delesterne med etylenoksid, slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonen kan også inneholde søtnings- og smaksmidler. Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, slik som glyserol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel, et smaksmiddel eller et fargemiddel.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til den kjente teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, slik som en oppløsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt som et lyofilisert pulver. Blant de akseptable bæremidlene og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile, faste oljer anvendes på vanlig måte som et oppløsnings- eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan det anvendes hvilken som helst fast olje, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan likeledes slike fettsyrer som oljesyre anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialet for å fremstille en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administreringsmåte. For eksempel kan et preparat med tidsinnstilt frigivelse ment for oral administrering til mennesker, inneholde ca. 1-1000 mg aktivt materiale kompoundert med en passende og praktisk mengde bærermateriale som kan variere fra ca.

5 til ca. 95 % av de totale preparatene (vekt:vekt). Det farmasøytiske preparat kan fremstilles for å tilveiebringe lett målbare mengder for administrering. For eksempel kan en vandig oppløsning ment for intravenøs innsprøyting inneholde fra ca. 3 til 500 μg av den aktive bestanddel pr. milliliter oppløsning, slik at innsprøytingen av et egnet volum ved en hastighet på ca. 30 ml/time kan inntre.

Preparater som er egnet for administrering til øyet, omfatter øyedråper hvor den aktive bestanddel er oppløst eller oppslemmet i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddel er fortrinnsvis til stede i slike preparater i en konsentrasjon på 0,5-20 vekt%, fordelaktig 0,5-10 vekt%, særlig ca.

1,5 vekt%.

Preparater som er egnet for topisk administrering i munnen, inkluderer sugetabletter som omfatter den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert basis, slik som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.

Preparater for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium med en egnet basis som omfatter f.eks. kakaosmør eller et salisylat.

Preparater som er egnet for intrapulmonal eller nasal administrering, har en partikkelstørrelse f.eks. i området 0,1-500 μm (inkludert partikkelstørrelser i et område mellom 0,1 og 500 μm i slike μm-trinn som 0,5, 1, 30 μm, 35 μm etc.), som administreres ved hurtig inhalasjon gjennom nesegangen eller ved inhalasjon gjennom munnen slik at preparatet når alveolsekkene. Egnede preparater omfatter vandige eller oljeholdige -oppløsninger av den aktive bestanddel. Preparater som er egnet for aerosol- eller tørrpulveradministrering, kan fremstilles i henhold til vanlige metoder og kan avleveres sammen med andre terapeutiske midler, slik som forbindelser som hittil har vært brukt ved behandling eller tilstander forbundet med HIV-aktivitet.

Preparater som er egnet for vaginal administrering, kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer inneholdende slike bærere som er kjent på fagområdet for å være passende, i tillegg til den aktive bestanddel.

Preparater som er egnet for parenteral administrering, omfatter vandige og ikke-vandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør preparatet isotonisk sammen med blodet til den påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan omfatte oppslemmingsmidler og fortykningsmidler.

Preparatene kan presenteres i endose- eller flerdosebeholdere, f.eks. lukkede ampuller og rør, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av en steril, flytende bærer, f.eks. vann for injeksjon, umiddelbart før bruk. Improviserte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er beskrevet tidligere. Foretrukne enhetsdoseringspreparater er slike som inneholder en daglig dose eller daglig enhetsunderdose, som angitt ovenfor, eller en passende del derav, av den aktive bestanddel.

Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene som er spesielt nevnt ovenfor, kan preparatene ifølge denne oppfinnelsen omfatte andre midler som er vanlige på området med hensyn til den aktuelle type preparat, f.eks. kan slike som er egnet for oral administrering, innbefatte smaksmidler.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre veterinærmedisinske preparater som omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med en veterinærmedisinsk bærer.

Veterinærmedisinske bærere er materialer som kan anvendes for det formål å administrere preparatet, og de kan være faste, flytende eller gassformede materialer som ellers er inerte eller akseptable på det veterinærmedisinske området, og som er kompatible med den aktive bestanddel. Disse veterinærmedisinske preparatene kan administreres oralt, parenteralt eller ved hjelp av hvilken som helst annen ønsket vei.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for å tilveiebringe regulert frigivelse av den aktive bestanddel for å muliggjøre mindre hyppig dosering eller for å forbedre farmakokinetikk- eller toksisitetsprofilen til den aktive bestanddel. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også preparater som omfatter én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, formulert for forsinket eller regulert frigivelse.

Effektiv dose av den aktive bestanddel avhenger i det minste av hvilken tilstand som blir behandlet, toksisitet, om forbindelsen anvendes profylaktisk (lavere doser), avleveringsmetoden og den farmasøytiske formulering, og vil bli bestemt av klinikeren ved å anvende vanlige doseeskaleringsstudier. Den kan forventes å være fra ca. 0,0001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, vanligvis fra ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mer vanlig fra ca. 0,01 til ca. 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, mest vanlig fra ca. 0,05 til ca. 0,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For eksempel vil den daglige kandidatdose for et voksent menneske med ca. 70 kg kroppsvekt ligge i området fra 1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis mellom 5 mg og 500 mg, og kan ha form av enkeltdoser eller flere doser.

Administreringsveier

Én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen (her henvist til som de aktive bestanddelene) administreres ved hjelp av hvilken som helst vei som er passende for tilstanden som skal behandles. Egnede veier omfatter oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) og lignende. Det vil forstås at den foretrukne vei kan variere med f.eks. tilstanden til mottakeren. En fordel med forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er at de er oralt biotilgjengelige og kan doseres oralt.

Kombinasjonsterapi

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandlingen eller profylaksen av infeksjonene eller tilstandene som er angitt ovenfor. Eksempler på slike ytterligere terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for behandlingen eller profylaksen av virus-, parasitt- eller bakterieinfeksjoner eller tilknyttede tilstander, eller for behandling av tumorer eller beslektede tilstander, omfattende 3'-azido-3'-deoksytymidin (zidovudin, AZT), 2'-deoksy-3'-tiacytidin (3TC), 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydroadenosin (D4A), 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidin (D4T), karbovir (karbosyklisk 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydroguanosin), 3'-azido-2',3'-dideoksyuridin, 5-fluortymidin, (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksyuridin (BVDU), 2-klordeoksyadenosin, 2-deoksykoformycin, 5-fluoruracil, 5-fluoruridin, 5-fluor-2'-deoksyuridin, 5-trifluormetyl-2'-deoksyuridin, 6-azauridin, 5-fluororotinsyre, metotreksat, triacetyluridin, 1-(2'-deoksy-2'-fluor-1- βarabinosyl)-5-jodcytidin (FIAC), tetrahydroimidazo(4,5,1-jk)-(1,4)-benzodiazepin-2(1H)tion (TIBO), 2'-nor-syklisk GMP, 6-metoksypurinarabinosid (ara-M), 6-metoksypurinarabinosid-2'-O-valerat, cytosinarabinosid (ara-C), 2',3'-dideoksynukleosider, slik som 2',3'-dideoksycytidin (ddC), 2',3'-dideoksyadenosin (ddA) og 2',3'-dideoksyinosin (ddI), asykliske nukleosider, slik som asyklovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R,5R)9 →tetrahydro-5-(fosfonometoksy)-2-furanyladenin, (2R,5R)-1 →tetrahydro-5-(fosfonometoksy)-2-furanyltymin, andre antivirale midler, inkludert ribavirin (adeninarabinosid), 2-tio-6-azauridin, tubercidin, aurintrikarboksylsyre, 3-deazaneoplanocin, neoplanocin, rimantidin, adamantin og foskarnet (trinatriumfosfonoformiat), antibakterielle midler, inkludert bakteriedrepende fluorkinoloner (ciprofloksacin, pefloksacin og lignende), bakteriedrepende aminoglykosidantibiotika (streptomycin, gentamicin, amikacin og lignende) β-laktamaseinhibitorer (cefalosporiner, penicilliner og lignende), andre antibakterielle midler, inkludert tetrasyklin, isoniazid, rifampin, cefoperazon, claitromycin og azitromycin, antiparasitt- eller antisoppmidler, inkludert pentamidin (1,5-bis-(4'-aminofenoksy)pentan), 9-deazainosin, sulfametoksazol, sulfadiazin, kinapyramin, kinin, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, amfotericin B, 5-fluorcytosin, klotrimazol, heksadecylfosfokolin og nystatin, nyreutskillelsesinhibitorer, slik som probenicid, nukleosidtransportinhibitorer, slik som dipyridamol, dilazep og nitrobenzyltioinosin, immunmodulatorer, slik som FK506, syklosporin A, tymosin- α-1, cytokiner, inkludert TNF og TGF- β, interferoner, inkludert IFN- α, IFN- β og IFN- γ, interleukiner, inkludert forskjellige interleukiner, makrofag-/granulocyttkolonistimulerende faktorer, inkludert GMCSF, G-CSF, M-CSF, cytokinantagonister, inkludert anti-TNF-antistoffer, antiinterleukin-

antistoffer, oppløselige interleukinreseptorer, proteinkinase C-inhibitorer og lignende.

I tillegg kan de terapeutiske midlene angitt i tabellene 98 og 99 rettet mot HIV

anvendes i kombinasjon med forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. For eksempel

angir tabell 98 eksempelvise HIV/AIDS-terapeutika, og tabell 99 angir eksempelvise HIV-

antivirusmidler med deres tilsvarende US- patentnummer.

Tabell 98

Eksempelvise HIV/AIDS-terapeutika

Kodenavn Generisk Merke- Terapeutisk Virknings- Organisasjon Høyeste fase navn navn gruppe mekanismegruppe

Lansert AZT Azidotymidin AZTEC Anti-HIV- Reverstrans- GlaxoSmith-1987 midler kriptase- Kline

BW-A509U Zidovudin Retrovir inhibitorer (opphav)

Cpd S

Lansert NSC- Dideoksy- Hivid Anti-HIV- Reverstrans- National 1992 606170 cytidin midler kriptase- Cancer inhibitorer Institute (US) (opphav) Ro-24- Zalcitabin Roche 2027/000

Ro-242027

ddC

ddCyd

Lansert BMY- Sanilvudin Zerit Anti-HIV- Reverstrans- Bristol-1994 27857 midler kriptase- Myers Squibb inhibitorer (opphav) DTH Stavudin Kjemiske INSERM avleverings- (opphav) systemer

d4T

ddeThd

Lansert BMY- Didanosin Videx Anti-HIV- Reverstrans- Bristol-1991 40900 midler kriptase- Myers Squibb inhibitorer (opphav) DDI Dideoksy- Bristolinosin Myers Squibb (Orphan Drug) NSC-612049

d2I

ddIno

Lansert rIL-2 Aldesleukin Makrolin Anti-HIV- IL-2 Chiron 1989 midler (opphav) rhIL-2 Rekombinant Pro- Brystkreft- Nat. Inst.

interleukin- leukin behandling Allergy & 2 Infectious

Dis.

Immunstimuleringsmidler

Leukemiterapi

Melanomterapi

Myelodysplastikk

Syndromterapi

Myeloidleukemiterapi

Non-Hodgkins

lymfomterapi

Nyrekreftterapi

Lansert R-56 Saquinavir- Forto- Anti-HIV- HIV- Chugai 1995 mesilat vase midler protease- Pharmaceutiinhibitorer cal (opphav) Ro-31- Invirase Chugai 8959/003 Pharmaceutical (Orphan Drug) Forto- Roche vase (opphav) (myke

gelkapsler)

Lansert Human- Alferon Anticyto- Guangdong 1989 leukocytt- LDO megalovirusinterferon- legemidler

alfa

Interferon Alferon Anti-HIV- HemispheRx alfa-n3 N-Gel midler

(humanleukocyttavledet)

Alferon Antihepatitt Interferon N-injek- C-virus- Sciences sjon legemidler (opphav) Altemol Antipapillomviruslegemidler

Cell- Antivirusferon legemidler

Behandling

av genitale

vorter,

midler for

multippel

sklerose,

onkolytiske

legemidler,

behandling

av alvorlig

akutt respiratorisk

syndrom

(SARS),

behandling

av kvinne

lig seksuell

dysfunksjon

Lansert BI-RG- Nevirapin Viramune Anti-HIV- Reverstrans- Boehringer 1996 587 midler kriptase- Ingelheim inhibitorer (opphav) BIRG- Nippon 0587 Boehringer Ingelheim

Roxane

Lansert 1592U89- Abacavir- Ziagen Anti-HIV- Reverstrans- GlaxoSmith-1999 sulfat sulfat midler kriptase- Kline inhibitorer (opphav) GlaxoSmith-Klinr (Orphan Drug)

Fase I/II CD4-IgG CD4-immuno- AIDS- Genentech adhesin medisiner (opphav)

rCD4-IgG Rekombinant Immunmodu- Nat. Inst.

CD4-immun- latorer Allergy & globulin G Infectious Dis.

Rekombinant

løselig CD4-immunglobulin G

Lansert (-)-BCH- Lamivudin 3TC Midler for Reverstrans- GlaxoSmith-1995 189 lever- kriptase- Kline cirrhose inhibitorer

(-)-SddC Epivir Anti-HIV- Shire midler BioChem (opphav) 3TC Epivir- Antihepatitt

HBV B-viruslegemidler

GG-714 Heptodin

GR- Heptovir

109714X

BCH-790 Lamivir

(tidligere

kode)

Zeffix

Fase II KNI-272 Kynostatin- Anti-HIV- HIV- Japan Energy 272 midler protease- (opphav) inhibitorer

NSC

Lansert (-)-FTC Emtricitabin Covira- Anti-HIV- Reverstrans- Emory 2003 cil midler kriptase- University inhibitorer (opphav) 524W91 Emtriva Antihepatitt Gilead B-viruslegemidler

BW- Japan 524W91 Tobacco Lansert U-90152S Delavirdin- Rescrip- Anti-HIV- Reverstrans- Agouron 1997 mesilat tor midler kriptase- Pfizer inhibitorer (opphav) Pfizer (Orphan Drug) Forhånds- AG-1661 HIV-1- Remune AIDS- Immune registrert immunogen vaksiner Response (opphav) RG-83894 Roemmers

RG-83894- Trinity 103 Medical Group Lansert L-735524 Indinavir- Crixivan Anti-HIV- HIV- Banyu 1996 MK-639 sulfat midler protease- Merck & Co.

inhibitorer (opphav) Fase I phAZT Azidotymidin Anti-HIV- Reverstrans- Russian fosfonat midler kriptase- Academy of inhibitorer Sciences (opphav)Nicavir

Fosfazid

Fase II NSC- (+)-Calano- Anti-HIV- Reverstrans- Advanced 675451 lid A midler kriptase- Life inhibitorer Sciences NSC-664737 Calanolid Behandling Sarawak (racemat) A av tuberku- MediChem lose

US Department of Health & Human Services (opphav) Fase II 5A8 Anti-HIV- Anti-CD4 Biogen Idec midler (opphav) Hu-5A8 Humaniserte Tanox monoklonale antistoffer

TNX-355 Inhibitorer

mot virusinntrengning

Lansert 141W94 Amprenavir Agene- Anti-HIV- HIV- GlaxoSmith-1999 rase midler protease- Kline KVX-478 Prozei inhibitorer Kissei VX-478 Vertex (opphav)

Lansert DMP-266 Efavirenz Stocrin Anti-HIV- Reverstrans- Banyu 1998 midler kriptaseinhibitorer

L-743726 Sustiva Banyu (Orphan Drug) L-743725 Bristol-((+)- Myers Squibb enantio- (opphav) mer)

L-741211

(racemat)

Lansert A-84538 Ritonavir Norvir Anti-HIV- HIV- Abbott 1996 midler protease- (opphav) ABT-538 inhibitorer Dainippon Pharmaceutic al Lansert AG-1343 Nelfinavir- Viracept Anti-HIV- HIV- Agouron 1997 mesilat midler protease- (opphav) LY- inhibitorer Japan 312857 Tobacco

AG-1346 Mitsubishi (fri Pharma base)

Roche Fase III PRO-2000 Anti-HIV- Inhibitorer Indevus midler mot virusinntrengning

PRO- Mikrobicider Medical 2000/5 Research Council Paligent (opphav) Fase III Gd-Tex Gadolinium- Xcytrin Anti-HIV- National teksafyrin midler Cancer Institute GdT2B2 Motexafin- Antineo- Pharmagadolinium plastiske cyclics Enhancer- (opphav) midler

PCI-0120 Hjernekreftterapi

Glioblastoma

multiformeterapi

Hode- og

halskreftterapi

Lungekreftterapi

Lymfocyttisk

leukemiterapi

Multippelmyelomterapi

Non-Hodgkins

lymfomterapi

Ikke-småcellelungekreftterapi

Radiosensibiliseringsmidler

Nyrekreftterapi

Fasttumorterapi

Lansert DP-178 Enfuvirtid Fuzeon Anti-HIV- Virale Duke 2003 midler fusjons- University inhibitorer (opphav) R-698 Pentafusid Roche

T-20 Trimeris (opphav)

Fase II BC-IL "Buffy Multi- AIDS- Cel-Sci coat"- Kine medisiner (opphav) inter-Kreftimmun- University leukiner

terapi of Maryland

Livmorhalskreftterapi

Hode- og

halskreftterapi

Prostatakreftterapi

Fase II FP-21399 Anti-HIV- Virale EMD Lexigen midler fusjons- (opphav) inhibitorer

Fuji Photo Film (opphav) Fase II AXD-455 Semapimod- Anti-HIV- Deoksyhypu- Axxima hydroklorid midler sinsyntaseinhibitorer

CNI-1493 Anti- Mitogen- Cytokine psoriatiske aktivert Pharmamidler protein- Sciences kinase-(MAPK)-inhibitorer

Midler for Nitrogen- Picower inflamma- oksid- Institute torisk syntase- for Medical tarmsykdom inhibitorer Research (opphav) Behandling

av bukspyttkjertelforstyrrelser,

nyrekreftterapi

Fase II ALVAC AIDS- ANRS MN120 vaksiner

TMGMP ALVAC Merck & Co. vCP205

vCP205 Nat. Inst.

Allergy & Infectious Dis.

Sanofi Pasteur (opphav)

Virogenetics (opphav)

Walter Reed Army Institute Fase I/II CY-2301 Thera- AIDS- Epimmune digm- vaksiner (opphav) EP HIV- HIV DNA-vaksiner IDM 1090

EP-1090 Nat. Inst.

Allergy & Infectious Dis.

