CN110615814A - 一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。一锅法制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法。通过缚水剂的加入控制了替诺福韦二吡呋酯合成过程中的杂质的产生,因此在无需将中间体替诺福韦二吡呋酯从反应体系中完全分离出来,节省了反应处理步骤,减少了过程的损失,优选的工艺下,制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度>99.0%,杂质替诺福韦单吡呋酯<0.1%;摩尔总收率稳定在77%~85%。
Description
技术领域
本发明属于化合物的合成领域,更具体地,涉及一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
背景技术
半富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比为2:1)比富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比1:1)的稳定性好,因此受到关注。CN101778855A第一个报道了半富马酸替诺福韦二吡呋酯的新晶型,其制备方法及其在药物应用中(特别是在抗HIV药物中)的应用。其制备方法是将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解在2,2,2-三氟乙酸、丙酮、二氯甲烷、硝基甲烷或水中,通过蒸发溶剂,使共晶体TDFA2:1结晶。该方法操作时间长,工艺繁琐,不适用于工业生产。
CN104045667A对半富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法进行了改进,以游离的替诺福韦二吡呋酯,经过与富马酸在异丙醇中成盐。但该游离替诺福韦二吡呋酯依然是将替诺福韦二吡呋酯分离成粉末再进行反应,替诺福韦二吡呋酯稳定性不是太高,因此整体转化率不高。
化学合成中,一锅法合成通常能减少反应步骤因此具有更便利和更高的转化率,但目前并未有关于半富马酸替诺福韦二吡呋酯的一锅法合成的相关报道,原因是在中间体替诺福韦二吡呋酯的合成过程中,反应较难控制因此会产生大量杂质,例如是替诺福韦单吡呋酯,现有技术中只有通过分离才能把杂质有效去除。CN107400145A报道了富马酸替诺福韦二吡呋酯的一锅法合成工艺,但该方法中使用到惰性气氛,工艺复杂,并且成盐反应完毕后的产品HPLC纯度不到99%,需要进行重结晶进一步纯化,即使是其优化条件下重结晶仍无法避免较大的损失,导致总摩尔收率仅为35~40%。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术操作时间长、工艺繁琐、不适用于工业生产,及整体转化率不高等技术不足,提供一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。该方法工艺简单,在优选的条件下摩尔总收率(以替诺福韦计算)稳定在77~85%,所制备的半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度高、杂质少,特别是有效控制了替诺福韦单吡呋酯的含量小于0.1%。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的:
一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,包括如下步骤:
S1.酯化反应:替诺福韦在高极性有机溶剂溶解、并在缚水剂存在下,进行除水;然后加入缚酸剂混合均匀;再加入氯甲基碳酸异丙酯进行酯化反应,
S2.萃取分离:向S1.的反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取,过滤,所得的滤液用饱和食盐水洗涤,得到替诺福韦二吡呋酯溶液;
S3.成盐反应:向S2.的所得的替诺福韦二吡呋酯溶液加入富马酸和无水乙醇进行反应;
S4.制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯:将步骤S3.的反应液减压浓缩至无明显液滴,往浓缩后的体系中,加入无水乙醇析晶、分离、收集滤饼,所得滤饼进行减压干燥,得到半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
发明人发现,通过缚水剂的加入,对替诺福韦进行除水,并参与酯化过程,能很好地控制了替诺福韦二吡呋酯合成过程中的杂质的产生,基于替诺福韦单吡呋酯(简称杂质D)等杂质含量不高的情况下,后续反应无需将替诺福韦二吡呋酯从反应体系中分离出来,因此,经简单的萃取提纯后,即可以进行半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备反应,产品纯度高,且整体转化率更高。
