EA019419B1 - Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич, фармацевтическая композиция и набор, их включающие, и способ лечения нарушений, ассоциированных с вич - Google Patents

Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич, фармацевтическая композиция и набор, их включающие, и способ лечения нарушений, ассоциированных с вич Download PDF

Info

Publication number
EA019419B1
EA019419B1 EA200700363A EA200700363A EA019419B1 EA 019419 B1 EA019419 B1 EA 019419B1 EA 200700363 A EA200700363 A EA 200700363A EA 200700363 A EA200700363 A EA 200700363A EA 019419 B1 EA019419 B1 EA 019419B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hiv
orn
author
ether
agents
Prior art date
Application number
EA200700363A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700363A1 (ru
Inventor
Константин Г. Буджамра
Куэй-Ин Линь
Ричард Л. Мэкмэн
Дэвид Й. Маркевич
Олег В. Петраковский
Эйдриен С. Рэй
Лицзюнь Чжан
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA200700363A1 publication Critical patent/EA200700363A1/ru
Publication of EA019419B1 publication Critical patent/EA019419B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фосфонатным аналогам соединений ингибиторов ВИЧ, которые охватываются следующей структурной формулой:где K1 и K2 являются такими, как указано в описании настоящего изобретения. Согласно одному варианту осуществления изобетение относится к композициям и наборам, включающим указанные аналоги для лечения ВИЧ или заболеваний, ассоциированных с ВИЧ. Согласно другому варианту осуществления изобретение относится к способу лечения ВИЧ или заболеваний, ассоциированных с ВИЧ, с помощью указанных аналогов.

Description

Изобретение относится в основном к соединениям с антивирусной активностью и, более подробно, со свойствами против ВИЧ.
Уровень техники
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) представляет собой главную проблему здравоохранения во всем мире. Хотя лекарственные препараты, направленные на вирусы ВИЧ, широко применяются и продемонстрировали эффективность, токсичность и появление устойчивых штаммов ограничивают их использование. Способы анализа, способные определить присутствие, отсутствие или количество вирусов ВИЧ, находят практическое применение в поиске ингибиторов, а также в диагностике присутствия ВИЧ.
Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и связанное с ней заболевание представляют собой главную проблему здравоохранения во всем мире. Как правило, считают, что вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) из группы ретровирусов, представитель семейства лентивирусов приматов (см. статьи ЭеС1егсц Е. (1994), Аппа1к οί 1йе Νον Уотк Асабету οί 8с1епсе5, 724:438-456; Вагге-Зшоикы Е. (1996), Ьапсе!, 348:31-35), является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита, см. статью Таггадо е! а1. ЕЛ8ЕВ 1оитиа1. 1994, 8:497-503). СПИД представляет собой результат повторяющейся репликации ВИЧ-1 и снижения иммунной активности, наиболее очевидно, снижения числа лимфоцитов СЭ4+. Зрелый вирус имеет геном в виде однонитевой РНК, который кодирует 15 белков (см. статьи Егаике1 е! а1. (1998), Аиииа1 Кет1е\\· οί Вюсйетщйу, 67:1-25; Ка1х е! а1. (1994), Аиииа1 Вет1е\\· οί ВюсНет181гу, 63:133-173), включая три ключевых фермента: (1) протеазу (Рг!) (см. статью νοη бег Не1т К. (1996), Вю^дюй СйетМгу. 377:765-774); (и) обратную транскриптазу (ВТ) (см. статью ГОФдет е! а1. (1996), Вю^дюй СНетМгу ^цре^е-Нег 377:97-120), фермент, уникальный для ретровирусов; и (ш) интегразу (см. статьи Акап!е е! а1. (1999), Абтапсек ίη νίπ.15 Векеатсй. 52:351-369; \V1οба\νе^ А. (1999), Абтапсек ίη νίπ.15 Векеатсй. 52:335-350; ΕφοδίΙο е! а1. (1999), Абтапсек ίη νίπ.15 Векеатсй. 52:319-333). Протеаза отвечает за переработку предшественников вирусных полипротеинов, интеграза отвечает за интеграцию вирусного генома в форме двунитевой в ДНК хозяина и ВТ представляет собой ключевой фермент в репликации вирусного генома. В репликации вируса ВТ действует как обе, РНК- и ДНК-зависимая ДНКполимераза, превращая геном в форме однонитевой РНК в двунитевую ДНК.
Поскольку кодируемая вирусом обратная транскриптаза (ВТ) опосредует специфические реакции во время естественной репродукции вируса, ингибирование ВТ ВИЧ является важной терапевтической мишенью для лечения ВИЧ-инфекции и родственного заболевания.
Анализ последовательностей полных геномов из ряда инфекционных и неинфекционных изолятов ВИЧ внес определенную ясность в понимание структуры вируса и типов молекул, которые важны для его репликации и созревания с образованием инфекционных частиц. Протеаза ВИЧ важна для переработки вирусных полипептидов дад и §η§-ρο1 с образованием белков зрелого вириона (см. статьи Ь. Ва!пег е! а1., №!ите, 313:277-284 (1985); Ь.Н. Реаг1 и ^.В. Тау^т, №!ите, 329:351 (1987)). ВИЧ демонстрирует такую же организацию дад/рο1/еην, какую наблюдают у других ретровирусов (см. статьи Ь. Ва!пег е! а1., выше; 8. Χνηίη-Ηοόδοη е! а1., Се11, 40:9-17 (1985); В. 8аηсйеζ-Ре8сабο^ е! а1., 8с1епсе, 227:484-492 (1985) и М.А. Миеыпд е! а1., №!ите, 313:450-458 (1985).
Лекарственные препараты, одобренные в Соединенных Штатах Америки для терапии СПИДа, включают нуклеозидные ингибиторы ВТ (см. статью 8ιηί11ι е! а1. (1994), С11шса1 ШтеШдайт, 17:226-243), ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы ВТ (NNВТI) (см. статьи Ιοίιοδοπ е! а1. (2000), Абтапсек ш 1п!егпа1 Мебюте, 45 (1-40; Ροϊΐΐ^ Ό.Ι. (1999), ШШпд СНшск οί Νοιίΐι Атенса, 34:95-112).
Ингибиторы протеазы ВИЧ используют для ограничения образования и развития инфекции путем терапевтического применения, а также в диагностических анализах ВИЧ. Лекарственные препараты ингибиторов протеазы, одобренные ЕЭА (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США), включают саквинавир Дптпаке®, Еο^ιονа5е®. ^{(тап-Ьа Вοсйе, ЕР-00432695 и ЕР-00432694);
ритонавир (Νοτνίτ®, АЬ^И ^аЬο^а!ο^^е8); индинавир (СйхВап®, Мегск & СЪ.);
нелфинавир (^тасер!®, РПхег); ампренавир (Адепегаке®, С1аxο8т^ιΗК1^ηе. Vе^ιеx РйаттасеийсаП);
лопинавир/ритонавир (Ка1е!га®, АЬЬο!! ^аЬο^а!ο^^е8).
Экспериментальные лекарственные препараты ингибиторов протеазы включают фосампренавир (С1аxο8т^ιΗК1^ηе. Vе^ιеx РйаттасеийсаП);
типранавир (Вοейπηде^ [пдеНеип);
атазанавир (Вг15Ю1-Муег5 8с.|шЬЬ).
Существует потребность в терапевтических агентах против ВИЧ, т.е. лекарственных препаратах, обладающих улучшенными антивирусными и фармакокинетическими свойствами с повышенной активностью против развития устойчивости ВИЧ, улучшенной пероральной биодоступностью, повышенной активностью и увеличенным эффективным периодом полураспада существования ш νίνο. Новые антиви
- 1 019419 русные агенты против ВИЧ должны быть активными в отношении мутантных штаммов ВИЧ, иметь определенные устойчивые профили, меньше побочных эффектов, менее сложные схемы дозирования и быть активными при пероральном применении. В частности, необходима менее обременительная схема дозирования, такая как прием одной пилюли один раз в день. Хотя лекарственные препараты, направленные на ВТ ВИЧ, находят широкое применение и показали эффективность, в частности, при комбинированном применении, токсичность и возникновение устойчивых штаммов ограничивают их использование.
Показано, что комбинированная терапия антивирусными агентами против ВИЧ является высокоэффективной в плане подавления репликации вируса до количественно неопределяемых уровней в течение продолжительного периода времени. Кроме того, комбинированная терапия с использованием ВТ и других ингибиторов ВИЧ продемонстрировала синергические эффекты при подавлении репликации ВИЧ. К сожалению, многие пациенты в настоящее время не получают комбинированную терапию вследствие развития лекарственной устойчивости, несогласия со сложными схемами дозирования, фармакокинетическими взаимодействиями, токсичностью и отсутствием активности. Вследствие этого имеется потребность в новых ингибиторах ВТ ВИЧ, которые являются синергическими в комбинации с другими ингибиторами ВИЧ.
Центральной проблемой множества исследований в течение многих лет являлось усовершенствование доставки лекарственных препаратов и других агентов в клетки- и ткани-мишени. Несмотря на многие попытки, предпринимаемые с целью создания эффективных способов введения биологически активных молекул в клетки как ίη νίνο, так и ίη νίίτο, ни одна из них, как показано, не была полностью удовлетворительной. Оптимизация ассоциации ингибирующего лекарственного препарата со своей внутриклеточной мишенью при сведении к минимуму межклеточного перераспределения лекарственного препарата, например в соседние клетки, часто является сложной или неэффективной. Большинство агентов, в настоящее время вводимых пациенту парентерально, не являются направленными, что в результате приводит к системной доставке агента в клетки и ткани тела, где это не является необходимым и часто бывает нежелательным. Это может в результате вызвать вредные побочные эффекты лекарственного препарата и часто ограничивает дозу лекарственного препарата (например, цитотоксических агентов и других противораковых и антивирусных лекарственных препаратов), которая может быть введена. По сравнению с этим, хотя пероральное введение лекарственных препаратов в общем признают как удобный и экономичный способ введения, пероральное введение может привести либо (а) к поглощению лекарственного препарата через клеточные и тканевые барьеры, например гематоэнцефалический, эпителиальный, клеточную мембрану, приводя к нежелательному системному распределению, либо (Ь) к временному нахождению лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте. Соответственно, основная цель состояла в разработке способов получения специфической направленности агентов на клетки и ткани. Преимущества данного лечения включают возможность избежать общих физиологических эффектов несоответствующей доставки данных агентов в другие клетки и ткани, такие как неинфицированные клетки. Внутриклеточная направленность может достигаться с помощью способов и композиций, которые обеспечивают накопление или удерживание биологически активных агентов внутри клеток.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение представляет новые соединения с активностью против ВИЧ, т.е. новые ингибиторы ВТ ретровирусов человека. Вследствие этого соединения, соответствующие изобретению, могут ингибировать ретровирусную ВТ и, таким образом, ингибировать репликацию вируса. Их используют для лечения больных людей, инфицированных ретровирусом человека, таким как вирус иммунодефицита человека (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) либо вирусы Т-клеточного лейкоза человека (НТЬУ-Ι или НТЬУ-П), которые приводят в результате к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу) и/или связанным с ним заболеваниям. Настоящее изобретение включает новые фосфонатные соединения ингибиторов ВТ ВИЧ и фосфонатные аналоги известных одобренных и экспериментальных ингибиторов протеазы. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут накапливаться в клетке, как представлено ниже.
Настоящее изобретение в основном относится к накоплению или удерживанию терапевтических соединений в клетках. Изобретение более конкретно относится к достижению высоких концентраций фосфонатсодержащих молекул в инфицированных ВИЧ клетках. Внутриклеточная направленность может достигаться с помощью способов и композиций, которые обеспечивают накопление или удерживание биологически активных агентов в клетках. Данная эффективная направленность может быть применима к ряду терапевтических препаратов и процедур.
Композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают новые соединения ВТ, имеющие по меньшей мере одну фосфонатную группу. Изобретение включает все известные одобренные и эспериментальные ингибиторы протеазы по меньшей мере с одной фосфонатной группой.
- 2 019419
Настоящее изобретение включает фосфонатные аналоги соединений, охватываемых общей структурной формулой
включая также их энантиомеры или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в которых К1 и К2 выбраны из следующей таблицы:
К1 К2 ЕМГ
А№ ОРЬ СРвШ
АЛ ОСН,СР, ΕΙ
«· ОРЬ З-Тишмн
АЛ Ой» «еш
Р№(8) Ой» а
РЬе<А) Ой» а
ргм ОРК в£Ь(£)
РГье ОРГ» сВи
РЬв ОСНзСРа ей
Ма(А) ОРК а
- 3 019419
РПо ОРЬ еВи(В)
А1а(В> ΟΡΗ СНг<зРГ
Айа(А> ΟΡή ОМаоРг
ΡΜβ(Β> ОРК пВи
Ρ»1·(Α> ОРК пВи
ΡΠ· ори СН»сРг
ръе ОРК СНасВи
ΑΙ* ОРК Эрой»
ΑΒΑ(Β) ОРК е<
ΛΒΑ(Α) ОРК Е<
А1Н» ОРК СНгсВи
Μ«« ОРИ ЕХ
Рго ОРК Вп
ΡΠβ(Β) ОРИ ϊΒυ
ΡΜβ(Α> ОРЪ 1Ви
ΡΗ· ОРК 1Рг
Рйе ОРИ | пРг
А*· ОРИ СНгсРг
РИ· ОРК1
АШ ОРК ЕХ
ΑΒΑ ОРК пРел!
ΡΗβ РНе ПРГ
РИ· рье ЕХ
ΑΙ· А1а ек
СНА ОРК Мв
О1у ОРК 1Рг
ΑΒΑ ОРК пВи
ΡΗ· ОРН в»у»
А*а ОРН пРеп!
О»у ОРК 1Ви
ΑΒΑ ОРН (Ви
Ака ОРЪ пВиг
ОМА ОНА м®
ΡΓιβ РНе АНу!
ΑΒΑ АВА пРеп1
О»у СНу 1Ви
- 4 019419
О1у О1у ίΗΓ
РП· ОРП 1Ви
АЙ ОРЬ ПРГ
ОРЬ пВи
АВА ОРК г»Р»г
АНА Е*
А1а АК* В г»
т* РКо пни
АВА АВА ПРГ
АВА АВА Е<
А1* А1*
А1« ОРЬ М^г
ХМж ОРК Вп
АМв г*ЕК»
А1СМ ΑΙ» 1Ви
АВА АВА пВи
АВА ΑΘΑ 1₽г
ΑΙ» ОРК
АВА ОРК Ме
АВА 1Рг
АВА АВА Ви
где в которой А1а представляет собой Ь-аланин;
Рйе представляет собой Ь-фенилаланин;
Ме! представляет собой Ь-метионин;
АВА представляет собой (8)-2-аминомасляную кислоту;
Рго представляет собой Ь-пролин;
СНА представляет собой 2-амино-3-(8)-циклогексилпропионовую кислоту;
С1у представляет собой глицин;
карбоксильные группы аминокислот К1 или К2 эстерифицированы, как показано в колонке эфиров, сРеп! означает циклопентановый эфир;
Е! означает этиловый эфир;
3-£игаи-4Н означает (В)-тетрагидрофуран-З-иловый эфир;
сВи! означает циклобутановый эфир;
§Ви(8) означает (8)-втор-бутиловый эфир;
8Ви(В) означает (В)-втор-бутиловый эфир;
1Ви означает изобутиловый эфир;
СН2сРг означает метилциклопропановый эфир;
пВи означает н-бутиловый эфир;
СН2сВи означает метилциклобутановый эфир;
3-реп! означает 3-пентиловый эфир;
пРеп! означает н-пентиловый эфир;
1Рг означает изопропиловый эфир;
пРг означает н-пропиловый эфир;
аллил означает аллиловый эфир;
- 5 019419
Ме означает метиловый эфир;
Вп означает бензиловый эфир;
А или В в скобках показывают один стереоизомер по атому фосфора, причем менее полярный изомер показан как (А) и более полярный - как (В).
Подробное описание иллюстративных вариантов осуществления
Теперь будет сделана подробная ссылка на ряд вариантов осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы сопровождающими структурами и формулами. Хотя изобретение будет описано в связи с множеством вариантов, следует иметь в виду, что они не предусматривают ограничение изобретения данными вариантами. Напротив, предусматривают, что изобретение покрывает все альтернативные решения, модификации и эквивалентные варианты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено вариантами.
Определения.
Пока не указано иначе, предусматривают, что следующие термины и выражения, как используют в данном контексте, имеют следующие значения.
Когда в данном контексте используют торговые названия, заявители предусматривают независимое включение продукта, соответствующего торговому названию, и активного фармацевтического ингредиента(ов) продукта, соответствующего торговому названию.
Биодоступность является степенью, в которой фармацевтически активный агент становится доступным для ткани-мишени после введения агента в организм. Повышение биодоступности фармацевтически активного агента может обеспечить более рациональное и эффективное лечение пациентов, поскольку для данной дозы больше фармацевтически активного агента будет доступно в областях тканеймишеней.
Термины фосфонат и фосфонатная группа включают функциональные группы или структуры в молекуле, содержащие атом фосфора, который 1) связан одинарной связью с углеродом, 2) связан двойной связью с гетероатомом, 3) связан одинарной связью с гетероатомом и 4) связан одинарной связью с другим гетероатомом, причем каждый гетероатом может быть таким же или иным. Термины фосфонат и фосфонатная группа также включают функциональные группы или структуры, которые содержат атом фосфора в той же степени окисления, как вышеописанный атом фосфора, а также функциональные группы или структуры, которые включают пролекарственную часть, которая может отделяться от соединения, так что соединение сохраняет атом фосфора, имеющий вышеописанные характеристики. Например, термины фосфонат и фосфонатная группа включают фосфоновую кислоту, фосфоновый моноэфир, фосфоновый диэфир, фосфонамидатную и фосфонтиоатную функциональные группы.
В одном конкретном варианте осуществления изобретения термины фосфонат и фосфонатная группа включают функциональные группы или структуры в молекуле, содержащие атом фосфора, который 1) связан одинарной связью с углеродом, 2) связан двойной связью с кислородом, 3) связан одинарной связью с кислородом и 4) связан одинарной связью с другим атомом кислорода, а также функциональные группы или структуры, которые включают пролекарственную часть, которая может отделяться от соединения, так что соединение сохраняет атом фосфора, имеющий вышеописанные характеристики.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения термины фосфонат и фосфонатная группа включают функциональные группы или структуры в молекуле, содержащие атом фосфора, который 1) связан одинарной связью с углеродом, 2) связан двойной связью с кислородом, 3) связан одинарной связью с кислородом или азотом и 4) связан одинарной связью с другим атомом кислорода или азота, а также функциональные группы или структуры, которые включают пролекарственную часть, которая может отделяться от соединения, так что соединение сохраняет атом фосфора, имеющий вышеописанные характеристики.
Термин пролекарственная форма, используемый в данном контексте, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует лекарственную субстанцию, т.е. активный ингредиент как результат спонтанной химической реакции(й), катализируемой ферментом химической реакции(й), фотолиза и/или метаболической химической реакции(й). Пролекарственная форма, таким образом, представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения.
Термин пролекарственная часть относится к лабильной функциональной группе, которая отделяется от активного ингибирующего соединения в процессе метаболизма, системно, внутри клетки, путем гидролиза, ферментного расщепления или посредством какого-либо другого процесса (см. работу Випбдаагб, Напк, Эемдп апб Аррйеабоп о£ Ртобтидз (Конструирование и применение пролекарственных форм в монографии А ТехФоок о£ Эгид Эемдп апб Эеуе1ортеп1 (Руководство по конструированию и разработке лекарственных препаратов) (1991), под ред. Р. Кгодздаатб-Ьагзеп и Н. Випбдаагб, Наптооб Аеабетэе РиЫ18Йег8, р. 113-191). Ферменты, которые способны к реализации механизма ферментной активации фосфонатных пролекарственных соединений, соответствующих изобретению, включают, но без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Пролекарственные части могут служить для повышения растворимости, всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки, биодоступности и эффективности лекарственного препарата.
- 6 019419
Пролекарственная часть может включать активный метаболит или сам лекарственный препарат.
Примеры пролекарственных частей включают гидролитически чувствительные или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -СН2ОС(=О)К9 и ацилоксиметилкарбонаты -СН2ОС(=О)ОК9, в которых К9 представляет собой С1-С6-алкил, С1-С6-замещенный алкил, С6-С20-арил или С6-С20-замещенный арил. Ацилоксиалкиловый эфир впервые использован в качестве стратегии пролекарственной формы для карбоновых кислот и затем применен к фосфатам и фосфонатам в работах Еагцнйаг е! а1. (1983), 1. РЬагт. 86. 72: 324, см. также патенты США № 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Впоследствии ацилоксиалкиловый эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения биодоступности при пероральном введении. Близкий вариант ацилоксиалкилового эфира, алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир (карбонат), может также повышать биодоступность при пероральном применении, как пролекарственная часть в соединениях наборов, соответствующих настоящему изобретению. Примером ацилоксиметилового эфира является пивалоилоксиметокси, (РОМ)-СН2ОС(=О)С(СН3)3. Примером ацилоксиметилкарбонатной пролекарственной части является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС)-СН2ОС(=О)ОС(СН3)3.
Фосфонатная группа может представлять собой фосфонатную пролекарственную часть. Пролекарственная часть может быть чувствительной к гидролизу, как, но без ограничения перечисленным, пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) или группа РОМ. Альтернативно, пролекарственная часть может быть чувствительной к усиленному ферментами расщеплению, например, как сложный эфир молочной кислоты или фосфонамидатноэфирная группа.
Ариловые эфиры фосфорных групп, в особенности фениловые эфиры, как показано, повышают биодоступность при пероральном применении (см. статью Эе ЬотЬаеп е! а1. (1994), 1. Меб. СЬет. 37:498). Описаны также фениловые эфиры, включающие карбоксильный эфир в орто-положении относительно фосфата (см. статью КЬатпе1 аиб Тоггепсе (1996), 1. Меб. СЬет. 39:4109-4115). Бензиловые эфиры, как описано, образуют исходную фосфоновую кислоту. В ряде случаев заместители в орто- или параположении могут ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги с ацилированным фенолом или алкилированным фенолом могут образовывать фенольное соединение под воздействием ферментов, например эстераз, оксидаз и т.п., которые, в свою очередь, подвергаются расщеплению по бензильной С-О связи, образуя фосфорную кислоту и хинонметильное промежуточное соединение. Примеры данного класса пролекарственных форм описаны в работах Мйсйе11 е! а1. (1992), 1. СЬет. 8ос. Реткш Ттапз. ΙΙ2345; С1а/1ег \УО 91/19721. Описаны еще одни бензильные пролекарственные формы, включающие группу, содержащую карбоксильный эфир, присоединенную к бензильному метилену (см. СЕШег \УО 91/19721). Представлены тиосодержащие пролекарственные формы для применения с целью внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных препаратов. Данные проэфиры включают этилтиогруппу, в которой тиоловая группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиоловой группой с образованием дисульфида. Деэтерификация или восстановление дисульфида образует свободное промежуточное тиосоединение, которое затем распадается на фосфорную кислоту и эписульфид (см. статьи РиесЬ е! а1. (1993), Ап!Мта1 Кез., 22:155-174; Вепхапа е! а1. (1996), 1. Меб. СЬет., 39:4958). Циклические фосфонатные эфиры также описаны как пролекарственные формы фосфорсодержащих соединений (см. статью Етюп е! а1., патент США № 6312662).
Термин защитная группа относится к части соединения, которая маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и стратегии защиты/снятия защиты хорошо известны в области техники. См., например, монографию Рто!ес!1уе Сгоир ίη Отдашс СЬетщйу (Защитные группы в органической химии), ТЬеобога Стеепе, 1ойп \Убеу & 8опз, 1пс., №\ν Уотк, 1991. Защитные группы часто используют для маскировки реакционности ряда функциональных групп, с целью помощи в эффективности желательных химических реакций, например создания и расщепления химических связей определенным и запланированным образом. Защита функциональных групп соединения изменяет другие физические свойства кроме реакционности защищенной функциональной группы, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены с помощью обычных аналитических инструментов. Химически защищенные промежуточные соединения сами могут быть биологически активными или неактивными.
Защищенные соединения могут также проявлять измененные и, в ряде случаев, оптимизированные свойства 1п уйго и ш у|уо, такие как прохождение через клеточные мембраны и устойчивость к ферментному разложению или выведению. В данной роли защищенные соединения с предполагаемыми терапевтическими эффектами могут рассматриваться как пролекарственные формы. Другая функция защитной группы состоит в превращении исходного лекарственного препарата в пролекарственную форму, причем исходный лекарственный препарат высвобождается при превращении пролекарственной формы ш у|уо. Поскольку активные пролекарственные формы могут всасываться более эффективно, чем исходный лекарственный препарат, пролекарственные формы могут обладать более высокой активностью ш у|уо. чем исходный лекарственный препарат. Защитные группы удаляют либо ш νίϋΌ, в случае химических промежуточных соединений, либо ш у|уо, в случае пролекарственных форм. Для химических промежуточных соединений не особенно важно, чтобы полученные в результате промежуточные соединения после снятия защиты, например спирты, были физиологически приемлемыми, хотя, как правило, более жела
- 7 019419 тельно, чтобы продукты были фармакологически безопасными.
Любая ссылка на любое из соединений, соответствующих изобретению, также включает ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей соединений, соответствующих изобретению, включают соли, полученные из подходящего основания, такого как щелочной металл (например, натрий), щелочно-земельный металл (например, магний), аммоний и ΝΧ4 + (где X означает С1-С4-алкил). Физиологически приемлемые соли атома водорода или аминогруппы включают соли карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли гидроксильной группы соединения включают анион данного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΧ4+ (где X независимо выбрано из Н или С1-С4-алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений, соответствующих изобретению, будут физиологически приемлемыми, т.е. они будут представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, получены они или не получены из физиологически приемлемой кислоты или основания, входят в объем настоящего изобретения.
Алкил представляет собой С1-С18-углеводород, включающий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примерами являются метил (Ме, -СН3), этил (Εΐ, -СН2СН3), 1-пропил (н-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (изо-Рг, изопропил, -СН(СН3)2),
1- бутил (н-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (изо-Ви, изобутил, -СН2СН(СН3)2),
2- бутил (втор-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (трет-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2),
3- метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)),
2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3).
Алкенил представляет собой С2-С18-углеводород, включающий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним центром ненасыщенности, т.е. углеродуглеродной, зр2-двойной связью. Примеры включают, но без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкинил представляет собой С2-С18-углеводород, включающий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним центром ненасыщенности, т.е. углеродуглеродной 8р-тройной связью. Примеры включают, но без ограничения перечисленным, ацетилен (-С^СН) и пропаргил (-СН2С=СН).
Термин алкилен относится к насыщенному, имеющему разветвленную или неразветвленную цепь либо циклическому, углеводородному радикалу из 1-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных центра радикала, полученных путем удаления двух атомов водорода у одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но без ограничения перечисленным, метилен (-СН2-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Термин алкенилен относится к ненасыщенному, имеющему разветвленную или неразветвленную цепь либо циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных центра радикала, полученных путем удаления двух атомов водорода у одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкена. Типичные алкениленовые радикалы включают, но без ограничения перечисленным, 1,2-этилен (-СН=СН-).
Термин алкинилен относится к ненасыщенному, имеющему разветвленную или неразветвленную цепь либо циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода и имеющему два одновалентных центра радикала, полученных путем удаления двух атомов водорода из одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкина. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но без ограничения перечисленным, ацетилен (-С=С-), пропаргил (-СН2С=С-) и 4-пентинил (-СН2СН2СН2С=СН-).
Термин арил означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, полученный посредством удаления одного атома водорода у одного атома углерода исходной системы ароматического цикла. Типичные арильные группы включают, но без ограничения перечисленным, радикалы, полученные из бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.
Термин арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов
- 8 019419
.. 3 водорода, связанный с атомом углерода, как правило, с концевым или φ атомом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но без ограничения перечисленным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа включает 6-20 атомов углерода, например алкильная группа, включающая алканильную, алкенильную или алкинильную группы арилалкильной группы, состоит из 1-6 атомов углерода, и арильная часть состоит из 5-14 атомов углерода.
Термины замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил означают алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых каждый из одного или более атомов водорода независимо друг от друга замещены заместителем. Типичные заместители включают, но без ограничения перечисленным, -X, -К, -О-, -0К, -8К, -8. -ΝΚ2, -ΝΚ3, =ΝΚ, -СХ3, -ΟΝ, -00Ν, -80Ν, -N=0=0, -N08, -N0, -ΝΟ2, =N2, -Ν3, Ν0(=0)Κ, -С(=О)К, -0(=0)ΝΚΚ, -8(=0)20-, -8(=0^0Η, -8(=0)1^, -08(=0Ь0К, -8(=Ο)2ΝΚ, -8(=0)К, -0Р(=0)02КК, -Р(=0)02КК, -Ρ(=0)(0-)2, -Ρ(=0)(0Η)2, -0(=0)К, -0(=0)Х, -0(8)К, -0(0)0К, -0(0)0-, -0(8)0К, -0(0)8К, -0(8)8К, -0(0)ΝΚΚ, -0(8)ΝΚΚ, -0(ΝΚ)ΝΚΚ, где каждый Х представляет собой независимо друг от друга галоген: Р, 01, Вг или I и каждый К представляет собой независимо друг от друга -Н, алкил, арил, гетероцикл или пролекарственную часть. Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы могут быть также аналогичным образом замещенными.
Термин гетероцикл, используемый в данном контексте, включает в качестве примера, а не ограничения, те гетероциклы, которые описаны в монографиях Расщепе. Ьео А., Рг1пс1р1с5 о£ Мобегп Не1егосусбс 011ет151гу (Принципы современной химии гетероциклических соединений) (У.А. Вещают, №\ν Уогк, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Тбе 0йет18бу о£ Не1егосусбс 0отроииб8, А 8епе5 о£ Мопощар115 (Химия гетероциклических соединений, Серия монографий) (1обп Убеу & 8ои§, №\ν Уогк, 1950 г. до настоящего времени), в частности, т. 13, 14, 16, 19 и 28, а также в публикации в 1. Ат. 011ет. 8ос. (1960), 82:5566. В одном конкретном варианте осуществления изобретения гетероцикл включает карбоцикл, как определено в данном контексте, в котором один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода замещены гетероатомом (например, О, Ν или 8).
Примеры гетероциклов включают в качестве примера, а не ограничения перечисленным, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирроллидинил, 2-пирроллидинил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пирадазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-идазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, р-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изоклироманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксалинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
В качестве примера и без ограничения перечисленным, углеродсвязанные гетероциклы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично, когда углеродсвязанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве примера и без ограничения перечисленным, азотсвязанные гетероциклы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолидина, 3-имидазолидина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично, когда азотсвязанные гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1пиперидинил.
- 9 019419
Термин карбоцикл относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому циклу, включающему 3-7 атомов углерода в виде моноцикла, 7-12 атомов углерода в виде бицикла и приблизительно до 20 атомов углерода в виде полицикла. Моноциклические карбоциклы включают 3-6 атомов цикла, еще более типично 5 или 6 атомов цикла. Бициклические карбоциклы включают 7-12 атомов цикла, например, организованных в виде бицикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-системы или 9 или 10 атомов цикла организованы в виде бицикло[5,6]- или [6,6]-системы. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил.
Термин линкер или связывающий агент относится к химической группе, включающей ковалентную связь или цепь либо группу атомов, которые ковалентно присоединяют фосфонатную группу к лекарственному препарату. Линкеры содержат фрагменты заместителей А1 и А3, которые включают такие части, как повторяющиеся звенья алкилоксигруппы (например, полиэтиленоксигруппы, ПЭГ, полиметиленоксигруппы) и алкиламиногруппы (например, полиэтиленаминогруппы, 1ейат1пе™), а также эфир дикислоты и амиды, включая сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.
Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством неналожения зеркального изображения партнера, тогда как термин нехиральный относится к молекулам, которые могут накладываться на зеркальное изображение своего партнера.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но различаются в плане расположения атомов или групп в пространстве.
Термин диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью высокоэффективных аналитических процедур, таких как электрофорез и хроматография.
Термин энантиомеры относится к стереоизомерам соединения, которые являются ненакладывающимися зеркальными изображениями друг друга.
Термин терапия или лечение в той мере, в которой он относится к заболеванию или состоянию, включает предупреждение возникновения заболевания или состояния, подавление заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или облегчение одного или более симптомов заболевания или состояния.
Стереохимические определения и условия, используемые в данном контексте, в основном соответствуют словарю под ред. 8.Р. Рагкег, МсСга^-НШ ЭюНопагу о! Сйет1са1 Тегтз (Словарь химических терминов), (1984), МсСга^-НШ Воок Сотрапу, Ыете Уогк и монографии Ейе1 Е. и \УПеп 8., 81егеос11еии51гу о! Огдашс Сотроипбз (Стереохимия органических соединений), (1994), Ло1т \УПеу & 8оп5. 1пс., Ыете Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения используют приставки Ό и Ь или В и 8, чтобы обозначить абсолютную конфигурацию молекулы относительно ее хирального центра(ов). Приставки ά и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или ά является правовращающим. Для заданной химической структуры данные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой зеркальные изображения друг друга. Специфический стереоизомер может быть также обозначен как энантиомер, и смесь данных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может существовать, когда в химической реакции или процессе отсутствует стереоселекция или стереоспецифичность. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул, лишенной оптической активности.
Защитные группы.
В контексте настоящего изобретения защитные группы включают пролекарственные части и химические защитные группы.