National Institutes of Health Fase II CD4-IgG2 Anti-HIV- Inhibitorer Epicyte midler mot virusinntrengning

PRO-542 Formatech

GTC Biotherapeutics Progenics (opphav) Fase I UC-781 Anti-HIV- Reverstrans- Biosyn midler kriptaseinhibitorer

Mikrobicider Cellegy

Uniroyal (opphav) University of Pittsburgh (opphav) Preklinisk ProVax AIDS- Progenics vaksiner (opphav)

Fase II ACH- Elvucitabin Anti-HIV- DNA-poly- Achillion 126443 midler meraseinhibitorer

L-D4FC Antihepatitt Reverstrans- Vion

B-virus- kriptaselegemidler inhibitorer

beta-L- Yale Fd4C University (opphav) Preklinisk CV-N Cyanovirin Anti-HIV- Inhibitorer Biosyn N midler mot virus

Mikrobicider inntrengning National Cancer Institute (US) (opphav) Lansert PNU- Tipranavir Aptivus Anti-HIV- HIV- Boehringer 2005 140690 midler protease- Ingelheim inhibitorer

U-140690 Pfizer (opphav)

PNU-140690E

(diNa

salt)

Fase I/II ADA Azodikarbon- Anti-HIV- National syreamid midler Cancer Institute (US) (opphav) NSC- Rega 674447 Institute for Medical Research (opphav) Lansert Bis(POC)PM Tenofovir Viread AIDS- Reverstrans- Gilead 2001 PA disoproxil- medisiner kriptase- (opphav) fumarat inhibitorer

GS-4331- Anti-HIV- Japan 05 midler Tobacco Japan Tobacco (Orphan Drug) Fase II PA-457 Anti-HIV- Virale Biotech midler modnings- Research inhibitorer Laboratories (opphav) YK-FH312 Panacos

University North Carolina, Chapel Hill (opphav)

ViroLogic Fase II SP-01 Anticort Anti-HIV- HMG-CoA- Altachem midler reduktasemRNA-ekspresjonsinhibitorer

SP-01A Onkolytiske Inhibitorer Georgetown legemidler mot virus- University inntrengning (opphav)

Samaritan Pharmaceuticals

Lansert BMS- Atazanavir- Reyataz Anti-HIV- HIV- Bristol-2003 232632- sulfat midler protease- Myers Squibb 05 inhibitorer

CGP- Bristol-73547 Myers Squibb (Orphan Drug)

BMS-232632 Novartis (fri (opphav) base)

Lansert AZT/3TC Lamivudin/ Combivir Anti-HIV- Reverstrans- GlaxoSmith-1997 Zidovudin midler kriptase- Kline inhibitorer (opphav)

Zidovudin/

Lamivudin

Fase III AIDSVAX AIDS- Genentech B/B vaksiner (opphav)

AIDSVAX Nat. Inst. gp120 Allergy & B/B Infectious Dis.

VaxGen

Fase II (-)-BCH- Anti-HIV- Reverstrans- Avexa 10652 midler kriptase-(-)-dOTC inhibitorer Shire Pharmaceuticals (opphav) AVX-754

BCH-10618

SPD-754

Fase II D-D4FC Reverset Anti-HIV- DNA-poly- Bristolmidler merase- Myers Squibb inhibitorer (opphav) DPC-817 Reverstrans- Incyte kriptaseinhibitorer

RVT Pharmasset

beta-D-D4FC

Fase I/II VIR-201 AIDS- Virax vaksiner (opphav) Preklinisk DDE-46 Anti-HIV- Antimitot- Paradigm midler iske lege- Pharmamidler ceuticals WHI-07 Onkolytiske Apoptose- Parker legemidler indusere Hughes Institute (opphav)

Vaginale Caspase 3-spermicider aktivatorer

Caspase 8-aktivatorer

Caspase 9-aktivatorer

Mikrotubulusinhibitorer Preklinisk HI-113 Sampidin Anti-HIV- Reverstrans- Parker midler kriptase- Hughes inhibitorer Institute<(opphav)>STAMP Stampidin

d4T-pBPMAP

Preklinisk WHI-05 Anti-HIV- Paradigm midler Pharmaceuticals Vaginale Parker spermicider Hughes Institute (opphav) Preklinisk 1F7 Anti-HIV- Murine ImmPheron midler monoklonale antistoffer

CTB-1 Antihepatitt Immune C-virus- Network legemidler

MAb 1F7 InNexus Sidney Kimmel Cancer Center (opphav) University of British Columbia IND-inn- MDI-P Anti-HIV- Dana-Farber levert midler Cancer Institute

Anti- Medical bakterielle Discoveries legemidler (opphav) Astmaterapi

Behandling

av cystisk

fibrose

Behandling

av septisk

sjokk

Fase I PA-14 Anti-HIV- Anti-CD195 Epicyte midler (CCR5)

PRO-140 Humaniserte Progenics monoklonale (opphav) antistoffer

Inhibitorer Protein mot virus- Design Labs inntrengning

Fase II EpiBr Immuni- Anti-HIV- Colthurst tin midler (opphav) HE-2000 Inakti- Antihepatitt Edenland vin B-viruslegemidler

Antihepatitt Hollis-Eden C-virus- (opphav) legemidler

Antimalariamidler

Behandling

av cystisk

fibrose

Immunmodulatorer

Behandling

av tuberkulose

Fase II ALVAC AIDS- ANRS vCP1452 vaksiner

vCP1452 Nat. Inst.

Allergy & Infectious Dis.

Sanofi Pasteur (opphav) Virogenetics (opphav)

Fase II (±)-FTC Racivir Anti-HIV- Pharmasset midler (opphav) PSI-5004 Antihepatitt

B-viruslegemidler

Fase III Cellulose- Kvinnelige Inhibitorer Polydex sulfat kontracep- mot virus- (opphav) tiva inntrengning Ushercell Mikrobicider

Fase I SF-2 AIDS- Chiron rgp120 vaksiner (opphav)

rgp120 SF- Nat. Inst.

2 Allergy & Infectious Dis.

Fase I MIV-150 Anti-HIV- Reverstrans- Medivir midler kriptase- (opphav) inhibitorer Mikrobicider Population Council

Fase I/II Cytolin Anti-HIV- Anti- Amerimmune midler CD11a/CD18 (opphav) (LFA-1)

Murine Cytodyn monoklonale

antistoffer

Fase III 10D1 mAb Anti-HIV- Anti-CD152 Bristolmidler (CTLA-4) Myers Squibb Anti-CTLA- Brystkreft- Humane Medarex 4 MAb behandling monoklonale (opphav) antistoffer

MDX-010 Hode- og Medarex halskreft- (Orphan terapi Drug) MDX- Melanom- National CTLA4 terapi Cancer Institute MDX-101 Prostata-(formerly) kreftterapi

Nyrekreftterapi

Fase II/III 1018-ISS AIDS- Oligonukleo- Dynavax medisiner tider (opphav)

ISS-1018 Anti- Gilead allergi-/

antiastmalegemidler

Legemidler Sanofi for Pasteur allergisk

rhinitt

Immunmodulatorer

Non-Hodgkins

lymfomterapi

Vaksineadjuvanser

Fase I/II HGTV43 Stealth Anti-HIV- Enzo Vector midler (opphav) Gen avleveringssystemer

Fase II R-147681 Dapivirin Anti-HIV- Reverstrans- IPM midler kriptaseinhibitorer

TMC-120 Mikrobicider Janssen (opphav) Tibotec (opphav)

Fase II DPC-083 Anti-HIV- Reverstrans- Bristolmidler kriptase- Myers Squibb inhibitorer (opphav) Lansert Lamivudin/ Trizivir Anti-HIV- GlaxoSmith-2000 zidovudin/ midler Kline abacavir- (opphav) sulfat

Lansert 908 Fosampren- Lexiva Anti-HIV- HIV- GlaxoSmith-2003 avir- midler protease- Kline kalsium inhibitorer (opphav) GW- Telzir Kjemiske Vertex 433908G avleverings- (opphav) systemer

GW-433908

(fri

acid)

VX-175

(fri

acid)

Fase I DNA HIV AIDS- GlaxoSmithvaccin vaksiner Kline

"Powder- PowderMed Ject"- HIV- (opphav) DNA-vaksine

Fase III PC-515 Carra- Mikrobicider Population guard Council (opphav) Fase II R-165335 Etravirin Anti-HIV- Reverstrans- Janssen midler kriptase- (opphav) inhibitorer

TMC-125 Tibotec (opphav) Preklinisk SP-1093V Anti-HIV- DNA- McGill midler polymerase University inhibitorer Reverstrans- Supratek kriptase- (opphav) inhibitorer

Fase III AIDSVAX AIDS- Genentech B/E vaksiner (opphav) AIDSVAX VaxGen gp120

B/E

Walter Reed Army Institute Lansert ABT- Lopinavir/ Kaletra Anti-HIV- HIV- Abbott 2000 378/r ritonavir midler protease- (opphav) inhibitorer

ABT- Behandling Gilead 378/rito- av alvorlig

navir akutt respiratorisk

syndrom

(SARS),

Fase I BCH- Anti-HIV- Reverstrans- Shire 13520 midler kriptase- Pharmainhibitorer ceuticals (opphav)

SPD-756

Fase I/II BAY-50- Adargi- Anti-HIV- IL-2 Bayer 4798 leukin- midler (opphav) alfa Immunmodulatorer

Onkolytiske

legemidler

Fase I 204937 Anti-HIV- Reverstrans- GlaxoSmithmidler kriptase- Kline inhibitorer

MIV-210 Antihepatitt Medivir B- virus- (opphav) legemidler

Fase III Buffer- Mikrobicider Johns gel Hopkins University (opphav) Vaginale National spermicider Institutes of Health ReProtect (opphav) Fase I Ad5- AIDS- Merck & Co.

FLgag vaksiner (opphav) Ad5-gag DNA-vaksiner

Fase III ALVAC AIDS- Nat. Inst.

E120TMG vaksiner Allergy & Infectious Dis.

ALVAC Sanofi vCP1521 Pasteur (opphav)

vCP1521 Virogenetics (opphav)

Walter Reed Army Institute Fase II MVA-BN AIDS- Bavarian Nef vaksiner Nordic MVA-HIV-1 (opphav) LAI-nef

MVA-nef

Fase I DNA/MVA Multiprotein AIDS- Emory SHIV- DNA/MVA- vaksiner University 89.6 vaksine (opphav) GeoVax

Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.

Fase II MVA.HIVA AIDS- Impfstoffvaksiner werk Dessau-Tornau GmbH (opphav) International AIDS Vaccine Initiative Uganda Virus Research Institute University of Oxford

Fase I LFn-p24 HIV-Thera- AIDS- Avant porevaksine vaksiner (opphav) Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.

Walter Reed Army Institute

Fase III C31G Glyminox Oramed Anti-HIV- Biosyn midler (opphav)

SAVVY Anti- Cellegy bakterielle

legemidler

Antifungale

midler

Mikrobicider

Behandling

av opportunistiske

infeksjoner

Vaginale

spermicider

Fase I BRI-7013 VivaGel Mikrobicider Biomolecular Research Institute (opphav) SPL-7013 Starpharma

Fase I/II SDS Natrium- Usynlig Anti-HIV- Universite dodecyl- kondom midler Laval sulfat (opphav) SLS Sodium Anti-herpes

lauryl- simplexsulfat viruslegemidler

Antiviruslegemidler

Mikrobicider

Vaginale

spermicider

Fase I/II 2F5 Anti-HIV- Humane Epicyte midler monoklonale antistoffer Inhibitorer Polymun mot virus- (opphav) inntrengning Universitaet Wien (opphav)

Fase I AK-671 Ancriviroc Anti-HIV- Kjemokin- Scheringmidler CCR5- Plough antagonister (opphav) SCH- Inhibitorer 351125 mot virusinntrengning

SCH-C

Schering

C

Fase I DNA/PLG AIDS- Chiron microparti vaksiner (opphav) cles

DNA-vaksiner Nat. Inst.

Allergy & Infectious Dis.

Fase I AAV2-gag- AIDS- Inter-PR-DELTA- vaksiner national RT AIDS Vaccine Initiative

tgAAC-09 DNA-vaksiner Targeted Genetics (opphav) tgAAC09

AAV

Fase I AVX-101 AIDS- AlphaVax vaksiner (opphav) AVX-101 DNA-vaksiner Nat. Inst. VEE Allergy & Infectious Dis.

Fase I gp160 AIDS- ANRS MN/LAI-2 vaksiner

Sanofi Pasteur (opphav)

Walter Reed Army Institute Preklinisk THPB 2-OH-propyl- Trappsol Anti-HIV- Cyclodextrin beta-syklo- HPB midler Technologies dekstrin Development O-(2- (opphav) hydroksypropyl)-beta-syklodekstrin

Preklinisk MPI- Anti-HIV- Myriad 49839 midler Genetics (opphav)

Fase I BMS- Anti-HIV- Inhibitorer Bristol-378806 midler mot virus- Myers Squibb BMS-806 inntrengning (opphav)

Fase I T-cell HIV AIDS- Hadassah Vaksine vaksiner Medical Organization (opphav) Weizmann Institute of Science Fase III TMC-114 Darunavir Anti-HIV- HIV- Johnson & midler protease- Johnson UIC- inhibitorer Tibotec 94017 (opphav) University of Illinois (opphav) Preklinisk MV- Anti-HIV- Reverstrans- Medivir 026048 midler kriptase- (opphav) inhibitorer Roche

Preklinisk K5- Anti-HIV- Angiogenese- Glycores N,OS(H) midler inhibitorer 2000

Mikrobicider Viral Fusion San Raffaele inhibitorer Scientific Institute Onkolytiske Universita legemidler degli Studi di Bari (opphav) Universita degli Studi di Brescia (opphav) Fase III UK- Maraviroc Anti-HIV- Kjemokin- Pfizer 427857 midler CCR5- (opphav) antagonister Inhibitorer

mot virusinntrengning

Fase I BILR-355 Anti-HIV- Reverstrans- Boehringer midler kriptase- Ingelheim inhibitorer (opphav) BILR-355-BS

Lansert Abacavir- Epzicom Anti-HIV- Reverstrans- GlaxoSmith-2004 sulfat/lami- midler kriptase- Kline vudin inhibitorer (opphav)

Kivexa

Preklinisk DermaVir AIDS- Genetic vaksiner Immunity (opphav)

DNA-vaksiner Research Institute Genetic Human Ther. Fase I/II 2G12 Anti-HIV- Humane Epicyte midler monoklonale antistoffer Inhibitorer Polymun mot virus- (opphav) inntrengning Universitaet Wien (opphav) Fase I L- Anti-HIV- HIV- Merck & Co.

000870810 midler integrase- (opphav) inhibitorer

L-870810

Fase I L-870812 Anti-HIV- HIV- Merck & Co.

midler integrase- (opphav) inhibitorer

Fase I VRX-496 Anti-HIV- University midler of Pennsylvania Antisense- VIRxSYS terapi (opphav) Preklinisk SAMMA Mikrobicider Inhibitorer Mount Sinai mot virus- School of inntrengning Medicine (opphav) Rush University Medical Center (opphav) Fase I Ad5gag2 AIDS- Merck & Co.

vaksiner (opphav) MRKAd5 Nat. Inst. HIV-1 Allergy & gag Infectious Dis.

MRKAd5gag Sanofi Pasteur

Fase I BG-777 Anticyto- Virocell megalovirus- (opphav) legemidler

Anti-HIV-midler

Antiinfluenza

viruslegemidler

Antibakterielle

legemidler

Immunmodulatorer

Preklinisk Sulfonert Kontracep- Panjab hesperidin tiva University Mikrobicider (opphav)

Fase II 695634 Anti-HIV- Reverstrans- GlaxoSmithmidler kriptase- Kline inhibitorer (opphav)GW-5634

GW-695634

Fase II GW- Anti-HIV- Reverstrans- GlaxoSmith-678248 midler kriptase- Kline inhibitorer (opphav)GW-8248

Preklinisk R-1495 Anti-HIV- Reverstrans- Medivir midler kriptaseinhibitorer

Roche Preklinisk SMP-717 Anticyto- Reverstrans- Advanced megalovirus- kriptase- Life legemidler inhibitorer Sciences Anti-HIV- (opphav) midler

Fase I/II AMD-070 Anti-HIV- Kjemokin- AnorMED midler CXCR4(SDF- (opphav)

1)-antagonister

Inhibitorer Nat. Inst. mot virus- Allergy & inntrengning Infectious Dis.

National Institutes of Health Preklinisk TGF-alfa Anti-HIV- Centocor midler

Antiparkin- Kaleidos sonlege- Pharma midler

National Cancer Institute (US) (opphav) National Institutes of Health (opphav)

Fase II 873140 Anti-HIV- Kjemokin- GlaxoSmithmidler CCR5-antago- Kline nister

AK-602 Inhibitorer Ono (opphav) mot virusinntrengning

GW-873140

ONO-4128

Fase I TAK-220 Anti-HIV- Kjemokin- Takeda midler CCR5-antago- (opphav) nister

Inhibitorer

mot virusinntrengning

Lansert V-1-immuni- AIDS- Immunitor tor vaksiner (opphav)

Behandling

av AIDS-assosierte

forstyrrelser

Fase I TAK-652 Anti-HIV- Kjemokin- Takeda midler CCR5- (opphav) antagonister

Inhibitorer

mot virusinntrengning

IND-inn- R15K Block- Anti-HIV- Inhibitorer Adventrx levert Aide/CR midler mot virus- Pharmaceutiinntrengning cals

M.D.

Anderson Cancer Center (opphav) Fase II R-278474 Rilpivirin Anti-HIV- Reverstrans- Janssen midler kriptase- (opphav) inhibitorer

TMC-278

Preklinisk KPC-2 Anti-HIV- Kucera midler Pharmaceutical (opphav)

Preklinisk INK-20 Anti-HIV- Kucera midler Pharmaceutical (opphav)Kjemiske

avleveringssystemer

Fase I CCR5 mAb Anti-HIV- Anti-CD195 Human Genome midler (CCR5) Sciences (opphav)

CCR5mAb004 Humane

monoklonale antistoffer Inhibitorer

mot virusinntrengning Preklinisk MIV-170 Anti-HIV- Reverstrans- Medivir midler kriptase- (opphav) inhibitorer

Fase I DP6-001 HIV DNA- AIDS- Advanced vaksine vaksiner BioScience DNA-vaksiner CytRx

University of Massachusetts (opphav) Fase II AG- Anti-HIV- HIV- Pfizer 001859 midler protease- (opphav) inhibitorer

AG-1859

Fase I/II GTU- AIDS- FIT Biotech multi- vaksiner (opphav)

HIV

DNA-vaksiner International AIDS Vaccine Initiative Preklinisk Eradic- AIDS- Adventrx Aide vaksiner Pharmaceuticals M.D.

Anderson Cancer Center (opphav)

Lansert Tenofovir- Truvada Anti-HIV- Reverstrans- Gilead 2004 disoproxil- midler kriptase- (opphav) fumarat/ inhibitorer Japan emtricitabin Tobacco Preklinisk Block- Anti-HIV- Inhibitorer Adventrx Aide/VP midler mot virus- Pharmaceutiinntrengning cals (opphav) Preklinisk TPFA Thiovir Anti-HIV- Reverstrans- Adventrx midler kriptase- Pharmaceutiinhibitorer cals

Livmorhals- National kreft- Cancer terapi Institute Behandling University for genitale of Southern vorter California (opphav)

Fase I/II MetX MetaboliteX Anti-HIV- Tripep midler (opphav)

alfa-HGA

Preklinisk NV-05A Anti-HIV- Reverstrans- Idenix midler kriptase- (opphav) inhibitorer

Fase I/II IR-103 AIDS- Immune vaksiner Response

Preklinisk MX-100 Anti-HIV- HIV- Pharmacor midler protease- (opphav) inhibitorer

PL-100 Procyon Biopharma (opphav)

ViroLogic Fase I Anti-HIV- Fresenius midler (opphav) Genterapi Georg-Speyer-Haus (opphav)

Fase I SCH-D Anti-HIV- Kjemokin- Scheringmidler CCR5-antago- Plough nister (opphav) Sch- Inhibitorer 417690 mot virusinntrengning Preklinisk ImmunoVex- AIDS- BioVex HIV vaksiner (opphav)

Fase I CYT-99- Anti-HIV- Cytheris 007 midler (opphav) rhIL-7 Immunmodu- Nat. Inst.

latorer Allergy & Infectious Dis.

National Cancer Institute

Fase I Rekombinant AIDS- Chiron o-gp140/ vaksiner (opphav) MF59-adjuvans

Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.

Fase II BMS- Anti-HIV- Inhibitorer Bristol-488043 midler mot virus- Myers Squibb inntrengning (opphav) Preklinisk KP-1212 Anti-HIV- Koronis midler (opphav)SN-1212

Preklinisk AMD-887 Anti-HIV- Kjemokin- AnorMED midler CCR5-antago- (opphav) nister

Inhibitorer

mot virusinntrengning

Fase I KP-1461 Anti-HIV- Koronis midler (opphav)

SN-1461 Kjemiske

avleveringssystemer

Preklinisk DES-10 Anti-HIV- AusAm midler Biotechnologies (opphav) Anti-herpes- National viruslege- Institutes midler of Health Preklinisk APP-069 Anti-HIV- Aphios midler (opphav)

Preklinisk PC-815 MIV- Anti-HIV- Medivir 150/Carra- midler (opphav) guard

MIV-150/PC- Mikrobicider Population 515 Council (opphav) Preklinisk FGI-345 Anti-HIV- Functional midler Genetics (opphav) Preklinisk RPI-MN Anti-HIV- Nutra Pharma midler (opphav)

ReceptoPharm (opphav)

Preklinisk Tenofovir- Anti-HIV- Reverstrans- Bristoldisoproxil- midler kriptase- Myers Squibb fumarat/ inhibitorer (opphav) emtri- Gilead citabin/ (opphav) favirenz Merck & Co.

(opphav)

Preklinisk MVA-BN- AIDS- Bavarian HIV- poly- vaksiner Nordic top (opphav) Preklinisk MVA-BN- AIDS- Bavarian HIV- vaksiner Nordic multi- (opphav) antigen

Preklinisk PBS-119 Immunstimu- Phoenix lerings- Biosciences midler (opphav) Fase II HIV-1 Tat AIDS- Neovacs Toxoid- vaksiner

vaksine

Tat Toxoid- Sanofi vaksine Pasteur Univ.

Maryland Biotechnology Institute Fase III TNP Thymus- Anti-HIV- Viral nukleær- midler GeneticsVGV-1

protein

Fase I VCR-ADV- AIDS- GenVec 014 vaksiner (opphav)

VRC- Nat. Inst. HIVADV014- Allergy & 00-VP Infectious Dis.

Preklinisk SP-010 Anti-HIV- Georgetown midler University (opphav) SP-10 Behandling Samaritan av kogni- Pharmaceutic sjons- als forstyrrelser

Fase I/II GS-9137 Anti-HIV- HIV-inte- Gilead midler grase-JTK-303 inhibitorer Japan Tobacco (opphav) Fase I/II Dendrittisk AIDS- Argos cellevaksine vaksiner Therapeutics med RNA Kreft- (opphav) vaksiner

Melanomterapi

Nyrekreftterapi

Fase I IFN-alfa- Anti- AIDS- Neovacs kinoid feron vaksiner (opphav) Midler for Sanofi systemisk Pasteur lupus erythematosus

Vaksiner

Fase II DNA.HIVA AIDS- Intervaksiner national AIDS Vaccine Initiative HIVA DNA-vaksiner ML Laboratories (opphav) Uganda Virus Research Institute University of Oxford Fase I DEBIO- Anti-HIV- Debiopharm 025 midler (opphav)

UNIL-025 Antihepatitt

C-viruslegemidler

Behandling

av iskemisk

slag

Preklinisk HIV-vaksine AIDS- Berna vaksiner Biotech (opphav)

MV-HIV-vaksine

Fase I 825780 DNA-vaksiner GlaxoSmith-Kline (opphav)Virus-vaksiner

Fase I C-1605 AIDS- Merck & Co.

medisiner (opphav)

Fase I ADMVA AIDS- Aaron vaksiner Diamond AIDS Research Center

Impfstoffwerk Dessau-Tornau GmbH (opphav) International AIDS Vaccine Initiative Preklinisk BL-1050 AIDS- BioLineRx medisiner

Hebrew University (opphav) Yissum

Fase I CAP Cellulose- Mikrobicider Inhibitorer New York acetat- mot virus- Blood Center ftalat inntrengning

Vaginale

spermicider

Preklinisk QR-437 Anti-HIV- Quigley midler Pharma (opphav)

Fase II MRKAd5 AIDS- Merck & Co.

HIV-1 vaksiner (opphav) gag/pol/

nef

MRKAd5 Nat. Inst. HIV-1 Allergy & trivalent Infectious Dis.

MRKAd5gag/

pol/nef

Preklinisk Carry- AIDS- Tripep Vac- vaksiner (opphav)

HIV

Vaccine Research Institute of San Diego Preklinisk HIV- AIDS- Tripep RAS medisiner (opphav)

Preklinisk PL-337 Anti-HIV- HIV- Procyon midler protease- Biopharma inhibitorer (opphav) Fase I DNA-C AIDS- EuroVacc vaksiner Foundation

DNA-HIV- Universitaet C Regensburg (opphav) Fase II Lipo-5 AIDS- ANRS vaksiner

INSERM (opphav)

Nat. Inst. Allergy & Infectious Dis.

Sanofi Pasteur (opphav) Fase I Lipo-6T AIDS- ANRS vaksiner

INSERM (opphav)

Sanofi Pasteur (opphav) Fase I EnvPro AIDS- St. Jude vaksiner Childrens Res. Hosp. (opphav) Fase I TCB-M358 AIDS- Nat. Inst.

vaksiner Allergy & Infectious Dis.

Therion (opphav)

Fase I TBC-M335 AIDS- Nat. Inst.

vaksiner Allergy & Infectious Dis.

Therion (opphav) Fase I TBC-F357 AIDS- Nat. Inst.

vaksiner Allergy & Infectious Dis.

Therion (opphav)

Fase I TBC-F349 AIDS- Nat. Inst.

vaksiner Allergy & Infectious Dis.

Therion (opphav) Fase I TBC- AIDS- Nat. Inst.

M358/TBC- vaksiner Allergy & M355 Infectious Dis.

Therion (opphav) Fase I TBC- AIDS- Nat. Inst.

F357/TBC- vaksiner Allergy & F349 Infectious Dis.

Therion (opphav) Fase I HIV CTL Multiepitop- AIDS- Nat. Inst.

MEP CTL-peptid- vaksiner Allergy & vaksine Infectious Dis.

Wyeth Pharmaceutic als (opphav) Fase I VRC-DNA- AIDS- National 009 vaksiner Institutes of Health (opphav)

VRC- DNA-vaksiner

HIVDNA009-00-VP

Preklinisk REP-9 Anti-HIV- Oligonukleo- REPLICor midler tider (opphav)

Antiviruslegemidler

Preklinisk PPL-100 Anti-HIV- HIV- Procyon midler protease- Biopharma inhibitorer (opphav)

Kjemiske

avleveringssystemer

Fase I/II BI-201 Anti-HIV- Humane BioInvent midler monoklonale (opphav) antistoffer

Tabell 99

Eksempelvise HIV-antivirusmidler og patentnummer

Ziagen (abacavirsulfat, US 5034 394)

Epzicom (abacavirsulfat/lamivudin, US 5034 394)

Hepsera (adefovirdipivoksil, US 4 724 233)

Agenerase (amprenavir, US 5646 180)

Reyataz (atazanavirsulfat, US 5849 911)

Rescriptor (delavirdinmesilat, US 5 563 142)

Hivid (dideoksycytidin, Zalcitabin, US 5028 595)

Videx (dideoksyinosin, didanosin, US 4 861 759)

Sustiva (efavirenz, US 5519 021)

Emtriva (emtricitabin, US 6642 245)

Lexiva (fosamprenavirkalsium, US 6436 989)

Virudin, Triapten, Foscavir (foskarnetnatrium,

US 6476 009)

Crixivan (indinavirsulfat, US 5 413 999)

Epivir (lamivudin, US 5 047 407)

Combivir (lamivudin/zidovudin, US 4724 232)

Aluviran (Lopinavir)

Kaletra (lopinavir/ritonavir, US 5541 206)

Viracept (nelfinavirmesilat, US 5484 926)

Viramune (nevirapin, US 5366 972)

Norvir (ritonavir, US 5541 206)

Invirase, Fortovase (saquinavirmesilat, US 5196 438)

Zerit (stavudin, US 4 978 655)

Truvada (tenofovirdisoproksilfumarat/emtricitabin,

US 5210 085)

Aptivus (tipranavir)

Retrovir (zidovudin, azidotymidin, US 4724 232)

Metabolitter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen

Også de in vivo-metabolske produktene av forbindelsene som er beskrevet her, faller innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Slike produkter kan f.eks. fås fra oksidasjonen, reduksjonen, hydrolysen, amideringen, forestringen og lignende av den administrerte forbindelse, hovedsakelig på grunn av enzymatiske prosesser. Følgelig omfatter oppfinnelsen forbindelser fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å bringe en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kontakt med et pattedyr i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi et metabolsk produkt derav. Slike produkter identifiseres vanligvis ved å fremstille en radioaktivt merket (f.eks. C<14>eller H<3>) forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrere den parenteralt i en påvisbar dose (f.eks. mer enn ca. 0,5 mg/kg) til et slikt dyr som rotte, mus, marsvin, apet eller til menneske, la det gå tilstrekkelig tid til at metabolismen kan inntre (vanligvis ca. 30 sekunder til 30 timer) og isolere dens omdannelsesprodukter fra urinen, blodet eller andre biologiske prøver. Disse produktene isoleres lett, ettersom de er merket (andre isoleres ved bruk av antistoffer som er i stand til å binde epitoper som overlever i metabolitten). Metabolittstrukturene bestemmes på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av MS- eller NMR-analyse. Generelt gjøres analyse av metabolitter på samme måte som vanlige legemiddelmetabolismestudier som er godt kjent for fagfolk på området. Omdannelsesproduktene er, så lenge de ikke på annen måte finnes in vivo, anvendbare i diagnostiske prøver for terapeutisk dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, selv om de ikke har noen HIV-inhibitoraktivitet i seg selv.

Oppskrifter og metoder for bestemmelse av stabilitet til forbindelser i gastrointestinale surrogatsekresjoner er kjent. Forbindelser defineres her som stabile i mage- og tarmkanalen når mindre enn ca. 50 mol% av de beskyttede gruppene avbeskyttes i tarm- eller magesurrogatsaft etter inkubasjon i 1 time ved 37 °C. Det faktum alene at forbindelsene er stabile i mage- og tarmkanalen, betyr ikke at de ikke kan hydrolyseres in vivo. Fosfonatprolegemidlene ifølge oppfinnelsen vil vanligvis være stabile i fordøyelsessystemet, men hydrolyseres i det vesentlige til moderlegemidlet i fordøyelseshulrommet, leveren eller annet metabolsk organ, eller i celler generelt.

Eksempelvise metoder for å lage forbindelsene ifølge oppfinnelsen

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å fremstille preparatene ifølge oppfinnelsen. Preparatene fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av de anvendbare teknikker innen organisk syntese. Mange slike teknikker er godt kjent på fagområdet. Mange av de kjente teknikkene er imidlertid utdypet i "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, New York), vol. 1, Ian T. Harrison og Shuyen Harrison, 1971; vol. 2, Ian T. Harrison og Shuyen Harrison, 1974; vol. 3, Louis S. Hegedus og Leroy Wade, 1977; vol.

4, Leroy G. Wade jr., 1980; vol. 5, Leroy G. Wade jr., 1984; og vol. 6, Michael B. Smith; samt March, J., Advanced Organic Chemistry, 3. utg. (John Wiley & Sons, New York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. I 9 bind, Barry M. Trost, sjefredaktør (Pergamon Press, New York, 1993-trykning).

Flere eksempelvise fremgangsmåter for fremstillingen av preparatene ifølge oppfinnelsen er angitt nedenunder. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere typene av slike fremstillinger, og er ikke ment å begrense omfanget av anvendbare fremgangsmåter.

Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidelsesprosedyrer og lignende, være de som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som skal utføres. Det angitte referansematerialet inneholder, sammen med materialet sitert der, detaljerte beskrivelser av slike betingelser.

Vanligvis vil temperaturene være –100 °C til 200 °C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstidene vil være 10 sekunder til 10 dager. Opparbeidelse består vanligvis av nøytralisering av eventuelle uomsatte reagenser, etterfulgt av fordeling i et system med vann- og organisk lag (ekstraksjon), og separering av laget som inneholder produktet.

Oksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 °C), selv om temperaturen for metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 °C til –100 °C, oppløsningsmidler er vanligvis aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider reguleres for å oppnå ønskede omdannelser.

Kondensasjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur, selv om reduserte temperaturer (0 °C til –100 °C) også er vanlig for ikkeekvilibrerende, kinetisk regulerte kondensasjoner. Oppløsningsmidler kan være enten protiske (vanlig ved ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig ved kinetisk regulerte reaksjoner).

Standard synteseteknikker, slik som azeotrop fjerning av reaksjonsbiproduktene, og anvendelse av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inertgassmiljøer), er vanlige på fagområdet og vil bli anvendt når det er passende.

Reaksjonsskjemaer og eksempler

Generelle aspekter ved disse eksempelvise fremgangsmåtene er beskrevet nedenunder og i eksemplene. Hvert av produktene av de følgende fremgangsmåter blir eventuelt fraskilt, isolert og/eller renset før anvendelsen i etterfølgende fremgangsmåter.

Generelt vil reaksjonsbetingelsene, slik som temperatur, reaksjonstid, oppløsningsmidler, opparbeidelsesprosedyrer og lignende, være de som er vanlige på fagområdet for den bestemte reaksjon som skal utføres. Det angitte referansematerialet inneholder, sammen med materialet sitert der, detaljerte beskrivelser av slike betingelser. Vanligvis vil temperaturene være –100 °C til 200 °C, oppløsningsmidler vil være aprotiske eller protiske, og reaksjonstidene vil være 10 sekunder til 10 dager. Opparbeidelse består vanligvis av nøytralisering av eventuelle uomsatte reagenser, etterfulgt av fordeling i et system med vann- og organisk lag (ekstraksjon), og separering av laget som inneholder produktet.

Uttrykkene "behandlet", "behandle", "behandling" og lignende betyr, når de brukes i forbindelse med en kjemisk synteseoperasjon, å kontakte, blande, omsette, la reagere, bringe i kontakt og andre uttrykk som er vanlige på fagområdet, for å indikere at én eller flere kjemiske enheter behandles på en slik måte at de omdannes til én eller flere andre kjemiske enheter. Dette betyr at "behandling av forbindelse 1 med forbindelse 2" er synonymt med "la forbindelse 1 reagere med forbindelse 2", "bringe forbindelse 1 i kontakt med forbindelse 2", "omsette forbindelse 1 med forbindelse 2" og andre uttrykk som er vanlige på fagområdet organisk syntese, for på rimelig måte å angi at forbindelse 1 ble "behandlet", "omsatt", "fikk reagere" etc. med forbindelse 2. "Behandle" angir f.eks. den rimelige og vanlige måte hvorved organiske kjemikalier får reagere. Normale konsentrasjoner (0,01 M til 10 M, vanligvis 0,1 M til 1 M), temperaturer (-100 °C til 250 °C, vanligvis –78 °C til 150 °C, mer vanlig –78 °C til 100 °C, enda mer vanlig 0 °C til 100 °C), reaksjonsbeholdere (vanligvis glass, plast, metall), oppløsningsmidler, trykk, atmosfærer (vanligvis luft for oksygen- og vannufølsomme reaksjoner, eller nitrogen eller argon for oksygen- eller vannfølsomme) etc. er ment, med mindre annet er angitt. Kunnskapen om lignende reaksjoner som er kjent på fagområdet organisk syntese, anvendes ved utvelgelse av betingelsene og apparatet for "behandling" i en bestemt fremgangsmåte. Fagfolk på området organisk syntese velger spesielt betingelser og apparat som med rimelighet kan forventes å utføre de kjemiske reaksjonene med hell i de beskrevne fremgangsmåter, basert på kunnskapen på fagområdet.

Modifikasjoner av hvert av de eksempelvise reaksjonsskjemaene og i eksemplene (heretter "eksempelvise reaksjonsskjemaer") fører til forskjellige analoger av de bestemte, eksempelvise materialer som fremstilles. De ovenfor angitte henvisninger som beskriver egnede metoder for organisk syntese, er anvendbare til slike modifikasjoner.

I hvert av de eksempelvise reaksjonsskjemaene kan det være fordelaktig å separere reaksjonsprodukter fra hverandre og/eller fra utgangsmaterialer. De ønskede produkter fra hvert trinn eller serie av trinn fraskilles og/eller renses (heretter fraskilles) i den ønskede grad av homogenitet ved hjelp av teknikkene som er vanlige på fagområdet. Vanligvis involverer slike separasjoner flerfaseekstraksjon, krystallisasjon fra et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, destillasjon, sublimasjon eller kromatografi. Kromatografi kan involvere hvilket som helst antall metoder, inkludert f.eks.: reversfase og normalfase; størrelsesutelukkelse; ionebytting; væskekromatografimetoder og –apparater med høyt, middels og lavt trykk; småskalaanalytiske metoder; simulert lag i bevegelse (SMB) og preparativ tynn- eller tykksjiktkromatografi, samt teknikker med småskalatynnsjikt- og hurtigkromatografi.

En annen klasse av separasjonsmetoder involverer behandling av en blanding med et reagens valgt til å binde seg til eller på annen måte gjøre et ønsket produkt, uomsatt utgangsmateriale, reaksjonsbiprodukt eller lignende separerbart. Slike reagenser omfatter adsorberingsmidler eller absorberingsmidler, slik som aktivt karbon, molekylsikter, ionebyttermedier eller lignende. Alternativt kan reagensene være syrer i tilfellet med et basisk materiale, baser i tilfellet med et surt materiale, bindingsreagenser, slik som antistoffer, bindingsproteiner, selektive chelatorer, slik som kroneetere, væske-/væskeioneekstraksjonsreagenser (LIX) eller lignende.

Utvelgelse av passende metoder for separasjon avhenger av typen materialer som er involvert, f.eks. kokepunkt og molekylvekt ved destillasjon og sublimasjon, tilstedeværelse eller fravær av polare funksjonelle grupper ved kromatografi, stabilitet av materialer ved flerfaseekstraksjon i surt og basisk medium og lignende. Fagfolk på fagområdet vil anvende teknikker som mest sannsynlig vil oppnå den ønskede separasjon.

En enkeltstereoisomer, f.eks. en enantiomer, i det vesentlige fri for sin stereoisomer, kan fås ved å oppløse den racemiske blanding ved å anvende en slik metode som dannelse av diastereomerer, under anvendelse av optisk aktive oppløsende midler (Stereochemistry of Carbon Compounds (1962), av E.L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C.H. (1975), J. Chromatogr., 113:(3), 283-302). Racemiske blandinger av kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan separeres og isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, inkludert: (1) dannelse av ioniske, diastereomere salter med kirale forbindelser og separasjon ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller andre metoder; (2) dannelse av diastereomerforbindelser med kirale derivatiserende reagenser, separasjon av diastereomerene og omdannelse til de rene stereoisomerene; og (3) separasjon av de i det vesentlige rene eller anrikede stereoisomerer direkte under kirale betingelser.

Under metode (1) kan diastereomersalter dannes ved omsetning av enantiomert rene, kirale baser, slik som brucin, kinin, efedrin, stryknin, α-metyl- βfenyletylamin (amfetamin) og lignende med asymmetriske forbindelser som bærer sur funksjonalitet, slik som karboksylsyre og sulfonsyre. Diastereomersaltene kan induseres til å separeres ved hjelp av fraksjonell krystallisasjon eller ionekromatografi. For separasjon av de optiske isomerene av aminoforbindelser kan tilsetning av kirale karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som kamfersulfonsyre, vinsyre, mandelsyre eller melkesyre, resultere i dannelse av diastereomersaltene.

Ved hjelp av metode (2) omsettes alternativt substratet som skal oppløses med en enantiomer av en kiral forbindelse for å danne et diastereomerpar (Eliel, E. og Wilen, S. (1994), Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., s. 322). Diastereomerforbindelser kan dannes ved å omsette asymmetriske forbindelser med enantiomert rene, kirale derivatiserende reagenser, slik som mentylderivater, etterfulgt av separasjon av diastereomerene og hydrolyse, hvorved man får det frie, enantiomert anrikede xanten. En metode for å bestemme optisk renhet involverer fremstilling av kirale estere, slik som en mentylester, f.eks. (-)mentylklorformiat, i nærvær av base, eller Mosherester, α-metoksy- α-(trifluormetyl)fenylacetat (Jacob III (1982), J. Org. Chem., 47:4165), av den racemiske blanding, og analysere NMR-spekteret med hensyn på tilstedeværelsen av de to atropisomerdiastereomerene. Stabile diastereomerer av atropisomerforbindelser kan separeres og isoleres ved hjelp av normal- og reversfasekromatografi ved å følge metoder for separasjon av atropisomere naftylisokinoliner (Hoye, T., WO 96/15111). Ved hjelp av metode (3) kan en racemisk blanding av to enantiomerer separeres ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en kiral, stasjonær fase (Chiral Liquid Chromatography (1989), W.J. Lough, red., Chapman og Hall, New York, Okamoto (1990), J. of Chromatogr., 513:375-378). Anrikede eller rensede enantiomerer kan skjelnes fra hverandre ved hjelp av metoder som brukes til å skjelne mellom andre kirale molekyler med asymmetriske karbonatomer, slik som optisk rotasjon og sirkulær dikroisme.

Eksempler

Generell del

Flere eksempelvise fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen er gitt her, f.eks. i eksemplene nedenunder. Disse fremgangsmåtene er ment å illustrere typen av slike fremstillinger, og er ikke ment å begrense omfanget av anvendbare fremgangsmåter. Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes som mellomprodukter til fremstillingen av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. For eksempel er den interne omdannelse mellom forskjellige fosfonatforbindelser ifølge oppfinnelsen illustrert nedenunder.

Interne omdannelser mellom fosfonatene R-link-P(O)(OR<1>)2, R-link-P(O)(OR<1>)(OH) og R-link-P(O)(OH)2

De følgende reaksjonsskjemaer 32-38 beskriver fremstillingen av fosfonatestere med den generelle formel R-link-P(O)(OR<1>)2, hvor gruppene R<1>kan være like eller forskjellige. R<1>-gruppene bundet til en fosfonatester eller til forløpere for denne kan endres ved å anvende etablerte kjemiske omdannelser. De interne omdannelsesreaksjonene for fosfonater er illustrert i reaksjonsskjema S32. Gruppen R i reaksjonsskjema 32 utgjør understrukturen, det vil si legemiddel-"plattformen" som substituenten link-P(O)(OR<1>)2er bundet til, enten i forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller i forløpere for disse. Ved punktet i synteseveien hvor det utføres en intern fosfonatomdannelse, kan bestemte funksjonelle grupper i R beskyttes. Metodene som anvendes for en bestemt fosfonatomdannelse, avhenger av typen til substituenten R<1>og av substratet som fosfonatgruppen er bundet til. Fremstillingen og hydrolysen av fosfonatestere er beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 9ff.

Generelt oppnås syntese av fosfonatestere ved å koble et nukleofilt amin eller en nukleofil alkohol til den tilsvarende aktiverte, elektrofile fosfonatforløper. For eksempel er klorfosfonataddisjon på 5'-hydroksy i nukleosid en godt kjent metode for fremstilling av nukleosidfosfatmonoestere. Den aktiverte forløper kan fremstilles ved hjelp av flere godt kjente metoder. Klorfosfonater som er anvendbare til syntese av prolegemidlene, fremstilles fra den substituerte 1,3-propandiol (Wissner et al. (1992), J. med Chem., 35:1650).

Klorfosfonater lages ved oksidasjon av de tilsvarende klorfosfolaner (Anderson et al. (1984), J. Org. Chem., 49:1304), som fås ved omsetning av den substituerte diol med fosfortriklorid. Alternativt lages klorfosfonatmidlet ved å behandle substituerte 1,3-dioler med fosforoksyklorid (Patois et al. (1990), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1577). Klorfosfonatarter kan også genereres in situ fra tilsvarende sykliske fosfitter (Silverburg et al. (1996), Tetrahedron Lett., 37:771-774), som igjen kan lages enten fra klorfosfolan- eller fosforamidatmellomprodukt. Fosforflouridatmellomprodukt fremstilt enten fra pyrofosfat eller fosforsyre kan også virke som forløper ved fremstilling av sykliske prolegemidler (Watanabe et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29:5763-66).

Fosfonatprolegemidler ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles fra fri syre ved hjelp av Mitsunobu-reaksjoner (Mitsunobu (1981), Synthesis, 1; Campbell (1992), J. Org. Chem., 52:6331) og andre syrekoblingsreagenser, inkludert, men ikke begrenset til, karbodiimider (Alexander et al. (1994), Collect. Czech. Chem. Commun., 59:1853; Casara et al. (1992), Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:145; Ohashi et al. (1988), Tetrahedron Lett., 29:1189) og benzotriazolyloksytris(dimetylamino)fosfoniumsalter (Campagne et al. (1993), Tetrahedron Lett., 34:6743).

Arylhalogenider gjennomgår Ni<+2>-katalysert reaksjon med fosfittderivater, hvorved man får arylfosfonatholdige forbindelser (Balthazar et al. (1980), J. Org. Chem., 45:5425). Fosfonater kan også fremstilles fra klorfosfonatet i nærvær av en palladiumkatalysator under anvendelse av aromatiske triflater (Petrakis et al. (1987), J. Am. Chem. Soc., 109:2831; Lu et al. (1987), Synthesis, 726). Ved en annen metode fremstilles arylfosfonatestere fra arylfosfater under anioniske omordningsbetingelser (Melvin (1981), Tetrahedron Lett., 22:3375; Casteel et al. (1991), Synthesis, 691). N-alkoksyarylsalter med alkalimetallderivater av syklisk alkylfosfonat sørger for generell syntese for heteroaryl-2-fosfonatlinkere (Redmore (1970), J. Org. Chem., 35:4114). Disse ovenfor nevnte metoder kan også utvides til forbindelser hvor W<5>-gruppen er en heteroring. Sykliske 1,3-propanylprolegemidler for fosfonater syntetiseres også fra fosfondisyrer og substituerte propan-1,3-dioler under anvendelse av et slikt koblingsreagens som 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC) i nærvær av en base (f.eks. pyridin). Andre karbodiimidbaserte koblingsmidler som 1,3-diisopropylkarbodiimid, eller vannoppløselig reagens, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCl), kan også benyttes til syntesen av sykliske fosfonatprolegemidler.

Omdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 til den tilsvarende fosfonatmonoester S32.2 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 1) utføres ved hjelp av flere metoder. For eksempel omdannes esteren S32.1 hvor R<1>er en aralkylgruppe, slik som benzyl, til monoesterforbindelsen S32.2 ved omsetning med en slik tertiær, organisk base som diazabisyklooktan (DABCO) eller kinuklidin, som beskrevet i J. Org. Chem., 1995, 60:2946.

Omsetningen utføres i et inert hydrokarbonoppløsningsmiddel, slik som toluen eller xylen, ved ca. 110 °C. Omdannelsen av diesteren S32.1 hvor R<1>er en arylgruppe, slik som fenyl, eller en alkenylgruppe, slik som allyl, til monoesteren S32.2 utføres ved behandling av esteren S32.1 med en slik base som vandig natriumhydroksid i acetonitril eller litiumhydroksid i vandig tetrahydrofuran. Fosfonatdiestere S32.1 hvor en av gruppene R<1>er aralkyl, slik som benzyl, og den andre er alkyl, omdannes til monoesterne S32.2 hvor R<1>er alkyl ved hydrogenering, f.eks. ved å anvende en palladium-på-karbon-katalysator.

Fosfonatdiestere hvor begge gruppene R<1>er alkenyl, slik som allyl, omdannes til monoesteren S32.2 hvor R<1>er alkenyl ved behandling med klortris(trifenylfosfin)rhodium (Wilkinsons katalysator) i vandig etanol ved refluks, eventuelt i nærvær av diazabisyklooktan, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem. (1973), 38:3224, til spaltingen av allylkarboksylater.

Omdannelsen av en fosfonatdiester S32.1 eller en fosfonatmonoester S32.2 til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 (reaksjonsskjema 32, reaksjonene 2 og 3) kan utføres ved omsetning av diesteren eller monoesteren med trimetylsilylbromid, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1979), 739. Reaksjonen utføres i et slikt inert oppløsningsmiddel som f.eks. diklormetan, eventuelt i nærvær av et slikt silyleringsmiddel som bis(trimetylsilyl)-trifluoracetamid, ved omgivelsestemperatur. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R<1>er aralkyl, slik som benzyl, omdannes til den tilsvarende fosfonsyre S32.3 ved hydrogenering over en palladiumkatalysator, eller ved behandling med hydrogenklorid i et eterisk oppløsningsmiddel, slik som dioksan. En fosfonatmonoester S32.2 hvor R<1>er alkenyl, slik som f.eks. allyl, omdannes til fosfonsyren S32.3 ved omsetning med Wilkinsons katalysator i et vandig, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i 15 % vandig acetonitril, eller i vandig etanol, f.eks. ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i Helv. Chim. Acta. (1985), 68:618. Palladiumkatalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R<1>er benzyl, er beskrevet i J. Org. Chem. (1959), 24:434. Platinakatalysert hydrogenolyse av fosfonatestere S32.1 hvor R<1>er fenyl, er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. (1956), 78:2336.

Omdannelsen av en fosfonatmonoester S32.2 til en fosfonatdiester S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4) hvor den nyinnførte R<1>-gruppe er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl, utføres ved hjelp av flere reaksjoner hvor substratet S32.2 omsettes med en hydroksyforbindelse R<1>OH, i nærvær av et koblingsmiddel. Vanligvis er den andre fosfonatestergruppen forskjellig fra den første innførte fosfonatestergruppen, det vil si R<1>etterfølges av innføringen av R<2>hvor hver av R<1>og R<2>er alkyl, aralkyl, haloalkyl, slik som kloretyl, eller aralkyl (reaksjonsskjema 32, reaksjon 4a), idet S32.2 omdannes til S32.1a.

Egnede koblingsmidler er dem anvendt til fremstillingen av karboksylatestere, og omfatter et slikt karbodiimid som disykloheksylkarbodiimid, i hvilket tilfelle reaksjonen fortrinnsvis utføres i et basisk, organisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, eller (benzotriazol-1-yloksy)tripyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat (PYBOP, Sigma), i hvilket tilfelle reaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av en tertiær, organisk base, slik som diisopropyletylamin, eller Aldritiol-2 (Aldrich), i hvilket tilfelle reaksjonen utføres i et basisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, i nærvær av et triarylfosfin, slik som trifenylfosfin. Alternativt utføres omdannelsen av fosfonatmonoesteren S32.2 til diesteren S32.1 ved anvendelse av Mitsunobu-reaksjonen, som beskrevet ovenfor. Substratet omsettes med hydroksyforbindelsen R<1>OH i nærvær av dietylazodikarboksylat og et slikt triarylfosfin som trifenylfosfin. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til fosfonatdiesteren S32.1, hvor den innførte R<1>-gruppe er alkenyl eller aralkyl, ved omsetning av monoesteren med halogenidet R<1>Br, hvor R<1>er alkenyl eller aralkyl. Alkyleringsreaksjonen utføres i et polart, organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller acetonitril, i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat. Alternativt omdannes fosfonatmonoesteren til fosfonatdiesteren ved en totrinns fremgangsmåte. I det første trinnet omdannes fosfonatmonoesteren S32.2 til kloranalogen RP(O)(OR<1>)Cl ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid og lignende, som beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 17, og det derved erholdte produkt RP(O)(OR<1>)Cl omsettes så med hydroksyforbindelsen R<1>OH i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får fosfonatdiesteren S32.1.

En fosfonsyre R-link-P(O)(OH)2omdannes til en fosfonatmonoester RP(O)(OR<1>)(OH) (reaksjonsskjema 32, reaksjon 5) ved hjelp av metodene beskrevet ovenfor for fremstillingen av fosfonatdiesteren R-link-P(O)(OR<1>)2, S32.1, bortsett fra at bare én molar andel av komponenten R<1>OH eller R<1>Br anvendes. Dialkylfosfonater kan fremstilles i henhold til metodene ifølge Quast et al. (1974), Synthesis, 490; Stowell et al. (1990), Tetrahedron Lett., 3261; US 5663 159.

En fosfonsyre R-link-P(O)(OH)2, S32.3, omdannes til en fosfonatdiester R-link-P(O)(OR<1>)2, S32.1 (reaksjonsskjema 32, reaksjon 6), ved hjelp av en koblingsreaksjon med hydroksyforbindelsen R<1>OH i nærvær av et slikt koblingsmiddel som Aldritiol-2 (Aldrich) og trifenylfosfin. Reaksjonen utføres i et slikt basisk oppløsningsmiddel som pyridin. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R<1>er aryl, ved hjelp av en koblingsreaksjon under anvendelse av f.eks. disykloheksylkarbodiimid i pyridin ved ca 70 °C. Alternativt omdannes fosfonsyrer S32.3 til fosfonsyreestere S32.1, hvor R<1>er alkenyl, ved hjelp av en alkyleringsreaksjon. Fosfonsyren omsettes med alkenylbromidet R<1>Br i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som acetonitriloppløsning, ved reflukstemperatur i nærvær av en slik base som cesiumkarbonat, hvorved man får fosfonsyreesteren S32.1.

Fremstilling av fosfonatkarbamater

Fosfonatestere kan inneholde en karbamatbinding. Fremstillingen av karbamater er beskrevet i Comprehensive Organic Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, red., Pergamon, 1995, vol. 6, s. 416ff, og i Organic Functional Group Preparations, av S.R. Sandler og W. Karo, Academic Press, 1986, s. 260ff. Karbamoylgruppen kan dannes ved omsetning av en hydroksygruppe i henhold til metodene kjent på fagområdet, inkludert det som fremgår av Ellis, US 2002/0103378 A1, og Hajima, US 6 018 049.

Reaksjonsskjema 33 illustrerer forskjellige metoder hvorved karbamatbindingen syntetiseres. Som vist i reaksjonsskjema 33, omdannes ved den generelle reaksjon som genererer karbamater en alkohol S33.1 til det aktiverte derivat S33.2 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som halo, imidazolyl, benztriazolyl og lignende, som beskrevet her. Det aktiverte derivat S33.2 omsettes så med et amin S33.3, hvorved man får karbamatproduktet S33.4. Eksemplene 1-7 i reaksjonsskjema 33 viser metoder hvorved den generelle reaksjonen utføres. Eksemplene 8-10 illustrerer alternative metoder for fremstillingen av karbamater.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 1, illustrerer fremstillingen av karbamater under anvendelse av et klorformylderivat av alkoholen S33.5. Ved denne fremgangsmåten omsettes alkoholen S33.5 med fosgen i et slikt inert oppløsningsmiddel som toluen, ved ca.

0 °C, som beskrevet i Org. Syn. Coll., vol. 3, 167, 1965, eller med et slikt ekvivalent reagens som triklormetoksyklorformiat, som beskrevet i Org. Syn. Coll., vol. 6, 715, 1988, hvorved man får klorformiatet S33.6. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med aminkomponenten S33.3 i nærvær av en organisk eller uorganisk base, hvorved man får karbamatet S33.7. For eksempel omsettes klorformylforbindelsen S33.6 med aminet S33.3 i et slikt vannblandbart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av vandig natriumhydroksid, som beskrevet i Org. Syn. Coll., vol. 3, 167, 1965, hvorved man får karbamatet S33.7. Alternativt utføres reaksjonen i diklormetan i nærvær av en slik organisk base som diisopropyletylamin eller dimetylaminopyridin.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 2, viser omsetningen av klorformiatforbindelsen S33.6 med imidazol for å fremstille imidazolidet S33.8. Imidazolidproduktet omsettes så med aminet S33.3, hvorved man får karbamatet S33.7. Fremstillingen av imidazolidet utføres i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som diklormetan, ved 0 °C, og fremstillingen av karbamatet utføres i et lignende oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, eventuelt i nærvær av en slik base som dimetylaminopyridin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1989, 32, 357.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 3, viser omsetningen av klorformiatet S33.6 med en aktivert hydroksylforbindelse R''OH, hvorved man får den blandede karbonatester S33.10. Reaksjonen utføres i et slikt inert, organisk oppløsningsmiddel som eter eller diklormetan, i nærvær av en slik base som disykloheksylamin eller trietylamin.

Hydroksylkomponenten R''OH velges fra gruppen av forbindelsene S33.19-S33.24, som vist i reaksjonsskjema 33, og lignende forbindelser. Dersom komponenten R''OH er hydroksybenztriazol S33.19, N-hydroksysuksinimid S33.20 eller pentaklorfenol S33.21, fås f.eks. det blandede karbonat S33.10 ved omsetningen av klorformiatet med hydroksylforbindelsen i et eterisk oppløsningsmiddel i nærvær av disykloheksylamin, som beskrevet i Can. J.

Chem., 1982, 60, 976. En lignende reaksjon hvor komponenten R''OH er pentafluorfenol S33.22 eller 2-hydroksypyridin S33.23, utføres i et eterisk oppløsningsmiddel i nærvær av trietylamin, som beskrevet i Syn., 1986, 303, og Chem. Ber., 118, 468, 1985.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 4, illustrerer fremstillingen av karbamater hvor en alkyloksykarbonylimidazol S33.8 anvendes. Ved denne fremgangsmåten omsettes en alkohol S33.5 med en ekvimolar mengde karbonyldiimidazol S33.11 for å fremstille mellomproduktet S33.8. Reaksjonen utføres i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran. Acyloksyimidazolen S33.8 omsettes så med en ekvimolar mengde av aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som diklormetan, som beskrevet i Tet. Lett., 42, 2001, 5227, hvorved man får karbamatet S33.7.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 5, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av en intermediær alkoksykarbonylbenztriazol S33.13. Ved denne fremgangsmåten omsettes en alkohol ROH ved omgivelsestemperatur med en ekvimolar mengde benztriazolkarbonylklorid S33.12, hvorved man får alkoksykarbonylproduktet S33.13. Reaksjonen utføres i et slikt organisk oppløsningsmiddel som benzen eller toluen, i nærvær av et slikt tertiært, organisk amin som trietylamin, som beskrevet i Synthesis, 1977, 704. Produktet omsettes så med aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres i toluen eller etanol, fra omgivelsestemperatur til ca. 80 °C, som beskrevet i Synthesis, 1977, 704.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 6, illustrerer fremstillingen av karbamater hvor et karbonat (R''O)2CO, S33.14, omsettes med en alkohol S33.5, hvorved man får det intermediære alkyloksykarbonylmellomprodukt S33.15. Det sistnevnte reagens omsettes så med aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra hydroksybenztriazol S33.19, er beskrevet i Synthesis, 1993, 908; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra N-hydroksysuksinimid S33.20, er beskrevet i Tet. Lett., 1992, 2781; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra 2-hydroksypyridin S33.23, er beskrevet i Tet. Lett., 1991, 4251; fremgangsmåten hvor reagenset S33.15 avledes fra 4-nitrofenol S33.24, er beskrevet i Synthesis, 1993, 103. Reaksjonen mellom ekvimolare mengder av alkoholen ROH og karbonatet S33.14 utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 7, illustrerer fremstillingen av karbamater fra alkoksykarbonylazider S33.16. Ved denne fremgangsmåten omsettes et alkylklorformiat S33.6 med et azid, f.eks. natriumazid, hvorved man får alkoksykarbonylazidet S33.16. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med en ekvimolar mengde av aminet R'NH2, hvorved man får karbamatet S33.7. Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur i et slikt polart, aprotisk oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksid, f.eks. som beskrevet i Synthesis, 1982, 404.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 8, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol ROH og klorformylderivatet av et amin S33.17. Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Synthetic Organic Chemistry, R.B. Wagner, H.D. Zook, Wiley, 1953, s. 647, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril, i nærvær av en slik base som trietylamin, hvorved man får karbamatet S33.7.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 9, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol ROH og et isocyanat S33.18. Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Synthetic Organic Chemistry, R.B. Wagner, H.D. Zook, Wiley, 1953, s. 645, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk oppløsningsmiddel som eter eller diklormetan og lignende, hvorved man får karbamatet S33.7.

Reaksjonsskjema 33, eksempel 10, illustrerer fremstillingen av karbamater ved hjelp av reaksjonen mellom en alkohol ROH og et amin R'NH2. Ved denne fremgangsmåten, som er beskrevet i Chem. Lett. 1972, 373, kombineres reaktantene ved omgivelsestemperatur i et slikt aprotisk, organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av en slik tertiær base som trietylamin, og selen. Karbonmonoksid sendes gjennom oppløsningen, og reaksjonen forløper slik at karbamatet S33.7 fås.

Reaksjonsskjema 33. Fremstilling av karbamater

Generell reaksjon

Fremstilling av karboalkoksysubstituerte fosfonatbisamidater,

-monoamidater, -diestere og -monoestere

Det er tilgjengelig flere metoder for omdannelsen av fosfonsyrer til amidater og estere. I én gruppe fremgangsmåter omdannes fosfonsyren enten til et isolert, aktivert mellomprodukt, slik som fosforylklorid, eller fosfonsyren aktiveres in situ for omsetning med et amin eller en hydroksyforbindelse.

Omdannelsen av fosfonsyrer til fosforylklorider utføres ved omsetning med tionylklorid, f.eks. som beskrevet i J. Gen. Chem. USSR., 1983, 53, 480; Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063; eller J. Org. Chem., 1994, 59, 6144; eller ved omsetning med oksalylklorid, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3251; eller J. Org. Chem., 1994, 59, 6144; eller ved omsetning med fosforpentaklorid, som beskrevet i J. Org. Chem., 2001, 66, 329; eller i J. Med. Chem., 1995, 38, 1372. De resulterende fosforylklorider omsettes så med aminer eller hydroksyforbindelser i nærvær av en base, hvorved man får amidat- eller esterproduktene.

Fosfonsyrer omdannes til aktiverte imidazolylderivater ved omsetning med karbonyldiimidazol, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1991), 312; eller Nucleosides & Nucleotides (2000), 19:1885. Aktiverte sulfonyloksyderivater fås ved omsetningen av fosfonsyrer med triklormetylsulfonylklorid eller med triisopropylbenzensulfonylklorid, som beskrevet i Tet. Lett. (1996), 7857; eller Bioorg. Med. Chem. Lett.

(1998), 8:663. De aktiverte sulfonyloksyderivater omsettes så med aminer eller hydroksyforbindelser, hvorved man får amidater eller estere.

Alternativt kombineres fosfonsyren og amin- eller hydroksyreaktanten i nærvær av et diimidkoblingsmiddel. Fremstillingen av fosfonsyreamidater og -estere ved hjelp av koblingsreaksjoner i nærvær av disykloheksylkarbodiimid er beskrevet f.eks. i J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1991), 312; eller Coll. Czech. Chem. Comm. (1987), 52:2792. Anvendelsen av etyldimetylaminopropylkarbodiimid til aktivering og kobling av fosfonsyrer er beskrevet i Tet. Lett. (2001), 42:8841; eller Nucleosides & Nucleotides (2000), 19:1885.

Flere ytterligere koblingsreagenser er blitt beskrevet for fremstillingen av amidater og estere fra fosfonsyrer. Midlene omfatter Aldritiol-2 og PYBOP og BOP, som beskrevet i J. Org. Chem., 1995, 60, 5214; og J. Med. Chem. (1997), 40:3842; mesitylen-2-sulfonyl-3-nitro-1,2,4-triazol (MSNT), som beskrevet i J. Med. Chem. (1996), 39:4958; difenylfosforylazid, som beskrevet i J. Org. Chem. (1984), 49:1158, 1-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazol (TPSNT), som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8:1013; bromtris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (BroP), som beskrevet i Tet. Lett. (1996), 37:3997; 2-klor-5,5-dimetyl-2-okso-1,3,2-dioksafosfinan, som beskrevet i Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 871; og difenylklorfosfat, som beskrevet i J. Med. Chem., 1988, 31, 1305.

Fosfonsyrer omdannes til amidater og estere ved hjelp av Mitsunobureaksjonen, hvor fosfonsyren og amin- eller hydroksyreaktanten kombineres i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat. Fremgangsmåten er beskrevet i Org. Lett., 2001, 3, 643; eller J. Med. Chem., 1997, 40, 3842.

Fosfonsyreestere fås også ved omsetningen mellom fosfonsyrer og haloforbindelser, i nærvær av en egnet base. Metoden er beskrevet f.eks. i Anal. Chem., 1987, 59, 1056; eller J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1993, 19, 2303; eller J. Med. Chem., 1995, 38, 1372; eller Tet. Lett., 2002, 43, 1161.

Reaksjonsskjemaene 34-37 illustrerer omdannelsen av fosfonatestere og fosfonsyrer til karboalkoksysubstituerte fosfonbisamidater (reaksjonsskjema 34), fosfonamidater (reaksjonsskjema 35), fosfonatmonoestere (reaksjonsskjema 36) og fosfonatdiestere (reaksjonsskjema 37). Reaksjonsskjema 38 illustrerer syntese av gemdialkylaminofosfonatreagenser.

Reaksjonsskjema 34 illustrerer forskjellige metoder for omdannelsen av fosfonatdiestere S34.1 til fosfonbisamidater S34.5. Diesteren S34.1, fremstilt som beskrevet tidligere, hydrolyseres enten til monoesteren S34.2 eller til fosfonsyren S34.6. Metodene som anvendes til disse omdannelsene, er beskrevet ovenfor. Monoesteren S34.2 omdannes til monoamidatet S34.3 ved omsetning med en aminoester S34.9, hvor gruppen R<2>er H eller alkyl; gruppen R<4b>er en toverdig alkylenrest, slik som f.eks. CHCH3, CHCH2CH3, CH(CH(CH3)2), CH(CH2Ph) og lignende, eller en sidekjedegruppe som er til stede i naturlige eller modifiserte aminosyrer; og gruppen R<5b>er C1-C12-alkyl, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller isobutyl; C6-C20-aryl, slik som fenyl eller substituert fenyl; eller C6-C20-arylalkyl, slik som benzyl eller benzhydryl. Reaktantene kombineres i nærvær av et koblingsmiddel, slik som et karbodiimid, f.eks. disykloheksylkarbodiimid, som beskrevet i J. Am. Chem. Soc. (1957), 79:3575, eventuelt i nærvær av et aktiveringsmiddel, slik som hydroksybenztriazol, hvorved man får amidatproduktet S34.3. Den amidatdannende reaksjon utføres også i nærvær av slike koblingsmidler som BOP, som beskrevet i J. Org. Chem. (1995), 60:5214, Aldritiol, PYBOP og lignende koblingsmidler som anvendes til fremstillingen av amider og estere. Alternativt omdannes reaktantene S34.2 og S34.9 til monoamidatet S34.3 ved hjelp av en Mitsunobu-reaksjon. Fremstillingen av amidater ved hjelp av Mitsunobu-reaksjonen er beskrevet i J. Med. Chem. (1995), 38:2742. Ekvimolare mengder av reaktantene blandes i et slikt inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat. Den derved erholdte monoamidatester S34.3 omdannes så til amidatfosfonsyre S34.4. Betingelsene som anvendes til hydrolysereaksjonen, avhenger av typen til R<1>-gruppen, som beskrevet tidligere. Fosfonsyreamidatet S34.4 omsettes så med en aminoester S34.9, som beskrevet ovenfor, hvorved man får bisamidatproduktet S34.5, hvor aminosubstituentene er like eller forskjellige. Alternativt kan fosfonsyren S34.6 behandles med to forskjellige aminoesterreagenser samtidig, det vil si S34.9, hvor R<2>, R<4b>og R<5b>er forskjellige. Den resulterende blanding av bisamidatprodukter S34.5 kan så være separerbar, f.eks. ved kromatografi.

Et eksempel på denne fremgangsmåten er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 1. Ved denne fremgangsmåten omsettes et dibenzylfosfonat S34.14 med diazabisyklooktan (DABCO) i toluen ved refluks, som beskrevet i J. Org. Chem., 1995, 60, 2946, hvorved man får monobenzylfosfonatet S34.15. Produktet omsettes så med ekvimolare mengder etylalaninat S34.16 og disykloheksylkarbodiimid i pyridin, hvorved man får amidatproduktet S34.17. Benzylgruppen fjernes så ved f.eks. hydrogenolyse over en palladiumkatalysator, hvorved man får monosyreproduktet S34.18, som kan være ustabilt i henhold til J. Med. Chem. (1997), 40(23):3842. Denne forbindelsen S34.18 omsettes så i en Mitsunobureaksjon med etylleucinat S34.19, trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 2742, hvorved man får bisamidatproduktet S34.20.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylleucinat S34.19 eller etylalaninat S34.16 anvende forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.

Alternativt omdannes fosfonsyren S34.6 til bisamidatet S34.5 ved anvendelse av koblingsreaksjonene beskrevet ovenfor. Reaksjonen utføres i ett trinn, i hvilket tilfelle de nitrogenrelaterte substituenter som er til stede i produktet S34.5 er de samme, eller i to trinn, i hvilket tilfelle de nitrogenrelaterte substituenter kan være forskjellige.

Et eksempel på metoden er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 2. Ved denne fremgangsmåten omsettes en fosfonsyre S34.6 i pyridinoppløsning med overskudd av etylfenylalaninat S34.21 og disykloheksylkarbodiimid, f.eks. som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 1063, hvorved man får bisamidatproduktet S34.22.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylfenylalaninat anvende forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.

Som et ytterligere alternativ omdannes fosfonsyren S34.6 til det mono- eller bisaktiverte derivat S34.7 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som klor, imidazolyl, triisopropylbenzensulfonyloksy etc. Omdannelsen av fosfonsyrer til klorider S34.7 (Lv = Cl) utføres ved omsetning med tionylklorid eller oksalylklorid og lignende, som beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976, s. 17.

Omdannelsen av fosfonsyrer til monoimidazolider S34.7 (Lv = imidazolyl) er beskrevet i J. Med. Chem., 2002, 45, 1284; og i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312. Alternativt aktiveres fosfonsyren ved omsetning med triisopropylbenzensulfonylklorid, som beskrevet i Nucleosides and Nucleotides, 2000, 10, 1885. Det aktiverte produkt omsettes så med aminoesteren S34.9 i nærvær av en base, hvorved man får bisamidatet S34.5. Reaksjonen utføres i ett trinn, i hvilket tilfelle nitrogensubstituentene som er til stede i produktet S34.5, er de samme, eller i to trinn via mellomproduktet S34.11, i hvilket tilfelle nitrogensubstituentene kan være forskjellige.

Eksempler på disse metodene er vist i reaksjonsskjema 34, eksemplene 3 og 5. Ved fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjema 34, eksempel 3, omsettes fosfonsyre S34.6 med 10 molekvivalenter tionylklorid, som beskrevet i Zh. Obschei Khim., 1958, 28, 1063, hvorved man får diklorforbindelsen S34.23. Produktet omsettes så ved reflukstemperatur i et slikt polart, aprotisk oppløsningsmiddel som acetonitril, og i nærvær av en slik base som trietylamin, med butylserinat S34.24, hvorved man får bisamidatproduktet S34.25.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for butylserinat S34.24 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.

Ved fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjema 34, eksempel 5, omsettes fosfonsyren S34.6, som beskrevet i J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1991, 312, med karbonyldiimidazol, hvorved man får imidazolidet S34.32. Produktet omsettes så i acetonitriloppløsning ved omgivelsestemperatur med 1 molekvivalent etylalaninat S34.33, hvorved man får monofortrengningsproduktet S34.34. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med karbonyldiimidazol for å fremstille det aktiverte mellomprodukt S34.35, og produktet omsettes så under de samme betingelsene med etyl-N-metylalaninat S34.33a, hvorved man får bisamidatproduktet S34.36.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninat S34.33 eller etyl-N-metylalaninat S34.33a bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.

Det intermediære monoamidat S34.3 fremstilles også fra monoesteren S34.2 ved først å omdanne monoesteren til det aktiverte derivat S34.8 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som halo, imidazolyl etc., ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. Produktet S34.8 omsettes så med en aminoester S34.9 i nærvær av en slik base som pyridin, hvorved man får et intermediært monoamidatprodukt S34.3. Den sistnevnte forbindelse omdannes så ved fjerning av R<1>-gruppen og kobling av produktet med aminoesteren S34.9, som beskrevet ovenfor, til bisamidatet S34.5.

Et eksempel på denne fremgangsmåten hvor fosfonsyren aktiveres ved omdannelse til klorderivatet S34.26, er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 4. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyremonobenzylesteren S34.15 i diklormetan med tionylklorid, som beskrevet i Tet. Letters., 1994, 35, 4097, hvorved man får fosforylkloridet S34.26. Produktet omsettes så i acetonitriloppløsning ved omgivelsestemperatur med 1 molekvivalent etyl-3-amino-2-metylpropionat S34.27, hvorved man får monoamidatproduktet S34.28. Den sistnevnte forbindelse hydrogeneres i etylacetat over en 5 % palladium-på-karbonkatalysator, hvorved man får monosyreproduktet S34.29. Produktet underkastes en Mitsunobu-koblingsfremgangsmåte med ekvimolare mengder av butylalaninat S34.30, trifenylfosfin, dietylazodikarboksylat og trietylamin i tetrahydrofuran, hvorved man får bisamidatproduktet S34.31.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-3-amino-2-metylpropionat S34.27 eller butylalaninat S34.30 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.

Det aktiverte fosfonsyrederivat S34.7 omdannes også til bisamidatet S34.5 via diaminoforbindelsen S34.10. Omdannelsen av aktiverte fosfonsyrederivater, slik som fosforylklorider, til de tilsvarende aminoanaloger S34.10 ved omsetning med ammoniakk er beskrevet i Organic Phosphorus Compounds, G.M. Kosolapoff, L. Maeir, red., Wiley, 1976. Bisaminoforbindelsen S34.10 omsettes så ved forhøyet temperatur med en haloester S34.12 (Hal = halogen, det vil si F, Cl, Br, I) i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som dimetylformamid, i nærvær av en slik base som 4,4-dimetylaminopyridin (DMAP) eller kaliumkarbonat, hvorved man får bisamidatet S34.5. Alternativt kan S34.6 behandles med to forskjellige aminoesterreagenser samtidig, det vil si S34.12, hvor R<4b>eller R<5b>er forskjellige. Den resulterende blanding av bisamidatprodukter S34.5 kan så være separerbar, f.eks. ved kromatografi.

Et eksempel på denne fremgangsmåten er vist i reaksjonsskjema 34, eksempel 6. Ved denne metoden omsettes et diklorfosfonat S34.23 med ammoniakk, hvorved man får diamidet S34.37. Reaksjonen utføres i vandig, vandig-alkoholisk eller alkoholisk oppløsning ved reflukstemperatur. Den resulterende diaminoforbindelse omsettes så med 2 molekvivalenter etyl-2-brom-3-metylbutyrat S34.38 i et slikt polart, organisk oppløsningsmiddel som N-metylpyrrolidinon, ved ca. 150 °C i nærvær av en slik base som kaliumkarbonat, og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde kaliumjodid, hvorved man får bisamidatproduktet S34.39.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-2-brom-3-metylbutyrat S34.38 bruke forskjellige haloestere S34.12, fås de tilsvarende produkter S34.5.

Fremgangsmåtene vist i reaksjonsskjema 34 er også anvendbare for fremstillingen av bisamidater hvor aminoesterresten inneholder forskjellige funksjonelle grupper. Reaksjonsskjema 34, eksempel 7, illustrerer fremstillingen av bisamidater avledet fra tyrosin. Ved denne fremgangsmåten omsettes monoimidazolid S34.32 med propyltyrosinat S34.40, som beskrevet i eksempel 5, hvorved man får monoamidatet S34.41. Produktet omsettes med karbonyldiimidazol, hvorved man får imidazolidet S34.42, og dette materialet omsettes med en ytterligere molekvivalent propyltyrosinat, hvorved man får bisamidatproduktet S34.43.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for propyltyrosinat S34.40 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S34.5.

Aminoesterne som anvendes i de to trinnene i fremgangsmåten ovenfor, kan være like eller forskjellige, slik at bisamidater med de samme eller forskjellige aminosubstituenter fremstilles.

Reaksjonsskjema 35 illustrerer metoder for fremstillingen av fosfonatmonoamidater.

Ved én fremgangsmåte omdannes en fosfonatmonoester S34.1, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, til det aktiverte derivat S34.8. Denne forbindelsen omsettes så, som beskrevet ovenfor, med en aminoester S34.9 i nærvær av en base, hvorved man får monoamidatproduktet S35.1.

Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 35, eksempel 1. Ved denne metoden omsettes et monofenylfosfonat S35.7 med f.eks. tionylklorid, som beskrevet i J. Gen. Chem. USSR, 1983, 32, 367, hvorved man får klorproduktet S35.8. Produktet omsettes så, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med etylalaninat S35.9, hvorved man får amidatet S35.10.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninat S35.9 bruke forskjellige aminoestere S34.9, fås de tilsvarende produkter S35.1.

Alternativt kobles fosfonatmonoesteren S34.1, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med en aminoester S34.9, hvorved man får amidatene S35.1. Om nødvendig endres så R<1>-substituenten ved innledende spalting, hvorved man får fosfonsyren S35.2. Fremgangsmåtene for denne omdannelsen avhenger av typen til R<1>-gruppen, og er beskrevet ovenfor. Fosfonsyren omdannes så til esteramidatproduktet S35.3 ved omsetning med hydroksyforbindelsen R<3>OH, hvor gruppen R<3>er aryl, heteroring, alkyl, sykloalkyl, haloalkyl etc., ved å anvende de samme koblingsfremgangsmåtene (karbodiimid, Aldritiol-2, PYBOP, Mitsunobu-reaksjon etc.) som er beskrevet i reaksjonsskjema 34 til koblingen av aminer og fosfonsyrer.

Reaksjonsskjema 34. Eksempel 3

Reaksjonsskjema 34. Eksempel 7

Eksempler på denne metoden er vist i reaksjonsskjema 35, eksemplene 2 og 3. I sekvensen som er vist i eksempel 2, omdannes et monobenzylfosfonat S35.11 ved omsetning med etylalaninat, ved å anvende en av metodene beskrevet ovenfor, til monoamidatet S35.12. Benzylgruppen fjernes så ved katalytisk hydrogenering i etylacetatoppløsning over en 5 % palladium-på-karbonkatalysator, hvorved man får fosfonsyreamidatet S35.13. Produktet omsettes så i diklormetanoppløsning ved omgivelsestemperatur med ekvimolare mengder av 1-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og trifluoretanol S35.14, f.eks. som beskrevet i Tet. Lett., 2001, 42, 8841, hvorved man får amidatesteren S35.15.

I sekvensen vist i reaksjonsskjema 35, eksempel 3, kobles monoamidatet S35.13 i tetrahydrofuranoppløsning ved omgivelsestemperatur med ekvimolare mengder av disykloheksylkarbodiimid og 4-hydroksy-N-metylpiperidin S35.16 for å fremstille amidatesterproduktet S35.17.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etylalaninatproduktet S35.12 bruke forskjellige monosyrer S35.2, og i stedet for trifluoretanol S35.14 eller 4-hydroksy-N-metylpiperidin S35.16 bruke forskjellige hydroksyforbindelser R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S35.3.

Alternativt omsettes den aktiverte fosfonatester S34.8 med ammoniakk, hvorved man får amidatet S35.4. Produktet omsettes så, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med en haloester S35.5 i nærvær av en base, hvorved man får amidatproduktet S35.6. Dersom det er passende, endres typen til R<1>-gruppen ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, hvorved man får produktet S35.3. Metoden er illustrert i reaksjons skjema 35, eksempel 4. I denne sekvensen omsettes monofenylfosforylkloridet S35.18, som beskrevet i reaksjonsskjema 34, med ammoniakk, hvorved man får aminoproduktet S35.19. Dette materialet omsettes så i N-metylpyrrolidinonoppløsning ved 170 °C med butyl-2-brom-3-fenylpropionat S35.20 og kaliumkarbonat, hvorved man får amidatproduktet S35.21.

Ved å anvende disse fremgangsmåtene, men i stedet for butyl-2-brom-3-fenylpropionat S35.20 bruke forskjellige haloestere S35.5, fås de tilsvarende produkter S35.6.

Monoamidatproduktene S35.3 fremstilles også fra de dobbeltaktiverte fosfonatderivater S34.7. Ved denne fremgangsmåten som det er beskrevet eksempler på i Synlett., 1998, 1, 73, omsettes mellomproduktet S34.7 med en begrenset mengde av aminoesteren S34.9, hvorved man får monofortrengningsproduktet S34.11. Den sistnevnte forbindelse omsettes så med hydroksyforbindelsen R<3>OH i et polart, organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av en slik base som diisopropyletylamin, hvorved man får monoamidatesteren S35.3.

Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 35, eksempel 5. Ved denne metoden omsettes fosforyldikloridet S35.22 i diklormetanoppløsning med 1 molekvivalent etyl-N-metyltyrosinat S35.23 og dimetylaminopyridin for å generere monoamidatet S35.24.

Produktet omsettes så med fenol S35.25 i dimetylformamid inneholdende kaliumkarbonat, hvorved man får esteramidatproduktet S35.26.

Ved å anvende disse fremgangsmåtene, men i stedet for etyl-N-metyltyrosinat S35.23 eller fenol S35.25 bruke aminoesterne S34.9 og/eller hydroksyforbindelsene R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S35.3.

Reaksjonsskjema 35

Reaksjonsskjema 36 illustrerer metoder for fremstillingen av karboalkoksysubstituerte fosfonatdiestere hvor en av estergruppene inneholder en karboalkoksysubstituent.

Ved én fremgangsmåte kobles en fosfonatmonoester S34.1, fremstilt som beskrevet ovenfor, ved å anvende en av metodene beskrevet ovenfor, med en hydroksyester S36.1 hvor gruppene R<4b>og R<5b>er som beskrevet i reaksjonsskjema 34. For eksempel kobles ekvimolare mengder av reaktantene i nærvær av et karbodiimid, slik som disykloheksylkarbodiimid, som beskrevet i Aust. J. Chem., 1963, 609, eventuelt i nærvær av dimetylaminopyridin, som beskrevet i Tet., 1999, 55, 12997. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur.

Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 1. Ved denne metoden kobles et monofenylfosfonat S36.9 i diklormetanoppløsning i nærvær av disykloheksylkarbodiimid med etyl-3-hydroksy-2-metylpropionat S36.10, hvorved man får den blandede fosfonatdiester S36.11.

Ved å anvende denne fremgangsmåten, men i stedet for etyl-3-hydroksy-2-metylpropionat S36.10 bruke forskjellige hydroksyestere S33.1, fås de tilsvarende produkter S33.2.

Omdannelsen av en fosfonatmonoester S34.1 til en blandet diester S36.2 utføres også ved hjelp av en Mitsunobu-koblingsreaksjon med hydroksyesteren S36.1, som beskrevet i Org. Lett., 2001, 643. Ved denne metoden blandes reaktantene S34.1 og S36.1 i et slikt polart oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av et triarylfosfin og et dialkylazodikarboksylat, hvorved man får den blandede diester S36.2. R<1>-substituenten varieres ved spalting ved å anvende metodene beskrevet tidligere, hvorved man får monosyreproduktet S36.3. Produktet kobles så, f.eks. ved å anvende metoder beskrevet ovenfor, med hydroksyforbindelsen R<3>OH, hvorved man får diesterproduktet S36.4.

Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 2. Ved denne metoden kobles et monoallylfosfonat S36.12 i tetrahydrofuranoppløsning i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat med etyllaktat S36.13, hvorved man får den blandede diester S36.14. Produktet omsettes med tris(trifenylfosfin)rhodiumklorid (Wilkinson-katalysator) i acetonitril, som beskrevet tidligere, for å fjerne allylgruppen og fremstille monosyreproduktet S36.15. Den sistnevnte forbindelse kobles så i pyridinoppløsning ved omgivelsestemperatur i nærvær av disykloheksylkarbodiimid med 1 molekvivalent 3-hydroksypyridin S36.16, hvorved man får den blandede diester S36.17.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyllaktatet S36.13 eller 3-hydroksypyridin bruke en annen hydroksyester S36.1 og/eller en annen hydroksyforbindelse R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S36.4.

De blandede diestere S36.2 fås også fra monoesterne S34.1 via mellomproduktene av de aktiverte monoesterne S36.5. Ved denne fremgangsmåten omdannes monoesteren S34.1 til den aktiverte forbindelse S36.5 ved omsetning med f.eks. fosforpentaklorid, som beskrevet i J. Org. Chem., 2001, 66, 329, eller med tionylklorid eller oksalylklorid (Lv = Cl), eller med triisopropylbenzensulfonylklorid i pyridin, som beskrevet i Nucleosides and Nucleotides, 2000, 19, 1885, eller med karbonyldiimidazol, som beskrevet i J. Med. Chem., 2002, 45, 1284. Den resulterende aktiverte monoester omsettes så med hydroksyesteren S36.1, som beskrevet ovenfor, hvorved man får den blandede diester S36.2.

Fremgangsmåten er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 3. I denne sekvensen omsettes et monofenylfosfonat S36.9 i acetonitriloppløsning ved 70 °C med 10 ekvivalenter tionylklorid, hvorved fosforylkloridet S36.19 fremstilles. Produktet omsettes så med etyl-4-karbamoyl-2-hydroksybutyrat S36.20 i diklormetan inneholdende trietylamin, hvorved man får den blandede diester S36.21.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-4-karbamoyl-2-hydroksybutyrat S36.20 bruke forskjellige hydroksyestere S36.1, fås de tilsvarende produkter S36.2.

De blandede fosfonatdiestere fås også ved hjelp av en alternativ vei for inkorporering av R<3>O-gruppen i mellomprodukter S36.3, hvor hydroksyesterresten allerede er innlemmet. Ved denne fremgangsmåten omdannes monosyremellomproduktet S36.3 til det aktiverte derivat S36.6 hvor Lv er en uttredende gruppe, slik som klor, imidazol og lignende, som beskrevet tidligere. Det aktiverte mellomprodukt omsettes så med hydroksyforbindelsen R<3>OH i nærvær av en base, hvorved man får det blandede diesterprodukt S36.4.

Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 4. I denne sekvensen omsettes fosfonatmonosyren S36.22 med triklormetansulfonylklorid i tetrahydrofuran inneholdende kollidin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 4648, hvorved triklormetansulfonyloksyproduktet S36.23 fremstilles. Denne forbindelsen omsettes med 3-(morfolinometyl)fenol S36.24 i diklormetan inneholdende trietylamin, hvorved man får det blandede diesterprodukt S36.25.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for 3-(morfolinometyl)fenol S36.24 bruke forskjellige alkoholer R<3>OH, fås de tilsvarende produkter S36.4.

Fosfonatesterne S36.4 fås også ved hjelp av alkyleringsreaksjoner utført på monoesterne S34.1. Reaksjonen mellom monosyren S34.1 og haloesteren S36.7 utføres i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av en slik base som diisopropyletylamin, som beskrevet i Anal. Chem., 1987, 59, 1056; eller trietylamin, som beskrevet i J. Med. Chem., 1995, 38, 1372; eller i et ikke-polart oppløsningsmiddel, slik som benzen, i nærvær av 18-krone-6, som beskrevet i Syn. Comm., 1995, 25, 3565.

Metoden er illustrert i reaksjonsskjema 36, eksempel 5. Ved denne fremgangsmåten omsettes monosyren S36.26 med etyl-2-brom-3-fenylpropionat S36.27 og diisopropyletylamin i dimetylformamid ved 80 °C, hvorved man får det blandede diesterprodukt S36.28.

Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-2-brom-3-fenylpropionat S36.27 bruke forskjellige haloestere S36.7, fås de tilsvarende produkter S36.4.

Reaksjonsskjema 36

Reaksjonsskjema 37 illustrerer metoder for fremstillingen av fosfonatdiestere hvor begge estersubstituentene inneholder karboalkoksygrupper.

Forbindelsene fremstilles direkte eller indirekte fra fosfonsyrene S34.6. Ved ett alternativ kobles fosfonsyren sammen med hydroksyesteren S37.2 ved å anvende betingelsene beskrevet tidligere i reaksjonsskjemaene 34-36, slik som koblingsreaksjoner under anvendelse av disykloheksylkarbodiimid eller lignende reagenser, eller under betingelsene ved Mitsunobu-reaksjonen, hvorved man får diesterproduktet S37.3 hvor estersubstituentene er identiske.

Denne metoden er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksempel 1. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyren S34.6 med 3 molekvivalenter butyllaktat S37.5 i nærvær av Aldritiol-2 og trifenylfosfin i pyridin ved ca. 70 °C, hvorved man får diesteren S37.6.

Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for butyllaktat S37.5 bruke forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3.

Alternativt fås diesterne S37.3 ved alkylering av fosfonsyren S34.6 med en haloester S37.1. Alkyleringsreaksjonen utføres som beskrevet i reaksjonsskjema 36 for fremstillingen av esterne S36.4.

Denne metoden er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksempel 2. Ved denne fremgangsmåten omsettes fosfonsyren S34.6 med overskudd av etyl-3-brom-2-metylpropionat S37.7 og diisopropyletylamin i dimetylformamid ved ca. 80 °C, som beskrevet i Anal. Chem., 1987, 59, 1056, hvorved man får diesteren S37.8.

Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-3-brom-2-metylpropionat S37.7 bruke forskjellige haloestere S37.1, fås de tilsvarende produkter S37.3.

Diesterne S37.3 fås også ved fortrengningsreaksjoner i aktiverte derivater S34.7 av fosfonsyren med hydroksyesterne S37.2. Fortrengningsreaksjonen utføres i et polart oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base, som beskrevet i reaksjonsskjema 36. Fortrengningsreaksjonen utføres i nærvær av et overskudd av hydroksyesteren, hvorved man får diesterproduktet S37.3 hvor estersubstituentene er identiske, eller sekvensvis med begrensede mengder av forskjellige hydroksyestere, for å fremstille diestere S37.3 hvor estersubstituentene er forskjellige.

Metodene er illustrert i reaksjonsskjema 37, eksemplene 3 og 4. Som vist i eksempel 3, omsettes fosforyldiklorid S35.22 med 3 molekvivalenter av etyl-3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)propionat S37.9 i tetrahydrofuran inneholdende kaliumkarbonat, hvorved man får diesterproduktet S37.10.

Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor, men i stedet for etyl-3-hydroksy-2-(hydroksymetyl)propionat S37.9 bruke forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3.

Reaksjonsskjema 37, eksempel 4, viser fortrengningsreaksjonen mellom ekvimolare mengder av fosforyldikloridet S35.22 og etyl-2-metyl-3-hydroksypropionat S37.11, hvorved man får monoesterproduktet S37.12. Reaksjonen utføres i acetonitril ved 70 °C i nærvær av diisopropyletylamin. Produktet S37.12 omsettes så under de samme betingelsene med 1 molekvivalent etyllaktat S37.13, hvorved man får diesterproduktet S37.14.

Ved å anvende fremgangsmåtene ovenfor, men i stedet for etyl-2-metyl-3-hydroksypropionat S37.11 og etyllaktat S37.13 bruke sekvensvise reaksjoner med forskjellige hydroksyestere S37.2, fås de tilsvarende produkter S37.3.

2,2-dimetyl-2-aminoetylfosfonsyremellomprodukter kan fremstilles via veien i reaksjonsskjema 5. Kondensasjon av 2-metyl-2-propansulfinamid med aceton gir sulfinylimin S38.11 (J. Org. Chem., 1999, 64, 12). Tilsetning av dimetylmetylfosfonatlitium til S38.11 gir S38.12. Sur metanolyse av S38.12 gir amin S38.13. Beskyttelse av amin med Cbz-gruppe og fjerning av metylgrupper gir fosfonsyre S38.14, som kan omdannes til ønsket S38.15 (reaksjonsskjema 38a) ved å anvende metoder som er rapportert tidligere. En alternativ syntese av forbindelse S38.14 er også vist i reaksjonsskjema 38b.

Kommersielt tilgjengelig 2-amino-2-metyl-1-propanol omdannes til aziridiner S38.16 i henhold til litteraturmetoder (J. Org. Chem., 1992, 57, 5813; Syn. Lett., 1997, 8, 893). Aziridinåpning med fosfitt gir S38.17 (Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1623). Ny beskyttelse av S38.17 gir S38.14.

Nummererte eksempelvise utførelsesformer

1. Forbindelse, som har formel 11,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Farmasøytisk preparat,

som omfatter forbindelsen ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere farmasøytiske eksipienter.

3. Farmasøytisk preparat ifølge utførelsesform 2, hvor det videre omfatter en andre aktiv bestanddel.

4. Kombinasjon, som omfatter forbindelsen ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere antivirale aktive ingredienser.

5. Kombinasjon ifølge utførelsesform 4, hvor den antivirale aktive ingrediensen er valgt fra Nicavir, Aldesleukin, Gadolinium teksafyrin, Enfuvirtid, Semapimod hydroklorid, Elvucitabin, Cyanovirin N, Azodikarbonamid, tenofovir-disoproksil-fumarat, Anticort, Reverset, Sampidin, Immunitin, Inactivin, Racivir, Cellulose sulfat, Dapivirin, Lamivudin/Zidovudin/abakavir sulfat, Etravirin, Adargileukin alfa, Glyminox, Natriumdodecylsulfat, Ancriviroc, O-(2-Hydroksypropyl)-beta-syklodekstrin, darunavir, Maraviroc, Dermavir, sulfonert hesperidin, V-1 Immunitor, Rilpivirin, metabolitt X, MIV-150/Carraguard, tenofovir-disoproksil-fumarat/ emtricitabin/efavirenz, Thymus nuleært protein, GS-9137 (Elvitegravir) og celluloseacetat-ftalat.

6. Kombinasjon ifølge utførelsesform 4, hvor den antivirale aktive ingrediensen er valgt fra Abakavir sulfat, abakavir sulfat/lamivudin, adefovir dipivoksil, Amprenavir, Atazanavir sulfat, Delavirdin mesilat, Dideoksycytidin (Zalcitabin), Dideoksyinosin (Didanosin), Efavirenz, Emtricitabin, Fosamprenavir kalsium, Foscarnet natrium, Indinavir sulfat, Lamivudin, Lamivudin/Zidovudin, Lopinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir mesilat, Nevirapin, Ritonavir, Saquinavir mesilat, Stavudin, Tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabin, Tipranavir, og Zidovudin.

7. Kombinasjon ifølge utførelsesform 4, hvor den antivirale aktive bestanddelen er valgt fra de antivirale forbindelsene Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva og Amprenavir.

8. Kombinasjon ifølge utførelsesform 4, hvor den antivirale aktive bestanddelen er darunavir.

9. Kombinasjon, som omfatter forbindelsen XXX:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og darunavir.

10. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, det farmasøytiske preparatet ifølge krav 2 eller 3, eller en kombinasjon ifølge hvilket som helst av utførelsesformer 4 til 9, for anvendelse i medisinsk behandling.

11. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, det farmasøytiske preparatet ifølge utførelsesform 2 eller 3, eller en kombinasjon ifølge hvilket som helst av utførelsesformer 4 til 9, for anvendelse i antiretroviral eller antihepadinaviral behandling.

12. Forbindelse ifølge utførelsesform 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, det farmasøytiske preparatet ifølge utførelsesform 2 eller 3, eller en kombinasjon av hvilket som helst av utførelsesformer 4 til 9, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av HIV eller en HIV-assosiert forstyrrelse.

Eksempler og eksempelvise utførelsesformer

Eksempler

2-deoksy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid (2)

Tann et al., JOC, 1985, 50, s. 3644.

Howell et al., JOC, 1988, 53, s. 85,

Til en oppløsning av 1 (120 g, 258 mmol), kommersielt tilgjengelig fra Davos eller CMS Chemicals, i CH2Cl2(1 l) ble det tilsatt 33 % HBr/eddiksyre (80 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, avkjølt med isvann og sakte nøytralisert i løpet av 1-2 timer med NaHCO3(150 g/1,5 l oppløsning). CH2Cl2-fasen ble fraskilt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat, og det ble vasket med NaHCO3inntil det ikke var noe syre til stede. Den organiske fasen ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk produkt 2 som en gul olje (ca. 115 g).

2-deoksy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl- β-D-arabinofuranosyl-9H-6-klorpurin (3)

Ma et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2750.

Marquez et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 978.

Hildebrand et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1808.

Kazimierczuk et al., JACS, 1984, 106, 6379.

Til en suspensjon av NaH (14 g, 60 %) i acetonitril (900 ml) ble 6-klorpurin (52,6 g) tilsatt i tre porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. En oppløsning av 2 (258 mmol) i acetonitril (300 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med eddiksyre (3,5 ml), og reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom CH2Cl2og vann. Den organiske fasen ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert. Resten ble behandlet med CH2Cl2og så EtOH (ca. 1:2 totalt) for å utfelle det ønskede produkt 3 som et gulaktig, fast stoff (83 g, 65 % fra 1).

2-deoksy-2-fluor- β-D-arabinofuranosyl-6-metoksyadenin (4)

Til en suspensjon av 3 (83 g, 167 mmol) i metanol (1 l) ved 0 °C ble NaOMe (25 vekt%, 76 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og så ble reaksjonen stanset med eddiksyre (ca. 11 ml, pH = 7). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble fordelt mellom heksan og vann (ca. 500 ml heksan og 300 ml vann). Vannlaget ble separert, og det organiske laget ble blandet med vann nok en gang (ca. 300 ml). Vannfraksjonene ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk til ca. 100 ml. Produktet, 4, utfeltes og ble samlet opp ved filtrering (42 g, 88 %).

2-deoksy-2-fluor-5-karboksy- β-D-arabinofuranosyl-6-metoksyadenin (5)

Moss et al., J. Chem. Soc., 1963, s. 1149.

En blanding av Pt/C (10 %, 15 g (20-30 % molekv.) som en vannoppslemming) og NaHCO3(1,5 g, 17,94 mmol) i H2O (500 ml) ble omrørt ved 65 °C under H2i 0,5 time. Reaksjonsblandingen fikk så avkjøles, ble plassert under vakuum og gjennomboblet med N2flere ganger for fullstendig å fjerne alt H2. Forbindelse 4 (5,1 g, 17,94 mmol) ble så tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65 °C under O2(ballong) inntil reaksjonen var fullstendig ved LC-MS (vanligvis 24-72 timer).

Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Pt/C ble vasket grundig med H2O. De kombinerte filtrater ble konsentrert til ca. 30 ml og surgjort (pH 4) ved tilsetningen av HCl (4 N) ved 0 °C. Det utfeltes et sort, fast stoff som ble samlet opp ved filtrering. Råproduktet ble oppløst i en minimal mengde metanol, og det ble filtrert gjennom en silikagelplugg (under eluering med metanol). Filtratet ble konsentrert og krystallisert fra vann, hvorved man fikk forbindelse 5 (2,5 g) som et gråhvitt, fast stoff.

(2'R,3'S,4'R,5'R)-6-metoksy-9-[tetrahydro-4-jod-3-fluor-5-(dietoksyfosfinyl)metoksy-2-furanyl]purin (6)

Zemlicka et al., J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, s. 3213.

Til en oppløsning av 5 (22 g, 73,77 mmol) i DMF (400 ml) ble DMF-dinopentylacetal (150 ml, 538 mmol) og metansulfonsyre (9,5 ml, 146,6 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80-93 °C (indre temperatur) i 30 minutter, så ble det avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble fraskilt og vasket med NaHCO3, etterfulgt av saltoppløsning, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten og dietyl(hydroksymetyl)fosfonat (33 ml, 225 mmol) ble oppløst i CH2Cl2(250 ml), og det ble avkjølt til –40 °C. En oppløsning av jodmonobromid (30,5 g, 1,1 mol) i CH2Cl2(100 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved –20 til –5 °C i 6 timer. Reaksjonen ble så stanset med NaHCO3og Na2S2O3. Den organiske fasen ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med CH2Cl2. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk produkt 6 (6 g, 15,3 %).

Alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av 6

En oppløsning av 5 (2,0 g, 6,7 mmol) i THF (45 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (2,3 g, 8,7 mmol) under N2. Diisopropylazodikarboksylat (1,8 g, 8,7 mmol) ble sakte tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i CH2Cl2(20 ml) og så behandlet med dietyl(hydroksymetyl)fosfonat (4,5 g, 27 mmol). Blandingen ble avkjølt til – 60 °C, og så ble en kald oppløsning av jodmonobromid 2 g, 9,6 mmol) i CH2Cl2(10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til –10 °C og så holdt ved –10 °C i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2Cl2, det ble vasket med mettet, vandig NaHCO3og så med vandig natriumtiosulfat. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket over MgSO4og konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Reaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (under eluering med 25 % etylacetat i CH2Cl2, så ble det skiftet over til 3 % metanol i CH2Cl2), hvorved man fikk produkt 6 (0,9 g, 33 %).

(2'R,5'R)-6-metoksy-9-[3-fluor-2,5-dihydro-5-(dietoksyfosfinyl)metoksy-2-furanyl]purin (7)

Til en oppløsning av forbindelse 6 (6 g, 11,3 mmol) i eddiksyre (2,5 ml) og metanol (50 ml) ble NaClO (10-13 %) (50 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 0,5 time og konsentrert under redusert trykk. Resten ble behandlet med etylacetat og så filtrert for å fjerne faste stoffer. Filtratet ble konsentrert, og resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk produkt 7 (4 g, 88 %).

(2'R,5'R)-9-(3-fluor-2,5-dihydro-5-fosfonometoksy-2-furanyl)adenindinatriumsalt (8)

En oppløsning av forbindelse 7 (2,3 g, 5,7 mmol) i metanol (6 ml) ble blandet med ammoniumhydroksid (28-30 %) (60 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 120 °C i 4 timer, avkjølt og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble tørket under vakuum i 12 timer. Resten ble oppløst i DMF (40 ml), og bromtrimetylsilan (3,5 ml) ble tilsatt.

Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i vandig NaHCO3(2,3 g i 100 ml vann). Oppløsningen ble inndampet, og resten ble renset på C-18-kolonne (40 µm) under eluering med vann. De vandige fraksjonene ble frysetørket, hvorved man fikk dinatriumsalt 8 (1,22 g, 57 %).

Eksempel på monoamidatfremstilling (9)

Dinatriumsalt 8 (25 mg, 0,066 mmol), (S)-Ala-O-syklobutylesterhydroklorid (24 mg, 2 ekv., 0,133 mmol) og fenol (31 mg, 0,333 mmol) ble blandet i vannfritt pyridin (1 ml). Trietylamin (111 µl, 0,799 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen. I en separat kolbe ble 2'-Aldritiol (122 mg, 0,466 mmol) og trifenylfosfin (103 mg, 0,466 mmol) oppløst i vannfritt pyridin (0,5 ml), og den resulterende gule oppløsning ble omrørt i 15-20 minutter. Oppløsningen ble så tilsatt til oppløsningen av 8 i én porsjon. Den kombinerte blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen i 16 timer, hvorved man fikk en klar gul til lysebrun oppløsning. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppløst i CH2Cl2, og det ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (under eluering med en lineær gradient på 0-5 % MeOH i CH2Cl2), hvorved man fikk en olje. Den resulterende olje ble oppløst i acetonitril og vann, og det ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (lineær gradient, 5-95 % acetonitril i vann). Rene fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, hvorved man fikk monoamidat 9 som et hvitt pulver.

Eksempel på bisamidatfremstilling (10)

Dinatriumsalt 8 (12 mg, 0,032 mmol) og (S)-Ala-O-n-Pr- esterhydroklorid (32 mg, 6 ekv., 0,192 mmol) ble blandet i vannfritt pyridin (1 ml). Trietylamin (53 µl, 0,384 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen. I en separat kolbe ble 2'-Aldritiol (59 mg, 0,224 mmol) og trifenylfosfin (49 mg, 0,224 mmol) oppløst i vannfritt pyridin (0,5 ml), og den resulterende gule oppløsning ble omrørt i 15-20 minutter. Oppløsningen ble så tilsatt til oppløsningen av 8 i én porsjon. Den kombinerte blanding ble omrørt ved 60 °C under nitrogen i 16 timer, hvorved man fikk en klar gul til lysebrun oppløsning. Blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppløst i CH2Cl2og renset ved hjelp av silikagelkromatografi (under eluering med en lineær gradient på 0-5 % MeOH i CH2Cl2), hvorved man fikk en olje. Den resulterende olje ble oppløst i acetonitril og vann, og det ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (lineær gradient, 5-95 % acetonitril i vann). Rene fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, hvorved man fikk bisamidat som et hvitt pulver.

Eksempel på monoamidatfremstilling (11)

Forbindelse 8 (1,5 g, 4 mmol) ble blandet med etylalaninester-HCl-salt (1,23 g, 8 mmol) og fenol (1,88 g, 20 mmol). Vannfritt pyridin (35 ml) ble tilsatt, etterfulgt av TEA (6,7 ml, 48 mmol). Blandingen ble omrørt ved 60 °C under nitrogen i 15-20 minutter. 2'-Aldritiol (7,3 g) ble blandet i en separat kolbe med trifenylfosfin (6,2 g) i vannfritt pyridin (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 10-15 minutter, hvorved man fikk en klar, lysegul oppløsning. Oppløsningen ble så tilsatt til blandingen ovenfor, og det ble omrørt over natten ved 60 °C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne pyridin. Den resulterende rest ble oppløst i etylacetat, og det ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (2 x) og så med mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og så konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble oppløst i diklormetan og ble fylt på en tørr CombiFlash-kolonne, 40 g, under eluering med en lineær gradient på 0-5 % metanol i diklormetan i løpet av 10 minutter, og så 5 % metanol i diklormetan i 7-10 minutter. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk et skum. Skummet ble oppløst i acetonitril og renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk 11 (0,95 g).

11 (950 mg) ble oppløst i en liten mengde acetonitril og fikk stå ved romtemperatur over natten. Fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en liten mengde acetonitril. Fast stoff var GS-327625. Filtrat ble redusert under vakuum og så fylt på Chiralpak AS-H-kolonne ekvilibrert i buffer A, 2 % etanol i acetonitril. Isomer A, 12, ble eluert ut med buffer A ved 10 ml/minutt i 17 minutter. Deretter ble buffer 13, 50 % metanol i acetonitril, brukt til å eluere isomer 13 ut fra kolonnen i løpet av 8 minutter. Alt oppløsningsmiddel ble fjernet, og så ble det på nytt oppløst i acetonitril og vann. Prøvene ble frysetørket (vekt: 348 mg).

Eksempel 11b

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (s, 1 H), δ 8,12 (s, 1 H), δ 6,82 (m, 1 H), δ 5,96-5,81 (m, 4 H), δ 4,03-3,79 (m, 10 H), δ 3,49 (s, 1 H), δ 3,2 (m, 2 H), δ 1,96-1,69 (m, 10 H), δ 1,26 (m, 4 H), δ 0,91 (m, 12 H).

31P-NMR (CDCl3) 20,37 (s, 1 P).

MS (M 1) 614.

Eksempel 12b

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (s, 1 H), δ 8,13 (s, 1 H), δ 7,27-7,11 (m, 5 H), δ 6,82 (s, 1 H), δ 5,97-5,77 (m, 4 H), δ 4,14-3,79 (m, 6 H), δ 3,64 (t, 1 H), δ 2,00-1,88 (bm, 4 H), δ 1,31 (dd, 3 H), δ 0,91 (m, 6 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 20,12 (s, 0,5 P), δ 19,76 (s, 0,5 P).

MS (M 1) 535.

Eksempel 13b

<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,39 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,95 (m, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 4,98 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 1,71 (m, 4 H), 1,25 (m, 12 H), 0,90 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>586,3.

Eksempel 14

<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,38 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 6,80 (m 1 H), 5,93 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,02 (m, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 1,65 (m, 4 H), 1,35 (m, 8 H), 0,92 (m, 12 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>614,3 .

Eksempel 15

<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,38 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 6,80 (m 1 H), 5,93 (m, 2 H), 5,80 (s, 1 H), 3,91 (m, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 1,40 (m, 6 H), 0,90 (m, 12 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>586,3.

Eksempel 16

<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,37 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 6,80 (m 1 H), 6,18 (s, 1 H), 5,93 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,02 (m, 6 H), 3,46 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 1,61 (m, 4 H), 1,32 (m, 10 H), 0,92 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>614,3.

Eksempel 17

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 4,04 (m, 8 H), 1,66 (m, 4 H), 1,38 (m, 6 H), 0,98 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>558,3.

Eksempel 18

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 4,04 (m, 8 H), 1,67 (m, 4 H), 1,23 (m, 6 H), 0,95 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>558,3.

Eksempel 19

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 4,03 (m, 8 H), 1,66 (m, 8 H), 0,93 (m, 12 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>586,3.

Eksempel 20

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,25 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,21 (m, 10 H), 6,80 (m 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 4,04 (m, 6 H), 3,50 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 1,47 (m, 8 H), 0,92 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>738,4.

Eksempel 21

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,24 (s, 2 H), 7,33 (m, 10 H), 6,81 (m 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 5,12 (m, 4 H), 3,94 (m, 4 H), 1,35 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>654,3 .

Eksempel 22

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H), δ 8,12 (d, 1 H), δ 7,31-7,10 (m, 5 H), δ 6,81 (m, 1 H), δ 5,98-5,75 (m, 4 H), δ 4,23-3,92 (m, 7 H) δ 3,65 (m, 1 H), δ 1,63 (m, 3 H), δ 1,26 (m, 4 H), δ 1,05-0,78 (m, 3 H).

31P-NMR δ 21,01 (s, 0,6 P), δ 20,12 (s, 0,4, P).

MS (M 1) 521.

Eksempel 23

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,40 (d, 1 H), δ 8,13 (d, 1 H), δ 7,30-7,10 (m, 5 H), δ 6,82 (m, 1 H), δ 5,99-5,77 (m, 3 H), δ 4,22-3,92 (m, 6 H), δ 3,61 (m, 1 H), δ 1,65 (m, 4 H), δ 1,26-0,71 (m, 6 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 20,99 (s, 0,6 P) δ 20,08 (s, 0,4 P).

MS (M 1) 535.

Eksempel 24

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H), δ 8,08 (d, 1 H), δ 7,28-6,74 (m, 10 H), δ 5,90 (m, 4 H), δ 4,37 (m, 1 H), δ 4,05 (m, 5 H), δ 3,56 (m, 2 H), δ 2,99 (m, 2 H), δ 1,55 (m, 2 H), δ 1,22 (m, 3 H), δ 0,88 (m, 3 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 20,95 (s, 0,5 P), δ 20,01 (s, 0,5 P).

MS (M 1) 611.

Eksempel 25

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H), δ 8,11 (s, 1 H), δ 7,31-7,11 (m, 5 H), δ 6,82 (s, 1 H), δ 5,96-5,76 (m, 4 H), δ 4,22-3,63 (m, 6 H), δ 2,17 (bm, 2 H), δ 1,65 (m, 2 H), 1,30 (m, 4 H), δ 0,88 (m, 3 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 20,75 (s, 0,5 P), δ 19,82 (s, 0,5 P).

MS (M 1) 521.

Eksempel 26

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,40 (d, 1 H), δ 8,09 (d, 1 H), δ 7,27-6,74 (m, 10 H), δ 5,93-5,30 (m, 4 H), δ 4,39 (m, 1 H), δ 4,14-3,77 (m, 4 H), δ 3,58 (m, 2 H), δ 2,95 (m, 2 H), δ 1,90 (m, 3 H), δ 1,26 (m, 1 H), δ 0,85 (m, 6 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 20,97 (s, 0,5 P), δ 20,04 (s, 0,5 P).

MS (M 1) 611.

Eksempel 27

<1>H-NMR (CD3OD): 8,31 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 4,98 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,66 (m, 4 H), 1,23 (m, 12 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>530,2.

Eksempel 28

<1>H-NMR (CD3OD): 8,31 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,01 (s, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 4,03 (m, 2 H), 3,86 (m, 4 H), 3,68 (m, 4 H), 1,92 (m, 2 H), 0,93 (m, 12 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>558,3.

Eksempel 29

<1>H-NMR (CD3OD): 8,29 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,97 (m, 1 H), 4,01 (m, 8 H), 1,66 (m, 8 H), 1,32 (m, 8 H), 0,96 (m, 12 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>642,4.

Eksempel 30

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,24 (m, 10 H), 6,80 (m 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,71 (m, 1 H), 5,25 (m, 4 H), 4,57 (m, 2 H), 4,51 (m, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 2,92 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>706,4.

Eksempel 31

<1>H-NMR (CD3OD): 8,32 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,97 (m, 1 H), 3,93 (m, 4 H), 3,71 (s, 3 H), 3,60 (s, 3 H), 1,51 (m, 26H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>666,5.

Eksempel 32

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (s, 1 H), δ 8,17 (d, 1 H), δ 7,32-6,82 (m, 5 H), δ 6,82 (s, 1 H), δ 5,98-5,81 (m, 3 H), δ 4,27-3,64 (m, 6 H), δ 1,94 (m, 1 H), δ 0,90 (m, 6 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 21,50 (s, 0,5 P), δ 21,37 (s, 0,5 P).

MS (M 1) 521.

Eksempel 33

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (s, 1 H), δ 8,13 (s, 1 H), δ 7,27- 7,14 (m, 5 H), δ 6,85 (s, 1 H), δ 5,97-5,77 (m, 4 H), δ 4,186-4,05 (m, 7 H), δ 1,60 (m, 3 H), δ 1,29 (m, 7 H), δ 0,90 (m, 3 H).

31P-NMR (CDCl3) 20,69 (s, 0,6 P), δ 19,77 (s, 0,4 P).

MS (M 1) 549.

Eksempel 34

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H), δ 8,07 (d, 1 H), δ7,27-6,74 (m, 10 H), δ 5,91 (m, 2 H), δ 5,69 (m, 2 H), δ 5,27 (m, 2 H), δ 4,55 (m, 2 H), δ 4,30 (m, 1 H), δ 3,69 (m, 1 H), δ 2,95 (m, 1 H), δ 5,05 (m, 2 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 20,94 (s, 0,5 P), δ 19,94 (s, 0,5 P).

MS (M 1) 595.

Eksempel 35

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H), δ 8,11 (d, 1 H), δ 7,28- 7,10 (m, 5 H), δ 6,82 (s, 1 H), δ 5,98-5,76 (m, 3 H), δ 4,18-3,56 (m, 4 H), δ 3,59 (m, 1 H), δ 1,74-0,70 (m, 12 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 21,00 (s, 0,6 P), δ 20,09 (s, 0,4 P). MS (M 1) 549.

Eksempel 36

<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H), δ 8,12 (d, 1 H), δ 7,29 (m, 2 H), δ 7,15 (m, 3 H), δ 6,82 (s, 1 H), δ 5,94 (dd, 1 H), δ 5,80 (s, 3 H), δ 5,02 (m, 1 H), δ 4,23-3,58 (m, 6 H), δ 2,18 (s, 3 H), δ 1,23 (m, 6 H).

31P-NMR (CDCl3) δ 21,54 (s, 0,5 P) δ 21,43 (s, 0,5 P). MS (M 1) 507.

Eksempel 37

<1>H-NMR (CD3OD): 8,30 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 6,84 (m 1 H), 6,00 (s, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 4,06 (m, 8 H), 1,31 (m, 12 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>530,3.

Eksempel 38

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,24 (m, 10 H), 6,84 (m 1 H), 5,91 (s, 1 H), 5,75 (m, 1 H), 4,08 (m, 6 H), 3,60 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 1,21 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>682,4.

Eksempel 39

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,22 (m, 10 H), 6,81 (m 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 4,02 (m, 6 H), 3,63 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 1,58(m, 4 H), 0,87 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>710,4.

Eksempel 40

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,22 (m, 8 H), 6,95 (m, 1 H), 6,82 (m 1 H), 5,90 (m, 2 H), 5,72 (m, 1 H), 3,95 (m, 4 H), 3,63 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 0,86 (m, 3 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>597,4 .

Eksempel 41

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,20 (m, 9 H), 6,96 (m, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,97 (m, 2 H), 5,73 (m, 1 H), 4,05 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,13 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>597,5.

Eksempel 42

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,33 (m, 10 H), 6,83 (m, 1 H), 5,92 (m, 2 H), 5,15 (m, 2 H), 4,25 (m, 4 H), 3,20 (m, 1 H), 1,90 (m, 4 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>595,6.

Eksempel 43

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 5 H), 6,83 (m, 1 H), 5,98 (m, 2 H), 4,10 (m, 5 H), 2,50 (m, 4 H), 2,01 (m, 3 H), 1,22 (m, 3 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>567,3.

Eksempel 44

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 5 H), 6,83 (m, 1 H), 5,98 (m, 2 H), 4,10 (m, 5 H), 2,57 (m, 1 H), 1,80 (m, 6 H), 1,25 (m, 3 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>547,7.

Eksempel 45

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,17 (m, 5 H), 6,85 (m, 1 H), 5,99 (m, 2 H), 4,66 (m, 1 H), 4,12 (m, 3 H), 1,56 (m, 4 H), 1,28 (m, 3 H), 0,88 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>549,3.

Eksempel 46

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,12 (m, 10 H), 6,83 (m, 1 H), 5,99 (m, 2 H), 5,72 (m, 1 H), 4,10 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 1,89 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>623,4.

Eksempel 47

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 10 H), 6,82 (m, 1 H), 5,99 (m, 2 H), 5,73 (m, 1 H), 3,99 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 1,02 (m, 1 H), 0,51 (m, 2 H), 0,20 (m, 2 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>609,3.

Eksempel 48

<1>H-NMR (CD3OD): 8,25 (m, 2 H), 7,20 (m, 9 H), 6,96 (m, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,97 (m, 2 H), 5,73 (m, 1 H), 4,71 (m, 1 H)), 4,05 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,49 (m, 2 H), 1,07 (m, 3 H), 0,82 (m, 3 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>611,2.

Eksempel 49

<1>H-NMR (CD3OD): 8,20 (m, 2 H), 7,25 (m, 6 H), 6,82 (m 1 H), 5,95 (m, 2 H), 5,68 (m, 1 H), 3,93 (m, 6 H), 3,50 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 0,95 (m, 6 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>617,3.

Eksempel 50

<1>H-NMR (CD3OD): 8,23 (m, 2 H), 7,18 (m, 10 H), 6,96 (m, 1 H), 6,81 (m 1 H), 5,94 (m, 2 H), 5,72 (m, 1 H), 4,81 (m, 1 H)), 4,05 (m, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,25 (m, 2 H), 1,81 (m, 4 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>609,3.

Eksempel 51

Massespektrum (m/e): (M H)<+>611,4.

Eksempel 52

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,29 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 6,85 (m, 1 H), 5,97 (m, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,15 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 2,28 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,77 (m, 2 H), 1,26 (m, 3 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>533,3.

Eksempel 53

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,29 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 6,85 (m, 1 H), 5,98 (m, 2 H), 5,18 (m, 1 H), 4,03 (m, 7 H), 2,15 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,26 (m, 3 H).

Massespektrum (m/e): (M H)<+>549,2.

Eksempel 54

<1>H-NMR (CD3OD): δ 8,24 (m, 2 H), 6,85 (m, 1 H), 6,01 (m, 2 H), 4,43 (m, 2 H), 4,09 (m, 5 H), 1,38 (m, 3 H), 1,23 (m, 3 H),

Massespektrum (m/e): (M H)<+>513,2.

Eksempel 55

<1>H-NMR for blanding av diastereomerer ved fosfor (300 MHz, CD3OD-ref., oppløsningsmiddelrest 3,30 ppm): δ (ppm) = 8,22-8,27 (m, 2 H), 7,09-7,34 (m, 5 H), 6,84 (br s, 1 H), 5,93-6,02 (m, 2 H), 5,00-5,14 (m, 1 H), 4,01-4,26 (m, 2 H), 3,89-3,94 (m, 1 H), 1,50-1,88 (m, 8 H), 1,23, (br t, 3 H, J = 6,8).

31P-NMR for blanding av diastereomerer ved fosfor (121 MHz, 1 H frakoblet): δ (ppm) = 23,56, 22,27 (ca. 60:40-forhold).

Eksempel 102

Som eksempel og ikke begrensning er utførelsesformer ifølge oppfinnelsen angitt nedenunder i tabellform (tabell Y). Disse utførelsesformene har den generelle formel "MBF3"

MBF3: Sc.K1.K2

Hver utførelsesform av MBF3 er vist som en substituert kjerne (Sc). Sc er beskrevet i tabell 1.1 nedenunder. Sc er også beskrevet ved hjelp av hvilken som helst formel presentert her som bærer minst én K1 eller K2, hvor hver er et punkt med kovalent binding til Sc. For de utførelsesformene som er beskrevet i tabell Y, er Sc en kjerne betegnet ved hjelp av et tall, og hver substituent er betegnet i rekkefølge med tall. Tabell 1.1 er en plan over kjerner brukt ved dannelse av utførelsesformene ifølge tabell Y. Hver kjerne (Sc) er gitt en tallbetegnelse fra tabell 1.1, og denne betegnelsen fremkommer først i hvert utførelsesformnavn som tallene 1 og 2. Likeledes angir tabellene 20.1-20.37 de utvalgte substituentgrupper med tallbetegnelse, og skal forstås å være bundet til Sc i K1 eller K2 som angitt. Det skal forstås at K1 og K2 ikke utgjør atomer, men kun tilknytningspunkter for moderplattformen Sc. Følgelig omfatter en forbindelse ifølge formel MBF3 forbindelser med Sc-grupper basert på forbindelser i henhold til tabell Y nedenunder. I alle tilfeller har forbindelsene med formel MBF3 grupper K1 og K2 på kjerne Sc, og de tilsvarende grupper K1 og K2 er angitt, som angitt i tabellene nedenunder.

Hver navngitt utførelsesform ifølge tabell Y er følgelig vist ved hjelp av et tall som angir kjernen fra tabell 1.1, etterfulgt av et tall som angir hver substituentgruppe K1, etterfulgt av angivelsen av substituent K2, som inkorporert fra tabellene 20.1-20.37. I grafisk tabellform fremkommer hver utførelsesform ifølge tabell Y som et navn med syntaksen:

Sc.K1.K2

Hver Sc-gruppe er vist ved forskjellige substituenter K1 eller K2. Hver gruppe K1 og K2, som angitt i tabell Y, er en substituent, som angitt, på Sc-kjernen angitt i tabell Y. K1 og K2 skal forstås ikke å utgjøre grupper eller atomer, men er ganske enkelt konnektivitetsbetegnelser. Stedet for den kovalente binding til kjernen (Sc) er betegnet som K1 og K2 i formel MBF3. Utførelsesformer av K1 og K2 i tabellene 20.1-20.37 er angitt som numrene 1-247. For eksempel er det to Sc-posteringer i tabell 1.1, og disse posteringene for Sc er nummerert 1-2. Hver er betegnet som Sc-kjenningsnummeret (det vil si 1-2). I alle tilfeller begynner posteringer i tabellene 20.1-20.37 alltid med et tall, og er valgt fra tabellene 20.1-20.37, og er således uavhengig betegnet som numrene 1-247. Utvelgelse av bindingspunktet er beskrevet her. Som eksempel og ikke begrensning er bindingspunktet valgt fra dem vist i reaksjonsskjemaene og eksemplene.

Tabell 1.1

Tabell 20.1

Tabell 20.2

Tabell 20.4

Tabell 20.6

Tabell 20.8

Tabell 20.9

Tabell 20.10

Tabell 20.12

Tabell 20.14

Tabell 20.16

Tabell 20.17

R<3>O

105

Tabell 20.18

R<3>O

116

Tabell 20.20

R

127

Tabell 20.22

138

Tabell 20.24

146

Tabell 20.25

Tabell 20.26

69<170>171 Tabell 20.27

179

Tabell 20.28

185

Tabell 20.29

193

Tabell 20.30

199

Tabell 20.31

207 206

Tabell 20.32

Tabell 20.33

Tabell 20.34

Tabell 20.35

234235

Tabell 20.36

242 243

Tabell 20.37

Tabell Y 1.59.1 1.118.1 1.177.1 1.236.1 1.48.2 1.107.2 1.166.2 1.1.1 1.60.1 1.119.1 1.178.1 1.237.1 1.49.2 1.108.2 1.167.2 1.2.1 1.61.1 1.120.1 1.179.1 1.238.1 1.50.2 1.109.2 1.168.2 1.3.1 1.62.1 1.121.1 1.180.1 1.239.1 1.51.2 1.110.2 1.169.2 1.4.1 1.63.1 1.122.1 1.181.1 1.240.1 1.52.2 1.111.2 1.170.2 1.5.1 1.64.1 1.123.1 1.182.1 1.241.1 1.53.2 1.112.2 1.171.2 1.6.1 1.65.1 1.124.1 1.183.1 1.242.1 1.54.2 1.113.2 1.172.2 1.7.1 1.66.1 1.125.1 1.184.1 1.243.1 1.55.2 1.114.2 1.173.2 1.8.1 1.67.1 1.126.1 1.185.1 1.244.1 1.56.2 1.115.2 1.174.2 1.9.1 1.68.1 1.127.1 1.186.1 1.245.1 1.57.2 1.116.2 1.175.2 1.10.1 1.69.1 1.128.1 1.187.1 1.246.1 1.58.2 1.117.2 1.176.2 1.11.1 1.70.1 1.129.1 1.188.1 1.247.1 1.59.2 1.118.2 1.177.2 1.12.1 1.71.1 1.130.1 1.189.1 1.1.2 1.60.2 1.119.2 1.178.2 1.13.1 1.72.1 1.131.1 1.190.1 1.2.2 1.61.2 1.120.2 1.179.2 1.14.1 1.73.1 1.132.1 1.191.1 1.3.2 1.62.2 1.121.2 1.180.2 1.15.1 1.74.1 1.133.1 1.192.1 1.4.2 1.63.2 1.122.2 1.181.2 1.16.1 1.75.1 1.134.1 1.193.1 1.5.2 1.64.2 1.123.2 1.182.2 1.17.1 1.76.1 1.135.1 1.194.1 1.6.2 1.65.2 1.124.2 1.183.2 1.18.1 1.77.1 1.136.1 1.195.1 1.7.2 1.66.2 1.125.2 1.184.2 1.19.1 1.78.1 1.137.1 1.196.1 1.8.2 1.67.2 1.126.2 1.185.2 1.20.1 1.79.1 1.138.1 1.197.1 1.9.2 1.68.2 1.127.2 1.186.2 1.21.1 1.80.1 1.139.1 1.198.1 1.10.2 1.69.2 1.128.2 1.187.2 1.22.1 1.81.1 1.140.1 1.199.1 1.11.2 1.70.2 1.129.2 1.188.2 1.23.1 1.82.1 1.141.1 1.200.1 1.12.2 1.71.2 1.130.2 1.189.2 1.24.1 1.83.1 1.142.1 1.201.1 1.13.2 1.72.2 1.131.2 1.190.2 1.25.1 1.84.1 1.143.1 1.202.1 1.14.2 1.73.2 1.132.2 1.191.2 1.26.1 1.85.1 1.144.1 1.203.1 1.15.2 1.74.2 1.133.2 1.192.2 1.27.1 1.86.1 1.145.1 1.204.1 1.16.2 1.75.2 1.134.2 1.193.2 1.28.1 1.87.1 1.146.1 1.205.1 1.17.2 1.76.2 1.135.2 1.194.2 1.29.1 1.88.1 1.147.1 1.206.1 1.18.2 1.77.2 1.136.2 1.195.2 1.30.1 1.89.1 1.148.1 1.207.1 1.19.2 1.78.2 1.137.2 1.196.2 1.31.1 1.90.1 1.149.1 1.208.1 1.20.2 1.79.2 1.138.2 1.197.2 1.32.1 1.91.1 1.150.1 1.209.1 1.21.2 1.80.2 1.139.2 1.198.2 1.33.1 1.92.1 1.151.1 1.210.1 1.22.2 1.81.2 1.140.2 1.199.2 1.34.1 1.93.1 1.152.1 1.211.1 1.23.2 1.82.2 1.141.2 1.200.2 1.35.1 1.94.1 1.153.1 1.212.1 1.24.2 1.83.2 1.142.2 1.201.2 1.36.1 1.95.1 1.154.1 1.213.1 1.25.2 1.84.2 1.143.2 1.202.2 1.37.1 1.96.1 1.155.1 1.214.1 1.26.2 1.85.2 1.144.2 1.203.2 1.38.1 1.97.1 1.156.1 1.215.1 1.27.2 1.86.2 1.145.2 1.204.2 1.39.1 1.98.1 1.157.1 1.216.1 1.28.2 1.87.2 1.146.2 1.205.2 1.40.1 1.99.1 1.158.1 1.217.1 1.29.2 1.88.2 1.147.2 1.206.2 1.41.1 1.100.1 1.159.1 1.218.1 1.30.2 1.89.2 1.148.2 1.207.2 1.42.1 1.101.1 1.160.1 1.219.1 1.31.2 1.90.2 1.149.2 1.208.2 1.43.1 1.102.1 1.161.1 1.220.1 1.32.2 1.91.2 1.150.2 1.209.2 1.44.1 1.103.1 1.162.1 1.221.1 1.33.2 1.92.2 1.151.2 1.210.2 1.45.1 1.104.1 1.163.1 1.222.1 1.34.2 1.93.2 1.152.2 1.211.2 1.46.1 1.105.1 1.164.1 1.223.1 1.35.2 1.94.2 1.153.2 1.212.2 1.47.1 1.106.1 1.165.1 1.224.1 1.36.2 1.95.2 1.154.2 1.213.2 1.48.1 1.107.1 1.166.1 1.225.1 1.37.2 1.96.2 1.155.2 1.214.2 1.49.1 1.108.1 1.167.1 1.226.1 1.38.2 1.97.2 1.156.2 1.215.2 1.50.1 1.109.1 1.168.1 1.227.1 1.39.2 1.98.2 1.157.2 1.216.2 1.51.1 1.110.1 1.169.1 1.228.1 1.40.2 1.99.2 1.158.2 1.217.2 1.52.1 1.111.1 1.170.1 1.229.1 1.41.2 1.100.2 1.159.2 1.218.2 1.53.1 1.112.1 1.171.1 1.230.1 1.42.2 1.101.2 1.160.2 1.219.2 1.54.1 1.113.1 1.172.1 1.231.1 1.43.2 1.102.2 1.161.2 1.220.2 1.55.1 1.114.1 1.173.1 1.232.1 1.44.2 1.103.2 1.162.2 1.221.2 1.56.1 1.115.1 1.174.1 1.233.1 1.45.2 1.104.2 1.163.2 1.222.2 1.57.1 1.116.1 1.175.1 1.234.1 1.46.2 1.105.2 1.164.2 1.223.2 1.58.1 1.117.1 1.176.1 1.235.1 1.47.2 1.106.2 1.165.2 1.224.2

Eksempelvise utførelsesformer

hvor Ala er L-alanin, Phe er L-fenylalanin, Met er L-metionin, ABA er (S)-2-aminosmørsyre, Pro er L-prolin, CHA er 2-amino-3-(S)sykloheksylpropionsyre, Gly er glysin;

K1- eller K2-aminosyrekarboksylgrupper er forestret som angitt i esterspalten, hvor

cPent er syklopentanester; Et er etylester; 3-furan-4H er (R) tetrahydrofuran-3-ylester; cBut er syklobutanester; sBu(S) er (S) sek.-butylester; sBu(R) er (R) sek.-butylester; iBu er isobutylester; CH2cPr er metylsyklopropanester; nBu er n-butylester; CH2cBu er metylsyklobutanester; 3-pent er 3-pentylester; nPent er n-pentylester; iPr er isopropylester, nPr er n-propylester; allyl er allylester; Me er metylester; Bn er benzylester; og

hvor A eller B i parenteser angir én stereoisomer ved fosfor, idet den minst polare isomer er angitt som (A), og den mest polare som (B).

Alle litteratur- og patenthenvisninger ovenfor er herved utrykkelig inkorporert ved referanse på stedene for deres henvisning. Spesifikt siterte avsnitt eller sider i de ovenfor siterte arbeider er inkorporert ved referanse med spesifisitet. Oppfinnelsen er blitt beskrevet i tilstrekkelig detalj til å la en person med vanlige kunnskaper på området lage og anvende gjenstanden for de følgende utførelsesformer. Det er åpenbart at visse modifikasjoner av fremgangsmåtene og preparatene ifølge utførelsesformene kan lages innenfor oppfinnelsens omfang og ånd.

I utførelsesformene er den senkede og hevede skrift for en bestemt variabel forskjellig. For eksempel er R1forskjellig fra R<1>.

Claims

Patentkrav 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er forbindelse 11,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: 2. Farmasøytisk preparat, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter forbindelsen ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere farmasøytiske eksipienter. 3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, hvor det videre omfatter en andre aktiv bestanddel. 4. Kombinasjon, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter forbindelsen ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere antivirale aktive ingredienser. 5. Kombinasjon ifølge krav 4, hvor den antivirale aktive ingrediensen er valgt fra Nicavir, Aldesleukin, Gadolinium teksafyrin, Enfuvirtid, Semapimod hydroklorid, Elvucitabin, Cyanovirin N, Azodikarbonamid, tenofovir-disoproksil-fumarat, Anticort, Reverset, Sampidin, Immunitin, Inactivin, Racivir, Cellulose sulfat, Dapivirin, Lamivudin/Zidovudin/abakavir sulfat, Etravirin, Adargileukin alfa, Glyminox, Natriumdodecylsulfat, Ancriviroc, O-(2-Hydroksypropyl)-beta-syklodekstrin, darunavir, Maraviroc, Dermavir, sulfonert hesperidin, V-1 Immunitor, Rilpivirin, metabolitt X, MIV-150/Carraguard, tenofovir-disoproksil-fumarat/ emtricitabin/efavirenz, Thymus nuleært protein, GS-9137 (Elvitegravir) og celluloseacetatftalat. 6. Kombinasjon ifølge krav 4, hvor den antivirale aktive ingrediensen er valgt fra Abakavir sulfat, abakavir sulfat/lamivudin, adefovir dipivoksil, Amprenavir, Atazanavir sulfat, Delavirdin mesilat, Dideoksycytidin (Zalcitabin), Dideoksyinosin (Didanosin), Efavirenz, Emtricitabin, Fosamprenavir kalsium, Foscarnet natrium, Indinavir sulfat, Lamivudin, Lamivudin/Zidovudin, Lopinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir mesilat, Nevirapin, Ritonavir, Saquinavir mesilat, Stavudin, Tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabin, Tipranavir, og Zidovudin. 7. Kombinasjon ifølge krav 4, hvor den antivirale aktive bestanddelen er valgt fra de antivirale forbindelsene Truvada, Viread, Emtriva, d4T, Sustiva og Amprenavir. 8. Kombinasjon ifølge krav 4, hvor den antivirale aktive bestanddelen er darunavir. 9. Kombinasjon, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter forbindelsen XXX:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og darunavir. 10. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, det farmasøytiske preparatet ifølge krav 2 eller 3, eller en kombinasjon ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 9, for anvendelse i medisinsk behandling. 11. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, det farmasøytiske preparatet ifølge krav 2 eller 3, eller en kombinasjon ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 9, for anvendelse i antiretroviral eller antihepadinaviral behandling. 12. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, det farmasøytiske preparatet ifølge krav 2 eller 3, eller en kombinasjon av hvilket som helst av kravene 4 til 9, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av HIV eller en HIV-assosiert forstyrrelse.