EA026138B1 - Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций - Google Patents

Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций Download PDF

Info

Publication number
EA026138B1
EA026138B1 EA201491287A EA201491287A EA026138B1 EA 026138 B1 EA026138 B1 EA 026138B1 EA 201491287 A EA201491287 A EA 201491287A EA 201491287 A EA201491287 A EA 201491287A EA 026138 B1 EA026138 B1 EA 026138B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cobicistat
tenofovir alafenamide
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alafenamide hemifumarate
Prior art date
Application number
EA201491287A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491287A1 (ru
Inventor
Сринивасан Раманатан
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201491287A1 publication Critical patent/EA201491287A1/ru
Publication of EA026138B1 publication Critical patent/EA026138B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Предложено применение гемифумаратной формы {9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} (гемифумарата тенофовир алафенамида) в комбинации с кобицистатом. Кроме того, предложены комбинация гемифумарата тенофовир алафенамида, кобицистата, эмтрицитабина и элвитегравира и комбинация гемифумарата тенофовир алафенамида, кобицистата, эмтрицитабина и дарунавира.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/594894, поданной 3 февраля 2012 г.; предварительной заявки на патент США № 61/618411, поданной 30 марта 2012 г.; предварительной заявки на патент США № 61/624676, поданной 16 апреля 2012 г.; предварительной заявки на патент США № 61/692392, поданной 23 августа 2012 г.; и предварительной заявки на патент США № 61/737493, поданной 14 декабря 2012 г., содержание каждой из которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Уровень техники Область изобретения
Тенофовир {9-К-[(2-фосфонметокси)пропил]аденин}, ациклический нуклеотидный аналог дАМФ, является мощным ингибитором репликации вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ 1) ίη νίίτο и ίη νίνο. Тенофовир последовательно фосфорилируется в клетке АМФ-киназой и нуклеозиддифосфаткиназой в активное соединение тенофовирдифосфат, которое действует как конкурентный ингибитор обратной транскриптазы Н1У-1, терминирующий растущую цепь вирусной ДНК. Наличие негидролизуемой группы фосфоновой кислоты в тенофовире позволяет обойти начальный этап фосфорилирования, который может лимитировать скорость активации нуклеозидных аналогов-ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. В связи с наличием фосфонатной группы тенофовир отрицательно заряжен при нейтральном рН, что ограничивает его биодоступность при пероральном приеме.
Дизопроксилфумарат тенофовира (ТИР; УШЕЛИ®), пероральное пролекарство тенофовира первого поколения, тщательно исследовано в клинических испытаниях и разрешено к продаже во многих странах в виде таблеток для приема раз в день (300 мг) в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекции Н1У-1. В патенте США № 7390791 описаны некоторые пролекарства фосфонатных аналогов нуклеотидов, пригодные для терапевтического применения. Одно из таких пролекарств - 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил] аденин 16:
08-7340 {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин} является изопропилаланинфениловым эфирным пролекарством тенофовира (9-[(2-фосфонометокси)пропил]аденина). 08-7340 проявляет мощную активность против ВИЧ, которая в 500-1000 раз превышает активность тенофовира против Н1У-1 в Т-клетках, активированных периферических мононуклеарных лимфоцитах (МПК) и макрофагах. 08-7340 также обладает повышенной способностью обеспечивать и усиливать накопление исходного тенофовира в МПК и других лимфатических тканях ίη νίνο. Он также является мощным ингибитором вируса гепатита В. 08-7340 метаболизируется в тенофовир, который не зависит от активности внутриклеточной нуклеозидкиназы на первом этапе преобразования в активный метаболит, тенофовирдифосфат (РМРАрр). Клеточные ферменты, ответственные за метаболизм тенофовира в активную дифосфорилированную форму, представляют собой аденилаткиназу и нуклеотиддифосфаткиназу, которые обладают высокой активностью и встречаются повсеместно. Аденилаткиназа существует в виде нескольких изоферментов (АК1-АК4), причем фосфорилирование тенофовира наиболее эффективно опосредуется АК2.
Тенофовир не проявляет существенного взаимодействия с ферментами биотрансформации лекарств - цитохромом Р450 или УДФ-глюкуронозилтрансферазами человека в качестве субстрата, ингибитора или индуктора, ίη νίίτο или ίη νίνο в организме человека. 08-7340 обладает ограниченной способностью влиять на ферментативную активность цитохрома Р450 путем ингибирования (1С50 > 7 мкм по сравнению со всеми протестированными изоформами). Аналогично, 08-7340 не ингибирует функцию И0Т1А1 при концентрациях до 50 мкМ. Кроме того, 08-7340 не является активатором рецептора ароматических углеводородов или рецептора прегнана X человека.
Хотя тенофовир и 08-7340 проявляют желательную активность, стоимость лечения и возможность нежелательных побочных эффектов может увеличиваться при их применении с увеличением требуемой дозы лекарства. Таким образом, существует потребность в способах и композициях, пригодных для достижения приемлемого противовирусного эффекта при применении пониженной дозы тенофовира или 08-7340. Наряду с патентом США № 7390791, в патенте США № 7803788 (содержание каждого из которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки) также описаны некоторые пролекарства фосфонатных аналогов нуклеотидов, пригодные для терапевтического применения. Как указано выше, одним из таких пролекарств является 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино] феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин. Это соединение также известно под СА8-названием N-[(8)[[(1К)-2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]феноксифосфинил]-1-метилэтиловый эфир Ьаланина. В патентах США № 7390791 и 7803788 описана монофумаратная форма указанного соединения
- 1 026138 и способ его получения (см., например, пример 4).
Сущность изобретения
Определено, что системное воздействие 08-7340 у людей улучшается при введении 08-7340 с кобицистатом (1,3-тиазол-5-илметил(2К,5К)-(5-{[(28)-2-[(метил{[2-(пропан-2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил} карбамоил)амино]]-4-(морфолин-4-ил)бутанамид}-1,6-дифенилгексан-2-ил)карбаматом). Рассчитано, что при введении с кобицистатом эквивалентное системное воздействие 08-7340 было в 2,2 раза выше, чем при приеме 08-7340 самого по себе. В еще одном случае при введении с кобицистатом эквивалентное системное воздействие 08-7340 было в 3-4 раза выше, чем при приеме 08-7340 самого по себе. В еще одном случае при введении с кобицистатом эквивалентное системное воздействие 08-7340 было в 1,3 раза выше, чем при приеме 08-7340 самого по себе.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения 087340 или его фармацевтически приемлемой соли и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Кобицистат можно вводить совместно с 08-7340. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Вирус или вирусная инфекция могут представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения 087340 или его фармацевтически приемлемой соли и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для улучшения фармакокинетики 08-7340. Кобицистат можно вводить совместно с 08-7340. 087340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения 087340 или его фармацевтически приемлемой соли и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для улучшения Смакс 08-7340. Кобицистат можно вводить совместно с 08-7340. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для улучшения уровня 08-7340 в крови. Кобицистат можно вводить совместно с 08-7340. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая стандартную лекарственную форму 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли; стандартную лекарственную форму кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может содержать 08-7340 или его фармацевтически прием- 2 026138 лемую соль в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Композиция может содержать кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Стандартная лекарственная форма может представлять собой однократную суточную дозировку.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий: (1) 087340 или его фармацевтически приемлемую соль; (2) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (3) один или более контейнеров; и (4) информацию о назначении, относящуюся к введению 087340 или его фармацевтически приемлемой соли с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью. Набор может содержать 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Набор может содержать кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение 08-7340 с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью, где доза кобицистата при совместном введении с 08-7340 обеспечивает системное воздействие 08-7340, сопоставимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы 08-7340 в отсутствие кобицистата. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже, можно вводить совместно с кобицистатом. Кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг можно вводить совместно с 08-7340. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека, включающий совместное введение 08-7340 с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью, где доза кобицистата при совместном введении с 08-7340 обеспечивает системное воздействие 08-7340, сопоставимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы 08-7340 в отсутствие кобицистата. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже, можно вводить совместно с кобицистатом. Кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг можно вводить совместно с 08-7340. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в субтерапевтических количествах (или, в некоторых вариантах реализации, в терапевтических количествах). 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие 08-7340, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы 08-7340 в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения 087340 или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединения 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в субтерапевтических количествах. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие 08-7340, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы 087340 в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, пригодного для улучшения фармакокинетики 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли после введения в организм человека. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в субтерапевтических количествах. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат можно
- 3 026138 применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие 08-7340, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы 08-7340 в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, пригодного для улучшения фармакокинетики {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли после введения в организм человека. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в субтерапевтических количествах. {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин} или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных в настоящем документе. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие 08-7340, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы 08-7340 в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли приблизительно на 30-70% после введения кобицистата. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли приблизительно в 2-4 раза после введения кобицистата. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли приблизительно в 3 раза после введения кобицистата. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение 1) 087340 или его фармацевтически приемлемой соли; и 2) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли в организм человека. 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в субтерапевтических количествах. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение субтерапевтической дозы 08-7340, вводимой совместно с кобицистатом для лечения вирусной инфекции. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение субтерапевтической дозы 08-7340, вводимой совместно с кобицистатом для ингибирования ретровирусной обратной транскриптазы. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) а) соединение 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль; и Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль. Противовирусный(е) агент(ы) могут содержать 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль, применяемые в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Противовирусный(е) агент(ы) могут содержать кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие 08-7340, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы 08-7340 в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Противовирусный агент может также содержать 200 мг эмтрицитабина и 150 мг элвитегравира. Противовирусный агент может также содержать 150 мг кобицистата, 8 мг или меньшее количество 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может также содержать 150 мг кобицистата, 25 мг или меньшее количество 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может также содержать 150 мг кобицистата, 10 мг или меньшее количество 087340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 8 мг 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 10 мг 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена стандартная дозированная форма 08- 4 026138
7340 или его фармацевтически приемлемой соли и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, причем стандартная дозированная форма представляет собой суточную дозу. 08-7340 может присутствовать в субтерапевтических количествах. Стандартная дозированная форма может также содержать 150 мг кобицистата, 8 мг или меньшее количество 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Стандартная дозированная форма может также содержать 150 мг кобицистата, 25 мг или меньшее количество 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Стандартная дозированная форма может также содержать 150 мг кобицистата, 10 мг или меньшее количество 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Стандартная дозированная форма может содержать 150 мг кобицистата, 10 мг 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, пригодного для улучшения фармакокинетики {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли после введения в организм человека. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой, например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен кобицистат для применения при улучшении фармакокинетики (9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли после введения в организм человека. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий: (1) {9-[(К)2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин} или его фармацевтически приемлемую соль; (2) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (3) один или более контейнеров; и (4) информацию о назначении, относящуюся к введению {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий: (1) стандартную дозированную форму, содержащую 5-100 мг {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил] амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли; (2) стандартную дозированную форму, содержащую 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (3) один или более контейнеров; и (4) информацию о назначении, относящуюся к введению {9[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]ропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение {9-[(К)-2-[[(8)[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека, включающее введение 08-7340 и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли в организм человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин} или его фармацевтически приемлемая соль; и кобицистат или его фармацевтически приемлемая соль; для применения при ингибировании активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для человека, пригодного для снижения дозы {9-[(К)-2[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина} или его фармацевтически приемлемой соли приблизительно на 30-70% после введения кобицистата. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен {9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин} или его фармацевтически приемлемая соль; и кобицистат или его фармацевтически приемлемая соль для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащие (а) (9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин} или его фармацевтически приемлемую соль, применяемую в комбинации с (Ь) кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека.
Кроме того, определено, что системное воздействие тенофовира на человека улучшается при введе- 5 026138 нии тенофовнра с кобицистатом. Рассчитано, что при введении с кобицистатом эквивалентное системное воздействие тенофовира было в 3-4 раза выше, чем при приеме тенофовира самого по себе.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Тенофовир можно применять в количестве менее 300 мг, 200 мг или менее и 100 мг или менее. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг и 150 мг. Тенофовир или его фармацевтически приемлемую соль и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. В рамках применения можно предложить введение дозированной лекарственной формы, содержащей суточное количество тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая стандартную лекарственную форму тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли; стандартную лекарственную форму кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Тенофовир может присутствовать в композиции в количестве менее 300 мг, 200 мг или менее и 100 мг или менее. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100400 мг, 100-300 мг и 150 мг.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий (1) тенофовир или его фармацевтически приемлемую соль; (2) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (3) один или более контейнеров; и (4) информацию о назначении, относящуюся к введению тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью. Тенофовир может присутствовать в наборе в количестве менее 300 мг, 200 мг или менее и 100 мг или менее. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг и 150 мг.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение тенофовира с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью, где доза кобицистата при совместном введении с тенофовиром обеспечивает системное воздействие тенофовира, сопоставимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы тенофовира в отсутствие кобицистата. Тенофовир можно вводить в количестве менее 300 мг, 200 мг или менее и 100 мг или менее. Кобицистат можно вводить в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг и 150 мг. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека, включающий совместное введение тенофовира с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью, где доза тенофовира при совместном введении с кобицистатом обеспечивает системное воздействие тенофовира, сопоставимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы тенофовира в отсутствие кобицистата. Тенофовир можно совместно вводить в количестве менее 300 мг, 200 мг или менее и 100 мг или менее. Кобицистат можно совместно вводить в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг и 150 мг. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. Тенофовир или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в субтерапевтических количествах (или, в некоторых вариантах реализации, в терапевтических количествах). Тенофовир можно вводить в количестве менее 300 мг, 200 мг или менее и 100 мг или менее. Кобицистат можно вводить в количестве, которое обеспечивает системное воздействие тенофовира, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы тенофовира в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Кобицистат в количестве 150 мг можно применять при получении лекарственного средства. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы. Лекарственное средство можно применять для профилактиче- 6 026138 ского или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека. Тенофовир или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в субтерапевтических количествах. Тенофовир можно применять в количестве менее 300 мг, 200 мг или менее и 100 мг или менее. Кобицистат можно совместно вводить в количестве, которое обеспечивает системное воздействие тенофовира, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы тенофовира в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Кобицистат можно совместно вводить в количестве 150 мг. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, пригодного для улучшения фармакокинетики тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли после введения в организм человека. Тенофовир или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в субтерапевтических количествах. Тенофовир или его фармацевтически приемлемую соль можно совместно вводить в организм человека в количестве 100 мг или менее, 200 мг или менее или менее 300 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие тенофовира, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы тенофовира в отсутствие кобицистата, используемого при получении лекарственного средства. Кобицистат в количестве 150 мг можно применять при получении лекарственного средства. Лекарственное средствоможно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли приблизительно на 30-70% после введения кобицистата. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли приблизительно в 2-4 раза после введения кобицистата. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли приблизительно в 3 раза после введения кобицистата. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение 1) тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли; и 2) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли в организм человека. Тенофовир или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в субтерапевтических количествах. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение субтерапевтической дозы тенофовира, вводимой совместно с кобицистатом для лечения вирусной инфекции. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение субтерапевтической дозы тенофовира, вводимой совместно с кобицистатом для ингибирования ретровирусной обратной транскриптазы. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) соединение тенофовира или его фармацевтически приемлемую соль; и (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль. Тенофовир может присутствовать в противовирусном(ых) агенте(ах) в субтерапевтических количествах. Тенофовир может присутствовать в противовирусном(ых) агенте(ах) в количестве 100 мг или менее, 200 мг или менее или менее 300 мг. Кобицистат, совместно вводимый с тенофовиром, может присутствовать в противовирусном(ых) агенте(ах) в количестве, которое обеспечивает системное воздействие тенофовира, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы тенофовира в отсутствие кобицистата. Противовирусный агент может также содержать кобицистат с количестве 150 мг. Противовирусный агент может также содержать 200 мг эмтрицитабина и 150 мг элвитегравира. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 100 мг или меньшее количество тенофовира, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать
- 7 026138
150 мг кобицистата, 200 мг или меньшее количество тенофовира, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, менее 300 мг тенофовира, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 50 мг тенофовира, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена стандартная дозированная форма тенофовира или его фармацевтически приемлемой соли и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, причем стандартная дозированная форма представляет собой суточную дозу. Тенофовир может присутствовать в субтерапевтических количествах. Стандартная дозированная форма может также содержать 100 мг или менее, 200 мг или менее или менее 300 мг тенофовира. Стандартная дозированная форма может содержать количество кобицистата, которое обеспечивает системное воздействие тенофовира, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы тенофовира в отсутствие кобицистата. Стандартная дозированная форма может содержать 150 мг кобицистата. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
Кроме того, описана гемифумаратная форма 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина. Название 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил) этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина (С8-7340)-тенофовир алафенамид. Гемифумаратная форма тенофовира алафенамида также называется гемифумаратом тенофовиром алафенамида.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен гемифумарат тенофовир алафенамида, особенно в комбинации с кобицистатом и/или с другим дополнительным терапевтическим агентом или агентами.
В некоторых вариантах реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамида, где соотношение фумаровой кислоты к тенофовир алафенамиду составляет 0,5±0,1, или 0,5±0,05, или 0,5±0,01, или приблизительно 0,5.
В одном варианте реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамидав твердой форме.
В одном варианте реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамида, характеризующийся ΧΚΡΌ-дифрактограммой со значениями 2-тета 6,9±0,2° и 8,6±0,2°. В еще одном варианте реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамида, характеризующийся ΧΚΡΌ-дифрактограммой со значениями 2-тета 6,9±0,2°, 8,6±0,2°, 11,0±0,2°, 15,9±0,2° и 20,2±0,2°.
В одном варианте реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамида, характеризующийся эндотермой начала разложения при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) 131±2°С или 131±1°С.
В одном варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая гемифумарат тенофовир алафенамида и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В еще одном варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, включающая дополнительный терапевтический агент. В еще одном варианте реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов ССК5, а также дополнительных соединений, ингибирующих протеазы.
В одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества гемифумарата тенофовир алафенамида. В еще одном варианте реализации предложен способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей гемифумарат тенофовир алафенамида. В еще одном варианте реализации способ включает введение субъекту одного или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов ССК5, а также дополнительных соединений, ингибирующих протеазы.
В одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции вируса гепатита В (ВГВ), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества гемифумарата тенофовир алафенамида. В еще одном варианте реализации предложен способ лечения инфекции ВГВ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей гемифумарат тенофовир алафенамида.
В одном варианте реализации предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей гемифумарат тенофовир алафенамида и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, образующие фармацевтическую композицию.
В одном варианте реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамида для применения в терапии.
В одном варианте реализации предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида для
- 8 026138 профилактического или терапевтического лечения ВИЧ-инфекции. В еще одном варианте реализации предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида для лечения ВИЧ-инфекции. В еще одном варианте реализации предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида для приготовления или получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции. В еще одном варианте реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамида для применения при лечении ВИЧ-инфекции.
