CN110343135A - 替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐 - Google Patents

替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明描述9‑[(R>2‑[[(S)‑[[(S>1‑(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]m(替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide))的半反丁烯二酸盐形式和使用替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的抗病毒疗法(例如抗HTV和抗HBV疗法)。

Description

替诺福韦艾拉酚胺(TENOFOVIR ALAFENAMIDE)半反丁烯二 酸盐
本发明申请是国际申请日为2012年08月15日、国际申请号为PCT/US2012/050920、国际公开号为WO2013/025788、进入中国国家阶段的国家申请号为201280039891.0、发明名称为“替诺福韦艾拉酚胺(TENOFOVIR ALAFENAMIDE)半反丁烯二酸盐”的发明申请的分案申请。
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2011年8月16日申请的美国临时专利申请案第61/524,224号的优先权益，所述申请案的内容在此以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及药物领域。
背景技术
相关技术的描述
美国专利第7,390,791号和第7,803,788号(所述专利的内容均以全文引用的方式并入本文中)描述疗法中适用的膦酸酯核苷酸类似物的某些前药。一种这类前药是9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。还已知此化合物的化学文摘名是L-丙氨酸，N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-,1-甲基乙基酯。美国专利第7,390,791号和第7,803,788号也揭示此化合物的单反丁烯二酸盐形式和其制备方法(参见例如实例4)。
发明内容
本发明描述9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的半反丁烯二酸盐形式。9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的名称是替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)。替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式在本文中也被称为替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在本发明的一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在另一个实施例中提供其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的比率是0.5±0.1或0.5±0.05或0.5±0.01或约0.5的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在一个实施例中提供呈固体形式的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在一个实施例中提供X射线粉末衍射(XRPD)图案的2θ值是6.9±0.2°和8.6±0.2°的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。在另一个实施例中提供其中XRPD图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°和20.2±0.2°的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在一个实施例中提供差示扫描量热法(DSC)的起始吸热是131±2℃或131±1℃的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在一个实施例中提供一种医药组合物，其包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施例中提供所述医药组合物，其进一步包含另外的治疗剂。在另一个实施例中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
在一个实施例中提供一种用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。在另一个实施例中提供一种用于治疗HIV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的医药组合物。在另一个实施例中，所述方法包含向个体施用一种或一种以上另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
在一个实施例中提供一种用于治疗肝炎B病毒(HBV)感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。在另一个实施例中提供一种用于治疗HBV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的医药组合物。
在一个实施例中提供一种用于制备医药组合物的方法，其包含将替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐与医药学上可接受的赋形剂组合来提供所述医药组合物。
在一个实施例中提供一种用于制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的方法，其包含使包含以下物质的溶液经受供反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺结晶的条件：合适的溶剂；反丁烯二酸；替诺福韦艾拉酚胺；和任选地一个或一个以上替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶种。在一个实施例中，所述溶剂包含乙腈。在另一个实施例中，使所述溶液经受介于约0℃到约75℃范围内的温度。
在一个实施例中提供用于医学疗法的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐用于HIV感染的预防性或治疗性治疗的用途。在另一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐治疗HIV感染的用途。在另一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐用于制备或制造用于治疗HIV感染的药剂的用途。在再另一个实施例中提供用于治疗HIV感染的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐用于HBV感染的预防性或治疗性治疗的用途。在另一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐治疗HBV感染的用途。在另一个实施例中提供替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐用于制备或制造用于治疗HBV感染的药剂的用途。在再另一个实施例中提供用于治疗HBV感染的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
在本发明的一些实施例中，治疗方法等等包含施用每日多次剂量。在其它实施例中，治疗方法等等包含施用每日单次剂量。
在本发明的一个实施例中提供一种组合物，其主要由替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组成。
附图说明
图1显示替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2显示替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的DSC分析图。
图3显示替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的热解重量分析(TGA)数据图。
图4显示替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的动态气相吸附(DVS)分析图。
具体实施方式
本说明书内针对基团、取代基和范围所列的特定值仅用于说明；其并不排除基团和取代基的其它限定值或在限定范围内的其它值。
在一个实施例中，提供替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式(即替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐)。此形式的反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的比率(即化学计量比或摩尔比)可以是0.5±0.1、0.5±0.05、0.5±0.01或约0.5等等。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐由反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺以0.5±0.1的比率组成。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐主要由反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺以0.5±0.1的比率组成。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案包含至少四个2θ值，所述2θ值选自6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的DSC起始吸热是131±2℃或131±1℃。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组合物包含小于约5重量％的替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组合物包含小于约1重量％的替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组合物包含小于约0.5重量％的替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组合物包含不可检测的替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐。
替诺福韦艾拉酚胺(即化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤)可以如美国专利第7,390,791号中所描述来制备。
选择性结晶
在一个实施例中，可以使用选择性结晶来制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。此制备方法的流程的实例如下。
可以通过使包含以下物质的溶液经受供反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺结晶的条件来执行所述方法：a)合适的溶剂；b)反丁烯二酸；c)替诺福韦艾拉酚胺；和任选地d)一个或一个以上包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶种。起始溶液可以含有替诺福韦艾拉酚胺的单一非对映异构体或替诺福韦艾拉酚胺与其其它非对映异构体(例如美国专利第7,390,791号中所描述的GS-7339)中的一种或一种以上的混合物。
选择性结晶可以在任何合适的溶剂中进行。举例来说，其可以在质子性溶剂或非质子性有机溶剂中或在其混合物中进行。在一个实施例中，溶剂包含质子性溶剂(例如水或异丙醇)。在另一个实施例中，溶剂包含非质子性有机溶剂(例如丙酮、乙腈(ACN)、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、庚烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF、甲基乙基酮或甲基异丁基酮、或其混合物)。在一个实施例中，溶剂包含ACN或ACN与最多约50％二氯甲烷(按体积计)的混合物。选择性结晶也可以在任何合适的温度(例如介于约0℃到约70℃范围内的温度)下进行。在一个特定实施例中，拆分在约0℃的温度下进行。
替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式相对于单反丁烯二酸盐形式的一个主要优势是其清除GS-7339(即9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤；描述于例如美国专利第7,390,791号中)的出色能力，GS-7339是有效医药成分中的主要非对映异构杂质。因此，替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式可以比单反丁烯二酸盐形式容易且简单地与杂质分离。替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐相对于单反丁烯二酸盐形式的其它主要优点包括改良的热力学和化学稳定性(包括长期储存稳定性)、优良的方法再现性、优良的药品含量均一性和较高熔点。
替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐可用于治疗和/或预防人或动物中的一种或一种以上病毒性感染，包括由DNA病毒、RNA病毒、疱疹病毒(例如CMV、HSV 1、HSV 2、VZV)、逆转录病毒、嗜肝DNA病毒(例如HBV)、乳突状瘤病毒、汉坦病毒、腺病毒和HIV造成的感染。美国专利第6,043,230号(全文以引用的方式并入本文中)和其它公开案描述核苷酸类似物(诸如替诺福韦二索罗基酯(tenofovir disoproxil))的抗病毒特异性。像替诺福韦二索罗基酯一样，替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的另一种前药形式，并且可以用于治疗和/或预防相同病状。
可以通过适合于待治疗病状的任何途径来施用替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。合适的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括眼部、颊部和舌下)、经阴道和非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。一般来说，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐经口施用，但其可以通过本文提到的任何其它途径来施用。
相应地，医药组合物包括适合于局部或全身性施用(包括经口、经直肠、经鼻、颊部、舌下、经阴道或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外))的那些医药组合物。调配物呈单位剂量形式，并且通过在药剂学领域中熟知的任何方法来制备。
对经口治疗性施用来说，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐可以与一种或一种以上赋形剂组合，并且以可吞食片、颊含片、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片等等形式使用。这些医药组合物和制剂将通常含有至少0.1％的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。此活性化合物在组合物和制剂中的百分比当然可以变化，并且宜可以介于指定单位剂型重量的约2％到约60％之间或更多。活性化合物在这类治疗学上适用的医药组合物中的量优选地可以使得在施用单一单位剂量(例如片剂)之后获得有效剂量水平。在反复施用亚临床有效量的其它剂量调配物之后，所述其它剂量调配物可以提供治疗有效量的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。优选的单位剂量调配物包括含有日剂量(例如每日单次剂量)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的那些调配物以及含有单位每日亚临床剂量或其适当分率(例如每日多次剂量)的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的那些调配物。
适合于口服的医药组合物可以表现为不连续的单元(诸如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐)；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐还可以表现为大丸剂、舐剂或糊状物。
优选地以医药组合物或调配物的一部分的形式来施用替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。这类医药组合物或调配物包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐连同一种或一种以上医药学上可接受的载剂/赋形剂，以及任选地其它治疗成分。就与调配物的其它成分相容且对患者无害的意义上来说，赋形剂/载剂必须是“可接受的”。赋形剂包括(但不限于)可以充当替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的媒剂或介质的物质(例如稀释载体)。其可以被封入硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩为片剂，或可以直接被并入患者膳食的食物中。
相应地，片剂、糖衣片、丸剂、胶囊等等还可以含有(但不限于)以下：粘合剂，诸如羟丙基纤维素、聚维酮(povidone)或羟丙基甲基纤维素；填充剂，诸如微晶纤维素、预胶凝化淀粉、淀粉、甘露糖醇或乳糖单水合物；崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或羟基乙酸淀粉钠；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或其它金属硬脂酸盐；甜味剂，诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame)；和/或调味剂，诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可以含有液体载体，诸如蔬菜油或聚乙二醇。各种其它材料可以包衣形式或以改变固体单位剂型的物理形式的其它形式存在。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、聚合物、蜡、虫胶或糖等等包覆。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料在所采用的量下典型地都将是医药学上可接受且实质上无毒的。另外，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐可并入持续释放制剂和装置中。
用于眼睛或其它外部组织(例如口部和皮肤)的感染时，医药组合物优选地以含有替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的局部软膏或乳膏形式施用，其中替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的量是例如0.01％到10％w/w(包括范围介于0.1％与5％之间且增量是0.1％w/w(诸如0.6％w/w、0.7％w/w等)的活性成分)，优选地是0.2％到3％w/w，且最优选地是0.5％到2％w/w。当在软膏中调配时，活性成分可以与石蜡软膏基质或与水混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏基质一起调配为乳膏。
适合于在口内局部施用的医药组合物包括在调味基料(例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的口含片；在惰性基料(诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的片剂；和在合适液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于经直肠施用的调配物可以表现为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂。
适合于非经肠施用的医药调配物是无菌的，并且包括可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物与既定接收者的血液等渗的溶质的水性与非水性注射溶液；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水性与非水性无菌悬浮液。调配物可以表现为单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和具有弹性体塞子的小瓶)，并且可以在经冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要紧接使用前添加无菌液体载体(例如用于注射的水)即可。可以由先前所描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂来制备注射溶液和悬浮液。
关于所讨论的调配物的类型，除上文具体提及的成分之外，医药组合物/调配物还可以包括本领域中常规的其它成分。
在另一个实施例中，提供包含替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐连同其兽医学载体的兽医学组合物。兽医学载体是适用于向猫、狗、马、兔和其它动物施用组合物这一目的的材料，并且可以是在兽医学领域中以其它方式呈惰性或可接受的并且与活性成分相容的固体、液体或气体材料。这些兽医学组合物可以经口、非经肠或通过任何其它所需途径来施用。
替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐可以用于提供含有基质或吸收剂材料和本发明活性成分的受控释放医药调配物，其中活性成分的释放可以受到控制与调节以允许频率较低的投药或改善化合物的药物动力学或毒性特征。可以根据常规方法来制备其中不连续单元包含本发明化合物的适合于口服的受控释放调配物。
可以通过比较活体外活性和动物模型中的活体内活性来确定替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的适用剂量。从小鼠和其它动物中的有效量/剂量外推人类中治疗有效量/剂量的方法是本领域中已知的。
治疗中所需使用的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的量将因若干因素而变化，所述因素包括(但不限于)施用途径、所治疗病状的性质和患者的年龄与病状；最终，施用量将由值班医生或临床医生的诊断确定。替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的治疗有效量/剂量至少取决于所治疗病状的性质、任何毒性或药物相互作用问题、化合物是用于预防(例如有时需要较低剂量)还是针对发作中的疾病或病状、递送的方法、和医药调配物，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。
在一个实施例中，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的经口剂量可以介于每天约0.0001到约100mg/kg体重，例如每天约0.01到约10mg/kg体重、每天约0.01到约5mg/kg体重、每天约0.5到约50mg/kg体重、每天约1到约30mg/kg体重、每天约1.5到约10mg/kg体重或每天约0.05到约0.5mg/kg体重的范围内。作为一个非限制性实例，体重约70kg的成年人类的每日候选剂量将介于约0.1mg到约1000mg、约1mg到约1000mg、或约5mg到约500mg、或约1mg到约150mg、或约5mg到约150mg、或约5mg到约100mg的范围内，并且可以呈单次或多次剂量形式。
本文所描述的医药组合物可以进一步包括一种或一种以上除替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐之外的治疗剂。在本发明的一个特定实施例中，所述另外的治疗剂可以选自由以下组成的群组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
治疗方法包括向需要替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐作为治疗性或预防性治疗的个体/患者施用替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。因此，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐可以施用给具有医学病症的个体/患者或施用给可能患上所述病症的个体。普通技术人员将了解进行这类治疗是为了改善、预防、延迟、治愈病症(包括复发病症)的一个症状或一系列症状、和/或降低其严重性。还可以进行所述治疗以延长个体的存活时间，例如超出在不进行这类治疗的情况下所预期的存活时间。可以用替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐治疗的医学病症包括本文中论述的那些病症，包括(但不限于)HIV感染和HBV感染。
以下是非限制性的说明性实例。
实例1
在22℃下将替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐固体(5.0g)和9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(GS-7339)单反丁烯二酸盐固体(0.75g)加入35g MTBE中，并且搅拌混合物1小时。形成浆料，并且在旋转蒸发器中干燥所述浆料。向固体中加入58g乙腈(ACN)，并且将混合物加热到回流以溶解固体。使所得溶液在搅拌的同时自然冷却。形成浆料，并且通过冰-水浴进一步冷却所述浆料。通过过滤分离固体，并且用5g ACN洗涤。在真空烘箱中于40℃下干燥固体隔夜。获得5.52g灰白色固体。通过XRPD来分析固体，并且发现其含有替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐、GS-7339单反丁烯二酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
实例2：借助选择性结晶来制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐
向反应器中加入呈ACN中浆料形式的9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(9.7kg浆料，13.8wt％，1.0kg(2.10mol，1摩尔当量)9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤与0.35kg 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的非对映异构混合物)，并且进一步用二氯甲烷(5kg)冲洗。在真空下于低于40℃的夹套温度下将混合物浓缩到约3L。随后在真空下于低于40℃的夹套温度下将浓缩物与ACN(6kg)共蒸发到约3L。用ACN(8.5kg)稀释浓缩物，并且升温到40℃-46℃。将温的混合物过滤到第二反应器中，并且将滤液冷却到19℃-25℃。
向以上溶液中加入反丁烯二酸(0.13kg，1.12mol，0.542摩尔当量)，接着加入ACN(1kg)，并且将混合物加热到67℃-73℃。借助精滤器将热的混合物转移到反应器中，并且随后调整到54℃-60℃。加入替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式的晶种晶体(5g)(举例来说，混合物可以用在实例1或后续生产中形成的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐进行加晶种)，并且将所得混合物在54℃-60℃下搅拌约30分钟。经最少4小时将混合物冷却到0℃-6℃，并且随后在0℃-6℃下搅拌最少1小时。过滤所得浆料，并且用冰冷的(0℃-6℃)ACN(2kg)冲洗。在真空下于低于45℃干燥产物，直到符合干燥损失(LOD)与有机挥发性杂质(OVI)极限(LOD≤1.0％，二氯甲烷含量≤0.19％，乙腈含量≤0.19％)，得到呈白色到灰白色粉末状的替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式的最终化合物(典型产量是约0.95kg)。1H NMR(400MHz,d6DMSO):δ1.06(d,J＝5.6Hz,3H),1.12-1.16(m,9H),3.77(dd,J＝10.4,11.6Hz,1H),3.84-3.90(m,2H),3.94(m,1H),4.14(dd,J＝6.8,14.8Hz,1H),4.27(m,1H),4.85(heptet,J＝6.0Hz,1H),5.65(t,J＝11.2Hz,1H),6.63(s,1H),7.05(d.J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),8.13(t,J＝13.6Hz,2H),31P NMR(162MHz,d6DMSO):δ23.3。
实例3：制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐
向配备有顶置式搅拌器的夹套反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(10g)、反丁烯二酸(1.22g)和ACN(100mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。通过经由筒式过滤器过滤来移除任何未溶解的粒子。将经过滤的溶液冷却到60℃-65℃，并且用1％(按重量计)替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐进行加晶种。使浆料老化30分钟，并且经2小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料且用2mL冷的ACN(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式，如下文所描述对其进行表征。
对来自实例3的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的表征
来自实例3的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐由9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤与一半当量的反丁烯二酸组成。替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐是无水且不吸潮的，并且其DSC起始吸热是约131℃。
X射线粉末衍射
在以下实验设定中获得替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案：45KV，45mA，扫描范围2.°-40°，步长0.0084°，计数时间：8.25秒。替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案显示在图1中。特征峰包括：6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°。
单晶X射线衍射
晶体尺寸是0.32×0.30×0.20mm3。样品维持在123K下，并且使用波长为的辐射源在1.59°到25.39°的θ范围中采集数据。单晶X射线衍射的条件和由此采集的数据显示在表1中。
表1单晶X射线衍射
DSC分析
使用2.517mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐来进行DSC分析。以10℃/分钟在40℃-200℃范围内对其进行加热。发现起始吸热是约131℃(图2)。
TGA数据
使用4.161mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐来获得TGA数据。以10℃/分钟在25℃-200℃范围内对其进行加热。样品在熔化之前损失0.3％重量(图3)。确定其是无水形式。
DVS分析
使用4.951mg替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐来进行DVS分析。使材料在25℃下保持于湿度在10％到90％相对湿度的范围内的氮气中；各步骤均平衡120分钟。吸附等温线显示在图4中。发现材料是不吸潮的，并且在90％相对湿度下吸收0.65％的水。
清除非对映异构杂质
在之前合成替诺福韦艾拉酚胺中，主要杂质之一典型地是非对映异构体9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。与替诺福韦艾拉酚胺的单反丁烯二酸盐形式(描述于美国专利第7,390,791号中)相比，来自于实例3的半反丁烯二酸盐形式具有清除此非对映异构杂质的出色能力。表2(以下)中的数据展示替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐(批次2)将非对映异构杂质清除到小于起始浓度的十分之一，而替诺福韦艾拉酚胺的单反丁烯二酸盐形式(批次1)仅稍微清除所述非对映异构杂质。
表2清除能力比较
化学稳定性
比较替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式与单反丁烯二酸盐形式的化学稳定性。如表3(以下)中所示，在相同条件下，替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式比单反丁烯二酸盐形式在化学上更稳定，并且展现更好的长期储存稳定性，并且降解(％总降解产物)明显更少。评估条件包括温度、相对湿度(RH)和容器封盖的打开或关闭状态。
表3化学稳定性比较
*TA是替诺福韦艾拉酚胺
热力学稳定性
替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的稳定形式筛选显示其在大多数溶剂(诸如ACN、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、丙酮、THF和2-甲基THF)中是热力学上稳定的。单反丁烯二酸盐形式的类似稳定形式筛选显示此形式在以上所列的溶剂中不是热力学上稳定的。当悬浮于这些溶剂中时，替诺福韦艾拉酚胺的单反丁烯二酸盐形式在THF和2-甲基THF中完全转化为半反丁烯二酸盐形式，在ACN、乙酸乙酯、MTBE和丙酮中以及在环境温度下部分转化为半反丁烯二酸盐形式。
热稳定性
如由DSC数据所示，替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式的熔点比单反丁烯二酸盐形式的熔点高约10℃，表明与单反丁烯二酸盐形式相比，半反丁烯二酸盐形式的热稳定性得到改良。
以下是本发明进一步的实施方案：
1.一种替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐。
2.一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的比率是0.5±0.1。
3.根据实施方案2所述的半反丁烯二酸盐，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的所述比率是0.5±0.05。
4.根据实施方案2所述的半反丁烯二酸盐，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的所述比率是0.5±0.01。
5.根据实施方案2所述的半反丁烯二酸盐，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的所述比率是约0.5。
6.根据实施方案1到5中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐，其是固体。
7.一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，其中X射线粉末衍射XRPD图案包含6.9±0.2°和8.6±0.2°的2θ值。
8.根据实施方案7所述的半反丁烯二酸盐，其中所述XRPD图案包含6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°和20.2±0.2°的2θ值。
9.根据实施方案1所述的半反丁烯二酸盐，其DSC(差示扫描量热法)起始吸热是131±2℃。
10.根据实施方案9所述的半反丁烯二酸盐，其DSC起始吸热是131±1℃。
11.一种医药组合物，其包含根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐和医药学上可接受的赋形剂。
12.根据实施方案11所述的医药组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
13.根据实施方案12所述的医药组合物，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：人类免疫缺陷病毒HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
14.一种用于治疗人类免疫缺陷病毒HIV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐。
15.一种用于治疗HIV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案11所述的医药组合物。
16.根据实施方案14或15所述的用于治疗HIV感染的方法，其进一步包含向所述个体施用一种或一种以上选自由以下组成的群组的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
17.一种用于治疗肝炎B病毒HBV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐。
18.一种用于治疗HBV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案11所述的医药组合物。
19.一种用于制备医药组合物的方法，其包含将根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐与医药学上可接受的赋形剂组合来提供所述医药组合物。
20.一种用于制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的方法，其包含使包含以下物质的溶液经受供所述反丁烯二酸与所述替诺福韦艾拉酚胺结晶的条件：a)合适的溶剂；b)反丁烯二酸；c)替诺福韦艾拉酚胺；和d)一个或一个以上替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶种。
21.根据实施方案20所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈。
22.根据实施方案20所述的方法，其中使所述溶液经受介于约0℃到约75℃范围内的温度。
23.根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐，其用于医学疗法。
24.一种根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
25.一种根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于治疗HIV感染。
26.一种根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于制备或制造用于治疗HIV感染的药剂。
27.根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐，其用于治疗HIV感染。
28.一种根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于HBV感染的预防性或治疗性治疗。
29.一种根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于治疗HBV感染。
30.一种根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于制备或制造用于治疗人类中HBV感染的药剂。
31.根据实施方案1到10中任一实施方案所述的半反丁烯二酸盐，其用于治疗HBV感染。
32.根据实施方案14所述的用于治疗HIV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日多次剂量施用。
33.根据实施方案14所述的用于治疗HIV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日单次剂量施用。
34.根据实施方案17所述的用于治疗HBV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日多次剂量施用。
35.根据实施方案17所述的用于治疗HBV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日单次剂量施用。
36.一种组合物，其基本上由替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组成。
37.一种组合物，其基本上由替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组成，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的比率是0.5±0.1。
38.根据实施方案37所述的组合物，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的所述比率是0.5±0.05。
39.根据实施方案37所述的组合物，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的所述比率是0.5±0.01。
40.根据实施方案37所述的组合物，其中反丁烯二酸对替诺福韦艾拉酚胺的所述比率是约0.5。
41.根据实施方案36到40中任一实施方案所述的组合物，其是固体。
42.一种组合物，其基本上由替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组成，其中XRPD图案包含6.9±0.2°和8.6±0.2°的2θ值。
43.根据实施方案42所述的组合物，其中所述XRPD图案包含6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°和20.2±0.2°的2θ值。
44.根据实施方案36所述的组合物，其DSC起始吸热是131±2℃。
45.根据实施方案44所述的组合物，其DSC起始吸热是131±1℃。
46.一种医药组合物，其包含根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物和医药学上可接受的赋形剂。
47.根据实施方案46所述的医药组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
48.根据实施方案47所述的医药组合物，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
49.一种用于治疗HIV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物。
50.一种用于治疗HIV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案46所述的医药组合物。
51.根据实施方案49或50所述的用于治疗HIV感染的方法，其进一步包含向所述个体施用一种或一种以上选自由以下组成的群组的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
52.一种用于治疗HBV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物。
53.一种用于治疗HBV感染的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的根据实施方案46所述的医药组合物。
54.一种用于制备医药组合物的方法，其包含将根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物与医药学上可接受的赋形剂组合来提供所述医药组合物。
55.根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物，其用于医学疗法。
56.一种根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物的用途，其用于HIV感染的预防性或治疗性治疗。
57.一种根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物的用途，其用于治疗HIV感染。
58.一种根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物的用途，其用于制备或制造用于治疗HIV感染的药剂。
59.根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物，其用于治疗HIV感染。
60.一种根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物的用途，其用于HBV感染的预防性或治疗性治疗。
61.一种根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物的用途，其用于治疗HBV感染。
62.一种根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物的用途，其用于制备或制造用于治疗人类中HBV感染的药剂。
63.根据实施方案36到45中任一实施方案所述的组合物，其用于治疗HBV感染。
64.根据实施方案49所述的用于治疗HIV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日多次剂量施用。
65.根据实施方案49所述的用于治疗HIV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日单次剂量施用。
66.根据实施方案52所述的用于治疗HBV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日多次剂量施用。
67.根据实施方案52所述的用于治疗HBV感染的方法，其中所述半反丁烯二酸盐以每日单次剂量施用。
所有公开案、专利和专利文献均以引用的方式并入本文中，如同单独地以引用的方式并入一般。已经参考各种特定和优选实施例与技术来描述本发明。然而，应理解在保持于本发明的精神和范围内的同时，可以进行许多变化和修改。

Claims (50)

1.替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐。
2.根据权利要求1所述的半反丁烯二酸盐，其差示扫描量热法(DSC)起始吸热线是131±2℃。
3.根据权利要求2所述的半反丁烯二酸盐，其DSC起始吸热线是131±1℃。
4.一种组合物，其包括替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，其中在所述组合物中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5±0.1。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5±0.05。
6.根据权利要求4所述的组合物，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5±0.01。
7.根据权利要求4所述的组合物，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5。
8.替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，所述半反丁烯二酸盐的X射线粉末衍射图案所包含的2θ值是6.9±0.2°和8.6±0.2°。
9.根据权利要求8所述的半反丁烯二酸盐，其中所述X射线粉末衍射图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°和20.2±0.2°。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1-3及8-9中任一权利要求所述的半反丁烯二酸盐和医药学上可接受的赋形剂。
11.一种医药组合物，其包含根据权利要求4-7中任一权利要求所述的组合物和医药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求10或11所述的医药组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：人类免疫缺乏病毒(HIV)蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
14.一种用于制备医药组合物的方法，其包含将根据权利要求1-3及8-9中任一权利要求所述的半反丁烯二酸盐与医药学上可接受的赋形剂组合来提供所述医药组合物。
15.一种用于制备医药组合物的方法，其包含将根据权利要求4-7中任一权利要求所述的组合物与医药学上可接受的赋形剂组合来提供所述医药组合物。
16.一种用于制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的方法，其包含使包含以下物质的溶液经受供所述反丁烯二酸与所述替诺福韦艾拉酚胺结晶的条件：a)合适的溶剂；b)反丁烯二酸；c)替诺福韦艾拉酚胺；和d)一个或一个以上替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶种。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈。
18.根据权利要求16所述的方法，其中使所述溶液经受介于0℃到75℃范围内的温度。
19.一种根据权利要求1-3及8-9中任一权利要求所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于制备或制造用于治疗HIV感染的药剂。
20.一种根据权利要求4-7中任一权利要求所述的组合物的用途，其用于制备或制造用于治疗HIV感染的药剂。
21.根据权利要求19或20所述的用途，其中所述药剂进一步包括一种或一种以上选自由以下组成的群组的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
22.根据权利要求19或20所述的用途，其中所述药剂适合以每日多次剂量投与。
23.根据权利要求19或20所述的用途，其中所述药剂适合以每日单次剂量投与。
24.一种根据权利要求1-3及8-9中任一权利要求所述的半反丁烯二酸盐的用途，其用于制备或制造用于治疗人类中HBV感染的药剂。
25.一种根据权利要求4-7中任一权利要求所述的组合物的用途，其用于制备或制造用于治疗人类中HBV感染的药剂。
26.根据权利要求24或25所述的用途，其中所述药剂适合以每日多次剂量投与。
27.根据权利要求24或25所述的用途，其中所述药剂适合以每日单次剂量投与。
28.一种组合物，其主要由替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组成。
29.一种组合物，其主要由替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组成，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5±0.1。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5±0.05。
31.根据权利要求29所述的组合物，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5±0.01。
32.根据权利要求29所述的组合物，其中反丁烯二酸与替诺福韦艾拉酚胺之比是0.5。
33.一种组合物，其主要由替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐组成，所述半反丁烯二酸盐的X射线粉末衍射图案所包含的2θ值是6.9±0.2°和8.6±0.2°。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述X射线粉末衍射图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°和20.2±0.2°。
35.根据权利要求28所述的组合物，其DSC起始吸热线是131±2℃。
36.根据权利要求35所述的组合物，其DSC起始吸热线是131±1℃。
37.一种医药组合物，其包含根据权利要求28-36中任一权利要求所述的组合物和医药学上可接受的赋形剂。
38.根据权利要求37所述的医药组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
39.根据权利要求38所述的医药组合物，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的群组：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
40.一种用于制备医药组合物的方法，其包含将根据权利要求28-36中任一权利要求所述的组合物与医药学上可接受的赋形剂组合来提供所述医药组合物。
41.一种根据权利要求28-36中任一权利要求所述的组合物的用途，其用于制备或制造用于治疗HIV感染的药剂。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述药剂进一步包括一种或一种以上选自由以下组成的群组的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
43.根据权利要求41所述的用途，其中所述药剂适合以每日多次剂量投与。
44.根据权利要求41所述的用途，其中所述药剂适合以每日单次剂量投与。
45.一种根据权利要求28-36中任一权利要求所述的组合物的用途，其用于制备或制造用于治疗人类中HBV感染的药剂。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述药剂适合以每日多次剂量投与。
47.根据权利要求45所述的用途，其中所述药剂适合以每日单次剂量投与。
48.一种制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的方法，其包括步骤：
混合a)非质子性有机溶剂；b)反丁烯二酸；c)替诺福韦艾拉酚胺；和d)一个或一个以上替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶种；以及
使额外的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐结晶。
49.一种制备替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的方法，其包括步骤：
混合a)包括水、异丙醇、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、庚烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或其混合物的溶剂；b)反丁烯二酸；c)替诺福韦艾拉酚胺；和d)一个或一个以上替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的晶种；以及
使额外的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐在介于0℃到70℃的温度下结晶。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述溶剂包括乙腈和按体积计最多50％的二氯甲烷。
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