Имеются широко известные и используемые защитные группы, и их можно использовать для предупреждения побочных реакций с помощью защитной группы во время процедур синтеза, т.е. путей и способов получения соединений, соответствующих изобретению. В основном решение, касающееся того, какие группы защищать, когда это делать, и природы химической защитной группы ЗГ, будет зависеть от химических условий реакции, которую следует защищать, например от кислотных, щелочных, окислительных, восстановительных или других условий, и намеченного направления синтеза. Не требуется, чтобы ЗГ были, и, как правило, они не являются одними и теми же, если соединение является замещенным множеством ЗГ. В основном ЗГ будут использовать для защиты функциональных групп, таких как карбоксильная, гидроксильная, тио- или аминогруппы, и, таким образом, препятствовать побочным реакциям или иным образом помогать эффективности синтеза. Порядок снятия защиты для получения свободных групп со снятой защитой зависит от намеченного направления синтеза и условий реакции, с ко
- 10 019419 торыми сталкиваются, может осуществляться в любой очередности, как определяет специалист.
Можно защитить различные функциональные группы соединений, соответствующих изобретению. Например, защитные группы для групп -ОН (любых из гидроксила, карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты или других функций) включают группы, образующие простой или сложный эфир. Группы, образующие простой или сложный эфир, способны действовать как химические защитные группы в схемах синтеза, приведенных в данном контексте. Однако ряд защитных групп гидроксила и тиогруппы представляют собой группы, не образующие ни простой, ни сложный эфир, как будут иметь в виду компетентные специалисты в области техники, и включены с обсуждаемыми ниже амидами.
Очень большое число защитных групп гидроксила и амидобразующих групп и соответствующих реакций химического расщепления описано в монографии Рго1есОуе Огоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к (Защитные группы в синтезе органических соединений), Тйеобога Огеепе (ίοΐιη ^йеу & 8опк, 1пс., Νο\ν Уогк, 1991, Ι8ΒΝ 0-471-62301-6) (Огеепе). См. также монографию Коаепккг ΡΗίΙίρ 1., Рго1есйпд Огоирк (Защитные группы) (Оеогд Т1пеше Уег1ад 81ийдаг1, №\ν Уогк, 1994), которые включены в данном контексте в виде ссылки во всей своей полноте. См., в частности, глава 1, Рго1есйпд Огоирк (Защитные группы): обзор, стр. 1-20, глава 2, Нубгоху1 Рго1ес1шд Огоирк (Защитные группы гидроксила), стр. 21-94, Сйар1ег 3, Эю1 Рго1есйпд Огоирк (Защитные группы диолов), стр. 95-117, глава 4, СагЬоху1 Рго1ес1шд Огоирк (Защитные группы карбоксила), стр. 118-154, глава 5, СагЬопу1 Рго1ес1шд Огоирк (Защитные группы карбонила), стр. 155-184. Относительно защитных групп для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и других защитных групп для кислот см. Огеепе, как приведено ниже. Данные группы включают в качестве примера, а не ограничения перечисленным, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т.п.
Защитные группы, образующие простой и сложный эфир.
Группы, образующие сложный эфир, включают (1) группы, образующие фосфонатные сложные эфиры, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфортиоатные сложные эфиры, фосфонатные сложные эфиры и фосфон-бис-амидаты; (2) группы, образующие карбоксилсодержащие сложные эфиры; и (3) группы, образующие серосодержащие сложные эфиры, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат.
Необязательные фосфонатные группы соединений, соответствующих изобретению, могут являться или не являться группами пролекарственных форм, т.е. они могут быть или могут не быть чувствительными к гидролитическому или ферментному расщеплению или модификации. Некоторые фосфонатные группы стабильны при большей части или почти при всех метаболических состояниях. Например, диалкилфосфонат, в котором алкильные группы включают два или более атомов углерода, может обладать существенной стабильностью ш у|уо вследствие низкой скорости гидролиза.
В контексте фосфонатных групп пролекарственных форм для фосфоновых кислот описано большое число разнообразных по структуре пролекарственных форм (см. статью Егеетап и Кокк, Ргодгекк т Мебкша1 СНетМгу. 34:112-147 (1997)), и они включены в объем настоящего изобретения. Примером группы, образующей фосфонатный сложный эфир, является фенильный карбоцикл в субструктуре А3, имеющей формулу
в которой К1 может представлять собой Н или С1-С12-алкил;
т1 означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и фенильный карбоцикл замещен 0-3 группами К2.
Когда Υ1 представляет собой О, образуется сложный эфир молочной кислоты, и когда Υ1 представляет собой Ν(Κ2), Ν(ΟΚ2) или Ν(Ν(Κ2))2, результатом является фосфонамидатный сложный эфир.
В роли образования сложного эфира защитная группа, как правило, связывается с любой кислотной группой, такой как, например, и без ограничения перечисленным, группа -СО2Н или -С(8)ОН, приводя, таким образом, к образованию -СО2Кх, где Кх включает множество сложноэфирных групп, представленных в \\'О 95/07920.
Примеры защитных групп включают:
С3-С12-гетероцикл (описан выше) или арил. Данные ароматические группы необязательно являются полициклическими или моноциклическими. Примеры включают фенил, спирил, 2- и 3-пирролил, 2- и
3-тиенил, 2- и 4-имидазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 3- и 4-изоксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 3-, 4- и 5-изотиазолил, 3- и 4-пиразолил, 1-, 2-, 3- и 4-пиридинил и 1-, 2-, 4- и 5-пиримидинил;
С3-С12-гетероцикл или арил, замещенный галогеном, К1, К1-О-С|-С|2-алкиленом. С1-С12-алкоксигруппой, ΟΝ, NΟ2, ОН, карбоксигруппой, карбоксиэфиром, тиолом, тиоэфиром, С1-С12-галогеналкилом (1-6 атомов галогена), С2-С12-алкенил или С2-С12-алкинил. Данные группы вклю
- 11 019419 чают 2-, 3- и 4-алкоксифенил (С1-С12-алкил), 2-, 3- и 4-метоксифенил, 2-, 3- и 4-этоксифенил, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- и 3,5-диэтоксифенил, 2- и 3-карбоэтокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-5-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-6-гидроксифенил, 2-, 3- и 4-О-ацетилфенил, 2-, 3- и
4-диметиламинофенил, 2-, 3- и 4-метилмеркаптофенил, 2-, 3- и 4-галогенфенил (включая 2-, 3- и 4-фторфенил и 2-, 3- и 4-хлорфенил), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4и 3,5-бис-карбоксиэтилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметоксифенил, 2,3-, 2,4-, 3,4- и
3.5- дигалогенфенил (включая 2,4-дифторфенил и 3,5-дифторфенил), 2-, 3- и 4-галогеналкилфенил (1-5 атомов галогена, С1-С12-алкил, включая 4-трифторметилфенил), 2-, 3- и 4-цианофенил, 2-, 3- и и 4-галогеналкилбензил (1-5 атомов галогена,
4-трифторметилбензил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил и
3-Ы-метилпиперидинил, 1-этилпиперазинил, бензил, алкилсалицилфенил
4-нитрофенил, 2-, 3С1-С12-алкил, включая
2-, 3- и 4-трихлорметилфенил),
-Ν-метилпиперидинил, (С1-С4-алкил, включая 2-, 3- и 4-этилсалицилфенил), 2-, 3- и 4-ацетилфенил, 1,8-дигидроксинафтил (-С10Н6-ОН) и арилоксиэтил [С6-С9-арил (включая феноксиэтил)], 2,2'-дигидроксибифенил, 2-, 3- и
4-Ы,№диалкиламинофенол, -С6Н4СН2-Ы[(СН3)2], триметоксибензил, триэтоксибензил, 2-алкилпиридинил
-СН,-О-С(О) „ „ , „ „ \=/; ; С4-С8-эфиры 2-карбоксифенила, С1-С4-алкилен-С3-СН2-пирролил, -СН2-тиенил, -СН2-имидазолил, -СН2-оксазолил,
-СН2-тиазолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-пиридинил и (С1-4алкил); о
С6-арил (включая бензил,
-СН2-изоксазолил, -СН2-пиримидинил), замещенный в арильной группе 3-5 атомами галогена или 1-2 атомами или группами, выбранными из галогена, С1-С12-алкоксигруппы (включая метокси- и этоксигруппу), циано-, нитрогруппы, ОН, С1-С12-галогеналкила (1-6 атомов галогена, включая -СН2СС13), С1-С12-алкила (включая метил и этил), С2-С12-алкенила или С2-С12-алкинила; алкоксиэтил [С1-С6-алкил, включая -СН2-СН2-О-СН3 (метоксиэтил)]; алкил, замещенный любой из вышеуказанных групп для арила, в частности ОН, или 1-3 атомами галогена (включая -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН3 -(СН2)2СН3, -(СН2)8СН3, -(СНЬСНэ, -(СН2)5СН3,
-СН2СН2Р, СН2СН2С1, -СН2СР3 и -СН2СС13); ; -Ν-2-пропилморфолиногруппой, 2,3-дигидро-6гидроксиинденом, сезамолом, моноэфиром катехола, -СН^С^-Ы^Ц, -СН2-8(О)(К1), -СН2-8(О)2(К1), -СН2-СН(ОС(О)СН2К1)-СН(ОС(О)СН2К1), холестерином, енолпируватом (НООС-С(=СН2)-), глицерином;
моносахарид из 5-6 атомов углерода, дисахарид или олигосахарид (3-9 моносахаридных остатков); триглицериды, такие как 6-О-3-диглицериды, в которых жирные кислоты, составляющие глицеридлипиды, как правило, представляют собой природные насыщенные или ненасыщенные С6-26, С6-18 или С6-1ожирные кислоты, такие как линоленовая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, пальмитоленовая, линоленовая и т.п., связанные с ацилом представленных в данном контексте исходных соединений через глицериловый атом кислорода триглицерида;
фосфолипиды, связанные с карбоксильной группой через фосфат фосфолипида;
фталидил (показанный на фиг. 1 статьи С1ау1оп е! а1., АийткгоЬ. АдеШз Сйето. (1974), 5(6):670671);
циклические карбонаты, такие как (5-Кт2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловые эфиры (см. статью 8акато1о е! а1., Сйет. Рйагт. Ви11. (1984), 32(6):2241-2248), в которых К, представляет собой В1, К4 или
-СН,С(О)Ы о арил; и * \/ .
Г идроксильные группы соединений, соответствующих данному изобретению, необязательно могут быть замещены одной из групп III, IV или V, описанных в \УО 94/21604, или изопропилом.
В табл. А перечислены примеры сложноэфирных частей защитных групп, которые, например, могут быть связаны через атом кислорода с группами -С(О)О- и -Р(О)(О-)2. Показан также ряд амидатов, которые связаны непосредственно с -С(О)- или -Р(О)2-. Сложные эфиры структур 1-5, 8-10 и 16, 17, 19-22 синтезируют, проводя реакцию представленного в данном контексте соединения, имеющего свободный гидроксил, с соответствующим галогенидом (хлоридом или ацилхлоридом и т.п.) и Ν,Ν-дициклогексилΝ-морфолинкарбоксамидин (или другое основание, такое как ΌΒυ, триэтиламин, СзСО3, Ν,Ν-диметиланилин и т.п.) в ДМФ (диметилформамиде) (или другом растворителе, таком как ацетонитрил или Ν-метилпирролидон). Когда соединение, которое должно быть защищено, представляет собой фосфонат, сложные эфиры структур 5-7, 11, 12, 21 и 23-26 синтезируют посредством реакции спирта или соли алкоксида (или соответствующих аминов в случае таких соединений, как 13, 14 и 15) с монохлорфосфонатом или дихлорфосфонатом (или другим активированным фосфонатом).
- 12 019419
12. -СьНз
3. -СН2-5(О)1(К1)
13. ^Н-СН2-С(О)О-СНгСНэ
14. -Ы(СН3}-СН2-С(О)О-СН2СНз
1. -СНг-ОД-К^)?
2. -СН>-5(О)(К1)
Таблица А
10. -СН2-О-С(О)-С(СНз)з
11. -СНгСОз
6.З-пиридил
17. -СН2-О-С(О)-СН(СНз)2
18. -СН2-С#Н[ОС(О)СН1К1)-СН2-
-(ОС(О)СН2К3Г
16. -СН2-О-С(О)-СиН13
#Хиральный центр представляет собой (К), (8) или рацемат.
Другие сложные эфиры, которые подходят для применения в данном контексте, описаны в ЕР 632048.
Защитные группы также включают двойной сложный эфир, образующий такие профункциональности, как -СН2ОС(О)ОСН3, о, -СН28СОСН3, -СН2ОСОЫ(СН3)2, или алкильные или арилацилоксиалкильные группы структуры -СН(К' или ^5)О((СО)К37) или -СН(К! или ^5)((СО)ОК38) (связанные с кислородом кислотной группы), где К37 и К38 представляют собой алкильную, арильную или алкиларильную группы (см. патент США № 4968788). Часто К37 и К38 представляют собой объемные группы, такие как разветвленный алкил или ортозамещенный арил, метазамещенный арил или их комбинации, включая нормальные, вторичные, изо- и третичные алкилы из 1-6 атомов углерода. Примером является пивалоилоксиметильная группа. Данные группы особенно применимы с пролекарственными формами для перорального применения. Примерами данных эффективных защитных групп являются алкилацилоксиметиловые эфиры и их производные, включая СН(СН2СН2ОСН3)ОС(О)С(СН8)3, ° ;
-СН2ОС(О)С1оН15, -СН2ОС(О)С(СН3)3, -СН(СН2ОСН3)ОС(О)С(СН3)3, -СН(СН(СН3)2)ОС(О)С(СН3)3, -СН2ОС(О)СН2СН(СН3)2, -СН2ОС(О)СбНп, -СН2ОС(О)СбН5, -СН2ОС(О)СюН15, -СН2ОС(О)СН2СН3, -СН2ОС(О)СН(СН3)2, -СН2ОС(О)С(СН3)3 и -СШОС/ОКШС/Ня.
В некоторых вариантах осуществления защитная кислотная группа представляет собой сложный эфир кислотной группы и является остатком гидроксилсодержащей функциональности. В других вариантах осуществления аминосоединение используют для защиты кислотной функциональности. Остатки подходящих гидроксил- или аминосодержащих функциональностей приведены выше или их можно найти в \УО 95/07920. Особенный интерес представляют остатки аминокислот, сложных эфиров аминокислот, полипептидов или арилспиртов. Типичные остатки аминокислот, полипептидов и этерифицированных по карбоксилу аминокислот описаны на стр. 11-18 и в соответствующем тексте \¥О 95/07920, как группы Ь1 или Ь2. В \УО 95/07920 специально описаны амидаты фосфоновых кислот, но следует иметь в виду, что данные амидаты образуются с любой из кислотных групп, представленных в данном контексте, и остатки аминокислот приведены в \УО 95/07920.
Типичные сложные эфиры для защиты кислотных функциональностей также описаны в \УО 95/07920, снова имея в виду, что такие же сложные эфиры могут быть образованы с кислотными группами, в данном контексте с фосфонатом из публикации '920. Типичные сложноэфирные группы оп
- 13 019419 ределяют, по меньшей мере, на стр. 89-93 \УО 95/07920 (как К31 или К35), в таблице на стр. 105 и стр. 2123 (как К). Особенный интерес представляют сложные эфиры незамещенного арила, такого как фенил или арилалкил, например бензил или гидрокси-, галоген-, алкокси-, карбокси- и/или алкилэфиркарбоксизамещенный арил или алкиларил, в частности фенил, ортоэтоксифенил или С1-С4-алкилэфиркарбоксифенил (салицилат С1-С12-алкилэфиры).
Защищенные кислотные группы, особенно с использованием сложных эфиров и амидов, представленных в \УО 95/07920, эффективны как пролекарственные формы для перорального применения. Однако для эффективного перорального введения соединений, соответствующих данному изобретению, неважно, чтобы кислотная группа была защищена. Когда соединения, соответствующие изобретению, имеющие защитные группы, в частности амидаты аминокислот или замещенные и незамещенные арилэфиры, вводят системно или перорально, они способны гидролитически расщепляться ίη νίνο с образованием свободной кислоты.
Защищают один или больше кислотных гидроксилов. Если защищают больше чем один кислотный гидроксил, то используют одинаковые или различные защитные группы, например сложные эфиры могут быть различными или одинаковыми, либо используют смешанный амидат и сложный эфир.
Типичные гидроксильные защитные группы, описанные в монографии Отеепе (см. стр. 14-118), включают замещенные метиловые и алкиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры, силиловые эфиры, сложные эфиры, включая эфиры сульфоновых кислот, и карбонаты.
Например:
простые эфиры (метиловый, трет-бутиловый, аллиловый);
замещенные простые метиловые эфиры (метоксиметиловый, метилтиометиловый, трет-бутилтиометиловый, (фенилдиметилсилил)метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, п-метоксибензилоксиметиловый, (4-метоксифенокси)метиловый, гвайаколметиловый, третбутоксиметиловый, 4-пентенилоксиметиловый, силоксиметиловый, 2-метоксиэтоксиметиловый,
2.2.2- трихлорэтоксиметиловый, бис-(2-хлорэтокси)метиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, тетрагидропираниловый, 3 -бромтетрагидропираниловый, тетрагидротиопираниловый,
1- метоксициклогексиловый, 4-метокситетрагидропираниловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, 8,8-диоксидо,1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4иловый, 1,4-диоксан-2-иловый, тетрагидрофураниловый, тетрагидротиофураниловый, 2,3,3а,4,5,6,7,7аоктагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-иловый);
замещенные простые этиловые эфиры (1-этоксиэтиловый, 1-(2-хлорэтокси)этиловый, 1-метил-1метоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтиловый,
2.2.2- трихлорэтиловый, 2-триметилсилилэтиловый, 2-(фенилселенил)этиловый, 2,4-динитрофениловый, бензиловый);
замещенные простые бензиловые эфиры (п-метоксибензиловый, 3,4-диметоксибензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, п-фенилбензиловый, 2- и 4-пиколиловый, 3-метил-2-пиколиловый, Ν-оксидо, дифенилметиловый, п,п'-динитробензгидриловый, 5-дибензосубериловый, трифенилметиловый, 6-нафтилдифенилметиловый, п-метилоксифенилдифенилметиловый, ди(п-метоксифенил)фенилметиловый, три(п-метоксифенил)метиловый, (4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметиловый, 4,4',4-трис-(4,5-дихлорфталемидофенил)метиловый, 4,4',4-трис-(левулиноилоксифенил)метиловый, 4,4',4 -трис-(бензоилоксифенил)метиловый, 3 -(имидазол-1 -илметил)-бис-(4',4 -диметоксифенил)метиловый, 1,1-бис-(4-метоксифенил)-1'-пиренилметиловый, 9-антриловый, 9-(9-фенил)ксантениловый, 9-(9-фенил-10-оксо)антриловый, 1,3-бензодитиолан-2-иловый, бензизотиазолил 8,8'-диоксидиловый);
простые силиловые эфиры (триметилсилиловый, триэтилсилиловый, триизопропилсилиловый, диметилизопропилсилиловый, диэтилизопропилсилиловый, диметилгексилсилиловый, третбутилдиметилсилиловый, трет-бутилдифенилсилиловый, трибензилсилиловый, три-п-ксилилсилиловый, трифенилсилиловый, дифенилметилсилиловый, трет-бутилметоксифенилсилиловый);
сложные эфиры (муравьиной, бензоилмуравьиной, уксусной, хлоруксусной, дихлоруксусной, трихлоруксусной, трифторуксусной, метоксиуксусной, трифенилметоксиуксусной, феноксиуксусной, п-хлорфеноксиуксусной, п-полифенилуксусной, 3-фенилпропионовой, 4-оксопентановой (левулиновой), 4,4-(этилендитио)пентановой, пивалиновой, адамантановой, кротоновой, 4-метоксикротоновой, бензойной, п-фенилбензойной, 2,4,6-триметилбензойной (мезитоновой) кислоты);
карбонаты (метил-, 9-флуоренилметил-, этил-, 2,2,2-трихлорэтил-, 2-(триметилсилил)этил-,
2- (фенилсульфонил)этил-, 2-(трифенилфосфонио)этил-, изобутил-, винил-, аллил-, п-нитрофенил-, бензил-, п-метоксибензил-, 3,4-диметоксибензил-, о-нитробензил-, п-нитробензил-, п-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил-, метилдитиокарбонат);
группы со вспомогательным расщеплением (2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентоноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат);
эфиры из разных групп (2,6-дихлор-4-метилфеноксиуксусной кислоты, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3тетраметилбутил)феноксиуксусной кислоты, 2,4-бис-(1,1-диметилпропил)феноксиуксусной кислоты,
- 14 019419 хлордифенилуксусной кислоты, изомасляной кислоты, моноэфир янтарной кислоты, (Е)-2-метил-2бутеновой кислоты (тиглиновой кислоты), о-(метоксикарбонил)бензойной кислоты, п-полибензойной кислоты, α-нафтеновой кислоты, азотной кислоты, алкил-Х.Х.Х'.Х'-тетраметилфосфордиамидат. Ν-фенилкарбамат, борной кислоты, диметилфосфинтиоиловой кислоты, 2,4-динитрофенилсульфенат);
сульфонаты (сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, тозилат).
Типичные 1,2-диоловые защитные группы (соответственно, в основном такие, в которых две группы ОН взяты совместно с защищаемой функциональностью) описаны в монографии Отеепе на стр. 118142 и включают циклические ацетали и кетали (метилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден,
1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2-трихлорэтилиден, ацетонид (изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, п-метоксибензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден, 2-нитробензилиден); циклические сложные ортоэфиры (метоксиметилен, этоксиметилен, диметоксиметилен, 1-метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден,
1,2-диметоксиэтилиден, α-метоксибензилиден, 1-(Ы,Х-диметиламино)этилиденовое производное, а-(Х,Х-диметиламино)бензилиденовое производное, 2-оксациклопентилиден); силиловые производные (ди-трет-бутилсилиленовая группа, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден) и тетра-третбутоксидисилоксан-1,3-диилиден), циклические карбонаты, циклические боронаты, этилборонат и фенилборонат.
Более типично, когда 1,2-диоловые защитные группы включают те, которые представлены в таблице, еще более типично, когда они включают эпоксиды, ацетониды, циклические кетали и арилкетали.
Таблица В
где Я9 представляет собой С1-С6-алкил.
Аминозащитные группы.
Другой набор защитных групп содержит любые из типичных аминозащитных групп, описанных в монографии Отеепе на с. 315-385. Они включают:
карбаматы: (метил- и этил-, 9-флуоренилметил-, 9-(2-сульфо)флуоренилметил-,
9-(2,7-дибром)флуоренилметил-, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10тетрагидротиоксантил)]метил-, 4-метоксифенацилкарбамат);
замещенный этил: (2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил,
1- метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил,
2- (Ы,Х-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, Ν-гидроксипиперидинил, алкилдитиогруппа, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил, дифенилметил);
группы с вспомогательным расщеплением: (2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил,
2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил, 2-(трифторметил)-6-хромонилметил);
группы, способные к фотолитическому расщеплению: (м-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил, фенил(о-нитрофенил)метил);
производные мочевинного типа: (фенотиазинил-(10)-карбонил, Ν-п-толуолсульфониламинокарбонил, Ν'-фениламинотиокарбонил);
карбаматы из различных групп: (трет-амил, 8-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил,
2,2-диметоксикарбонилвинил, о-(Ы,Ы-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1 -диметил-3 -(Ν,Ν- диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-йодоэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(пфенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил, 2,4,6-триметилбензил);
амиды: (Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-хлорацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3-фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, Ν-бензоилфенилаланил, Ν-бензоил,
- 15 019419
Ν-п-фенилбензоил);
амиды с вспомогательным расщеплением: (Ν-о-нитрофенилацетил, Ν-о-нитрофеноксиацетил, Ν-ацетоацетил, №-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, №3-(п-гидроксифенил)пропионил, №3-(о-нитрофенил)пропионил, №2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, Ν-4-хлорбутирил, №3-метил-3-нитробутирил, Ν-о-нитроциннамоил, Ν-ацетилметионин, Ν-о-нитробензоил, №о-(бензоилоксиметил)бензоил, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он);
производные циклических имидов: (Ν-фталимид, Ν-дитиасукциноил, №2,3-дифенилмалеоил, №2,5-диметилпирролил, №1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт, 5-замещенный
1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3-5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил);
Ν-алкил- и Ν-ариламины: (Ν-метил-, Ν-аллил-, №[2-(триметилсилил)этокси]метил-, Ν-3-ацетоксипропил-, №(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), соли четвертичного аммония, Ν-бензил-, №ди(4-метоксифенил)метил, Ν-5-дибензосуберил, Ν-трифенилметил, №(4-метоксифенил)дифенилметил, Ν-9-фенилфлуоренил, Ν-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен,
Ν-ферроценилметил, Ν-2-пиколиламин Ν'-оксид);
иминовые производные: (№1,1-диметилтиометилен, Ν-бензилиден, Ν-п-метоксибензилиден, Ν-дифенилметилен, №[(2-пиридил)мезитил]метилен, Ν,Ν,Ν-диметиламинометилен, Ν,Ν-изопропилиден, Ν-п-нитробензилиден, Ν-салицилиден, Ν-5-хлорсалицилиден, №(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметилен, Ν-циклогексилиден);
энаминовые производные: (Ν-(5,5 -диметил-3 -оксо-1 -циклогексенил));
производные Ν-металлов: (Ν-борановые производные, производные Ν-дифенилбороновой кислоты, №[фенил(пентакарбонилхром или -вольфрам)]карбенил, хелат Ν-медь или Ν-цинк);
Н-Н-производные: (Ν-нитро-, Ν-нитрозо-, Ν-оксид);
Ν-Р-производные: (Ν-дифенилфосфинил, Ν-диметилтиофосфинил, Ν-дифенилтиофосфинил,
Ν-диалкилфосфорил, Ν-дибензилфосфорил, Ν-дифенилфосфорил);
Ν-δί-производные, Ν-8-производные и Ν-сульфениловые производные: (Ν-бензолсульфенил, Ν-онитробензолсульфенил, №2,4-динитробензолсульфенил, Ν-пентахлорбензолсульфенил, №2-нитро-4метоксибензолсульфенил, Ν -трифенилметилсульфенил, Ν-3 -нитропиридинсульфенил);
Ν-сульфониловые производные (Ν-п-толуолсульфонил, Ν-бензолсульфонил, №2,3,6-триметил-4метоксибензолсульфонил, №2,4,6-триметоксибензолсульфонил, №2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонил, Ν-пентаметилбензолсульфонил, №2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонил, Ν-4метоксибензолсульфонил, №2,4,6-триметилбензолсульфонил, №2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонил, №2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил, Ν-метансульфонил, Ν- β-триметилсилилэтансульфонил, Ν-9-антраценсульфонил, №4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонил,
Ν-бензилсульфонил, Ν-трифторметилсульфонил, Ν-фенацилсульфонил).
Более типично, когда защищенные аминогруппы включают карбаматы и амиды, еще более типично, когда включают -ИНС(О)К1 или -Ν=0Κ1Ν(Κ1)2. Другая защитная группа, также используемая в качестве пролекарственной формы для аминогруппы или -ΝΗ(Κ5), представляет собой
См., например, статью А1ехапбег 1. е! а1. (1996), 1. Мей.Сйет. 39:480-486.
Аминокислотная или полипептидная защитная группа и конъюгаты.
Аминокислотная или полипептидная защитная группа соединения, соответствующего изобретению, имеет структуру К15ИНСН(К16)С(О)-, в которой К15 означает Н, остаток аминокислоты, или полипептида или К5 и К16 определен ниже.
К16 представляет собой низший алкил или низший алкил (С1-С6), замещенный аминогруппой, карбоксилом, амидом, карбоновым эфиром, гидроксилом, С6-С7-арилом, гвайнидинилом, имидазолилом, индолилом, сульфгидрилом, сульфоксидом и/или алкилфосфатом.
Кроме того, К10, взятый совместно с аминокислотой α Ν, образует остаток пролина (К10=(-СН2)3-). Однако К10, как правило, представляет собой боковую группу природной аминокислоты, такую как Н, -СН3, -СН(СН3)2, -СН2-СН(СН3)2, -СНСН3-СН2-СН3, -СН2-С6Н5, -СН2СН2-8-СН3, -СН2ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-8Н, -СН2-С6Н4ОН, -СН;-СО-\Н, -СН;-СН;-СО-\Н, -СН2-СООН, -СН2-СН2-СООН, -(С1 13)|-ΝΙ Ь и -(СН2)3-№Н-С(МН2)-№Н2. К10 также включает 1-гвайнидинопроп-3-ил, бензил, 4-гидроксибензил, имидазол-4-ил, индол-3-ил, метоксифенил и этоксифенил.
Другой набор защитных групп включает остаток аминосодержащего соединения, в частности аминокислоты, полипептида, защитной группы, -ИН8О2К, ИНС(О)К, -Ы(К)2, ΝΉ2 или -ЫН(К)(Н), причем, например, карбоновая кислота реагирует, т.е. связывается, с амином с образованием амида, как в С(О)ИК2. Можно провести реакцию фосфоновой кислоты с амином с образованием фосфонамидата, как
- 16 019419 в -Ρ(0)(0Β)(ΝΒ2).
Как правило, аминокислоты имеют структуру Β170(0)ϋΗ(Β16)ΝΗ-, в которой В17 представляет собой -ОН, -0В, остаток аминокислоты или полипептида. Аминокислоты являются низкомолекулярными соединениями с молекулярной массой порядка величины приблизительно 1000 или меньше, которые содержат по меньшей мере одну амино- или иминогруппу и по меньшей мере одну карбоксильную группу. В основном аминокислоты обнаруживают в природных условиях, т.е. их можно выявить в биологическом материале, таком как бактерии или другие микроорганизмы, растения, животные или человек. Подходящими аминокислотами обычно являются α-аминокислоты, т.е. соединения, характеризующиеся одним аминным или иминным атомом азота, отделенным от атома углерода одной карбоксильной группы посредством однозамещенного или незамещенного α-атома углерода. Особенный интерес представляют гидрофобные остатки, такие как моно- или диалкил- или ариламинокислоты, циклоалкиламинокислоты и т.п. Данные остатки участвуют в проникновении в клетку посредством повышения коэффициента распределения исходного лекарственного препарата. Как правило, остаток не содержит сульфгидрильный или гвайнидиновый заместитель.
Остатки природных аминокислот являются теми остатками, которые в естественных условиях обнаруживают в растениях, животных или микроорганизмах, особенно в их белках. Наиболее типично, когда полипептиды будут в существенной мере состоять из данных остатков природных аминокислот. Этими аминокислотами являются глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин, гидроксилизин, аргинин, гистидин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аспарагин, глутамин и гидроксипролин. Кроме того, включены неприродные аминокислоты, например валанин, фенилглицин и гомоаргинин. Часто встречающие аминокислоты, которые не кодируются генами, также могут быть использованы в настоящем изобретении. Все аминокислоты, используемые в настоящем изобретении, могут представлять собой Ό- или Ь-оптический изомер. Кроме того, в настоящем изобретении можно также использовать другие пептидомиметики. В качестве общего обзора см. раздел 8ра!о1а А.Р. в монографии СйетщДу апй Вюсйетщйу о£ Атто ас1Й8, Рерййек апй РгсИенъ (Химия и биохимия аминокислот, пептидов и белков), под ред. В. \Уеи151ет. Магсе1 Эеккег. Νο\ν Уогк, р. 267 (1983).
Как правило, α-амино- или α-карбоксильная группа аминокислоты или концевой амино- или карбоксильной группы полипептида связаны с исходными функциональностями, т.е. карбоксильные или аминогруппы в боковых цепях аминокислот обычно не используют для образования амидных связей с исходным соединением (хотя может потребоваться защитить данные группы в процессе синтеза конъюгатов, как далее описано ниже).
Данные сложноэфирные или амидные связи с амино- или карбоксильными группами боковой цепи, подобно сложным эфирам или амидам исходной молекулы, необязательно гидролизуются ίη νίνο или ίη νίίτο в кислотных (рН<3) или щелочных (рН>10) условиях. Альтернативно, они в существенной степени стабильны в желудочно-кишечном тракте человека, но ферментативно гидролизуются в крови или внутриклеточных условиях. Сложные эфиры или аминокислоты либо амидаты полипептидов также используют в качестве промежуточных соединений для получения исходной молекулы, включающей свободные амино- или карбоксильные группы. Свободную кислоту или основание исходного соединения, например, легко получить из сложных эфиров или аминокислот либо полипептидных конъюгатов, соответствующих данному изобретению, путем принятых методов гидролиза.
Когда остаток аминокислоты включает один или более хиральных центров, могут быть использованы любые из их Ό-, Ь-, мезо-, трео- или эритро-изомеров (соответственно), рацематов, пропорциональных составов или их смеси. Как правило, если промежуточные соединения должны быть неферментативно гидролизованы (как было бы в случае использования амидов в качестве химических промежуточных продуктов для получения свободных кислот или свободных оснований), используют Ό-изомеры. С другой стороны, Ь-изомеры более универсальны, поскольку они могут быть чувствительными как к неферментативному, так и ферментативному гидролизу и более эффективно транспортируются системами транспорта аминокислот или дипептидилов в желудочно-кишечный тракт.