В одном варианте реализации предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида для профилактического или терапевтического лечения инфекции ВГВ. В еще одном варианте реализации предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида для лечения инфекции ВГВ. В еще одном варианте реализации предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида для приготовления или получения лекарственного средства для лечения инфекции ВГВ. В еще одном варианте реализации предложен гемифумарат тенофовир алафенамида для применения при лечении инфекции ВГВ.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способы лечения и т.п. включают введение нескольких суточных доз. В других вариантах реализации способы лечения и т.п. включают введение однократной суточной дозы.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Кобицистат можно вводить совместно с гемифумаратом тенофовир алафенамида. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Гемифумарат тенофовир алафенамида и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество гемифумарата тенофовир алафенамида и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для улучшения фармакокинетики гемифумарата тенофовир алафенамида. Кобицистат можно вводить совместно с гемифумаратом тенофовир алафенамида. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Гемифумарат тенофовир алафенамида и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество гемифумарата тенофовир алафенамида и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для улучшения гемифумарата тенофовир алафенамида. Кобицистат можно вводить совместно с гемифумаратом тенофовир алафенамида. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Гемифумарат тенофовир алафенамида и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество гемифумарата тенофовир алафенамида и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для улучшения уровней гемифумарата тенофовир алафенамида в крови. Кобицистат можно вводить совместно с гемифумаратом тенофовир алафенамида. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Гемифумарат тенофовир алафенамида и кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно. Можно применять дозированную лекарственную форму, содержащую суточное количество гемифумарата тенофовир алафенамида и суточное количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
- 9 026138
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая стандартную лекарственную форму гемифумарата тенофовир алафенамида; стандартную лекарственную форму кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Композиция может содержать гемифумарат тенофовир алафенамида в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Композиция может содержать кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Стандартная лекарственная форма может представлять собой однократную суточную дозировку.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий: (1) гемифумарат тенофовир алафенамида; (2) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (3) один или более контейнеров;
и (4) информацию о назначении, относящуюся к введению гемифумарата тенофовир алафенамида с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью. Набор может содержать гемифумарат тенофовир алафенамида в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Набор может содержать кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение гемифумарата тенофовир алафенамида с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью, где доза кобицистата при совместном введении с гемифумаратом тенофовир алафенамида обеспечивает системное воздействие гемифумарата тенофовир алафенамида, сопоставимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата. Гемифумарат тенофовир алафенамида в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже, можно вводить совместно с кобицистатом. Кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг можно вводить совместно с гемифумаратом тенофовир алафенамида. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека, включающий совместное введение гемифумарата тенофовир алафенамида с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью, где доза кобицистата при совместном введении с гемифумаратом тенофовир алафенамида обеспечивает системное воздействие гемифумарата тенофовир алафенамида, сопоставимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата. Гемифумарат тенофовир алафенамида или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже, можно вводить совместно с кобицистатом. Кобицистат в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг можно вводить совместно с гемифумаратом тенофовир алафенамида. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида, вводимого совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида, вводимого совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в субтерапевтических количествах (или, в некоторых вариантах реализации, в терапевтических количествах). Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие гемифумарата тенофовир алафенамида, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата при получении лекарственного средства. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида, вводимого совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы. Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида, вводимого совместно с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в субтерапевтических количествах. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие гемифумарата тенофовир алафенамида, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата при получении лекарственного средства. Вирус
- 10 026138 может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, пригодного для улучшения фармакокинетики гемифумарата тенофовир алафенамида после введения в организм человека. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в субтерапевтических количествах. Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Кобицистат можно применять в количестве 50-500 мг, 100-400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие гемифумарата тенофовир алафенамида, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата при получении лекарственного средства. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы гемифумарата тенофовир алафенамида приблизительно на 30-70% после введения кобицистата. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы гемифумарата тенофовир алафенамида приблизительно в 2-4 раза после введения кобицистата. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы гемифумарата тенофовир алафенамида приблизительно в 3 раза после введения кобицистата. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение 1) гемифумарата тенофовир алафенамида; и 2) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли в организм человека. Гемифумарат тенофовир алафенамида вводят в субтерапевтических количествах. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение субтерапевтической дозы гемифумарата тенофовир алафенамида, вводимой совместно с кобицистатом для лечения вирусной инфекции. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение субтерапевтической дозы гемифумарата тенофовир алафенамида, вводимой совместно с кобицистатом для ингибирования ретровирусной обратной транскриптазы. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; и (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль. Противовирусный(е) агент(ы) может (могут) содержать гемифумарат тенофовир алафенамида в количестве 3 мг, 8±3 мг, 10±5 мг, 25±5 мг или 40±10 мг или в других диапазонах, изложенных ниже. Противовирусный(е) агент(ы) могут содержать кобицистат в количестве 50-500 мг, 100400 мг, 100-300 мг или 150 мг. Кобицистат можно применять в количестве, которое обеспечивает системное воздействие гемифумарата тенофовир алафенамида, сравнимое с системным воздействием, получаемым при введении большей дозы гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата при получении лекарственного средства. Противовирусный агент может также содержать 200 мг эмтрицитабина и 150 мг элвитегравира. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 8 мг или меньшее количество гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 25 мг или меньшее количество гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 10 мг или меньшее количество гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 8 мг гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Противовирусный агент может содержать 150 мг кобицистата, 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена стандартная дозированная форма гемифумарата тенофовир алафенамида и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, причем стандартная дозированная форма представляет собой суточную дозу. Гемифумарат тенофовир
- 11 026138 алафенамида может присутствовать в субтерапевтических количествах. Стандартная дозированная форма может содержать 150 мг кобицистата, 8 мг или меньшее количество гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Стандартная дозированная форма может содержать 150 мг кобицистата, 25 мг или меньшее количество гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Стандартная дозированная форма может содержать 150 мг кобицистата, 10 мг или меньшее количество гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина. Стандартная дозированная форма может содержать 150 мг кобицистата, 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, пригодного для улучшения фармакокинетики гемифумарата тенофовир алафенамида после введения в организм человека. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен кобицистат для применения с целью улучшения фармакокинетики гемифумарата тенофовир алафенамида после введения в организм человека. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий: (1) гемифумарат тенофовир алафенамида; (2) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (3) один или более контейнеров; и (4) информацию о назначении, относящуюся к введению гемифумарата тенофовир алафенамида с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен набор, содержащий: (1) стандартную дозированную форму, содержащую 5-100 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (2) стандартную дозированную форму, содержащую 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (3) один или более контейнеров; и (4) информацию о назначении, относящуюся к введению гемифумарата тенофовир алафенамида с кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека, включающее введение гемифумарата тенофовир алафенамида и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли в организм человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен гемифумарат тенофовир алафенамида и кобицистат или его фармацевтически приемлемая соль для применения с целью ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для людей, пригодного для снижения дозы гемифумарата тенофовир алафенамида приблизительно на 30-70% после введения кобицистата. Лекарственное средство можно применять для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида и кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. Целью применения может быть профилактическое или терапевтическое лечение вирусной инфекции у человека. Вирус может представлять собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) гемифумарат тенофовир алафенамида, применяемый в комбинации с (Ь) кобицистатом или его фармацевтически приемлемой солью для применения при профилактическом или терапевтическом лечении вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение ритонавира в вышеописанных композициях, наборах, стандартных дозированных формах и вариантах применения вместо кобицистата.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования Рдропосредованной секреции С8-7340 или его фармацевтически приемлемой соли в кишечнике человека путем совместного введения кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли с С8-7340 или его фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте реализации
150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли совместно вводят с 10 мг С8-7340 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования Рдр-опосредованной секреции гемифумарата тенофовир алафенамида в кишечнике человека путем совместного введения кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли с гемифумаратом тенофовир алафенамида. В одном варианте реализации 150 мг кобицистата или
- 12 026138 его фармацевтически приемлемой соли совместно вводят с 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение противовирусного агента для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека, причем указанный противовирусный агент содержит 150 мг кобицистата, 10 мг или менее 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее 08-7340, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение противовирусного агента для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека, причем указанный противовирусный агент содержит 150 мг кобицистата, 10 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, 150 мг элвитегравира и 200 мг эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) гемифумарат тенофовир алафенамида, (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль, (с) эмтрицитабин и (й) дарунавир.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) 8 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, (Ь) 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, (с) 200 мг эмтрицитабина и (й) 800 мг дарунавира.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) 25 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, (Ь) 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, (с) 200 мг эмтрицитабина и (й) 800 мг дарунавира.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида, (Ь) 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, (с) 200 мг эмтрицитабина и (й) 800 мг дарунавира.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль, (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль, (с) эмтрицитабин и (й) дарунавир.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) 8 мг или менее 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, (с) 200 мг эмтрицитабина и (й) 800 мг дарунавира.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) 25 мг или менее 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, (с) 200 мг эмтрицитабина и (й) 800 мг дарунавира.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен(ы) противовирусный(е) агент(ы), содержащий(е) (а) 10 мг 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли, (Ь) 150 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, (с) 200 мг эмтрицитабина и (й) 800 мг дарунавира.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение противовирусного агента для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека, причем указанный противовирусный агент содержит 150 мг кобицистата, 10 мг или менее 08-7340, 800 мг дарунавира и 200 мг эмтрицитабина.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее 08-7340, 800 мг дарунавира и 200 мг эмтрицитабина в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее 08-7340, 800 мг дарунавира и 200 мг эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение противовирусного агента для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека, причем указанный противовирусный агент содержит 150 мг кобицистата, 10 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, 800 мг дарунавира и 200 мг эмтрицитабина.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной ин- 13 026138 фекции у человека, включающий совместное введение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, 800 мг дарунавира и 200 мг эмтрицитабина в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение 150 мг кобицистата, 10 мг или менее гемифумарата тенофовир алафенамида, 800 мг дарунавира и 200 мг эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение дозы ингибитора цитохрома р450 или его фармацевтически приемлемой соли для усиления действия дозы 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. В одном варианте реализации ингибитор цитохрома р450 представляет собой кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль. В одном дополнительном варианте осуществления доза 08-7340 должна представлять собой субтерапевтическое количество в отсутствие дозы кобицистата.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: стандартную лекарственную форму 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли; стандартную лекарственную форму кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, причем количество 08-7340 в стандартной дозированной форме является субтерапевтическим количеством. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение дозы ингибитора цитохрома р450 или его фармацевтически приемлемой соли для усиления действия дозы гемифумарата тенофовир алафенамида для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. В одном варианте реализации ингибитор цитохрома р450 представляет собой кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль. В одном дополнительном варианте осуществления доза гемифумарата тенофовир алафенамида должна представлять собой субтерапевтическое количество в отсутствие дозы кобицистата. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: стандартную лекарственную форму гемифумарата тенофовир алафенамида; стандартную лекарственную форму кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, причем количество гемифумарата тенофовир алафенамида в стандартной дозированной форме является субтерапевтическим количеством.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложены варианты применения и способы, связанные с лечением вирусной инфекции, отмеченные в настоящем документе, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложены варианты применения и способы, связанные с лечением вирусной инфекции, отмеченные в настоящем документе, причем вирусная инфекция представляет собой вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение человеку композиции, содержащей кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль и гемифумарат тенофовир алафенамида, причем указанная композиция содержит количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для обеспечения воздействия количества гемифумарата тенофовир алафенамида в композиции на вирусную инфекцию, превышающего воздействие количества гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, а вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение человеку композиции, содержащей кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль и гемифумарат тенофовир алафенамида, причем воздействие количества гемифумарата тенофовир алафенамида в композиции на вирусную инфекцию превышает воздействие аналогичного количества гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, а вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ противовирусного лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение человеку композиции, содержащей кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль и гемифумарат тенофовир алафенамида, причем указанная композиция содержит количество кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для обеспечения противовирусного воздействия количества гемифумарата тенофовир алафенамида в композиции, превышающего противовирусное воздействие количества гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, а вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ противовирусного лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение человеку композиции, содержащей кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль и гемифумарат тенофовир алафенамида, причем противовирусное воздействие количества гемифумарата тенофовир алафенамида в композиции превышает противовирусное воздействие аналогичного количества гемифумарата тенофовир алафенамида в отсутствие кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли, а вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в
- 14 026138 настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; и гемифумарат тенофовир алафенамида. В дополнительном варианте реализации композиция содержит: 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; и 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида. В еще одном варианте реализации указанная композиция также содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение композиции, содержащей: кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; и гемифумарат тенофовир алафенамида, в организм человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида в организм человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы, включающий совместное введение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида. В еще одном варианте реализации кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль и гемифумарат тенофовир алафенамида совместно вводят в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида для получения лекарственного средства для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы. В дополнительном варианте реализации лекарственное средство предназначен для ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ усиления противовирусного действия гемифумарата тенофовир алафенамида у человека, включающий введение композиции, содержащей: кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; и гемифумарат тенофовир алафенамида, в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ усиления противовирусного действия гемифумарата тенофовир алафенамида у человека, включающий совместное введение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида в организм человека. В дополнительном варианте реализации 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли совместно вводят с 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования Рдропосредованного секреции гемифумарата тенофовир алафенамида в кишечнике человека, включающий введение композиции, содержащей: кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; и гемифумарат тенофовир алафенамида, в организм человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ ингибирования Рдр-опосредованной секреции гемифумарата тенофовир алафенамида в кишечнике человека путем совместного введения кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида. В дополнительном варианте реализации 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли совместно вводят с 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
В дополнительных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены описанные способы и варианты применения, в которых вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (с) эмтрицитабин; и (й) элвитегравир. В дополнительном варианте реализации композиция содержит: (а) 340 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (й) 50-500 мг элвитегравира. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение такой композиции в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) эмтрицитабина; и (й) элвитегравира в организм человека. В дополнительном варианте реализации указанный способ включает совместное введение (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (й) 50-500 мг элвитегравира в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение композиции, содержащей: (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически прием- 15 026138 лемой соли; (с) эмтрицитабина; и (б) элвитегравира для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) эмтрицитабина; и (б) элвитегравира для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (б) 50-500 мг элвитегравира для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (с) эмтрицитабин; и (б) элвитегравир для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (б) 50-500 мг элвитегравира для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В дополнительных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены описанные способы и варианты применения, в которых вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (с) эмтрицитабин; и (б) дарунавир. В дополнительном варианте реализации композиция содержит: (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (б) 400-1600 мг дарунавира. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение такой композиции в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) эмтрицитабина; и (б) дарунавира в организм человека. В дополнительном варианте реализации указанный способ включает совместное введение (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (б) 400-1600 мг дарунавира в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение композиции, содержащей: (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) эмтрицитабина; и (б) дарунавира для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) эмтрицитабина; и (б) дарунавира для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (б) 400-1600 мг дарунавира для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль; (с) эмтрицитабин; и (б) дарунавир для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина; и (б) 400-1600 мг дарунавира для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В дополнительных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены описанные способы и варианты применения, в которых вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: гемифумарат тенофовир алафенамида и эмтрицитабин. В дополнительном варианте реализации композиция содержит: 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 50-500 мг эмтрицитабина. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение такой композиции в организм человека. В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение гемифумарата тенофовир алафенамида и эмтрицитабина в организм человека. В дополнительном варианте реализации указанный способ включает совместное введение 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 50-500 мг эмтрицитабина в организм человека. В одном варианте реализации в
- 16 026138 настоящем изобретении предложено применение композиции, содержащей: гемифумарат тенофовир алафенамида и эмтрицитабин для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида и эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 50-500 мг эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: гемифумарат тенофовир алафенамида и эмтрицитабин для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 50-500 мг эмтрицитабина для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В дополнительных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены описанные способы и варианты применения, в которых вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; (Ь) рилпивирин; и (с) эмтрицитабин. В дополнительном варианте реализации композиция содержит: (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 10-80 мг рилпивирина; и (с) 50-500 мг эмтрицитабина. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение такой композиции в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) рилпивирина; и (с) эмтрицитабина в организм человека. В дополнительном варианте реализации указанный способ включает совместное введение (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 10-80 мг рилпивирина; и (с) 50-500 мг эмтрицитабина в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение композиции, содержащей: (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; (Ь) рилпивирин; и (с) эмтрицитабин для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) рилпивирина; и (с) эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 10-80 мг рилпивирина; и (с) 50-500 мг эмтрицитабина для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) гемифумарат тенофовир алафенамида; (Ь) рилпивирин; и (с) эмтрицитабин для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 10-80 мг рилпивирина; и (с) 50-500 мг эмтрицитабина для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В дополнительных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены описанные способы и варианты применения, в которых вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: гемифумарат тенофовир алафенамида и 08-9441. В дополнительном варианте реализации композиция содержит: 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 51-500 мг 08-9441. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение такой композиции в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение гемифумарата тенофовир алафенамида и 08-9441 в организм человека. В дополнительном варианте реализации указанный способ включает совместное введение 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 51-500 мг 08-9441 в организм человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение композиции, содержащей: гемифумарат тенофовир алафенамида и 08-9441 для профилактического или терапевтического лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение гемифумарата тенофовир алафенамида и 08-9441 для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфек- 17 026138 ции у человека. В дополнительном варианте реализации в настоящем изобретении предложено применение 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 51-500 мг 08-9441 для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у человека.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: гемифумарат тенофовир алафенамида и 08-9441 для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ). В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая: 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида и 51-500 мг 08-9441 для лечения вирусной инфекции, причем вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
В дополнительных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены описанные способы и варианты применения, в которых вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные дозы 08-7340 и ΤΌΡ.
На фиг. 2 показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные дозы 08-7340 и ΤΌΡ.
На фиг. 3АВ показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные составы 08-7340.
На фиг. 4АВ показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные составы 08-7340.
На фиг. 5АВ показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные составы 08-7340.
На фиг. 6 показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные составы 08-7340.
На фиг. 7 показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные составы 08-7340.
На фиг. 8 показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные составы 08-7340.
На фиг. 9 показаны фармакокинетические данные, полученные у пациентов, принимавших различные составы 08-7340.
На фиг. 10АВ показаны результаты анализов субстрата в клетках, трансфицированных генами гликопротеина Р человека (Рдр; ΜΌΚ1) и белка устойчивости к раку молочной железы (ВСКР).
На фиг. 11АВ показаны результаты анализов двусторонней проницаемости в клетках, трансфицированных генами Рдр и ВСКР человека.
На фиг. 12АВ показаны результаты анализов двусторонней проницаемости в клетках, трансфицированных генами Рдр и ВСКР человека.
На фиг. 13 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (ХКРЭ) гемифумарата тенофовир алафенамида.
На фиг. 14 показан график О8С-анализа гемифумарата тенофовир алафенамида.
На фиг. 15 показаны данные термогравиметрического анализа (Τ0Α) гемифумарата тенофовир алафенамида.
На фиг. 16 показан график анализа динамической сорбции паров (Όν8) гемифумарата тенофовир алафенамида.
Подробное описание изобретения
Кобицистат (химическое название 1,3-тиазол-5-илметил-(2К,5К)-(5-{[(28)-2-[(метил{[2-(пропан-2ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]]-4-(морфолин-4-ил)бутанамид}-1,6-дифенилгексан-2-ил) карбамат) является
химическим соединением, которое, как показано, представляет собой суицидный ингибитор, необратимо ингибирующий ферменты СУР3А. Подробные исследования кинетики инактивации фермента проводились при сравнении кобицистата с ритонавиром. Обнаружено, что кобицистат является эффективным инактиватором активности печеночного микросомального СУР3А человека с кинетическими параметрами, аналогичными параметрам ритонавира. Кроме того, кобицистат является умеренным ингибитором СУР2В6 (по мощности аналогичным ритонавиру), слабым ингибитором СУР2О6 и не ингибирует СУР1А2, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19 или уридинглюкуронозилтрансферазу 1А1 в заметной степени. В исследованиях по трансактивации рецептора ксенобиотиков в гепатоцитах человека кобицистат не про- 18 026138 являл/проявлял слабую активность в качестве индуктора цитохрома Р450, И0Т1А1 или Р-гликопротеина (в концентрациях до 30 мкМ). Анализы проницаемости показывают, что кобицистат не является сильным субстратом или ингибитором переносчиков, в том числе Р-гликопротеина, МРР1 и МРР2. Ингибирование кишечного Р-гликопротеина кобицистатом возможно только при всасывании вследствие его высокой растворимости в воде, но оно не является достаточно мощным для ингибирования переносчиков в системных концентрациях. Эти данные показывают, что по сравнению с ритонавиром кобицистат является более селективным ингибитором СУР3А ίη νίίΓο и более слабым индуктором ферментов СУР, который потенциально может снизить клинически значимые взаимодействия с субстратами других ферментов СУР.
Кобицистат также может присутствовать в композициях, обогащенных стереоизомером формулы (1а):
.О.
который представляет собой тиазол-5-илметил-(2К,5К)-5-((8)-2-(3-((2-изопропилтиазол-5-ил)метил)-3 -метилуреидо)-4-морфолинбутанамид)-1,6-дифенилгексан-2-илкарбамат.
В одном варианте реализации кобицистат обогащен стереоизомером формулы (1а) в концентрации 85±5%. В еще одном варианте реализации кобицистат обогащен стереоизомером формулы (1а) в концентрации 90±5%. В еще одном варианте реализации кобицистат обогащен стереоизомером формулы (1а) в концентрации 95±2%. В еще одном варианте реализации кобицистат обогащен стереоизомером формулы (1а) в концентрации 99±1%. В еще одном варианте реализации кобицистат присутствует в виде чистого стереоизомера формулы (1а).
Совместное введение кобицистата с 08-7340 или гемифумаратом тенофовир алафенамида усиливает системное воздействие 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида в организме человека, улучшает фармакокинетику 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида (включая, но не ограничиваясь, повышение Смакс) и повышает уровни 08-7340/гемифумарата тенофовир алафенамида/тенофовира в крови. Таким образом, 08-7340 или гемифумарат тенофовир алафенамида при совместном введении с кобицистатом можно вводить в меньших количествах для достижения терапевтического эффекта, чем считалось ранее. Такие более низкие количества могут представлять собой количества, которые являлись бы субтерапевтическими в отсутствие совместного введения кобицистата. Безотносительно к теоретическим представлениям изобретения, считается, что кобицистат может действовать, подавляя Рдропосредованную секрецию 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида в кишечнике. В исследованиях ίη νίίτο кобицистат и ритонавир значительно увеличивали накопление субстратов-зондов (например, кальцеина АМ и НоссНх) 33342) в клетках, трансфицированных Р-гликопротеином (Рдр) и белком устойчивости к раку молочной железы (ВСКР), и обнаружено, что кобицистат является субстратом для этих переносчиков. Кобицистат, по-видимому, является субстратом Рдр и ВСКР и, вероятно, характеризуется конкурентным ингибированием совместно вводимых агентов. Кобицистат, по-видимому, является относительно слабым ингибитором Рдр и ВСКР и может оказывать только временный эффект на указанные переносчики во время всасывания в кишечнике, что облегчается высокой растворимостью и итоговыми высокими концентрациями кобицистата, достигаемыми в желудочно-кишечном тракте. В совокупности эти результаты показывают, что кобицистат может эффективно ингибировать кишечные переносчики и усилить всасывание совместно вводимых субстратов, в том числе ингибиторов протеазы ВИЧ и 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида, что способствует его эффективности как усилителя действия фармацевтических соединений.
В настоящем документе термин совместно вводить (или совместное введение) относится к введению двух или более агентов в течение 24 ч, например, в рамках схемы клинического лечения. В других вариантах реализации совместно вводить относится к введению двух или более агентов в течение 2 ч. В других вариантах реализации совместно вводить относится к введению двух или более агентов в течение 30 мин. В других вариантах реализации совместно вводить относится к введению двух или более агентов в течение 15 мин. В других вариантах совместно вводить относится к введению двух или более агентов в одно и то же время, в качестве частей единого состава или нескольких составов, которые вводят одним или различными путями.
Термин стандартная дозированная форма относится к физически дискретной единице, например, капсуле, таблетке или раствору, пригодной в качестве однократной дозы для пациента-человека, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество одного или более активного ингредиента(ов), рассчитанное для получения терапевтического эффекта, в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем или их комбинацией. Составы со стандартной дозировкой содержат суточную дозу активного(ых) ингредиента(ов) или дозу активного(ых) ингредиента(ов), меньшую суточной, или их соответствующую часть.
- 19 026138
Термин субтерапевтическое количество соединения представляет собой любое количество соединения, которое является недостаточным для достижения желательного терапевтического благоприятного эффекта после приема.
Термин усиливающее количество или усиливающая доза представляет собой количество соединения, необходимое для улучшения фармакокинетики второго соединения (или увеличения доступности или воздействия). Усиливающее количество или усиливающая доза может улучшить фармакокинетику (или увеличить доступность или воздействие) второго соединения до уровня, являющегося терапевтическим для субъекта. Иными словами, субтерапевтическое количество второго соединения (т.е. субтерапевтическое при введении без совместного введения усиливающего количества) достигает терапевтического уровня у субъекта вследствие улучшенной фармакокинетики (или повышенной доступности или воздействия) при совместном введении усиливающего количества. В настоящем изобретении также предложен способ лечения или профилактики заболеваний, расстройств и состояний. Пример заболевания, расстройства или состояния включает ретровирусную инфекцию или заболевание, расстройство или состояние, связанные с ретровирусной инфекцией, но не ограничивается ими. Ретровирусы являются РНК-вирусами и в целом подразделяются на семейства альфа-ретровирусов, бета-ретровирусов, дельтаретровирусов, эпсилон-ретровирусов, гамма-ретровирусов, лентивирусов и спумавирусов. Примеры ретровирусов включают вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), Т-лимфотропный вирус человека (НТЬУ), вирус саркомы Рауса (К8У) и вирус лейкоза птиц, но не ограничиваются ими. Как правило, три гена ретровирусного генома кодируют белки зрелого вируса: ген дад (группа-специфический антиген), который кодирует коровые и структурные белки вируса; ген ροϊ (полимераза), который кодирует ферменты вируса, в том числе обратную транскриптазу, протеазу и интегразу; и ген еиу (оболочка), который кодирует поверхностные белки ретровируса.
Ретровирусы прикрепляются к и вторгаются в клетку-хозяина, высвобождая комплекс РНК и продуктов ροϊ, в числе прочего, в клетку-хозяина. Затем обратная транскриптаза продуцирует двуцепочечную ДНК из вирусной РНК. Двуцепочечная ДНК импортируется в ядро клетки-хозяина и интегрируется в геном клетки-хозяина с помощью вирусной интегразы. Возникающий вирус образуется из интегрированной ДНК, когда интегрированная вирусная ДНК преобразуется в мРНК с помощью полимеразы клетки-хозяина и продуцируются белки, необходимые для формирования вируса, под действием вирусной протеазы. Вирусная частица подвергается отпочковыванию и высвобождается из клетки-хозяина, образуя зрелый вирус.
Активные агенты можно вводить в организм человека любым известным способом. Хотя активные агенты можно вводить в качестве исходных соединений, их предпочтительно вводить в виде фармацевтической композиции. Соль, носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами и не вредным для реципиента. Примеры носителей или разбавителей для перорального введения включают кукурузный крахмал, лактозу, стеарат магния, тальк, микрокристаллическую целлюлозу, стеариновую кислоту, повидон, кросповидон, двузамещенный фосфат кальция, натриевую соль гликолята крахмала, гидроксипропилцеллюлозу (например, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910) и лаурилсульфат натрия. Фармацевтические композиции можно получать любым подходящим способом, например, способами, хорошо известными в области фармации, например, способами, описанными в Оеппаго е1 а1, РепвпдЮп'к РкагтасеиДса1 ЗЫепсек (181й еД., Маск РиЬНкЫпд Со., 1990), особенно в Рай 8: РкагтасеиНса1 Ргерагайопк апД (Ней МапиГасЫге. Такие способы включают этап ассоциации О8-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида с носителем или разбавителем и, необязательно, одним или более вспомогательным ингредиентом. Такие вспомогательные ингредиенты включают ингредиенты, общепринятые в данной области техники, например, наполнители, связующие вещества, вспомогательные вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, вкусоароматические добавки, подсластители, консерванты (например, антимикробные консерванты), суспендирующие агенты, загустители, эмульгаторы и/или увлажнители.
Термин О8-7340 или его фармацевтически приемлемая соль или его аналоги включает любую аморфную, кристаллическую, сокристаллическую, комплексную или другую физическую форму указанного соединения. В одном варианте реализации вводят композицию, содержащую фармацевтически приемлемый сообразователь и О8-7340. Фармацевтически приемлемый сообразователь может быть любым фармацевтически приемлемым соединением, которое способно образовывать фармацевтически приемлемую соль с О8-7340. Например, фармацевтически приемлемый сообразователь может являться фармацевтически приемлемой кислотой (например, адипиновой кислотой, Ь-аспарагиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой или щавелевой кислотой). В одном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемый сообразователь является бис-кислотой. В еще одном варианте реализации фармацевтически приемлемый сообразователь является фумаровой кислотой. В еще одном варианте реализации можно вводить композицию, содержащую сообразователь и О8-7340 в соотношении примерно 0,5±0,05. Одной из форм О8-7340 является гемифумаратная форма (гемифумарат тенофовир алафенамида), как описано далее в настоящем документе. Фармацевтические композиции
- 20 026138 могут обеспечить контролируемое медленное высвобождение или замедленное высвобождение агентов (например, 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида) в течение определенного периода времени. Контролируемое, медленное высвобождение или замедленное высвобождение агентов (например, 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида) может поддерживать уровни агентов в кровотоке человека в течение более длительного периода времени, чем при применении обычных композиций. Фармацевтические композиции включают, не ограничиваясь ими, драже, гранулы, растворы, порошки, капсулы и дисперсии 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида в среде, которая является нерастворимой в физиологических жидкостях, или в среде, высвобождение терапевтического соединения из которой приводит к разложению фармацевтической композиции, вызванному механической, химической или ферментативной активностью. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть, например, в форме пилюли, капсулы, раствора, порошка или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, содержащей 08-7340 или гемифумарат тенофовир алафенамида. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, содержащей 08-7340, и компоненты таблетки использованы и описаны в примерах, представленных в настоящем документе.
Тонкодисперсные порошки или гранулы для перорального введения могут содержать разбавляющие, диспергирующие и/или поверхностно-активные вещества и могут присутствовать, например, в воде или сиропе, в виде капсул или пастилок в сухом состоянии, или в неводном растворе или суспензии, которая может содержать суспендирующие агенты, или в таблетках, которые могут содержать связующие и смазывающие вещества. При введении в форме раствора или жидкой суспензии состав может содержать 08-7340 или гемифумарат тенофовир алафенамида и очищенную воду. Дополнительные компоненты в жидком растворе или суспензии включают подходящие подсластители, вкусоароматические добавки, консерванты (например, антимикробные консерванты), буферные агенты, растворители и их смеси. Компонент состава может выполнять более чем одну функцию. Например, подходящий буферный агент также может действовать в качестве вкусоароматической добавки, а также подсластителя. Подходящие подсластители включают, например, сахарин натрия, сахарозу и маннит. Можно применять смесь двух или более подсластителей. Подсластитель или смесь подсластителей, как правило, присутствует в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 70% от общей массы композиции. Подходящие вкусоароматические агенты могут присутствовать в фармацевтической композиции с целью обеспечить вкус и/или запах вишни, сахарной ваты или другой подходящий вкус и/или запах для облегчения приема фармацевтической композиции человеком. Вкусоароматический агент или их смесь, как правило, присутствует в количестве от приблизительно 0,0001% до приблизительно 5% от общей массы композиции.
Подходящие консерванты включают, например, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия и хлорид бензалкония. Можно применять смесь двух или более консервантов. Консервант или смесь консервантов, как правило, присутствует в количестве от приблизительно 0,0001% до приблизительно 2% от общей массы композиции.
Подходящие буферные агенты включают, например, лимонную кислоту, цитрат натрия, фосфорную кислоту, фосфат калия, а также различные другие кислоты и соли. Можно применять смесь двух или более буферных агентов. Буферный агент или их смесь, как правило, присутствует в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 4% от общей массы композиции.
Подходящие растворители для жидкого раствора или суспензии включают, например, сорбит, глицерин, пропиленгликоль и воду. Можно применять смесь двух или более растворителей. Растворитель или система растворителей, как правило, присутствует в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 90% от общей массы композиции. Фармацевтическую композицию можно вводить совместно с адъювантами. Например, с целью искусственного увеличения проницаемости стенок кишечника можно вводить вместе с фармацевтической композицией или включать в ее состав неионогенные поверхностноактивные вещества, например, олеиловый эфир полиоксиэтилена и н-гексадециловый эфир полиэтилена. Кроме того, вместе с фармацевтической композицией можно вводить или включать в ее состав ферментные ингибиторы.
08-7340
В одном варианте реализации настоящего изобретения вводят дозу, равную 3 мг, 3±2 мг, или 3±1 мг 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации настоящего изобретения вводят дозу, равную 8±3 мг, 8±2 мг, или 8±1 мг 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации настоящего изобретения стандартная лекарственная форма содержит дозу 8±2 мг 08-7340 или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения 08-7340 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе 8±3 мг; 25±10 мг; 10±5 мг; 25±5 мг; 25±2 мг; 40±10 мг; 40±5 мг; 40±2 мг; 60±20 мг; 60±10 мг; 100±20 мг; 100±10 мг; 125±20 мг; 125±10 мг; 150±20 мг; 150±10 мг; 200±40 мг или
- 21 026138
200±15 мг.
Желательную суточную дозу 08-7340 можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или большего количества меньших доз, вводимых раздельно через соответствующие интервалы в течение суток, при необходимости, в виде дозированных лекарственных форм. Концентрацию тенофовира/087340 в кровотоке можно измерять в виде концентрации в плазме (например, нг/мл). Фармакокинетические параметры для определения концентрации в плазме включают максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Смакс), наблюдаемую концентрацию в плазме в конце интервала между приемами или минимальную концентрацию (С1а1| или Смин), площадь под кривой концентрации в плазме от времени (ППК) от нулевого момента до последнего момента количественной оценки (ППК0-посл), НИК от нулевого момента до бесконечности (ППК0-беск), ППК в интервале между приемами (НПК 4аи), время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме после введения (ΐ макс) и период полувыведения 08-7340 в плазме (ΐι/2), но не ограничиваются ими.
Введение 08-7340 с пищей в соответствии со способами согласно настоящему изобретению может также увеличить всасывание 08-7340. Всасывание 08-7340 можно измерить по концентрации, достигающейся в крови с течением времени после введения 08-7340. Увеличение всасывания при введении 08-7340 с пищей можно также подтвердить по увеличению Смакс и/или ППК 08-7340 по сравнению с аналогичными значениями при введении 08-7340 без пищи. Обычно ингибиторы протеаз вводят с пищей.
Гемифумарат тенофовир алафенамида
В одном варианте реализации предложена гемифумаратная форма тенофовир алафенамида (т.е. гемифумарат тенофовир алафенамида).
Указанная форма может содержать фумаровую кислоту и алафенамид тенофовира в соотношении (т.е. стехиометрическом отношении или мольном отношении) 0,5±0,1, 0,5±0,05, 0,5±0,01, или приблизительно 0,5 и т.п.
В одном варианте реализации гемифумарат тенофовир алафенамида состоит из фумаровой кислоты и тенофовир алафенамида в соотношении 0,5±0,1.
В одном варианте реализации гемифумарат тенофовир алафенамида состоит главным образом из фумаровой кислоты и тенофовир алафенамида в соотношении 0,5±0,1.
В одном варианте реализации гемифумарат тенофовир алафенамида характеризуется ХКРИдифрактограммой, включающей значения 2-тета, равные 6,9±0,2°, 8,6±0,2°, 10,0±0,2°, 11,0±0,2°, 12,2±0,2°, 15,9±0,2°, 16,3±0,2°, 20,2±0,2° и 20,8±0,2°.
В одном варианте реализации гемифумарат тенофовир алафенамида характеризуется ХКРИдифрактограммой, включающей значения 2-тета, выбранные из 6,9±0,2°, 8,6±0,2°, 10,0±0,2°, 11,0±0,2°, 12,2±0,2°, 15,9±0,2°, 16,3±0,2°, 20,2±0,2° и 20,8±0,2°.
В одном варианте реализации гемифумарат тенофовир алафенамида характеризуется ДСКэндотермой начала разложения, равной 131±2°С или 131±1°С.
В различных вариантах реализации композиция гемифумарата тенофовир алафенамида содержит менее чем приблизительно 5%, 1% или 0,5 мас.% гемифумарата тенофовир алафенамида.
В одном варианте реализации композиция гемифумарата тенофовир алафенамида не содержит обнаружимого гемифумарата тенофовир алафенамида.
Алафенамид тенофовира (т.е. соединение 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино] феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин) можно получить, как описано в патенте США № 7390791.
В различных вариантах реализации изобретения доза составляет 3 мг; 3±2 мг; 3±1 мг; 8±3 мг; 8±2 мг; 8±1 мг;
В одном варианте реализации настоящего изобретения стандартная дозированная форма содержит дозу гемифумарата тенофовир алафенамида, равную 8±2 мг.
Вводят 25±10 мг; 10±5 мг; 10 мг; 25±5 мг; 25±2 мг; 40±10 мг; 40±5 мг; 40±2 мг; 60±20 мг; 60±10 мг; 100±20 мг; 100±10 мг; 125±20 мг; 125±10 мг; 150±20 мг; 150±10 мг; 200±40 мг; или 200±15 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
Желательную суточную дозу гемифумарата тенофовир алафенамида можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или большего количества меньших доз, вводимых раздельно через соответствующие интервалы в течение суток, при необходимости, в виде дозированных лекарственных форм.
Концентрацию тенофовира, 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида в кровотоке можно измерять в виде концентрации в плазме (например, нг/мл). Фармакокинетические параметры для определения концентрации в плазме включают максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме (Смакс), наблюдаемую концентрацию в плазме в конце интервала между приемами или минимальную концентрацию (С±аи или Смин), площадь под кривой концентрации в плазме от времени (НПК) от нулевого момента до последнего момента количественной оценки (ППК0-посл), ППК от нулевого момента до бесконечности (ППКо-беск), ППК в интервале между приемами (ППК 4аи), время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме после введения (ΐ макс) и период полувыведения гемифумарата тенофовир алафенамида в плазме (ΐ1/2), но не ограничиваются ими.
- 22 026138
Введение 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида с пищей в соответствии со способами согласно настоящему изобретению может также увеличить всасывание 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида. Всасывание 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида можно измерить по концентрации, достигающейся в крови с течением времени после введения 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида. Увеличение всасывания при введении 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида с пищей можно также подтвердить по увеличению Смакс и/или ППК 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида по сравнению с аналогичными значениями при введении 08-7340 или гемифумарата тенофовир алафенамида без пищи. Обычно ингибиторы протеаз вводят с пищей.
Селективная кристаллизация - гемифумарат тенофовир алафенамида
В одном варианте реализации гемифумарат тенофовир алафенамида можно получить с помощью селективной кристаллизации. Один из примеров схемы указанного способа получения приведен ниже.
Указанный способ можно осуществить путем переноса раствора, содержащего: а) подходящий растворитель; Ь) фумаровую кислоту; с) алафенамид тенофовира; и, необязательно, б) один или более кристаллов-затравок, содержащих гемифумарат тенофовир алафенамида, в условия, обеспечивающие кристаллизацию фумаровой кислоты и тенофовир алафенамида. Начальные условия могут включать одиночный диастереомер тенофовир алафенамида или смесь диастереомеров или один или более других его диастереомеров (например, 08-7339, как описано в патенте США № 7390791).
Селективную кристаллизацию можно осуществлять с любым подходящим растворителем. Например, ее можно осуществлять в протонсодержащем растворителе или беспротонном органическом растворителе или в их смеси. В одном варианте реализации растворитель включает протонсодержащий растворитель (например, воду или изопропиловый спирт). В еще одном варианте реализации растворитель включает беспротонный органический растворитель (например, ацетон, ацетонитрил (Α0Ν), толуол, этилацетат, изо пропилацетат, гептан, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилТГФ, метилэтилкетон или метилизобутилкетон или их смесь). В одном варианте реализации растворитель содержит Α0Ν или смесь Α0Ν и до 50% метиленхлорида (по объему). Селективную кристаллизацию также можно осуществлять при любой подходящей температуре, например, при температуре в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С. В одном конкретном варианте реализации разрешение осуществляют при температуре приблизительно 0°С.
Одним из основных преимуществ гемифумаратной формы тенофовир алафенамида над монофумаратной формой является его исключительная способность удалять 08-7339 (т.е. 9-[(К)-2-[[(К)-[[(8)-1(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин; описанного в, например, патенте США № 7390791), являющегося основной диастереомерной примесью активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, гемифумаратную форму тенофовир алафенамида легче и проще отделить от примесей, чем монофумаратную форму. Другие основные преимущества гемифумарата тенофовир алафенамида перед монофумаратной формой включают улучшение термодинамической и химической стабильности (в том числе стабильности при долгосрочном хранении), превосходную воспроизводимость способа, превосходную однородность содержания лекарственного препарата и более высокую температуру плавления.
Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять при лечении и/или профилактике одной или более вирусных инфекций у человека или животных, в том числе инфекций, вызванных ДНКсодержащими вирусами. РНК-содержащими вирусами, герпесвирусами (например, ЦМВ, ВПГ1, ВПГ 2, ВВО), ретровирусами, гепаднавирусами (например, ВГВ), папилломавирусом, хантавирусами, аденовирусами и ВИЧ. В патенте США № 6043230 (полностью включенном посредством ссылки в настоящий документ) и других публикациях описана противовирусная специфичность нуклеотидных аналогов, например, дизопроксила тенофовира. Как и дизопроксил тенофовира, алафенамид тенофовира является еще одной пролекарственной формой тенофовира и может использоваться при лечении и/или профилактике аналогичных состояний.
Гемифумарат тенофовир алафенамида можно вводить любым способом, соответствующим состоя- 23 026138 нию, подлежащему лечению. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая глазной, буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный). Как правило, гемифумарат тенофовир алафенамида вводят перорально, но его можно вводить любым другим путем, отмеченным в настоящем документе.
Соответственно, фармацевтические композиции включают композиции, пригодные для местного или системного введения, включая пероральное, ректальное, назальное, буккальное, сублингвальное, вагинальное или парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное, внутриоболочечное и эпидуральное) введение. Составы находятся в стандартной дозированной форме и получены любым из способов, хорошо известных в области фармации.
Для перорального терапевтического введения гемифумарат тенофовир алафенамида можно объединять с одним или несколькими вспомогательными веществами и использовать в виде таблеток для приема внутрь, буккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п. Такие фармацевтические композиции и препараты обычно содержат по меньшей мере 0,1% гемифумарата тенофовир алафенамида. Процент указанного активного соединения в композициях и препаратах может, конечно, варьировать и может составлять от приблизительно 2% до приблизительно 60% или более от массы данной стандартной дозированной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных фармацевтических композиций предпочтительно таково, что уровень эффективной дозировки получают при введении одной стандартной дозы (например, таблетки). Другие дозированные составы могут обеспечить терапевтически эффективные количества гемифумарата тенофовир алафенамида при повторном введении его субклинически эффективного количества. Предпочтительные стандартные дозированные составы включают составы, содержащие суточную дозу (например, однократную суточную дозу), а также составы, содержащие стандартную суточную субклиническую дозу или ее соответствующую часть (например, многократные ежедневные дозы) гемифумарата тенофовир алафенамида. Фармацевтические составы, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, например, капсул, облаток или таблеток, каждая из которых содержит заранее определенное количество гемифумарата тенофовир алафенамида; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Гемифумарат тенофовир алафенамида может быть также представлен в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.
Гемифумарат тенофовир алафенамида предпочтительно вводят как часть фармацевтической композиции или состава. Такая фармацевтическая композиция или состав содержит гемифумарат тенофовир алафенамида вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями/вспомогательными веществами и, возможно, другими терапевтическими ингредиентами. Вспомогательное(ые) вещество(а)/носитель(и) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредными для пациента. Вспомогательные вещества включают вещества, которые могут служить в качестве носителя или среды для гемифумарата тенофовир алафенамида (например, разбавительноситель), но не ограничиваются ими. Их можно включать в твердые или мягкие желатиновые капсулы, прессовать в таблетки или внедрять непосредственно в пищу, входящую в рацион пациента.
Соответственно, таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать, без ограничений, следующие компоненты: связующее(ие), например, гидроксипропилцеллюлозу, повидон или гидроксипропилметилцеллюлозу; наполнитель(и), например, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, крахмал, маннит или моногидрат лактозы; разрыхлитель(и), например, натрийкроскармеллезу, перекрестно сшитый повидон или натриевую соль гликолата крахмала; смазывающее(ие) вещество(а), например, стеарат магния, стеариновую кислоту или другие стеараты металлов; подсластитель(и), например, сахарозу, фруктозу, лактозу или аспартам; и/или вкусоароматический(е) агент(ы), например, перечную мяту, масло грушанки или вишневый ароматизатор. Если стандартная дозированная форма является капсулой, она может содержать в дополнение к вышеупомянутым материалам жидкий носитель, например, растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или иным образом модифицировать физическую форму твердой стандартной дозированной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, полимерами, воском, шеллаком или сахаром и т.п. Конечно, любой материал, используемый для получения любой стандартной дозированной формы, обычно должен быть фармацевтически приемлемым и по существу нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, гемифумарат тенофовир алафенамида можно включать в препараты и устройства с замедленным высвобождением. При инфекциях глаз или других внешних тканей, например, ротовой полости и кожи, предпочтительно применяют фармацевтические композиции в виде мази или крема для наружного нанесения, содержащие гемифумарат тенофовир алафенамида в количестве, например, 0,01-10% мас./мас., (включая содержание активного ингредиента в диапазоне 0,1-5% с шагом 0,1% мас./мас., например 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно 0,2-3% мас./мас. и наиболее предпочтительно - 0,5-2% мас./мас. При приготовлении мази используют активный ингредиент с либо парафиновой, либо водорастворимой мазевой основой. В качестве альтернативы, активный ингредиент можно включить в состав крема с кремовой
- 24 026138 основой типа масло в воде.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают леденцы для рассасывания, содержащие гемифумарат тенофовир алафенамида в ароматизированной основе препарата, например, сахарозе и гуммиарабике или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, например желатине и глицерине или сахарозе и гуммиарабике; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, какао-масло или салицилат.
Фармацевтические составы, пригодные для парентерального введения, являются стерильными и включают водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Составы могут быть представлены в контейнерах на одну или несколько доз, например, запаянных ампулах и пузырьках с эластомерными пробками, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя (например, воды для инъекций) непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций можно изготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее.
В дополнение к ингредиентам, особым образом упомянутым выше, фармацевтические композиции/составы могут содержать другие ингредиенты, известные в данной области техники, имеющие отношение к типу рассматриваемого состава.
В еще одном варианте реализации предложены ветеринарные композиции, содержащие обеспечивается ветеринарные композиции, содержащие гемифумарат тенофовир алафенамида вместе с ветеринарным носителем. Ветеринарные носители являются материалами, пригодными для введения композиции в организмы кошек, собак, лошадей, кроликов и других животных, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые в иных отношениях являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Эти композиции для применения в ветеринарии можно вводить перорально, парентерально или любым другим требуемым путем.
Гемифумарат тенофовир алафенамида можно применять для обеспечения контролируемого высвобождения фармацевтических композиций, содержащих матрикс или абсорбирующий материал и активный ингредиент согласно изобретению, в которых высвобождение активного ингредиента можно контролировать и регулировать, обеспечивая менее частый прием или улучшение фармакокинетического профиля или профиля токсичности соединения. Составы с контролируемым высвобождением адаптированы для перорального введения, при котором в соответствии с общепринятыми способами можно изготовить отдельные единицы, содержащие соединения согласно настоящему изобретению. Пригодные для использования дозировки гемифумарата тенофовир алафенамида можно определить путем сравнения активности ίη νίίτο, а также активности ίη νίνο на животных моделях. Способы экстраполяции эффективных количеств/дозировок у мышей и других животных в терапевтически эффективные количества/дозировки у людей известны в данной области техники.
Количество гемифумарата тенофовир алафенамида, необходимого для лечения, зависит от нескольких факторов, в том числе пути введения, природы состояния, подлежащего лечению, и возраста и состояния пациента, но не ограничивается ими; в конечном счете, вводимое количество определяет лечащий врач или клиницист. Терапевтически эффективное количество/доза гемифумарата тенофовир алафенамида зависит по меньшей мере от природы состояния, подлежащего лечению, токсичности или взаимодействия лекарств, применения соединения в профилактических целях (например, в ряде случаев при этом требуются более низкие дозы) или против активного заболевания или состояния, способа доставки и фармацевтической композиции; его определяет врач-клиницист с помощью общепринятых исследований с эскалацией дозы.
В одном варианте реализации пероральная доза гемифумарата тенофовир алафенамида может находиться в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день, например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в день, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день, от приблизительно 1 до приблизительно 30 мг/кг массы тела в день, от приблизительно 1,5 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день или от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в день. В качестве неограничивающего примера, суточная доза-кандидат для взрослого человека с массой тела приблизительно 70 кг варьируется в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 1 мг до приблизительно 150 мг, или от приблизительно 5 мг до приблизительно 150 мг, или от приблизительно 5 мг до приблизительно 100 мг или приблизительно 10 мг и может иметь форму одной или нескольких доз. В одном варианте реализации пероральная доза гемифумарата тенофовир алафенамида может быть в виде комбинации агентов (например, гемифумарата тенофовир алафенамида/эмтрицитабина/элвитегравира/кобицистата). Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут дополнительно содержать один или более терапевтических
- 25 026138 агентов в дополнение к гемифумарату тенофовир алафенамида. В одном специфическом варианте реализации изобретения дополнительный терапевтический агент можно выбрать из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ и ингибиторов ССК5.
Терапевтические способы включают введение гемифумарата тенофовир алафенамида субъекту/пациенту, нуждающемуся в этом, в качестве терапевтического или профилактического лечения. Таким образом, гемифумарат тенофовир алафенамида можно вводить субъекту/пациенту с медицинским расстройством или субъекту, у которого может возникнуть расстройство. Специалист должен принимать во внимание, что такое лечение проводят в целях улучшения, предотвращения, задержки, устранения и/или снижения тяжести симптома или набора симптомов расстройства (в том числе рецидивирующего расстройства). Лечение также можно проводить с целью повышения продолжительности жизни субъекта, например, превышающей ожидаемую продолжительность жизни в отсутствие такого лечения. Медицинские расстройства, которые можно лечить с применением гемифумарата тенофовир алафенамида, включают расстройства, обсуждавшиеся в настоящем документе, в том числе, без ограничения, ВИЧинфекцию (в том числе, без ограничения, инфекцию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекций, предпочтительно инфекцию ВИЧ-1) и инфекцию ВГВ.
Составы кобицистата
При объединении кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли с частицами некоторых специфических твердых носителей (например, производных кремнезема) полученная комбинация обладает улучшенными физическими свойствами. Несмотря на то, что кобицистат гигроскопичен по природе, полученная комбинация обладает сравнительно низкой гигроскопичностью. Кроме того, полученная комбинация является сыпучим порошком с высокими значениями загрузки кобицистатом, приемлемой физической и химической стабильностью, свойствами быстрого высвобождения лекарственного средства и отличной сжимаемостью. Таким образом, полученную комбинацию легко переработать в твердые лекарственные формы (например, таблетки), которые обладают хорошими свойствами высвобождения лекарственного средства, низкой хрупкостью, хорошей химической и физической стабильностью и низким количеством остаточных растворителей. Композиции согласно изобретению представляют собой значительный шаг вперед, что облегчает коммерческое развитие кобицистата за счет применения при лечении вирусных инфекций, например, ВИЧ.
Кобицистат можно объединять с любым подходящим твердым носителем, при условии, что полученная комбинация имеет физические свойства, облегчающие изготовление составов по сравнению с исходным соединением. Например, подходящие твердые носители включают каолин, бентонит, гекторит, коллоидный силикат магния-алюминия, диоксид кремния, трисиликат магния, гидроксид алюминия, гидроксид магния, оксид магния и тальк. В одном варианте реализации настоящего изобретения твердый носитель может содержать силикат кальция (например, ΖΕΘΡΗΛΚΜ) или алюмометасиликат магния (например, ΝΕυδΙΜΝ). В настоящем документе термин загружен на твердый носитель включает соединение под покрытием в порах и на поверхности твердого носителя, но не ограничивается им.
Подходящие производные кремнезема для применения в композициях согласно изобретению и способы получения таких производных кремния включают вещества и способы, описанные в международной публикации патентной заявки \УО 03/037379 и источниках, цитируемых в ней. Специфическим материалом на основе кремнезема, особенно полезным в композициях и способах согласно настоящему изобретению, является ΛΕΚΟΡΕΚΕ® 300 (коллоидный диоксид кремния), который доступен в Еуотк Эедизза АС, Дюссельдорф, Германия. Кроме того, можно применять другие материалы с физическими и химическими свойствами, аналогичными свойствам материалов на основе кремнезема, описанных в настоящем документе.
Ритонавир
Ритонавир (1,3-тиазол-5-илметил ^[(28,38,58)-3-гидрокси-5-[(28)-3-метил-2-{[метил({[2-(пропан2-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил})карбамоил]амино}бутанамид]-1,6-дифенилгексан-2-ил]карбамат) был разработан в качестве ингибитора ретровирусной (ВИЧ) протеазы, однако в настоящее время используется, аналогично кобицистату, для ингибирования действия некоторых протеаз цитохрома Р450 (в частности, СУР3А4), тем самым обеспечивая повышенные уровни циркулирующих препаратов для лечения ВИЧинфекции по сравнению с уровнями, которые можно получить путем введения лекарственных средств по отдельности. Хотя ни С8-7340, ни тенофовир или гемифумарат тенофовир алафенамида, по-видимому, не метаболизируются протеазами цитохрома Р450, предполагается, что ритонавир можно применять таким образом, что кобицистат применяют для повышения уровня циркулирующего С8-7340, тенофовира или гемифумарата тенофовир алафенамида, для улучшения фармакокинетики С8-7340, тенофовира или гемифумарата тенофовир алафенамида и достижения других преимуществ применения кобицистата, описанных в настоящем документе.
Комбинированное лечение
Соединения и способы согласно настоящему изобретению также можно применять с любым из следующих соединений:
- 26 026138
1) ампренавиром, атазанавиром, фосампренавиром, индинавиром, лопинавиром, ритонавиром, нелфинавиром, саквинавиром, типранавиром, бреканавиром, дарунавиром, ТМС-126, ТМС-114, мозенавиром (ΌΜΡ-450), Ш-2147 (А01776), Ь-756423, ΚΟ0334649, ΚΝΙ-272, ΌΡ0681, ΌΡΟ-684, 0Ш40385Х, Ό017, 08-8374, РРЬ-100, Ό035 и А0 1859;
2) ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, например, каправирином, эмивирином, делавирдином, эфавиренцом, невирапином, (+) каланолидом А, этравирином, СХУ5634, ЭРС-083. ΌΡΟ-961, ИРС-963, Μΐν-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирином), ВП.К 355 В8, УКХ 840773, υΚ453061 и ΡΌΕΑ806;
3) нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, например, зидовудином, эмтрицитабином, диданозином, ставудином, зальцитабином, ламивудином, абакавиром, амдоксовиром, элвуцитабином, аловудином, Μΐν-210, рацивиром (±-эмтрицитабином), О-й4РС, фосфазидом, фозивудинтидоксилом, априцитабином (ΑνΧ754), 08-7340, КР-1461, и фозалвудин-тидоксилом (бывшим ΗΌΡ 99.0003);
4) нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, например, дизопроксилфумаратом тенофовира и дипивоксилом адефовира;
5) ингибитором интегразы ВИЧ, например, куркумином, производными куркумина, цикориевой кислотой, производными цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислотой, производными 3,5дикофеилхинной кислоты, аурилтрикарбоновой кислотой, производными аурилтрикарбоновой кислоты, фенетиловым эфиром кофейной кислоты, производными фенетилового эфира кофейной кислоты, тирфостином, производными тирфостина, кверцетином, производными кверцетина, 8-1360, зинтевиром (АК177), Ь-870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравиром), элвитегравиром, ВМ8-538158, 08К364735С, ВМ8707035, МК-2048 и ВА011;
6) ингибитором др41, например, энфувиртидом, сифувиртидом, РВ006М и ΤΚΙ-1144;
7) ингибитором СХСК4, например, ΑΜΌ-070;
8) ингибитором входа в клетку, например, 8Ρ01Α;
9) ингибитором др120, например, ВΜ8-488043 или В1оскА1йе/СК;
10) ингибитором Г6ФД и НАДН-оксидазы, например, иммунитином;
11) ингибитором ССК5, например, аплавироком, викривироком, маравироком, ΡΚΟ-140, ШСВ15050, ΡΡ-232798 (Гйгег) и ССК5тАЬ004;
12) другими препаратами для лечения ВИЧ, например, ВА8-100, 8ΡΙ-452, ΚΕΡ 9, 8Ρ-01Λ, ΤΝΧ-355, ΌΕ86, ΟΌΝ-93, ΟΌΝ-112, ν0ν-1, РА-457 (бевириматом), амплигеном, НК0214, цитолином, ν0Χ-410, ΚΌ-247, ΛΜΖ 0026, СУТ 99007А-221 Ηΐν, ПЕВЮ-025, ВАУ 50-4798, ΜΌΧ010 (ипилимумабом), ΡВ8 119, АЬ0 889 и РА-1050040 (РА-040);
13) интерфероном, например, пэгилированным рИФН-альфа 2Ь, пэгилированным рИФН-альфа 2а, рИФН-альфа 2Ь, рИФН-альфа 2а, консенсусным ИФН-альфа (инфергеном), интерфероном, реафероном, интермакс-альфа, рИФН-бета, инфергеном + актиммуном, ИФН-омега с ΌυΚΟ8, альбуфероном, локтероном, ребифом, пероральным интерфероном-альфа, ИФН-альфа 2Ь ХЬ, АУЮ05, ПЭГ-инфергеном и пэгилированным ИФН-бета;
14) аналогом рибавирина, например, ребетолом, копегусом, вирамидином (тарбавирином);
15) ингибитором полимеразы N856, например, ΝΜ-283, валопицитабином, К1626, Ρ8Ι-6130 (К1656), НСУ-796, В1ЬВ 1941, ХТЬ-2125, МК-0608, ΝΜ-107, К7128 (К4048), ΜΉ-^λ ΡΡ-868554 и 08Κ625433;
16) ингибитором протеазы N83, например, 8СН-503034 (8СН-7), УХ-950 (телапревиром), ΕΙΕΝ2065, ВΜ8-605339 и ΙΤΜΝ-191;
17) ингибитором альфа-глюкозидазы 1, например, МХ-3253 (цеглосивиром), иТ-231В;
18) гепатопротекторами, например, ΙΌΝ-6556, ΜΕ 3738, ЬВ-84451 и ΜίΙοΟ;
19) ненуклеозидным ингибитором ВГС, например, производными бензимидазола, производными бензо-1,2,4-тиадиазина, производными фенилаланина, А-831, 08-9190 и А-689; и
20) другими лекарствами для лечения ВГС, например, задаксином, нитазоксанидом (а1шеа), ВГУ№ 401 (виростатом), ΡΥΝ-17 (аШгех), ΚΡΕ02003002, актилоном ^Ρ0-10101), ΚΚΝ-7000, цивациром, 0Ι5005, Ат-975, ХТЬ-6865, А№ 971, ΝΟν-205, тарвацином, ЕНС-18, ΝΙΜ811, ΌΕβΙΟ-025, У0Х-410С, ΕΜΖ-702, АУ! 4065, бавитуксимабом, оглуфанидом и УХ497 (меримеподибом).
Типичные комбинации (включая, но не ограничиваясь, схемы лечения с применением одиночных таблеток) содержат:
(a) эмтрицитабин/дарунавир/кобицистат/08-7340;
(b) эмтрицитабин/дарунавир/кобицистат/гемифумарат тенофовир алафенамида;
(c) эмтрицитабин/дарунавир/кобицистат/дизопроксилфумарат тенофовира (ΤΌΡ);
(й) эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат/08-7340;
(е) эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат/гемифумарат тенофовир алафенамида;
(£) эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат/ΤΌΡ;
(д) кобицистат/08-7340;
(Ь) кобицистат/гемифумарат тенофовир алафенамида; и
- 27 026138 (ί) кобицистат/ΤΌΡ.
Комбинации, перечисленные выше, могут содержать различные дозировки компонентов-агентов; в качестве неограничивающих примеров, комбинация (Ь), представленная выше, может содержать 200 мг эмтрицитабина, 800 мг дарунавира, 150 мг кобицистата и 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида, а комбинация (е), приведенная выше, может содержать 200 мг эмтрицитабина, 150 мг элвитегравира, 150 мг кобицистата и 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида. Альтернативная типичная комбинация представляет собой эмтрицитабин и гемифумарат тенофовир алафенамида. Комбинация эмтрицитабина и ΤΌΡ в настоящее время продается под названием ΤΚυνΑΌΑ®. См. также публикацию патентной заявки США № 2004/0224916, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. В настоящем изобретении предложена комбинация эмтрицитабина и гемифумарата тенофовир алафенамида. Указанная комбинация может содержать различные дозировки двух компонентов-агентов; в качестве неограничивающего примера, указанная комбинация может содержать 200 мг эмтрицитабина и 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
Дополнительная альтернативная типичная комбинация представляет собой эмтрицитабин, рилпивирин и гемифумарат тенофовир алафенамида. Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина (ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы) и ΤΌΡ в настоящее время продается под названием СОМРЬЕКА®. В настоящем изобретении предложена комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и гемифумарата тенофовир алафенамида. Указанная комбинация может содержать различные дозировки трех компонентов-агентов; в качестве неограничивающего примера, указанная комбинация может содержать 200 мг эмтрицитабина, 25 мг рилпивирина и 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
Еще одна дополнительная альтернативная типичная комбинация представляет собой 08-9441 и гемифумарат тенофовир алафенамида. Комбинация 08-9441 (ингибитора обратной транскриптазы) и 087340 описана в заявке на патент США № 2009/0075939 и патенте США № 8354421, содержание каждого из которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. В настоящем изобретении предложена комбинация 08-9441 и гемифумарата тенофовир алафенамида. Указанная комбинация может содержать различные дозировки двух компонентов-агентов; в качестве неограничивающего примера, указанная комбинация может содержать 51-500 мг 08-9441 и 10 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
Типичные количества агентов в различных комбинациях включают следующие количества, но не ограничиваются ими: (1) кобицистат: 10-500 мг, 50-500 мг, 75-300 мг, 100-200 мг или 150 мг; (2) гемифумарат тенофовир алафенамида: 1-60 мг, 3-40 мг, 5-30 мг, 8-20 мг или 10 мг; (3) эмтрицитабин: 10-500 мг, 50-500 мг, 75-300 мг, 150-200 мг или 200 мг; (4) элвитегравир: 10-500 мг, 50-500 мг, 75-300 мг, 100200 мг или 150 мг; (5) дарунавир: 300-1800 мг, 400-1600 мг, 500-1200 мг, 600-1000 мг или 800 мг; и (6) рилпивирин: 5-100 мг, 10-80 мг, 15-60 мг, 20-40 мг или 25 мг. Специалисту в данной области известно, что в случае введения фармацевтически приемлемой соли или комплекса агента вводимое количество должно корректироваться по отношению к массе компонента, добавленного для получения соли или комплекса.
Изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. В примерах синтеза, представленных в настоящем документе, описан синтез соединений согласно изобретению, а также промежуточные продукты, использованные для получения соединений согласно изобретению.
Примеры синтеза
Пример синтеза 1. Получение диастереомерной смеси 9-[(К)-2-[[(К,8)-1-[[(8)-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина (15)
а. Получение соединения 11.
Гидрохлорид изопропилового эфира Ь-аланина 10 (1 кг, 5,97 моль, 1,0 экв) и бикарбонат калия (1,45 кг, 14,5 моль, 2,43 экв) перемешивали в ДХМ (4 кг) в течение 10-14 ч с максимальным перемешиванием,
- 28 026138 поддерживая температуру реактора между 19 и 25°С. Затем смесь фильтровали и промывали ДХМ (2 кг). Фильтрат высушивали над слоем 4-А молекулярного сита до содержания воды в растворе < 0,05%. Затем полученный рабочий раствор, содержавший соединение 11, охлаждали до температуры реактора 20°С и забирали для дальнейшего использования.
b. Получение соединения 13 а.
К раствору тионилхлорида (0,72 кг, 6,02 моль, 2,19 экв) в ацетонитриле (5,5 кг) при 60°С добавляли соединение 12 (1 кг, 2,75 моль, 1,00 экв) 10 равными порциями в течение 2 ч. Температуру реактора доводили до 70°С и перемешивали в течение 1-3 ч до завершения реакции согласно 22 * * * * * * * * 31Р-ЯМР-анализу (мишень: > 97,0% преобразования сигнала исходного материала при 12,6 м.д. в сигнал продукта при 22,0 м.д.). Затем температуру реактора доводили до 40°С и присоединяли вакуум. Смесь дистиллировали досуха, поддерживая максимальную температуру стенок 40°С. Затем сухой остаток переносили в дихлорметан (30 кг) и доводили температуру реактора до 19-25°С. Полученную суспензию, содержавшую соединение 13а, забирали для дальнейшего использования.
c. Получение соединения 15.
К рабочему раствору изопропилового эфира Ь-аланина 11 (4,82 экв) при температуре 25°С добавляли суспензию, содержавшую соединение 13а (1,0 экв) в течение минимум 2 ч, поддерживая температуру реактора < 10°С. Затем смесь выдерживали при температуре < 10°С в течение по меньшей мере 30 мин, затем проверяли рН с помощью гидрофильной рН-индикаторной бумаги. Если рН был < 4, его доводили триэтиламином до рН 4-7. Затем температуру реактора доводили до комнатной температуры (19-25°С). В отдельном сосуде готовили раствор однозамещенного фосфата натрия (2,2 кг, 18 моль, 6,90 экв) в воде (16 кг). Половину раствора однозамещенного фосфата натрия загружали в фосфонамидатный реактор и энергично перемешивали. Отстаивали и разделяли слои. Органический слой снова промывали оставшейся половиной раствора однозамещенного фосфата натрия. В отдельном сосуде готовили раствор бикарбоната кали (1,1 кг, 11 моль, 4,22 экв) в воде (5,5 кг). Половину раствора бикарбоната калия загружали в органическую фазу и энергично перемешивали. Отстаивали и разделяли слои. Органический слой снова промывали оставшейся половиной раствора бикарбоната калия, а затем выполняли окончательную промывку водой (3,3 кг). Затем органическую фазу удерживали и дистиллировали до объема приблизительно 6 л. Полученный раствор анализировали на содержание воды. Если содержание воды составляло > 1,0%, снова загружали ДХМ и повторяли дистилляцию до объема приблизительно 6 л. Когда содержание воды в растворе было меньше или примерно равно 1,0%, температуру реактора доводили до 19-25°С, а затем выливали рабочий раствор в ДХМ, получая диастереомерную смесь 9-[(К)-2-[[(К,8)-1-[[(8)(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]адени н (15). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,20-1,33 (м, 12Н), 3,62-3,74 (м, 1Н), 3,86-4,22 (м, 5Н), 4,30-4,44 (м, 1Н), 4,83-5,10 (м, 1Н), 6,02 (шс, 3Н), 7,18-7,34 (м, 5Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,32-8,36 (м, 1Н); 31Р-ЯМР (162 МГц, СПС13): δ. 21,5, 22,9.
Пример синтеза 2. Динамическое разделение диастереомерной смеси 9-[(К)-2-[[(К,8)-1-[[(8)(изопропоксикарбонил)этил] амино] феноксифосфинил] метокси] пропил] аденина (15), индуцированное кристаллизацией, с получением 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил] метокси] пропил] аденина (16).
мас.% раствор диастереомерной смеси 9-[(К)-2-[[(К,8)-1-[[(8)-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]адени на (15) в ацетонитриле (2,3 кг раствора, 0,51 кг 15, 1,1 моль, экв) загружали в сосуд, снабженный верхнеприводной мешалкой, перегонным аппаратом и устройством для впуска азота. Смесь концентрировали дистилляцией при 100-300 мбар в диапазоне температуры
45-55°С до конечной концентрации 30-35 мас.%. Затем удаляли перегонный аппарат и охлаждали раствор до 20°С. В раствор вносили затравку - 2,0% соединения 16 и оставляли перемешиваться в течение часа при 20°С. Добавляли фенол (9,9 г, 0,11 моль, 0,1 экв) и ΌΒυ (16 г, 0,11 моль, 0,1 экв) и перемешивали смесь в течение дополнительных 24 ч или до момента, когда в растворе оставалось менее 12 мас.% соединения 16. Затем суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение дополнительных 18 ч при 0°С. Суспензию фильтровали и промывали раствором 1:1 изопропилацетат:ацетонитрил (1,5 л) при 0°С. Твердые вещества высушивали в вакуумной печи при 50°С, получая 0,40 кг соединения 16 (выход 80%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 1,21 (м, 9Н), 1,28 (д, ί= 7,0 Гц, 3Н), 3,65 (дд, I = 13,1, 10,7, 1Н), 4,00 (м, 4Н), 4,33 (дд, 7= 14,4, 3,1 Гц, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 6,00 (шс, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 7,07 (м, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н). 31Р-ЯМР (162 МГц, СПС13): δ. 20,8.
Пример синтеза 3. Получение соединения 13а высокой диастереомерной чистоты.
К суспензии соединения 12 (10,0 г, 27,5 ммоль, 1,00 экв) в толуоле (60 мл) при комнатной темпера- 29 026138 туре добавляли тионилхлорид (3,0 мл, 41 ммоль, 1,5 экв.) Суспензию нагревали до 70°С и перемешивали в течение 48-96 ч до запуска реакции и оценивали полноту диастереомерного обогащения с помощью ВЭЖХ (мишень: > 97,0% преобразование соединения 12 в соединение 13а и соотношение диастереомеров соединения 13а > 90:10). Смесь концентрировали досуха путем вакуумной перегонки, а сухой остаток переносили в толуол (50 мл). Полученную суспензию, содержащую соединение 13а, держали при температуре окружающей среды для дальнейшего использования.
Пример синтеза 4. Получение 9-[(К)-2-[[(К,8)-1-[[(8)-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина (15) высокой диастереомерной чистоты.
К раствору изопропилового эфира Ь-аланина 11 (4,50 экв) в ДХМ (80 мл) при 25°С добавляли суспензию, содержащую соединение 13а (1,00 экв) с диастереомерной чистотой по меньшей мере 90% в толуоле (50 мл) в течение минимум 45 мин, поддерживая внутреннюю температуру <20°С. Затем смесь выдерживали при температуре <20°С в течение по меньшей мере 30 мин и проверяли рН с помощью гидрофильной рН-индикаторной бумаги. Если рН составлял < 4, его доводили триэтиламином до рН 4-7. Температуру реактора доводили до комнатной температуры (19-25°С). Смесь переносили в делительную воронку и последовательно промывали 10% (мас./об.) водным раствором однозамещенного фосфата натрия (2x50 мл), 15% (мас./об.) водным раствором бикарбоната калия (2x20 мл) и водой (50 мл). Окончательный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до вязкого масла янтарного цвета. Масло растворяли в смеси толуол/ацетонитрил (4:1) (50 мл), в раствор вносили затравку 9-[(К)-2-[[(К,8)-1-[[(8)-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]адени на (приблизительно 1 мг, соотношение диастереомеров 99:1) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали, фильтровальный осадок промывали смесью толуол/ацетонитрил (4:1) (15 мл) и высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение 16 ч, получая продукт - 9-[(К)-2-[[(К,8)-1-[[(8)-(изопропоксикарбонил)этил]амино] феноксифосфинил]метокси]пропил]адени н (15) в виде белого твердого вещества (10,0 г, 76,4%, соотношение диастереоизомеров 97,5:2,5). 'ίί-ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 1,20-1,33 (м, 12Н), 3,62-3,74 (м, 1Н), 3,86-4,22 (м, 5Н), 4,30-4,44 (м, 1Н), 4,83-5,10 (м, 1Н), 6,02 (шс, 3Н), 7,18-7,34 (м, 5Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,32-8,36 (м, 1Н); 31Р-ЯМР (162 МГц, СПС13): δ. 21,5, 22,9.
Пример синтеза 5. Получение соединения 12.
РМРА (100,0 г, 0,35 моль, 1 экв) загружали в сосуд, оборудованный верхнеприводной мешалкой, противоточным конденсатором и устройством для впуска азота, а затем добавляли ацетонитрил (800 мл). В сосуд вносили триэтиламин (71,0 г, 0,70 моль, 2 экв), затем ДМАП (42,6 г, 0,35 моль, 1 экв) и трифенилфосфит (162,1 г, 0,52 моль, 1,5 экв). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение > 48 ч при 80°С или до завершения реакции согласно 31Р-ЯМР. (Отбирали образец непосредственно из реакционной смеси и добавляли аликвоту, содержащую 10% Н3РО2 в Ό2Θ. Образовавшийся промежуточный продукт представлял собой ангидрид РМРА и присутствовал при 6 м.д.; продукт присутствовал при 11 м.д. Реакцию считали завершенной, когда концентрация ангидрида составляла менее 5%). Реакционную смесь дистиллировали до ~1,5 объемов ацетонитрила и разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (300 мл). Водный слой отделяли и дважды промывали этилацетатом (200 мл). Водный слой повторно загружали в сосуд и доводили рН до 3 с помощью 12,1 М НС1 (21,0 мл). Затем в реакционную смесь вносили затравку 0,05% соединения 12 и оставляли перемешиваться при 25°С. Через 20 мин вносили дополнительный объем 12,1 М НС1 (7,0 мл), доводя рН до 2. Кристаллизационную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 30 мин, а затем охлаждали до 10°С в течение 2 ч. По достижении температуры 10°С кристаллизационную смесь оставляли перемешиваться на 2,5 ч. Суспензию фильтровали и промывали водой с рН 1,5 (200 г). После высушивания в вакуумной печи получали 102,2 г соединения 12 (выход 81%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, Ό2Θ): δ 1,31 (д, 1= 6,1 Гц, 3Н), 3,59 (дд, 1= 14,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,85 (дд, I = 14,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 4,3 (дд, 1= 15,0, 9,0 Гц, 1Н), 4,5 (дд, 1= 15,0, 2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1= 7 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1= 7 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1= 7 Гц, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н). 31Р-ЯМР (162 МГц, Ό2Θ): δ. 14,8.
Примеры синтеза - гемифумарат тенофовир алафенамида
Пример синтеза 6.
Твердый монофумарат тенофовир алафенамида (5,0 г) и твердый монофумарат 9-[(К)-2-[[(К)-[[(8)1-(изопропоксикарбонил)этил] амино] феноксифосфинил] метокси] пропил]-аденина (08-7339) (0,75 г) загружали в 35 г МТБЭ при 22°С и перемешивали смесь в течение 1 ч. Образовавшуюся суспензию высушивали в роторном испарителе. К твердым веществам добавляли 58 г ацетонитрила (АСЫ) и нагревали смесь с обратным холодильником для растворения твердых веществ. Полученный раствор оставляли остывать естественным образом при перемешивании. Образовавшуюся суспензию охлаждали на водяной бане со льдом. Твердые вещества отделяли путем фильтрации и промывали 5 г АСЫ. Твердые вещества высушивали в вакуумной печи при температуре 40°С в течение ночи. Получили 5,52 г грязно-белого твердого вещества. Твердые частицы анализировали путем ΧΡΡΌ; они содержали монофумарат тенофовир алафенамида, монофумарат 08-7339 и гемифумарат тенофовир алафенамида.
- 30 026138
Пример синтеза 7. Получение гемифумарата тенофовир алафенамида путем селективной кристаллизации 9-[(К)-2-[[[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин в виде суспензии в АСЫ (9,7 кг суспензии, 13,8 мас.%, смесь диастереомеров массой 1,0 кг (2,10 моль, 1 моль-экв) 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил] аденина и 0,35 кг 9-[(К)-2-[[(К)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси] пропил] адени на загружали в реактор и промывали дихлорметаном (5 кг). Смесь концентрировали в вакууме до объема приблизительно 3 л при температуре стенок ниже 40°С. Затем концентрат совместно упаривали с АСЫ (6 кг) в вакууме до объема приблизительно 3 л при температуре стенок ниже 40°С. Концентрат разбавляли АСЫ (8,5 кг) и нагревали до 40-46°С. Теплую смесь фильтровали во втором реакторе и охлаждали фильтрат до 19-25°С. В вышеупомянутый раствор загружали фумаровую кислоту (0,13 кг, 1,12 моль, 0,542 моль-экв), затем добавляли АСЫ (1 кг) и нагревали смесь до 67-73°С. Горячую смесь переносили в реактор через фильтр тонкой очистки и доводили температуру до 54-60°С. Загружали затравочные кристаллы (5 г) гемифумаратной формы тенофовир алафенамида (например, в смесь можно было вносить затравку гемифумарата тенофовир алафенамида, полученного в примере синтеза 6 или при последующем получении), и перемешивали полученную смесь при 54-60°С в течение приблизительно 30 мин. Смесь охлаждали в течение минимум 4 ч до 0-6°С, а затем перемешивали при 0 6°С в течение минимум 1 ч. Полученную суспензию фильтровали и промывали охлажденным (0-6°С) АСЫ (2 кг). Продукт высушивали в вакууме при температуре ниже 45°С до достижения пределов потери при высушивании (ΈΟΌ) и содержания летучих органических примесей (Ονί) (ΈΟΌ <1,0%, содержание дихлорметана <0,19%, содержание ацетонитрила < 0,19%), получая конечное соединение - гемифумаратную форму тенофовир алафенамида в виде белого или грязно-белого порошка (типичный выход - приблизительно 0,95 кг). ’Н-ЯМР (400 МГц, 66 ДМСО): δ 1,06 (д, 1 = 5,6 Гц, 3Н), 1,12-1,16 (м, 9Н), 3,77 (дд, 1= 10,4, 11,6 Гц, 1Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 4,14 (дд, 1 = 6,8, 14,8 Гц, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,85 (гептет, 1= 6,0 Гц, 1Н), 5,65 (т, 1= 11,2 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,05 (д, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,13 (т, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 7,29 (т, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 8,13 (т, 1 = 13,6 Гц, 2Н), 31Р-ЯМР (162 МГц, 66 ДМСО): δ 23,3.
Пример синтеза 8. Получение гемифумарата тенофовир алафенамида.
В реактор с рубашкой, оборудованный верхнеприводной мешалкой, загружали 9-[(Κ)-2-[[(8)-[[(8)-1(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденин (10 г), фумаровую кислоту (1,22 г) и АСЫ (100 мл). Смесь нагревали до 70-75°С для растворения твердых веществ. Нерастворившиеся частицы удаляли фильтрованием через фильтр-патрон. Отфильтрованный раствор охлаждали до 60-65°С и вносили затравку 1 мас.% гемифумарата тенофовир алафенамида. Суспензию выдерживали в течение 30 мин и охлаждали до 0-5°С в течение 2 ч. Температуру поддерживали в течение 1-18 ч, полученный раствор фильтровали и промывали 2 мл холодного АСЫ (0-5°С). Твердые частицы высушивали в вакууме при температуре 50°С, получая гемифумаратную форму тенофовир алафенамида, характеристики которой оценивали, как описано ниже.
Оценка характеристик гемифумарата тенофовир алафенамида из примера синтеза 8.
Гемифумарат тенофовир алафенамида из примера синтеза 8 состоял из 9-[(К)-2-[[(8)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси]пропил]аденина и половины эквивалента фумаровой кислоты. Гемифумарат тенофовир алафенамида являлся безводным, негигроскопичным и характеризовался ДСК-эндотермой начала разложения, равной приблизительно 131 °С.
Рентгеновская порошковая дифрактометрия ΧΚΡΌ-структуру гемифумарата тенофовир алафенамида получили при следующих настройках эксперимента: 45 кВ, 45 мА, Καί = 1,5406 А, диапазон сканирования 2,40°, размер шага 0,0084°, отсчитываемое время: 8,25 с. ΧΚΡΌ-дифрактограмма гемифумарата тенофовир алафенамида показана на фигуре 13. Характерные пики включали: 6,9±0,2°, 8,6±0,2°, 10,0±0,2°, 11,0±0,2°, 12,2±0,2°, 15,9±0,2°, 16,3±0,2°, 20,2±0,2° и 20,8±0,2°.
Рентгеновская дифракция на одиночном кристалле
Размер кристалла составлял 0,32x0,30x0,20 мм3. Поддерживаемая температура образца составляла 123 К, данные собирали с использованием источника излучения с длиной волны 0,71073 А в диапазоне тета от 1,59 до 25,39°. В табл. 1 показаны условия и данные, полученные при рентгеновской дифракции на одиночном кристалле.
- 31 026138
Таблица 1. Рентгеновская дифракция на одиночном кристалле
Эмпирическая формула ε23Η3ιΝ6ο7ρ
Молекулярная масса по формуле 534,50
Температура 123(2)К
Размер кристалла 0,32 х 0,30 х 0,20 мм5
Тета-диапазон для получения данных от 1,59 до 25,39°
Длина волны 0.71073 А
Сингония Тетрагональная
Пространственная группа Р4(2)2(1)2
Размеры элементарной ячейки а= 18,1185(12) А Ь = 18,1185(12) А с = 17,5747(11) А а = 90’ р = 90° γ = 90°
Объем 5769,4(6) А·’
Ζ 8
Плотность (рассчитанная) 1,231 г/см’
ДСК-анализ.
ДСК-анализ проводили с использованием 2,517 мг гемифумарата тенофовир алафенамида. Его нагревали в диапазоне 40-200°С со скоростью 10°С/мин. Обнаруженная эндотерма начала разложения составила приблизительно 131°С (фиг. 14).
Данные ТГА.
Данные ТГА получили с использованием 4,161 мг гемифумарата тенофовир алафенамида. Его нагревали в диапазоне 25-200°С со скоростью 10°С/мин. Образец потерял 0,3% массы до плавления (фиг. 15). Обнаружено, что он представлял собой безводную форму.
ДСП-анализ.
ДСП-анализ проводили с использованием 4,951 мг гемифумарата тенофовир алафенамида. Материал хранили при температуре 25°С в азоте при 10-90% относительной влажности; каждый этап уравновешивали в течение 120 мин. Изотерма сорбции показана на фигуре 16. Обнаружено, что материал являлся негигроскопичным и поглощал 0,65% воды при относительной влажности 90%.
Очистка от диастереоизомерных примесей
При известных способах синтеза тенофовир алафенамида одной из основных примесей обычно является диастереомер 9-[(К)-2-[[(К)-[[(8)-1-(изопропоксикарбонил)этил]амино]феноксифосфинил]метокси] пропил]аденин. Гемифумаратная форма тенофовир алафенамида из примера синтеза 8 обладала исключительной способностью по очистке от указанной диастереоизомерной примеси по сравнению со способностью монофумаратной формы (например, описанной в патенте США № 7390791). Данные в табл. 2 (см. ниже) показывают, что после очистки содержание диастереоизомерной примеси в гемифумарате тенофовир алафенамида (партия 2) составляло менее одной десятой от начальной концентрации, в то время как монофумаратная форма тенофовир алафенамида (партия 1) лишь слегка очищалась от диастереоизомерной примеси.
Таблица 2. Сравнение способности к очистке
Партия Циастереоизом ерная примесь в исходном материале Раство ритель Добавление фумаровой кислоты (моль- эквивалент) Полученный продукт Диастереоизоме рная примесь в продукте
1 9,3% АСИ 0,9 Монофумарат ная форма 7,6%
2 10,0% АСИ 0,5 Гемифу марат ная форма 0,65%
Химическая стабильность
Химическую стабильность гемифумаратной формы тенофовир алафенамида сравнивали с монофумаратной формой. Как показано в табл. 3 (см. ниже), в одинаковых условиях гемифумаратная форма тенофовир алафенамида характеризовалась большей химической стабильностью и демонстрировала повышенную стабильность при долгосрочном хранении, причем ее разложение происходило в значительно меньшей степени (% общего разложения продукта), чем у монофумаратной формы. Оцениваемые условия включали температуру, относительную влажность (КН) и открытое или закрытое состояние крышки контейнера.
- 32 026138
Таблица 3. Сравнение химической стабильности
Условия хранения Время (недель) Монофумаратная форма Гемифумаратная форма
% ТА' нормирован ная % общего разложен ИЯ % ТА нормирован ная % общего разложения продуктов
40°С/75% КН Крышка закрыта 0 97,1 0,69 98,4 0,05
1 97,0 0,87 98,4 0,14
2 96,6 1,18 98,5 0,14
4 96,4 1,49 98,4 0,25
8 95,4 2,36 98,0 0,49
40°С/75% КН Крышка открыта 0 97,1 0,69 98,4 0,05
1 96,9 0,90 98,5 0,15
2 96,6 1,10 98,5 0,14
4 96,2 1,67 98,4 0,26
8 95,0 2,74 98,1 0,50
70 °С Крышка закрыта 0 97,1 0,69 98,4 0,05
2 96,2 1,83 98,5 0,22
4 93,3 4,78 98,4 0,33
ТА - алафенамид тенофовира
Термодинамическая стабильность
Оценка стабильности гемифумарата тенофовир алафенамида показала, что он был термодинамически стабилен в большинстве растворителей, например, АСЫ, толуоле, этилацетате, метил-третбутиловом эфире (МТБЭ), ацетоне, ТГФ и 2-метил-ТГФ. Аналогичная оценка стабильности монофумаратной формы показала, что эта форма не являлась термодинамически стабильной в вышеперечисленных растворителях. При суспендировании в этих растворителях монофумаратная форма тенофовир алафенамида полностью преобразовывалась в гемифумаратную форму в ТГФ и 2-метил-ТГФ и частично преобразовывалась в гемифумаратную форму в АСЫ, этилацетате, МТБЭ и ацетоне, а также при температурах окружающего воздуха.
Термическая стабильность
Как показали данные ДСК, гемифумаратная форма тенофовир алафенамида обладала температурой плавления приблизительно на 10°С выше, чем у монофумаратной формы, что показывало на улучшенную термическую стабильность гемифумаратной формы по сравнению с монофумаратной формой.
Биологический пример 1. Исследования транспорта.
Исследования трансэпителиального переноса в клетках Сасо-2: клетки Сасо-2 между пересевами 43 и 69 выращивали до конфлюэнтности в течение по меньшей мере 21 суток на 24-луночных полиэтилентерефталатных (ПЭТ) трансвел-планшетах (ВИ Вюкаепсек, Бедфорд, штат Массачусетс, США). Эксперименты проводили с использованием буферного солевого раствора Хенка (НВ88), содержащего 10 тМ НЕРЕ8 и 15 мМ глюкозы, полученного от Ы£е Тесйпо1од1ек (Гранд-Айленд, штат Нью-Йорк, США). рН буфера в донорной и приемной лунках доводили до 6,5 и 7,4, соответственно. В приемной лунке находился НВ88-буфер с добавлением 1% бычьего сывороточного альбумина. В исследованиях, проводимых для определения ингибирования транспорта, монослои предварительно инкубировали в течение 60 мин в присутствии буфера для анализа и ингибитора с целью насыщения сайтов связывания переносчика. После предварительного инкубирования добавляли свежий буфер для анализа, содержащий ингибитор и тестируемое соединение. Концентрацию тестируемого соединения в камерах для анализа анализировали с помощью жидкостной хроматографии, сопряженной с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ/МС/МС). Для проверки целостности мембраны определяли трансэпителиальное электрическое сопротивление (ТЕЕР) и проницаемость для люциферного желтого. Каждый отдельный эксперимент проводили в двух повторностях; для соответствия каждой партии аналитических планшетов критериям приемлемости определяли проникновение контрольных соединений атенолола (пониженная проницаемость), пропранолола (высокая проницаемость) и винбластина (выведение).
Анализ ингибирования Рдр и ВСКР в трансфицированных клетках почки собаки МаФп-ИагЬу (МИСКИ): ингибирование Рдр-опосредованного транспорта изучали с использованием субстрата Рдр кальцеина АМ и клеток МИСКИ, трансфицированных геном МИК1 (АВСВ1) человека (кодирующим Рдр). Аналогично, ингибирование ВСКР-опосредованного транспорта изучали с использованием субстрата ВСКР НоесНк) 33342 и клеток МИСКИ, трансфицированных геном АВС02 человека (кодирующим ВСКР). Вкратце, клетки МИСКИ высевали в 96-луночные черные планшеты для культивирования клеток с прозрачным дном при плотности 5x10 клеток/лунку и выращивали до конфлюэнтности в течение ночи. Тестируемые соединения разбавляли культуральной средой, содержащей 10 мкМ НоесНк) 33342, и инкубировали в течение 3 ч с МИСКИ-ВСКР и нетрансфицированными клетками. После удаления среды, содержащей НоесНк) 33342 и тестируемое соединение, клетки дважды промывали теплой средой и лизировали при комнатной температуре в течение 5-10 мин в буфере, содержащем 20 тМ трис-НС1 рН 9,0 и 0,4% Тгйоп Х-100. Анализ флуоресценции НоесНк) 33342 в лунках проводили при длинах волн возбуждения 353 нм и излучения - 460 нм.
Анализ субстратов Рдр и ВСКР в трансфицированных клетках МИСКИ: Клетки МИСКИ выращивали до конфлюэнтности в течение 4-6 суток на 24-луночных ПЭТ трансвелл-планшетах (ВИ
- 33 026138
Вюкиепсек). В донорной и приемной лунках использовали буферы, описанные выше для исследований в клетках Сасо-2. Эксперименты проводили, как описано выше для исследований трансэпителиального переноса в Сасо-2, образцы анализировали с помощью ЖХ/МС/МС. Использовали контроль качества и критерии приемлемости, аналогичные использованным выше для исследований в клетках Сасо-2. Для соответствия каждой партии аналитических планшетов критериям приемлемости определяли значения ТЕЕК и проницаемость люциферового желтого, атенолола и пропранолола. Определенные соотношения выведения были по меньшей мере в 3 раза выше в трансфицированных монослоях по сравнению с нетрансфицированными для модели с субстратом Рдр - винбластином и субстратом ВСКР - празозином.
Анализ данных: значения констант 50% ингибирования (1С50) для переносчиков в исследованиях с накоплением флуоресценции, проведенных в МЭСКП клетках, определяемые как концентрация тестируемого соединения, необходимая для ингибирования максимальной специфической транспортной активности переносчика на 50%, рассчитывали с использованием нелинейной аппроксимации зависимости ингибирования от концентрации сигмоидальной кривой с переменным коэффициентом Хилла с помощью СгарНРаб Рпкт 5 (СгарНРаб 8оП\\аге 1пс., Сан-Диего, штат Калифорния, США). Кажущиеся коэффициенты проницаемости и соотношения выведения (ЕК) в экспериментах с проникновением через клетки Сасо-2 или МОСКП рассчитывали, как описано ранее (Топд е1 а1. (2007) АпйтютоЬ ЛдепЦ СйетоШет 51:3498-504). По возможности оценивали статистическую значимость различий между условиями тестирования с помощью парного двустороннего ΐ-критерия Стьюдента. Ингибирование Рдр и ВСКР в трансфицированных клетках МОСКП: Ингибирование Рдр и ВСКР кобицистатом по сравнению с ритонавиром и известными ингибиторами транспорта циклоспорином Α (С8Л) и фумитреморгином С исследовали путем мониторинга влияния совместного инкубирования на Рдр- и ВСКР-зависимое накопление флуоресцентных зондовых субстратов кальцеин ΑΜ и НоесйЧ 33342 в клетках МОСК11-МЭР1 и ΜΟΤΈΡ-ΑΡΟΌΣ. соответственно. Кобицистат ингибировал Рдр и ВСКР со значениями 1С50, равными 36 ±10 мкМ и 59±28 мкМ, соответственно. Ритонавир при инкубировании в концентрации, приблизительно равной пределу его растворимости в буферах для анализа (20 мкМ), продемонстрировал 35% ингибирование Рдр и 21% ингибирование ВСКР. Более высокие концентрации кобицистата достигались при анализах из-за его более чем в 35 раз высокой растворимости в водных средах при нейтральных рН. В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) могут иметь место значительно различающиеся концентрации кобицистата и ритонавира, что вызвано соответствующими значениями их растворимости в кислых условиях. Вместе взятые результаты исследований растворимости и ингибирования указывают, что кобицистат должен ингибировать Рдр и ВСКР в ЖКТ аналогично ритонавиру.
Анализ субстратов Рдр и ВСКР в трансфицированных клетках МЭСКИ: Для дальнейшего изучения механизма взаимодействия кобицистата с Рдр (белок множественной лекарственной устойчивости 1; МЭК1) и ВСКР выполнили анализы двунаправленной проницаемости в клетках, трансфицированных генами транспортных белков человека, с целью определения того, является ли кобицистат субстратом для этих выводящих переносчиков (фиг. 10). Двунаправленную проницаемость для кобицистата (10 мкМ) оценивали в клетках МЭСКП-дг, МОСК11-МЭР1 (фиг. 10А) и МОСКП-ВСКР (фиг. 10В). Черные столбики показывают апикально-базолатеральную (А-В) проницаемость, а светлые столбики базолатерально-апикальную (В-А) проницаемость. Соотношения выведения указаны над графиками для каждого условия эксперимента. С8Α (10 мкМ) и Ко134 (10 мкМ) использовали в качестве известных ингибиторов Рдр и ВСКР, соответственно. Результаты представляют собой средние значения в повторных лунках, полученные в типичном параллельном эксперименте по сравнению клеток МЭСКП дикого типа (МОСКП-дт) с МОСК11-МЭР1 или МОСКП-ВСКР в присутствии или в отсутствие соответствующих ингибиторов. Сверхэкспрессия Рдр или ВСКР в клетках МЭСКП повышала соотношение выведения кобицистата. Эти повышенные соотношения выведения отражали снижение прямой проницаемости и увеличение обратной проницаемости для кобицистата. Аналогично Рдр- и ВСКР-зависимому транспорту, выведение кобицистата снижалось в присутствии ингибитора Рдр - С8Α и ингибитора ВСКР - Ко134. Полученные результаты показывают, что кобицистат является субстратом для Рдр и ВСКР, что указывает на возможную обусловленность наблюдаемого ингибирования конкуренцией за сайты связывания соответствующих переносчиков. Влияние кобицистата на двунаправленную проницаемость модельных субстратов Рдр и ВСКР через монослои клеток Сасо-2: Сообщалось, что клетки Сасо-2 являются физиологически значимой моделью системы всасывания в ЖКТ, поддерживающей поляризованную экспрессию кишечных переносчиков, в том числе Рдр и ВСКР. Исследовали влияние кобицистата (СОВ1; 90 мкМ) и ритонавира (КТУ; 20 мкМ) на двунаправленную проницаемость 10 мкМ субстрата Рдр - дигоксина (фиг. 11а) и субстрата ВСКР - празозина (фиг. 11В) через монослои клеток Сасо-2. Дигоксин и празозин были выбраны в качестве модельных субстратов Рдр и ВСКР, соответственно, на основании рекомендаций от ΡΌΑ и Международного консорциума по переносчикам. Известный ингибитор Рдр - С8Α (10 мкМ) и ингибитор ВСКР - фумитреморгин С (2 мкМ; отмечен на фиг. 11В как РТС) использовали в качестве положительных контролей. Черные столбики показывают апикально-базолатеральную (А-В) проницаемость, а светлые столбики - базолатерально-апикальную (В-А) проницаемость, соотношения выведения указаны над графиками для каждого условия эксперимента. Результаты представляют собой
- 34 026138 среднее ± стандартное отклонение для по меньшей мере четырех независимых экспериментов, проведенных в двух повторностях; статистическую значимость оценивали путем сравнения результатов с результатами, полученными в лунках без совместной обработки, с использованием парного двустороннего ΐкритерия Стъюдента (*, Р < 0,05; **, Р < 0,01). По аналогии с известным ингибитором Рдр - С8А, кобицистат и ритонавир заметно снижали соотношение выведения и значительно повышали апикальнобазолатеральную (АВ) проницаемость для дигоксина (фиг. 11а). Аналогичные эффекты наблюдали в экспериментах по изучению влияния кобицистата и ритонавира по сравнению с известным ингибитором ВСКР -фумитреморгином С - на проницаемость для субстрата ВСКР - празозина (фиг. 11В). Полученные данные указывают на аналогичные ингибирующие эффекты кобицистата и ритонавира на Рдропосредованный транспорт дигоксина и ВСКР-опосредованный транспорт празозина.
Влияние кобицистата на двунаправленную проницаемость для ингибиторов протеазы ВИЧ и 087340 через монослои клеток Сасо-2: Оценивали влияние кобицистата (90 мкМ) и ритонавира (20 мкМ) на двунаправленную проницаемость для ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ атазанавира, дарунавира, лопинавира и экспериментального ИП ВИЧ -088374 через монослои клеток Сасо-2. Влияние КТУ и СОВ1 оценивали при 10 мкМ ИП ВИЧ атазанавира (фиг. 12А), дарунавира (фиг. 12В), лопинавира (фиг. 12С) и 088374 (фиг. 12Ό). Черные столбики показывают апикально-базолатеральную (А-В) проницаемость, а светлые столбики - базолатерально-апикальную (В-А) проницаемость, соотношения выведения указаны над графиками для каждого условия эксперимента. Результаты представляют собой среднее ± стандартное отклонение для по меньшей мере четырех независимых экспериментов, проведенных в двух повторностях; статистическую значимость оценивали путем сравнения направленных результатов с результатами, полученными в лунках без совместной обработки, с использованием парного двустороннего ΐкритерия Стъюдента (*, Р < 0,05; **, Р < 0,01; ***, Р < 0,001). Оценивали влияние СОВ1 (90 мкМ) на двунаправленную проницаемость 08-7340 (10 мкМ) через монослои Сасо-2 в течение 2 ч в направлениях АВ (фиг. 12Е) и ВА (фиг. 12Р). Белые символы означают присутствие, а черные символы -отсутствие СОВ1. Результаты представляют собой среднее ± стандартное отклонение повторных измерений, полученные в двух независимых экспериментах. Аналогично предыдущим исследованиям, в которых сообщалось, что указанные соединения являлись субстратами Рдр, для каждого из ингибиторов протеазы наблюдалось значительное выведение. Одновременное введение кобицистата и ритонавира сравнительно уменьшало соотношения выведения ингибиторов протеазы за счет увеличения потока АВ и уменьшения потока ВА (фиг. 12А-Э). Влияние кобицистата на проницаемость для 08-7340 через монослои Сасо-2 отслеживали в течение 2 ч; кобицистат усиливал поток 08-7340 в направлении АВ, одновременно снижая поток в направлении ВА (фиг. 12Е-Р).
Полученные результаты подтверждают гипотезу, что действие кобицистата, возможно, обусловлено ингибированием Рдр-опосредованной секреции 08-7340 в кишечнике.
Биологический пример 2.
Фармакокинетические исследования на людях проводили с целью определения воздействия 087340 при трех уровнях доз. Пациентов, соответствующих критериям, рандомизировали в группы, получающие 8-мг дозу 08-7340, 25-мг дозу 08-7340, 40-мг дозу 08-7340, 300 мг тенофовира (в виде ΤΌΡ) или плацебо, соответствующее 08-7340, в течение 10 дней. (Примечание: Дозы 08-7340 приведены в виде массы свободного основания 08-7340, даже если вводили другие формы 08-7340.) 08-7340 вводили на слепой основе, если субъект не был рандомизирован для получения тенофовира, который давали на открытой основе.
На фиг. 1 показаны концентрации тенофовира в плазме пациентов в 1-й день исследования. Верхняя линия (без символа) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 300 мг тенофовира (в виде ΤΌΡ). Следующая линия (ниже) (треугольники вершинами вниз) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 40 мг 08-7340. Следующая линия (ниже) (треугольники вершинами вверх) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 25 мг 08-7340. Нижняя линия (квадраты) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 8 мг 08-7340. В таблице под графиком показаны полученные значения Смакс и ППК.
На фиг. 2 показаны концентрации тенофовира в плазме пациентов в 10-й день исследования. Верхняя линия (ромбы) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 300 мг тенофовира. Следующая линия (ниже) (треугольники вершинами вниз) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 40 мг 08-7340. Следующая линия (ниже) (треугольники вершинами вверх) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 25 мг 08-7340. Нижняя линия (квадраты) показывает концентрацию тенофовира у пациентов, получавших 8 мг 08-7340. В таблице под графиком показаны полученные значения Смакс и ППК.
Биологический пример 3.
Возможность межлекарственного взаимодействия при приеме комбинации фиксированных доз эмтрицитабина (РТС)/08-7340 раз в день, дарунавира, усиленного кобицистатом, в комбинации с 08-7340 в качестве монотерапии, и дарунавира, усиленного эфавиренцом или кобицистатом, оценивали в открытом перекрестном одноцентровом исследовании в нескольких когортах и с применением нескольких доз.
- 35 026138
В табл. 4 показана схема приема и график исследования.
Когорта 1(п = 12)
Когорта День 1-12 День 13-26
Лечение А: РТС/65-7340 РОС (200/40 мг) вводили раз в день утром натощак Лечение В: РТС/65-7340 РОС (200/40 мг) плюс эфавиренз (ЕРУ) 600 мг, вводили раз в день утром натощак
Когорта 2 {п = 12)
Когорта День 1-12 День 13-22
Лечение С: РТС/65-7340 РОС (200/25 мг) вводили раз в день утром после еды Лечение 0: РТС/65-7340 РОС (200/25 мг) плюс дарунавир, усиленный за счет кобицистата (ОКУ/со; 800/150 мг), вводили раз в день утром после еды
Когорта 3 (п = 14)
Когорта День 1-10 День 11-22
Лечение Е: Дарунавир, усиленный за счет кобицистата (ОКУ/со; 800/150 мг), вводили раз в день утром после еды Лечение Р: РТС/65-7340 РОС (200/25 мг) плюс дарунавир, усиленный за счет кобицистата (ОКУ/со; 800/150 мг) вводили раз в день утром после еды
Когорта 4 {п = 12)
Когорта День 1-12 День 13-22
Лечение С: 65-7340 (8 мг) сам по себе вводили раз в день утром после еды Лечение Н: 65-7340 (8 мг) сам по себе ПЛЮС кобицистат (150 мг) вводили раз в день утром после еды
Таблица 4.
Результаты фармакокинетического анализа в данном исследовании показаны на фиг. 3-5. (Примечание: Дозы 03-7340 приведены в виде массы свободного основания 03-7340, даже если вводили другие формы 03-7340.)
На фиг. 3А показаны концентрации 03-7340 (тенофовир алафенамида) (нг/мл) при приеме эмтрицитабина и 03-7340 (треугольники вершиной вверх) и эмтрицитабина, 03-7340 и эфавиренца ((начальное значение =100 нг/мл); треугольники вершиной вниз) у пациентов из Когорты 1. Полученные значения Смаке и ППК для воздействия 03-7340 отображены в таблице, приведенной ниже. Концентрации тенофовира (ТРУ) показаны на фиг. 3В для приема эмтрицитабина и 03-7340 (верхняя линия; треугольники вершинами вверх) и эмтрицитабина, 03-7340 и эфавиренца (нижняя линия; треугольники вершинами вниз). Полученные значения Смакс и 1П1К для воздействия тенофовира отображены в таблице, приведенной ниже.
На фиг. 4А показаны концентрации 03-7340 (нг/мл) при приеме эмтрицитабина и 03-7340 (треугольники вершинами вверх) и эмтрицитабина, 03-7340, дарунавира и кобицистата (треугольники вершинами вниз) у пациентов из Когорты 2. Полученные значения Смакс и 1П1К для воздействия 03-7340 отображены в таблице, приведенной ниже. Концентрации тенофовира (ТРУ) показаны на фиг. 4В при приеме эмтрицитабина и 03-7340 (треугольники вершинами вверх) и эмтрицитабина, 03-7340, дарунавира и кобицистата (треугольники вершинами вниз). Полученные значения Смакс и 1П1К для воздействия тенофовира отображены в таблице, приведенной ниже.
На фиг. 5А показаны концентрации 03-7340 (нг/мл) при приеме 03-7340 самого по себе и 03-7340 и кобицистата (треугольники вершинами вверх). Полученные значения Смакс и 1П1К для воздействия 037340 отображены в таблице, приведенной ниже. Концентрации тенофовира (ТРУ) показаны на фиг. 5В при приеме 03-7340 самого по себе (треугольники вершинами вверх) и 03-7340 и кобицистата (треугольники вершинами вниз). Полученные значения Смакс и ППК для воздействия тенофовира отображены в таблице, приведенной ниже.
Увеличение воздействия наблюдали для 03-7340 (тенофовир алафенамида) и ТРУ при приеме 037340 (8 мг) в комбинации с СОВ1 (150 мг) по сравнению с 03-7340 (8 мг) в качестве одиночного агента. П11Кпосл и Смакс 03-7340 были в ~ 2,7 и 2,8 раза выше, соответственно, в то время как 1П1К Ши и Смакс были в ~ 3,3 и 3,3 раза выше, соответственно. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие было опосредовано СОВ1, вероятно, за счет ингибирования Рдр-опосредованной секреции тенофовир алафенамида (03-7340) в кишечнике.
Биологический пример 4.
03-7340 и кобицистат вводили в комбинации с элвитегравиром и эмтрицитабином в клиническом исследовании для определения относительной биодоступности указанных соединений. Соединения вводили в дозе 25 мг или 40 мг 03-7340 (тест) по отношению к воздействию (элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин) элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира (эталон) или 03-7340 (ТРУ) (эталон). Во второй когорте по аналогичной схеме оценивали альтернативный состав элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/03-7340 3ТК. (Примечание: Дозы Соединения приведены в виде массы свободного основания 03-7340, даже если вводили другие формы 03-7340.) Таблетки элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/03-7340 (однослойные) изготовили путем смешивания гранул эмтрицитабина/ 03-7340 с гранулами элвитегравира и кобицистатом, прессования таблеток, пленочного покрытия таблеток и упаковки. Двуслойные таблетки элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/03-7340 изготовили путем прессования слоя элвитегравира/кобицистата и слоя эмтрицитабина/03-7340, пленочного покры- 36 026138 тия таблеток и упаковки. Для надежной сравнительной оценки фармакокинетических параметров при лечении с применением теста и эталонов в каждой когорте использовали сбалансированную 4±4 схему Уильямса.
Доза элвитегравира (150 мг), усиливающая доза кобицистата (150 мг) и доза эмтрицитабина (200 мг) в комбинации элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/08-7340 представляют собой текущие исследуемые дозы (элвитегравир, кобицистат) или коммерческие рыночные дозы (эмтрицитабин), которые демонстрировали устойчивую эффективность и долгосрочную безопасность у ВИЧ-инфицированных пациентов.
При оценке использовали две когорты из двадцати пациентов. В когорте 1 применяли следующие исследуемые варианты лечения.
Лечение А: 1±схема с одной таблеткой (8ΤΚ) Состава 1 (150 мг элвитегравира плюс 150 мг кобицистата плюс 200 мг эмтрицитабина плюс 25 мг 08-7340 (в виде 31,1 мг фумарата 08-7340-02)) раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Лечение В: 1±8ΤΚ Состава 1 (150 мг элвитегравира плюс 150 мг кобицистата плюс 200 мг эмтрицитабин плюс 40 мг 08-7340 (в виде 49,7 мг фумарата 08-7340-02)) раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Лечение С: 1±8ΤΚ (150 мг элвитегравира плюс 150 мг кобицистата плюс 200 мг эмтрицитабина плюс 300 мг тенофовира (в виде дизопроксилфумарата тенофовира) раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Лечение Ό: 1±25-мг таблетка 08-7340 раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Пациентов рандомизировали в одну из четырех последовательностей (I, II, III или IV).
День 1-12 День 15-26 День 29-40 День 43-54
I
II
III .IV
Последовательность
Последовательность
Последовательность
Последовательность 1
Состав 1 (монослой) получали путем смешивания гранул эмтрицитабина/08-7340 с гранулами элвитегравира и кобицистатом, прессования таблеток, пленочного покрытия таблеток и упаковки. Сердцевина таблеток 8ΤΚ ЕV0/СОВI/ΡΤС/08-7340 содержит коллоидный диоксид кремния, натрий-кроскармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, стеарат магния и неактивные ингредиенты, и покрыта пленочным покрытием из поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана.
В когорте 2 применяли следующие исследуемые варианты лечения: Лечение Е: 1±8ΤΚ Состава 2 (150 мг элвитегравира плюс 150 мг кобицистата плюс 200 мг эмтрицитабин плюс 25 мг 08-7340 (в виде 31,1 мг фумарата 08-7340-02)) раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Лечение Ρ: 1χ8ΤΚ Состава 2 (150 мг элвитегравира плюс 150 мг кобицистата плюс 200 мг эмтрицитабин плюс 40 мг 08-7340 (в виде 49,7 мг фумарата 08-7340-02)) раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Лечение С: 1χ8ΤΚ (150 мг элвитегравира плюс 150 мг кобицистата плюс 200 мг эмтрицитабина плюс 300 мг тенофовира) раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Лечение Ό: 1х25-мг таблетка 08-7340 раз в день, прием утром в течение 12 дней.
Пациентов рандомизировали в одну из четырех последовательностей (I, II, III или IV).
День 1-12 День 15-26 День 29-40 День 43-54
Последовательность I Е Последовательность II Р Последовательность III С Последовательность IV Ό
Р
Ό
Е
С
С
Е
Ό
Р
Ό
С
Р
Е
Состав 2 получали в виде двуслойных таблеток, которые изготавливали путем прессования слоя элвитегравира/кобицистата и слоя эмтрицитабина/08-7340, пленочного покрытия таблеток и упаковки. Сердцевина таблеток 8ΤΚ ЕV0/СОВI/ΡΤС/08-7340 содержит коллоидный диоксид кремния, натрийкроскармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, стеарат магния и неактивные ингредиенты, и покрыта пленочным покрытием из поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, талька и диоксида титана.
На фиг. 6 показаны фармакокинетические данные для 08-7340, полученные на пациентах, получавших лечение в Когорте 1 (Состав 1, однослойные таблетки). Верхняя линия (треугольники вершинами вниз) показывает концентрацию 08-7340 (нг/мл) при введении 40 мг 08-7340 с кобицистатом. Средняя линия (треугольники вершинами вверх) показывает концентрацию 08-7340 (нг/мл) при введении 25 мг
- 37 026138
08-7340 с кобицистатом. Нижняя линия (квадраты) показывает концентрацию 08-7340 (нг/мл) при введении 25 мг 08-7340 самого по себе. Полученные результаты показывают, что уровни 08-7340 при приеме 25 мг повышаются в 2,2 раза, когда 08-7340 вводят с кобицистатом.
На фиг. 7 показаны фармакокинетические данные для 08-7340, полученные на пациентах, получавших лечение в Когорте 2 (Состав 2, двуслойные таблетки). Верхняя линия (треугольники вершинами вниз) показывает концентрацию 08-7340 (нг/мл) при введении 40 мг 08-7340 с кобицистатом. Средняя линия (треугольники вершинами вверх) показывает концентрацию 08-7340 (нг/мл) при введении 25 мг 08-7340 с кобицистатом. Нижняя линия (квадраты) показывает концентрацию 08-7340 (нг/мл) при введении 25 мг 08-7340 самого по себе. Полученные результаты также показывают, что уровни 08-7340 при приеме 25 мг повышаются в 2,2 раза, когда 08-7340 вводят с кобицистатом.
На фиг. 8 показаны фармакокинетические данные для тенофовира, полученные на пациентах, получавших лечение в Когорте 1 (Состав 1, однослойные таблетки). Верхняя линия (без символов) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 300 мг тенофовира с кобицистатом. Следующая линия (ниже) (треугольники вершинами вверх) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 40 мг 08-7340 с кобицистатом. Следующая линия (ниже) (квадраты) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 25 мг 08-7340 с кобицистатом. Нижняя линия (треугольники вершинами вниз) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 25 мг 08-7340 самого по себе. Полученные результаты также показывают, что уровни тенофовира при приеме 25 мг повышаются в 3-4 раза, когда тенофовир или 08-7340 вводят с кобицистатом.
На фиг. 9 показаны фармакокинетические данные для тенофовира, полученные на пациентах, получавших лечение в Когорте 2 (Состав 2, двуслойные таблетки). Верхняя линия (круги) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 300 мг тенофовира с кобицистатом. Следующая линия (ниже) (треугольники вершинами вверх) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 40 мг 08-7340 с кобицистатом. Следующая линия (ниже) (квадраты) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 25 мг 08-7340 с кобицистатом. Нижняя линия (треугольники вершинами вниз) показывает концентрацию тенофовира (нг/мл) при введении 25 мг 08-7340 самого по себе. Полученные результаты также показывают, что уровни 08-7340 при приеме 25 мг повышаются в 3-4 раза, когда тенофовир или 08-7340 вводят с кобицистатом.
После введения Составов 1 и 2 ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 (25 мг) средние геометрические значения воздействия 08-7340 и ТРУ воздействия были значительно выше по сравнению с применением 08-7340 (25 мг) в виде отдельного агента. При применении обоих составов ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 (25 мг) ППКпосл и Смакс 08-7340 были в ~ 2,2-и 2,3 раза выше, соответственно, в то время как ППК 4аи и Смакс ТРУ были в ~ 3,1-и 3,7 раза выше, соответственно. Воздействие 08-7340 и ТРУ, как правило, зависело от дозы, согласно сравнению ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 (40 мг) и ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 (25 мг).
Биологический пример 5.
08-7340 применяли в составе с элвитегравиром (ЕУ0), кобицистатом (С0В1) и эмтрицитабином (РТС) в схеме с приемом одной таблетки (8ТК). В трех исследованиях на здоровых субъектах оценивали фармакокинетику (ФК) при множественных дозах 8ТК ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 и/или возможность взаимодействия между 08-7340 и С0В1 для облегчения подбора дозы 08 7340 для клинической разработки 8ТК. В исследовании 1 (п = 20) пациенты получали ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 (150/150/200/40 или 150/150/200/25 мг), ЕУ0/С0В1/РТС/ТЛР (150/150/200/300 мг) или 25 мг 08-7340 самого по себе (8А) в течении 12 дней/вариант лечения согласно сбалансированной 4x4 схеме Уильямса. В исследовании 2 (п = 12) субъекты последовательно получали 08-7340 (8 мг) 8А (эталон) в течение 12 дней и 08-7340 плюс С0В1 (8/150 мг) (тест) в течение 10 дней. В исследовании 3 (п = 34) в двух когортах (каждая из которых была организована по перекрестной схеме 2x2) субъекты получали ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 (150/150/200/10 мг) (тест, обе когорты), ЕУ0 плюс С0В1 (150/150 мг) (эталон, Когорта 1) и РТС плюс 08-7340 (200/25 мг) (эталон, Когорта 2), причем в каждом варианте лечения лекарство принимали в течение 12 дней. Статистическое сравнение 08-7340 и ТРУ выполняли с использованием отношений среднего геометрического (0МК) с 90% доверительными интервалами (ДИ) 70-143% (исследование 1: тест =ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340, эталон = 08-7340 8А). Оценку безопасности выполняли в ходе приема и последующего наблюдения.
Все процедуры, как правило, хорошо переносились. Исследование 1 завершили 19/20 субъектов; один субъект прекратил участие вследствие нежелательных явлений (НЯ) (острый некроз скелетных мышц (класс 2) при приеме 08-7340 8А). Все субъекты завершили исследование 2, и 33 из 34 субъектов завершили исследование 3. НЯ 3 или 4 класса в исследованиях не наблюдались. В исследовании 1 при приеме ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 воздействие 08-7340 (25 мг) и итоговое воздействие ТРУ были значительно выше по сравнению с 08-7340 8А (0МК (90% ДИ) 08-7340 ППКпосл: 222 (200, 246) и Смакс: 223 (187, 265); ТРУ ПИК 4аи: 307 (290, 324), Смакс: 368 (320, 423)). В исследовании 2 при приеме 08-7340 плюс С0В1 по сравнению с 08-7340 8А воздействие 08-7340 было аналогично высоким, что указывает на С0В1-опосредованность взаимодействия, наблюдавшегося в исследовании 1 (0МК (90% ДИ) 08-7340 АИС посл 265 (229, 307) и С^: 283 (220, 365), ТРУ ППК ίΕω: 331 (310, 353), Смакс: 334 (302, 370) и С:,: 335
- 38 026138 (312, 359)). В исследовании 3 при коррекции дозы 08-7340 до 10 мг прием ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 (150/150/200/10 мг) по сравнению с эталонным составом привел к сопоставимым воздействиям 08-7340 и ТРУ. (0МК (90% ДИ) 08-7340 ППКпосл: 89,0 (76,7, 103) и Смакс: 97,3 (82,1, 115), ТРУ ППКпосл: 124 (113, 136), Смакс: 113 (98,8, 129) и СШи: 120 (103, 140)). 8ТК ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340 обеспечивала аналогичные воздействия ЕУ0, С0В1 и РТС по сравнению с эталонным лечением и данными за прошлое время. Воздействия 08-7340 и ТРУ увеличивались в ~ 2-3 раза после совместного введения с С0В1 или при приеме ЕУ0/С0В1/РТС/08-7340, что может быть связано с ингибированием С0В1 Рдр-опосредованной секреции 08-7340 в кишечнике. При 10-мг дозе 08-7340 ЕУ0/С0В1/РТС/08 7340 обеспечивала сопоставимые воздействия 08-7340 и ТРУ по сравнению с 08-7340 в дозе 25 мг и на ~ 90% пониженное воздействие ТРУ по сравнению с ЕУ0/С0В1/РТС/Т0Р.
Биологический пример 6.
ЕУ0/С0В1/РТС/Т0Р и ЕУ0/С0В1/РТС/гемифумарат тенофовир алафенамида вводили согласно схемам с приемом одной таблетки (8ТК) в клиническом исследовании 2 фазы по оценке безопасности и эффективности у ВИЧ-положительных взрослых субъектов, ранее не получавших лечения. Уровень РНК ВИЧ-1 у всех субъектов составлял > 5000 копий/мл. Данные, полученные на 24 неделе, показывают, что лечение с применением двух 8ТК привело к тому, что у 87% субъектов, принимавших ЕУ0/С0В1/ РТС/гемифумарат тенофовир алафенамида, и у 90% субъектов, принимавших ЕУ0/С0В1/РТС/Т0Р. уровень РНК ВИЧ-1 снизился до < 50 копий/мл. 8ТК ЕУ0/С0В1/РТС/гемифумарат тенофовир алафенамида хорошо переносилась, и по сравнению с известным профилем безопасности ЕУ0/С0В1/РТС/Т0Р, новых или неожиданных нежелательных реакций на лекарства не выявлено.
Функцию почек у субъектов оценивали на 24 неделе. По сравнению с субъектами, принимавшими ЕУ0/С0В1/РТС/Т0Р, для субъектов, принимавших ЕУ0/С0В1/РТС/гемифумарат тенофовир алафенамида, было характерно значительно меньшее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), тенденция к уменьшению протеинурии и статистически менее выраженная канальцевая протеинурия. Указанные различия могут представлять собой снижение субклинической тенофовир-ассоциированной нефротоксичности.
Для оценки минеральной плотности костной ткани выполняли двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию в начале исследования и на 24 неделе. Субъекты, принимавшие ЕУ0/С0В1/РТС/гемифумарат тенофовир алафенамида, испытывали значительно меньшее снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и шейки бедренной кости на 24 неделе по сравнению с субъектами, принимавшими ЕУ0/С0В1/РТС/Т0Р. Важно отметить, что доля субъектов с > 3% снижением минеральной плотности костной ткани шейки бедренной кости по сравнению с исходными значениями была в 10 раз ниже в группе, принимавшей ЕУ0/С0В1/РТС/гемифумарат тенофовир алафенамида, чем в группе, принимавшей ЕУ0/С0В1/РТС/Т0Р (3,0% по сравнению с 31,6%).
Вместе взятые указанные данные подтверждают гипотезу о том, что ТОР-ассоциированная нефротоксичность и токсичность по отношению к костной ткани обусловлены циркулирующим тенофовиром, поскольку уровни тенофовира снижаются на 90% у пациентов, принимавших ЕУ0/С0В1/РТС/гемифумарат тенофовир алафенамида.
Все источники, патенты и патентные документы, упоминаемые выше в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждый из указанных документов был включен по отдельности посредством ссылки. Настоящее изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и методики. Тем не менее следует понимать, что возможны многочисленные варианты и модификации без выхода за рамки настоящего изобретения.
Следует считать, что использование форм единичного числа и т.п. в контексте описания изобретения (в том числе следующей формулы изобретения) охватывает как единственное, так и множественное число, если иное не указано в настоящем документе или не следует из контекста явным образом. Термины содержащий, обладающий, включающий и имеющий следует рассматривать в качестве неограничивающих терминов (т.е. означающих включающий, но не ограничивающийся), если не указано иное. Подразумевают, что перечисление диапазонов значений в настоящем документе используют лишь для укорачивания описания способа, относящегося к каждому отдельно взятому значению, лежащему в пределах этого диапазона, если иное не указано в настоящем документе, и что каждое отдельно взятое значение включено в описание так, как если бы оно было перечислено отдельно. Все способы, описанные в настоящем документе, можно выполнять в любом порядке, если иное не указано в настоящем документе или не следует из контекста явным образом. Подразумевают, что использование всевозможных примеров или иллюстративных выражений (например, такой как) представлено в настоящем документе лишь для лучшего освещения изобретения и не предполагает ограничения рамок изобретения, если иное не указано в формуле изобретения. Ни одно выражение в описании не следует рассматривать в качестве обозначения элемента, не предусмотренного формулой изобретения и необходимого для осуществления изобретения.
Варианты реализации в рамках настоящего описания обеспечивают иллюстрацию вариантов реализации изобретения; не следует считать, что они ограничивают сущность изобретения. Специалисту в данной области техники понятно, что формула изобретения охватывает многие другие варианты реали- 39 026138 зации, и подразумевается, что описание и примеры следует рассматривать только как иллюстративные, а истинная сущность настоящего изобретения указана в формуле изобретения.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Композиция для лечения вирусной инфекции, ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы, повышения противовирусного эффекта гемифумарата тенофовир алафенамида на вирусную инфекцию и ингибирования Рдр-опосредованной секреции темифумарата тенофовир алафенамида, содержащая кобицистат или его фармацевтически приемлемую соль и гемифумарат тенофовир алафенамида.
  2. 2. Композиция по п.1, содержащая 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
  3. 3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая эмтрицитабин и элвитегравир.
  4. 4. Композиция по п.1, дополнительно содержащая эмтрицитабин и дарунавир.
  5. 5. Композиция по п.2, дополнительно содержащая 50-500 мг эмтрицитабина и 50-500 мг элвитегравира.
  6. 6. Композиция по п.2, дополнительно содержащая 50-500 мг эмтрицитабина и 400-1600 мг дарунавира.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  8. 8. Способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий введение человеку композиции по любому из пп.1-7.
  9. 9. Способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение человеку кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида.
  10. 10. Способ ингибирования активности ретровирусной обратной транскриптазы, включающий совместное введение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что совместное введение кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида осуществляют человеку.
  12. 12. Способ усиления противовирусного действия гемифумарата тенофовир алафенамида на вирусную инфекцию у человека, включающий введение человеку композиции по любому из пп.1-7.
  13. 13. Способ усиления противовирусного действия гемифумарата тенофовир алафенамида на вирусную инфекцию у человека, включающий совместное введение человеку кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли вводят совместно с 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
  15. 15. Способ ингибирования Рдр-опосредованной секреции гемифумарата тенофовир алафенамида в кишечнике человека, включающий введение человеку композиции по любому из пп.1-7.
  16. 16. Способ ингибирования Рдр-опосредованной секреции гемифумарата тенофовир алафенамида в кишечнике человека путем совместного введения кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли и гемифумарата тенофовир алафенамида.
  17. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли вводят совместно с 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида.
  18. 18. Способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение человеку (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) эмтрицитабина и (Б) элвитегравира.
  19. 19. Способ по п.18, включающий совместное введение человеку (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина и (Б) 50-500 мг элвитегравира.
  20. 20. Способ лечения вирусной инфекции у человека, включающий совместное введение человеку (а) гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) эмтрицитабина и (Б) дарунавира.
  21. 21. Способ по п.20, включающий совместное введение человеку (а) 3-40 мг гемифумарата тенофовир алафенамида; (Ь) 50-500 мг кобицистата или его фармацевтически приемлемой соли; (с) 50-500 мг эмтрицитабина и (Б) 400-1600 мг дарунавира.
  22. 22. Способ по любому из пп.1-9, 12-14 или 18-21, отличающийся тем, что вирусная инфекция представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита В (ВГВ).
EA201491287A 2012-02-03 2013-02-01 Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций EA026138B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261594894P 2012-02-03 2012-02-03
US201261618411P 2012-03-30 2012-03-30
US201261624676P 2012-04-16 2012-04-16
US201261692392P 2012-08-23 2012-08-23
US201261737493P 2012-12-14 2012-12-14
PCT/US2013/024438 WO2013116720A1 (en) 2012-02-03 2013-02-01 Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491287A1 EA201491287A1 (ru) 2015-04-30
EA026138B1 true EA026138B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=47722563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491287A EA026138B1 (ru) 2012-02-03 2013-02-01 Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20150105350A1 (ru)
EP (1) EP2809323A1 (ru)
JP (1) JP6059255B2 (ru)
KR (1) KR20140119177A (ru)
CN (1) CN104105484A (ru)
AU (3) AU2013204727A1 (ru)
BR (1) BR112014018918A8 (ru)
CA (1) CA2863662A1 (ru)
EA (1) EA026138B1 (ru)
HK (2) HK1202801A1 (ru)
IL (1) IL233874A0 (ru)
MD (1) MD20140091A2 (ru)
MX (1) MX2014009172A (ru)
NZ (1) NZ629896A (ru)
WO (2) WO2013116720A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2647576C1 (ru) * 2017-02-28 2018-03-16 Васильевич Иващенко Александр Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения
RU2659693C1 (ru) * 2017-06-30 2018-07-03 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009008935A (es) 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
UA115311C2 (uk) † 2011-08-16 2017-10-25 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Геміфумарат тенофовіру алафенаміду
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
MX2016002560A (es) * 2013-08-29 2016-10-26 Teva Pharma Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir.
WO2015079455A2 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Laurus Labs Private Limited A recycling process for preparing tenofovir alafenamide diastereomers
US9463194B2 (en) 2014-02-05 2016-10-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with HIV and tuberculosis
AU2015245217A1 (en) * 2014-04-08 2016-10-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir
CN105518011B (zh) * 2014-04-21 2018-07-27 四川海思科制药有限公司 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
NZ728072A (en) * 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
CN105237571B (zh) * 2014-11-28 2018-03-09 成都苑东生物制药股份有限公司 9‑[(r)‑2‑[[(s)‑[[(s)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐
EP3226973A4 (en) * 2014-12-04 2018-05-30 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
JP2018502118A (ja) * 2015-01-03 2018-01-25 マイラン・ラボラトリーズ・リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドおよびその予備混合物を調製するプロセス
KR102514971B1 (ko) 2015-04-21 2023-03-27 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물
CN104817593B (zh) * 2015-04-27 2016-11-16 广州同隽医药科技有限公司 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺
PT3607939T (pt) * 2015-06-30 2022-09-12 Gilead Sciences Inc Formulações farmacêuticas compreendendo tenofovir e emtricitabina
CA2921336A1 (en) * 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
US9598459B2 (en) 2015-08-03 2017-03-21 Pop Test Oncology Llc Pharmaceutical compositions and methods
CN105153231A (zh) * 2015-08-28 2015-12-16 浙江车头制药股份有限公司 一种一苯基pmpa的制备方法
EP3632415A1 (en) * 2015-11-09 2020-04-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
ES2902136T3 (es) * 2016-02-12 2022-03-25 Cipla Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco antirretrovírico y un potenciador farmacocinético
CN107179355B (zh) * 2016-03-11 2021-08-10 广东东阳光药业有限公司 一种分离检测替诺福韦艾拉酚胺及其有关物质的方法
EP3503895B1 (en) * 2016-08-25 2021-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
CN108070003A (zh) * 2016-12-02 2018-05-25 上海博志研新药物技术有限公司 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
CN106928277A (zh) * 2017-03-16 2017-07-07 江苏诚信药业有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺合成的工艺方法
EP3600332B1 (en) 2017-03-20 2023-12-13 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Hiv post-exposure prophylaxis
AU2018255954B2 (en) * 2017-04-18 2024-04-04 Cipla Limited Combination therapy for use in treating retroviral infections
US20190151307A1 (en) * 2017-10-24 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT
CN110305163A (zh) * 2018-03-27 2019-10-08 北京济美堂医药研究有限公司 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法
CN108484672A (zh) * 2018-05-23 2018-09-04 中国药科大学制药有限公司 磷丙替诺福韦的手性拆分方法
CN109081853A (zh) * 2018-09-03 2018-12-25 南京正大天晴制药有限公司 一种磷丙替诺福韦有关物质的制备方法
US20220265689A1 (en) 2019-07-19 2022-08-25 THE UNITED STATES OF AMERICA , as represented by the Secretary, Department of Health and Human Hiv pre-exposure prophylaxis
CN111606949A (zh) * 2020-03-13 2020-09-01 浙江车头制药股份有限公司 一种磷丙替诺福韦杂质的制备方法
CN111303209A (zh) * 2020-03-21 2020-06-19 石家庄龙泽制药股份有限公司 一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010091197A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
WO2013025788A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB453061A (en) 1935-03-23 1936-09-04 Charles Howard Twigg Improvements in and relating to gas heated geysers and water heaters
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
HRP20160074B1 (hr) * 2000-07-21 2021-09-03 Gilead Sciences, Inc. Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava
DE10153078A1 (de) 2001-10-30 2003-05-22 Degussa Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen
EP3025718A1 (en) 2003-01-14 2016-06-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
MX2009008935A (es) * 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
US8354421B2 (en) 2007-06-29 2013-01-15 Korea Research Insitute Of Chemical Technology HIV reverse transcriptase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010091197A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
WO2013025788A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Phase II trial investigates GS-7340 as part of a new treatment regimen", THOMSON REUTERS DRUG NEWS, 26 January 2012 (2012-01-26), XP055051645, [retrieved on 20130129] *
ANONYMOUS: "GS-7340", 1 January 2002 (2002-01-01), pages 1, XP002694095, Retrieved from the Internet <URL:http://integrity.thomson-pharma.com/integrity/xmlxsl/pk_ref_list.xml_show_llistat_refs?p_session_id=2207762&p_orig=&p_count=45&p_> [retrieved on 20130129] *
LEPIST, EI ; PHAN, TK; ROY, A ; TONG, L ; MACLENNAN, K ; MURRAY, B; RAY, AS: "Cobicistat Boosts the Intestinal Absorption of Transport Substrates, Including HIV Protease Inhibitors and GS-7340, In Vitro", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, vol. 56, no. 10, 1 October 2012 (2012-10-01), pages 5409 - 5413, XP009166632, ISSN: 0066-4804, DOI: 10.1128/AAC.01089-12 *
LIZ HIGHLEYMAN: "ICAAC 2012: New Tenofovir Pro-drug Matches Potency of Original Version but with Less Toxicity", HIVANDHEPATITIS.COM, 6 December 2012 (2012-12-06), XP055052016, Retrieved from the Internet <URL:http://www.hivandhepatitis.com/hiv-aids/hiv-aids-topics/hiv-treatment/3853-new-tenofovir-pro-drug-matches-potency-of-original-version-but-with-less-toxicity> [retrieved on 20130201] *
RICHARD ELION, COHEN CALVIN, GATHE JOSEPH, SHALIT PETER, HAWKINS TREVOR, LIU HUI C., MATHIAS ANITA A., CHUCK STEVEN L., KEARNEY BR: "Phase 2 study of cobicistat versus ritonavir each with once-daily atazanavir and fixed-dose emtricitabine/tenofovir df in the initial treatment of HIV infection", AIDS, vol. 25, no. 15, 1 September 2011 (2011-09-01), pages 1881 - 1886, XP055051636, ISSN: 02699370, DOI: 10.1097/QAD.0b013e32834b4d48 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2647576C1 (ru) * 2017-02-28 2018-03-16 Васильевич Иващенко Александр Циклобутил (S)-2-[[[(R)-2-(6-аминопурин-9-ил)-1-метил-этокси]метил-фенокси-фосфорил]амино]-пропаноаты, способ их получения и применения
RU2659693C1 (ru) * 2017-06-30 2018-07-03 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013116720A1 (en) 2013-08-08
US20150105350A1 (en) 2015-04-16
HK1204914A1 (en) 2015-12-11
NZ629896A (en) 2016-03-31
HK1202801A1 (en) 2015-10-09
BR112014018918A2 (ru) 2017-06-20
CN104105484A (zh) 2014-10-15
CA2863662A1 (en) 2013-08-08
AU2013204731A1 (en) 2013-08-22
IL233874A0 (en) 2014-09-30
KR20140119177A (ko) 2014-10-08
EA201491287A1 (ru) 2015-04-30
BR112014018918A8 (pt) 2017-07-11
AU2013204731B2 (en) 2016-03-03
JP2015505565A (ja) 2015-02-23
WO2013116730A1 (en) 2013-08-08
MX2014009172A (es) 2014-08-27
EP2809323A1 (en) 2014-12-10
US20170056423A1 (en) 2017-03-02
AU2013204731C1 (en) 2017-08-31
AU2016203666A1 (en) 2016-06-23
MD20140091A2 (ru) 2015-01-31
AU2013204727A1 (en) 2013-08-22
JP6059255B2 (ja) 2017-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026138B1 (ru) Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций
AU2020202331B2 (en) Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an HIV virus infection
US11202780B2 (en) Crystalline forms of (2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
DK3157932T3 (en) Sodium (2R, 5S, 13AR) -7,9-dioxo-10 - ((2,4,6-trifluorobenzyl) carbamoyl) -2,3,4,5,7,9,13,13A-octahydro-2, 5-METHANOPYRIDO [1 &#39;, 2&#39;: 4,5] pyrazino [2,1-b] oxazepine-8-OLAT
WO2013115916A1 (en) Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
KR20160074018A (ko) Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
EA012418B1 (ru) Калиевая соль ингибитора вич-интегразы
EP2069303B1 (en) Antiviral protease inhibitors
EA021974B1 (ru) Противовирусное соединение
KR20100041798A (ko) 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
AU2007275689A1 (en) AZA-peptide protease inhibitors
US11191763B2 (en) HIV post-exposure prophylaxis
WO2011071981A2 (en) Anti-cytomegalovirus activity of artemisinin-derived dimers
US20220265689A1 (en) Hiv pre-exposure prophylaxis
US10851125B2 (en) Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate