CN104045667A

CN104045667A - 一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN104045667A
Application number: CN201310086846.7A
Authority: CN
Inventors: 陈力; 姜春阳; 李惠; 谢军; 廖文胜
Original assignee: Upper Neptunian Satellite Thinks Chemical Science And Technology Ltd
Current assignee: Upper Neptunian Satellite Thinks Chemical Science And Technology Ltd
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2014-09-17

Abstract

本发明涉及药物化学领域，提供一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法。替诺福韦酯半富马酸盐为替诺福韦酯与富马酸以2∶1组成的一种共晶体。本发明以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，经过缩合、水解、酯化制备游离的替诺福韦酯后；游离的替诺福韦酯与富马酸在溶剂中成盐结晶制得替诺福韦酯半富马酸盐。

Description

一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法。具体而言，本发明涉及一种用游离替诺福韦酯与富马酸成盐制备得到替诺福韦酯半富马酸盐的方法。

背景技术

富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，为核苷酸逆转录酶抑制剂，目前该药物在美国被批准为单独或与其它抗逆转录病毒药物组合用于治疗HIV-1感染。该药物在欧洲批准用于治疗HIV感染，作为HIV感染的治疗药物已于2001年10月获准在美国上市，于2002年2月获准在欧洲上市，2004年3月在日本上市，批准用于治疗HIV感染。同时，该药可以有效地应用于已经用过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染患者，并可应用于对拉米夫定产生耐药的患者。另外，替诺福韦酯比大多数用来治疗HIV感染的核普类逆转录酶抑制剂如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等产生的细胞毒性小，对患者具有良好的耐受性。

目前文献中报道的替诺福韦酯富马酸的合成路线中，最广泛应用的是以腺嘌呤与(R)-1，2-亚丙基碳酸酯缩合后，在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酰二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解脱乙基，磷酸酯化，富马酸复合成盐制得。但反应过程中各步中间体未经充分纯化，以致加入下一步反应的杂质太多，最终产物产率低；各步合成反应条件复杂，优化不够，催化剂的选择和使用量未充分分析，造成一定程度的浪费。替诺福韦酯富马酸已由美国吉里德公司在中国申请了发明专利，就替诺福韦酯和富马酸(摩尔比1∶1)的组合物及合成方法进行了报道。

由荷兰阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司申请的中国专利CN101778855A，公开了替诺福韦酯半富马酸的新晶型以及其制备方法及在药物中的应用；且替诺福韦酯半富马酸盐(替诺福韦酯和富马酸的摩尔比2∶1)比替诺福韦酯富马酸盐(替诺福韦酯和富马酸的摩尔比1∶1)的稳定性要好，且吸湿性性要小，与替诺福韦酯富马酸盐生物等效相同。但该专利中替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法存在不足，其以富马酸替诺福韦酯(摩尔比1∶1)为原料，在不同溶剂中经过蒸发处理得到替诺福韦酯半富马酸盐，该操作方法耗时耗力、不易工业化制备。

发明内容

本发明通过制备游离的替诺福韦酯，从而采用游离的替诺福韦酯与富马酸在溶剂中成盐、结晶的方式提供了一种工艺操作方便可控的方式制备替诺福韦酯半富马酸的方法。

本发明中参考采用报道的合成路线制备游离的替诺福韦酯，合成路线如下：

本发明以游离的替诺福韦酯，经过与富马酸在溶剂中成盐，后经过在溶剂中结晶，得到结构式⑥所示的替诺福韦酯半富马酸盐。

本发明的方法是把游离的替诺福韦酯溶于异丙醇，加入富马酸，搅拌，升温至45～50℃，至溶液澄清，趁热过滤，所得滤液搅拌降温至10±2℃析晶，过滤，滤饼减压干燥24.0h，得到白色替诺福韦酯半富马酸盐。

本发明制得的替诺福韦酯半富马酸盐收率高，提供了一种简便经济的制备方法，具有工业化的应用前景。

附图说明

图1实施例4的替诺福韦酯半富马酸盐的氢谱图；

图2实施例4的替诺福韦酯半富马酸盐的X-粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细说明本发明。但是，本发明的保护范围不因此受到任何限制。

实施例一、(R)-(+)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备

在250ml的三口瓶中加入40g DMF，加入12g (R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，搅拌下加入11.3g叔丁醇镁，搅拌，升温。内温70℃，滴加31g对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯，保持内温70℃。滴加完毕，搅拌5.0～6.0h，取样HPLC中控至原料转化完全。降温至30～40℃，滴加10g乙酸，保持内温30～40℃，滴加完毕，搅拌0.5～1.0h。70～75℃减压浓缩溶剂至无馏出，降温至20～30℃。加入150ml二氯甲烷，加入13g水，搅拌1.0～2.0h。过滤，得到滤液1。滤饼用60ml二氯甲烷打浆洗涤，过滤，得到滤液2。合并滤液1和滤液2无水硫酸钠干燥、过滤，35～40℃减压浓缩溶剂至无馏出。得到(R)-(+)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的粗品，直接用于下一步。

实施例二、(R)-(+)-9-[2-(二羟基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备

于250ml三口瓶中加入上步粗品(R)-(+)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的粗品，加入30ml乙腈，搅拌，降温。内温低于30℃，滴加37g TMSBr，保持内温低于30℃。滴加完毕，升温，内温保持60～65℃，搅拌3.0～4.0h，取样HPLC中控至原料转化完全，降温至40～45℃，减压浓缩溶剂至无馏出。降温至0～5℃，滴加100g纯化水，保持0～5℃，搅拌1.0～3.0h后用50ml乙酸乙酯萃取两次。分出水层，控制内温0～5℃，滴加50％氢氧化钠溶液，调节溶液pH值3.0～3.4，过滤得(R)-(+)-9-[2-(二羟基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤粗品。

于500m1三口瓶中加入200ml纯化水，加入上步(R)-(+)-9-[2-(二羟基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤湿品，搅拌，升温。内温98～100℃，回流，溶液澄清，搅拌0.5～1.0h。降温至82～85℃固体析出，继续降温至0～5℃，搅拌6.0～8.0h。过滤，滤饼用20ml冷水0～5℃洗涤。滤饼50～55℃减压干燥18.0～20.0h。得到白色或类白色固体(R)-(+)-9-[2-(二羟基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤约13.5g，收率70％(以(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤计)。

实施例三、游离替诺福韦酯的制备

于200ml氮气保护的三口瓶中加入50ml NMP，加入12.5g三乙胺，加入12.5g(R)-(+)-9-[2-(二羟基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，搅拌0.5～1.0h。加入31.3g氯甲基碳酸异丙酯，升温至内温55～65℃，搅拌5.0～6.0h即终止反应。降温至20～30℃，加入100ml环己烷萃取两次，得到下层。向该下层混合物中加入纯化水60ml，加入乙酸乙酯100ml萃取三次，合并有机相。向以上有机相中加水洗涤三次，得到有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，35～40℃减压浓缩至干，得到游离的替诺福韦酯20g。

实施例四：替诺福韦酯半富马酸盐的制备

于250ml三口瓶中加入90ml异丙醇和20g游离替诺福韦酯，搅拌溶解，加入2.3g富马酸，搅拌，升温至45～50℃搅拌溶清，趁热过滤，滤液搅拌降温至10±2℃析晶，过滤，滤饼减压干燥24.0h得到白色替诺福韦酯半富马酸盐21g。收率94％。其氢谱见图1。该制备方法所得的替诺福韦酯半富马酸盐具有明显的X-粉末衍射特征(见图2)。

通过上述的实施例可以看出本替诺福韦酯半富马酸盐的制备方法，该方法简便经济。

本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims

1.一种用游离替诺福韦酯制备替诺福韦酯半富马酸盐的方法：

2.根据权利要求1，该方法包括以下步骤：

A.把游离替诺福韦酯溶于异丙醇中，加入富马酸，搅拌；

B.升温至45～50℃，搅拌溶清，趁热过滤；

C.滤液搅拌降温至10±2℃析晶，过滤，滤饼减压干燥得到白色替诺福韦酯半富马酸盐。