Примеры подходящих аминокислот включают следующее:
глицин;
аминополикарбоновые кислоты, например аспарагиновая кислота, β-гидроксиаспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, β-гидроксиглутаминовая кислота, β-метиласпарагиновая кислота, β-метилглутаминовая кислота, β,β-диметиласпарагиновая кислота, γ-гидроксиглутаминовая кислота, β,γ-дигидроксиглутаминовая кислота, β-фенилглутаминовая кислота, γ-метиленглутаминовая кислота,
3-аминоадипиновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, 2-аминосубеироновая кислота и 2-аминосебациновая кислота;
амиды аминокислот, такие как глутамат и аспарагин;
полиамино- или многоосновные монокарбоновые кислоты, такие как аргинин, лизин, β-аминоаланин, γ-аминобутирин, орнитин, цитруллин, гомоаргинин, гомоцитруллин, гидроксилизин, аллогидроксилизин и диаминомасляная кислота;
- 17 019419 другие остатки основных аминокислот, такие как гистидин;
диаминодикарбоновые кислоты, такие как α,α'-диаминоянтарная кислота, α,α'-диаминоглутаровая кислота, α,α'-диаминоадипиновая кислота, α,α'-диаминопимелиновая кислота, α,α'-диамино-вгидроксипимелиновая кислота, α,α'-диаминосубериновая кислота, α,α'-диаминоазелаиновая кислота и α,α'-диаминосебациновая кислота;
иминокислоты, такие как пролин, гидроксипролин, аллогидроксипролин, γ-метилпролин, пипеколиновая кислота, 5-гидроксипипеколиновая кислота и азетидин-2-карбоновая кислота;
моно- или диалкил (обычно С1-С8 разветвленная или неразветвленная) аминокислота, такая как аланин, валин, лейцин, аллилглицин, бутирин, норвалин, норлейцин, гептилин, а-метилсерин, а-амино-а-метил^-гидроксивалериановая кислота, а-амино-а-метил-5-гидроксивалериановая кислота, α-амино-а-метил-е-гидроксикапроновая кислота, изовалин, α-метилглутаминовая кислота, α-аминоизомасляная кислота, α-аминодиэтилуксусная кислота, α-аминодиизопропилуксусная кислота, а-аминоди-н-пропилуксусная кислота, а-аминодиизобутилуксусная кислота, а-аминоди-нбутилуксусная кислота, а-аминоэтилизопропилуксусная кислота, а-амино-н-пропилуксусная кислота, а-аминодиизоаминоуксусная кислота, а-метиласпарагиновая кислота, а-метилглутаминовая кислота, 1-аминоциклопропан-1-карбоновая кислота, изолейцин, аллоизолейцин, трет-лейцин, β-метилтриптофан и а-амино-в-этил-в-фенилпропионовая кислота;
β -фенилсеринил;
алифатические а-амино-в-гидроксикислоты, такие как серин, β-гидроксилейцин, β-гидроксинорлейцин, β-гидроксинорвалин и α-амино-в-гидроксистеариновая кислота;
α-амино, α-, γ-, δ- или ε-гидроксикислоты, такие как остатки гомосерина, δ-гидроксинорвалина, γ-гидроксинорвалина и ε-гидроксинорлейцина; канавин и каналин; γ-гидроксиоритин;
2-гексозаминовые кислоты, такие как Ό-глюкозаминовая кислота или Ό-галактозаминовая кислота; а-амино-β-тиолы, такие как пеницилламин, β-тиолнорвалин или β-тиобутирин;
другие остатки серосодержащих аминокислот, включая цистеин; гомосерин, β-фенилметионин, метионин, 8-аллил-Ь-цистеинсульфоксид, 2-тиолгистидин, цистатионин и тиоловые эфиры цистеина и гомоцистеина;
фенилаланин, триптофан и а-аминокислоты с замещенным циклом, такие как фенил- или циклогексиламинокислоты, α-аминофенилуксусная кислота, α-аминоциклогексилуксусная кислота и а-амино-βциклогексилпропионовая кислота; аналоги и производные фенилаланил, включающие арил, низший алкил, гидрокси-, гуанидиногруппу, оксиалкилэфир, нитро-, серо- или галогензамещенный фенил (например, тирозин, метилтирозин и о-хлор-, п-хлор-, 3,4-дихлор, о-, м- или п-метил-, 2,4,6-триметил-, 2-этокси5-нитро-, 2-гидрокси-5-нитро- и п-нитрофенилаланин); фурил-, тиенил-, пиридил-, пиримидинил-, пуринил- или нафитилалаинины; и аналоги и производные триптофана, включая кинуренин,
3-гидроксикинуренин, 2-гидрокситриптофан и 4-карбокситриптофан;
α-аминозамещенные аминокислоты, включая саркозин (Ν-метилглицин), Ν-бензилглицин, Ν-метилаланин, Ν-бензилаланин, Ν-метилфенилаланин, Ν-бензилфенилаланин, Ν-метилвалин и Ν-бензилвалин; и а-гидрокси- и замещенные а-гидроксиаминокислоты, включая серин, треонин, аллотреонин, фосфосерин и фосфотреонин.
Полипептиды представляют собой полимеры аминокислот, в которых карбоксильная группа одного аминокислотного мономера связана с амино- или иминогруппой следующего аминокислотного мономера амидной связью. Полипептиды включают дипептиды, низкомолекулярные полипептиды (молекулярной массы приблизительно 1500-5000) и белки. Белки необязательно содержат 3, 5, 10, 50, 75, 100 или более остатков, и соответственно их последовательности являются в существенной мере гомологичными с человеческими, животными, растительными и микробными белками. Они включают ферменты (например, пероксидазу водорода), а также иммуногены, такие как КЬН (гемоцианин моллюска блюдечко), или антитела либо белки любого типа, против которых требуется получить иммунный ответ. Природа и идентичность полипептида может очень широко варьировать.
Амидаты полипептидов используют в качестве иммуногенов при получении антител против либо полипептида (если он не является иммуногенным для животного, которому его вводят), либо эпитопов на остальной части соединения, соответствующего данному изобретению.
Антитела, способные связываться с исходным непептидильным соединением, используют для выделения исходного соединения из смесей, например при диагностике или изготовлении исходного соединения. Конъюгаты исходного соединения и полипептида, как правило, более иммуногены, чем полипептиды у животных с близкой гомологией, и, следовательно, делают полипептид более иммуногенным, способствуя возникновению антител против него. Соответственно, может не требоваться, чтобы полипептид или белок был иммуногенным для животного, обычно используемого для получения антител, например для кролика, мыши, лошади или крысы, но конъюгат конечного продукта должен быть иммуногенным по меньшей мере для одного из данных животных. Полипептид необязательно включает центр
- 18 019419 расщепления пептидолитического фермента по пептидной связи между первым и вторым остатком, прилежащим к кислотному гетероатому. Данные центры расщепления фланкированы структурами распознавания ферментом, например определенной последовательностью остатков, распознаваемой пептидолитическим ферментом.
Пептидолитические ферменты для расщепления полипептидных конъюгатов, соответствующих данному изобретению, хорошо известны и, в частности, включают карбоксипептидазы. Карбоксипептидазы разлагают полипептиды путем удаления С-концевых остатков и являются специфическими во многих случаях в отношении определенных С-концевых последовательностей. Данные ферменты и их требования к субстрату в основном хорошо известны. Например, дипептид (имеющий заданную пару остатков и свободный карбоксильный конец) ковалентно связан через свою α-аминогруппу с атомами фосфора или углерода соединений, описанных в данном контексте.
Трипептидные остатки также используют в качестве защитных групп. Когда требуется защитить фосфонат, последовательность -Х4-рго-Х5- (в которой X4 представляет собой остаток любой аминокислоты и X5 представляет собой остаток аминокислоты, карбоксильный эфир пролина или водород) будет расщепляться карбоксипептидазой просвета кишки с образованием X4 со свободным карбоксилом, который, в свою очередь, как полагают, автокаталитически расщепляет фосфоноамидатную связь. Карбоксигруппа X5 необязательно эстерифицируется бензилом.
Дипептидные или трипептидные молекулы можно выбрать на основе известных транспортных свойств и/или чувствительности к пептидазам, которые могут влиять на транспорт к слизистой оболочке кишки или другому типу клеток. Дипептиды и трипептиды, не имеющие α-аминогруппы, представляют собой транспортные субстраты для транспортера пептидов, обнаруженного в мембране щеточной каемки клеток слизистой оболочки кишки (см. статью Ва1 1.Р.Е. (1992), Рйагт Кек. 9:969-978). Транспортные компетентные пептиды могут быть, таким образом, использованы для повышения биодоступности амидатных соединений. Ди- или трипептиды, включающие одну или более аминокислот в Ό-конфигурации, также совместимы с транспортом пептидов и могут быть использованы в амидатных соединениях, соответствующих данному изобретению. Аминокислоты Ό-конфигурации могут быть использованы для снижения чувствительности ди- или трипептида к гидролизу протеазами, обычными для щеточной каемки, такими как аминопептидаза N. Кроме того, ди- или трипептиды альтернативно выбирают на основе их относительной устойчивости к гидролизу протеазами, обнаруженными в просвете кишки. Например, трипептиды или полипептиды, не содержащие акр и/или д1и, являются бедными субстратами для аминопептидазы А, ди- или трипептиды, не содержащие остатки аминокислот на Ν-концевой стороне гидрофобных аминокислот (1еи, 1уг. рНе. уа1, !ар), являются бедными субстратами для эндопептидазы, и пептиды, не содержащие остаток рго в предпоследнем положении от свободного карбоксильного конца, являются бедными субстратами для карбоксипептидазы Р. Аналогичные рассуждения могут быть также применимы к выбору пептидов, которые являются либо относительно устойчивыми, либо относительно чувствительными к гидролизу цитозольными, почечными, печеночными, сывороточными или другими пептидазами. Данные слабо расщепляющиеся амидаты полипептидов являются иммуногенами или их используют для связывания с белками с целью получения иммуногенов.
Внутриклеточная направленность.
Необязательно введенная фосфонатная группа соединений, соответствующих изобретению, может расщепляться ш у1уо на стадиях, последующих за достижением ими желательного центра действия, т.е. внутри клетки. Один из механизмов действия внутри клетки может предусматривать сначала расщепление, например, эстеразой с образованием отрицательно заряженного запертого промежуточного соединения. Отщепление концевой сложноэфирной группы в соединении, соответствующем изобретению, таким образом, приводит к образованию нестабильного промежуточного соединения, которое выделяет отрицательно заряженное запертое промежуточное соединение.
После прохода в клетку внутриклеточное ферментативное расщепление или модификация фосфонатного или пролекарственного соединения может привести в результате к внутриклеточному накоплению расщепленного или модифицированного соединения с помощью захватывающего механизма. Расщепленное или модифицированное соединение затем может быть заперто клеткой посредством существенного изменения заряда, полярности или изменения другого физического свойства, которое снижает уровень, на котором расщепленное или модифицированное соединение может находиться в клетке, относительно уровня, на котором оно входит как фосфонатная пролекарственная форма. Могут также действовать другие механизмы, благодаря которым достигается терапевтический эффект. Ферменты, которые способны к осуществлению механизма ферментной активации фосфонатных пролекарственных соединений, соответствующих изобретению, включают, но без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфатазы.
Исходя из изложенного, будет очевидно, что многие различные лекарственные препараты могут быть дериватизированы в соответствии с настоящим изобретением. Множество данных лекарственных препаратов специально упоминают в данном контексте. Однако следует иметь в виду, что предусматривается не исчерпывающее, а только иллюстративное обсуждение семейств лекарственных препаратов и
- 19 019419 их конкретных представителей в плане дериватизации в соответствии с данным изобретением.
Соединения, подавляющие ВИЧ.
Соединения, соответствующие изобретению, включают обладающие активностью подавления ВИЧ. Соединения, соответствующие изобретению, необязательно несут одну или более (например, 1, 2, 3 или 4) фосфонатных групп, которые могут представлять собой пролекарственную часть.
Термин соединение, подавляющее ВИЧ включает такие соединения, которые подавляют ВИЧ.
Как правило, соединения, соответствующие изобретению, имеют молекулярную массу от приблизительно 400 до приблизительно 10000 а.е.м. (атомных единиц массы); в специфическом варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 5000 а.е.м.; в другом специфическом варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 2500 а.е.м.; в другом специфическом варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 1000 а.е.м.; в другом специфическом варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 800 а.е.м.; в другом специфическом варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 600 а.е.м. и в другом специфическом варианте осуществления изобретения соединения имеют молекулярную массу меньше чем приблизительно 600 а.е.м. и больше чем приблизительно 400 а.е.м.
Соединения, соответствующие изобретению, кроме того, как правило, имеют 1одО (полярность) меньше чем приблизительно 5. В одном варианте осуществления изобретение представляет соединения, имеющие 1одИ меньше чем приблизительно 4; в другом варианте осуществления изобретение представляет соединения, имеющие 1одИ меньше чем приблизительно 3; в другом варианте осуществления изобретение представляет соединения, имеющие 1одИ больше чем приблизительно -5; в другом варианте осуществления изобретение представляет соединения, имеющие 1одИ больше чем приблизительно -3 и в другом варианте осуществления изобретение представляет соединения, имеющие 1одИ больше чем приблизительно 0 и меньше чем приблизительно 3.
Выбранные заместители в соединениях, соответствующих изобретению, присутствуют в рекурсивной степени. В данном контексте рекурсивный заместитель означает, что заместитель может быть представленным другим вариантом самого себя. Теоретически в связи с рекурсивной природой данных заместителей в любом данном варианте осуществления может присутствовать большое число примеров. Обычный специалист в области медицинской химии понимает, что общее число данных заместителей довольно ограничено желательными свойствами предусматриваемого соединения. Данные свойства включают в качестве примера, а не ограничения перечисленным, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1одР, свойства, связанные с применением, такие как активность в отношении предназначенной мишени, и практические свойства, такие как простота синтеза.
Рекурсивные заместители представляют собой предусмотренный аспект изобретения. Обычный специалист в области медицинской химии имеет в виду поливариантность данных заместителей. В той мере, в которой рекурсивные заместители присутствуют в варианте осуществления изобретения, общее число будут определять, как представлено выше.
В любом случае, когда соединение, описанное в данном контексте, замещено больше чем одной из одинаково обозначенных групп, следует иметь в виду, что группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждая группа выбрана независимо. Волнистые линии указывают участок присоединений ковалентных связей к соседним группам, молекулам или атомам.
В одном варианте осуществления изобретения соединение находится в выделенной и очищенной форме. Как правило, термин выделенный и очищенный означает, что соединение в существенной мере свободно от биологических материалов (например, крови, ткани, клеток и т.п.). В одном специфическом варианте осуществления изобретения термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 50 мас.% свободны от биологических материалов; в другом специфическом варианте термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 75 мас.% свободны от биологических материалов; в другом специфическом варианте термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 90 мас.% свободны от биологических материалов; в другом специфическом варианте термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 98 мас.% свободны от биологических материалов и в другом специфическом варианте термин означает, что соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, по меньшей мере приблизительно на 99 мас.% свободны от биологических материалов. В другом специфическом варианте изобретение представляет соединение или конъюгат, соответствующие изобретению, которые получены путем синтеза (например, ех У1уо).
Накопление в клетке.
В одном варианте осуществления изобретение представляет соединения, способные накапливаться в человеческих РВМС (мононуклеарных клетках периферической крови). Термин РВМС относится к клеткам крови, имеющим округлые лимфоциты и моноциты. Физиологически РВМС являются важными компонентами противоинфекционного механизма. РВМС можно выделить из гепаринизированной цель
- 20 019419 ной крови нормальных здоровых доноров или лейкоцитных пленок с помощью стандартного центрифугирования в градиенте плотности и собрать с границы раздела, промыть (например, в забуференном фосфатом солевом растворе) и хранить в среде для замораживания. РВМС можно культивировать в многолуночных планшетах. В различные периоды культивирования супернатант можно отобрать для анализа или собрать и проанализировать клетки (см. статью διηίΐΐι К. с1 а1. (2003), Βίοοά. 102(7):2532-2540). Соединения, соответствующие данному варианту осуществления, могут далее включать фосфонат или фосфонатную пролекарственную форму.
Как правило, соединения, соответствующие изобретению, демонстрируют увеличенный внутриклеточный полупериод существования соединений или внутриклеточных метаболитов соединений в человеческих РВМС по сравнению с аналогами соединений, не содержащих фосфонат или не имеющих фосфонатной пролекарственной формы. Как правило, полупериод существования увеличивается по меньшей мере приблизительно на 50%, более типично по меньшей мере в интервале 50-100%, еще более типично по меньшей мере приблизительно на 100%, еще более типично больше чем приблизительно на 100%. В одном варианте осуществления изобретения внутриклеточный полупериод существования метаболита соединения в человеческих РВМС увеличен по сравнению с аналогом соединения, не включающим фосфонат или не имеющим фосфонатной пролекарственной формы. В данных вариантах осуществления метаболит будет образовываться внутриклеточно, например генерироваться внутри человеческих РВМС. Метаболит может представлять собой продукт расщепления фосфонатной пролекарственной формы внутри человеческих РВМС. Необязательно фосфонатсодержащая фосфонатная пролекарственная форма может расщепляться с образованием метаболита, имеющего по меньшей мере один отрицательный заряд при физиологическом рН. Фосфонатная пролекарственная форма может расщепляться ферментами в человеческой РВМС с образованием фосфоната, имеющего по меньшей мере один активный атом водорода формы Р-ОН.
Стереоизомеры.
Соединения, соответствующие изобретению, могут иметь хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения, соответствующие изобретению, таким образом, включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения, соответствующие изобретению, включают обогащенные или разделенные оптические изомеры по любому или всем асимметричным хиральным атомам. Другими словами, хиральные центры, очевидные из описаний, представлены как хиральные изомеры или рацемические смеси. Все, как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, в существенной степени свободные от своих энантиомерных или диастереомерных партнеров, входят в объем изобретения. Рацемические смеси разделяют на индвидуальные в существенной степени оптически чистые изомеры с помощью хорошо известных методов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными вспомогательными агентами, например кислотами или основаниями с последующим обратным превращением в оптически активные субстанции. В большинстве случаев желательный оптический изомер синтезируют посредством стереоспецифических реакций, начиная с соответствующего стереоизомера необходимого исходного материала.
Соединения, соответствующие изобретению, могут также в ряде случаев существовать в виде таутомерных изомеров. Хотя может быть описана только одна структура деполяризованного резонанса, предусматривают, что все данные формы входят в объем изобретения. Например, могут существовать ен-аминные таутомеры пуриновой, пиримидиновой, имидазоловой, гуанидиновой, амидиновой и татразоловой систем, и все их возможные таутомерные формы вводят в объем изобретения.
Соли и гидраты.
Композиции, соответствующие данному изобретению, необязательно включают соли соединений в данном контексте, особенно фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, содержащие, например, Να'. Ы+, К+, Са+2 и Мд'2. Данные соли могут включать полученные путем сочетания подходящих катионов, таких как ионы щелочных и щелочно-земельных металлов или ионы аммония и четвертичного аммония, с частью аниона кислоты, как правило, карбоновой кислоты. Если требуется водорастворимая соль, предпочтительны одновалентные соли.
Соли металлов, как правило, получают путем реакции гидроксида металла с соединением, соответствующим данному изобретению. Примерами солей металлов, которые получены данным образом, являются соли, содержащие Ь1+, Να' и К+. Менее растворимую соль металла можно осадить из раствора более растворимой соли добавлением подходящего соединения металла.
Кроме того, соли могут быть образованы из кислот добавлением ряда органических и неорганических кислот, например НС1, НВг, Н2§04, Н3РО4, или органических сульфоновых кислот к щелочным центрам, как правило аминам, или к кислотным группам. Наконец, следует иметь в виду, что композиции в данном контексте включают соединения, соответствующие изобретению, в неионизированной, а также в цвиттерионной форме и комбинации со стехиметрическими количествами воды, как в гидратах.
В объем данного изобретения включены также соли исходных соединений с одной или более аминокислотами. Подходят любые из вышеописанных аминокислот, особенно природные аминокислоты,
- 21 019419 обнаруженные как компоненты белков, хотя аминокислота, как правило, представляет собой аминокислоту, несущую боковую цепь с основной или кислотной группой, например лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или нейтральной группой, такая как глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.
Способы подавления ВИЧ.
Другой аспект изобретения относится к способам подавления активности ВИЧ, включающим стадию обработки образца, предположительно содержащего ВИЧ, композицией, соответствующей изобретению. Композиции, соответствующие изобретению, могут действовать как ингибиторы ВИЧ, как промежуточные соединения для данных ингибиторов или обладать другими полезными свойствами, как описано ниже. Ингибиторы будут в основном связываться с положениями на поверхности или в полости печени. Композиции, связывающиеся в печени, могут связываться с различной степенью обратимости. Данные соединения, связывающиеся практически необратимо, являются идеальными кандидатами для применения в данном способе, соответствующем изобретению. После введения метки практически необратимо связывающиеся композиции используют в качестве зондов для выявления ВИЧ. Соответственно, изобретение относится к способам детекции N83 в образце, предположительно содержащем ВИЧ, включающим стадии обработки образца, предположительно содержащего ВИЧ, композицией, включающей соединение, соответствующее изобретению, связанное с меткой, и наблюдения эффекта образца на активность метки. Подходящие метки хорошо известны в области диагностики и включают стабильные свободные радикалы, флуорофоры, радиоизотопы, ферменты, хемолюминесцентные группы и хромогены. Соединения в данном контексте метят принятым образом, используя функциональные группы, такие как гидроксил, или аминогруппу.
В контексте изобретения образцы, предположительно содержащие ВИЧ, включают природные или неприродные материалы, такие как живые организмы, ткани или клеточные культуры, биологические образцы, такие как образцы биологического материала (кровь, сыворотку, мочу, спинно-мозговую жидкость, слезную жидкость, мокроту, слюну, образцы тканей и т.п.); лабораторные образцы, образцы пищевых продуктов, воды, воздуха, образцы биопродуктов, такие как экстракты клеток, в частности рекомбинантных клеток, синтезирующих желательный гликопротеин, и т.п. Как правило, образец будет предположительно содержать ВИЧ. Образцы могут находиться в любой среде, включая воду и смеси органического растворителя/воды. Образцы включают живые организмы, такие как человек и созданные человеком материалы, такие как клеточные структуры.
Стадия обработки, соответствующая изобретению, включает добавление композиции, соответствующей изобретению, к образцу или она заключается в добавлении предшественника композиции к образцу. Стадия добавления включает любой способ введения, как описано выше. При необходимости активность ВИЧ после введения композиции можно исследовать любым методом, включая прямые и опосредованные методы детекции активности ВИЧ. Предусмотрены все качественные, количественные и полуколичественные методы определения активности ВИЧ. Как правило, используют один из вышеописанных методов скрининга, однако применим также любой другой метод, такой как исследование физиологических свойств живого организма.
Многие организмы содержат ВИЧ. Соединения, соответствующие данному изобретению, используют для лечения или профилактики состояний, ассоциированных с активацией ВИЧ у животных или человека.
Однако при скрининге соединений, способных подавлять ВИЧ, следует иметь в виду, что результаты ферментных анализов могут не коррелировать с анализами на клеточных культурах. Таким образом, анализ на клеточной основе должен быть основным инструментом скрининга.
Способы скрининга ингибиторов ВИЧ.
Проводят скрининг композиций, соответствующих изобретению, на подавляющую активность в отношении ВИЧ посредством любой из принятых методик оценки активности фермента. В контексте изобретения, как правило, сначала проводят скрининг композиций на ингибирование ВИЧ ш νίΙΐΌ и композиции, проявляющие ингибирующую активность, затем подвергают скринингу на активность ш у1уо. Для применения т у1уо предпочтительны композиции, имеющие ш νίΙΐΌ К1 (константы ингибирования) меньше чем приблизительно 5х10-6 М, обычно меньше чем приблизительно 1х 10-7 М и предпочтительно меньше чем приблизительно 5х10-8 М. Используемые ш νίΙΐΌ методы скрининга описаны подробно.
Фармацевтические препараты.
Соединения, соответствующие данному изобретению, получены с принятыми носителями и наполнителями, которые будут выбраны в соответствии с обычной практикой. Таблетки будут включать наполнители, скользящие агенты, инертные наполнители, связующие агенты и т.п. Водные препараты готовят в стерильной форме и, когда они предназначены для доставки путем, отличным от перорального введения, будут, как правило, изотоническими. Все препараты будут необязательно включать наполнители, такие как приведены в НапбЬоок о£ РЬагтасеийса1 Ехщр1еп1к (Справочник по фармацевтическим наполнителям) (1986). Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), углеводороды, такие как декст
- 22 019419 рин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. рН препаратов составляет от приблизительно 3 до приблизительно 11, но обычно составляет приблизительно 7-10.
Хотя возможно введение активных ингредиентов в виде монокомпонента, может быть предпочтительным представлять их в виде фармацевтических препаратов. Препараты как для ветеринарного, так и для медицинского применения изобретения включают по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, совместно с одним или более приемлемых для них носителей и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и физиологической безвредности для самого реципиента.
Препараты включают те, которые подходят для вышеуказанных путей введения. Препараты легко могут быть представлены в унифицированной дозированной форме и могут быть получены любым из методов, хорошо известных в области фармации. Методики и составы, как правило, можно найти в Кет1пд1оп'5 Рйаттасеибса1 8аепсе5 (Справочник по фармацевтическим наукам Ремингтона) (Маск РиЫщЫпд 0о., Еайоп. РА). Данные методы включают стадию осуществления соединения активного ингредиента с носителем, который составляют один или более вспомогательных ингредиентов. В общем препараты получают путем осуществления однородного и тесного соединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями либо обоими с последующим приданием формы продукту при необходимости.
Препараты, соответствующие настоящему изобретению, подходящие для перорального применения, могут находиться в виде отдельных элементов, таких как капсулы, саше или таблетки, каждый из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости либо в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент может также применяться в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку изготавливают прессованием или формованием, необязательно с добавлением одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить прессованием в подходящем оборудовании активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или разрыхляющим агентом. Формованные таблетки можно изготовить формованием в подходящем оборудовании смеси порошкового активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрытыми или иметь насечки и необязательно изготовлены так, чтобы обеспечить замедленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента. Для введения в глаз или другие наружные ткани, например полость рта и кожу, предпочтительно, когда препараты наносят в виде наружной мази или крема, содержащего активный ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% мас./мас. (включая активный ингредиент(ы) в интервале от 0,1 до 20% с увеличением на 0,1% мас./мас., например 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.п.), предпочтительно от 0,2 до 15% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. В составе мази активные ингредиенты можно использовать либо с вазелиновой, либо со смешивающейся с водой основой мази. Альтернативно, активные ингредиенты можно ввести в состав крема с кремовой основой типа масло-в-воде.
При необходимости водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, имеющего две или более гидроксильных групп, таких как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Желательно, когда наружные препараты включают соединение, которое повышает всасывание и проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры данных агентов, усиливающих проникновение через кожу, включают диметилсульфоксид или близкие аналоги.
Масляную фазу эмульсий, соответствующих изобретению, можно составить из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может включать просто эмульгатор (иначе известный как эмульсификатор), желательно, когда она включает смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или обоими, жиром и маслом. Предпочтительно, когда гидрофильный эмульгатор включают совместно с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Предпочтительно также, когда она включает как жир, так и масло. Вместе взятые, эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без него образуют так называемый эмульсионный воск, и воск совместно с маслом и жиром образуют так называемую эмульсионную мазевую основу, которая формирует масляную дисперсную фазу кремовых препаратов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для применения в препарате, соответствующем изобретению, включают Твин® 60, 8рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил-моностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел и жиров для препарата основан на достижении требующихся косметических свойств. Крем предпочтительно должен быть нежирным, неокрашивающим и смываемым продуктом подходящей консистенции, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать одно- или двухосновные алкилэфиры с неразветвленной или разветвленной цепью, такие
- 23 019419 как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная как Сгобато1 САР, причем три последних эфира предпочтительны. Их можно использовать как монокомпоненты или в комбинации (в наборах) в зависимости от требующихся свойств. Альтернативно, используют липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий вазелин и/или вазелиновое масло либо другие минеральные масла.
Фармацевтические препараты, соответствующие настоящему изобретению, включают одно или более соединений, соответствующих изобретению, совместно с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей и необязательно другие терапевтические агенты. Фармацевтические препараты, включающие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для предназначенного способа введения. Для использования при пероральном применении можно приготовить, например, таблетки, пилюли, лепешки, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы и эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены согласно известному в области техники способу изготовления фармацевтических композиций, и данные композиции могут включать один или более агентов, в том числе подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты, для получения препарата с приятным вкусом. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который подходит для изготовления таблеток. Данные наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин и акация; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты с помощью известных методов, включая микроинкапсуляцию с целью задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, и, таким образом, обеспечивают замедленное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать материал, дающий задержку во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат в виде монокомпонента или вместе с воском.
Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло. Водные суспензии, соответствующие изобретению, включают активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Данные наполнители включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и камедь акации, и разрыхляющие или смачивающие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с алифатическим спиртом с длинной цепью (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолового ангидрида (например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат). Водная суспензия также может включать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, одну или более вкусовых добавок, один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Пероральные суспензии могут включать сгуститель, такой как пчелиный воск, вазелин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как приведены выше, и вкусовые добавки могут быть добавлены для получения приятного на вкус перорального препарата. Данные композиции могут быть законсервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Дисперсные порошки и гранулы, соответствующие изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с дисперсионным или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примерами подходящих дисперсионных или смачивающих агентов и суспендирующих агентов являются вышеописанные агенты. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, вкусовые добавки и красители.
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть также в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как камедь акации и камедь трагаканта, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры и частичные сложные эфиры, полученные из
- 24 019419 жирных кислот гекситоловых ангидридов, такие как сорбитмоноолеат, и продукты конденсации данных частичных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат. Эмульсия может также включать подсластители и вкусовые добавки. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как глицерин, сорбит или сахароза. Данные препараты могут также включать болеутоляющий агент, консервант, вкусовую добавку или краситель.
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут находиться в форме стерильного инъекционного препарата, стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Данная суспензия может быть приготовлена согласно известному уровню техники при использовании тех подходящих дисперсионных или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутан-диоле, или получены в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные (нелетучие) масла можно условно использовать в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно использовать любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекционных препаратов аналогичным образом могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, которое можно смешивать с материалом носителя для получения одноразовой дозированной формы, будет варьировать в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, препарат с высвобождением в течение времени, предназначенный для перорального введения человеку, может включать приблизительно 1-1000 мг активного материала, смешанного с подходящим и удобным количеством материала носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95% от общих композиций (мас./мас.). Можно приготовить фармацевтическую композицию для получения легко измеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может включать от приблизительно 3 до 500 мкг активного ингредиента/мл раствора, чтобы можно было провести вливание подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч.
Препараты, подходящие для введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, в особенности в водном растворителе для активного ингредиента. Предпочтительно, когда активный ингредиент находится в данных препаратах в концентрации 0,5-20%, преимущественно 0,5-10%, в частности приблизительно 1,5% мас./мас.
Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с вкусовой добавкой, обычно сахарозой и акацией или трагакантом; пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и акация, и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Препараты для ректального применения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.
Препараты, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в интервале 0,1-500 мкм (включая размеры частиц в интервале от 0,1 до 500 мкм с таким приращением, как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.п.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или посредством ингаляции через рот так, чтобы они достигали альвеолярных мешочков. Подходящие препараты включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Препараты, подходящие для аэрозольного введения или введения сухого порошка, могут быть получены согласно принятым способам и могут быть доставлены с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, ранее используемые для лечения и профилактики состояний, ассоциированных с активностью ВИЧ.
Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или препаратов в форме спреев, включающих, кроме активного ингредиента, такие носители, которые, как известно в области техники, являются подходящими.
Препараты, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим относительно крови предусматриваемого пациента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и сгустители.
Препараты находятся в однодозных или многодозных контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенном путем замораживания (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного применения инъекционные растворы и суспензии получают из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Предпочтительными унифицированными дозированными препаратами являются содержащие суточную дозу или унифицированную суточную субдозу, как указано выше в данном контексте, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента.
- 25 019419
Следует иметь в виду, что, кроме ингредиентов, особо упомянутых выше, препараты, соответствующие данному изобретению, могут включать другие агенты, принятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемого препарата, например те, которые подходят для перорального применения, могут включать вкусовые добавки.
Изобретение далее представляет ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, совместно со своим ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители представляют собой материалы, используемые с целью введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими и газообразными материалами, которые в других отношениях являются инертными и приемлемыми для ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Данные ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или другим желательным путем.
Соединения, соответствующие изобретению, могут быть также приготовлены, чтобы получить контролируемое высвобождение активного ингредиента с целью обеспечения менее частого дозирования или улучшения фармакокинетического профиля или профиля токсичности активного ингредиента. Соответственно, изобретение представляет также композиции, включающие одно или более соединений, соответствующих изобретению, приготовленных для замедленного или контролируемого высвобождения.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, подлежащего лечению, токсичности, от того, используют ли соединение профилактически (в более низких дозах), способа доставки и фармацевтического препарата и будет определяться клиническим врачом при использовании принятых исследований повышения дозы. Можно ожидать, что она будет составлять от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день, как правило, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день. Более типично, когда она составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в день. Более типично от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в день. Например, суточная исследуемая доза для взрослого человека массой тела приблизительно 70 кг будет составлять от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг и может иметь форму однократной или множества дозы.
Способы введения.
Одно или более соединений, соответствующих изобретению (в данном контексте называемых активными ингредиентами), вводят любым способом, подходящим для состояния, подлежащего лечению. Подходящие способы включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая защечный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ может меняться, например, в зависимости от состояния реципиента. Преимущество соединений, соответствующих данному изобретению, состоит в том, что они биодоступны при пероральном применении и могут дозироваться при пероральном применении.
Комбинированная терапия.
