CN101778855A - 替诺福韦酯半富马酸共晶体 - Google Patents

替诺福韦酯半富马酸共晶体 Download PDF

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Abstract

本发明提供被称为共晶体TDFA 2∶1的富马酸替诺福韦酯(富马酸替诺福韦酯)的新晶型，其制备方法及其在药物应用中(特别是在抗HIV药物中)的应用。晶型TDFA 2∶1可以与其它抗HIV药物组合使用，所述抗HIV药物例如依法韦仑、恩曲他滨、利托那韦和/或TMC114。

Description

替诺福韦酯半富马酸共晶体
技术领域
本发明涉及新的摩尔比为2∶1的替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)和富马酸的共结晶组合物、其制备方法及其制剂和在药物(特别是抗病毒药物)领域中的应用。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(DF)是核苷酸逆转录酶抑制剂，在美国被批准单独或与其它抗逆转录病毒药组合用于治疗HIV-I感染。替诺福韦酯DF以
Figure G2008800168382D00011
的商品名销售(Gilead Science，Inc.)，并且在
Figure G2008800168382D00012
和ATRIPLATM抗HIV药物中与其它抗病毒药组合存在。
在已被开发的抗HIV药物中，有那些靶向HIV逆转录酶(RT)酶或蛋白酶的药物，其中所述两种酶是病毒复制必需的。RT抑制剂的实例包括核苷/核苷酸RT抑制剂(NRTI)和非核苷RT抑制剂(NNRTI)。目前，常规用3-药物组合治疗感染HIV的患者。广泛使用的治疗方案含有(至少)3种NRTI；与一种或两种蛋白酶抑制剂(PI)组合的2种NRTI；或与NNRTI组合的两种NRTI。当在这些组合中使用2种或更多种PI时，PI之一通常是利托那韦，其以低亚治疗剂量给予，充当治疗方案中其它PI消除的有效抑制剂，产生最大程度的病毒抑制，并由此减少耐药性的出现。
临床研究已显示，在预防疾病发展和死亡方面，这些抗HIV药物的3-药物组合比单独使用1种药物或2种药物组合更有效。很多针对具有这类药物的不同组合的药物组合的研究已经证实，这类组合在患有HIV感染的人中，显著减少疾病发展和死亡。现在通常提及的抗HIV药物的组合是HAART(高度有效的抗逆转录病毒治疗)。
富马酸替诺福韦酯，也称为替诺福韦DF、替诺福韦酯、TDF、Bis-POC-PMPA(美国专利第5,935,946、5,922,695、5,977,089、6,043,230、6,069,249号)是替诺福韦的前药盐。富马酸替诺福韦酯的化学名称是9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]-甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)。CAS登记号是202138-50-9。它具有C19H30N5O10P·C4H4O4的分子式和635.52的分子量。它具有下列结构式：
Figure G2008800168382D00021
替诺福韦DF的晶型尤其描述于WO99/05150、EP998480和US5935946中。这种晶型(Gilead 1)的特征是，具有在约4.9、10.2、10.5、18.2、20.0、21.9、24.0、25.0、25.5、27.8、30.1和30.4的XRPD峰。此外，这些晶体被描述为不透明的或灰白色，在约118℃显示DSC吸收峰(在约116℃起始)，并且具有显示特征性谱带的IR光谱，所述谱带以在约3224、3107-3052、2986-2939、1759、1678、1620、1269和1102处的厘米倒数表示。堆密度已被描述为约0.15-0.30g/mL，通常为约0.2-0.25g/mL。
在分析若干商业上可获得的含有替诺福韦DF的产品之后，发现这些产品包含替诺福韦DF固体形式的不同比率的混合物。本发明人发现，在商业上可获得的产品中，替诺福韦DF的固体形式通常是至少两种形式的混合物。也已经发现，当放置在应激(例如增加的温度和/或湿度)下时，这些形式之一经历了由其晶型向其它形式的转化。本发明人相信，水的存在将诱导或增强一种形式向另一种形式的转化。这暗示，目前在上市的产品中使用的固体形式是不稳定的或至少具有减少的稳定性。在商业上可获得的产品中，替诺福韦酯与富马酸的原始(bulk)摩尔比通常表示为1∶1。
发明概述
本发明涉及新的摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(co-crystal)(TDFA 2:1)。本发明不同于富马酸替诺福韦酯，富马酸替诺福韦酯是1∶1富马酸盐。本发明的共晶体TDFA 2:1比目前已知的富马酸替诺福韦酯晶型(Gilead 1)更稳定并且吸湿性更小。
附图说明
图1A说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的X射线粉末衍射图。
图1B说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的DSC热分析图。
图1C说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的TGA热分析图。
图1D说明了从单晶体数据测定的，摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的游离碱-游离酸-游离碱实体的分子结构。
图1E说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)的晶体堆积。
图1F说明了摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA2:1)的拉曼光谱。
图2A说明了从磨碎的Viread片剂得到的X射线粉末衍射图。
图2B说明了从移除包衣之后的Viread片剂得到的X射线粉末衍射图。
图2C说明了从磨碎的Truvada片剂得到的X射线粉末衍射图。
图3TDFA 2:1形式的吸附(菱形)和解吸(正方形)行为的DVS曲线。
图4在DVS测量之前(顶部)和在DVS测量之后(底部)，TDFA 2:1形式的试验XRPD图。
图5表明TFDA 2:1的显示生物等效性的药物动力学数据。
发明详述
替诺福韦酯/富马酸共晶体(TDFA 2:1)：
发明涉及替诺福韦酯和富马酸盐的共晶体，其具有2C19H30N5O10P·C4H4O4的实验式，其中两个单位的替诺福韦酯与一个单位的富马酸共结晶。这种共晶体是替诺福韦酯的半富马酸共晶体。在一方面，本发明提供实质上纯的组合物，特别是摩尔比为2∶1的替诺福韦酯和富马酸的共晶体(TDFA 2:1)。共晶体是其中多于一种分子物质结合在晶胞中的晶体实体。这通常不包括：盐例如富马酸替诺福韦酯，其区别在于质子传递，所述质子传递在带正电荷的离子和溶剂合物之间生成静电键，其是底物和溶剂(它们从该溶剂中结晶)的缔合作用，尽管键合机理可以类似于共晶体中的键合机理。参见，例如Visheweshwar，P.；McMahon，J.A.；Bis，J.A.；Zaworotko，M.J.(2006)J.Pharm.Sci.95(3)，499-516。
如上所述，本发明的新固体形式TDFA 2:1独立以下列形式存在：实质上纯的形式，优选实质上不含其它无定形，和/或晶体固体形式，例如在前文提及的现有技术中描述的固体形式，即Gilead 1或ULT-1，如本文其它地方描述的。在这个方面，“实质上纯的”涉及至少约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的纯化合物。在这个方面，“实质上不含其它无定形，和/或晶体固体形式”意指，在根据发明的形式中，存在不多于约20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％的这些其它无定形，和/或晶体固体形式。
本发明的共晶体是在低于室温的温度，优选在约120K的温度的共晶体。本发明的共晶体也是在更高的温度，例如室温的共晶体。在室温的试验XRPD图和单晶体结构显示，在120K和室温之间不存在结构相变，在这些温度下的XRPD图的不同是由热膨胀所致。在上文所述的基础上，得出的结论是，TDFA 2:1是在室温(在15和40摄氏度之间，这取决于测量的地理位置)的共晶体。
通过选择至少1个，优选至少2个，更优选至少3个，甚至更优选至少4个，特别优选至少5个和最优选6个X射线粉末衍射峰表征TDFA 2:1，所述衍射峰选自下列衍射峰组成的组：7.9、9.8、11.0、12.0、13.7、14.3、16.1、16.8、18.0、19.2、20.4、21.2、21.7、22.6、23.4、24.3、25.4、27.6度2-θ+/-0.3度2-θ，优选+/-0.2度2-θ，更优选+/-0.1度2-θ，最优选+/-0.05度2-θ。在一个优选实施方案中，从上述组中选择至少7个，更优选至少8个，甚至更优选至少9个，特别优选至少10个和最优选11个X射线粉末衍射峰。在一个更优选实施方案中，从上述组中选择至少12个，更优选至少13个，甚至更优选至少14个，特别优选至少15个和最优选16个、17个或18个X射线粉末衍射峰。
优选地，通过选择至少1个，优选至少2个，更优选至少3个，甚至更优选至少4个，特别优选至少5个和最优选6个X射线粉末衍射峰表征TDFA，所述衍射峰选自7.82、8.09、11.95、16.80、21.20、22.52、24.29°2θ。在室温，使用1.54178
Figure G2008800168382D00051
的波长，从TDFA 2:1的单晶体结构计算所述2θ位置。在一个试验XRPD图中，可以存在由试验环境和峰重叠导致的上文列举的数值的偏差。
可以由下列X射线衍射峰的集合，并且任选由伴随的强度表征TDFA 2:1：
表1
Figure G2008800168382D00052
Figure G2008800168382D00061
在另一个实施方案中，TDFA 2:1可以由实质上根据图1A的X射线衍射图表征。
在另一个实施方案中，TDFA 2:1可以由实质上根据图IB的DSC表征。
在另一个实施方案中，TDFA 2:1形式可以由实质上根据图1C的TGA表征。
在另一个实施方案中，本发明的TDFA 2:1形式可以由在105.3℃起始和位于117.0℃的特征峰的DSC表征。根据热分析，得出的结论是，共晶体TDFA 2:1是非溶剂化的。
本发明在一方面涉及用于制备共晶体TDFA 2:1的方法，该方法包括将以下步骤：将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表I所述的适合溶剂或其混合物中，并且通过蒸发溶剂使TDFA 2:1型富马酸替诺福韦酯结晶。
本发明在另一个方面涉及用于制备共晶体TDFA 2:1的方法，该方法包括下列步骤：将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表II中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过冷却和/或蒸发结晶饱和溶液，使TDFA 2:1结晶。
本发明在一方面涉及用于制备富马酸替诺福韦酯的共晶体TDFA2:1的方法，该方法包括下列步骤：将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表III中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过添加如表III中所述的抗溶剂，使TDFA 2:1结晶。
本发明在另一个方面涉及用于制备共晶体TDFA 2:1的方法，该方法包括以下步骤：将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如本文其它地方(关于溶剂的段落)列出的适合溶剂或其混合物中，并通过浆化结晶和/或晶种结晶，使TDFA 2:1结晶。
在一个方面，本发明的共晶体也已经由如描述在图1D和/或图1E中和/或在表2和3中的TDFA 2:1的单晶体结构表征：
表2.TDFA 2:1的晶体数据和结构精修
Figure G2008800168382D00071
Figure G2008800168382D00081
＊表示在方括号中的晶胞尺寸在室温获得
在一方面，本发明还涉及实质上纯的TDFA 2:1并优选不含ULT-1型富马酸替诺福韦酯(如申请人的共同未决的申请US 60/873,267所描述的，其通过引用并入本文)的TDFA 2:1。可以通过选择至少1个，优选至少2个，更优选至少3个，甚至更优选至少4个，特别优选至少5个和最优选6个X射线粉末衍射峰表征在US 60/873,267中公开的ULT-1型富马酸替诺福韦酯，所述衍射峰选自由下列衍射峰组成的组：5.0、5.5、10.3、10.6、10.9、11.4、14.2、17.3、18.3、19.9、22.0、22.9、25.0、27.9、30.1度2-θ+/-0.3度2-θ，优选+/-0.2度2-θ，更优选+/-0.1度2-θ，最优选+/-0.05度2-θ。在一个优选实施方案中，从上述组中选择至少7个，更优选至少8个，甚至更优选至少9个，特别优选至少10个和最优选11个X射线粉末衍射峰。在一个更优选实施方案中，从上述组中选择至少12个，更优选至少13个，甚至更优选至少14个，特别优选至少15个X射线粉末衍射峰。
在本发明的一个优选实施方案中，TDFA 2:1实质上不含固体形式的ULT-1型富马酸替诺福韦酯。在本发明的一个优选实施方案中，TDFA 2:1实质上不含特征在于在5.0和/或5.5度2-θ+/-0.1度2-θ具有X射线峰的固体形式。在另一个优选实施方案中，TDFA 2:1实质上不含特征在于在4.9和/或5.4度2-θ+/-0.1度2-θ具有X射线峰的固体形式。在另一个优选实施方案中，TDFA 2:1实质上不含特征在于在4.97和/或5.44度2-θ+/-0.1度2-θ具有X射线峰的固体形式。
在一方面，本发明涉及包含TDFA 2:1形式的药物组合物，所述TDFA 2:1形式是实质上纯的，优选从ULT-1型富马酸替诺福韦酯(如本文其它地方所描述的和在申请人的共同未决的申请US 60/873,267中所描述的)制备它。
在一方面，本发明涉及用于从原料富马酸替诺福韦酯(从Cipla得到)制备TDFA 2:1形式的方法，该方法通过从表I、II和/或III中的一个或多个表中所列举的有机溶剂或其混合物中重结晶，形成2∶1半富马酸共晶体。
在一方面，本发明涉及通过在水性环境中结晶，从ULT-1型富马酸替诺福韦酯制备TDFA 2:1形式的方法。
在室温或更低温度，优选在5℃，通过缓慢蒸发富马酸替诺福韦酯在水、甲醇、乙酸异丙酯、(R)-(-)-2-辛醇中的饱和溶液，制备所述共晶体的单晶体。在另一个实施方案中，用1℃/h至5℃的冷却速率冷却饱和溶液，然后在该温度下老化几天。也可以从在表I、II和III中列举的溶剂制备共晶体TDFA 2:1。
溶剂
在用于制备本发明的TDFA 2:1的方法的某些实施方案中，用于蒸发结晶、热过滤抗溶剂添加、晶种结晶和/或浆化结晶的溶剂优选选自：(R)-(-)-2-辛醇、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、1-丁醇、1-庚醇、1-己醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-硝基丙烷、1-辛醇、2，2，2-三氟乙醇、2-丁酮、2-乙氧基乙醇、乙酸2-乙氧基乙酯、2-己醇、2-甲氧基乙醇、2-硝基丙烷、2-戊醇、2-丙醇、4-羟基-4-甲基-2-戊酮、丙酮、乙腈、丁腈、环己醇、环戊醇、环戊酮、二乙二醇二甲基醚、碳酸二甲酯、碳酸二甲酯、乙醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙二醇单丁基醚、二氯甲烷、糠醇、异丁醇、乙酸异丙酯、甲醇、乙酸甲氧基乙酯、乙酸甲酯、丁酸甲酯、丙酸甲酯、2-甲基-4-戊醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、硝基苯、硝基乙烷、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、丙腈、乙酸丙酯、丙二醇甲基醚乙酸酯、叔丁醇、四氢呋喃、四氢糠醇、四氢吡喃、水和其混合物。
在用于制备本发明的TDFA 2:1的方法的某些实施方案中，用于蒸发结晶、热过滤抗溶剂添加、晶种结晶和/或浆化结晶的溶剂更优选选自：
(R)-(-)-2-辛醇、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、1-丁醇、1-硝基丙烷、1-丙醇、2-丁酮、乙酸2-乙氧基乙酯、2-甲基-4-戊醇、2-硝基丙烷、2-丙醇、丙酮、乙腈、环戊醇、乙醇、异丁醇、乙酸异丙酯、甲醇、甲氧基-2-1-丙醇、丙酸甲酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、叔丁醇、四氢呋喃、水、1，2-二氯乙烷、2，6-二甲基-4-庚酮、戊醚、丁基苯、氯仿、二氯甲烷、六氟苯、正庚烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁基甲基醚、甲苯、环戊酮。
在用于制备本发明的TDFA 2:1的方法的某些实施方案中，用于热过滤结晶的溶剂优选选自：(R)-(-)-2-辛醇、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、1-丁醇、1-硝基丙烷、1-丙醇、2-丁酮、乙酸2-乙氧基乙酯、2-甲基-4-戊醇、2-硝基丙烷、2-丙醇、丙酮、乙腈、环戊醇、乙醇、异丁醇、乙酸异丙酯、甲醇、甲氧基-2-1-丙醇、丙酸甲酯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、叔丁醇、四氢呋喃、水和其混合物。
在用于制备本发明的TDFA 2:1的方法的某些实施方案中，用于溶剂/抗溶剂结晶的溶剂优选选自：1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、2，6-二甲基-4-庚酮、2-丁酮、丙酮、乙腈、戊醚、丁基苯、氯仿、环己烷、环己烷、二氯甲烷、六氟苯、甲醇、正庚烷、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲苯、水和其混合物。
在用于制备本发明的TDFA 2:1的方法的某些实施方案中，用于抗溶剂结晶的抗溶剂优选选自：1，2-二氯乙烷、2，6-二甲基-4-庚酮、丙酮、戊醚、丁基苯、氯仿、环己烷、二氯甲烷、六氟苯、正庚烷、硝基甲烷、叔丁基甲基醚、甲苯和其混合物。
在用于制备本发明的TDFA 2:1的方法的某些实施方案中，用于晶种结晶的溶剂优选选自：甲醇、水、1，4-二噁烷、乙腈、乙酸2-乙氧基乙酯、2-甲基-4-戊醇、四氢呋喃、丁基苯、戊醚、叔丁基甲基醚、环戊酮和其混合物。
在用于制备本发明的TDFA 2:1的方法的某些实施方案中，用于浆化结晶的溶剂优选选自：水、甲醇、乙腈、1，4-二噁烷和其混合物。
药物制剂
本发明还涉及包含富马酸替诺福韦酯的新晶型的药物制剂。
本发明的药物制剂含有如本文公开的TDFA 2:1。本发明也提供包含一种或多种根据本发明的晶型的药物组合物。本发明的药物制剂包含作为活性成分的一种或多种根据本发明的晶型，所述晶型任选与其它晶型形成混合物。
除了TDFA 2:1形式，根据本发明的药物制剂还可以包含附加的药物活性成分，所述附加的药物活性成分优选抗HIV药，更优选依法韦仑、恩曲他滨、利托那韦和/或TMC114。
除了活性成分，本发明的药物制剂可以含有一种或多种赋形剂。为了多种目的，将赋形剂加入所述制剂。
稀释剂增加固体药物组合物的体积，可以使患者和看护者更易于处理含有组合物的药物剂型。适于固体组合物的稀释剂包含，例如，微晶纤维素(例如Avicel(R))、超细纤维素、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钙、碳酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、白陶土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit(R))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
挤压成剂型(例如片剂)的固体药物组合物，可以包含赋形剂，所述赋形剂的功能包括在挤压之后，协助活性成分与其它赋形剂结合在一起。适于固体药物组合物的黏合剂包括阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(例如Klucel(R))、羟基丙基甲基纤维素(例如Methocel(R))、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon(R)、Plasdone(R))、预糊化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可以通过将崩解剂添加入组合物，增加压紧的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率。所述崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol(R)、Primellose(R))、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(例如Kollidon(R)、Polyplasdone(R))、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预糊化淀粉、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠(例如Explotab(R))和淀粉。
可以加入助流剂，以改善非压紧的固体组合物的流动性，和改善给药的精确性。可以作为助流剂起作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙。
当通过压紧粉状组合物制备剂型(例如片剂)时，使组合物经历来自冲头的压力和染料。某些赋形剂和活性成分具有黏合至冲头和染料的表面的趋势，其可以导致产品具有凹痕和其它表面不规则性。可以将润滑剂加入组合物，以减少黏附并使产品易于从染料释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十八烷基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。矫味剂和增味剂使剂型对患者来说更可口。可以包含在本发明的组合物中的用于药物产品的常用矫味剂和增味剂包括麦芽酚、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。也可以使用任何药用可接受的着色剂，将固体和液体组合物染色，以改善它们的外观和/或方便患者鉴别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，根据本发明的晶型和任何其它固体赋形剂悬浮在液体载体中，所述载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油或其混合物，只要在其中保持目前描述的晶型(即不溶解)，就可以使用该载体。
液体药物组合物可以含有乳化剂，以使在液体载体中不溶解的活性成分或其它赋形剂在组合物中分散均匀。可以适用于本发明的液体组合物的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜属、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本发明的液体药物组合物也可以含有黏度增强剂，以改善产品的口感和/或改善对胃肠道内壁的覆盖。这类试剂包括阿拉伯树胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮，碳酸丙稀酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉、黄蓍胶和黄原胶。
可以加入甜味剂以改善口味，所述甜味剂例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和转化糖。可以加入摄入安全水平的防腐剂和螯合剂，以改善保存稳定性，所述防腐剂和螯合剂例如乙醇、苯甲酸钠、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基茴香醚和乙二胺四乙酸。根据本发明，液体组合物也可以含有缓冲剂，例如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。制剂科学家根据经验并考虑本领域的标准方法和参考文献，可以容易地确定赋形剂的选择和使用的量。
对于眼或其它外部组织，例如口和皮肤的感染，优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用制剂，所述局部软膏剂或乳膏剂含有的活性成分的量是，例如，0.01至10％w/w(包括以0.1％w/w为递增量的0.1％至5％的范围中的活性成分，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2至3％w/w和最优选0.5至2％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡软膏基质或水混溶的软膏基质一同使用。
可代替地，可以使用水包油乳膏基将活性成分配制成乳膏剂。
如果需要，乳膏基的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)和其混合物。局部制剂可以适当地包含增强活性成分的吸收或活性成分通过皮肤或其它受感染区域的渗透的化合物。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。
本发明的乳剂的油相可以由已知成分以已知方式构成。尽管所述相可以仅仅含有乳化剂(也称作利泄剂)，它适当地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂乳化剂一同掺入。也优选掺入油和脂肪。乳化剂与稳定剂共同构成乳化蜡，或不与稳定剂共同构成乳化蜡，所述蜡与油和脂肪共同构成乳化软膏基质，所述基质形成乳膏剂制剂的油分散相。
适合在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温860、司盘80、十六醇十八醇混合物、苄醇、十四醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
适于配制的适合油或脂肪的选择以实现期望的美容性质为基础。因此乳膏剂优选是非油腻的、非沾污的和可洗涤的产品，所述产品具有避免从管或其它容器渗漏的适合的稠度。
可以使用直链或支链链、单或二元式烷基酯，例如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、异丙基肉豆蔻酸酯、癸基油酸酯、异丙基棕榈酸酯、丁基硬脂酸酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链链酯的混合物，最后三个是优选的酯。这些酯可以单独使用或组合使用，这取决于需要的性质。可代替地，可以使用高熔点脂类，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适于对眼局部给药的制剂也包括眼滴剂，其中活性成分溶解或悬浮在适合的载体中，特别是适于活性成分的水性溶剂。在这类制剂中，活性成分适当地以0.01至20％的浓度存在，在某些实施方案中以0.1至10％的浓度存在，在其它实施方案以约1.0％w/w的浓度存在。
适于在口中局部给药的制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂，所述锭剂包含在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分；所述软锭剂包含在惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶)中的活性成分；所述漱口剂包含在适合的液体载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可以含有适合的基质的栓剂的形式存在，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
其中载体是固体的适于鼻或吸入给药的制剂包括粉末，所述粉末具有例如1至500微米的粒径(包括在以5微米为递增量的20至500微米的范围中的粒径，例如30微米、35微米等)。作为例如鼻喷雾剂或作为鼻滴剂给药的其中载体是液体的适合的制剂包括活性成分的水性或油溶液。
适于气溶胶给药的制剂可以根据常规方法制备，并可以与其它治疗剂一同递送。通过定量吸入器，可以容易地给予吸入治疗。
适于阴道给药的制剂可以阴道栓、止血塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫制剂或喷雾制剂的形式存在，所述制剂除了含有活性成分以外，还含有本领域已知的适当载体。
本发明的固体组合物包括散剂、颗粒剂、聚集体和压紧的组合物。所述剂型包括适于口服、颊黏膜、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内、和静脉内)、吸入剂和眼科给药的剂型。尽管在任何指定的情况下，最适合的给药将取决于被治疗的病况的性质和严重性，本发明的最优选途径是口服。制剂可以方便地以单位剂型的形式存在，并可以通过任何制药技术领域熟知的方法制备。
剂型包括固体剂型，例如片剂、散剂、胶囊、栓剂、小药囊、糖锭剂和锭剂，以及液体糖浆剂、悬浮液和酏剂。
本发明的剂型可以是含有组合物的胶囊，优选在硬壳或软壳之内的粉状或颗粒化的本发明的固体组合物。所述壳可以使用明胶制备，并任选含有增塑剂(例如甘油和山梨糖醇)和遮光剂或着色剂。
根据本领域已知方法，可以将活性成分和赋形剂配制成组合物和剂型。适于压片或胶囊填充的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，将一些或所有粉末形式的活性成分和赋形剂混合，然后在存在液体(通常是水)的情况下进一步混合，这导致粉末形成颗粒。将颗粒过筛和/或碾磨，干燥，然后过筛和/或碾磨至期望的粒径。然后可以将颗粒压片/压缩，或在压片之前，可以加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物可以常规地通过干混合制备。例如，可以将活性成分和赋形剂的混合的组合物挤压成条或薄板，然后粉碎成挤压的颗粒。随后可以将压紧的颗粒压缩成片剂。
作为可代替干法制粒的方法，可以使用直接压片技术，将混合的组合物直接压缩成压紧的剂型。直接压片产生更均一的不含颗粒的片剂。特别非常适于直接压片制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。这些赋形剂和其它赋形剂在直接压片制片中的适当的使用是那些特别是在直接压片制片的配制挑战方面具有经验和技术的本领域技术人员已知的。
本发明的胶囊填充可以包含任何前述的在涉及制片部分描述的混合物和颗粒，但是，它们不经历最终压片步骤。
此外，可以配制根据本发明的晶型，以通过注射对哺乳动物(优选人)给药。根据本发明的晶型可以配制成，例如，适于注射的粘稠的液体溶液或悬浮液。制剂可以含有溶剂。对这类溶剂的考虑因素包括溶剂在不同pH水平的物理和化学稳定性、黏度(其将产生注射性)、流动性、沸点、可混性和纯度。适合的溶剂包括乙醇USP、苄醇NF、苄基苯甲酸酯USP和蓖麻油USP。可以将附加的物质加入制剂，例如缓冲剂、增溶剂、抗氧化剂，等等。Ansel等人的PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版中所述的。
本发明也提供包含任选与其它多晶型或共晶体组合的根据本发明的晶型的药物制剂，所述制剂用于治疗需要其的哺乳动物(优选人)的方法。本发明的药物组合物包含晶型TDFA 2:1。可以在治疗哺乳动物的方法中使用根据本发明的晶型，所述方法包括将治疗有效量的所述药物组合物给予患有上文描述的疾病的哺乳动物。本发明还涉及本发明晶型在制备用于治疗上文描述的疾病(特别是HIV)的药物中的用途。
因为参照某些优选实施方案描述了本发明，所以根据本说明书，其它实施方案对本领域技术人员来说将是显而易见的。通过下列详述本发明化合物的制备的实施例进一步限定本发明。对那些本领域技术人员来说是显而易见的是，在没有超出本发明的范围的情况下，可以实现很多对物质和方法的调整。
实施例
试验条件
X射线粉末衍射：
使用荷兰Avantium technologies的T2高通量XRPD装置，得到XRPD图。将板安装在配备了Hi-Star平面检测器的Bruker GADDS衍射仪上。对长d-空间使用Silver Behenate校正XRPD平台，对短d-空间使用金刚砂校正XRPD平台。在室温，使用单色CuK(α)辐射(1.54178
Figure G2008800168382D00171
)，在1.5°和41.5°之间的2-θ区域，进行数据采集。在两个2-θ范围(第一框架为1.5°≤2θ≤21.5°，第二框架为19.5°≤2θ≤41.5°)内采集各孔的衍射图，各框架采用120秒的暴露时间。本领域普通技术人员理解，试验差异可以由仪器装备、样品制备或其它因素的差异引起。通常采集XRPD数据，使用的变异为约0.3度2-θ，优选约0.2度，更优选0.1度，甚至更优约0.05度。当认为X射线峰重叠时，这具有影响。
高分辨X射线粉末衍射：
在配备LynxEye固体状态检测器的Brag-Brentano几何形状中的D8 Advance系统上采集高分辨粉末图。通过锗晶体对用于采集数据的辐射进行CuK(α1＝1.54056)单色化。在不同2θ范围采集图，所述范围从约2-4°2θ开始，直到约60-65°2θ，所用步长为0.04-0.16°2θ，没有进一步处理。在室温(约295K)得到所有图。
单晶体X射线衍射
选择适合的单晶体，将其黏附至玻璃纤维，然后将其安置在X射线衍射测角仪上。在120K的温度和在室温的温度下，使用KappaCCD系统和由FR590X射线发生器(Bruker Nonius，Delft，荷兰)发生的MoKα辐射，采集这些晶体的X射线衍射数据。
使用软件包MaXus确定和精修单位-晶胞参数和晶体结构。
热分析：
从DSC热分析图得到熔解性质，使用热流量DSC822e仪器(Mettler-Toledo GmbH，瑞士)记录熔解性质。使用小片的铟(m.p.＝156.6℃；δ-H(f)＝28.45J/g)校正DSC822e的温度和焓。在标准40微升铝盘中密封样品，在DSC中，以20℃/min的加热速率，从25℃加热至300℃。在测量过程中，使用干燥N2气，以50ml/min的流速，吹扫DSC仪器。
通过TGA/SDTA确定由于晶体的溶剂或水损失引起的质量损失。在TGA/SDTA851e仪器(Mettler-Toledo GmbH，瑞士)中加热期间，监测样品重量，得到重量与温度的曲线。用铟和铝校正TGA/SDTA851e的温度。称量样品，将其装入100微升铝坩锅，并密封。将密封物用针刺孔，并在TGA中，以20℃/min的加热速率将坩锅从25℃加热至300℃。干燥N2气用于吹扫。基于DSC的熔点测定具有+/-2.0摄氏度(优选1.0摄氏度)的变异性。
拉曼光谱学：
使用拉曼显微镜mW(Kaiser Opticals Inc)，在0.96cm-1分辨率，使用780nm的激光和100的功率输出，采集拉曼光谱。
实施例
用于结晶试验的原料作为研究样品从Cipla Ltd，Mumbai，印度得到。
使用高分辨X射线衍射仪分析若干商业样品：
替诺福韦的商业样品从当地药房得到(Viread和Truvada)，通过敲碎或砂磨从片剂表面小心移除包衣，以使包衣物质不影响X射线衍射图。使用高分辨X射线衍射仪，从不同制备的样品，采集Viread的2个XRPD图。通过温和磨碎的片剂制备第一样品，在移除包衣并平整表面之后，由非磨碎的片剂制备第二样品。两种样品的XRPD图显示，没有由磨碎第一样品导致的结构相变。
Viread的X射线分析表明，在1型Gilead(如US5,935,946专利中所描述的)和富马酸替诺福韦酯的共晶体(TDFA 2:1)中包含富马酸替诺福韦酯。所有上述XRPD图也显示，在两种片剂中存在用作赋形剂的乳糖一水合物。在表3A中的磨碎的Viread片剂的XRPD图的2θ峰位置列举在第一栏，并且1型Gilead(专利US5,935,946)的峰位置列举在第二栏，使用的原料或试验物的峰位置列举在第3栏，以单晶体结构为基础，在室温计算的TDFA 2:1(波长1.54056
Figure G2008800168382D00191
)的峰位置列举在第4栏，以在Cambridge结构数据库(REFCODE LACTOS01)中发现的单晶体结构为基础计算的乳糖单水合物的峰位置列举在第5栏。
当研究Truvada的XRPD图(详细的表未在本文中列出)时，得到相同结论，其中采集了一个磨碎的片剂的XRPD图。在所述XRPD图中，也观察了恩曲他滨的2θ峰位置。
表3A：磨碎的属于1型Viread(US5,935,946)的Viread片剂、来自单晶体数据的TDFA 2:1和赋形剂乳糖单水合物的XRPD图的强度峰的2θ位置。
  磨碎的Viread片剂  1型Gilead(US5,935,946)   原料(Cipla)   计算的TDFA 2:1   乳糖单水合物
  4.97  4.9   4.97
  5.44   5.44
  7.81   7.81
  8.08   8.08   8.19
  9.81   9.82
  10.29   10.2   10.27
  10.57   10.5   10.55   10.54
  10.89   10.88   10.95
  11.42   11.41
  11.63
  11.92   11.93
  12.54   12.58   12.50
  14.25   14.29
  14.80
  14.94   14.92
  15.34   15.37
  16.08   16.14   16.07
  16.34
  16.44   16.43
  16.59
  磨碎的Viread片剂  1型Gilead(US5,935,946)   原料(Cipla)   计算的TDFA 2:1   乳糖单水合物
  16.72   16.77
  17.13   17.20   17.07
  17.32   17.32
  18.32   18.2   18.25
  19.13   19.15   19.06
  19.55   19.50
  19.86
  19.99   20.0   19.93   19.98
  20.83   20.86   20.79
  20.93   21.9
  21.18   21.18   21.11
  21.25   21.25
  22.51   22.51
  22.76   22.79   22.75
  23.79   23.78   23.77
  24.0
  24.24   24.27
  24.79
  25.0   25.00
  25.30
  25.57   25.5   25.46   25.51   25.54
  27.8
  磨碎的Viread片剂  1型Gilead(US5,935,946)   原料(Cipla)   计算的TDFA 2:1   乳糖单水合物
  30.07   30.1   30.11   30.03
  30.4
  31.05   31.06
  31.19
  34.60   34.87
  36.21
  36.94
  37.34
  37.54   37.50
微升规模的TDFA 2:1的结晶
将少量(约2-3mg)的商业上可获得的原料放置在盘孔中。在四氢呋喃/水(80/20v/v)混合物中，制备原料的储备液。通过在20kPa下蒸发约45-75小时，移除溶剂，并干燥原料。在室温，将少量结晶溶剂或结晶溶剂的混合物(50/50v/v)加入含有干原料的孔至40微升的总体积和50或80mg/ml的储备浓度。加热溶液，并在60℃将其保持30分钟。然后，采用约1℃/h或50℃/h的冷却速率控制冷却至5℃或20℃的最终温度，并在该温度保持1、48、75、117或139小时。随后，在RT，在20kPa的压力下，蒸发溶剂48-120小时。通过X射线粉末衍射、DSC和TG-MS分析产生的残余物。使用的溶剂列在表I中。在HPLC小瓶中的特异性试验中，将301.6mg的原料溶解于2-甲基-4-戊醇中。将溶液加热至60℃，保持30分钟。然后，采用约1℃/h的冷却速率控制冷却至室温(约22℃)，并在该温度保持48小时。然后，通过离心，从上清液溶液分离固体物质。固体物质的XRPD测量显示，它是D型。蒸发上清液溶液，并且残余物的XRPD测量显示，它是富马酸和少量形式D。该试验证实了1∶1盐富马酸替诺福韦酯转化至2∶1共晶体TDFA 2:1时，存在过量的富马酸。
使用热过滤的毫升规模的TDFA 2:1的结晶
将少量(约70-75mg)的原料放置在HPLC小瓶中。在室温，将少量结晶溶剂(或溶剂的50/50v/v混合物)加入含有干原料的小瓶至200-1000微升的总体积。使用的溶剂和条件列在表II中。随后，以20摄氏度的速率加热溶液至60℃，持续60分钟，并在该温度将它们过滤。以1.1或50℃/h，将过滤的溶液冷却至3或20℃的温度，将它们在该温度下保持24小时。随后，在20kPa压力下，在20-25℃，从小瓶蒸发溶剂15-200小时(参见表II，(R)-(-)-2-辛醇的情况下，采用0.2kPa和500小时)。通过X射线粉末衍射、DSC和TGA分析产生的残余物。
使用抗溶剂添加的毫升规模的TDFA 2:1的结晶
按两种不同方案进行抗溶剂添加试验。根据各溶剂的第一方案(正相(forward)抗溶剂添加)，在室温制备浆液，在将所述浆液过滤入小瓶之前，将其平衡约17-19小时。使用溶剂：抗溶剂为1∶1的比率，加入抗溶剂。在那些没有沉淀发生的情况下，通过补加抗溶剂，将该比率增加至1∶4。在各添加之间的时间间隔是1小时。抗溶剂的总体积等于饱和溶液的总体积。
对于第二方案(逆向抗溶剂添加)，在室温制备浆液，在将所述浆液过滤入一套4个小瓶之前，将其平衡约17-19小时。将这些小瓶中每一个的内容物加入含有抗溶剂的小瓶。4个小瓶的饱和溶液的总体积等于抗溶剂的总体积。在各添加之间的时间间隔是1小时。
通过离心回收沉淀物，干燥固体产品，并通过XRPD分析固体产品。在不存在沉淀的情况下，在室温，蒸发溶液96-314小时，并通过XRPD分析残余物。
试验细节参见表III。
使用浆化结晶的毫升规模的TDFA 2:1的结晶
使用约50mg的原料，制备含溶剂的浆液(参见表4)。如表4所显示，在RT或35℃，以2天和10天的时间间隔，搅拌浆液。通过XRPD检查物质，以检查固体形式变化。在通过类似浆液试验得到的物质的XRPD图中，观察到富马酸的强度峰在约28.7°2θ，这表明在浆液化的物质中存在过量的富马酸，这是1∶1富马酸替诺福韦酯转化至2∶1共晶体的结果。
表4：富马酸替诺福韦酯的浆液试验
  #   溶剂   温度(℃)   时间(天)   形式   时间(天)   形式
  1   水   RT   2   TDFA 2:1   10   TDFA 2:1
  2   水   35   2   TDFA 2:1   10   TDFA 2:1
在室温和在35℃，在2天之后，在水中的浆液试验导致原料转化成TDFA 2:1形式。10天后的浆液中的物质的XRPD测量显示，固体形式依然是TDFA 2:1形式。
在RT，在2和10天之后，在1，4-二噁烷和乙腈中的原料的浆液试验没有导致任何固体形成转化。
使用晶种结晶的毫升规模的TDFA 2:1的结晶
如下文所述，实施3种类型的晶种试验：
类型1
在RT，使用约100mg的原料，制备浆液。在RT过滤浆液，加入少量(约2mg)的相应的晶种。在RT或5℃，将溶液保持过夜。随后蒸发溶液，并通过XRPD检验固体物质。
类型2
如在抗溶剂添加实施例中所描述的实施试验，但是使用下列调整：在沉淀之后，立即将少量(约2mg)的相应的晶种加入溶液。在RT或5℃，将溶液保持过夜。随后蒸发溶液，并通过XRPD检验固体物质。
类型3
在RT，使用约100mg的原料，制备浆液。加入少量(约5mg)的相应的晶种。将浆液搅拌约1小时，随后，将其在RT保持2天。随后蒸发溶液，并通过XRPD检验固体物质。
在各试验中使用的具体条件和晶种列举在表5中。
表5.使用商业上可获得的富马酸替诺福韦酯，实施的晶种试验。在所有溶剂混合物中，比率是50/50。如相应的段落中所描述的，抗溶剂添加是逆向的。
  实施例编号 溶剂 抗溶剂 类型 晶种 结果
  15   乙酸2-乙氧基乙酯   1   TDFA 2:1   TDFA 2:1
  16   乙酸2-乙氧基乙酯   1   TDFA 2:1   TDFA 2:1
  18   2-甲基-4-戊醇   1   TDFA 2:1   TDFA 2:1
  19   水   3   TDFA 2:1   TDFA 2:1
  20   四氢呋喃   戊醚   2   TDFA 2:1   TDFA 2:1
  22   四氢呋喃   叔丁基甲基醚   2   TDFA 2:1   TDFA 2:1
  23   四氢呋喃   叔丁基甲基醚   2   TDFA 2:1   TDFA 2:1
毫升规模的TDFA 2:1的结晶
从2，2，2三氟乙醇：
将少量(约15.8mg)的原料放置在HPLC小瓶中。在室温，将少量溶剂2，2，2-三氟乙醇加入含有干原料的小瓶至1000微升的总体积。振摇小瓶，从视觉上评价定性的溶解度。加热溶液，在60℃将其保持30分钟。随后，在真空下，在20-25℃，从小瓶蒸发溶剂。蒸发时间和压力是22.5小时和20KPa。在4.4KPa，持续蒸发71小时。通过X射线粉末衍射、DSC和TGA分析产生的残余物，将产生的残余物鉴定为TDFA 2:1。
从丙酮：
将少量(约15.3mg)的原料放置在HPLC小瓶中。在室温，将少量溶剂丙酮加入含有干原料的小瓶至1000微升的总体积。振摇小瓶，并从视觉上评价定性的溶解度。随后，在真空下，在20-25℃，从小瓶蒸发溶剂。蒸发时间和压力是22.5小时和20KPa。通过X射线粉末衍射、DSC和TGA分析产生的残余物，将产生的残余物鉴定为TDFA 2:1。
从二氯甲烷：
将少量(约12.4mg)的原料放置在HPLC小瓶中。在室温，将少量溶剂二氯甲烷加入含有干原料的小瓶至1000微升的总体积。振摇小瓶，并从视觉上评价定性的溶解度。加热溶液，并在60℃保持30分钟。随后，在真空下，在20-25℃，从小瓶蒸发溶剂。蒸发时间和压力是22.5小时和20KPa。通过X射线粉末衍射、DSC和TGA分析产生的残余物，将产生的残余物鉴定为TDFA 2:1型富马酸替诺福韦酯。
从硝基甲烷：
将少量(约15.9mg)的原料放置在HPLC小瓶中。在室温，将少量溶剂硝基甲烷加入含有干原料的小瓶至1000微升的总体积。振摇小瓶，并从视觉上评价定性的溶解度。加热溶液，并在60℃保持30分钟。随后，在真空下，在20-25℃，从小瓶蒸发溶剂。蒸发时间和压力是22.5小时和20KPa。通过X射线粉末衍射、DSC和TGA分析产生的残余物，将产生的残余物鉴定为TDFA 2:1型富马酸替诺福韦酯。
从水：
将少量(约16.9mg)的原料放置在HPLC小瓶中。在室温，将少量溶剂水加入含有干原料的小瓶至1000微升的总体积。振摇小瓶，并从视觉上评价定性的溶解度。加热溶液，并在60℃保持30分钟。随后，在真空下，在20-25℃，从小瓶蒸发溶剂。蒸发时间和压力是22.5小时和20KPa。在4.4KPa，持续蒸发71小时。通过X射线粉末衍射、DSC和TGA分析产生的残余物，将产生的残余物鉴定为TDFA 2:1型富马酸替诺福韦酯。
动态蒸汽吸附(DVS)
使用Surface Measurement Systems(伦敦，UK)的DVS-1系统，测量水分吸附等温线。固体物质的不同形式的水分摄取的差异表明，不同固体形式对增加的相对湿度的相对稳定性的差异。在25℃的恒定温度，进行试验。
将约11.5mg的TDFA 2:1形式的样品铺在DVS锅中。在0％RH，将样品干燥7小时。随后以5％单位的步长，将室的相对湿度从0％增加至95％，以监测水蒸汽的吸附。在各步长，将样品保持1小时。然后，通过以5％单位的步长将相对湿度减少至0％，并在各步长保持1小时，监测解吸。吸附-解吸循环的图显示在图3中。水蒸汽的总摄取约为0.8％，其符合吸湿性的工业标准。在类似的DVS试验中，使用购买的原料，总蒸汽摄取约为4％，这在配制中是不期望的，并需要附加的手段。
在试验结束时，通过XRPD测量固体物质，所述XRPD显示，结构方面没有任何变化(图4)。
实施例
TDFA 2:1和ULT 1的比较药物代谢动力学研究
通过使用μM筛过筛，制备具有相当晶体尺寸的TDFA 2:1和ULT1的多批次。使用约15mg的TDFA 2:1型富马酸替诺福韦酯或替诺福韦ULT Y填充小纤维素胶囊。通过口服管饲法，将一个含有TDFA2:1形式或ULT 1的胶囊给予12只约300克的雄性wistar大鼠中的每一只，随后使用1mL的自来水。以常规间隔，通过尾静脉穿刺，从每只大鼠取少量的血样品。为了进一步的处理，将血样品立即冷冻在液体N2中。
在已采集所有样品之后，从各样品制备血浆制备物。进一步处理血浆样品，以通过LC-MS-MS分析它们的替诺福韦的含量。通过将已知量的替诺福韦掺入大鼠血浆样品进行比较，确定萃取的效率。根据标准曲线，通过LC-MS-MS，在各样品中，定量替诺福韦(富马酸替诺福韦酯的活性代谢物)的浓度。药物代谢动力学比较的结果显示在图5中。从PK数据得出的结论是，替诺福韦酯的半富马酸盐共晶体(TDFA 2:1)与ULT 1型替诺福韦酯的富马酸盐(其是商业上可得的替诺福韦酯的富马酸盐)是生物等效的。
表3：TDFA 2:1型富马酸替诺福韦酯的最终坐标和等效的各向同性置换
Atom     x             y             z             U(eq)  [Ang2]
----     ---           ---           ---           -----------
P16B     0.91345(3)    0.26263(1)    1.20742(2)    0.0156(1)
O14B     1.09447(8)    0.23927(3)    1.06423(6)    0.0169(2)
O17B     0.89354(9)    0.29986(4)    1.30247(7)    0.0223(2)
O18B     0.88847(9)    0.19217(4)    1.22344(7)    0.0202(2)
O20B    0.79833(10)    0.16996(4)    1.38678(8)    0.0277(2)
O22B    0.68433(12)    0.09767(6)   1.28859(10)    0.0422(3)
O23B    0.60394(13)    0.13936(6)   1.43391(10)    0.0454(4)
O27B     0.81499(8)    0.27486(4)    1.10195(7)    0.0188(2)
O29B     0.59441(8)    0.29274(4)    1.15326(7)    0.0216(2)
O31B     0.61646(9)    0.37047(5)    1.03740(7)    0.0265(2)
O32B    0.50211(11)    0.37824(4)    1.18655(8)    0.0298(3)
O41      0.01933(8)    0.50567(4)    0.65585(8)    0.0233(2)
O43     -0.15664(9)    0.45436(5)    0.57261(9)    0.0323(3)
O47     -0.34693(9)    0.54302(5)    0.90416(9)    0.0304(3)
O48     -0.51806(8)    0.48512(4)    0.83015(7)    0.0208(2)
N1B      0.52743(9)    0.09355(4)    0.95360(8)    0.0196(2)
N3B      0.69018(9)    0.04230(4)    1.06597(8)    0.0167(2)
N5B      0.93231(9)    0.06195(4)    1.08033(8)    0.0175(2)
N7B      0.98861(8)    0.14178(4)    0.95782(7)    0.0145(2)
N9B      0.77594(9)    0.16564(4)    0.88479(8)    0.0173(2)
C2B     0.65806(10)    0.08551(4)    0.99080(8)    0.0146(2)
C4B     0.82168(11)    0.03351(5)    1.10732(9)    0.0183(3)
C6B      0.90024(9)    0.10404(4)    1.00403(8)    0.0136(2)
C8B     0.90826(10)    0.17780(5)    0.88869(9)    0.0170(2)
C10B    0.77001(10)    0.11860(4)    0.95721(8)    0.0142(2)
C11B    1.13734(10)    0.14644(5)    0.98087(8)    0.0162(2)
C12B    1.17537(10)    0.18546(5)    1.07956(8)    0.0152(2)
C13B    1.32780(11)    0.20033(6)   1.08974(10)    0.0218(3)
C15B    1.08074(10)    0.27277(5)    1.15925(9)    0.0178(2)
C19B    0.91274(12)    0.16332(6)   1.32523(10)    0.0235(3)
C21B    0.69179(13)    0.13198(5)   1.36107(10)    0.0226(3)
C24B    0.47573(15)    0.10351(7)   1.42046(13)    0.0336(4)
C25B      0.3600(2)    0.14540(8)   1.38284(15)    0.0412(5)
C26B    0.45894(19)    0.07468(8)   1.52771(17)    0.0418(5)
C28B    0.67480(11)    0.25688(5)   1.08862(10)    0.0219(3)
C30B    0.57460(11)    0.35039(5)    1.11745(9)    0.0210(3)
C33B    0.48079(16)    0.44348(6)   1.16884(13)    0.0327(4)
C34B      0.5967(3)   0.47536(10)     1.2292(3)   0.0704(11)
C35B      0.3415(2)    0.45688(9)   1.20439(17)    0.0464(5)
C42    -0.10761(11)    0.48694(5)   0.64591(10)    0.0200(3)
C44    -0.18877(10)    0.50845(5)    0.73399(9)    0.0187(3)
C45    -0.31537(11)    0.48798(5)    0.74395(9)    0.0184(3)
C46    -0.39556(11)    0.50771(5)    0.83428(9)    0.0187(3)
P16A     0.42931(3)    0.23205(1)    0.74184(2)    0.0157(1)
O14A     0.60472(7)    0.29201(3)    0.63165(6)    0.0161(2)
O17A     0.40418(9)    0.17319(4)    0.79058(8)    0.0234(2)
O18A     0.32787(8)    0.25070(4)    0.64071(7)    0.0201(2)
O20A     0.12135(8)    0.21228(4)    0.69565(7)    0.0201(2)
O22A    0.11388(12)    0.15029(5)    0.54987(8)    0.0320(3)
O23A     0.05859(9)    0.12016(4)    0.71428(7)    0.0242(2)
O27A     0.42651(9)    0.28315(4)    0.83038(7)    0.0212(2)
O29A     0.28255(8)    0.36500(4)    0.79005(7)    0.0218(2)
O31A    0.25326(10)    0.35807(5)    0.96887(8)    0.0287(3)
O32A     0.07710(9)    0.37019(4)    0.83825(7)    0.0239(2)
N1A      0.02660(9)    0.39113(5)    0.44272(8)    0.0197(2)
N3A      0.18775(9)    0.44258(4)    0.55637(7)    0.0160(2)
N5A      0.43128(9)    0.42542(4)    0.56736(8)    0.0168(2)
N7A      0.48955(8)    0.34626(4)    0.44440(7)    0.0146(2)
N9A      0.27694(9)    0.31945(4)    0.37477(8)    0.0181(2)
C2A     0.15734(10)    0.39929(4)    0.48082(8)    0.0145(2)
C4A     0.31933(11)    0.45261(5)    0.59563(9)    0.0175(2)
C6A     0.39987(10)    0.38259(4)    0.49233(8)    0.0136(2)
C8A     0.40997(11)    0.30952(5)    0.37572(9)    0.0173(2)
C10A    0.26918(10)    0.36627(4)    0.44756(8)    0.0141(2)
C11A    0.63828(10)    0.34312(5)    0.46991(8)    0.0154(2)
C12A    0.67760(10)    0.28760(5)    0.53708(8)    0.0148(2)
C13A    0.83136(11)    0.28307(6)    0.56511(9)    0.0205(3)
C15A    0.59062(10)   0.23559(5)     0.68317(9)   0.0190(3)
C19A    0.18263(10)   0.25815(6)    0.63666(10)   0.0215(3)
C21A    0.09977(11)   0.15889(5)    0.64315(9)    0.0213(3)
C24A    0.00839(16)   0.06125(6)    0.67243(12)   0.0315(3)
C25A      0.0193(2)   0.01971(7)    0.76906(15)   0.0392(5)
C26A     -0.1373(2)   0.06938(9)    0.62337(16)   0.0453(5)
C28A    0.42197(12)   0.34723(5)    0.81145(10)   0.0210(3)
C30A    0.20729(12)   0.36409(5)     0.87681(9)   0.0215(3)
C33A   -0.02724(12)   0.36042(5)     0.91567(9)   0.0213(3)
C34A   -0.04266(14)   0.41619(6)    0.98370(12)   0.0278(3)
C35A   -0.15684(13)   0.34406(6)    0.84660(10)   0.0248(3)
H1B1     0.4641(18)    0.0755(8)     0.9823(15)    0.022(4)
H1B2     0.5069(19)    0.1243(9)     0.9050(15)    0.027(4)
H4B      0.8276(16)    0.0034(8)     1.1602(13)    0.017(4)
H8B      0.9501(16)    0.2076(7)     0.8464(13)    0.016(3)
H11C     1.1712(17)    0.1634(8)     0.9183(14)    0.020(4)
H11D     1.1763(16)    0.1064(7)     0.9877(13)    0.018(4)
H12B     1.1444(17)    0.1644(7)     1.1439(13)    0.018(4)
H13D     1.3485(16)    0.2291(8)     1.1481(13)    0.018(4)
H13E     1.3537(18)    0.2207(8)     1.0225(15)    0.028(4)
H13F       1.386(2)    0.1648(9)     1.1048(16)    0.035(5)
H15C     1.0911(18)    0.3142(8)     1.1423(14)    0.022(4)
H15D     1.1469(18)    0.2654(9)     1.2206(15)    0.027(4)
H19C     0.9328(19)    0.1209(9)     1.3130(15)    0.028(4)
H19D     0.9881(18)    0.1821(8)     1.3680(14)    0.026(4)
H24B     0.4878(18)    0.0746(9)     1.3668(15)    0.028(4)
H25D       0.386(3)   0.1593(12)       1.313(2)    0.063(7)
H25E       0.349(2)    0.1804(9)     1.4329(16)    0.034(5)
H25F       0.271(2)   0.1226(10)     1.3684(17)    0.043(6)
H26D       0.547(2)   0.0497(11)     1.5536(19)    0.051(6)
H26E       0.376(3)   0.0467(12)       1.518(2)    0.057(7)
H26F       0.438(2)   0.1058(11)     1.5813(18)    0.046(6)
H28C     0.6459(16)    0.2612(7)     1.0150(13)    0.017(3)
H28D     0.6639(16)    0.2174(7)     1.1131(13)    0.016(4)
H33B       0.483(2)   0.4513(11)     1.0882(18)    0.045(6)
H34D       0.677(5)     0.461(2)       1.211(4)   0.139(16)
H34E       0.599(3)   0.4694(16)       1.315(3)   0.089(11)
H34F       0.587(3)   0.5152(13)       1.224(2)    0.061(7)
H35D      0.268(3)    0.4302(13)      1.162(2)    0.072(9)
H35E      0.324(3)    0.4986(12)      1.192(2)    0.055(7)
H35F      0.328(3)    0.4434(15)      1.273(3)    0.083(9)
H41       0.075(4)    0.4783(18)      0.605(3)   0.115(13)
H44    -0.1451(18)     0.5351(8)    0.7865(14)    0.022(4)
H45    -0.3605(18)     0.4609(9)    0.6966(14)    0.027(4)
H48      -0.601(4)    0.5100(18)      0.889(3)   0.115(13)
H1A1    0.0023(19)     0.3624(9)    0.3965(15)    0.026(4)
H1A2     -0.034(2)     0.4105(9)    0.4752(15)    0.030(5)
H4A     0.3340(18)     0.4842(8)    0.6493(15)    0.025(4)
H8A     0.4547(16)     0.2809(7)    0.3324(13)    0.017(4)
H11A    0.6680(16)     0.3796(7)    0.5100(13)    0.016(3)
H11B    0.6830(18)     0.3419(8)    0.4040(14)    0.023(4)
H12A    0.6478(15)     0.2518(7)    0.4977(13)    0.014(3)
H13A    0.8497(19)     0.2490(9)    0.6082(16)    0.031(5)
H13B    0.8731(18)     0.3240(8)    0.6003(14)    0.023(4)
H13C    0.8816(18)     0.2808(8)    0.4959(14)    0.024(4)
H15A      0.663(2)     0.2275(9)    0.7384(15)    0.032(5)
H15B    0.5875(18)     0.1987(8)    0.6300(15)    0.025(4)
H19A    0.1604(17)     0.2968(8)    0.6716(14)    0.021(4)
H19B    0.1502(18)     0.2568(8)    0.5650(15)    0.024(4)
H24A      0.063(2)     0.0497(9)    0.6183(16)    0.033(5)
H25A      0.111(2)    0.0179(10)    0.7964(18)    0.043(6)
H25B     -0.010(3)   -0.0197(12)      0.748(2)    0.056(7)
H25C     -0.045(2)    0.0310(11)      0.825(2)    0.052(6)
H26A     -0.140(3)    0.0948(14)      0.563(2)    0.074(8)
H26B     -0.192(2)    0.0866(11)      0.684(2)    0.053(7)
H26C     -0.168(3)    0.0319(12)      0.598(2)    0.055(7)
H28A    0.4648(17)     0.3634(8)    0.8756(14)    0.021(4)
H28B    0.4682(17)     0.3583(8)    0.7496(14)    0.022(4)
H33A    0.0111(18)     0.3248(8)    0.9610(14)    0.023(4)
H34A      0.038(2)    0.4261(10)    1.0248(17)    0.038(5)
H34B     -0.114(2)    0.4100(11)    1.0322(18)    0.047(6)
H34C   -0.0691(19)    0.4508(10)    0.9407(16)    0.033(5)
H35A   -0.1430(19)     0.3064(9)    0.8055(15)    0.030(4)
H35B     -0.187(2)    0.3776(10)    0.7938(17)    0.042(5)
H35C     -0.234(2)     0.3358(9)    0.8943(16)    0.033(5)
表I
  形式     溶剂1   溶剂2   ％溶剂1
  TDFA 2:1   D     N-甲基吡咯烷酮   四氢呋喃   50
  TDFA 2:1   D     N-甲基吡咯烷酮   水   50
  TDFA 2:1   D     1，4-二氧六环   N-甲基吡咯烷酮   50
  形式     溶剂1   溶剂2   ％溶剂1
  TDFA 2:1   D     1-庚醇   -   -
  TDFA 2:1   D     硝基苯   四氢呋喃   50
  TDFA 2:1   D     1，2-二甲氧基乙烷   N-甲基吡咯烷酮   50
  TDFA 2:1   D     硝基苯   四氢呋喃   50
  TDFA 2:1   D     1-己醇   -   -
  TDFA 2:1   D     2-戊醇   -   -
  TDFA 2:1   D     1-庚醇   -   -
  TDFA 2:1   D     1-辛醇   甲醇   50
  TDFA 2:1   D     1-己醇   -   -
  TDFA 2:1   D     1-己醇   -   -
  TDFA 2:1   D     N-甲基吡咯烷酮   水   50
表II
形式 溶剂1 溶剂2     (mg/mL)储备浓度   蒸发时间(小时)
  TDFA 2:1   D     乙酸2-乙氧基乙酯  -     119   70.5
  TDFA 2:1   D     2-甲基-4-戊醇  -     89.6   70.5
  TDFA 2:1   D     乙酸2-乙氧基乙酯  -     119   70.5
  TDFA 2:1   D     2-丙醇  -     238.3   15.1
  TDFA 2:1   D     乙酸2-乙氧基乙酯  -     119   21.5
  TDFA 2:1   D     乙酸2-乙氧基乙酯  -     119   21.5
  TDFA 2:1   D     (R)-(-)-2-辛醇  -     73.7   21.5
形式 溶剂1 溶剂2     (mg/mL)储备浓度   蒸发时间(小时)
  TDFA 2:1   D     2-甲基-4-戊醇  -     89.6   70.5
  TDFA 2:1   D     1-丁醇  -     161.1   15.1
表III
形式 溶剂1   (mg/mL)储备浓度 抗溶剂   抗溶剂-溶剂比率(x∶1)
  TDFA 2:1   D   2-丁酮   36.4   戊醚   1
  TDFA 2:1   D   四氢呋喃   66.8   2，6-二甲基-4-庚酮   1
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   戊醚   1
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   戊醚   1
  TDFA 2:1   D   四氢呋喃   66.8   叔丁基甲基醚   2
  TDFA 2:1   D   四氢呋喃   66.8   叔丁基甲基醚   1
  TDFA 2:1   D   四氢呋喃   66.8   戊醚   1
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   2，6-二甲基-4-庚酮   1
  TDFA 2:1   D   四氢呋喃   66.8   2，6-二甲基-4-庚酮   1
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   叔丁基甲基醚   4
  TDFA 2:1   D   四氢呋喃   66.8   戊醚   1
  TDFA 2:1   D   N-甲基吡咯烷酮   504.6   叔丁基甲基醚   3
  TDFA 2:1   D   N-甲基吡咯烷酮   504.6   叔丁基甲基醚   1
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   环己烷   1
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   叔丁基甲基醚   3
  TDFA 2:1   D   2-丁酮   36.4   环己烷   1
形式 溶剂1   (mg/mL)储备浓度 抗溶剂   抗溶剂-溶剂比率(x∶1)
  TDFA 2:1   D   N-甲基吡咯烷酮   504.6   1.2-二氯乙烷   2
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   2，6-二甲基-4-庚酮   1
  TDFA 2:1   D   2-丁酮   36.4   2，6-二甲基-4-庚酮   2
  TDFA 2:1   D   1.2-二甲氧基乙烷   36.3   正庚烷   1
  TDFA 2:1   D   N-甲基吡咯烷酮   504.6   六氟苯   1
  TDFA 2:1   D   2-丁酮   36.4   2，6-二甲基-4-庚酮   2
  TDFA 2:1   D   N-甲基吡咯烷酮   504.6   1.2-二氯乙烷   4

Claims (16)

1.替诺福韦酯与富马酸的组合物，其中替诺福韦酯与富马酸的比是约2∶1(TDFA 2∶1)。
2.根据权利要求1的组合物，其是共晶体。
3.根据权利要求1-3任一项的共晶体TDFA 2∶1，其中所述共晶体是在120K和室温之间的温度下的共晶体。
4.根据权利要求2或3的共晶体TDFA 2∶1，其特征在于以下的一种或多种：
-实质上如表1和/或图1A所描述的XRPD图；
-实质上如图1B所描述的DSC；
-实质上如图1C所描述的TGA；
-实质上如图1E所描述的单晶体结构。
5.根据权利要求2、3或4的共晶体TDFA 2∶1，其呈实质上纯的形式。
6.制备共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括下列步骤：
-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表I中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或
-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表II中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过冷却和/或蒸发结晶饱和溶液，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或
-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在如表III中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过添加如表III中所述的抗溶剂，使共晶体TDFA2∶1结晶；和/或
-将富马酸替诺福韦酯溶解或混合在适合的溶剂或其混合物中，并通过浆化结晶和/或晶种结晶，使TDFA 2∶1型富马酸替诺福韦酯结晶。
7.共晶体TDFA 2∶1，其特征在于下列的一种或多种：
-至少1个，优选至少2个，更优选至少3个，甚至更优选至少4个X射线粉末衍射峰，该衍射峰选自7.9、9.8、11.0、12.0、13.7、14.3、16.1、16.8、18.0、19.2、20.4、21.2、21.7、22.6、23.4、24.3、25.4、27.6度2-θ+/-0.3度2-θ，优选+/-约0.2度，更优选+/-0.1度，甚至更优+/-约0.05度；
-在117.0+/-2℃具有特征峰的DSC。
8.制备共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括下列步骤：将富马酸替诺福韦酯溶解在2，2，2-三氟乙醇、丙酮、二氯甲烷、硝基甲烷或水中，并通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶。
9.制备共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括下列步骤：
-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在如表I中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或
-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在如在表II中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过冷却和/或蒸发结晶饱和溶液，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或
-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在如表III中所述的适合溶剂或其混合物中，并通过添加如表III中所述的抗溶剂，使共晶体TDFA 2∶1结晶；和/或
-将富马酸替诺福韦酯1∶1溶解或混合在适合的溶剂或其混合物中，并通过浆化结晶和/或晶种结晶，使TDFA 2∶1型富马酸替诺福韦酯结晶。
10.根据权利要求9的方法，其中所述溶剂是水性溶剂，优选水。
11.制备实质上纯的形式的共晶体TDFA 2∶1的方法，该方法包括使富马酸替诺福韦酯1∶1接触水性溶剂，优选水。
12.包含TDFA 2∶1的药物制剂，其实质上不含特征在于在5.5度2-θ+/-0.3度2-θ具有X射线峰的固体形式。
13.共晶体TDFA 2∶1作为药物的用途。
14.共晶体TDFA 2∶1在制备用于治疗HIV的药物中的用途。
15.共晶体TDFA 2∶1在治疗HIV中的用途。
16.与另一种药物成分组合的共晶体TDFA 2∶1的用途，所述另一种药物成分优选为抗HIV药，优选依法韦仑和/或恩曲他滨和/或TMC114。
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