CN108070003A - 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用。本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu‑Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、17.740、18.665、22.377、26.600度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的结构如式I所示。本发明的制备方法结晶工艺简单高效，去除杂质的效果好，收率高，制得的产品纯度高，且所制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型A溶解性较好并且稳定性好，操作简便，易于工业放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用。
背景技术
吉利德科学公司，在抗病毒领域占有举足轻重的地位，其开发的富马酸替诺福韦酯，在2001年10月被美国FDA批准上市用于治疗HIV，目前替诺福韦酯及其复方制剂已经在治疗艾滋病及治疗乙肝领域产生了巨大的经济效益。
替诺福韦艾拉酚胺半富马酸(TAF)是吉利德开发的又一款抗病毒药物(被认为是富马酸替诺福韦酯升级版)，吉利德科学公司指出：其以低于富马酸替诺福韦酯10倍的剂量显示有高的抗病毒效果，此外，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸在临床试验中已显示有更好安全性及更低的毒性。
2015年11月，FDA批准了以TAF为复方的新型4合1抗HIV药物Genvoya，用于治疗HIV-1初治成年患者。2016年3月，吉利德科学公司宣布，其抗艾滋病新药Odefsey(恩曲他滨，利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺富马酸)，同年4月，一款以恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺为复方治疗艾滋病的药物Descovy也相继问世。2016年11月FDA还批准，TAF单独用于治疗乙肝，是近10年来FDA批准的唯一一个治疗乙肝药物。寻找制备方法安全简便，溶解性较好、稳定性好适合药物开发、市场化前景良好的药用新晶型是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用。本发明的制备方法安全简便，且所制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐溶解性较好，稳定性好，适合药物开发，市场化前景良好。
本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、17.740、18.665、22.377、26.600度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的结构如式I所示；
本发明中，所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比值为0.5。
本发明中，所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、11.210、11.560、11.890、12.880、14.327、14.877、15.390、15.863、16.593、17.740、18.665、19.500、21.220、22.377、23.530、26.600、27.050、32.050、32.460、37.500、38.700、40.138度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。
本发明中，所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱谱图如图1所示。
本发明中，所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A DSC吸热转变在106.94℃±2℃。
本发明中，所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A熔化吸收热峰99.44J/g。
本发明还提供了所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法，其包括以下步骤：替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液，降温，析晶，得到替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A即可；所述的降温的速率为0.1℃/min～10℃/min；所述的溶剂为非质子极性溶剂与质子性有机溶剂形成的混合溶剂。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的非质子极性溶剂优选腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的质子性有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，进一步优选异丙醇。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的非质子极性溶剂与所述的质子性有机溶剂的体积比值优选5～15，例如10。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的溶剂与所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的体积质量比值优选1mL/g～10mL/g，进一步优选3mL/g～9mL/g，例如5.9mL/g、6.0mL/g、6.1mL/g、6.3mL/g、6.5mL/g或6.7mL/g。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液”的温度优选60℃～120℃，进一步优选60℃～100℃，例如60℃、81℃、88℃或100℃。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液”优选采用如下方法得到：将艾拉酚胺原料药、反式丁烯二酸和溶剂的混合物加热至完全溶解，得到所述的“替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液”。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“降温”优选降至温度为-5℃～15℃，进一步优选0℃～10℃。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“析晶”的温度优选-5℃～15℃，进一步优选0℃～10℃。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“析晶”的时间优选1小时～5小时，进一步优选1.5小时～3.5小时，例如2小时。
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的降温的速率优选0.1℃/min～1℃/min，例如0.1℃/min、0.5℃/min或1℃/min。
所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法，优选采用以下步骤：向替诺福韦艾拉酚胺、非质子极性溶剂与质子性有机溶剂形成的溶液中，加入反式丁烯二酸，加热回流，待固体全部溶解后，以0.1℃～10℃/min速度降温至0～10℃，保持温度0～10℃搅拌1.5小时～3.5小时(例如2小时)，过滤，得到如式I所示的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A即可。
本发明还提供了所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A。
本发明还提供了所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒HIV感染的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A在制备治疗和/或预防肝炎B病毒HBV感染的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A以及药学上可接受的辅料。
本发明中，所述的药物组合物还可以进一步包括其他治疗剂。所述的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒HIV感染的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肝炎B病毒HBV感染的疾病的药物中的用途。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法结晶工艺简单高效，去除杂质的效果好，收率高，制得的产品纯度高(化学纯度99.50％以上，手性纯度达到100％)，且所制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型A溶解性较好并且稳定性强，操作简便，易于工业放大生产。
附图说明
图1为实施例1制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的XPRD(粉末X射线衍射光谱)谱图；
图2为实施例1制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的差热分析谱图(DSC)；
图3为实施例1制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的DSC-TGA迹线谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
50L的反应釜中，将1.8kg替诺福韦艾拉酚胺原料药溶于乙腈(10L)和异丙醇(1L)中，加入反式丁烯二酸(0.22kg)，加热回流(88℃左右)，固体全溶后，按照0.1℃/min速率，温度降至0～10℃，保持0～10℃搅拌2小时析晶，过滤得白色固体滤饼。45～55℃真空干燥得1.82kg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，收率86.6％，手性HPLC纯度100％，HPLC纯度(化学纯度)99.80％，最大单杂0.05％。测定其XRPD，DSC和氢谱其XRPD谱图，其XRPD谱图如图1所示；其DSC谱图如图2所示；其DSC-TGA迹线谱图如图3所示。其溶解度试验数据见表1。该晶型在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月保持晶型稳定。在温度60℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月保持晶型稳定，可见，本发明的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A晶型稳定，适合成药。
31P(d6DMSO):δ23.3。
1H NMR(d6DMSO):δ8.13(t,2H),7.29(t,2H),7.24(s,2H),7.13(t,1H),7.05(d,2H),6.63(s,1H),5.65(t,1H),4.85(m,1H),4.27(m,1H),4.14(dd,1H),3.94(m,1H),3.84-3.90(m,2H),3.77(dd,1H),1.12-1.16(m,9H),1.06(d,3H).
在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、11.210、11.560、11.890、12.880、14.327、14.877、15.390、15.863、16.593、17.740、18.665、19.500、21.220、22.377、23.530、26.600、27.050、32.050、32.460、37.500、38.700、40.138度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度。
DSC吸热转变在106.94℃±2℃。熔化吸收热峰99.44J/g。
表1实施例1制得的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的溶解度试验数据表
实施例2
50L的反应釜中，将1.8kg替诺福韦艾拉酚胺原料药溶于乙腈(10L)和正丙醇(1L)中，加入反式丁烯二酸(0.22kg)，加热回流(100℃左右)，固体全溶后，按照0.1℃/min速率，温度降至0～10℃，保持0～10℃搅拌2小时析晶，过滤得白色固体滤饼。45～55℃真空干燥得1.74kg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，收率82.8％，手性HPLC纯度100％，HPLC纯度(化学纯度)99.75％，最大单杂0.06％。
实施例3
50L的反应釜中，将1.8kg替诺福韦艾拉酚胺原料药溶于乙腈(10L)和乙醇(1L)中，加入反式丁烯二酸(0.22kg)，加热回流(81℃左右)，固体全溶后，按照0.1℃/min速率，温度降至0～10℃，保持0～10℃搅拌2小时析晶，过滤得白色固体滤饼。45～55℃真空干燥得1.68kg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，收率79.9％，手性HPLC纯度100％，HPLC纯度(化学纯度)99.85％，最大单杂0.03％。
实施例4
50L的反应釜中，将1.8kg替诺福韦艾拉酚胺原料药溶于乙腈(10L)和甲醇(1L)中，加入反式丁烯二酸(0.22kg)，加热回流(60℃左右)，固体全溶后，按照0.1℃/min速率，温度降至0～10℃，保持0～10℃搅拌2小时析晶，过滤得白色固体滤饼。45～55℃真空干燥得1.65kg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，收率78.5％，手性HPLC纯度100％，HPLC纯度(化学纯度)99.82％，最大单杂0.05％。
实施例5
50L的反应釜中，将1.8kg替诺福韦艾拉酚胺原料药溶于乙腈(10L)和异丙醇(1L)中，加入反式丁烯二酸(0.22kg)，88℃加热回流，固体全溶后，按照0.5℃/min速率，温度降至0～10℃，保持0～10℃搅拌2小时析晶，过滤得白色固体滤饼。45～55℃真空干燥得1.86kg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，收率88.5％，手性HPLC纯度100％，HPLC纯度(化学纯度)99.68％，最大单杂0.06％。
实施例6
50L的反应釜中，将1.8kg替诺福韦艾拉酚胺原料药溶于乙腈(10L)和异丙醇(1L)中，加入反式丁烯二酸(0.22kg)，88℃加热回流，固体全溶后，按照1.0℃/min速率，温度降至0～10℃，保持0～10℃搅拌2小时析晶，过滤得白色固体滤饼。45～55℃真空干燥得1.76kg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，收率83.7％，手性HPLC纯度100％，HPLC纯度(化学纯度)99.72％，最大单杂0.03％。
Claims (10)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其特征在于其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、17.740、18.665、22.377、26.600度处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的结构如式I所示；
2.如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其特征在于其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.250、10.300、11.210、11.560、11.890、12.880、14.327、14.877、15.390、15.863、16.593、17.740、18.665、19.500、21.220、22.377、23.530、26.600、27.050、32.050、32.460、37.500、38.700、40.138度处有衍射峰，2θ误差范围为±0.2度；
和/或，
所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱谱图如图1所示。
3.如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A，其特征在于：所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A DSC吸热转变在106.94℃±2℃；
和/或，
所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A熔化吸收热峰99.44J/g。
4.如权利要求1～3任一项所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于包括以下步骤：替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液，降温，析晶，得到替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A即可；所述的降温的速率为0.1℃/min～10℃/min；所述的溶剂为非质子极性溶剂与质子性有机溶剂形成的混合溶剂。
5.如权利要求4所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于：
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的非质子极性溶剂为腈类溶剂；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的质子性有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的非质子极性溶剂与所述的质子性有机溶剂的体积比值为5～15；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的溶剂与所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的体积质量比值为1mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液”的温度为60℃～120℃；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液”采用如下方法得到：将艾拉酚胺原料药、反式丁烯二酸和溶剂的混合物加热至完全溶解，得到所述的“替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液”；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“降温”为降至温度为-5℃～15℃；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“析晶”的温度为-5℃～15℃；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“析晶”的时间为1小时～5小时；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的降温的速率为0.1℃/min～1℃/min。
6.如权利要求5所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于：
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的非质子极性溶剂与所述的质子性有机溶剂的体积比值为10；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的溶剂与所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的体积质量比值为3mL/g～9mL/g；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与溶剂形成的溶液”的温度为60℃～100℃；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“降温”为降至温度为0℃～10℃；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“析晶”的温度为0℃～10℃；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的“析晶”的时间为1.5小时～3.5小时；
和/或，
在所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法中，所述的降温的速率为0.1℃/min、0.5℃/min或1.0℃/min；
和/或，
所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A的制备方法，采用以下步骤：向替诺福韦艾拉酚胺、非质子极性溶剂与质子性有机溶剂形成的溶液中，加入反式丁烯二酸，加热回流，待固体全部溶解后，以0.1℃～10℃/min速度降温至0～10℃，保持温度0～10℃搅拌1.5小时～3.5小时，过滤，得到如式I所示的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A即可。
7.如权利要求1～3任一项所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒HIV感染的疾病的药物或者治疗和/或预防肝炎B病毒HBV感染的疾病的药物中的用途。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1～3任一项所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶型A以及药学上可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于其进一步包括其他治疗剂；所述的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒HIV感染的疾病的药物或者治疗和/或预防肝炎B病毒HBV感染的疾病的药物中的用途。
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