Соединения, соответствующие изобретению, можно использовать в наборах с другими терапевтическими агентами для лечения и профилактики вышеуказанных инфекций или состояний. Примеры данных дополнительных терапевтических агентов включают агенты, которые эффективны для лечения или профилактики вирусных, паразитарных или бактериальных инфекций или подобных состояний либо для лечения опухолей или подобных состояний, в том числе 3'-азидо-3'-дезокситимидин (зидовудин, АЗТ), 2'-дезокси-3'-тиацитидин (ЗТС), 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидроаденозин (И4А), 2',3'-дидезокси-2',3'дидегидротимидин (И4Т), карбовир (карбоциклический 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидрогуанозин), 3'-азидо-2',3'-дидезоксиуридин, 5-фтортимидин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-дезоксиуридин (ВУИИ), 2-хлордезоксиаденозин, 2-дезоксикоформицин, 5-фторурацил, 5-фторуридин, 5-фтор-2'-дезоксиуридин,
5- трифторметил-2'-дезоксиуридин, 6-азауридин, 5-фтороротовая кислота, метотрексат, триацетилуридин,
1-(2'-дезокси-2'-фтор-1-в-арабинозил)-5-йодоцитидин (ПАС), тетрагидроимидазо(4,5,1-)к)-(1,4)бензодиазепин-2(1Н)-тион (Т1ВО), 2'-норциклический ГМФ, 6-метоксипуринарабинозид (ага-М),
6- метоксипуринарабинозид-2'-О-валерат, цитозинарабинозид (ага-С), 2',3'-дидезоксинуклеозиды, такие как 2',3'-дидезоксицитидин (ббС), 2',3'-дидезоксиаденозин (ббА) и 2',3'-дидезоксиинозин (бб1), ациклические нуклеозиды, такие как ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир НРМРС, РМЕА, РМЕС, РМРА, РМРИАР, ЕРМРА, НРМРА, НРМРиАр, (2К,5К)-9-тетрагидро-5-(фосфонометокси)-2фураниладенин, (2К,5К)-1-тетрагидро-5-(фосфонометокси)-2-фуранилтимин, другие антивирусные препараты, включая рибавирин (аденинарабинозид), 2-тио-6-азауридин, туберцидин, ауринтрикарбоновую кислоту, 3-деазанеопланоцин, неопланоцин, римантидин, адамантин и фоскарнет (фосфотоформиат тринатрия), антибактериальные агенты, включая бактерицидные фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин и т.п.), аминогликозидные бактерицидные антибиотики (стрептомицин, гентамицин, амикацин и т.п.), ингибиторы β-лактамазы (цефалоспорины, пенициллины и т.п.), другие антибактериальные агенты, включая тетрациклин, изониазид, рифампин, цефоперазон, клейтромицин и азитромицин, антипаразитарные или противогрибковые агенты, включая пентамидин (1,5-бис-(4'-аминофенокси)пентан), 9-деазаинозин, сульфаметоксазол, сульфадиазин, квинапирамин, хинин, флюканазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В, 5-фторцитозин, клотримазол, гексадецилфосфохолин и нистатин, ингибиторы почечного
- 26 019419 выделения, такие как пробеницид, ингибиторы транспорта нуклеозидов, такие как дипиридамол, дилазеп и нитробензилтиоинозин, иммуномодуляторы, такие как ЕК506, циклоспорин А, тимозин α-1, цитокины, включая ФНО (фактор некроза опухолей) и ТСЕ (фактор роста тканей)-в, интерфероны, включая ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ, интерлейкины, включая различные интерлейкины, макрофагальный/гранулоцитарный колониестимулирующие факторы, включая СМ-СББ, С-СББ, М-СББ, антагонисты цитокинов, включая антитела против ФНО, антитела против интерлейкина, растворимые интерлейкиновые рецепторы, ингибиторы протеинкиназы и т.п.
Кроме того, терапевтические агенты, описанные в табл. 1 и 2, направленные на ВИЧ, могут быть использованы в наборах с соединениями, соответствующими настоящему изобретению. Например, табл. 1 раскрывает примеры терапевтических препаратов против ВИЧ/СПИДа и табл. 2 раскрывает примеры антивирусных препаратов против ВИЧ с соответствующими им номерами патентов США.
Таблица 1
Примеры терапевтических препаратов против ВИЧ/СПИДа
Последняя достигнутая фаза Кодовое название Родовое название Торговое название Т ерапевтическая группа Группа механизма действия Учреждение
Выпуск-1987 АЗТ ВМ-А509и Ορό 8 Азидотимидин Зидовудин ΑΖΤΕΟ Ретровир Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы С1ахо8тЙпКПпе (Автор)
Выпуск-1992 N80-606170 Но-24-2027/ ООО Но-242027 аас с10Сус1 Дидезокси цитидин Залцитабин Хивид Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Национальный институт рака (США) (Автор) РосИе
Выпуск-1994 В МУ-27857 ϋΤΗ 04Т МеТМ Санилвудин Ставудин Зерит Агенты против ВИЧ Химические системы доставки Ингибиторы обратной транскриптазы Впв1о1-Муеге Зяи|ЬЬ (Автор) ΙΝ8ΕΡΜ (Автор)
Выпуск-1991 ΒΜΥ-40900 □01 Диданозин Дидезоксиинозин N80-612049 021 άόΐηο Видекс Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Вп8Ю1-Муег8 δςιιίββ (Автор) Вг151о1-Муег5 8чи|ЬЬ (Автор) (лекарство-’'сирота)
Выпуск-1989 г11_-2 гК11_-2 Алдеслейкин Рекомбинантный интерлейкин-2 Макролин Пролейкин Агенты против ВИЧ Терапия рака молочной железы Иммуностимулятор ы Терапия лейкозов, ИЛ-2 ΟΙίϊγοπ (Автор) Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
- 27 019419
Терапия меланомы, Терапия миелодиспластического синдрома, Терапия миелоидного лейкоза, Терапия лимфомы не-Ходжкина, Терапия рака почки
Выпуск-1995 В-56 Но-31-8959/ 003 Саквинавир мезилат Инвираза Фортоваз (мягкие гелевые капсулы) Фортоваз Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ СЬида1 РЬагтасеиНса! (Автор) СЬида! РЬагтасеиНса! (Лекарство-сирота”) РосЬе (Автор)
Выпуск-1989 Человеческий Лейкоцитарный интерферон-б Интерферон-б-п 3 (выделенный из лейкоцитов человека) Альферон Ι_ϋΟ Альферон N гель Альферон N для инъекций Альтемол Целлферон Лек. препараты против цитомегаловируса Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гепатита С Лек. препараты против вируса папилломы Антивирусные лек. препараты Генитальные бородавки, 6иапс1Гюпд ΗθΠΊίδρήθΑχ ΙηΐβΐίθΓΟΠ Зависев (Автор)
Выпуск-1996 В1-РЮ-587 ΒΙΡΘ-0587 Невирапин Вирамун Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы ВоеЬппдег 1пде1Ие1гп (Автор) Νιρροη ВоеЬппдег 1пде1Ье1т Аохапе
Выпуск-1999 15921189 сульфат Абакавир сульфат Циаген Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы С1ахо8птПКК1|пе (Автор) О1ахоЗтПЬК11пе (Лекарство-сирота)
Фаза Ι/ΙΙ СЭ4-1дС гС04-1д6 СО4-Иммуноадгезин Рекомбинантный 004-иммуноглобулин О Рекомбинантный растворимый 004-иммуноглобулин 0 Средства против СПИДа Иммуномодуляторы ОепеШесН (Автор Нац. Институт аллергии и инфекционных болезней)
- 28 019419
Выпуск-1995 (-)-ВСН-189 (-)-ЗдсЮ зтс Ламивудин ЗТС Эпивир Эпивир-НВУ Агенты для лечения цирроза печени Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гепатита В Ингибиторы обратной транскриптазы 61ахо8тй1тКНпе $Ь|ге ВюСНет (Автор)
63-714 Гептодин
ΘΗ-109714Χ ВСН-790 (прежний код) Гептовир Ламивир Зеффикс Зефикс
Фаза II ΚΝΙ-272 N80-651714 Киностатин-272 Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ иарап Епегду (Автор)
Выпуск-2003 (-)-ЕГС Эмтрицитабин Ковирацил Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Етогу игпуегзйу (Автор)
524Ш91 Эмтрива Лек. препараты против вируса гепатита В бНеад
В1А/-524УУ91 иарап ТоЬассо
Выпуск-1997 и-901523 Делавирдин мезилат Рескриптор Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Адоигоп Рйгег (Автор) ΡίίζβΓ (Лекарство-сирота)
Предвартельная регистрация АО-1661 Кб-83894 Кб-83894-103 Иммуноген ВИЧ-1 Ремун Вакцины против СПИД 1гптипе Кевропзе (Автор) Коештегэ Τιίπίΐγ МесИса! Сгоир
Вылуск-1996 Ь-735524 Индинавир сульфат Криксиван Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Валуи МК-639 Мегск&Со. (Автор)
Фаза I ρήΑΖΤ Азидотимидин фосфонат Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной Российская академия наук
Никавир Фосфазид транскриптазы (Аетор)
Фаза II N30-675451 N30-664737 (+)-Каланолид Каланолид А (рацемат) Агенты против ВИЧ Лечение туберкулеза Ингибиторы обратной транскриптазы Абуалсеб ЬИе Зависев Загамак МесЛСНегл Мин. здравоохранения и социальных служб США (Автор)
Фаза II 5А8 Ни-5А8 ΤΝΧ-355 Агенты против ВИЧ анти-004 Гуманизированные моноклональные антитела Ингибиторы входа вируса В1одеп Нес (Аетор) Тапох
- 29 019419
Выпуск-1999 141ΥΥ94 ΚνΧ-476 νΧ-478 Ампренавир Агенераза Процей Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ О1ахо8т|Ц1КНпе Κίδδβϊ \/еПех (Автор)
Выпуск-1998 ϋΜΡ-266 к-743726 1--743725((+)энантиомер) к-741211 (рацемат) Эфавиренц Стокрин Састива Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Вапуи Вапуи (Лекарство-сирота) Вг151о1-Муега ЗщлЬЬ (Автор)
Выпуск-1996 Α-84538 ΑΒΤ-538 Ритонавир Норвир Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ АЬЬой (Автор) ϋδίπίρροη РЬагтасеи1)са1
Выпуск-1997 Α6-1343 ίΥ-312857 АО-1346 (свободное Нелфинавир мезилат Вирасепт Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ Адоигол (Автор) Ларал ТоЬассо ΜΐΐευόΐδΐΊί РМагта
основание) НосГе
Фаза III РЕЮ-2000 РПО-2000/5 Агенты против ВИЧ Микробициды Ингибиторы входа вирусов Ιηόβνιΐδ Медюа! АезеагсИ СоилсН РаИдеп! (Автор)
Фаза III ОсЬТех Ос1Т2В2 РСЮ120 Гадолиний тексафирин Мотексафин гадолиний Х-цитрин Агенты против ВИЧ Агенты, повышающие противоопухолевый эффект Терапия рака головного мозга Терапия мультиформной глиобластомы Терапия рака головы и шеи Терапия рака легкого Терапия лимфолейкоза Терапия Нац. Институт рака РКагтасусНсе (Автор)
множественной миеломы Терапия лимфомы не-Ходжкина Терапия немелкоклето
Выпуск-2003 ϋΡ-178 К-698 Т-20 Энфувиритид Пентафузид Фузеон Агенты против ВИЧ Ингибиторы слияния вирусов Эике ϋηίνβΓδίί)/ (Автор) КосКе Тптелз (Автор)
Фаза II ВС-ΙΙ- Интерлейкины лейкоцитной пленки Мультикин Средства против СПИДа Иммунотерапия рака Терапия рака шейки матки Терапия рака головы и шеи Терапия рака Се1-$с1 (Автор) υηινβΓδίψ οί Магу1апс1
- 30 019419
простаты
Фаза ΙΓ ЕР-21399 Агенты против ВИЧ Ингибиторы слияния вирусов ЕМО 1_ех1§еп (Автор)
Гир РЬоко ЕПт (Автор)
Фаза II АХО-455 СЫ1-1493 Семапимод гидрохлорид Агенты против ВИЧ Анилсориатичес кие средства Агенты для лечения воспалительной болезни кишки Ингибиторы дезокигипузинс интазы Ингибиторы митоген-активи рованной протеинкиназы (МАРК) Ингибиторы синтазы оксида азота Аххппа Су1оИпе РНагтаЬаепсее Ркои/ет 1п5Й1и1е Гог МесНса! КезеагсН (Автор)
Лечение нарушений поджелудочной железы Терапия рака почки
Фаза II АЪУАС Вакцины против ΑΝΚ5
ΜΝΊ20 ТМСМР СПИДа
АЬА’АС уСР205 уСР205 Мегск & Со. Нац. Инет, аллергии и инф, болезней £апоД Ра51еиг (Автор) \’1го^епейс5 (Автор) 14га11ег ΐίββά Аплу 1п8б1и1е
Фаза Ι/Π СУ-2301 ΈΡΗΐν-1090 ЕР-1090 Терадигм-ВИЧ Вакцины против СПИДа ДНК-внкнины Ернптипе (Автор) ΙΌΜ Нац. Инет, аллергии и инф. болезней Нац. Ин-ты здравоохранения
Фаза И ССЧ-1^С2 Агенты против Ингибиторы Ерсуге
РКО-542 ВИЧ входа вируса Еогта1есИ СТС ВюШегареиНсз Рго^епгей (Автор)
Фаза I С'С-781 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскрипта зы Взовуп
Микробицидные агенты СеПе^у Стгоуа! (Автор) ϋηίνβΓδίΙν οί РШзЪит£Ь (Автор)
Цредклиничес кие испытания РтоУах Вакцины против СПИДа Рго^етеа (Автор)
Фаза II АСН-126443 Элвуцитабин Агенты против ВИЧ Ингибиторы ДНК-полимераэ АсЫШол
С-04ЕС Лекарственные препараты против вируса гепатита В Ингибиторы обратной транскриптазы νίοπ
- 31 019419
е-Е-Ес14С Уа1е υτύνβτδίίγ (Автор)
Нредклиничес кие испытания σν-Ν Цианоаирин N Агенты против ВИЧ Ингибиторы входа вируса Βίοδνπ
Микробицидные агенты Нац. Ин-т рака (США)(Автор)
Выпуск-2005 ΡΝΌ-140690 С-140690 Типрановир Аптивус Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ ВоеЬпп^ег 1п§р1Ьепп РНдег (Автор)
ΡΝυ-140690Ε (соль лиКа)
Фаза1/П АОА N50674447 Азодикарбон ам ид Агенты против ВИЧ Нац. Ин-т рака (США)(Автор) Ке^а 1пзНЬт1е /ог МесНса1 КезеагсН (Автор)
Выпуск-2001 ВЬ(РОС)РМ РА С5-4331-05 Тенофовир досопроксил фумарат Виреад Лек. средства против СПИДа Агенты против Ингибиторы обратной транскриптазы СПеас! (Автор) }арап ТоЬассо
ВИЧ |арал ТоЪассо (Лекарство-сирота )
Фаза И РА-457 ΥΚ-ΕΗ312 Агенты против ВИЧ Ингибиторы созревания вируса ВкйесН КезеагсИ ЬаЬюта^опев (Автор) Рапасоз υπίνβτέϊΐγ ΝοίίΗ СагоНпа, СЬаре! Н111 (Автор) УггоЬофС
Фаза I 5Р-01 5Р-01А Антикорт Агенты против ВИЧ Онколитические Лекарственные препараты Ингибиторы экспрессии мРНК НМС-СоА-реду ктазы Ингибиторы входа вируса АНасЬет Сеог^еСо^'п υπίνετδίίν (Автор) Батпаткап РНаггпасеибсаЬ
Выпуск-1997 ВМ5-232632-05 ССР-73547 ВМ5-232632 (свободное основание) Агазанавмр сульфат Рейатаз Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ Впз1о1-Муег5 δςιιΐΒΒ ВпзЫ-Муегз ЗфйЪЬ (Лекарство-сирота ) Моуагйз (Автор)
Выпуск-1997 ΑΖΤ/ЗТС Ламивудин / Зид овудин Зидовудин/Лам ивудин Комби вир Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы С1аха5тйЬКНпе (Автор)
Фаза И1 АГОБУ’АХВ/В АГО5УАХ ЙР120 в/в Вакцины против СПИДа Сег.ешееИ (Автор) Нац, Инет, аллергии и ннф. болезней УахСеп
Фаза II (-)-ВСН-10652 (-)-4ОТС Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Ауеха
- 32 019419
АУХ-754 ВСН-10618 8РЕ1-754 5Ыге РИаппасеиВса1з (Автор)
Фаза Π О-О4ГС ОРС-817 Ревереет Агенты против ВИЧ Ингибиторы ДНК-пол име раз ы Ингибиторы обратной транскриптазы Впзкй-Муеге 5(}шЬЪ (Автор) 1псу1е
κντ Ξ-ϋ-ШРС РЬагта55еЕ
Фаза Ι/Π «К-201 Вакцины против СПИДа νίτ» (Автор)
Предклиничес кие испытания ϋϋΕ-46 ν.ΉΙ-07 Агенты против ВИЧ Онкол итические Лекарственные препараты Вагинальные спермициды Антимитотическ ие лек.препараты Индукторы апоптоза Активаторы каспазы 8 РагасВ^ш РНаппасеиВса15 Рагкег Ни^Кев ΙηδΙίίυίθ (Автор)
Активаторы каспазы 3 Активаторы каспазы 9 Ингибиторы микротрубочек
Предклиничес кие испытания ΗΙ-113 Сампидин Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Рагкег (Автор)
5ТАМР Н4Т- рВРМАР Стампидин
Предклиничес кие испытания ν\’ΗΙ-05 Агенты против ВИЧ Вагинальные спермициды Раг౧ш РкагтасеиНса1в Рагкег Ни§Не8 ВтзНЬЛе (Автор)
Предклиничес кие испытания 1Р7 СТВ-1 Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гепатита С Мышиные моноклнальные антитела 1тптРИетоп Ιηιτπυηβ ЫеКмогк
МАЬ* 1Р7 ΙηΝεχνίΒ
δίάηβγ К1тте1 Сапсег Сегйег (Автор) итцуегейу οί ВпНеЬ Со1ишЫа
Пол> чено ΙΝΟ*’ ΜϋΙ-Ρ Агенты против ВИЧ Антибактериаль ные лек. препараты Терапия астмы Лечение кистозного фиброза Лечение септического шока Оапа-РагЬег Сапсег ХпвШиЕе МесНса1 ΟιδΟύνβΓίβδ (Автор)
Фаза I РА-14 РКО-140 Агенты против ВИЧ анти-СО195 (ССК5) Гуманизированн ые моноклональны е антитела Ингибиторы РркуЕе Ргодетйее (Автор) РгоЕеш Е)е51£п ЬаЪй
- 33 019419
входа вируса
Фаза Π ΕρίΒτ НЕ-2000 Иммунитин Инактивин Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гепатита В Лек. препараты против вируса гепатита С Антималярийны е препараты Лечение кистозного фиброза Иммуиомодулят оры Лечение туберкулеза Со№иг5( (Автор) Εάεηίαηά НоШз-ЕНеп (Автор)
Фаза II АЬУАС УСИ452 Вакцины против СПИДа ΑΝΚ5
УСР1452 У1го§епеНс5 (Азтор) Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
Запой Ра51еиг (Автор)
Фаза II Ц)-РТС Ρ5Ι-5004 Ради вир Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гепатита В РЪагтавбе1 (Автор)
Фаза III Сульфат целлюлозы ивЪегсеИ Женские противозачаточн ые средства Микробицидные агенты Ингибиторы входа вируса ΡοΙνόβχ (Автор)
Фаза I ЗЕ-2 гёр120 г&р1205Е-2 Вакцины против СПИДа СЫгоп (Автор) Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
Фаза I Μΐν-150 Агенты против ВИЧ Микробицидные агенты Ингибиторы обратной транскриптазы Νίδάίνίτ (Автор) Рори1айоп СоипсП
Фаза Ι/Π Питолин Агенты против ВИЧ Анти-СОПа/С 018 (ЪЕА-1) Мышиные моноклональны е антитела Атеппипипе (Автор) Су1ос1уп
Фаза III 1001 тпАЪ МаЬ Анти-СТЬА-1 МПХ-010 МОХ-СТЕА4 МОХ-101 (прежнее название) Агенты против ВИЧ Терапия рака молочной железы Терапия рака головы и шеи Терапия меланомы Терапия рака простаты Терапия рака почки Антм-СО152 (СТЕА-4) Человеческие моноклинальны е антитела Впз1о1-Мует5 ЗцшЬЬ Мес1агех (Автор) Мес1атех (Лекарство-сирота ) Нац. Ин-т рака
Фаза П/Ш 1018-155 155-1018 Средства против СПИДа Антиаллергичес кие/Антиастмат ические Оли гонукл е отмд ы Оупауах (Автор) СИеа<1
- 34 019419
яекпрепарнты Лекарственные препараты против аллергического ринита Иммуномодулят оры Терапия лимфомы ме-Ходжкима Вакцинные адъюванты ЗапоН Ра51еиг
Фаза I/Π нст\чз Стелс-вектор Агенты против ВИЧ Системы доставки гена Επζο (Автор)
Фаза Π К-147681 Даливирин Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы ΙΡΜ
ТМС-120 Микробицидные агенты (Автор) Т!Ъо(ес (Автор)
Фаза II ОРС-083 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной ВпзЬо1-Муег£ 5ци1ЬЬ (Автор)
транскриптазы
Выпуск-2000 Ламивудин/зид овудин / абака в и р сульфат Тризивир Агенты против ВИЧ С1ахо5т1£ИКНпе (Автор)
Выпуск-2003 908 Фосампренавир кальций Лекснва Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ С1ахо5тп11НК11ле (Автор)
Ον-433908£ СК-433908 (свободная кислота) ΥΧ-175 (свободная кислота) Телзир Химические системы доставки Х’егЬех (Автор)
Фаза! ДНК-вакцина против ВИЧ ДНК-вакцина против ВИЧ Ро*'с1ег1ес1 Вакцины против СПИДа аахобтДНКНпе РслуЗегМес! (Автор)
Фаза III РС-515 Каррагуард Микробицидные агенты Рори1аНоп СоипсП (Автор)
Фаза П К-165335 ТМС-125 Этравирин Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы ]апв5еп (Автор) ΤΐΒοίεο (Автор)
Предклиничес кие испытания 5Р-1093У Агенты против ВИЧ Ингибиторы ДНК-полимераз ы Ингибиторы обратной транскриптазы МсСШ υπϊνοΓδίίγ 5ирга1ек (Автор)
Фаза III АГСетАХ В/Е АГО5УАХ 6Р120 В/Е Вакцины против СПИДа ОепегйесЪ: (Автор) УахСеп \Уа11ег Кеес! Агтпу Ιηδίίίιιίβ
Выпуск-2000 ΑΒΤ-378/г Лопинавир/рит онавир АВТ-378/ритона вир Калетра Агенты против ВИЧ Лечение Тяжелого острого Ингибиторы протеазы ВИЧ АЬЬой (Автор) СНеас!
- 35 019419
респираторного синдрома (5АК5)
Фаза I ВСН-13520 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы 5Ыге РНаппасеийса15 (Автор)
5Р1Э-756
Фаза! /II ΒΑΥ-50-4798 Адарджилейкин -& Агенты против ВИЧ И ммуномодулят ары Онколитические лек.препараты ИЛ-2 Вауег (Автор)
Фаза I 204937 М1У-210 Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гепатита В Ингибиторы обратной транскриптазы СЛахоБтй НК1 те Μδάΐνίι (Автор)
Фаза III БуферГель Микробицидные агенты ΙοΚηδ Норк1п5 υηίνβτδίΐν
Вагинальные спермициды (Автор) Нац. Ин-ты здравоохранения ΚβΡτοίβοϋ (Автор)
Фаза I А<15-Е_§а§ Вакцины против СПИДа Метек & Со. (Автор)
А45-8а§ ДНК-вакцины
Фаза III АЬУАС Е120ТМС А1Л’АС уСР1521 уСР1521 Вакцины против СПИДа Нац. Инет, аллергии и инф. болезнейБапой РазЬеиг (Автор) У1го^епе1зс5 (Автор) \¥а11:ег Кеей Аплу 1пбй1и1е
Фаза II ΜΥΑ-ΒΝ Ке£ ΜνΑ-Ηΐν-1 ίΑΙ-ηοί Вакцины против СПИДа Вауапал Νοτάίο (Автор)
МУА-пе£
Фаза I ДНК/МУА Мультилротеино Вакцины против Етогу игиуегБЙу
5Н1У-89.6 вая вакцина ДНК/ΜΥΑ СПИДа (Автор) СеоУах Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
Фаза II МУА.Н1УА Вакцины против СПИДа ΙπιρίδΙοίΠνβΓΚ Эевваи-Т отаи СтЪН (Автор) 1п1етпаНопа1 ΑΙΟ5 Уассше ΙηΐύΒύνβ и$апс1а νίηΐδ КеьеагсЬ ΙηδίίΙϋΙο игиуегяЬу οί ΟχίοΓά
Фаза I Ι_Ρπ-ρ24 Вакцина ВИЧ’ТЬегароге Вакцины против СПИДа ΑνβηΙ (Автор) Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
1¥акег Кее<4 Аллу ΙηδίίΠιΙε
Фаза III С31С Глиминокс Орамед Агенты против ВИЧ Βΐο5νπ (Автор)
- 36 019419
ΒΑννΥ Анти бактериал ь ные лек. препараты Противогрибков ые агенты Микробицидные агенты Лечение о ппртуниСтичес ких инфекции Вагинальные спермициды Се11е^у
Фаза I ΒΚΙ-7Ο13 БРЪ-7013 ВиваГель Микробицидные агенты Вюто1есц1аг КезеагсЬ Ιπ5ΐί 1и£е (Автор) 81агрНагта
Фаза I/ II 505 515 Дозе ц ι ί л сульфат натрия Лаур ил сульфат натрия Невидимый презерватив Агенты против ВИЧ Лек.препараты против простого герпеса Антивирусные лек. препараты СГгах-ег511е Ьауа1 (Автор)
Микробицидные агенты Вагинальные спермициды
Фаза I/II 2Е5 Агенты против ВИЧ Человеческие моноклональны е антитела Ингибиторы входа вирусов Ерку1е РсЯутпип (Автор) υηίνβΓΒΪΕπεί ννΐεη (Автор)
Фаза I ΑΚ-67Ι 5СН-351125 5СН-С 5Н.епп£ С Анкривирок Агенты против ВИЧ Антагонисты ХемокинаССКэ Ингибиторы входа вирусов ЗсНепп^-РЬи^Н (Автор)
Фаза I ЛНК/РЬС микрочастицы Вакцины против СПИДа ДНК-вакцины СЫгоп (Автор)Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
Фаза I АА\'2-&ад-РК-О ЕЕГА-КТ Вакцины против СПИДа 1п(егпайопа! АГО5 Ιπΐϋβήνε
Г&ААС-09 1§ААС-09ААГ ДНК-вакцины Таг^еЕес! Сепейса (Автор)
Фаза I ΑνΧ-101 ΑΥ’Χ-ΙΟΙ \ΈΕ Вакцины против СПИДа ДНК-вакцины А1рНа\ах (Автор)Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
Фаза I ΚΡ1® ΜΝ/ίΑΙ-2 ДНК-вакцины ΑΝΚ5 Запой РаэЕеиТ (Автор) \УаДег Кеей Аплу 1п5Ейи1е
Предклиничес кие испытания ΊΉΡΒ Агенты против ВИЧ 2-ОН-пропил-вциклодекстрнн 0-(2-пшроксипр опил)-в-цикподе кстрин Траппсол НРВ Агенты против ВИЧ Сус1ойех1гт ТесНпо1о§1е5 ОегеТорглепЕ (Автор)
Предклиничес кие испытания МИ-49839 Агенты против ВИЧ Μντίαά Сепебс5 (Автор)
Фаза I ΒΜ5-378806 Агенты против ВИЧ Ингибиторы входа вирусов ВгзвЫ-Муегз 5дшЬЪ (Автор)
- 37 019419
ВМ5-806
Фаза I Т-клеточная вакцина против ВИЧ Вакцины против СПИДа НадаБзай МесИса1 ОтдагигаНоп (Автор) \Уектапп 1п5Й1и?е οί 5аепсе
Фаза Ш ТМС-114 1ЛС-94017 Дарунавир Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ |оИп5ОП & ΙοΗηδοη ТЛкНес (Автор) ϋηϊνβτείϊ}’ οί Πΐίηοίδ (Автор)
Предклиничес кие испытания М\’-026(М8 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Μεόίνίτ (Автор) Коске
Предклиничес кие испытания Κ5-Ν,Ο6(Η) Агенты против ВИЧ Микробицидные агенты Онколитические лек.препараты Ингибиторы ангиогенеза Ингибиторы слияния вирусов С1усогез 2000 5ап КаНаек 5аепсШс ЬтвНтсе Шгитегзка άε^ΐί Бккй сП Ван (Автор) 11пкет51Са
5ΐυάί сН Втекла (Автор)
Фаза ΠΙ ПК-427857 Марав прок Агенты против ВИЧ Антагонисты Хемокина ССР.5 Ингибиторы входа вирусов РВдег (Автор)
Фаза I ВП.К-355 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Воекпп^ег 1п§е№епп (Автор)
ΒΙ1Κ-355-Β9
Выпуск-2004 Абакавир сульфат/ламиву дин Эпциком Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы С1ахо9тИ11КМпе (Автор)
Кивекса
Предклиничес кие испытания ДермаВир Вакцины против СПИДа ДНК-вакцины СепеЬс Ьпгпигй^у (Автор) йевеагсН 1п51йи1е СепеНс Ниптап Ткет.
Фаза 1/11 2С12 Агенты против ВИЧ Человеческие моноклональны Ерку1е
е антитела Ингибиторы входа вирусов Ро1утип (Автор) ипкегакае! ΙΥΐβη (Автор)
Фаза I Ь000870810 Ь-870810 Агенты против ВИЧ Ингибиторы интегразы ВИЧ Метек & Со. (Автор)
Фаза I Ь-870812 Агенты против ВИЧ Ингибиторы интегразы ВИЧ Метек & Со. (Автор)
Фаза I УКХ-496 Агенты против ВИЧ Антисмысловая терапия ϋηίνβκίΐχ σί Реппвукагйа νΐΚχ£Υ5 (Автор)
Предклиничес кие испытания 5АММА Микробицидные агенты Ингибиторы входа вирусов Моип181па1 БсНоо! οί МесИсте (Автор) КиаЬ ϋπίνβΓΜίν Ме<41са1 Сегйег (Автор)
Фаза I МЙКА05 ВИЧ-1 Вакцины против СПИДа Метек & Со. (Автор) Нац. Инет, аллергии и инф.
- 38 019419
ΜΚΚΑά5^&β болезней Запой Раа1еиг
Фаза I ВС-777 Лек. препараты против цитомегаловиру са человека Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гриппа Антибактериаль ные лек. препараты Иммуномодулят оры Укосе! 1 (Автор)
Предклиничес кие испытания Сульфонирован ный гесперидии Противозачаточ ные средства .Микробицидные агенты Рап)аЬ υηίνβτδΐϊ}’ (Автор)
Фаза II 695634 С5У-5634 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы С1ахо&гп1НК1те (Автор)
№-695634
Фаза II СК-678248 СК-8248 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы С1ахо8гп111тК1те (Автор)
Предклиничес кие испытания К-1495 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Μβάίνίτ Коске
Предклиничес кие испытания 5МР-717 Лек. препараты против шгтомегаловиру са Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Ааталсес! 1д1е Зсгепсев (Автор)
Фаза Ι/ΙΙ АМО-070 Агенты против ВИЧ Антагонисты хемокина СХСК4 (5ΌΡ-1) Ингибиторы входа вирусов ΑπογΜΕΌ (Автор) Нац. Инет, аллергии и инф. болезней Нац, Ин-ты Здравоохранения
Предклинически е испытания ТСГ-б Агенты против ВИЧ Лек. препараты против болезни СепКзсот Ка1еИо5 Ркагта Нац. Ин-т рака
Паркинсона (США) (Автор) Нац. Ин-ты Здравоохранения (Автор)
Фаза II 873140 АК-602 С1%7-873140 ОКО-4128 Агенты против ВИЧ Антагонисты хемокина ССК5 Ингибиторы входа вирусов С1ахо8ггцШКЛпе Оно (Автор)
Фаза I ТАК-220 Агенты против ВИЧ Антагонисты хемокина ССК5 Ингибиторы входа вирусов Такера (Автор)
Выпуск Иммунитор V-! Вакцины против СПИДа Лечение ассоциированны х со СПИДом нарушении Ιτητηιιηίΐοτ (Автор)
Фаза I ТАК-652 Агенты против ВИЧ Антагонисты хемокина ССК5 ТакесЗа (Автор)
- 39 019419
Ингибиторы входа вирусов
Получено ΙΚϋ К15К В1оскА1с1е/СЙ Агенты против ВИЧ Ингибиторы входа вирусов Αάνβηίτχ РЬагтасеийсак М.О. Алйегьоп Сапсег Сеп(ег (Автор)
Фаза II К-278474 ТМС-278 Рилпивирин Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы /апьвеп (Автор)
Предклиничес кие испытания КРС-2 Агенты против ВИЧ Кисета РНаттасеийса1 (Автор)
Предклиничес кие испытания ΙΝΚ-20 Агенты против ВИЧ Химические системы доставки Кисета РЬаппасеиЙса! (Автор)
Фаза I ССК5тАЬ Агенты против ВИЧ Анти-СО195 (ССК5) Человеческие моноклоналъны Нишап Сепопте Зстепсеэ (Автор)
ССЕ5 гпАЬ004 е антитела Ингибиторы входа вирусов
Предклиничес кие испытания Μΐν-170 Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Μβάίνίτ (Автор)
Фаза I ϋΡ6-001 ДНК-вакцина против ВИЧ Вакцины против СПИДа ДНК’В&кцины Ас1уапсес1 В1о6с1епсе ΟνίΚχ ϋηίνεΓδϊΙν οί МазвасИивеИв
Фаза II АС-001859 АС-1859 Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ Рйгет (Автор)
Фаза Ι/ΙΙ СТи-МультиВИ ч Вакцины против СПИДа. ДНК-вакцины ΡΙΤ ΒίοίβεΗ (Автор) 1п1егпа1юла] АНЭ& Уасапе (гййаЬге
Предклиничес кие испытания ЕгасНсАИе Вакцины против СПИДа Αάνβηίτχ РИагпласеиЙса15 М. О. Апскгзоп Сапсег Сеп1ег (Автор)
Выпуск-2004 Тенофовир дисопроксил фумарат / эмриц итабин Трувада Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы СПеаН (автор) }арап ТоЬассо
Предклиничес кие испытания В1оскА1с1е/\;Р Агенты против ВИЧ Ингибиторы входа вирусов Αάνβηίτχ РНагпзасеийсаЕ (Автор)
Предклиничес кие испытания ТРРА Тиовир Агенты против ВИЧ Терапия рака шейки матки Лечение генитальных бородавок Ингибиторы обратной транскриптазы ΑάνβπΙτχ РИагтасеийсаЬ Нац. Ин-т рака υπίνβΤδίϊγ οί ЗоиЙтет СаК£опиа (Автор)
Фаза Ι/ΙΙ ΜείΧ б-НСА Метабол итХ Агенты против ВИЧ Тпрер (Автор)
Предклиничес кие испытания ЫУ-05А Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Пегих (Автор)
- 40 019419
Фаза Ι/Π ГК-103 Вакцины против СПИДа Ингибиторы протеазы ВИЧ Ьптипе Кезропзе
Предклиничес кие испытания МХ-100 РЫОО Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ РЬаптшсог (Автор) Ртосуоп ВюрИагта (Автор) УиоЕодк
Фаза I Агенты против ВИЧ Гемотерапия РгезепшБ (Автор) Сеог^-Зреуег-На Ц5 (Автор)
Фаза I 5СН-О 5сМ17690 Агенты против ВИЧ Антагонисты хемокина ССЕ5 Ингибиторы входа вирусов 8сйепп§-Р1ои^Ь (Автор)
Предклиничес кие испытания ИммуноВекс-ВИ Ч Вакцины против СПИДа ВюУех (Автор)
Фаза I СУТ-99-0О7 гЫЬ-7 Агенты против ВИЧ Им му НО модул ят оры СуЙ1еп5 (Автор) Нац. Инет, аллергии и икф. болезней Нац. Ин-т рака
Фаза I рекомбинанткы й о-§р140/МР5Я адъювант Вакцины против СПИДа СЫгоп (Автор) Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
Фаза II ВМ^488043 Агенты против ВИЧ Ингибиторы входа вирусов Вп51о1-Мует5 ЗсрлЬЪ (Автор)
Предклиничес Кие испытания КР-1212 ЗК-1212 Агенты против ВИЧ Когогиз (Автор)
Предклиничес кие испытания АМО-887 Агенты против ВИЧ Антагонисты хемокина ССК5 Ингибиторы входа вирусов АпогМЕО (Автор)
Фаза I КР-1461 5Ν-1461 Агенты против ВИЧ Химические системы доставки ΚοΓοηίδ (Автор)
Предклиничес кие испытания ΌΕ5-10 Агенты против ВИЧ Лек. препараты ΑιΐδΑπτ Вю1есНпо1о§1е5 (Автор) Нац. Ин-ты
против вируса герпеса здравоохранения
Предклиничес кие испытания АРР-069 Агенты против ВИЧ АрЫоз (Автор)
Предклиничес кие испытания РС-815 М1У-150/Карра гуард М1У-15О/РС-51 5 Агенты против ВИЧ Микробицидные агенты Μβάΐνίτ (Автор) Рори1айоп Соипсй (Автор)
Предклиничес кие испытания РС1-345 Агенты против ВИЧ Рипсйопа! Сепейсз (Автор)
Предклиничес кие испытания ΚΡΙ-ΜΝ Агенты против ВИЧ ?\иЕга РЬагпта (Автор) КесерКэРНаггп (Автор)
Предклиничес кие испытания Тенофовир дисопроксил фумарат/эмриц итабин/эфавире ни Агенты против ВИЧ Ингибиторы обратной транскриптазы Вг151о1-Муег5 ЗфйЪЬ (Автор) Сйеай (Автор) Метек & Со. (Автор)
Предклиничес кие испытания МУ'А-ΒΝ ВИЧ политоп Вакцины против СПИДа Вауапап Когсйс (Автор)
- 41 019419
Предклиничес кие испытания ΜΥΑ-ΒΝ ВИЧ мулътиантиген Вакцины протаа СПИДа Вауапап КогсМс (Автор)
П редка инине с кие испытания РВ5-119 Имуностимулят оры ΡΗοβηίχ Вго5С)епсе5 (Автор)
Фаза И Вакцина ка основе токсоида Та! ВИЧ-1 Вакцина на основе токсоида Та! Вакцины против СПИДа Кеоуасз ВапоН Рав!еиг ϋηίν. Магу1апй Вю1есЬпо1о£у 1п5б!и1е
Фаза Ш т\т νον-ι Ядерный белок тимуса Агенты против ВИЧ \71га1 Сепейсв
Фаза I УСЕ-АОУ-Ш νΚΟΗΐν.ΑϋνΟ 14-00- ν₽ Вакцины против СПИДа СепУес (Автор) Нац. Инет. аллергии и инф. болезней
Предклиничес кие испытания 5Р-010 5Р-10 Агенты против ВИЧ Лечение когнитивных Сеог§е!оулт ϋηίνθΓδίΐν (Автор) Зашалил РЬагтасеийсак
нарушений
Фаза Ι/Ι1 С5-9137 ГГК-ЗОЗ Агенты против ВИЧ ВИЧ Ингибиторы интегразы ВИЧ СПеай ]арал ТоЬассо (Автор)
Фаза Ι/ΪΙ Вакцины на основе РНК-нагруженн ых дендритных клеток Вакцины против СПИДа Противораковые вакцины Лечение меланомы Лечение рака почки Аг£05 ТНегареиНсз (Автор)
Фаза I ИФИ-5 киноид Антиферон Вакцины против СПИДа Агенты для вакцин против системной красной волчанки Гчеоуасв (Автор) Запой Рд51еиг
Фаза II ДНК.ВИЧ-А ВИЧ-А Вакцины против СПИДа ДНК-вакцины 1п!ета!юпа1 АЮ8 У’асппе ГгоЙабуе
МЪ ЬаЬогаФпез (Автор) и^ап<1а νίηΐδ КезеагсЪ ΙπΒΐΐίιιίβ ϋηϊνεΓδϊΐγ οί Οχίοπΐ
Фаза 1 □ΕΒΙΟ-025 ЦК11-025 Агенты против ВИЧ Лек. препараты против вируса гепатита С Лечение ишемического инсульта ОеЬюрЬаггп (Автор)
Предклиничес кие испытания ВИЧ-вакцина МУ-ВИЧ-вакии на Вакцины против СПИДа Вета Вю!есИ (Автор)
Фаза 1 825780 ДНК-вакцины Антивирусные вакцины С 1ахо5ш1!йК11пе (Автор)
Фаза! С-1605 Лек. средства Мегск & Со.
- 42 019419
против СПИДа (Автор)
Фаза I АЦМУА Вакцины против СПИДа Аагоп П1атопй АТОЗ КевеагсЬ Сеп1ег 1гпр£51о£6л'егк Оезваи-Тотаи СгпЬН (Автор) 1пГегпайопа1 АГО5 Уасстпе Ггайайуе
Предклиничес кие испытания ВЫ050 Лек. средства против СПИДа ВюЫпеКх НеЬгеху СтгпуегыСу (Автор) Υίδδυτη
Фаза I САР Ацетат фталат целлюлозы Микробицидные агенты Вагинальные спермициды Ингибиторы входа вирусов ΝβΐΛ· Уогк Βίοοά СегДет
Предклиничес кие испытания ςπ-437 Агенты против БИЧ ζ>υί§1βγ РЬагта (Автор)
Фаза II МККАЙ5 ВИЧ-1 £ай/ро1/пе( Вакцины против СПИДа Метек & Со. (Автор)
МККА45 ВИЧ-1 трехвалентная МККАйЗ^а^/р о1/пе£ Нац. Инет, аллергии и инф. болезней
Предклиничес кие испытания Саггу\?ас-Н1У Вакцины против СПИДа Тпрер (Автор) Уассше ЯеяеатсН 1п&й£и1е о£ Зал Οίβ§ο
Предклиничес кие испытания Н1У-ЙА5 Средства против СПИДа Тпрер (Автор)
Предклиничес кие испытания Р1-337 Агенты против ВИЧ Ингибиторы протеазы ВИЧ Ртосуоп Вхоркаггпа (Автор)
Фаза I ДНК-С днк-вич-с Вакцины против СПИДа ЕигоУасс Еоипйайоп ишуег51Гае1 Ке^епзЬиг^ (Автор)
Фаза I Липо-5 Вакцины против СПИДа ΑΝΚ5 ΙΝδΈΚΜ (Автор)
Нац. Инет, аллергии и инф. болезней Запой РазГеиг (Автор)
Фаза I Ыро-бТ Вакцины против СПИДа ΑΝΚ5 [Ν3ΕΒΜ (Автор) Запой Ра5(еиг (Автор)
Фаза Г ΕηνΡτο Вакцины против СПИДа 5Г. )ийе СЬййгеп'а йез. Но5р. (Автор)
Фаза I ТСВ-М358 Вакцины против СПИДа Нац. Инет, аллергии и инф. болезней ТЬепоп (Автор)
Фаза I ТВС-М335 Вакцины против СПИДа Нац. Инет, аллергия и инф. болезней ТЬепоп (Автор)
Фаза [ ТВС-Е357 Вакцины против Нац. Инет,
- 43 019419
СПИДа аллергии и инф. болезней ΤΚετίοπ (Автор)
Фаза I ТВС-Р349 Закиины против СПИДа Нац. Инет, аллергии и инф. болезней ТКепоп (Автор)
Фаза I ТВС-М358/ТВС -М355 Вакцины против СПИДа Нац. Инет, аллергии и инф. болезней Птегюп (Автор)
Фаза I ТВС-Е357/ТВСЕ349 Вакцины против СПИДа Нац. Инет, аллергии и инф. болезней ТНепоп (Автор)
Фаза I СП. МЕР ВИЧ Мультиэпитопна я вакцина на основе пептидов СТ1_ Вакцины против СПИДа Нац. Инет, аллергии и инф. болезней РНаппасеибсак (Автор)
Фаза I УКС-ДНК-009 Вакцины протия Нац. Ин-ты
УКС-ШУДНКО 09-00-V? СПИДа ДНК-вакцины здравоохранения (Автор)
Предкам ничес кие испытания КЕР-9 Агенты против ВИЧ Антивирусные лек. препараты Олигонуклеотид ы КЕРЫСог (Автор)
Предклиничес кие испытания РРЬ-100 Агенты против ВИЧ Химические системы доставки Ингибиторы протеазы ВИЧ Ргосуоп ВюрНагпта (Автор)
Фаза Ι/ΙΙ ΒΙ-201 Агенты против ВИЧ Человеческие моноклинальны е антитела ΒΙοΙηνεηΙ (Автор)
*Моноклональные антитела.
**Новый лекарственный препарат, разрешенный Администрацией по контролю за продуктами и лекарствами для экспериментальной проверки.
Таблица 2
Примеры антивирусных препаратов против
ВИЧ и номера патентов
Циаген (Абакавир сульфат из 5034394)
Эпциком (Абакавир сульфат/ ламивудин 118 5034394)
Хепсера (Адефовир дипивоксил из 4724233)
Агенераза (Ампренавир ЦЗ 5646180)
Рейатаз (Атазанавир сульфат иЗ 5849911)
Рескриптор (Делавирдин мезилат ЦЗ 5563142)
Хивид (Дидезоксицитидин; Зальцитабин ΙΙ8 5028595)
Видекс (Дидезоксиинозин; Диданозин ΙΙ3 4861759)
Састива (Эфавиренц из 5519021)
Эмтрива (Эмтрицитабин ив 6642245)
Лексива (Фосампренавир кальция ЦЗ 6436989)
Вирудин; Триаптен; Фоскавир (Фоскарнет натрия из 6476009)
Криксиван (Индинавир сульфат 1)3 5413999)
Эпивир (Ламивудин 1)5 5047407)
Комбивир (Ламивудин/Зидовудин ЦЗ 4724232)
Алувиран (Лопинавир)
Калетра (Лопинавир/ритонавир ΙΙ3 5541206)
Вирасепт (Нелфмавир мезилат 113 5484926)
Вирамун(Невирапин из 5366972)
Норвир (Ритонавир 113 5541206)
Инвираз; Фортоваз (Саквинавир мезилат 1)3 5196438)
Зерит (Ставудин 118 4978655)
Трувада (Тенофовир дизопроксил фумарат/эмтрицитабин из 5210085)
Аптивус(Тилрановир)
Ретровир (Зидовудин; Азидотимидин 1)3 4724232)
- 44 019419
Метаболиты соединений, соответствующих изобретению.
В объем данного изобретения входят также ш у|уо метаболические продукты соединений, описанных в данном контексте. Данные продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, эстерификации и т.п. введенного соединения главным образом вследствие ферментных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные способом, заключающимся в контактировании соединения, соответствующего данному изобретению, с млекопитающим в период времени, достаточный для получения продукта его метаболизма. Данные продукты, как правило, идентифицируют путем получения несущего радиоактивную метку (например, С14 или Н3) соединения, соответствующего изобретению, введения его парентерально в определяемой дозе (например, больше чем приблизительно 0,5 мг/кг) такому животному, как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, представления достаточного времени для осуществления метаболизма (как правило, приблизительно от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Данные продукты легко выделить, поскольку они являются мечеными (другие выделяют с помощью антител, способных связываться с эпитопами, оставшимися в метаболите). Структуры метаболита определяют принятым способом, например с помощью МС- (масс-спектрального) или ЯМР(ядерного магнитного резонанса) анализа. В основном анализ метаболитов осуществляют так же, как обычное исследование метаболизма лекарственных препаратов, хорошо известное компетентным специалистам в области техники. Продукты превращения, поскольку они не обнаруживаются ш у1уо иным образом, используют в диагностических анализах терапевтического дозирования соединений, соответствующих изобретению, даже если они не обладают собственной активностью подавления ВИЧ.
Известны средства и способы определения стабильности соединения в средах, имитирующих желудочно-кишечные выделения. В данном случае соединения определяют как стабильные в желудочнокишечном тракте, если в искусственном желудочном или кишечном соке снимается защита меньше чем приблизительно 50 мол.% защитных групп при инкубировании в течение 1 ч при 37°С. Просто, поскольку соединения стабильны в желудочно-кишечном тракте, это не означает, что они не могут быть гидролизованы 1п у1уо. Фосфонатные пролекарственные формы, соответствующие изобретению, как правило, будут стабильны в пищеварительной системе, но в существенной мере подвергаются гидролизу до исходного лекарственного препарата в просвете кишки, печени или другом метаболическом органе или в целом внутри клеток.
Примеры способов получения соединений, соответствующих изобретению.
Изобретение относится также к способам получения композиций, соответствующих изобретению. Композиции получают с помощью любого из применимых методов органического синтеза. Многие из данных методик хорошо известны в области техники. Однако многие из известных методик детально разработаны в монографии Сотрепбшт о£ Огдашс 8уп111еНс МеШобк (Сборник методов органического синтеза) (1оНп ^11еу & 8опк, №\ν Уогк), ν. 1, 1ап Т. Наткоп апб 81шуеп Наткоп, 1971; ν. 2, 1ап Т. Наткоп апб 81шуеп Наткоп, 1974; ν. 3, Ьошк 8. Недебик апб Ьегоу \Уабе, 1977; ν. 4, Ьегоу С. \Уабе, 1г., 1980; ν. 5, Ьегоу С. \Уабе, 1г., 1984 и ν. 6, М1сНае1 В. 8ιηί11ι; а также в монографии МагсЬ 1., Абνапсеб Огдашс СНепиУгу (Современная органическая химия), 3-ΐ изд. (1оЬп ^11еу & 8опк, №\ν Уогк, 1985), СотргеЬепкгуе Огдашс 8уп1Нек1к. 8е1есНуЦу 8!га!еду & ЕШаепсу т Мобегп Огдашс СНеппкЦу (Полный органический синтез. Селективность, стратегия и эффективность в современной органической химии) в 9 томах, гл. ред. Ваггу М. Тгок! (Регдатоп Ргекк, №\ν Уогк, изд. 1993).
Ряд примеров способов получения композиций, соответствующих изобретению, представлен ниже. Данные способы предназначены для иллюстрации природы данных вариантов получения и не предусматривают ограничения объема применимых способов.
В общем, условия реакции, такие как температура, время реакции, растворители, способы обработки и т.п., будут обычными в области техники для определенной проводимой реакции. Приведенный ссылочный материал вместе с материалом, цитируемым в данном контексте, включает подробные описания данных условий. Как правило, температуры будут составлять от -100 до 200°С, растворители будут непротонными или протонными, время реакций будет составлять от 10 с до 10 суток. Условия обработки, как правило, состоят в гашении любых непрореагировавших реагентов с последующим разделением между водным и органическим слоями системы (экстракцией) и отделении слоя, содержащего продукт.
Реакции окисления и восстановления обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре (приблизительно 20°С), хотя для реакций восстановления гидридов металлов часто температуру снижают до интервала от 0 до -100°С, растворители для реакций восстановления, как правило, являются непротонными и могут быть как протонными, так и непротонными для реакций окисления. Время реакций подбирают, чтобы получить желательные превращения.
Реакции конденсации обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре, хотя для неуравновешенных кинетически контролируемых конденсаций характерны также пониженные температуры (от 0 до -100°С). Растворители могут быть либо протонными (обычно в уравновешенных реакциях) либо непротонными (обычно в кинетически контролируемых реакциях).
- 45 019419
Стандартные методики синтеза, такие как азеотропное удаление побочных продуктов реакции и применение безводных условий реакции (например, среды инертного газа) обычны в области техники и будут использованы, когда это применимо.
Схемы и примеры
Основные аспекты данных иллюстративных способов описаны ниже и в примерах. Каждый из продуктов следующих процессов необязательно отделяют, выделяют и/или очищают перед использованием в последующих процессах.
В общем условия реакции, такие как температура, время реакции, растворители, способы обработки и т.п., будут обычными в области техники для определенной проводимой реакции. Приведенный ссылочный материал вместе с материалом, цитируемым в данном контексте, включает подробные описания данных условий. Как правило, температуры будут составлять от -100 до 200°С, растворители будут непротонными или протонными, время реакций будет составлять от 10 с до 10 суток. Условия обработки, как правило, состоят в гашении любых непрореагировавших реагентов с последующим разделением между водным и органическим слоями системы (экстракцией) и отделении слоя, содержащего продукт.
Реакции окисления и восстановления обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре (приблизительно 20°С), хотя для реакций восстановления гидридов металлов часто температуру снижают до интервала от 0 до -100°С, растворители для реакций восстановления, как правило, являются непротонными и могут быть как протонными, так и непротонными для реакций окисления. Время реакций подбирают, чтобы получить желательные превращения.
Реакции конденсации обычно проводят при температурах, близких к комнатной температуре, хотя для неуравновешенных кинетически контролируемых конденсаций характерны также пониженные температуры (от 0 до -100°С). Растворители могут быть либо протонными (обычно в уравновешенных реакциях) либо непротонными (обычно в кинетически контролируемых реакциях).
Стандартные методики синтеза, такие как азеотропное удаление побочных продуктов реакции и применение безводных условий реакции (например, среды инертного газа), обычных в области техники, будут использованы, когда это применимо.
Термины обработанный, обрабатывающий, обработка и т.п. при использовании в сочетании с действием при химическом синтезе означают контактирование, смешивание, проведение реакции, обеспечение возможности реакции, приведение в контакт и другие термины, принятые в области техники, чтобы показать, что одну или более химических молекул обрабатывают так, чтобы превратить в одну или более других химических молекул. Это означает, что выражение обработка первого соединения вторым соединением является синонимом выражений обеспечение протекания реакции первого соединения со вторым соединением, контактирование первого соединения со вторым соединением, реакция первого соединения со вторым соединением и других выражений, принятых в области органического синтеза для того, чтобы обоснованно показать, что первое соединение обработано, прореагировало, имело возможность вступить в реакцию и т.п. со вторым соединением. Например, обработка показывает обоснованный и обычный способ, которым обеспечивают протекание реакции органических химических соединений. Пока не указано иначе, предусмотрены нормальные концентрации (0,01-10 М, как правило 0,1-1 М), температуры (-100-250°С, как правило -78-150°С, более типично -78-100°С, еще более типично 0-100°С), реакционные емкости (как правило, стеклянные, пластмассовые, металлические), растворители, давления, атмосферы (как правило, воздух для реакций, нечувствительных к кислороду и воде либо азот или аргон для реакций, чувствительных к кислороду и воде) и т.п. Знание аналогичных реакций, известных в области органического синтеза, используют при выборе условий и устройств для обработки в определенном способе. В частности, обычный специалист в области органического синтеза выбирает условия и устройство для того, чтобы, как обоснованно предполагают, успешно провести химические реакции описанных способов на основе знаний, соответствующих области техники.
Модификации в каждой из иллюстративных схем и в примерах (далее иллюстративные схемы) приводят к получению различных аналогов специфических иллюстративных материалов. Вышеприведенные ссылки, описывающие подходящие методы синтеза органических соединений, применимы к данным модификациям.
В каждой из иллюстративных схем может быть полезно отделить продукты реакции один от другого и/или от исходных материалов. Требующиеся продукты каждой стадии или серии стадий разделяют и/или очищают (далее разделяют) до необходимой степени однородности методиками, принятыми в области техники. Как правило, данные разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, отгонку, возгонку или хроматографию. Хроматография может включать любое число методов, в том числе, например, методы и оборудование для обращенно-фазовой и нормально-фазовой; эксклюзионной по размеру; ионообменной, жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; маломасштабную аналитическую, со стимулированным подвижным слоем (8МВ) и препаративную тонкослойную хроматографию или хроматографию в толстом слое, а также методики маломасштабной тонкослойной и экспресс-хроматографии.
- 46 019419
Другой класс методов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным так, чтобы он связывал или делал отделяемым иным образом желательный продукт, непрореагировавший исходный материал, побочный продукт реакции и т.п. Данные реагенты включают адсорбенты и абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае основного материала, основания в случае кислотного материала, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелаторы, такие как краун-эфиры, реагенты для ионной экстракции типа жидкость/жидкость (Ь1Х) или подобные им.
Выбор соответствующих методов разделения зависит от природы включенных материалов, например точка кипения и молекулярная масса при отгонке и возгонке, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность материалов в кислых и основных средах при многофазной экстракции и т.п. Весьма вероятно, что компетентный специалист в данной области осуществит требующееся разделение.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, практически свободный от своего стереоизомера, можно получить путем разделения рацемической смеси при использовании такого метода, как образование диастереомеров с помощью оптически активных разделяющих агентов (см. монографию 81егеос11е1П151гу о£ 0агЬоп 0отроипб8 (Стереохимия углеродных соединений), (1962), Е.Ь. Е11е1, Мсбгате Н111; статью ЬосЬтц11ег С.Н. (1975), 1. 0Ьгота1одг, 113:(3) 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений, соответствующих изобретению, можно разделить и выделить подходящим способом, включая (1) образование ионных диастереомерных солей хиральных соединений и разделение путем фракционной кристаллизации или других методов; (2) образование диастереомерных соединений хиральных дериватизирующих реагентов, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) разделение практически чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях.
Согласно способу (1) диастереомерные соли можно получить реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональность, такими как карбоновая и сульфоновая кислоты. Можно вызвать разделение диастереомерных солей посредством фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. При разделении оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая, винная, миндальная или молочная кислоты, может привести к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, согласно способу (2) проводят реакцию субстрата, предназначенного для разделения с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (см. монографию Е11е1 Е. и \УПеп 8. (1994), 81егеосНет151гу о£ 0гдашс 0отроипб§ (Стереохимия органических соединений), 1о1т ^йеу & 8оп§, 1пс., р. 322). Диастереомерные соединения можно получить проведением реакции асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими агентами, такими как метиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом для получения свободного энантиомерно обогащенного ксантена. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных эфиров, таких как ментиловый эфир, например (-) ментилхлорформиат, в присутствии основания или эфира Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (см. статью 1асоЬ III. (1982), 1. 0гд. 01ет. 47:4165), рацемической смеси и анализ ЯМР-спектра на присутствие двух атропизомерных диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить посредством нормально- и обращенно-фазовой хроматографии, а затем методами разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (см. Ноуе Т., \У0 96/15111). Способом (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить хроматографией с использованием хиральной стационарной фазы (см. монографию 0Ь1га1 Ыс.|шб 0Ьгота1одгарЬу (Хиральная жидкостная хроматография (1989), под ред. XV.! ЬоидЬ, 0Ьартап апб На11, №\ν Уогк; статью 0катоЮ (1990), 1. о£ 0Ьгота1одг. 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно разделить методами, используемыми для разделения других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Примеры основного раздела.
В данном материале представлен ряд иллюстративных способов получения соединений, соответствующих изобретению, в частности в нижеприведенных примерах. Данные способы предназначены для того, чтобы проиллюстрировать природу данных вариантов получения и не предусматривают ограничения объема применяемых способов. Ряд соединений, соответствующих изобретению, можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения других соединений, соответствующих изобретению. Например, взаимопревращения различных фосфонатных соединений, соответствующих изобретению, иллюстрируют ниже.
Взаимопревращения фосфонатов К-связывающий агент-Р(0)(0К1)2, К-связывающий агентР(0)(0К!)(0Н) и К-связывающий агент-Р(0)(0Н)2.
Следующие схемы 32-38 описывают получение фосфонатных эфиров общей структуры К-связывающий агент-Р(0)(0К1)2, в которых группы К1 могут быть одинаковыми или различными. Группы К1, присоединенные к фосфонатному эфиру или его предшественникам, можно изменить, ис
- 47 019419 пользуя разработанные химические превращения. Реакции взаимопревращения фосфонатов иллюстрируют на схеме 832. Группа К на схеме 32 представляет собой субструктуру, т.е. каркас лекарственного препарата, к которому присоединяют заместитель связывающий агент-Р(О)(ОК1)2, либо в соединениях, соответствующих изобретению, либо в их предшественниках. Можно защитить некоторые функциональные группы в К в точке регуляции взаимопревращения фосфоната в пути синтеза. Способы, используемые для превращения заданного фосфоната, зависят от природы заместителя К1 и субстрата, к которому присоединена фосфонатная группа. Получение и гидролиз фосфонатных эфиров описаны в монографии Огдашс Рйокрйогик Сотроипйк (Органические соединения фосфора), под ред. О.М. Коко1ароГГ, Ь. Маей, \Уйеу, 1976, р. 9ГГ.
В общем синтез фосфонатных эфиров осуществляют связыванием нуклеофильного амина или спирта с соответствующим активированным фосфонатным электрофильным предшественником. Например, присоединение хлорфосфоната к 5'-гидроксигруппе нуклеозида является хорошо известным способом получения моноэфиров нуклеозидфосфатов. Активированный предшественник можно получить несколькими хорошо известными способами. Хлорфосфонаты, используемые для синтеза пролекарственных препаратов, получают из замещенного 1,3-пропандиола (см. статью ХУйкпег е1 а1. (1992), 1. Мей Сйет. 35:1650).
Хлорфосфонаты получают путем окисления соответствующих хлорфосфоланов (см. статью Апйегкоп е1 а1. (1984), 1. Огд. Сйет. 49:1304), которые получают путем реакции замещенного диола с трихлоридом фосфора. Альтернативно, хлорфосфонатный агент получают обработкой замещенных
1.3- диолов фосфороксихлоридом (см. статью РаЮй е1 а1. (1990), 1. СНет. 8ос. Регкш Тгапк. I, 1577). Хлорфосфонатные соединения можно также генерировать ш κίΐιι из соответствующих циклических фосфитов (см. статью 81кегЬигд е1 а1. (1996), Тейайейгоп Ьей., 31:111-114), которые, в свою очередь, могут быть получены либо из хлорфосфоланового, либо из фосфорамидатного промежуточного соединения. Фосфорофторидное промежуточное соединение, полученное либо из пирофосфата, либо из фосфорной кислоты, также может действовать как предшественник при получении циклических пролекарственных препаратов (см. статью \Уа1апаЬе е1 а1. (1988), Тейайейгоп Ьей., 29:5763-66).
Фосфонатные пролекарственные препараты, соответствующие настоящему изобретению, можно также получить из свободной кислоты с помощью реакций Митсунобу (см. статьи МйкипоЬи (1981), 8уп1йек1к, 1; СатрЬе11 (1992), 1. Огд. Сйет. 57:6331) и других реагентов, связывающих кислоты, включая, но без ограничения перечисленным, карбодиимиды (см. статьи А1ехапйег е1 а1. (1994), Со11есГ Схесй Сйет. Соттип. 59:1853; Салага е1 а1. (1992), Вюогд. Мей. Сйет. Ьей. 2:145; ОйакЫ е1 а1. (1988), Тейайейгоп Ьей., 29:1189) и соли бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония (см. статью Сатрадпе е1 а1. (1993), Тейайейгоп Ьей., 34:6743).
Арилгалогениды подвергают катализируемой Νί+2 реакции с фосфитными производными для получения соединений, содержащих арилфосфонат (см. статью Ваййахаг е1 а1. (1980), 1. Огд. Сйет. 45:5425). Фосфонаты можно также получить из хлорфосфоната в присутствии палладиевого катализатора при использовании ароматических трифлатов (см. статьи РейаКк е1 а1. (1987), 1. Ат. Сйет. 8ос. 109:2831; Ьи е1 а1. (1987), 8уп1йек1к, 726). В другом способе арилфосфонатные эфиры получают из арилфосфатов в условиях анионной перегруппировки (см. статьи МеМп (1981), ТеГгайейгоп Ьей., 22:3375; Сайее1 е1 а1. (1991), 8уп1йек1к, 691). Производные циклического алкилфосфоната в виде солей Ν-алкоксиарила и щелочного металла обеспечивают основной синтез гетероарил-2-фосфонатных линкеров (Кейтоге (1970), 1. Огд. Сйет. 35:4114). Данные вышеупомянутые способы можно также распространить на соединения, в которых группа представляет собой гетероцикл. Пролекарственные препараты фосфонатов на основе циклического 1,3-пропанила также синтезируют из фосфоновых дикислот и замещенных пропан-1,3диолов, используя связывающий реагент, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС), в присутствии основания (например, пиридина). Другие связывающие агенты на основе карбодиимида, такие как
1.3- диизопропилкарбодиимид или водорастворимый реагент, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС1), также могут быть использованы для синтеза циклических фосфонатных пролекарственных форм.
Превращение фосфонатного диэфира 832.1 в соответствующий фосфонатный моноэфир 832.2 (схема 32, реакция 1) осуществляют рядом способов. Например, эфир 832.1, в котором К1 представляет собой аралкильную группу, такую как бензил, превращают в моноэфирное соединение 832.2 реакцией с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (ЭАВСО) или хинуклидин, как описано в 1. Огд. Сйет. (1995), 60:2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилен приблизительно при 110°С. Превращение диэфира 832.1, в котором К1 представляет собой арильную группу, такую как фенил, или алкенильную гурппу, такую как аллил, в моноэфир 832.2 проводят посредством обработки эфира 832.1 основанием, таким как водный гидроксид натрия в ацетонитриле или гидроксид лития в водном тетрагидрофуране. Фосфонатные диэфиры 832.1, в которых одна из групп К1 представляет собой аралкил, такой как бензил, и другая представляет собой алкил, превращают в моноэфиры 832.2, в которых К1 представляет собой алкил, путем гидрирования, например с использованием катализатора палладия-на-угле. Фосфонатные диэфиры, в которых обе группы К1 представляют собой алкенил, такой как аллил, превращают в моноэфир 832.2, в котором К1 представляет со
- 48 019419 бой алкенил, обработкой хлор-трис-(трифенилфосфин)родием (катализатор Уилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником в присутствии диазабициклооктана, например при использовании метода, описанного в 1. Огд. СНет. (1973), 38:3224, для разложения аллилкарбоксилатов.
Превращение фосфонатного диэфира 832.1 или фосфонатного моноэфира 832.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 832.3 (схема 32, реакции 2 и 3) можно осуществить с помощью реакции диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в 1. СНет. 8ос. СНет. Сотт. (1979), 739. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, необязательно в присутствии силилирующего агента, такого как бис-(триметилсилил)трифторацетамид, при комнатной температуре. Фосфонатный моноэфир 832.2, в котором К1 представляет собой аралкил, такой как бензил, превращают в соответствующую фосфоновую кислоту 832.3 гидрированием над палладиевым катализатором или обработкой хлоридом водорода в эфирном растворителе, таком как диоксан. Фосфонатный моноэфир 832.2, в котором К1 представляет собой алкенил, такой как, например, аллил, превращают в фосфоновую кислоту 832.3 реакцией с катализатором Уилкинсона в водном органическом растворителе, например в 15% водном ацетонитриле или в водном этаноле, например, при использовании способа, описанного в Не1у. СНгт. Ас!а. (1985), 68:618. Катализируемый палладием гидрогенолиз фосфонатных эфиров 832.1, в которых К1 представляет собой бензил, описан в 1. Огд. СНет. (1959), 24:434. Катализируемый палладием гидрогенолиз фосфонатных эфиров 832.1, в котором К1 представляет собой фенил, описан в 1. Ат. СНет. 8ос. (1956), 78:2336.
Превращение фосфонатного моноэфира 832.2 в фосфонатный диэфир 832.1 (схема 32, реакция 4), в котором вновь введенная группа К1 представляет собой алкил, аралкил, галогеналкил, такой как хлорэтил, или аралкил, осуществляют с помощью ряда реакций, в которых субстрат 832.2 реагирует с гидроксисоединением К1ОН в присутствии связывающего агента. Как правило, вторая фосфонатная эфирная группа отличается от первой введенной фосфонатной эфирной группы, т.е. после К1 следует введение К2, где каждая из К1 и К2 представляет собой алкил, аралкил, галогеналкил, такой как хлорэтил или аралкил (схема 32, реакция 4а), при этом 832.2 превращается в 832.1а. Подходящими связывающими агентами являются те, которые используют для получения карбоксилатных эфиров и включают карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, в таком случае предпочтительно, чтобы реакцию проводили в основном органическом растворителе, таком как пиридин или (бензотриазол-1илокси)трипирролидинфосфоний гексафторфосфат (РУВОР, 81дта), в данном случае реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин или альдритиол-2 (фирмы А1бг1сН), в таком случае реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. Альтернативно, превращение фосфонатного моноэфира 832.2 в диэфир 832.1 осуществляют с использованием реакции Митсунобу, как описано выше. Проводят реакцию субстрата с гидроксисоединением К1ОН в присутствии диэтилазодикарбоксилатом и триарилфосфином, таким как трифенилфосфин. Альтернативно, фосфонатный моноэфир 832.2 превращают в фосфонатный диэфир 832.1, в котором введенная группа К1 представляет собой алкенил или аралкил, реакцией моноэфира с галогенидом К!Вг, в котором К1 представляет собой алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования осуществляют в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Альтернативно, фосфонатный моноэфир превращают в фосфонатный диэфир двухстадийным способом. На первой стадии фосфонатный моноэфир 832.2 превращают в хлорный аналог КР(О)(ОК1)С1 реакцией с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в монографии Огдашс Рйокрйогик Сотроипбк (Органические соединения фосфора), под ред. 6.М. Ко5о1ароГГ, Ь. Маей, \УПеу, 1976, р. 17, и затем проводят реакцию полученного таким образом продукта КР(О)(ОК1)С1 с гидроксисоединением К!ОН, в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая фосфонатный диэфир 832.1.
Фосфоновую кислоту К-связывающий агент-Р(О)(ОН)2 превращают в фосфонатный моноэфир КР(О)(ОК!)(ОН) (схема 32, реакция 5) посредством способов, описанных выше для получения фосфонатного диэфира К-связывающий агент-Р(О)(ОК!)2 832.1, за исключением того, что используют только одну молярную часть компонента К!ОН или К!Вг. Диалкилфосфонаты можно получить согласно способам, представленным в статьях: ОиаЧ е! а1. (1974), 8уп!йе5к 490; 8!о^е11 е! а1. (1990), Тейвйейгоп Ьей. 3261; патентной заявке И8 5663159.
Фосфоновую кислоту К-связывающий агент-Р(О)(ОН)2 832.3 превращают в фосфонатный диэфир К-связывающий агент-Р(О)(ОК1)2 832.1 (схема 32, реакция 6) посредством реакции связывания с гидроксисоединением К!ОН, в присутствии связывающего агента, такого как альдритиол-2 (фирма А1йпс11) и трифенилфосфин. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. Альтернативно, фосфоновые кислоты 832.3 превращают в фосфоновые эфиры 832.1, в которых К1 представляет собой арил, посредством реакции связывания при использовании, например, дициклогексилкарбодиимида в пиридине приблизительно при 70°С. Альтернативно, фосфоновые кислоты 832.3 превращают в фосфоновые эфиры 832.1, в которых К1 представляет собой алкенил, с помощью реакции алкилирования. Проводят реакцию фосфоновой кислоты с алкенилбромидом К!Вг в полярном органическом растворителе, таком как раствор ацетонитрила, при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии основа
- 49 019419 ния, такого как карбонат цезия с получением фосфонового эфира 832.1.
Схема 32
Получение фосфонаткарбаматов.
Фосфонатные эфиры могут включать карбаматную связь. Получение карбаматов описано в монографии СотргеНепкще Огдашс Еипс1юпа1 Огоир ТгапкГогтайопк (Полные превращения органических функциональных групп), под ред. А.К. КаРт^ку, Регдатоп, 1995, ν. 6, р. 416ГГ и в монографии Огдашс ЕипсНопа1 Огоир РгерагаРопк (Получение органических функциональных групп), 8.К. 8апй1ег и Каго, Асайетю Ргекк, 1986, р. 260ГГ. Карбамоильную группу можно создать с помощью реакции гидроксильной группы согласно способам, известным в области техники, включая описания патентных заявок ЕШк, И8 2002/0103378 А1 и На|1та, И8 6018049.
Схема 33 иллюстрирует различные способы, которыми синтезируют карбаматную связь. Как представлено на схеме 33, в общей реакции генерации карбаматов спирт 833.1 превращают в активированное производное 833.2, в котором Εν представляет собой отщепляемую группу, такую как галоген, имидазолил, бензтриазолил и т.п., как описано в данном контексте. Затем проводят реакцию активированного производного 833.2 с амином 833.3, получая карбаматный продукт 833.4. Примеры 1-7 на схеме 33 представляют способы, которыми осуществляют общую реакцию. Примеры 8-10 иллюстрируют альтернативные способы получения карбаматов.
Схема 33, пример 1, иллюстрирует получение карбаматов с использованием хлорформилового производного спирта 833.5. В данном способе проводят реакцию спирта 833.5 с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, приблизительно при 0°С, как описано в Огд. 8уп. Со11. ν. 3, 167, 1965, или с эквивалентным реагентом, таким как трихлорметоксихлорформиат, как описано в Огд. 8уп. Со11. ν. 6, 715, 1988, получая хлорформиат 833.6. Затем проводят реакцию последнего соединения с аминным компонентом 833.3 в присутствии органического или неорганического основания с получением карбамата
833.7. Например, проводят реакцию хлорформильного соединения 833.6 с амином 833.3 в смешивающемся с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного гидроксид натрия, как описано в Огд. 8уп. Со11. ν. 3, 167, 1965, с получением карбамата 833.7. Альтернативно, реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диме тиламинопиридин.
На схеме 33, пример 2, представлена реакция соединения хлорформиата 833.6 с имидазолом с образованием имидазолида 833.8. Затем проводят реакцию имидазолидного продукта с амином 833.3 с получением карбамата 833.7. Получение имидазолида проводят в непротонном растворителе, таком как дихлорметан при 0°С и получение карбамата осуществляют в аналогичном растворителе при комнатной температуре, необязательно в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в 1. Мей. СНет., 1989, 32, 357.
На схеме 33, пример 3, представлена реакция хлорформиата 833.6 с активированным гидроксильным соединением КОН с получением смешанного карбонатного эфира 833.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как простой эфир или дихлорметан, в присутствии основания, такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксильный компонент КОН выбран из группы соединений 833.19-833.24, представленных на схеме 33 и аналогичных соединений. Например, если
- 50 019419 компонент КОН представляет собой гидроксибензтриазол 833.19, Ν-гидроксисукцинимид 833.20 или пентахлорфенол 833.21, смешанный карбонат 833.10 получают реакцией хлорформиата с гидроксильным соединением в эфирном растворителе в присутствии дициклогексиламина, как описано в Сап. 1. СНет., 1982, 60, 976. Аналогичную реакцию, в которой компонент КОН представляет собой пентафторфенол 833.22 или 2-гидроксипиридин 833.23, проводят в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в 8уп., 1986, 303 и СНеш. Вег. 118, 468, 1985.
На схеме 33, пример 4, иллюстрируют получение карбаматов, в котором используют алкилоксикарбонилимидазол 833.8. В данном способе проводят реакцию спирта 833.5 с эквимолярным количеством карбонилдиимидазола 833.11 для получения промежуточного соединения 833.8. Реакцию проводят в непротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран. Затем проводят реакцию ацилоксиимидазола 833.8 с эквимолярным количеством амина Κ!ΝΗ2 с получением карбамата
833.7. Реакцию проводят в непротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в Те!. Ье!!., 42, 2001, 5227, с получением карбамата 833.7.
На схеме 33, пример 5, иллюстрируют получение карбаматов с помощью промежуточного соединения алкоксикарбонилбензтриазола 833.13. В данном способе проводят реакцию спирта КОН при комнатной температуре с эквимолярным количеством бензтриазолкарбонилхлорида 833.12 с получением алкоксикарбонилового продукта 833.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в 8уп!йе8к., 1977, 704. Затем проводят реакцию продукта с амином К!НН2 с образованием карбамата 833.7. Реакцию осуществляют в толуоле или этаноле при температуре в интервале от комнатной температуры до приблизительно 80°С, как описано в 8уп!йе8к., 1977, 704.
На схеме 33, пример 6, иллюстрируют получение карбаматов, в котором проводят реакцию карбоната (КО)2СО, 833.14, со спиртом 833.5 с образованием промежуточного алкилоксикарбонила, промежуточного соединения 833.15. Затем проводят реакцию последнего реагента с амином К!НН2 с образованием карбамата 833.7. Способ, в котором реагент 833.15 получают из гидроксибензтриазола 833.19, описан в 8уп!йе818, 1993, 908; способ, в котором реагент 833.15 получают из Ν-гидроксисукцинимида 833.20, описан в Те!. Ье!!., 1992, 2781; способ, в котором реагент 833.15 получают из 2-гидроксипиридина
833.23, описан в Те!. Ье!!., 1991, 4251; способ, в котором реагент 833.15 получают из 4-нитрофенола
833.24, описан в 8уп!йе818, 1993, 103. Реакцию между эквимолярными количествами спирта КОН и карбоната 833.14 осуществляют в инертном органическом растворителе при комнатной температуре.
На схеме 33, пример 7, иллюстрируют получение карбаматов из азидов алкоксикарбонила 833.16. В данном способе проводят реакцию алкилхлорформиата 833.6 с азидом, например азидом натрия, с образованием азида алкоксикарбонила 833.16. Затем проводят реакцию последнего соединения с эквимолярным количеством амина К!НН2 с образованием карбамата 833.7. Реакцию проводят при комнатной температуре в полярном непротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в 8уп!йе818., 1982, 404.
На схеме 33, пример 8 иллюстрируют получение карбаматом с помощью реакции между спиртом КОН и хлорформиловым производным амина 833.17. В данном способе, который описан в монографии 8уп!йе!1е Огдаше Сйетк!гу (Синтез в органической химии), К.В. Уадпег, Н.Э. 2оок, ХУПеу, 1953, р. 647, реагенты смешивают при комнатной температуре в непротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, с образованием карбамата 833.7.
На схеме 33, пример 9 иллюстрируют получение карбаматов посредством реакции между спиртом КОН и изоцианатом 833.18. В данном способе, который описан в монографии 8уп!йе!1е Огдаше СНешк!гу (Синтез в органической химии), К.В. Уадпег, Н.Э. 2оок, ХУПеу, 1953, р. 645, реагенты смешивают при комнатной температуре в непротонном растворителе, таком как простой эфир или дихлорметан и т.п. с образованием карбамата 833.7.
На схеме 33, пример 10 иллюстрируют получение карбаматов посредством реакции между спиртом КОН и амином К!НН2. В данном способе, который описан в СНеш. Ье!!. 1972, 373, реагенты смешивают при комнатной температуре в непротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и селена. Через раствор пропускают монооксид углерода, и реакция протекает с образованием карбамата 833.7.
- 51 019419
Схема 33
Получение карбаматов
восомнк·
- 52 019419
Получение бис-амидатов, моноамидатов, диэфиров и моноэфиров карбоалкоксизамещенных фосфонатов.
Имеется ряд способов превращения фосфоновых кислот в амидаты и сложные эфиры. В одной группе способов фосфоновую кислоту либо превращают в выделенное активированное промежуточное соединение, такое как фосфорилхлорид, либо активируют ш 51!и для проведения реакции с амином или гидроксисоединением.
Превращение фосфоновой кислоты в фосфорилхлориды осуществляют посредством реакции с тионилхлоридом, например, как описано в 1. Сеп. Сйет. И88К, 1983, 53, 480, Ζ11. ОЬ^сйе! КЫт., 1958, 28, 1063 или 1. Огд. Сйет., 1994, 59, 6144, или реакцией с оксалилхлоридом, как описано в 1. Ат. Сйет. 8ос., 1994, 116, 3251 или 1. Огд. Сйет., 1994, 59, 6144, или путем реакции с пентахлоридом фосфора, как описано в 1. Огд. Сйет., 2001, 66, 329 или в 1. Мей. Сйет., 1995, 38, 1372. Затем проводят реакцию полученных в результате фосфорилхлоридов с аминами или гидроксисоединениями в присутствии основания с образованием амидатных или эфирных продуктов.
Фосфоновые кислоты превращают в активированные имидазолиловые производные реакцией с карбонилдиимидазолом, как описано в 1. Сйет. 8ос., Сйет. Сотт. (1991), 312 или ШсПоыйех & №с1еоИйе8 (2000), 19:1885. Активированные сульфонилоксипроизводные получают реакцией фосфоновых кислот с трихлорметилсульфонилхлоридом или триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как описано в Те!. Ье!!. (1996), 7857 или Вюогд. Мей. Сйет. Ье!!. (1998), 8:663. Затем проводят реакцию активированного сульфонилоксипроизводного с аминами или гидроксисоединениями с образованием амидатов или сложных эфиров.
Альтернативно, фосфоновую кислоту и аминный или гидроксиреагент смешивают в присутствии дииминового связывающего агента. Получение фосфоновых амидатов и эфиров с помощью реакций связывания в присутствии дициклогексилкарбодиимида описано, например, в 1. Сйет. 8ос., Сйет. Сотт. (1991), 312 или Со11. Схесй Сйет. Сотт. (1987), 52:2792. Применение этилдиметиламинопропилкарбодиимида для активации и связывания фосфоновых кислот описано в Те!. Ье!!. (2001), 42:8841 или
- 53 019419
М.1е1ео51Йе5 & Шс1еоийе5 (2000), 19:1885.
Описан ряд дополнительных связывающих реагентов для получения амидатов и эфиров из фосфоновый кислоты. Агенты включают альдритиол-2 и РУВОР и ВОР, как описано в 1. Огд. СНет., 1995, 60, 5214 и 1. Мей. СНет. (1997), 40:3842, мезитилен-2-сульфонил-3-нитро-1,2,4-триазол (Μ8ΝΤ), как описано в 1. Мей. СНет. (1996), 39:4958, дифенилфосфорилазид, как описано в 1. Огд. СНет. (1984), 49:1158, 12,4,6-триизопропилбензолсульфонил-3-нитро-1,2,4-триазол (ΤΡ8ΝΤ), как описано в Вюогд. Мей. СНет. Ье!!. (1998), 8:1013, гексафторфосфат бром-трис-(диметиламино)фосфония (ВгоР), как описано в Те!. Ье!!. (1996), 37:3997, 2-хлор-5,5-диметил-2-оксо-1,3,2-диоксафосфинат, как описано в М.1с1еоийе5 апй М.1с1еоийе5. 1995, 14, 871, и дифенилхлорфосфат, как описано в 1. Мей. СНет., 1988, 31, 1305.
Фосфоновые кислоты превращают в амидаты и эфиры с помощью реакции Митсунобу, в которой фосфоновую кислоту и аминный или гидроксиреагент смешивают в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Способ описан в Огд. Ье!!., 2001, 3, 643 или 1. Мей. СНет., 1997, 40, 3842.
Фосфоновые эфиры также получают посредством реакции между фосфоновыми кислотами и галогеновыми соединениями в присутствии подходящего основания. Способ описан, например, в Апа1. СНет., 1987, 59, 1056 или 1. СНет. §ос. Регкт Тгапз., I, 1993, 19, 2303 или 1. Мей. СНет., 1995, 38, 1372 либо Те!. Ьей., 2002, 43, 1161.
На схемах 34-37 иллюстрируют превращение фосфонатных эфиров и фосфоновых кислот в карбоалкокси-замещенные фосфон-бис-амидаты (см. схему 34), фосфонамидаты (см. схему 35), фосфонатные моноэфиры (см. схему 36) и фосфонатные диэфиры (см. схему 37). Схема 38 иллюстрирует синтез гемдиалкиламинофосфонатных реагентов.
На схеме 34 иллюстрируют различные способы превращения фосфонатных диэфиров §34.1 в фосфон-бис-амидаты §34.5. Диэфир §34.1, полученный, как описано ранее, гидролизуют либо до моноэфира §34.2, либо до фосфоновой кислоты §34.6. Способы, используемые для данных превращений, описаны выше. Моноэфир §34.2 превращают в моноамидат §34.3 реакцией с аминоэфиром §34.9, в котором группа К2 представляет собой Н или алкил; группа К4Ь представляет собой структуру двухвалентного алкилена, такую как, например, СНСН3, СНСН2СН3, СН(СН(СН3)2), СН(СН2РН) и т.п., или группу боковой цепи, присутствующую в природных или модифицированных аминокислотах, и группа К5Ь представляет собой С1-С12-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или изобутил; С6-С20-арил, такой как фенил или замещенный фенил; или С6-С20-арилалкил, такой как бензил или бензгидрил. Реагенты смешивают в присутствии связывающего агента, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, как описано в 1. Ат. СНет. §ос. (1957), 79:3575, необязательно в присутствии активирующего агента, такого как гидроксибензтриазол, с получением амидатного продукта §34.3. Реакцию образования амидата также осуществляют в присутствии связывающих агентов, таких как ВОР, как описано в 1. Огд. СНет. (1995), 60:5214, альдритиол, РУВОР и аналогичные связывающие агенты, используемые для получения амидов и эфиров. Альтернативно, реагенты §34.2 и §34.9 превращают в моноамидат §34.3 с помощью реакции Митсунобу. Получение амидатов с помощью реакции Митсунобу описано в 1. Мей. СНет. (1995), 38:2742. Эквимолярные количества реагентов смешивают в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Полученный таким образом эфир моноамидата §34.3 затем превращают в амидат фосфоновой кислоты §34.4. Условия, используемые для реакции гидролиза, зависят от природы группы К1, как описано ранее. Затем проводят реакцию амидата фосфоновой кислоты §34.4 с аминоэфиром §34.9, как описано выше, с образованием бис-амидатного продукта §34.5, в котором аминозаместители одинаковы или различны. Альтернативно, фосфоновую кислоту §34.6 можно обработать двумя различными аминоэфирными реагентами одновременно, т.е. §34.9, в котором К2, К4Ь или К5Ь различны. Полученную в результате смесь бис-амидатных продуктов §34.5 затем можно разделить, например, с помощью хроматографии.
- 54 019419
Схема 34
Пример данного способа представлен на схеме 34, пример 1. В данном способе проводят реакцию дибензилфосфоната 834.14 с диазабициклооктаном (ЭЛВСО) в толуоле при кипении с обратным холодильником, как описано в 1. Огд. СНет., 1995, 60, 2946, с образованием монобензилфосфоната 834.15. Затем проводят реакцию продукта с эквимолярными количествами этилаланилата 834.16 и дициклогексилкарбодиимида в пиридине с получением амидатного продукта 834.17. Затем бензиловую группу удаляют, например, путем гидрогенолиза на палладиевым катализатором, что дает продукт монокислоты 834.18, который может быть нестабильным согласно публикации в 1. Меб. СНет. (1997), 40(23):3842. Затем данное соединение 834.18 участвует в реакции Митсунобу с этиллейцинатом 834.19, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом, как описано в 1. Меб. СНет., 1995, 38, 2742, с образованием бис-амидатного продукта 834.20.
При использовании вышеописанных способов, но с применением вместо этиллейцината 834.19 или этилаланината 834.16 различных аминоэфиров 834.9 получают соответствующие продукты 834.5.
Альтернативно, фосфоновую кислоту 834.6 превращают в бис-амидат 834.5 при использовании вышеописанных реакций связывания. Реакцию проводят в одну стадию, в таком случае азотные заместители, присутствующие в продукте 834.5, одинаковы, или в две стадии, в таком случае азотные заместители могут быть разными.
Пример способа представлен на схеме 34, пример 2. В данном способе проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6 в растворе пиридина с избытком этилфенилаланилата 834.21 и дициклогексилкарбодиимида, например, как описано в 1. СНет. 8ос., СНет. Сοтт., 1991, 1063, что дает бис-амидатный продукт 834.22.
При использовании вышеописанных способов, но с применением вместо этилфенилаланината различных аминоэфиров 834.9 получают соответствующие продукты 834.5.
В качестве другой альтернативы фосфоновую кислоту 834.6 превращают в моно- или бисактивированное производное 834.7, в котором Εν представляет собой отщепляемую группу, такую как хлор, имидазолил, триизопропилбензолсульфонилоксигруппу и т.п. Превращение фосфоновых кислот в хлориды 834.7 (Ьу=С1) осуществляют реакцией с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в монографии Огдашс РНокрНогик Сотроипбк (Органические соединения фосфора), под ред. 6.М. Κο5ο1ηροΓΓ, Ь. Мае1г, \νίΕν, 1976, р. 17. Превращение фосфоновых кислот в моноимидазолиды
834.7 (Ьу=имидазолил) описано в 1. Меб. СНет., 2002, 45, 1284 и в 1. СНет. 8ос. СНет. Сотт., 1991, 312. Альтернативно, фосфоновую кислоту активируют реакцией с триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как описано в М.1с1ео51бе5 апб ШсКоНбек, 2000, 10, 1885. Затем проводят реакцию активированного продукта с аминоэфиром 834.9 в присутствии основания, что дает бис-амидат 834.5. Реакцию проводят в одну стадию, в таком случае азотные заместители, присутствующие в продукте 834.5, одинаковы, или в две стадии, через промежуточный продукт 34.11, в таком случае азотные заместители могут быть разными.
- 55 019419
Примеры данных способов представлены на схеме 34, примеры 3 и 5. В способе, проиллюстрированном на схеме 34, пример 3, проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6 с 10 мол.экв. тионилхлорида, как описано в Ζ11. 0Ь§сЬе1 КЫт., 1958, 28, 1063, что дает дихлорсоединение 834.23. Затем проводят реакцию продукта при температуре кипения с обратным холодильником в полярном непротонном растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, с бутилсеринатом 834.24 с образованием бис-амидного продукта 834.25.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо бутилсерината 834.24 различных аминоэфиров 834.9 получают соответствующие продукты 834.5.
В способе, проиллюстрированном на схеме 34, пример 5, проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6, как описано в 1. СЬет. 8ос. СЬет. Сотт., 1991, 312, с карбонилдиимидазолом, что дает имидазолид 834.832. Затем проводят реакцию продукта в растворе ацетонитрила при комнатной температуре с 1 мол.экв. этилаланината 834.33 с образованием однозамещенного продукта 834.834. Последнее соединение затем реагирует с карбонилдиимидазолом с образованием активированного промежуточного соединения 834.35, и затем проводят реакцию продукта в тех же условиях с этил-№метилаланинатом 834.33а, что дает бис-амидатный продукт 834.36.
При использовании вышеописанных способов, но с применением вместо этилаланината 834.33 или этил-№метилаланината 834.33а различных аминоэфиров 834.9 получают соответствующие продукты 834.5.
Промежуточный моноамидат 834.3 также получают из моноэфира 834.2 сначала путем превращения моноэфира в активированное производное 834.8, в котором Ьу представляет собой отщепляемую группу, такую как галоген, имидазолил и т.п., при использовании вышеописанных способов. Продукт
834.8 затем реагирует с аминоэфиром 834.9 в присутствии основания, такого как пиридин, что дает промежуточный моноамидатный продукт 834.3. Последнее соединение затем превращают путем удаления группы В1 и связывания продукта с аминоэфиром 834.9, как описано выше, в бис-амидат 834.5.
Пример данного способа, в котором фосфоновую кислоту активируют превращением в хлорное производное 834.26, представлен на схеме 34, пример 4. В данном способе проводят реакцию фосфонового монобензилового эфира 834.15 в дихлорметане с тионилхлоридом, как описано в Тек Ьейегк., 1994, 35, 4097, с образованием фосфорилхлорида 834.26. Затем проводят реакцию продукта в растворе ацетонитрила при комнатной температуре с 1 мол.экв. этил-3-амино-2-метилпропионата 834.27, получая моноамидатный продукт 834.28. Последнее соединение гидрируют в этилацетате над 5% катализатором палладий-на-угле, получая продукт монокислоты 834.29. Продукт подвергают связыванию по Митсунобу с эквимолярными количествами бутилаланината 834.30, трифенилфосфина, диэтилазодикарбоксилата и триэтиламина в тетрагидрофуране, что дает бис-амидатный продукт 834.31.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо этил-3-амино-2метилпропионата 834.27 или бутилаланината 834.30 различных аминоэфиров 834.9 получают соответствующие продукты 834.5.
Активированное производное фосфоновой кислоты 834.7 также превращают в бис-амидат 834.5 через диаминосоединение 834.10. Превращение активированных производных фосфоновой кислоты, таких как фосфорилхлориды, в соответствующие аминоаналоги 834.10 реакцией с аммиаком описано в монографии 0гдашс РЬокрЬогик Сотроиийх (Органические соединения фосфора), под ред 6.М. Ко5о1ароГГ, Ь. Маен, ^11еу, 1976. Затем проводят реакцию бис-аминосоединения 834.10 при повышенной температуре с галогенэфиром 834.12 (На1 = галоген, т.е. Е, С1, Вг, I) в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как 4,4-диметиламинопиридин (ΌΜΑΡ) или карбонат калия, с образованием бис-амидата 834.5. Альтернативно, 834.6 можно обработать двумя различными аминоэфирными реагентами одновременно, т.е. 834.12, где В4Ь или В5Ь различны. Полученную в результате смесь бис-амидатных продуктов 834.5 можно затем разделить, например, с помощью хроматографии.
Пример данного способа представлен на схеме 34, пример 6. В данном способе проводят реакцию дихлорфосфоната 834.23 с аммиаком с образованием диамида 834.37. Реакцию проводят в водном, водно-спиртовом или спиртовом растворе при температуре кипения с обратным холодильником. Полученное в результате диаминосоединение затем реагирует с 2 мол.экв. этил 2-бром-3-метилбутирата 834.38 в полярном органическом растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, приблизительно при 150°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, и необязательно в присутствии каталитического количества йодида калия с образованием бис-амидатного продукта 834.39.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо этил-2-бром-3-метилбутирата 834.38 других галогенэфиров 834.12 получают соответствующие продукты 834.5.
Способы, представленные на схеме 34, также подходят для получения бис-амидатов, в которых аминоэфирная часть включает различные функциональные группы. На схеме 34, пример 7, иллюстрируют получение бис-амидатов тирозиновой природы. В данном способе моноимидазолид 834.32 реагирует с пропилтирозинатом 834.40, как описано в примере 5, с образованием моноамидата 834.41. Проводят реакцию продукта с карбонилдиимидазолом с образованием имидазолида 834.42, и данный материал вступает в реакцию с дополнительным молярным эквивалентом пропилтирозината с образованием бис
- 56 019419 амидатного продукта 834.43.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо пропилтирозината 834.40 других аминоэфиров 834.9 получают соответствующие продукты 834.5. Аминоэфиры, используемые в двух стадиях вышеописанного способа, могут быть одинаковыми или различными, при этом получают бис амидаты с одинаковыми или различными аминозаместителями.
На схеме 35 иллюстрируют способы получения фосфонатмоноамидатов.
В одном способе моноэфир фосфоната 834.1 превращают, как показано на схеме 34, в активированное производное 834.8. Затем проводят реакцию данного соединения, как описано выше, с аминоэфиром
834.9 в присутствии основания с образованием моноамидатного продукта 835.1.
Способ проиллюстрирован на схеме 35, пример 1. В данном способе проводят реакцию монофенилфосфоната 835.7, например, с тионилхлоридом, как описано в I. Оеп. СИет. И88К., 1983, 32, 367, что дает хлоропродукт 835.8. Затем проводят реакцию продукта, как представлено на схеме 34, с этилаланинатом 83 с образованием амидата 835.10.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо этилаланината 835.9 других аминоэфиров 834.9 получают соответствующие продукты 835.1.
Альтернативно, фосфонатный моноэфир 834.1 связывают, как показано на схеме 34, с аминоэфиром
834.9 с образованием амидата 8335.1. При необходимости заместитель К1 затем изменяют путем исходного разложения с образованием фосфоновой кислоты 835.2. Способы данного превращения зависят от природы группы К1 и описаны выше. Затем фосфоновую кислоту превращают в эфирный продукт амидата 835.3 посредством реакции с гидроксисоединением К3ОН, в котором группа К3 представляет собой арил, гетероцикл, алкил, циклоалкил, галогеналкил и т.п. при использовании тех же способов связывания (карбодиимид, Альдритиол-2, ΡΥΒΟΡ, реакция Митсунобу и т.п.), что показаны на схеме 34 для связывания аминов и фосфоновых кислот.
Схема 34, пример 1
О Н2МСН(Ме)СО2ЕЕ
Д-ов»----- -15-он
ОВп 0Вп
834.14 33415
Схема 34, пример 2
Схема 34, пример 3
Схема 34, пример 4
Ме
ООО
- 57 019419
Схема 34, пример 5
О —Н-он он 534.6
О —|4-он 1т 534.32
НгИСНСМеХХ^В
834.33
Ме
О >-СО2Е
-ЦТ он
534.34
МеЫНСН(Ме)СОгЕ1
534.33а
Ме
О у—СОг -Мн
Ν-Ме
Ме—(
СОгЕ!
334.36
Схема 34, пример 6
Схема 34, пример 7
Примеры данного способа представлены на схеме 35, примеры 2 и 3. В последовательности реакций в примере 2 монобензилфосфонат 835.11 превращают посредством реакции с этилаланинатом при использовании одного из вышеописанных способов в моноамидат 835.12. Затем бензильную группу удаляют каталитическим гидрированием в растворе этилацетата над катализатором 5% палладием на угле с образованием амидата фосфоновой кислоты 835.13. Затем проводят реакцию продукта в растворе дихлорметана при комнатной температуре с эквимолярными количествами 1-(диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и трифторэтанола 835.14, например, как описано в Те!. Ье!!., 2001, 42, 8841, с образованием эфира амидата 835.15.
В последовательности реакций, представленной на схеме 35, пример 3, моноамидат 835.13 связывают в растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре с эквимолярными количествами дициклогексилкарбодиимида и 4-гидрокси-№метилпиперидина 835.16 с образованием эфирного продукта амидата 835.17.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо продукта этилаланината 835.12 других монокислот 835.2 и вместо трифторэтанола 835.14 или 4-гидрокси-№метилпиперидина 835.16 других гидроксисоединений К3ОН получают соответствующие продукты 835.3.
Альтернативно, проводят реакцию активированного фосфонатного эфира 834.8 с аммиаком с образованием амидата 835.4. Затем проводят реакцию продукта, как показано на схеме 34, с галогенэфиром 835.5 в присутствии основания с получением амидатного продукта 835.6. При необходимости природу группы К1 изменяют, используя вышеописанные способы, что дает продукт 835.3. Способ иллюстрируют на схеме 35, пример 4. В данной последовательности реакций монофенилфосфорилхорид 835.18 реагирует, как показано на схеме 34, с аммиаком, что дает аминопродукт 835.19. Данный материал затем реагирует в растворе Ν-метилпирролидинона при 170°С с бутил-2-бром-3-фенилпропионатом 835.20 и карбонатом калия с образованием амидатного продукта 835.21.
Используя данные способы, но с применением вместо бутил-2-бром-3-фенилпропионата 835.20 других галогенэфиров 835.5 получают соответствующие продукты 835.6.
- 58 019419
Моноамидатные продукты 835.3 получают также из дважды активированного фосфонатного производного 834.7. В данном способе, примеры которого описаны в 8уп1с11.. 1998, 1, 73, промежуточное соединение 834.7 реагирует с ограниченным количеством аминоэфира 834.9, что дает однозамещенный продукт 834.11. Затем проводят реакцию последнего соединения с гидроксисоединением К3ОН в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, что дает моноамидатный эфир 835.3.
Способ иллюстрируют на схеме 35, пример 5. В данном способе фосфорилдихлорид 835.22 реагирует в растворе дихлорметана с 1 мол.экв. этил-Ы-метилтирозината 835.23 и диметиламинопиридина с образованием моноамидата 835.24. Затем проводят реакцию продукта с фенолом 835.25 в диметилформамиде, содержащем карбонат калия, что дает эфирный продукт амидата 835.26.
Используя данные способы, но с применением вместо этил-Ы-метилтирозината 835.23 или фенола 835.25 аминоэфиров 34.9 и/или гидроксисоединений К3ОН, получают соответствующие продукты 835.3.
Схема 35
Схема 35, пример 1
Схема 35, пример 2
О —Ь-ОВп он
835.11 о
—(ΐ-ΟΒη
ΝΗ
Ме—/
СО2Е1
335.12
О —β-ΟΗ
ΝΗ Ме—Ζ
СО2Е1 335.
сг3сн2он
835.14
О —р-осн2се3
ΝΗ
Ме—( СО2Е1
835.15
Схема 35, пример 3
- 59 019419
Схема 35, пример 4
Схема 35, пример 5
836.24
ΡΙτΟΗ
335.25
335.25
Схема 36 иллюстрирует способы получения карбоалкокси-замещенных фосфонатных диэфиров, в которых одна из сложноэфирных групп включает карбоалкоксизаместитель.
В одном способе фосфонатный моноэфир 834.1, полученный, как описано выше, связывают, используя один из вышеописанных способов, с гидроксиэфиром 836.1, в котором группы К4Ь и К5Ь такие, как показано на схеме 34. Например, эквимолярные количества реагентов связывают в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, как описано в Аи§!. 1. Сйет., 1963, 609, необязательно в присутствии диметиламинопиридина, как описано в Те!., 1999, 55, 12997. Реакцию проводят в инертном растворителе при комнатной температуре.
Способ проиллюстрирован на схеме 36, пример 1. В данном способе монофенилфосфонат 836.9 связывают с растворе дихлорметана в присутствии дицилогексиларбодиимида с этил-3-гидрокси-2метилпропионатом 836.10, что дает фосфонатный смешанный диэфир 836.11.
Используя данные способы, но с применением вместо этил-3-гидрокси-2-метилпропионата 836.10 других гидроксиэфиров 833.1 получают соответствующие продукты 833.2.
