RU2647576C1 - Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения - Google Patents
Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2647576C1 RU2647576C1 RU2017106615A RU2017106615A RU2647576C1 RU 2647576 C1 RU2647576 C1 RU 2647576C1 RU 2017106615 A RU2017106615 A RU 2017106615A RU 2017106615 A RU2017106615 A RU 2017106615A RU 2647576 C1 RU2647576 C1 RU 2647576C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- cyclobutyl
- amino
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- -1 cyclobutyl fumarate (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate Chemical compound 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims abstract description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- MCHJHRXBRLDHOB-OICLAXGHSA-N cyclobutyl (2S)-2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](OC[P@@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OC1CCC1)C)C MCHJHRXBRLDHOB-OICLAXGHSA-N 0.000 claims abstract 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 61
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- BYUYRWRYAISPPF-UHFFFAOYSA-N cyclobutyloxycyclobutane Chemical compound C1CCC1OC1CCC1 BYUYRWRYAISPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- LLLFNUBBUSEYEA-SNAWJCMRSA-N (E)-4-cyclobutyloxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OC1CCC1 LLLFNUBBUSEYEA-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 2
- HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N hydron;6-hydroxy-1h-pyridin-2-one;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(=O)N1 HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- MCHJHRXBRLDHOB-JTISZYJISA-N NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](OCP(=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OC1CCC1)C)C Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](OCP(=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OC1CCC1)C)C MCHJHRXBRLDHOB-JTISZYJISA-N 0.000 abstract 2
- MCHJHRXBRLDHOB-SDODGLBJSA-N cyclobutyl (2S)-2-[[[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound NC1=C2N=CN(C2=NC=N1)C[C@H](OC[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OC1CCC1)C)C MCHJHRXBRLDHOB-SDODGLBJSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 22
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 5
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 5
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 3
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- MEJAFWXKUKMUIR-FHPNUNMMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 MEJAFWXKUKMUIR-FHPNUNMMSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=NC2=C1N IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- HEEMEYWHDTVJBL-YFKPBYRVSA-N cyclobutyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OC1CCC1 HEEMEYWHDTVJBL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N dipropan-2-yl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
- C07C53/16—Halogenated acetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым изомерным формам циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1 и его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают противовирусным действием и могут быть использованы при лечении гепатита В, ВИЧ-инфекции. Соединения обладают высокими фармакокинетическими параметрами метаболизма, высокой противовирусной активностью и селективностью, превосходящей действие известных используемых в настоящее время аналогов. Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат соответствует формуле 1
Предпочтительно указанное соединение представляет собой циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.1 или циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.2 и их фармацевтически приемлемые соли
Предпочтительные соли собой представляют собой фумарат циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1.1; полуфумарат циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1.2; гидрохлорид циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1.3; фумарат циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.2.1; полуфумарат; циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.2.2 или гидрохлорид циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.2.3. Структурные формулы указанных соединений указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1, 1.1 и 1.2 и их фумаратов, полуфумаратов, гидрохлоридов, взаимодействием циклобутилового эфира L-аланина формулы (2) и соединения формулы 3
При необходимости проводят разделение соединения формулы 1 на соответствующие стереоизомеры 1.1 и 1.2 и необязательной обработкой полученных соединений 1.1 или 1.2 соответствующей кислотой. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к химиотерапевтическим средствам для лечения вирусных и раковых заболеваний. Эти соединения являются пролекарствами ингибиторов вируса имунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ, HBV) ДНК-полимеразы, вируса гепатита С полимеразы (ВГС, HCV) и предназначены для лечения вируса иммунодефицита человека, гепатита С, гепатита В, а также ко-инфекций ВИЧ/ВГС, ВИЧ/ВГВ, ВИЧ/ВГС/ВГВ и ВГС/ВГВ.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к лентивирусам приматов, которые являются этиологическими агентами синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Болезнь была впервые описана в 1981 году, а ВИЧ-1 был выделен в конце 1983 г. С тех пор СПИД стал всемирной эпидемией, расширяется по масштабам и величине, такие инфекции как ВИЧ-инфекции повлияли на различные группы населения и географические регионы. Миллионы людей заражены во всем мире; в случае заражения люди остаются инфицированными всю жизнь. В течение десяти лет, при отсутствии антиретровирусной терапии, у подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных индивидуумов болезнь развивается со смертельным исходом под влиянием инфекций, вызванных в результате ВИЧ-индуцированных недостатков в иммунной системе. СПИД является одной из самых важных проблем общественного здравоохранения во всем мире в начале 21-го века. Развитие высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) при хроническом подавлении репликации и профилактики СПИДа ВИЧ является крупным достижением в области медицины ВИЧ [http://basicmedicalkey.com/aids-and-lentiviruses/].
ВИЧ продолжает оставаться одной из основных глобальных проблем общественного здравоохранения. В 2015 году, с ВИЧ живут 36,7 миллиона человек (в том числе 1,8 миллиона детей) - глобальная распространенность ВИЧ на уровне 0,8%. Подавляющее большинство из этого числа живут в странах с низким и средним уровнем доходов. В том же году, 1,1 миллиона человек умерли от заболеваний, связанных со СПИДом. С начала эпидемии, по оценкам экспертов, 78 миллионов человек заразились ВИЧ и 35 миллионов человек умерли от связанных со СПИДом заболеваний. По оценкам, 25,5 миллиона человек, зараженных ВИЧ, живут в странах Африки к югу от Сахары. Подавляющее большинство из них (по оценкам, 19 миллионов) живут на востоке и на юге Африки, что составило 46% новых случаев ВИЧ-инфекции во всем мире в 2015. Около 40% всех людей, живущих с ВИЧ, не знают, что у них есть вирус [http://www.avert.org/global-hiv-and-aids-statistics].
Развитие антиретровирусных препаратов существенно изменило восприятие ВИЧ / СПИДа от фатального до хронического и потенциально управляемого заболевания, а также наличие и введение антиретровирусной терапии (APT) привело к значительному снижению смертности и заболеваемости, связанной с ВИЧ и СПИДом. Существует взаимосвязь между антиретровирусной терапией (APT) и качеством жизни людей, живущих с ВИЧ и СПИДом, а также несколько исследований отметили сильную положительную связь между APT и улучшением качества жизни в различных областях среди людей, живущих с ВИЧ и СПИДом как в развитых, так и развивающихся странах [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3418767/].
ВИЧ-инфицированные пациенты живут дольше со времени введения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). При проведении антиретровирусной терапии продолжительность жизни пациента может быть продлена до 70-80 лет. Однако сопутствующая инфекция с ВГВ или/и ВГС приводит к повышенной заболеваемости и смертности от болезней печени. Неконтролируемая ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование ВГС-индуцированного склероза печени.
Сопутствующая инфекция ВИЧ/ВГВ является обычным явлением. Хроническая инфекция ВГВ встречается у 5-10% ВИЧ-инфицированных лиц, которые подвергаются ВГВ, со скоростью в 10 раз выше, чем для населения в целом [http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-05-03-04#S1X].
ВИЧ/ВГС-инфицированные больные имеют в три раза больший риск развития цирроза или декомпенсации заболевания печени, чем пациенты с ВГС - моноинфекцией [https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-arv-guidelines/26/hcv-hiv]. В 2006 году в многонациональной когорте, включающей более 25000 ВИЧ-инфицированных людей в США и Европе, 14% смертей были связаны с заболеваниями печени и, из них, 66% произошло у лиц с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГС [http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-00&doc=kb-05-03-05].
Моноинфекция ВГС или ВГВ представляет собой одну из основных причин хронических заболеваний печени во всем мире. Тем не менее, в эндемичных районах, значительное число пациентов инфицированы обоими вирусами в основном в результате общих путей передачи. Многочисленные исследования показали, что ВГС/ВГВ - инфицированные пациенты подвержены большему риску заболевания циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой по сравнению с моноинфицированными пациентами. Поразительно, что примерно у 60% пациентов с неактивной формой инфекции ВГВ до начала лечения гепатита С может происходить ВГВ реактивация, в то время как другие пациенты, инфицированные ВГВ испытывают проявление сероконверсии антигена гепатита В [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4367211/].
Нуклеозиды (и нуклеотиды уже используются в клинической практике в течение почти 50 лет и стали краеугольным камнем при лечении пациентов с вирусными инфекциями или раком. Разработка нескольких новых препаратов за последнее десятилетие показывает, что этот класс соединений все еще обладает большим потенциалом. Нуклеоз(т)иды сыграли важную роль в лечении вирусных заболеваний. Для пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) они оказались основой в ряде комбинированных схем лечения. В настоящее время нуклеоз(т)иды являются предпочтительным вариантом и стандартом лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (HBV).
Ряд нуклеоз(т)идных ингибиторов RT был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции [R.F. Shinazi et al. Pharmacology of current and promising nucleosides for the treatment of human immunodeficiency viruses. J. Antiviral Res. 2006, 71, 322-334. E. De Clereq. The nucleoside reverse transcriptase inhibitors, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, and protease inhibitors in the treatment of HIV infections (AIDS). Adva Pharmacol. 2013, 67, 317-358]. Некоторые из них используют в адъювантной терапии совместно с другими ингибиторами репликации ВИЧ, обеспечивающими удобные терапевтические режимы, которые стали стандартом в высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Эти комбинации включают Комбивир (Combivir®), Тризивир (Trizivir®), Эпзиком (Epzicom®), Трувадас (Truvadas), Атрипл (Atriple), Стрибил (Stribile), и Комплерас (Compleras). Трувадас, Атрипл, Комплерас и Стрибил включают нуклеозид эмтрицитабин и ациклический нуклеотид тенофовир диизопропилфумарат (TDF), в то время как Комбивир (CombivirTM), Тризивир (Trizivir) и Эпзиком (Epzicom), включают в себя комбинацию из двух или трех лекарств, содержащих нуклеозиды Зидовудин (Zidovudine (AZT)), Ламивудин (Lamivudine, 3ТС, Nuc21), и/или Абакавир (Abacavir (ABC)) [R.F. Shinazi et al. Pharmacology of current and promising nucleosides for the treatment of human immunodeficiency viruses. J. Antiviral Res. 2006, 71, 322-334]. Успех антиретровирусной терапии ВИЧ привел к резкому увеличению продолжительности жизни людей, инфицированных этой когда-то неизлечимой болезнью. Несмотря на эти успехи, продолжается поиск новых агентов, направленных на лечение хронически инфицированного населения, снижение резистенции и побочных эффектов, связанных с долгосрочным использованием лекарственных средств.
Одним из достаточно новых пролекарств противовирусного ациклического нуклеозида является фосфонат тенофовир (TFV). Улучшенные свойства по сравнению с ним показал дизопроксилфумарат тенофовир (TDF), а так же тенофовир алафенамид и его соли (TAF, GS-7340, Vemlidy). Это пролекарство является противовирусным препаратом и было предназначено именно для комбинированного лечения пациентов, нуждающихся в этом [WO 2002008241. US 7390791. A.S. Ray, M.W. Fordyce, M.J.M. Hitchcock. Tenofovir alafenamide: A novel prodrug of tenofovir for the treatment of Human Immunodeficiency Virus. Antiviral Research Volume 125, January 2016, Pages 63-70. WO 2002008241. US 7390791.
WO 2013025788, WO 2013116720, US 9296769.
http://www.gilead.ca/pdf/ca/genvoya_pm_english.pdf.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/nda/2015/207561_Origls000PharmR.pdf.].
n=0: TAF (Тенофовир алафенамид, GS-7340, Vemlidy).
n=1: TAF фумарат.
n=0,5: TAF полуфумарат.
В 2015 году FDA одобрило первую композицию на основе TAF для комбинированного лечения ВИЧ [http://www.dailykos.com/story/2013/4/l0/1200735/-Gilead-s-New-FDA-Approved-HIV-Drug-Improves-Nothing-So-Naturally-It-Costs-A-Lot], а в 2016 году TAF одобрен FDA в качестве препарата для лечения ВГВ [https://www.hepmag.com/article/fda-approves-vemlidy-tenofovir-alafenamide-taf-hepatitis-b].
TAF является мощным пролекарством против вируса гепатита В (HBV). По сравнению с TDF он имеет меньше побочных воздействий на кости и почки [http://www.aidsmap.com/Tenofovir-alafenamide-works-well-against-hepatitis-B-with-less-effect-on-bones-and-kidneys/page/3051008/].
Несмотря на значительный прогресс в разработке схем комбинированной антиретровирусной терапии, которые подавляют долговечные ВИЧ и ВГВ, необходимы новые, безопасные и способные поддерживать высокую эффективность на протяжении всей жизни пациентов препараты.
Авторы неожиданно обнаружили, что неизвестные ранее циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат общей формулы 1, его стереоизомер (циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.1 и циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.2, их изотопно-обогащенные аналоги, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, кристаллические или поликристаллические формы являются более эффективными пролекарствами TFV, представляющими интерес для комбинированного лечения вирусных заболеваний и прежде всего для лечения ВИЧ и гепатита В (ВГВ).
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если не ограничены иным в конкретных случаях, либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «пролекарство» относится к соединениям согласно настоящему изобретению, которые расщепляются химически или метаболически и становятся, путем сольволиза или в физиологических условиях, соединением по настоящему изобретению, которое фармацевтически активно в естественных условиях. Пролекарства часто имеют более высокую растворимость, тканевую совместимость, доставку или замедленное высвобождение у млекопитающих (see, Bungard, Н., Desing of products, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как, например, сложные эфиры, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией соединения исходной кислоты с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат, бензоат или другие ацилированные производные спиртов или аминов функциональных групп в соединениях по настоящему изобретению.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактериального и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «кристаллическая форма» - структура вещества, характеризующаяся упаковкой образующих их молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» - структура вещества, имеющая поликристаллическое строение, т.е. состоящая из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному, ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их вводят в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, дихлорацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в (Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большей начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительным субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть использовано любое из пролекарств общей формулы 1, его стерео изомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая сол, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в их сочетании с другим соединением, в том числе с ингибитором NS5A HCV.
Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекулами растворенного вещества, т.е. соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими, фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, воду, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат.
Настоящее изобретение относится к новому пролекарству TFV, представляющему собой циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат общей формулы 1, его стереоизомеру (циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноату формулы 1.1 и циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноату формулы 1.2) или их фармацевтически приемлемой соли,
Предпочтительными солями являются фумараты формулы 1.1.1 и 1.2.1 полуфумараты формулы 1.1.2 и 1.2.2 и гидрохлориды формулы 1.1.3 и 1.2.3.
Неожиданно, новые пролекарства формулы 1.1 и формулы 1.2 оказались более эффективными, чем известное пролекарство TAF и его соли, использующееся в настоящее время в терапии ВИЧ и ВГВ инфицированных субъектов. Действительно фумараты соединений формулы 1.1 и 1.2 метаболизируют в TVF и дифосфат TVF в периферических мононуклеарных клетках крови (РВМС) с образованием более высокой концентрации и AUClast метаболитов, чем с образованием этих метаболитов в сопоставимых условиях при метаболизме TAF. Как видно из Таблицы 1, скорость образования метаболита TVF пролекарства формулы 1.1 Сmах и AUClast дифосфата TVF (лекарства) почти в 2 раза выше, чем значения этих параметров наблюдаемых при метаболизме TAF. Более высокие значения Сmах и AUClast (Таблица 1) наблюдаются и при метаболизме пролекарства формулы 1.2 по сравнению с значениями этих параметров, наблюдаемых при метаболизме TAF.
Оценка антивирусной активности фумаратов соединений формулы 1.1, 1.2 и TAF в ВИЧ-тесте с использованием клеток SupT1 зараженых штаммом NL4.3 ВИЧ, несущей вирус GFP-репортер (NL4.3GFP), показала, что фумарат соединений формулы 1.1 оказался наиболее эффективным (Таблица 2). Его активность и селективность в 1,4 раза выше активности и селективности TAF.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для комбинированного лечения и профилактики вирусных инфекций в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая соединение общей формулы 1, или его стереоизомер, или их изотопно-обогащенный аналог, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, кристаллическую или полиморфную форму.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая фумарат, полуфумарат, дихлорацетат или гидрохлорид пролекарства формулы 1.1 или его изотопно-обогащенный аналог, гидрат, сольват, кристаллическую или поликристаллическую форму.
Согласно изобретению фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый наполнитель и дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), протеазы ингибирующих соединений, ненуклеозидных ВИЧ ингибиторов обратной транскриптазы, нуклеозидных ВИЧ ингибиторов - обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-нуклеотидного реверса транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-интегразы и ингибиторов CCR5.
Предметом изобретения является также способ лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы 1, или его стереоизомера, или их изотопно-обогащенного аналога, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, кристаллической или поликристаллической формы.
Предпочтительным является также способ лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы 1.1, или его изотопно-обогащенного аналога, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, кристаллической или поликристаллической формы.
Предпочтительным является также способ лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фумарата, или полуфумарата, или дихлорацетата или гидрохлорида пролекарства формулы 1.1 или его изотопно-обогащенного аналога, гидрата, сольвата, кристаллической или поликристаллической форм.
Предпочтительным является также способ лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества приведенной выше фармацевтической композиции.
Предметом изобретения является также способ лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который дополнительно включает введение субъекту одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ингибирующих соединений, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-интегразы и ингибиторов CCR5.
Предметом изобретения является также способ лечения инфекции ВГВ, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы 1, или его стереоизомера, или их изотопно-обогащенного аналога, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, кристаллической или поликристаллической формы.
Предпочтительным является способ лечения инфекции ВГВ, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фумарата, или полуфумарата, или дихлорацетата или гидрохлорида пролекарства формулы 1.1 или его изотопно-обогащенного аналога, гидрата, сольвата, кристаллической или поликристаллической формы.
Предметом изобретения является также способ лечения инфекции ВГВ, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ингибирующих соединений, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов ВИЧ-интегразы и ингибиторов CCR5.
Предметом изобретения является также способ лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, одной или нескольких доз терапевтически эффективного количества приведенной выше фармацевтической композиции.
Предметом изобретения является также способ получения циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат общей формулы 1, его стереоизомера (циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1 и циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноата формулы 1.2, и их фармацевтически приемлемых солей, взаимодействием циклобутилового эфира L-аланина формулы 2 с соединением общей формулы 3, с последующим при необходимости разделением соединения формулы 1 на соответствующие стереоизомеры 1.1 и 1.2 и необязательной обработкой полученных соединений 1.1 или 1.2 кислотой. Предпочтительными являются фумаровая кислота или соляная кислота.
Настоящее изобретение далее будет описано в связи с определенными вариантами осуществления, но не ограничивается ими. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают в себя конкретные варианты осуществления, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Общий протокол синтеза пролекарств общей формулы 1 (Схема 1).
К суспензии 3,63 г (10 ммоль) [(R)-2-(6-амино-пурин-9-ил)-1-метил-этоксиметил]фосфоновой кислоты монофенилового эфира (4) [WO 2013116720] в 14 мл сульфолана и 12 мл дихлорметана прикапывали при перемешивании 3 мл (40 ммоль) тионилхлорида. Затем смесь перемешивали с обратным холодильником при температуре 50-55°С под слабым током аргона в течение 15 ч. После этого к колбе подключали вакуум (мембранный насос) и в течение 2 часов удаляли летучие компоненты при 50-55°С. Реакционной массе давали охладиться до 30°С и при перемешивании вливали смесь 10 мл дихлорметана и 40 мл сухого ацетонитрила. Реакционную массу, содержащую хлорид (3) охлаждали до (-60)-(-50)°С и приливали раствор 1,546 г (12 ммоль) циклобутилового эфира L-аланина (2) и 4,172 мл (30 ммоль) триэтиламина в 6 мл ацетонитрила. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, затем разбавляли 100 мл дихлорметана и наносили раствор на ~100 мл силикагеля на стеклянном фильтре. Далее проводили выделение продукта методом сухой флэш-хроматографии, элюируя сначала дихлорметаном, 30% раствором ацетона в дихлорметане и затем чистым тетрагидрофураном. Получали 2 г соединения общей формулы 1 с соотношением стереоизомеров формулы 1.1 и 1.2 в соотношении 2:3. Разделение стереоизомеров формулы 1.1 и 1.2 проводили методом ВЭЖХ на оптической колонке Phenomenex Amylose-2 AXIA-Pac 250×21.20 мм в изократической системе AcCN:EtOH:HCOOH 200:20:0.5 со скоростью потока 20 мл/мин с УФ-детектором 254 нм. Циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.1, LC-MS (ESI) 489 (М+Н)+. 1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.06 (d, J=5.8 Hz, 3Н), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 4.13 (dd, J=14.3, 6.0 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.92-4.79 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.35-7.09 (m, 5H), 8.11 (d, J=16.6 Hz, 2H). Циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.2, LC-MS (ESI) 489 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.86-4.95 (m, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 5H), 8.13 (d, J=11.2 Hz, 2H). Фумараты 1.1.1 и 1.2.1 получали кристаллизацией стереоизомеров 1.1 и 1.2 с эквимолярным количеством фумаровой кислоты из 100 мл ацетонитрила. Фумарат (S)-циклобутил 2-((S)-(((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)(фенокси)-фосфориламино)-пропаноата (1.1.1), LC-MS (ESI) 489 (М+Н)+. 1Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.14 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 5.64 (t, J=11.1 Hz, 1H), 4.86 (p, J=7.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J1=14.4 Hz, J2=3.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J1=14.4 Hz, J2=6.6 Hz, 1H), 3.85 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H). 31P NMR (DMSO-d6, 121.5 MHz) δ 22.056. Фумарат (S)-циклобутил 2-((R)-(((R)-1-(6-амино-9H-пурин-9-ил)пропан-2-илокси)метил)(фенокси)фосфориламино)пропаноата (1.2.1), LC-MS (ESI) 489 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 5.53 (dd, J1=12.0 Hz, J2=10.5 Hz, 1H), 4.82 (p, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J1=14.4 Hz, J2=3.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J1=14.4 Hz, J2=5.7 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.3 Hz, 3H). 31P NMR (DMSO-d6, 121.5 MHz) δ 22.86.
Полуфумараты 1.1.2 и 1.2.2 получали двойной кристаллизацией стереоизомеров 1.1 и 1.2 с 0,5 экв фумаровой кислоты из ацетонитрила. Смесь нагревали до растворения твердых веществ, охлаждали до комнатной температуры и снова нагревали с обратным холодильником, чтобы вызвать диссоциацию второй ступени. Полуфумарат циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноата (1.1.2), LC-MS (ESI) 489 (М+Н)+. 1Н NMR 1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=19.6, 12.1 Hz, 3H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.64 (t, J=11.0 Hz, 1H), 4.93-4.79 (m, 1H), 4.27 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=14.4, 6.5 Hz, 1H), 3.98-3.71 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 1.94 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.71 (d, J=9.9 Hz, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.13 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3H). (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата (1.2.2), LC-MS (ESI) 489 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.54 (dd, J1=12.0 Hz, J2=10.4 Hz, 1H), 4.82 (p, J=7.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J1=14.4 Hz, J2=3.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J1=14.4 Hz, J2=6.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.12 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 3H).
Гидрохлорды 1.1.3 и 1.2.3 получали кристаллизацией стереоизомеров 1.1 и 1.2 с эквимолярным количеством 12 M НСl из ацетонитрила. Гидрохлорд циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноата (1.1.3), LC-MS (ESI) 489 (М+Н)+. 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.37 (brs, 1Н), 8.84 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 5.64 (dd, J1=11.6 Hz, J2=10.4 Hz, 1H), 4.84 (p, J=7.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J1=14.4 Hz, J2=3.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J1=14.4 Hz, J2=6.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.12 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3Н). Гидрохлорд циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метилфенокси-фосфорил]амино]-пропаноата (1.2.2), LC-MS (ESI) 489 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (brs, 1H), 8.73 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 5.51 (dd, J1=12.0 Hz, J2=10.0 Hz, 1H), 4.81 (p, J=7.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J1=14.4 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J1=14.4 Hz, J2=6.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.10 (m, 6H).
Пример 2. Получение фармацевтической композиции в виде таблетки. Крахмал (1600 мг), молотую лактозу (1600 мг), тальк (400 мг), и 1000 мг соли 1.1.1, 1.1.2 или 1.1.3 смешивали и прессовали в бар. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, чтобы собрать гранулы размером 14-16 меш. Полученные таким образом гранулы были сформированы в таблетки подходящей формы весом 200 или 400 мг каждая.
Пример 3. Получение фармацевтической композиции в виде капсул. Соль 1.1.1, 1.1.2 или 1.1.3 тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали в желатиновые капсулы подходящего размера по 150 или 300 мг в каждой капсуле.
Пример 4. Получение фармацевтической композиции в форме композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивали 500 мг соли 1.1.1, 1.1.2 или 1.1.3, 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Полученный раствор фильтровали, помещали в ампулы по 5 мл и запечатывали.
Пример 5. Определение параметров метаболизма соединений общей формулы формул 1.1 и 1.2 и прототипа TAF в периферических мононуклеарных клетках крови (РВМС) человека.
Исходные растворы тестируемых соединений формул 1.1.1, 1.2.1, 1.1.2, 1.2.2, 1.1.3, 1.2.3 и TAF были приготовлены в DMSO (Sigma) и хранились при -20°С. РВМС были выделены из крови человека центрифугированием в градиенте Ficoll-Paque Premium (GE Healthcare), до использования хранились в жидком азоте. РВМС сажали в 24-луночные планшеты (Greiner Bio-one) по 1,5 млн. клеток в лунку (4,2 млн/мл) в среде RPMI-1640, содержащей 2 мМ L-глутамина, 0,11 мг/мл пирувата натрия, заменимые и незаменимые аминокислоты, 50 Ед/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина (все реактивы ПанЭко) и 5% HI (Heat Inactivated) фетальной бычьей сыворотки (HyClone). Инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО2. На следующий день к клеткам добавляли тестируемые и референсные соединения в финальной концентрации 30 мкМ. Инкубировали клетки с соединениями при 37°С и 5% СО2. После 2, 4, 8, 24, 48 и 72 часов инкубации неприкрепившиеся клетки со средой переносили в 1,5 мл пробирки (Eppendorf), центрифугировали 5 минут при 1000 g и удаляли среду. Клетки промывали 1 мл фосфатным буфером (Gibco), лизировали 200 мкл охлажденного до -20°С 70% метанола. Клетки, прикрепившиеся к лункам планшета, промывали 1 мл PBS (Gibco) и лизировали 200 мкл охлажденного до -20°С 70% метанола. Лизаты прикрепившихся и неприкрепившихся клеток из соответствующих лунок объединяли и перемешивали.
Анализ клеточных лизатов на содержание тенофовира (TVF) и дифосфата тенофовира (DP-TVF) проводили методом UPLC-MS/MS с использованием хроматографа 1290 UPLC System (Agilent) и масс-спектрометра с тройным квадруполем QTrap5500 System (АВ Sciex). Разделение аналитов проводили на колонке Thermo Hypercarb (50×3.0 мм, 5 мкм, Thermo Scientific) в подвижной фазе следующего состава: А - 0,5% аммиак в 25 мМ ацетата аммония и В - 0,5% аммиак в 25 мМ ацетата аммония: 2-пропанол: метанол (1:1:3) при скорости потока 0,8 мл/мин. В качестве источника ионов использовали электрораспыление (TurboIonSpray) в режиме регистрации отрицательных ионов. Детектирование аналитов проводили в режиме MRM по переходам для TVF 286>107, 286>79, 286>63 m/z, для DP-TVF 446>348, 446>176, 446>158, 446>79 m/z. Обработку хроматограмм проводили в Analyst 1.5.2 Software (АВ Sciex). Концентрацию TVF и дифосфата TVF в клеточных лизатах оценивали по калибровочным кривым, полученным с помощью стандартных образцов TVF и DP-TVF в 70% метаноле. Полученные результаты представлены в Таблице 1.
Пример 6. Определение анти-ВИЧ активности соединений общей формулы 1 и прототипа TAF полуфумарата. Определение антивирусной активности тестируемых соединений проводили на линии Т-лимфоцитов, SupT1. Клетки были инфицированы ВИЧ штаммом NL4.3, несущим ген зеленого флуоресцентного белка (NL4.3-GFP). Препарат вируса получали путем трансфекции клеток 293Т провирусной ДНК. Через 48 часов после трансфекции препарат замораживали и хранили до использования. Для повышения эффективности инфекции, суспензию клеток SupT1 осаждали из инфекционной смеси центрифугированием. Тестируемые вещества добавляли к клеткам непосредственно перед добавлением вируса. Через 2 часа инкубации инфекционную смесь заменяли свежей культуральной средой с тестируемыми препаратами. Эффективность инфекции определяли через 45 часов путем подсчета процента флуоресцирующих клеток, по сравнению с неинфицированными клеточными культурами. Цитотоксичность тестируемых соединений определяли параллельно на той же, но не инфицированной клеточной линии SupT1, используя реагент ХТТ. Использовали серийные десятикратные разведения препаратов (начиная от 10 мкМ для определения антивирусной активности, или от 100 мкМ - для цитотоксичности). В качестве негативного контроля использовали 0,1% ДМСО. Были рассчитаны значения ЕС50, СС50 и СИ (селективный индекс). Качество тестов определяли при помощи следующих контролей: отношение сигнала к фону, интегразный ингибитор ралтегравир (1 мкМ), а также воспроизводимость теста. Контролем для определения цитотоксичности служил препарат эметин (0,03, 0,09 и 0,2 мкМ). Полученные результаты представлены в Таблице 2.
Claims (21)
1. Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли
2. Соединения по п. 1, представляющие собой циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.1 или циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноат формулы 1.2, и их фармацевтически приемлемые соли
3. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой фумарат циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1.1, полуфумарат циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1.2, гидрохлорид
циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1.3, фумарат циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.2.1, полуфумарат циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.2.2 или гидрохлорид циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.2.3
4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики вирусных инфекций в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая соединение по любому из пп. 1, 2 или 3 в терапевтически эффективном количестве и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
5. Способ лечения вируса иммунодефицита человека, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3 или фармацевтической композиции по п. 4.
6. Способ лечения по п. 5, который включает введение субъекту одной или нескольких доз соединения по любому из пп. 1, 2, 3 или фармацевтической композиции по п. 4.
7. Способ лечения вируса гепатита В, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2, 3 или фармацевтической композиции по п. 4.
8. Способ лечения по п. 7, который включает введение субъекту одной или нескольких доз соединения по любому из пп. 1, 2, 3 или фармацевтической композиции по п. 4.
9. Способ получения циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата общей формулы 1, циклобутил (S)-2-[(S)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]пропаноата формулы 1.1 и циклобутил (S)-2-[(R)-[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноата формулы 1.2 и их фумаратов, полуфумаратов, гидрохлоридов, взаимодействием циклобутилового эфира L-аланина (2) и соединения общей формулы 3
с последующим, при необходимости, разделением соединения формулы 1 на соответствующие стереоизомеры 1.1 и 1.2 и необязательной обработкой полученных соединений 1.1 или 1.2 кислотой.
10. Способ по п. 9, в котором в качестве кислоты используют фумаровую кислоту, хлористоводородную или соляную кислоту.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15/749,508 US20190374557A1 (en) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Cyclobutyl (S)-2-[[[(R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]-propanoates, and production process and application thereof |
| RU2017106615A RU2647576C1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения |
| BR112019017855A BR112019017855A8 (pt) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | Compostos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos, usos dos mesmos para tratar o vírus da hepatite b e o vírus da imunodeficiência humana e processo para a preparação dos ditos compostos |
| KR1020197027226A KR20190137080A (ko) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | 싸이클로부틸 (s)-2-[[[(r)-2-(6-아미노퓨린-9-일)-1-메틸-에톡시]메틸-펜옥시-포스포릴]아미노]-프로파노에이트 및 이의 생산공정 및 응용 |
| EP17814304.6A EP3412677A4 (en) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | CIKLOBUTIL (S) -2 - [[[(R) -2- (6-AMINOPURIN-9-IL) -1-METIL-JETOKSI] METIL-FENOKSI-FOSFORIL] PROPANOATY |
| MX2019010200A MX2019010200A (es) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | (s)-2-[[[(r)-2-(6-aminopurin-9-il)-1-metil-etoxi]metil-fenoxi-fos foril]amino]-propanoatos de ciclobutilo y proceso de produccion y aplicacion de los mismos. |
| CN201780085841.9A CN110300758A (zh) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | (s)-2-[[[(r)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷酰基]氨基]-丙酸环丁酯及其生产和使用方法 |
| PCT/RU2017/000212 WO2018160091A1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | Циклобутил (s)-2-[[[(r)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения |
| JP2019547467A JP2020509046A (ja) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | シクロブチル（ｓ）−２−［［［（ｒ）−２−（６−アミノプリン−９−イル）−１−メチル−エトキシ］メチル−フェノキシ−ホスホリル］アミノ］−プロパノエート、ならびにそれを生産および使用する方法 |
| EA201900322A EA201900322A1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-04-07 | Циклобутил (s)-2-[[[(r)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метилэтокси]метилфеноксифосфорил]амино]пропаноаты, способ их получения и применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017106615A RU2647576C1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2647576C1 true RU2647576C1 (ru) | 2018-03-16 |
Family
ID=61629345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017106615A RU2647576C1 (ru) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190374557A1 (ru) |
| EP (1) | EP3412677A4 (ru) |
| JP (1) | JP2020509046A (ru) |
| KR (1) | KR20190137080A (ru) |
| CN (1) | CN110300758A (ru) |
| BR (1) | BR112019017855A8 (ru) |
| EA (1) | EA201900322A1 (ru) |
| MX (1) | MX2019010200A (ru) |
| RU (1) | RU2647576C1 (ru) |
| WO (1) | WO2018160091A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020246910A1 (ru) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Александл Васильевич ИВАЩЕНКО | АНЕЛИРОВАННЫЕ 9-ГИДРОКСИ- 1,8 - ДИОКСО- 1, 3,4, 8 -ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО [1,2-α] ПИРАЗИН-7 - КАРБОКСАМИДЫ - ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA004926B1 (ru) * | 2000-07-21 | 2004-10-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Пролекарственные соединения фосфонатных аналогов нуклеотидов (варианты), способ их получения, способ скрининга для их идентификации и содержащая их композиция, способ антивирусной терапии или профилактики |
| WO2013116720A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
| CN106317116A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 张红利 | 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1716162B1 (en) * | 2003-12-30 | 2010-08-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases |
| EP1778251B1 (en) * | 2004-07-27 | 2011-04-13 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents |
| EP3253751B1 (en) * | 2015-02-07 | 2020-12-09 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals |
| MA46677A (fr) * | 2015-06-17 | 2019-09-11 | Gilead Sciences Inc | Co-cristaux, sels et formes solides de ténofovir alafénamide |
-
2017
- 2017-02-28 US US15/749,508 patent/US20190374557A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-28 RU RU2017106615A patent/RU2647576C1/ru active
- 2017-04-07 KR KR1020197027226A patent/KR20190137080A/ko unknown
- 2017-04-07 EA EA201900322A patent/EA201900322A1/ru unknown
- 2017-04-07 MX MX2019010200A patent/MX2019010200A/es unknown
- 2017-04-07 WO PCT/RU2017/000212 patent/WO2018160091A1/ru unknown
- 2017-04-07 EP EP17814304.6A patent/EP3412677A4/en not_active Withdrawn
- 2017-04-07 JP JP2019547467A patent/JP2020509046A/ja active Pending
- 2017-04-07 CN CN201780085841.9A patent/CN110300758A/zh active Pending
- 2017-04-07 BR BR112019017855A patent/BR112019017855A8/pt not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA004926B1 (ru) * | 2000-07-21 | 2004-10-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Пролекарственные соединения фосфонатных аналогов нуклеотидов (варианты), способ их получения, способ скрининга для их идентификации и содержащая их композиция, способ антивирусной терапии или профилактики |
| US20050009043A1 (en) * | 2000-07-21 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues |
| WO2013116720A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
| EA026138B1 (ru) * | 2012-02-03 | 2017-03-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций |
| CN106317116A (zh) * | 2016-08-19 | 2017-01-11 | 张红利 | 磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Databas Registry [online!] RN 2067354-38-3, retrieved from STN. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020246910A1 (ru) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Александл Васильевич ИВАЩЕНКО | АНЕЛИРОВАННЫЕ 9-ГИДРОКСИ- 1,8 - ДИОКСО- 1, 3,4, 8 -ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО [1,2-α] ПИРАЗИН-7 - КАРБОКСАМИДЫ - ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190374557A1 (en) | 2019-12-12 |
| BR112019017855A2 (pt) | 2020-05-12 |
| KR20190137080A (ko) | 2019-12-10 |
| CN110300758A (zh) | 2019-10-01 |
| EP3412677A1 (en) | 2018-12-12 |
| EA201900322A1 (ru) | 2020-01-28 |
| BR112019017855A8 (pt) | 2022-09-13 |
| JP2020509046A (ja) | 2020-03-26 |
| MX2019010200A (es) | 2019-12-18 |
| WO2018160091A1 (ru) | 2018-09-07 |
| EP3412677A4 (en) | 2019-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10519159B2 (en) | Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir | |
| JP6280162B2 (ja) | テノホビルアラフェナミドヘミフマレート | |
| JP6563585B2 (ja) | 抗ウイルス性ベータ−アミノ酸エステルホスホジアミド化合物 | |
| CA3139977A1 (en) | Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections | |
| CA2969244C (en) | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use | |
| RU2664534C9 (ru) | Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения | |
| WO2015176602A1 (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途 | |
| WO2020020267A1 (zh) | 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药 | |
| TW201136945A (en) | Purine nucleoside phosphoramidate | |
| WO2014026582A1 (zh) | 替诺福韦双酯类化合物、其制备方法、用途以及包含其的药物组合物 | |
| RU2659388C1 (ru) | Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение | |
| US20230151048A1 (en) | Crystal form, preparation method, and application of 4′-substituted nucleoside | |
| JP2014510139A (ja) | 固体形態のｈｉｖ阻害剤 | |
| KR20180016437A (ko) | 테노포비르 모노벤질 에스테르 포스파미드 전구약물, 이의 제조방법 및 용도 | |
| RU2436786C1 (ru) | Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения | |
| JP7250015B2 (ja) | 抗ＨＢＶのテトラヒドロイソキサゾロ［４，３－ｃ］ピリジン類化合物 | |
| RU2647576C1 (ru) | Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения | |
| JP2007515495A (ja) | ４’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにｈｉｖおよびｈｃｖ抗ウイルス活性を有する関連化合物 | |
| CN113277994A (zh) | 噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2024098856A1 (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| RU2744429C1 (ru) | Противо-РНК вирусное, в том числе противокоронавирусное средство - замещенный хиноксалин, фармацевтическая композиция и применения | |
| CN107903252B (zh) | 三氮唑类衍生物及其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用 | |
| CN115197164A (zh) | 新型噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| US20220024970A1 (en) | Compounds with hiv maturation inhibitory activity | |
| WO2023105483A1 (en) | Crystalline forms of a 5-aminopyrazole compound useful for treating hbv |