发明人发现,采用本领域常用的缚水剂对反应体系中杂质的控制均有效果,只要所述缚水剂不会与反应体系中的反应物发生化学反应即可,可以是氧化铝、无水硫酸钠、无水硫酸镁、各型号的分子筛等。优选地,S1.中,所述缚水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或分子筛。通过实验验证,在本发明的工艺下,缚水剂的添加能使替诺福韦单吡呋酯杂质的产生量在较低水平。
本发明的工艺,适用于工业生产,优选地,S1.中,所述替诺福韦的质量为1g~35Kg。优选所述替诺福韦的质量为1Kg~35Kg。在实施例中,一次生产的半富马酸替诺福韦二吡呋酯可达50Kg。
优选地,S1.中,所述高极性有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMF或DMSO的任意一种或几种的混合物。
优选地,S1.中,所述除水的时间为30~60分钟。
优选地,S1.中,所述缚酸剂为三乙胺或DBU。
优选地,S1.中,所述酯化反应在20~40℃下进行。酯化反应的温度对产品的纯度和总摩尔转化率有一定的影响。温度偏高时,纯度和总摩尔转化率均出现下降。
优选地,S1.中,所述酯化反应的反应时间为20~40小时。最优选地,所述酯化反应的反应时间为25小时。
优选地,S1.中,各物质的质量存在如下比例关系:替诺福韦:高极性有机溶剂:缚水剂:缚酸剂:氯甲基碳酸异丙酯为1:(3~5):(0.5~0.8):(0.6~1):(1.5~3)。
最优选地,替诺福韦与高极性有机溶剂的质量比为1:4。
最优选地,替诺福韦与缚水剂的质量比为1:0.68。
最优选地,替诺福韦与缚酸剂的质量比为1:1。
最优选地,替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯的质量比为1:2.6。
为了充分进行反应,减少未反应物的含量,优选地,S2.中,所述富马酸的添加量满足如下关系:富马酸与替诺福韦的质量比为1:5~8,最优选为1:6.5。
优选地,S2.中,滤液用饱和食盐水洗涤可进行多次,其目的是除去S1.所加入的高极性有机溶剂。优选地,洗涤次数为三次,可以先往滤液中,加饱和食盐水,搅拌,静置分液得第一有机相和水相;水相用乙酸乙酯萃取,分液得第二有机相;合并第一有机相和第二有机相,再用饱和食盐水重复洗涤两次。
优选地,S2.中,还会加入干燥剂对饱和食盐水洗涤后的滤液进行干燥,再把干燥剂分离出来。所用干燥剂一般为无机干燥剂,优选地,所述干燥剂为无水硫酸钠。
优选地,S3.中,所述成盐反应在0~30℃下进行。
优选地,S3.中,所述成盐反应的反应时间为0.5~3小时。
优选地,S4.中,步骤S3.的反应液的减压浓缩在20~40℃下进行。减压浓缩反应的温度对产品的纯度和总摩尔转化率有一定的影响。温度偏高时,纯度和总摩尔转化率均出现下降。
优选地,S4.中,加入无水乙醇后,将体系降温至0~10℃,待晶体完全析出后再进行所述收集滤饼。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明提供了一种由替诺福韦原料开始,一锅法制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法。通过缚水剂的加入控制了替诺福韦二吡呋酯合成过程中的杂质的产生,因此在无需将中间体替诺福韦二吡呋酯从反应体系中完全分离出来,节省了反应处理步骤,减少了过程的损失,该方法工艺简单、优选条件下摩尔总收率(以替诺福韦计算)稳定在77~85%,所制备的半富马酸替诺福韦二吡呋酯HPLC纯度>99.0%、杂质少,特别是有效控制了替诺福韦单吡呋酯杂质含量在0.05%以下,6-羟甲基杂质含量在0.1%以下。
附图说明
图1:实施例1半富马酸替诺福韦二吡呋酯酯化反应完成时检测的反应液的HPLC图,图中各物质的含量分别为:替诺福韦二吡呋酯为81.07%、杂质D为7.91%、6-羟甲基杂质为3.72%。
图2:实施例2半富马酸替诺福韦二吡呋酯酯化反应完成时检测的反应液的HPLC图,图中各物质的含量分别为:替诺福韦二吡呋酯为82.15%、杂质D为7.1%、6-羟甲基杂质为3.91%。
图3:实施例2半富马酸替诺福韦二吡呋酯终产品HPLC图,图中各物质的含量分别为:半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度99.32%(富马酸3.11、替诺福韦二吡呋酯96.21)、杂质D 0.02%。
图4:实施例3半富马酸替诺福韦二吡呋酯酯化反应完成时检测的反应液的HPLC图,图中各物质的含量分别为:替诺福韦二吡呋酯为80.92%、杂质D为8.74%、6-羟甲基杂质为3.39%。
图5:实施例3半富马酸替诺福韦二吡呋酯终产品HPLC图,图中各物质的含量分别为:半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度99.21%(富马酸3.09、替诺福韦二吡呋酯96.12)、杂质D 0.02%。
图6:对比例1半富马酸替诺福韦二吡呋酯酯化反应完成时检测的反应液的HPLC图,图中各物质的含量分别为:替诺福韦二吡呋酯为39.68%、杂质D为32.49%、6-羟甲基杂质为6.97%。
图7:对比例2半富马酸替诺福韦二吡呋酯酯化反应完成时检测的反应液的HPLC图,图中各物质的含量分别为:替诺福韦二吡呋酯为66.66%、杂质D为18.08%、6-羟甲基杂质为7.88%
图8:对比例3半富马酸替诺福韦二吡呋酯酯化反应完成时检测的反应液的HPLC图,图中各物质的含量分别为:替诺福韦二吡呋酯为78.35%、杂质D为12.61%、6-羟甲基杂质为3.44%
图9:对比例3半富马酸替诺福韦二吡呋酯终产品HPLC图,图中各物质的含量分别为:半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度86.26%(富马酸3.29、替诺福韦二吡呋酯82.97)、替诺福韦单吡呋酯0.69%
图10:对比例4半富马酸替诺福韦二吡呋酯终产品HPLC图,图中各物质的含量分别为:半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度92.25%(富马酸4.70、替诺福韦二吡呋酯87.55)、替诺福韦单吡呋酯0.54%
图11:实施例4半富马酸替诺福韦二吡呋酯酯化反应完成时检测的反应液的HPLC图,图中各物质的含量分别为:替诺福韦二吡呋酯为81.60%、杂质D为8.33%、6-羟甲基杂质为3.55%
图12:实施例4半富马酸替诺福韦二吡呋酯终产品HPLC图,图中各物质的含量分别为:半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度99.05%(富马酸3.21、替诺福韦二吡呋酯95.84)、替诺福韦单吡呋酯0.05%
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容,但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下,对本发明方法、步骤或条件所作的简单修改或替换,均属于本发明的范围;若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
为了在商业化规模上制备得到高纯度半富马酸替诺福韦二吡呋酯原料,有关物质和溶剂残留合格,收率高,能耗低,本发明采取如下技术方案:
各实施例中,总摩尔转化率=(得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯重量/替诺福韦投料量)*287.22/577.52*100%。
实施例1
一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,包括如下步骤:
S1.酯化反应:在反应罐中加入替诺福韦1kg在N-甲基吡咯烷酮3Kg溶解、并加入无水硫酸镁0.8Kg,搅拌30分钟进行除水;然后加入三乙胺0.8Kg在30℃下搅拌2小时至混合均匀;再加入氯甲基碳酸异丙酯1.5Kg在20℃下进行酯化反应,反应25小时后停止反应,反应液中成分经HPLC检测;
S2.萃取分离:向S1.的反应体系中加入相当于反应体系4.5倍质量的乙酸乙酯进行萃取,搅拌30分钟,在离心机中进行过滤,所得的滤液用饱和食盐水洗涤,搅拌20分钟,静置分液得第一有机相和水相。水相用约4.5倍质量的乙酸乙酯再次萃取,分液得第二有机相。合并第一有机相和第二有机相,再用饱和食盐水洗涤2次,加无水硫酸钠静置干燥,离心,将无水硫酸钠从体系中分离出来,得到替诺福韦二吡呋酯溶液;
S3.成盐反应:向S2.的所得的替诺福韦二吡呋酯溶液加入富马酸0.2Kg和1.2kg无水乙醇,在30℃下进行成盐反应3小时;
S4.制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯:将步骤S3.的反应液在20℃下减压浓缩至无明显液滴,往浓缩后的体系中,加入无水乙醇降温至0~10℃析晶、用离心机将晶体从体系中分离出来、并将分离得到的滤饼转移至真空干燥机中,在40~60℃下减压干燥12~16小时,得到白色固体1.56kg,即所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。其总摩尔转化率为77.78%。
实施例2
一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,包括如下步骤:
S1.酯化反应:在反应罐中加入替诺福韦1kg在N-甲基吡咯烷酮4Kg溶解、并加入分子筛0.68Kg,搅拌30分钟进行除水;然后加入三乙胺1Kg在30℃下搅拌2小时至混合均匀;再加入氯甲基碳酸异丙酯2.6Kg在30℃下进行酯化反应,反应25小时后停止反应,反应液中成分经HPLC检测;
S2.萃取分离:向S1.的反应体系中加入相当于反应体系4.5倍质量的乙酸乙酯进行萃取,搅拌30分钟,在离心机中进行过滤,所得的滤液用饱和食盐水洗涤,搅拌20分钟,静置分液得第一有机相和水相。水相用约4.5倍质量的乙酸乙酯再次萃取,分液得第二有机相。合并第一有机相和第二有机相,再用饱和食盐水洗涤2次,加无水硫酸钠静置干燥,离心,将无水硫酸钠从体系中分离出来,得到替诺福韦二吡呋酯溶液;
S3.成盐反应:向S2.的所得的替诺福韦二吡呋酯溶液加入富马酸0.154Kg和0.924Kg无水乙醇,在30℃下进行成盐反应3小时;
S4.制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯:将步骤S3.的反应液在20℃下减压浓缩至无明显液滴,往浓缩后的体系中,加入无水乙醇降温至0~10℃析晶、用离心机将晶体从体系中分离出来、并将分离得到的滤饼转移至真空干燥机中,在40~60℃下减压干燥12~16小时,得到白色固体1.68Kg,即所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。其总摩尔转化率为83.55%
实施例3
一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,包括如下步骤:
S1.酯化反应:在反应罐中加入替诺福韦35kg在N-甲基吡咯烷酮140Kg溶解、并加入分子筛23.8Kg,搅拌30分钟进行除水;然后加入三乙胺35Kg在30℃下搅拌2小时至混合均匀;再加入氯甲基碳酸异丙酯91Kg在30℃下进行酯化反应,反应25小时后停止反应,反应液中成分经HPLC检测;
S2.萃取分离:向S1.的反应体系中加入相当于反应体系4.5倍质量的乙酸乙酯进行萃取,搅拌30分钟,在离心机中进行过滤,所得的滤液用饱和食盐水洗涤,搅拌20分钟,静置分液得第一有机相和水相。水相用约4.5倍质量的乙酸乙酯再次萃取,分液得第二有机相。合并第一有机相和第二有机相,再用饱和食盐水洗涤2次,加无水硫酸钠静置干燥,离心,将无水硫酸钠从体系中分离出来,得到替诺福韦二吡呋酯溶液;
S3.成盐反应:向S2.的所得的替诺福韦二吡呋酯溶液加入富马酸5.39Kg和32.34Kg无水乙醇,在30℃下进行成盐反应3小时;
S4.制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯:将步骤S3.的反应液在20℃下减压浓缩至无明显液滴,往浓缩后的体系中,加入无水乙醇降温至0~10℃析晶、用离心机将晶体从体系中分离出来、并将分离得到的滤饼转移至真空干燥机中,在40~60℃下减压干燥12~16小时,得到白色固体60.2Kg,即所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。其总摩尔转化率为85.54%
对比例1
与实施例1中的S1.相同的条件下进行酯化反应,不同在于,在S1.中,不加入缚水剂(无水硫酸镁)。该反应后的反应液经HPLC检测检验其纯度,总杂质比较高,且替诺福韦单吡呋酯含量为32.49%,不再进行后续反应。
对比例2
为了验证缚水剂的存在是否影响酯化反应的过程,进行如下设计:
S1.酯化反应:在反应罐中加入替诺福韦1kg在N-甲基吡咯烷酮3Kg溶解、并加入无水硫酸镁0.8Kg,搅拌30分钟进行除水,然后通过离心分离将无水硫酸镁分离出来,余下体系中加入三乙胺0.8Kg在30℃下搅拌2小时至混合均匀;再加入氯甲基碳酸异丙酯1.5Kg在20℃下进行酯化反应,反应25小时后停止反应。该反应后的反应液经HPLC检测检验其纯度,总杂质比较高,且替诺福韦单吡呋酯含量为18.08%后续反应不进行。
说明缚水剂的存在,对酯化反应过程中的杂质控制有影响。
对比例3
与实施例1相同,区别在于,S1.中,酯化温度为45℃。酯化反应完成后,对反应液中成分进行分析。然后继续采用一锅法制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。得到白色固体1.42Kg,其总摩尔转化率为70.62%。
对比例4
前述S1.~S3.步骤与实施例1相同,区别在于,S4.中,步骤S3.的反应液的减压浓缩在45℃下进行。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。得到白色固体1.46Kg,其总摩尔转化率为72.6%。
实施例4
与实施例1相同,区别在于,S1.中,缚酸剂采用DBU,其添加量为0.6Kg。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。得到白色固体1.57Kg,其总摩尔转化率为78.08%。
实施例5
与实施例1相同,区别在于,S1.中,在40℃下进行酯化反应。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。得到白色固体1.65Kg,其总摩尔转化率为82.06%。
实施例6
与实施例1相同,区别在于,S1.中,酯化反应的时间为40小时。对制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯进行HPLC检测检验其纯度。得到白色固体1.62Kg,其总摩尔转化率为80.56%。
各实施例及对比例的样品中杂质情况如表1所示:
从对比例1与实施例1对比可以看出,不加入缚水剂的情况下,反应液中杂质含量显著较高(杂质D高达32.49%,6-羟甲基杂质高达6.97%),不适合采用本申请的一锅法进行后续生产。在发明人的反复验证下,通常反应液中杂质D控制在不高于15%,6-羟甲基杂质控制在5%以下,总杂控制在20%以下时,才适用于一锅法制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
从对比例2与实施例1对比可以看出,尽管目前不是太了解原因,但从结果推导,缚水剂对酯化反应过程杂质控制有帮助,从对比例2可以看出,分离出缚水剂再进行后续的酯化反应,酯化反应的反应液中杂质D虽然比不加除水的要低,但依然维持一个较高的水平,杂质D含量为18.08%,6-羟甲基杂质高达7.88%,不适合继续采用一锅法制备。
从对比例3与实施例1对比可以看出,酯化温度与杂质含量有密切联系,温度稍高时,杂质有较明显的增长,从表1数据及附图8可以看出,总杂有明显上升,(杂质D为0.69%,6-羟甲基杂质为0.81%)。
从对比例4与实施例1对比可以看出,在减压浓缩步骤,如果温度过高,也会导致杂质产生(杂质D为0.54%,6-羟甲基杂质为0.80%)。
从各反应液的附图中,可以清晰看到替诺福韦二吡呋酯的峰(主产物),以及多种杂质的峰,包括杂质D峰、杂质E峰、杂质F峰、杂质G峰、杂质H峰及6-羟甲基杂质;其对替诺福韦二吡呋酯峰的相对保留时间(以杂质的保留时间/主产物的保留时间计算)分别约为0.26、0.77、0.88、1.28、1.5、0.96通过相对保留时间,可以辨别不同次的反应液中,杂质的绝对保留时间;其中,杂质D为替诺福韦单吡呋酯:9-[(S)-2-[[单[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤;杂质E为替诺福韦单吡呋单异丙酯:9-[(R)-2-[(异丙基)[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤;杂质G为6-异丙氧甲酰胺替诺福韦二吡呋酯:9-[(R)-2-[[单[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]-N-异丙氧基羰基腺嘌呤;杂质H为替诺福韦二吡呋酯二聚体:双{9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤}甲烷,6-羟甲基杂质结构式为:
Claims (10)
1.一种半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1.酯化反应:替诺福韦在高极性有机溶剂溶解、并在缚水剂存在下,进行除水;然后加入缚酸剂混合均匀;再加入氯甲基碳酸异丙酯进行酯化反应,
S2.萃取分离:向S1.的反应体系中加入乙酸乙酯进行萃取,过滤,所得的滤液用饱和食盐水洗涤,得到替诺福韦二吡呋酯溶液;
S3.成盐反应:向S2.的所得的替诺福韦二吡呋酯溶液加入富马酸和无水乙醇进行反应;
S4.制备半富马酸替诺福韦二吡呋酯:将步骤S3.的反应液减压浓缩至无明显液滴,往浓缩后的体系中,加入无水乙醇析晶、分离、收集滤饼,所得滤饼进行减压干燥,得到半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
2.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S1.中,所述缚水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或分子筛。
3.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S1.中,所述高极性有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、DMF或DMSO的任意一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S1.中,所述缚酸剂为三乙胺或DBU。
5.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S1.中,所述酯化反应在20~40℃下进行。
6.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S1.中,各物质的质量存在如下比例关系:替诺福韦:高极性有机溶剂:缚水剂:缚酸剂:氯甲基碳酸异丙酯为1:(3~5):(0.5~0.8):(0.6~1):(1.5~3)。
7.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S3.中,所述富马酸的添加量满足如下关系:富马酸与替诺福韦的质量比为1:5~8。
8.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S3.中,所述成盐反应在0~30℃下进行。
9.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S4.中,加入无水乙醇后,将体系降温至0~10℃,待晶体完全析出后再进行所述收集滤饼。
10.根据权利要求1所述半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法,其特征在于,S1.中,所述替诺福韦的质量为1g~35Kg。
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