Превращение фосфонатного моноэфира 834.1 в смешанный диэфир 836.2 осуществляют также с помощью реакции связывания по Митсунобу с гидроксиэфиром 836.1, как описано в Огд. Ье!!., 2001, 643. В данном способе реагенты 34.1 и 836.1 смешивают в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилизодикарбоксилата, что дает смешанный диэфир 836.2. Заместитель К1 изменяют разложением, используя ранее описанные способы, с образованием продукта монокислоты 836.3. Затем продукт связывают, например, с использованием вышеописанных способов, с гидроксисоединением К3ОН, что дает диэфирный продукт 836.4.
Способ иллюстрируют на схеме 36, пример 2. В данном способе моноаллилфосфонат 836.12 связывают в растворе тетрагидрофурана в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с этиллактатом 836.13, получая смешанный диэфир 836.14. Проводят реакцию продукта с хлоридом трис(трифенилфосфин)родия (катализатор Улкинсона) в ацетонитриле, как описано ранее, с целью удаления аллильной группы и получения продукта монокислоты 836.15. Затем последнее соединение связывают в растворе пиридина при комнатной температуре в присутствии дициклогексилкарбодиимида с одним молярным эквивалентом 3-гидроксипиридина 836.16, что дает смешанный диэфир 836.17.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо этиллактата 836.13 или 3гидроксипиридина другого гидроксиэфира 836.1 и/или другого гидроксисоединения К3ОН получают соответствующие продукты 836.4.
Смешанные диэфиры 836.2 получают также из моноэфиров 834.1 через промежуточные активированные моноэфиры 836.5. В данном способе моноэфир 834.1 превращают в активированное соединение 836.5 посредством реакции, например, с пентахлоридом фосфора, как описано в 1. Огд. Сйет., 2001, 66, 329, или с тиоилхлоридом либо оксалилхлоридом (Ьу = С1) или с триизопропилбензолсульфонилхлоридом в пиридине, как описано в №с1ео81йе8 апй №с1ео!1йе8, 2000, 19, 1885, либо с карбонилдиимидазолом, как описано в 1. Мей. Сйет., 2002, 45, 1284. Затем проводят реакцию полученного в результате активированного моноэфира с гидроксиэфиром 836.1, как описано выше, с образованием смешанного диэфира 836.2.
- 60 019419
Способ иллюстрируют на схеме 36, пример 3. В данной последовательности реакций монофенилфосфонат 836.9 реагирует в растворе ацетонитрила при 70°С с 10 экв. тионилхлорида, так что образуется фосфорилхлорид 836.19.
Затем проводят реакцию продукта с этил-4-карбамоил-2-гидроксибутиратом 836.20 в дихлорметане, содержащем триэтиламин, что дает смешанный диэфир 836.21.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо этил-4-карбамоил-2гидроксибутирата 836.20 других гидроксиэфиров 836.1 получают соответствующие продукты 836.2.
Смешанные фосфонатные диэфиры получают также альтернативным путем для введения группы К3О в промежуточное соединение 836.3, в которое уже введена гидроксиэфирная часть. В данном способе промежуточное соединение монокислоты 836.3 превращают в активированное производное 836.6, в котором Ьу представляет собой отщепляемую группу, такую как хлор, имидазол и т.п., как описано ранее. Затем активированное промежуточное соединение реагирует с гидроксисоединением К3 ОН в присутствии основания с образованием смешанного диэфирного продукта 836.4.
Способ иллюстрируют на схеме 36, пример 4. В данной последовательности реакций фосфонатная монокислота 836.22 реагирует с трихлорметансульфонилхлоридом в тетрагидрофуране, содержащем коллидин, как описано в I Меб. СЬет., 1995, 38, 4648, с образованием трихлорметансульфонилоксипродукта 836.23. Данное соединение реагирует с 3-(морфолинметил)фенолом 836.24 в дихлорметане, содержащем триэтиламин, с образованием смешанного диэфирного продукта 836.25.
С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо 3-(морфолинметил)фенола 836.24 различных спиртов К3ОН получают соответствующие продукты 836.4.
Фосфонатные эфиры 836.4 получают также с помощью реакций алкилирования, осуществляемых на моноэфирах 834.1. Реакцию между монокислотой 834.1 и галогенэфиром 836.7 проводят в полярном растворителе в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, как описано в Апа1. СЬет., 1987, 59, 1056, или триэтиламин, как описано в Г Меб. СЬет., 1995, 38, 1372, либо в неполярном растворителе, таком как бензол, в присутствии 18-краун-6, как описано в 8уп. Сотт., 1995, 25, 3565.
Способ иллюстрируют на схеме 36, пример 5. В данном способе проводят реакцию монокислоты 836.26 с этил-2-бром-3-фенилпропионатом 836.27 и диизопропилэтиламином в диметилформамиде при 80°С с образованием смешанного диэфирного продукта 836.28.
С помощью вышеописанного способа, но при использовании вместо этил-2-бром-3фенилпропионата 836.27 других галогенэфиров 836.7 получают соответствующие продукты 836.4.
Схема 36, пример 1 __£_орь НОСН2СН(Ме)СО2Е1 ЧОН 836.10
536.9
- 61 019419
Схема 36, пример
Схема 36, пример
О —Ρ-ΟΡΙ1 ОН
8ОС12
836.18
836.9
836.19
ЕЮ2ССН(ОН)СН2СН2СОМН2
836.20 η2ν
О —РЧ-ОРЬ о
536.21
Схема 36, пример 4
Схема 36, пример 5 —|>-онМе—(°
СО2Е1
536.22
О —Рч-О8О2СС13 Р
Ме—{
СО2Е1
836.23
—Р-ОСН(Вп)СО2Е1 ОСН2СР3
536.26 836.28
Схема 37 иллюстрирует способы получения фосфонатных диэфиров, в которых оба эфирных заместителя включают карбоалкоксигруппы.
Соединения получают непосредственно или опосредованно из фосфоновых кислот 834.6. В одном альтернативном варианте фосфоновую кислоту присоединяют к гидроксиэфиру 837.2, используя условия, ранее приведенные на схемах 34-36, такие как реакции связывания с использованием дициклогексилкарбодиимида или аналогичных реагентов и в условиях реакции Митсунобу с образованием диэфирного продукта 837.3, в котором эфирные заместители идентичны.
Данный способ иллюстрируют на схеме 37, пример 1. В данном способе проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6 с тремя молярными эквивалентами бутиллактата 837.5 в присутствии Альдридиола2 и трифенилфосфина в пиридине приблизительно при 70°С с образованием диэфира 837.6.
С помощью вышеописанного способа, но при использовании вместо бутиллактата 837.5 других гидроксиэфиров 837.2 получают соответствующие продукты 837.3. Альтернативно, диэфиры 837.3 получают алкилированием фосфоновой кислоты 834.6 галогенэфиром 837.1. Реакцию алкилирования про
- 62 019419 водят, как представлено на схеме 36 для получения эфиров 836.4.
Данный способ иллюстрируют на схеме 37, пример 2. В данном способе проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6 с избытком этил-3-бром-2-метилпропионата 837.7 и диизопропилэтиламина в диметилформамиде приблизительно при 80°С, как описано в Апа1. СБеш., 1987, 59, 1056, получая диэфир 837.7.
С помощью вышеописанного способа, но при использовании вместо этил-3-бром-2метилпропионата 837.7 разных галогенэфиров 837.1 получают соответствующие продукты 837.3. Диэфиры 837.3 получают также посредством реакций замещения активированных производных 834.7 фосфоновой кислоты гидроксиэфирами 837.2. Реакцию замещения проводят в полярном растворителе в присутствии подходящего основания, как представлено на схеме 36. Реакцию замещения осуществляют в присутствии избытка гидроксиэфира с образованием диэфирного продукта 837.3, в котором эфирные заместители идентичны, или последовательно с ограниченными количествами различных гидроксиэфиров для получения диэфиров 837.3, в которых эфирные заместители различны.
Способы иллюстрируют на схеме 37, примеры 3 и 4. Как показано в примере 3, фосфорилдихлорид 835.22 реагирует с 3 мол.экв. этил-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропионата 837.9 в тетрагидрофуране, содержащем карбонат калия, с образованием диэфирного продукта 837.10.
С помощью вышеописанного способа, но при использовании вместо этил-3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропионата 837.9 других гидроксиэфиров 837.2 получают соответствующие продукты 837.3.
На схеме 37, пример 4, представлена реакция замещения между эквимолярными количествами фосфорилдихлорида 835.22 и этил-2-метил-3-гидроксипропионата 837.11 с образованием моноэфирного продукт 837.12. Реакцию проводят в ацетонитриле при 70° в присутствии диизопропилэтиламина. Затем продукт реагирует в тех же самых условиях с одним молярным эквивалентом этиллактата 837.13 с образованием диэфирного продукта 837.14. С помощью вышеописанных способов, но при использовании вместо этил-2-метил-3-гидроксипропионат 837.11 и этиллактата 837.13 последовательных реакций с другими гидроксиэфирами 837.2 получают соответствующие продукты 837.3.
Схема 37
Схема 37, пример 1
Схема 37, пример 2
Схема 37, пример 3
О —р—он он
834.6 о
—р-он он
534.6 о
-V
835.22
НОСН(СН3)СО2Ви
837.5
ВгСН2СН(СНз)СО2Е!
-------->837.7 (НОСНз^НСОгЕ!
---------->. 537.9
О —Р\—ОСН(СН3)СО2Ви ОСН(СН3)СО2Ви
837.6 о
—Е—ОСН2СН(СН3)СО2Е1
ОСН2СН(СН3)СО2Е1
537.8 о
—(^-ОСН2СН(СН2ОН)СО2
ОСН2СН(СН2ОН)С02Е1
837.10
- 63 019419
Схема 37, пример 4
837
НОСН(СН3)СО2Е1
837.13 о
—Рч-ОСН2СН(СНз)СО2Е1 С1
837.12
О —Р-ОСН2СН(СН3)СО2Е1
ОСН(СН3)СО2Е1
837.14
Промежуточные соединения 2,2-диметил-2-аминоэтилфосфоновой кислоты можно получить способом, представленным на схеме 5. Конденсация 2-метил-2-пропансульфинамида с ацетоном дает сульфилимин 838.11 (см. I. 0гд. 0Ьет. 1999, 64, 12). Добавление диметилметилфосфоната лития к 838.11 приводит к образованию 838.12. Кислый метанолиз 838.12 дает амин 838.13. Защита амина группой 0Ь/ и удаление метильной группы приводят к образованию фосфоновой кислоты 838.14, которую можно превратить в требующееся соединение 838.15 (см. схему 38а) при использовании вышеописанных способов. Альтернативный синтез соединения 838.14 также представлен на схеме 38Ь. Коммерчески доступный 2амино-2-метил-1-пропанол превращают в азиридины 838.16 согласно методам, описанным в литературе (см. I. 0гд. 0Ьет. 1992, 57, 5813; 8уп. Ье!!. 1997, 8, 893). Раскрытие азиридина фосфитом дает 838.17 (см. Те!гаЬебгоп ЬеП. 1980, 21, 1623). Повторная защита 838.17 приводит к образованию 838.14.
Схема 38а
Примеры и иллюстративные варианты осуществления Примеры
Βζό
2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-0-бензоил-альфа-0-арабинофуранозилбромид (2) (Тапп е! а1., Ю0, 1985, 50, р. 3644; Но^е11 е! а1., Ю0, 1988, 53, р. 85).
К раствору соединения 1 (120 г, 258 ммоль), коммерчески доступного в фирме Бауоз или 0М8 сЬетюаЬ, в 0Н2012 (1 л) добавляют 33% НВг/уксусной кислоты (80 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, охлаждают ледяной водой и медленно нейтрализуют в течение 1-2 ч. ΝπΙ 10X0 (раствор 150 г/1,5 л). Фазу 0Н2012 отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и промывают ΝπΙ 10(0 до исчезновения кислоты. Органическую фазу сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает продукт 2 в виде масла желтого цвета (~115 г).
С1
ΒζΟ
2-дезокси-2-фтор-3,5-ди-О-бензоил-бета-Б-арабинофуранозил-9Н-6-хлорпурин (3) (Ма е! а1. I. Меб. 0Иеп1. 1997, 40, 2750; Магсрю/ е! а1. I. Меб. 0Ьет. 1990, 33, 978; НПбеЬгапб е! а1. I. 0гд. 0Ьет. 1992, 57, 1808; Ка71т1егс7ик е! а1. 1А08 1984, 106, 6379).
К суспензии ОН (14 г, 60%) в ацетонитриле (900 мл), в трех порциях добавляют 6-хлорпурин (52,6 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. По каплям добавляют раствор соединения 2 (258 ммоль) в ацетонитриле (300 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасят уксусной кислотой (3,5 мл), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между 0Н2012 и водой. Органическую фазу сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают 0Н2012 и затем Е!0Н (в целом ~1:2) для осаждения требуемого продукта 3 в виде твердого вещества желтоватого цвета (83 г, 65% от соединения 1).
- 64 019419
ОМе
НО
2-дезокси-2-фтор-бета-О-арабинофуранозил-6-метоксиаденин (4)
К суспензии соединения 3 (83 г, 167 ммоль) в метаноле (1 л) при 0°С добавляют №1ОМе (25 мас.%, 76 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасят уксусной кислотой (~11 мл, рН 7). Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный в результате остаток разделяют между гексаном и водой (приблизительно 500 мл гексана и 300 мл воды). Водный слой отделяют и органический слой еще раз смешивают с водой (приблизительно 300 мл). Водные фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении до ~100 мл.
Продукт 4 осаждают и собирают фильтрованием (42 г, 88%).
ОМе
Нб
2-дезокси-2-фтор-5-карбокси-бета-О-арабинофуранозил-6-метоксиаденин (5) (Мокк е! а1. 1. С11еп!. §ос. 1963, р. 1149).
Смесь Р1/С (10%, 15 г (20-30% мол.экв.) в виде водной суспензии) и NаНСОз (1,5 г, 17,94 ммоль) в Н2О (500 мл) перемешивают при 65°С под Н2 в течение 0,5 ч. Затем реакционной смеси дают охладиться, помещают под вакуум и несколько раз под сильным напором продувают Ν2 для полного удаления всего Н2. Затем добавляют соединение 4 (5,1 г, 17,94 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 65°С под О2 (в баллонах) до завершения реакции по данным ЬС-М§ (жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии) (как правило, 24-72 ч). Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Р!/С отмывают большим количеством Н2О. Объединенные фильтраты концентрируют до ~30 мл и подкисляют (рН 4) добавлением НС1 (4н.) при 0°С. Осажденное твердое вещество черного цвета собирают фильтрованием. Неочищенный продукт растворяют в минимальном количестве метанола и фильтруют через слой силикагеля (элюируя метанолом). Фильтрат концентрируют и кристаллизуют из воды, что дает соединение 5 (2,5 г) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
ом»
I (2'К,3'§,4'К,5'К)-6-метокси-9-[тетрагидро-4-йод-3-фтор-5-(диэтоксифосфинил)метокси-2-фуранил]пурин (6) (2ет11ска е! а1. 1. Атег. СНет. §ос. 1972, 94, р. 3213).
К раствору соединения 5 (22 г, 73,77 ммоль) в ДМФ (400 мл) добавляют ДМФ динеопентилацеталь (150 мл, 538 ммоль) и метансульфоновую кислоту (9,5 мл, 146,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80-93°С (внутренняя температура) в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют и промывают NаНСОз, а затем солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и диэтил(гидроксиметил)фосфонат (33 мл, 225 ммоль) растворяют в СН2С12 (250 мл) и охлаждают до -40°С. По каплям добавляют раствор монобромида йода (30,5 г, 1,1 моль) в СН2С12 (100 мл). Смесь перемешивают при температуре от -20 до -5°С в течение 6 ч. Затем реакцию гасят NаНСОз и №ь§2О3. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая продукт 6 (6 г, 15,3%).
Альтернативный способ получения соединения 6.
Раствор соединения 5 (2,0 г, 6,7 ммоль) в ТГФ (45 мл) обрабатывают трифенилфосфином (2,3 г, 8,7 ммоль) под Ν2. Медленно добавляют диизопропилазодикарбоксилат (1,8 г, 8,7 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в СН2С12 (20 мл) и затем обрабатывают диэтил(гидроксиметил)фосфонатом (4,5 г, 27 ммоль). Смесь охлаждают до -60°С и затем добавляют холодный раствор монобромида йода (2 г, 9,6 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь нагревают до -10°С
- 65 019419 и затем оставляют при -10°С на 1 ч. Реакционную смесь разводят СН2С12, промывают насыщенным водным NаΗСОз, а затем водным тиосульфатом натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении досуха. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (элюируют 25% этилацетатом в СН2С12, затем переходят на 3% метанол в СН2С12) с образованием продукта 6 (0,9 г, 33%).
ОМе
Р (2'В,5'В)-6-метокси-9-[3-фтор-2,5-дигидро-5-(диэтоксифосфинил)метокси-2-фуранил]пурин (7)
К раствору соединения 6 (6 г, 11,3 ммоль) в уксусной кислоте (2,5 мл) и метаноле (50 мл) по каплям добавляют №С1О (10-13%) (50 мл). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и затем фильтруют для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая продукт 7 (4 г, 88%).
динатриевая соль (2'В,5'В)-9-(3-фтор-2,5-дигидро-5-фосфонометокси-2-фуранил)аденина (8)
Раствор соединения 7 (2,3 г, 5,7 ммоль) в метаноле (6 мл) смешивают с гидроксидом аммония (2830%) (60 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при 120°С в течение 4 ч, охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток сушат под вакуумом в течение 12 ч. Остаток растворяют в ДМФ (диметилформамиде) (40 мл) и добавляют бромтриметилсилан (3,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном NаΗСОз (2,3 г в 100 мл воды). Раствор выпаривают и остаток очищают на колонке С-18 (40 мкм), элюируя водой. Водные фракции подвергают сублимационной сушке, получая динатревую соль соединения 8 (1,22 г, 57%).
Пример получения моноамидата (9).
Динатриевую соль соединения 8 (25 мг, 0,066 ммоль), гидрохлорид (8)-А1а-О-циклобутилового эфира (24 мг, 2 экв., 0,133 ммоль) и фенол (31 мг, 0,333 ммоль) смешивают в безводном пиридине (1 мл). Добавляют триэтиламин (111 мкл, 0,799 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 60°С под азотом. В отдельной колбе растворяют 2'-альдритиол (122 мг, 0,466 ммоль) и трифенилфосфин (103 мг, 0,466 ммоль) в безводном пиридине (0,5 мл) и полученный раствор желтоватого цвета перемешивают в течение 15-20 мин. Затем данный раствор добавляют к раствору соединения 8 в одной порции. Объединенную смесь перемешивают при 60°С под азотом в течение 16 ч, получая прозрачный раствор от желтого до светло-коричневого цвета. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворяют в СН2С12 и очищают хроматографией на силикагеле (элюируя линейным градиентом 005% МеОН в СН2С12), получая масло. Полученное в результате масло растворяют в ацетонитриле и воде и очищают препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) (линейный градиент, 5-95% ацетонитрила в воде). Очищенные фракции объединяют и подвергают сублимационной сушке, получая моноамидат 9 в виде порошка белого цвета.
Пример получения бис-амидата (10).
Динатриевую соль соединения 8 (12 мг, 0,032 ммоль) и гидрохлорид (8)-А1а-О-н-Рг эфира (32 мг, 6 экв., 0,192 ммоль) смешивают в безводном пиридине (1 мл). Добавляют триэтиламин (53 мкл,
- 66 019419
0,384 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при 60°С под азотом. В отдельной колбе растворяют 2'-альдритиол (59 мг, 0,224 ммоль) и трифенилфосфин (49 мг, 0,224 ммоль) в безводном пиридине (0,5 мл) и полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15-20 мин. Затем данный раствор добавляют к раствору соединения 8 в одной порции. Объединенную смесь перемешивают при 60°С под азотом в течение 16 ч, получая прозрачный раствор от желтого до светло-коричневого цвета. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворяют в СН2С12 и очищают хроматографией на силикагеле (элюируя линейным градиентом 005% МеОН в СН2С12), получая масло. Полученное в результате масло растворяют в ацетонитриле и воде и очищают препаративной ВЭЖХ (линейный градиент, 5-95% ацетонитрила в воде). Очищенные фракции объединяют и подвергают сублимационной сушке, получая бис-амидат в виде порошка белого цвета.
Пример получения моноамидата (11).
Соединение 8 (1,5 г, 4 ммоль) смешивают с солью НС1 этилаланинового эфира (1,23 г, 8 ммоль) и фенолом (1,88 г, 20 ммоль). Добавляют безводный пиридин (35 мл), а затем ТЕА (тетраэтиламмоний) (6,7 мл, 48 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С под азотом в течение 15-20 мин. 2'-Альдритиол (7,3 г) смешивают в отдельной колбе с трифенилфосфином (6,2 г) в безводном пиридине (5 мл) и полученную в результате смесь перемешивают в течение 10-15 мин, получая прозрачный раствор светло-желтого цвета. Затем раствор добавляют к вышеописанной смеси и перемешивают в течение ночи при 60°С. Смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить пиридин. Полученный в результате остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное в результате масло растворяют в дихлорметане и нагружают на сухую колонку СотЫНакй, 40 г, элюируя линейным градиентом 0-5% метанола в дихлорметане в течение 10 мин и затем 5% метанолом в дихлорметане в течение 7-10 мин. Фракции, включающие желательный продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая пену. Пену растворяют в ацетонитриле и очищают препаративной ВЭЖХ, получая соединение 11 (0,95 г). Соединение 11 (950 мг) растворяют в маленьком количестве ацетонитрила и оставляют при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают маленьким количеством ацетонитрила. Твердое вещество представляет собой С8-327625. Фильтрат выпаривают под вакуумом и затем нагружают на колонку СЫга1рак А8-Н, уравновешенную в буфере А, 2% этаноле в ацетонитриле. Изомер А, соединение 12, элюируют буфером А при скорости 10 мл/мин на 17 мин. После этого используют буфер 13,50% метанол в ацетонитриле для элюции с колонки изомера 13 на 8 мин. Все растворители удаляют и затем соединения перерастворяют в ацетонитриле и воде. Образцы подвергают сублимационной сушке (масса 348 мг).
н
Пример 11Ь.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,39 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 5,96-5,81 (т, 4Н), 4,03-3,79 (т, 10Н), 3,49 (8, 1Н), 3,2 (т, 2Н), 1,96-1,69 (т, 10Н), 1,26 (т, 4Н), 0,91 (т, 12Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СЭС13) 20,37 (8, 1Р).
МС (данные масс-спектрометрии) (М+1) 614.
Пример 12Ь.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,39 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,27-7,11 (т, 5Н), 6,82 (8, 1Н),
5,97-5,77 (т, 4Н), 4,14-3,79 (т, 6Н), 3,64 (ΐ, 1Н), 2,00-1,88 (Ьт, 4Н), 1,31 (άά, 3Н), 0,91 (т, 6Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 20,12 (8, 0,5Р), 19,76 (8, 0,5Р).
МС (М+1) 535.
Пример 13Ь.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 8,39 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 6,81 (т 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,81 (8, 1Н), 4,98 (т, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,37 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 1,71 (т, 4Н), 1,25 (т, 12Н), 0,90 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 586,3.
- 67 019419
Пример 14.
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,38 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 6,80 (т 1Н), 5,93 (т, 1Н), 5,79 (5, 1Н), 4,02 (т, 6Н), 3,42 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 1,65 (т, 4Н), 1,35 (т, 8Н), 0,92 (т, 12Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 614,3.
Пример 15.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,38 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 6,80 (т 1Н), 5,93 (т, 2Н), 5,80 (5, 1Н), 3,91 (т, 6Н), 3,42 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 1,91 (т, 2Н), 1,40 (т, 6Н), 0,90 (т, 12Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 586,3.
Пример 16.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,37 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 6,80 (т 1Н), 6,18 (5, 1Н), 5,93 (т, 1Н), 5,79 (5, 1Н), 4,02 (т, 6Н), 3,46 (т, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 1,61 (т, 4Н), 1,32 (т, 10Н), 0,92 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 614,3.
Пример 17.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,29 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 6,84 (т 1Н), 6,00 (5, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 4,04 (т, 8Н), 1,66 (т, 4Н), 1,38 (т, 6Н), 0,98 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 558,3.
Пример 18.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,29 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 6,84 (т 1Н), 5,99 (5, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 4,04 (т, 8Н), 1,67 (т, 4Н), 1,23 (т, 6Н), 0,95 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 558,3.
Пример 19.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,29 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 4,03 (т, 8Н), 1,66 (т, 8Н), 0,93 (т, 12Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 586,3.
Пример 20.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,25 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,21 (т, 10Н), 6,80 (т 1Н), 5,91 (5, 1Н), 5,72 (т, 1Н), 4,04 (т, 6Н), 3,50 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 1,47 (т, 8Н), 0,92 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 738,4.
Пример 21.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,24 (5, 2Н), 7,33 (т, 10Н), 6,81 (т 1Н), 5,88 (5, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 5,12 (т, 4Н), 3,94 (т, 4Н), 1,35 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 654,3.
Пример 22.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,38 (6, 1Н), 8,12 (6, 1Н), 7,31-7,10 (т, 5Н), 6,81 (т, 1Н),
5.98- 5,75 (т, 4Н), 4,23-3,92 (т, 7Н), 3,65 (т, 1Н), 1,63 (т, 3Н), 1,26 (т, 4Н), 1,05-0,78 (т, 3Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии: δ 21,01 (5, 0,6Р), 20,12 (5, 0,4Р).
МС (М+1) 521.
Пример 23.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 8,40 (6, 1Н), 8,13 (6, 1Н), 7,30-7,10 (т, 5Н), 6,82 (т, 1Н),
5.99- 5,77 (т, 3Н), 4,22-3,92 (т, 6Н), 3,61 (т, 1Н), 1,65 (т, 4Н), 1,26-0,71 (т, 6Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 20,99 (5, 0,6Р), 20,08 (5, 0,4Р).
МС (М+1) 535.
Пример 24.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,39 (6, 1Н), 8,08 (6, 1Н), 7,28-6,74 (т, 10Н), 5,90 (т, 4Н), 4,37 (т, 1Н), 4,05 (т, 5Н), 3,56 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 1,22 (т, 3Н), 0,88 (т, 3Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 20,95 (5, 0,5Р), 20,01 (5, 0,5Р).
МС (М+1) 611.
Пример 25.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 8,38 (6, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,31-7,11 (т, 5Н), 6,82 (5, 1Н),
5,96-5,76 (т, 4Н), 4,22-3,63 (т, 6Н), 2,17 (Ьт, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,30 (т, 4Н), 0,88 (т, 3Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 20,75 (5, 0,5Р), 19,82 (5, 0,5Р)
МС (М+1) 521.
Пример 26.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,40 (6, 1Н), 8,09 (6, 1Н), 7,27-6,74 (т, 10Н), 5,93-5,30 (т, 4Н), 4,39 (т, 1Н), 4,14-3,77 (т, 4Н), 3,58 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 1,90 (т, 3Н), 1,26 (т, 1Н), 0,85 (т, 6Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 20,97 (5, 0,5Р), 20,04 (5, 0,5Р).
МС (М+1) 611.
Пример 27.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,31 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 6,84 (т 1Н), 6,02 (5, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 4,98 (т,2Н), 4,01 (т, 2Н), 3,66 (т, 4Н), 1,23 (т, 12Н).
- 68 019419
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 530,2.
Пример 28.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,31 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 6,84 (т 1Н), 6,01 (8, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,86 (т, 4Н), 3,68 (т, 4Н), 1,92 (т, 2Н), 0,93 (т, 12Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 558,3.
Пример 29.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,29 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 6,84 (т 1Н), 5,99 (8, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 4,01 (т, 8Н), 1,66 (т, 8Н), 1,32 (т, 8Н), 0,96 (т, 12Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 642,4.
Пример 30.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,25 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,24 (т, 10Н), 6,80 (т 1Н), 5,90 (8, 1Н), 5,71 (т, 1Н), 5,25 (т, 4Н), 4,57 (т, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 2,92 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 706,4.
Пример 31.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,32 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,00 (8, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 3,93 (т, 4Н), 3,71 (8, 3Н), 3,60 (8, 3Н), 1,51 (т, 26Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 666,5.
Пример 32.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 8,39 (8, 1Н), 8,17 (Д, 1Н), 7,32-6,82 (т, 5Н), 6,82 (8, 1Н), 5,98-5,81 (т, 3Н), 4,27-3,64 (т, 6Н), 1,94 (т, 1Н), 0,90 (т, 6Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 21,50 (8, 0,5Р), 21,37 (8, 0,5Р).
МС (М+1) 521.
Пример 33.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,39 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,27-7,14 (т, 5Н), 6,85 (8, 1Н),
5.97- 5,77 (т, 4Н), 4,186-4,05 (т, 7Н), 1,60 (т, 3Н), 1,29 (т, 7Н), 0,90 (т, 3Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 20,69 (8, 0,6Р), 19,77 (8, 0,4Р).
МС (М+1) 549.
Пример 34.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,39 (Д, 1Н), 8,07 (Д, 1Н), 7,27-6,74 (т, 10Н), 5,91 (т, 2Н), 5,69 (т, 2Н), 5,27 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 5,05 (т, 2Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 20,94 (8, 0,5Р), 19,94 (8, 0,5Р).
МС (М+1) 595.
Пример 35.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 8,39 (Д, 1Н), 8,11 (Д, 1Н), 7,28-7,10 (т, 5Н), 6,82 (8, 1Н),
5.98- 5,76 (т, 3Н), 4,18-3,56 (т, 4Н), 3,59 (т, 1Н), 1,74-0,70 (т, 12Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 21,00 (8, 0,6Р), 20,09 (8, 0,4Р).
МС (М+1) 549.
Пример 36.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СПС13): δ 8,39 (Д, 1Н), 8,12 (Д, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,15 (т, 3Н), 6,82 (8, 1Н), 5,94 (ДД, 1Н), 5,80 (8, 3Н), 5,02 (т, 1Н), 4,23-3,58 (т, 6Н), 2,18 (8,3Н), 1,23 (т, 6Н).
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии (СОС13): δ 21,54 (8, 0,5Р), 21,43 (8, 0,5Р).
МС (М+1) 507.
Пример 37.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,30 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 6,84 (т 1Н), 6,00 (8, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 4,06 (т, 8Н), 1,31 (т, 12Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 530,3.
Пример 38.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,24 (т, 10Н), 6,84 (т 1Н), 5,91 (8, 1Н), 5,75 (т, 1Н), 4,08 (т, 6Н), 3,60 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 1,21 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 682,4.
Пример 39.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,22 (т, 10Н), 6,81 (т, 1Н), 5,90 (8, 1Н), 5,72 (т, 1Н), 4,02 (т, 6Н), 3,63 (т, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 1,58 (т, 4Н), 0,87 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 710,4.
Пример 40.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,22 (т, 8Н), 6,95 (т, 1Н), 6,82 (т 1Н), 5,90 (т, 2Н), 5,72 (т, 1Н), 3,95 (т, 4Н), 3,63 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 1,55 (т, 2Н), 0,86 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 597,4.
Пример 41.
Данные '11 ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,20 (т, 9Н), 6,96 (т, 1Н), 6,81 (т 1Н), 5,97 (т, 2Н), 5,73 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 1,13 (т, 6Н).
- 69 019419
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 597,5.
Пример 42.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,33 (т, 10Н), 6,83 (т, 1Н), 5,92 (т, 2Н), 5,15 (т, 2Н), 4,25 (т, 4Н), 3,20 (т, 1Н), 1,90 (т, 4Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 595,6.
Пример 43.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,15 (т, 5Н), 6,83 (т, 1Н), 5,98 (т, 2Н), 4,10 (т, 5Н), 2,50 (т, 4Н), 2,01 (т, 3Н), 1,22 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 567,3.
Пример 44.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,15 (т, 5Н), 6,83 (т, 1Н), 5,98 (т, 2Н), 4,10 (т, 5Н), 2,57 (т, 1Н), 1,80 (т, 6Н), 1,25 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 547,7.
Пример 45.
Данные Ή ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,17 (т, 5Н), 6,85 (т, 1Н), 5,99 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 4,12 (т, 3Н), 1,56 (т, 4Н), 1,28 (т, 3Н), 0,88 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 549,3.
Пример 46.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,12 (т, 10Н), 6,83 (т, 1Н), 5,99 (т, 2Н),
5.72 (т, 1Н), 4,10 (т, 4Н), 3,65 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 1,89 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 623,4.
Пример 47.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,15 (т, 10Н), 6,82 (т, 1Н), 5,99 (т, 2Н),
5.73 (т, 1Н), 3,99 (т, 4Н), 3,65 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 1,02 (т, 1Н), 0,51 (т, 2Н), 0,20 (т, 2Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 609,3.
Пример 48.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,20 (т, 9Н), 6,96 (т, 1Н), 6,81 (т 1Н), 5,97 (т, 2Н), 5,73 (т, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н) 1,07 (т, 3Н), 0,82 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 611,2.
Пример 49.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,20 (т, 2Н), 7,25 (т, 6Н), 6,82 (т 1Н), 5,95 (т, 2Н), 5,68 (т, 1Н), 3,93 (т, 6Н), 3,50 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 0,95 (т, 6Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 617,3.
Пример 50.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,23 (т, 2Н), 7,18 (т, 10Н), 6,96 (т, 1Н), 6,81 (т 1Н), 5,94 (т, 2Н), 5,72 (т, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 1,81 (т, 4Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 609,3.
Пример 51.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): 8,25 (т, 2Н), 7,20 (т, 9Н), 6,96 (т, 1Н), 6,81 (т 1Н), 5,97 (т, 2Н), 5,73 (т, 1Н), 4,71 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 1,49 (т, 2Н), 1,07 (т, 3Н), 0,82 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 611,4.
Пример 52.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,29 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,20 (т, 5Н), 6,85 (т, 1Н),
5.97 (т, 2Н), 4,85 (т, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,26 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 533,3.
Пример 53.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,29 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,20 (т, 5Н), 6,85 (т, 1Н),
5.98 (т, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 4,03 (т, 7Н), 2,15 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,26 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 549,2.
Пример 54.
Данные !Н ЯМР-спектроскопии (СП3ОП): δ 8,24 (т, 2Н), 6,85 (т, 1Н), 6,01 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,09 (т, 5Н), 1,38 (т, 3Н) 1,23 (т, 3Н).
Данные масс-спектрометрии (т/е): (М+Н)+ 513,2.
Пример 55.
Данные 'Н ЯМР-спектроскопии для смеси диастереомеров по фосфору (300 МГц, СО3ОЭ очищенный растворенный остаток, 3,30 ррт): δ (ррт) 8,22-8,27 (т, 2Н), 7,09-7,34 (т, 5Н), 6,84 (Ьг 8, 1Н), 5,936,02 (т, 2Н), 5,00-5,14 (т, 1Н), 4,01-4,26 (т, 2Н), 3,89-3,94 (т, 1Н), 1,50-1,88 (т, 8Н), 1,23, (Ьг !, 3Н, 1=6,8 Гц).
- 70 019419
Данные 31Р ЯМР-спектроскопии для смеси диастереомеров по фосфору (121 МГц, 1Н несвязанный):
δ (ррт) 23,56, 22,27 (соотношение ~60:40).
Иллюстративные варианты осуществления
Й1 Н2 штг
55 А1а ОРИ еРеп! 546 5
54 А1а ОСНгСР5 ЕЕ 512.36
53 А1а ОРЬ Мигал 4Н 548.47
52 А1а ОРИ сВиЕ 532.47
50 РМе(Й) ОРИ ЕЕ 582.53
56 РИе(А) ОРИ Е1 582.53
57 А1а(В) ОРИ ЕЕ 506.43
51 РПа ори а8и(8) 61058
58 РЬе ОРИ с0и 608 57
49 РЬе ОСНзСРа Ι&ι 616.51
59 А1в(Л) ОРЬ Εί 506.43
48 РЬе ОРИ з8и(К) 610.58
во АМВ) ОРИ СНгсРг 532.47
в1 АНА) ОРЬ СНгСРг 532.47
62 РГи(В) ОРЬ л8и 610.58
¢3 РЬе(А) ОРЬ лВи 61058
47 РЬе ОРЬ СНзсРг 60В 57
46 РЬ· ОРЬ СНэсВи 622 59
45 А1а ОРЬ 3-рвЛГ 548 51
64 АВА(В) ОРЬ ΕΙ 52046
65 АВА(А) ОРЬ ΕΙ 620 46
44 АДа ОРЬ СНгсВи 546.5
43 Ме! ОРЬ а 566 55
42 Рго ОРЬ Вл 594 54
- 71 019419
66 Рйе(В) ОРГ) )Ви 610.58
67 РЬе(А) ОРГ) ϊΒυ 610.58
41 РЬе ОМ) ГРг 596.56
40 рье ОРП орг 596.56
79 АЬ ОРИ СНгсРг 532.47
ев РЬв ОРГ) а 582.53
69 АЬ ОРГ) Е( 506.43
70 АВА орь лРет 562.54
39 РЬе РЬе пРг 709.71
ЗВ РЬе Р№ ЕГ 561.66
37 А1а АЙ Е» 529.47
71 СНА ОРГ) Ме 574.55
36 61у ОРЬ ГРг 506.43
35 АВА ОРТ) пВи 548.51
34 РЬе ОРГ) а1Гу1 594.54
33 АЬ ОРГ) пРепГ 54В.51
32 ОРГ) Ви 520.46
72 АВА орг) Ви 548 51
- 72 019419
73 Ай ОРЪ пВи 534.48
31 СНА СНА Ме 868.7
30 Р1>8 РЬв АВу1 705.68
29 АВА АВА пРегП 641.68
28 Яу 61у >Ви 557.52
27 <Уу С1у ϊΡγ 529.47
26 РЬе ОРЬ (Ви 810.58
25 А1Э ОРП лРг 520.46
24 РПе ОРЪ пВи 81058
23 АВА ОРП ггРг 534.48
22 АВА ОРП Е1 520.46
21 Ай Ай Вл 853.61
20 рпе РПе лВи 737,77
19 АВА АВА лРг 585.57
18 АВА АВА Е1 557.52
17 Ай Ай пРг 557.52
74 АЙ ОРИ (Рг 520.46
75 Ай ОРП Вл 568.5
16 АЙ АЙ лВи 585.57
15 АЙ АЙ ίΒυ 585.57
14 АВА АВА пВи 813.63
13Ь АВА АВА ΪΡγ 585.57
12Ь АЬ ОРИ ®и 534.48
77 АВА ОРП Ме 506.43
78 АВА ОРП !Рг 534 48
11Ь АВА АВА Ви 613.63
где А1а представляет собой Ь-аланин;
Р1е представляет собой Ь-фенилаланин;
Ме! представляет собой Ь-метионин;
АВА представляет собой (8)-2-аминомасляную кислоту;
- 73 019419
Рго представляет собой Ь-пролин;
СНА представляет собой 2-амино-3-(8)-циклогексилпропионовую кислоту;
С1у представляет собой глицин.
Карбоксильные группы аминокислот К1 или К2 эстерифицированы, как показано в колонке эфиров, где сРеп! означает циклопентановый эфир;
Е! означает этиловый эфир;
3-фуран-4Н означает (К)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир;
сВи! означает циклобутановый эфир;
кВи(8) означает (8)-втор-бутиловый эфир;
кВи(К) означает К-втор-бутиловый эфир;
1Ви означает изобутиловый эфир;
СН2сРг означает метилциклопропановый эфир, где А или В в скобках показывают один стереоизомер по атому фосфора, причем менее полярный изомер показан как (А) и более полярный - как (В).
Все вышеприведенные литературные и патентные материалы, таким образом, специально включены в виде ссылки в местах их цитирования. Конкретно приведенные разделы и страницы цитированных выше работ определенным образом включены в виде ссылки. Изобретение описано достаточно подробно, чтобы дать возможность обычному специалисту в данной области осуществить и использовать объект следующих вариантов осуществления. Очевидно, что в объеме и сущности изобретения можно сделать определенные модификации способов и композиций следующих вариантов осуществления.
В представленном описании надстрочные и подстрочные индексы заданных переменных величин различны. Например, К1 отличается от К1.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов ВИЧ, охватываемые общей структурной формулой или их фармацевтически приемлемые соли, где К1 и К2 выбраны из следующей таблицы:
    К1 К2 ЕвЮГ А1а ОРИ сРвп! А!а ОСН2СР3 ΕΙ А1а ОРК ЗЛигшмн А1а ОРК сВи! РЬе(В) ОРК Е( РКе(А) ОРК Е1 РКе ОРК ®Ви(8) РКе ОРК сВи РКе ОСН2СР3 ΐΒυ А1а(А) ОРК Е1
    - 75 019419
    РНе ОРН •Ви(Н) А1а(В) ОРН СНгсРг А1а(А) ОРН СНясРг РНе(В) ОРН пВи РНе<А) ОРН η Ви РНе ОРН СНасРг РНе ОРН СНаСВи А1а ОРН 3-репХ АВА(В) ОРН ЕХ АВА<А> ОРН ЕХ А1а ОРН СН2сВи МеХ ОРН ЕХ Рго ОРН Вп РНе(В) ОРН 1Ви РНе<А) ОРН (Ви РНе ОРН 1Рг Ρήθ ОРН пРг А1а ОРН СНгсРг РНе ОРН ЕХ А1а ОРН ЕХ АВА ОРН пРепХ РНе РНе пРг РНе РНе ЕХ ' А1а А1а ЕХ СНА ОРН Ме О1у ОРН ΙΡΓ АВА ОРН пВи РНе ОРН а11у! А1а ОРН пРепХ <31у ОРН (Ви АВА ОРН 1Ви А1а ОРН пВи СНА СНА Ме РНе РНе А11у1 АВА АВА пРепХ СЭ1у <Э1у <Ви
    - 76 019419 в которой А1а представляет собой Ь-аланин;
    РЬе представляет собой Ь-фенилаланин;
    Μеί представляет собой Ь-метионин;
    АВА представляет собой (8)-2-аминомасляную кислоту;
    Рго представляет собой Ь-пролин;
    СНА представляет собой 2-амино-3-(8)-циклогексилпропионовую кислоту;
    С1у представляет собой глицин;
    карбоксильные группы аминокислот К1 или К2 этерифицированы, как показано в колонке эфиров, где сРеп1 означает циклопентановый эфир;
    Εί означает этиловый эфир;
    3-фуран-4Н означает (В)-тетрагидрофуран-3-иловый эфир;
    с-Ви1 означает циклобутановый эфир;
    зВи(8) означает (8)-втор-бутиловый эфир;
    зВи(В) означает (В)-втор-бутиловый эфир;
    1Ви означает изобутиловый эфир;
    СН2сРг означает метилциклопропановый эфир;
    пВи означает н-бутиловый эфир;
    СН2сВи означает метилциклобутановый эфир;
    3-рей означает 3-пентиловый эфир;
    ηΡеηί означает н-пентиловый эфир;
    1Рг означает изопропиловый эфир;
    пРг означает н-пропиловый эфир;
    аллил означает аллиловый эфир;
    Ме означает метиловый эфир;
    Вп означает бензиловый эфир;
    А или В в скобках обозначают один стереоизомер по атому фосфора, причем менее полярный изомер показан как (А) и более полярный показан как (В).
  2. 2. Аналоги по п.1, имеющие формулу (XX)
    - 77 019419 или их фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Фосфонатный аналог соединения ингибитора ВИЧ, имеющий формулу (XXX) р (XXX) или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ или ВИЧ-ассоциированного нарушения, включающая фармацевтический наполнитель и эффективное в отношении вирусов количество аналогов по п.1.
  5. 5. Композиция по п.4, включающая второе вещество, активное в отношении вирусов.
  6. 6. Набор для лечения ВИЧ или ВИЧ-ассоциированного нарушения, включающий аналоги по п.1 и по меньшей мере один ингредиент, активный в отношении вирусов.
  7. 7. Набор по п.6, в котором по меньшей мере один активный ингредиент выбран из группы, включающей алдеслейкин, ламивудин, никавир, гадолиний тексафирин, энфувиритид, семапимод гидрохлорид, элвуцитабин, циановирин Ν, азодикарбамид, тенофовир дизопроксил фумарат, сампидин, сульфат целлюлозы, дапивирин, этравирин, адарджилейкин-α, глиминокс, додецилсульфат натрия, анкривирок, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин, дарунавир, маравирок, сульфонированный гесперидин, иммунитор У-1, ацетат фталат целлюлозы.
  8. 8. Набор по п.7, в котором один из активных ингредиентов выбран из группы, состоящей из антивирусных соединений: трувада, виреад, эмтрива, б4Т, сустива или ампренавир.
  9. 9. Набор по п.6, в котором по меньшей мере один активный ингредиент выбран из группы, включающей абакавир сульфат, абакавир сульфат/ламивудин, адефовир дипивоксил, ампренавир, атазанавир сульфат, делавирдин мезилат, дидезоксицитидин/зальцитабин, дидезоксицитидин/диданозин, эфавиренц, эмтрицитабин, фосампренавир кальция, фоскарнет натрия, индинавир сульфат, ламивудин, ламивудин/зидовудин, лопинавир, лопинавир/ритонавир, нелфмавир мезилат, невирапин, ритонавир, саквинавир мезилат, ставудин, тенофовир дизопроксил фумарат/эмтрицитабин, типранавир, зидовудин/азидотимидин.
  10. 10. Набор по п.9, в котором один из активных ингредиентов выбран из группы, состоящей из антивирусных соединений: трувада, виреад, эмтрива, б4Т, сустива или ампренавир.
  11. 11. Набор по п.8 для применения в терапевтическом лечении.
  12. 12. Набор по п.10 для применения в терапевтическом лечении.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.4 для применения в терапевтическом лечении.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.5 для применения в терапевтическом лечении.
  15. 15. Аналоги по п.1 для применения в лечении от ретровирусов и гепаднавирусов.
  16. 16. Применение аналогов по п.1 для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ или ВИЧ-ассоциированного нарушения.
  17. 17. Терапевтический способ лечения ВИЧ или ВИЧ-ассоциированных нарушений при использовании аналогов по п. 1.
  18. 18. Способ лечения нарушений, ассоциированных с ВИЧ, включающий введение пациенту, инфицированному ВИЧ-инфекцией или находящемуся в группе риска ВИЧ-инфекции, фармацевтической композиции, которая включает терапевтически эффективное количество аналогов по любому из пп.1-3.
  19. 19. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ или ВИЧ-ассоциированного нарушения, включающая фармацевтический наполнитель и эффективное в отношении вирусов количество фосфонатного аналога по п.3.
  20. 20. Композиция по п.19, включающая второе вещество, активное в отношении вирусов.
  21. 21. Применение фосфонатного аналога по п.3 для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ или ВИЧ-ассоциированного нарушения.
  22. 22. Применение фосфонатного аналога по п.3 в качестве лекарственного средства при лечении ретровирусных заболеваний и вирусных гепатитов.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200700363A 2004-07-27 2005-07-26 Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич, фармацевтическая композиция и набор, их включающие, и способ лечения нарушений, ассоциированных с вич EA019419B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59181104P 2004-07-27 2004-07-27
PCT/US2005/026504 WO2006110157A2 (en) 2004-07-27 2005-07-26 Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700363A1 EA200700363A1 (ru) 2009-12-30
EA019419B1 true EA019419B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=35502668

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700363A EA019419B1 (ru) 2004-07-27 2005-07-26 Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич, фармацевтическая композиция и набор, их включающие, и способ лечения нарушений, ассоциированных с вич
EA200700362A EA019559B1 (ru) 2004-07-27 2005-07-27 Антивирусное соединение, в частности ингибирующее вич, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования с его помощью

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700362A EA019559B1 (ru) 2004-07-27 2005-07-27 Антивирусное соединение, в частности ингибирующее вич, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования с его помощью

Country Status (36)

Country Link
US (11) US7871991B2 (ru)
EP (4) EP3539546A1 (ru)
JP (3) JP2008508291A (ru)
KR (2) KR101233824B1 (ru)
CN (4) CN101027062A (ru)
AP (2) AP2412A (ru)
AR (1) AR051922A1 (ru)
AT (2) ATE505196T1 (ru)
AU (2) AU2005330489B2 (ru)
BR (2) BRPI0512690A (ru)
CA (2) CA2574514A1 (ru)
CY (2) CY1111709T1 (ru)
DE (2) DE602005027466D1 (ru)
DK (2) DK1778251T3 (ru)
EA (2) EA019419B1 (ru)
ES (3) ES2363160T3 (ru)
HK (2) HK1103648A1 (ru)
HR (4) HRP20070078A2 (ru)
HU (1) HUE043207T2 (ru)
IL (2) IL180758A (ru)
IS (2) IS8595A (ru)
LT (1) LT2258376T (ru)
ME (2) ME01945B (ru)
MX (2) MX2007001053A (ru)
NO (5) NO339020B1 (ru)
NZ (2) NZ553405A (ru)
PL (4) PL216369B1 (ru)
PT (2) PT2258376T (ru)
RS (2) RS51799B (ru)
SG (1) SG155164A1 (ru)
SI (2) SI2258376T1 (ru)
TR (1) TR201906416T4 (ru)
TW (1) TWI362934B (ru)
UA (2) UA88313C2 (ru)
WO (2) WO2006110157A2 (ru)
ZA (2) ZA200701466B (ru)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2003298658A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
ATE490788T1 (de) 2003-04-25 2010-12-15 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonate analoge
DE602005027466D1 (de) * 2004-07-27 2011-05-26 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
WO2007014352A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
US8324179B2 (en) 2007-02-09 2012-12-04 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2008098374A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
US8658617B2 (en) * 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
PT2552930E (pt) 2010-03-31 2015-11-17 Gilead Pharmasset Llc 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1-(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2- il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropilo cristalino
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR086492A1 (es) 2011-05-19 2013-12-18 Gilead Sciences Inc Procedimientos e intermediarios para preparar agentes anti-hiv
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
EP2567961A1 (en) 2011-09-08 2013-03-13 Straitmark Holding AG Method for the manufacture of compounds containing an alpha-oxyphosphorus group by using an activator
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
KR20200090975A (ko) 2011-10-07 2020-07-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항-바이러스 뉴클레오티드 유사체의 제조 방법
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EA031301B1 (ru) 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
UY34824A (es) 2012-05-25 2013-11-29 Janssen R & D Ireland Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MY172519A (en) * 2012-12-28 2019-11-28 Tarveda Therapeutics Inc Solid polymeric controlled release nanoparticle
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3273028B1 (en) * 2014-05-28 2019-07-10 Volvo Truck Corporation A turbocompound unit
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2016030863A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2016036759A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CA2972014C (en) 2014-12-24 2019-09-24 Gilead Sciences, Inc. Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
NZ733125A (en) 2014-12-24 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
HUE056470T2 (hu) 2014-12-26 2022-02-28 Univ Emory Vírusellenes N4-Hidroxicitidin származékok
RS56787B1 (sr) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Toll-like receptor koji modulira jedinjenja 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
CN107531727B (zh) 2015-04-02 2019-11-29 吉利德科学公司 多环氨甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
JP2018529714A (ja) 2015-09-30 2018-10-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物および組合せ物
TWI814056B (zh) 2015-12-15 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 人類免疫不全病毒中和抗體
CN109071467B (zh) * 2016-03-09 2023-04-04 艾丽奥斯生物制药有限公司 无环抗病毒药
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3597646B1 (en) 2016-08-19 2023-06-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
RU2647576C1 (ru) * 2017-02-28 2018-03-16 Васильевич Иващенко Александр Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения
JP7009517B2 (ja) 2017-06-21 2022-01-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ ｇｐ１２０およびｃｄ３を標的とする多重特異性抗体
ES2892402T3 (es) 2017-08-01 2022-02-04 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
GB2590198B (en) 2017-12-07 2022-02-23 Univ Emory N4-hydroxycytidine derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CA3084569A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3752495B1 (en) 2018-02-15 2023-07-19 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
CN112055712B (zh) 2018-02-16 2023-07-14 吉利德科学公司 用于制备可用于治疗逆转录病毒科病毒感染的治疗性化合物的方法和中间体
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
SG11202012043RA (en) 2018-07-03 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
MX2021011394A (es) 2019-03-22 2021-10-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona triciclica puenteada y su uso farmaceutico.
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
JP7454645B2 (ja) 2019-07-16 2024-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN114727999A (zh) 2019-11-26 2022-07-08 吉利德科学公司 用于预防hiv的衣壳抑制剂
KR20220131918A (ko) 2019-12-24 2022-09-29 카나 바이오사이언스, 인코포레이션 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2021173522A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating hiv infection
EP4121437A1 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN115996925A (zh) 2020-06-25 2023-04-21 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
KR20230048118A (ko) 2020-08-07 2023-04-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스폰아미드 뉴클레오티드 유사체의 프로드러그 및 이의 약학적 용도
EP4228656A2 (en) * 2020-08-18 2023-08-23 Yeda Research and Development Co. Ltd Anti-viral and anti-tumoral compounds
CN114262348A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 上海本仁科技有限公司 环状核苷磷酸酯类化合物及其应用
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20220144923A1 (en) 2020-11-11 2022-05-12 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
LT4196479T (lt) 2021-01-19 2023-12-11 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji piridotriazino junginiai ir jų panaudojimo būdai
WO2022245814A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 Rome Therapeutics, Inc. Methods of treating medical conditions and inhibiting line1 reverse transcriptase using a substituted 4-fluoro-2,5-dihydrofuranyl phosphonic acid or related compound
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022401696A1 (en) 2021-12-03 2024-05-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013869A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-20 Gilead Sciences, Inc. Methylene phosphonate nucleoside analogs and oligonucleotide analogs made therefrom
WO2003090690A2 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
WO2004096235A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096286A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2005012324A2 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
WO2005063751A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
WO2006015261A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276351A (en) 1980-06-30 1981-06-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyvinyl butyral plasticized with tetraethyleneglycol di-2-ethylhexanoate
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4649041A (en) 1983-07-20 1987-03-10 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263952B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
JPH035439Y2 (ru) 1985-06-04 1991-02-12
WO1987001284A1 (en) 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
US6492352B1 (en) 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
US4978655A (en) 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5028595A (en) 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5466793A (en) * 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
ZA894534B (en) 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
JP2722673B2 (ja) 1989-05-31 1998-03-04 住友化学工業株式会社 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法
GB8927915D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5563142A (en) 1989-12-28 1996-10-08 The Upjohn Company Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
ATE131825T1 (de) 1990-06-13 1996-01-15 Arnold Glazier Phosphorylierte prodrugs
DE69116750T2 (de) 1990-07-04 1996-11-14 Merrell Dow Pharma 9-Purinyl-Phosphonsäurederivate
US5177064A (en) 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
EP0468119A1 (en) 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
DE4138584A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
US5519021A (en) 1992-08-07 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DE4308096A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5654286A (en) 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
DE69426904T2 (de) 1993-06-29 2001-10-11 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-Nukleotid Ester-Derivate
AU7491694A (en) 1993-07-14 1995-02-13 Ciba-Geigy Ag Cyclic hydrazine compounds
US5656745A (en) 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
EP0719273B1 (en) 1993-09-17 2010-11-03 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (fr) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
MX9702030A (es) 1994-09-26 1997-06-28 Shionogi & Co Derivado de imidazol.
EP0789695A2 (en) 1994-11-04 1997-08-20 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting hiv protease
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ES2097703B1 (es) 1995-04-12 1997-12-01 Decox S L Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion.
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
EP0836604A1 (en) 1995-06-29 1998-04-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azabicyclic compounds
US5750493A (en) 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5646180A (en) 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
RU2106353C1 (ru) 1996-03-19 1998-03-10 Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2
US5874577A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE69716924T2 (de) 1996-08-13 2003-03-20 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid-verbindungen
WO1998011906A1 (en) 1996-09-17 1998-03-26 Amur Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid drug derivatives
ATE271058T1 (de) 1996-10-09 2004-07-15 Pharmasset Ltd Mycophenol bisphosponatverbindungen
EP0994106B1 (en) 1996-12-26 2004-03-17 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of carbamoylated imidazole derivatives
AU1810399A (en) * 1997-12-10 1999-06-28 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Method for synthesizing
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
WO1999062921A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CO5261510A1 (es) 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
WO2000052015A2 (en) 1999-03-05 2000-09-08 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
JP4773010B2 (ja) 1999-06-25 2011-09-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈのカーバメート阻害剤のプロドラッグ
US6581606B2 (en) 1999-07-06 2003-06-24 The Rx Files Corporation Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
PT1233770E (pt) 1999-12-03 2008-04-24 Univ California At San Diego Compostos de fosfonato
CA2393359A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
US6767900B2 (en) 2000-02-29 2004-07-27 Mitsubishi Pharma Corporation Phosphonate nucleotide compound
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
KR20030019423A (ko) 2000-06-13 2003-03-06 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 프로페논 유도체를 함유하는 의약 조성물
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
SI2682397T1 (sl) 2000-07-21 2017-08-31 Gilead Sciences, Inc. Predzdravila fosfonatnih nukleotidnih analogov in postopki za selekcijo in izdelavo le-teh
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
ATE343384T1 (de) 2000-09-08 2006-11-15 Zeria Pharm Co Ltd Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend aminothiazole derivate zur behandlung von motorischen störungen des dickdarms
RU2188203C2 (ru) 2000-10-05 2002-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
DK1354888T3 (da) 2000-12-28 2009-09-21 Kissei Pharmaceutical Glukopyranosyloxypyrazolderivater og anvendelse deraf i medikamenter
EP2360166A1 (en) 2001-01-22 2011-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MXPA03005403A (es) * 2001-01-31 2003-09-25 Warner Lambert Co Metodo para carbamoilar alcoholes.
CA2436668C (en) 2001-02-12 2009-05-26 Wyeth Novel succinate salt of o-desmethyl-venlafaxine
US6962684B2 (en) 2001-05-31 2005-11-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Activated alumina formed body and method for producing the same
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
RU2004101289A (ru) 2001-06-20 2005-07-10 Нуэволюшн А/С (Dk) Способ синтеза молекулы на матрице
KR20020097384A (ko) 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
DE50212935D1 (de) 2001-07-20 2008-12-04 Bioagency Ag Organo-phosphorverbindungen zur aktivierung von gamma/delta-t-zellen
KR100879693B1 (ko) * 2001-08-17 2009-01-21 상꾜 아그로 가부시키가이샤 2-시클로프로필-6-메틸페놀
JP2005508924A (ja) 2001-08-30 2005-04-07 三菱ウェルファーマ株式会社 抗ウイルス剤
ATE320256T1 (de) 2001-11-29 2006-04-15 Pfizer Prod Inc Succinate des 5,8,14-triazatetracyclo(10.3.1.0 2, 11 .0 4,9 )-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaens und pharmazeutische zusammensetzungen
WO2003050129A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
HUP0402662A2 (hu) 2001-12-12 2005-05-30 Pfizer Products Inc. Az E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metilpiridin-3-iloxi)fenilamino]kinazolin-6-il}-allil)acetamid sói, előállításuk és rák elleni alkalmazásuk
UA77033C2 (ru) 2001-12-21 2006-10-16 Mgi Gp Inc Способ получения водорастворимых фосфонооксиметильных производных спирта и фенола
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
AU2003210787B2 (en) 2002-02-01 2009-04-23 Medinol Ltd. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
EP1472230B1 (en) 2002-02-08 2009-06-17 Conforma Therapeutic Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2003080078A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
US6958349B2 (en) * 2002-04-10 2005-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
EP1832583A1 (en) 2002-09-30 2007-09-12 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene sulphuric acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these
AU2003290816A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides as antiviral agents
WO2005011709A1 (en) 2003-02-19 2005-02-10 Yale University Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
MXPA05011287A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Analogos de fosfonato anti-cancer.
WO2004096237A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
NZ542343A (en) 2003-04-25 2009-03-31 Gilead Sciences Inc Immunomodulator phosphonate conjugates
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005047898A2 (en) 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
KR20060028632A (ko) 2003-04-25 2006-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항염증 포스포네이트 화합물
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
JP2007502329A (ja) 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
WO2004111050A1 (ja) * 2003-06-16 2004-12-23 Ajinomoto Co., Inc. イノシン誘導体及びその製造方法
MXPA06001938A (es) 2003-08-18 2006-05-17 Lundbeck & Co As H Trans-1-(6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina.
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
MXPA06007095A (es) 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de cinasa.
US20050171126A1 (en) * 2003-12-26 2005-08-04 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of purine nucleoside compounds
US7404949B2 (en) 2004-03-15 2008-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving
AU2005254155A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain
WO2006015262A2 (en) 2004-07-29 2006-02-09 Coherix, Inc. Method for processing multiwavelength interferometric imaging data
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US7154505B2 (en) 2004-11-11 2006-12-26 Stonecube Limited Method of and apparatus for generating a representation of an object
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
MY148074A (en) 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
WO2007019255A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
CN101378759A (zh) 2005-12-16 2009-03-04 惠氏公司 三唑并嘧啶化合物的冻干组合物
US20060223820A1 (en) 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
AU2008218186C1 (en) * 2007-02-23 2014-07-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20090163449A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Eastman Chemical Company Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
JP4330086B1 (ja) 2009-02-09 2009-09-09 株式会社テクネス 非酸化物セラミックス製品の製造方法
EP2305680A3 (en) 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
US20140094609A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013869A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-20 Gilead Sciences, Inc. Methylene phosphonate nucleoside analogs and oligonucleotide analogs made therefrom
WO2003090690A2 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds and the compounds as such
WO2003091264A2 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
WO2004096235A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096286A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
WO2005012324A2 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
WO2005063751A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
WO2006015261A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HERDEWIJN P. ET AL.: "3'-substituted 2'3'-dodeoxynucleoside analogues as potential anti HIV agents". J. MED. CHEM., vol. 30, 1987, pages 1270-1278, XP008065043, page 1273, column 1; table 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL216369B1 (pl) 2014-03-31
BRPI0512690A (pt) 2007-11-27
RS58600B1 (sr) 2019-05-31
SG155164A1 (en) 2009-09-30
AU2005267800A1 (en) 2006-02-09
AU2005267800B2 (en) 2012-05-24
NO339222B1 (no) 2016-11-21
NO339020B1 (no) 2016-11-07
EA200700363A1 (ru) 2009-12-30
LT2258376T (lt) 2019-05-10
NO20161612A1 (no) 2007-04-26
HRP20110527T1 (hr) 2011-08-31
IS8594A (is) 2007-01-23
IL180758A (en) 2011-12-29
ME01945B (me) 2011-12-31
CN101031306A (zh) 2007-09-05
ZA200701465B (en) 2008-09-25
JP2008508315A (ja) 2008-03-21
EP1778251A2 (en) 2007-05-02
IL180758A0 (en) 2007-07-04
NO20071077L (no) 2007-04-26
US20190345190A1 (en) 2019-11-14
JP4954877B2 (ja) 2012-06-20
KR101233823B1 (ko) 2013-02-18
NO20071078L (no) 2007-04-26
PT1778251E (pt) 2011-06-29
US7871991B2 (en) 2011-01-18
ME03423B (me) 2020-01-20
AP2629A (en) 2013-03-28
DK1778251T3 (da) 2011-07-18
EP1778249B1 (en) 2010-05-26
PL1778251T3 (pl) 2011-09-30
JP2011201911A (ja) 2011-10-13
EP3539546A1 (en) 2019-09-18
ES2346454T3 (es) 2010-10-15
US8329926B2 (en) 2012-12-11
US20130090302A1 (en) 2013-04-11
HK1103649A1 (en) 2007-12-28
KR101233824B1 (ko) 2013-02-18
IL180781A (en) 2011-12-29
PL382846A1 (pl) 2008-01-21
HRP20070078A2 (en) 2007-05-31
CN101914124A (zh) 2010-12-15
US9579332B2 (en) 2017-02-28
HRP20190712T1 (hr) 2019-05-31
IS2840B (is) 2013-06-15
TR201906416T4 (tr) 2019-05-21
AP2007003912A0 (en) 2007-02-28
US20090202470A1 (en) 2009-08-13
PL382843A1 (pl) 2008-01-21
US8697861B2 (en) 2014-04-15
JP2008508291A (ja) 2008-03-21
ATE469163T1 (de) 2010-06-15
NO342571B1 (no) 2018-06-18
MX2007001053A (es) 2007-07-25
MX2007001059A (es) 2008-01-16
NO342132B1 (no) 2018-03-26
US20140288294A1 (en) 2014-09-25
UA88313C2 (ru) 2009-10-12
EA019559B1 (ru) 2014-04-30
KR20070053722A (ko) 2007-05-25
NZ553405A (en) 2010-03-26
PL230036B1 (pl) 2018-09-28
WO2006110157A3 (en) 2007-01-18
WO2006015261A2 (en) 2006-02-09
NO20180243A1 (no) 2007-04-26
SI2258376T1 (sl) 2019-04-30
CY1111709T1 (el) 2015-10-07
CN101914124B (zh) 2012-07-18
CN101031306B (zh) 2010-09-22
PL2258376T3 (pl) 2019-09-30
EP1778251B1 (en) 2011-04-13
CA2574121A1 (en) 2006-02-09
EP2258376A1 (en) 2010-12-08
WO2006110157A9 (en) 2007-03-08
WO2006015261A3 (en) 2006-11-16
US20180086784A1 (en) 2018-03-29
WO2006110157A2 (en) 2006-10-19
ZA200701466B (en) 2008-04-30
US20170088576A1 (en) 2017-03-30
AR051922A1 (es) 2007-02-21
IS8595A (is) 2007-01-23
AP2007003899A0 (en) 2007-02-28
CN101935333A (zh) 2011-01-05
EA200700362A1 (ru) 2008-08-29
US20070049754A1 (en) 2007-03-01
DE602005027466D1 (de) 2011-05-26
CA2574121C (en) 2014-07-15
TW200618804A (en) 2006-06-16
BRPI0512683A (pt) 2008-04-01
EP1778249A2 (en) 2007-05-02
KR20070043867A (ko) 2007-04-25
UA91688C2 (en) 2010-08-25
ES2363160T3 (es) 2011-07-22
CN101027062A (zh) 2007-08-29
DK2258376T3 (en) 2019-04-15
NZ553406A (en) 2010-08-27
DE602005021506D1 (de) 2010-07-08
US20130090299A1 (en) 2013-04-11
US20090012037A1 (en) 2009-01-08
ATE505196T1 (de) 2011-04-15
CY1121623T1 (el) 2020-07-31
AP2412A (en) 2012-06-01
US9457035B2 (en) 2016-10-04
SI1778251T1 (sl) 2011-07-29
IL180781A0 (en) 2007-06-03
NO20161521L (no) 2007-04-26
HK1103648A1 (en) 2007-12-28
AU2005330489B2 (en) 2011-08-25
RS51799B (en) 2011-12-31
US8318701B2 (en) 2012-11-27
HRP20070079A2 (en) 2007-05-31
PT2258376T (pt) 2019-05-31
US20170210770A1 (en) 2017-07-27
ES2720618T3 (es) 2019-07-23
EP2258376B1 (en) 2019-02-27
AU2005330489A1 (en) 2006-10-19
US20190315785A1 (en) 2019-10-17
CA2574514A1 (en) 2006-10-19
HUE043207T2 (hu) 2019-08-28
TWI362934B (en) 2012-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019419B1 (ru) Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич, фармацевтическая композиция и набор, их включающие, и способ лечения нарушений, ассоциированных с вич
US9139604B2 (en) Antiviral phosphonate analogs
US7842672B2 (en) Phosphonate inhibitors of HCV
KR20040108756A (ko) 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제
KR20060061930A (ko) 항암성 포스포네이트 유사체
KR101154532B1 (ko) 항바이러스 포스포네이트 유사체
AU2011224011A1 (en) Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD