CN110368370A - 一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法 - Google Patents

一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法。本发明公开的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片由以下重量份组分组成：无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯35~60份、填充剂30~60份、崩解剂2~10份、粘合剂3~8份、润滑剂0.1~2份。本发明以无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯作为原料药，在不采用特殊辅料及设备的基础上，得到的片剂稳定性好，不容易降解；采用流化床干燥湿颗粒，效率高，操作简单，颗粒流动性好；整个工艺过程稳定性好，长期储存过程中有关物质、晶型等不发生变化，稳定性好；工艺简单，经济效益好。

Description

一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TenoforvirDisoproxilFumarate,TDF)为核苷酸逆转录酶抑制剂，是美国GileadSciences公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物。富马酸替诺福韦二吡呋酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV和HBV感染患者具有较好的临床应用前景。但富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药对高温、高湿、高温和高湿环境下稳定性差，在制剂加工过程中稳定性不佳、容易降解，生成替诺福韦单吡呋酯、二聚体、混合二聚体等杂质。
近年来，研究学者们在富马酸替诺福韦二吡呋酯基础上开发出半富马酸替诺福韦二吡呋酯，如专利CN101778855A公开的半富马酸替诺福韦二吡呋酯的新晶型及其制备方法和在药物中的应用。该专利方法制备的半富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比为2:1)比富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比1:1)的稳定性好，吸湿性小，药物应用中与富马酸替诺福韦二吡呋酯生物等效。
但上述方法存在以下问题：1、由于半富马酸替诺福韦二吡呋酯存在无定型及多晶型现象，通过蒸发溶剂结晶的方式，半富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型易受到影响，放大生产后得到的晶型纯度不一；2、使用溶剂数量过多，成本高、溶剂在产物中残留量大，对产品质量影响较大，环境污染大；3、结晶态的半富马酸替诺福韦二吡呋酯稳定性差，容易降解为半富马酸替诺福韦单吡呋酯，长期储存及药物制备存在一定的风险。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片。本发明采用无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯作为原料药，在不采用特殊辅料及设备的基础上，得到的片剂稳定性好，不容易降解。
本发明的另一目的在于提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，由原料药和辅料制备而成，所述原料药为半富马酸替诺福韦二吡呋酯，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片由以下重量份组分组成：无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯35～60份、填充剂30～60份、崩解剂2～10份、粘合剂3～8份、润滑剂0.1～2份。
本发明采用无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯作为原料药，对辅料组成和制备工艺进行了研究，在不采用特殊辅料及设备的基础上，制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂存储稳定性好，不容易降解。
优选地，所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法包括以下步骤：
S1.制备游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.将步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸在溶剂中进行成盐反应，然后加入乙酸乙酯，经过降温、析晶、抽滤后，得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末进行真空干燥，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯；
其中，所述溶剂为无水乙醇；所述真空干燥采用梯度升温。
优选地，所述溶剂与乙酸乙酯体积用量比为1～5:1。
优选地，所述溶剂与乙酸乙酯体积用量比为2:1。
优选地，所述梯度升温方式为每3～4小时温度升高5～10℃。
更优选地，所述梯度升温方式为每4小时温度升高5℃。
本发明在制备无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中加入乙酸乙酯，并结合无水乙醇形成混合溶剂体系，乙酸乙酯能够有效降低无水乙醇体系的极性，在降温的情况下，两者的混合溶剂体系不但使得析出的半富马酸替诺福韦二吡呋酯为无定形态，还能有效提高收率。
本发明在制备无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中采用梯度升温的方式，快速得到无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯，防止在干燥过程中突然升温导致替诺福韦单吡呋酯的增长；同时，梯度升温可以很好的控制杂质替诺福韦单吡呋酯生成，不会影响半富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型，得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯无定形态占98％以上，纯度高达99.32％，溶剂残留0.05％。
本发明采用价格便宜的无水乙醇作为溶剂，替代毒性较大的2,2,2-三氟乙酸、二氯甲烷等试剂，制备过程没有引入有害化学品，无水乙醇可以通过蒸馏回收循环利用，避免在产物中的残留，不会对产品质量和环境带来不良影响；同时，还能够有效降低生产成本。
优选地，所述真空干燥的初始干燥温度为40～45℃，干燥时间为10～14h，真空度≤-0.08MPa。
优选地，所述真空干燥时间为12h。
优选地，所述游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸的摩尔比值为1～3:1。
优选地，所述成盐反应温度为30～40℃，反应时间为2～4h。
优选地，所述成盐反应时间为2h。
优选地，步骤S2中，加入乙酸乙酯后降温至0～5℃，然后搅拌析晶3～4h。
优选地，步骤S1中，以R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在碱性条件催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯。
优选地，所述的碱性催化剂为叔丁醇镁、叔丁醇钾、叔丁醇锂和叔丁醇钠中任意一种。
更优选地，由以下重量份组分组成：无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯40～45份、填充剂30～35份、崩解剂5～8份、粘合剂3～5份、润滑剂1～2份。
优选地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖；所述微晶纤维素和乳糖的混合比例为2～5:1。
优选地，所述微晶纤维素和乳糖的混合比例为3:1。
优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
优选地，所述粘合剂为预胶化淀粉。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
一种上述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备方法，包括以下步骤：
Y1.将原料药、乳糖过80目筛；
Y2.将步骤Y1得到的原料药和乳糖，以及微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠加入制粒机中，然后加入润湿剂，在搅拌机中搅拌均匀形成湿颗粒；
Y3.将步骤Y2得到的湿颗粒放入流化床内进行干燥处理，直至颗粒水分不大于4.0％，然后用24目筛网整粒；
Y4.向步骤Y3得到的颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
Y5.将步骤Y4混合后的颗粒检测含量，并根据含量确定片重，调整压片机进行压片，得到素片；
Y6.将步骤Y5的素片包衣，包衣增重至3％，停止喷液，继续转动包衣机使片干燥制备得到无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片。
优选地，所述片剂为胃溶型薄膜包衣，所述包衣采用含有聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、磷脂(大豆磷脂)的预混剂水溶液制备成包衣片；所述润湿剂为水或乙醇的水溶液，用量为片重的35～45％。
一种上述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片可应用于预防和/或治疗病毒感染。
相比现有技术，本发明提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片具有以下优势：
本发明以无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯作为原料药，在不采用特殊辅料及设备的基础上，得到的片剂稳定性好，不容易降解；本发明提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂加入微晶纤维素，与颗粒外辅料混合一次进行，操作工序少，生产过程污染小；流化床干燥湿颗粒，效率高，操作简单，颗粒流动性好；整个工艺过程稳定性好，长期储存过程中有关物质、晶型等不发生变化，稳定性好；溶出曲线显示，采用本发明的处方及工艺制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯作片剂都可以在15min内溶出度达到85％以上。
附图说明
图1为实施例1和实施例2制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片累积释放度溶出曲线与参比制剂A850115、A852302中片剂在pH值为2.0的盐酸介质中的溶出曲线对比结果；
图2为实施例1和实施例2制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片累积释放度溶出曲线与参比制剂A850115、A852302中片剂在水介质中的溶出曲线对比结果；
图3为实施例1和实施例2制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片累积释放度溶出曲线与参比制剂A850115、A852302中片剂在pH值为6.8的磷酸盐介质中溶出曲线对比结果；
图4为实施例1和实施例2制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片累积释放度溶出曲线与参比制剂A850115、A852302中片剂在pH值为4.5的醋酸盐介质中溶出曲线对比结果；
其中，A850115和A852302均是原研样品，即不同批次的富马酸替诺福韦二吡呋酯片。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明。除非特别说明，本发明实施例中采用的原料和方法为本领域常规市购的原料和常规使用的方法，所使用的设备为本领域常规设备。
实施例1
本实施例提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，由原料药和辅料制备而成，其中原料药为无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯，辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，以纯化水作为润湿剂，每片中各组分含量见下表。
其中，本实施例采用的原料药无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法包括以下步骤：
S1.以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在叔丁醇镁催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.称取步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯20kg置于200L玻璃反应瓶中，加入无水乙醇60L，升温至30～40℃，进行成盐反应，待反应液澄清后，加入2.3kg富马酸，反应2h后，加入乙酸乙酯30L，然后降温至0～5℃，搅拌析晶3～4h，抽滤得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末离心3～4h后置于100L双锥真空干燥机进行真空干燥，初始干燥温度为45℃，真空度≤-0.08MPa，以后每4h温度升高5℃，干燥12h后，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
上述方法制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度为99.32％，溶剂残留0.05％。
本实施例提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备方法，包括以下步骤：
Y1.将原料药、乳糖过80目筛；
Y2.将步骤Y1得到的原料药和乳糖，以及微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠加入制粒机中，然后加入润湿剂，在搅拌机中搅拌均匀形成湿颗粒；
Y3.将步骤Y2得到的湿颗粒放入流化床内进行干燥处理，直至颗粒水分不大于4.0％，然后用24目筛网整粒；
Y4.向步骤Y3得到的颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
Y5.将步骤Y4混合后的颗粒检测含量，并根据含量确定片重，调整压片机进行压片，得到素片；
Y6.将步骤Y5的素片包衣，包衣增重至3％，停止喷液，继续转动包衣机使片干燥制备得到无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片。
本实施例制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的批号为20170101。
实施例2
本实施例参照实施例1，与实施例1的不同之处在于，本实施例制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂每片中各组分含量见下表。本实施例制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的批号为20170801。
实施例3
本实施例参照实施例1，与实施例1的不同之处在于，本实施例制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂每片中各组分含量见下表。
实施例4
本实施例参照实施例1，与实施例1的不同之处在于，本实施例制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂每片中各组分含量见下表。
对比例1
本对比例参照实施例1，与实施例1的不同之处在于，原料药的制备过程中未加入乙酸乙酯；本对比例制备得到的原料药为结晶态，本对比例制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的批号为20170201。
对比例2
本对比例参照实施例1，与实施例1的不同之处在于，原料药的制备过程中未加入无水乙醇；本对比例制备得到的原料药为固体粉末状，本对比例制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的批号为20170202。
稳定性试验
取实施例1、对比例1和2制备的半富马酸替诺福韦二吡呋酯片分别在温度为40℃±2℃、湿度为75％±5％，温度为30℃±2℃、湿度为65％±5％的条件下观察10天，具体试验结果见表1～6。
其中，B为替诺福韦，C为腺嘌呤，D为替诺福韦单吡呋酯，H为替诺福韦二吡呋酯二聚体。
表1实施例1无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片稳定性试验结果(温度为40℃±2℃、湿度为75％±5％)
批号：20170101 规格：300mg 考察条件：40℃±2℃、RH75％±5％
表2实施例1无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片稳定性试验结果(温度为30℃±2℃、湿度为65％±5％)
批号：20170101 规格：300mg 考察条件：30℃±2℃、RH65％±5％
表3对比例1半富马酸替诺福韦二吡呋酯片稳定性试验结果(温度为40℃±2℃、湿度为75％±5％)
批号：20170201 规格：300mg 考察条件：温度40℃±2℃、湿度75％±5％
表4对比例1半富马酸替诺福韦二吡呋酯片稳定性试验结果(温度为30℃±2℃、湿度为65％±5％)
批号：20170201 规格：300mg 考察条件：温度40℃±2℃、湿度75％±5％
表5对比例2半富马酸替诺福韦二吡呋酯片稳定性试验结果(温度为40℃±2℃、湿度为75％±5％)
批号：20170202 规格：300mg 考察条件：温度40℃±2℃、湿度75％±5％
表6对比例2半富马酸替诺福韦二吡呋酯片稳定性试验结果(温度为30℃±2℃、湿度为65％±5％)
批号：20170202 规格：300mg 考察条件：温度40℃±2℃、湿度75％±5％
本发明以无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯作为原料药，在制备无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中采用乙酸乙酯与无水乙醇的混合溶剂体系，并采用梯度升温方式进行真空干燥，有效降低杂质替诺福韦单吡呋酯的生成，从而使得本发明制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯制片剂稳定好，杂质增长速度慢、总量少。
体外溶出试验
取实施例1和实施例2制备的片剂作为供试品，以半富马酸替诺福韦二吡呋酯作为对照品，参照《中国药典2010年版二部附录第二法》进行溶出度检测。
具体检测方法如下：取供试品，分别以0.01mol/L盐酸溶液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液900mL、pH4.5醋酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30min时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取半富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品适量，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液、水、磷酸盐和醋酸盐溶解并稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法，在260nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。具体检测结果见图1～4(参比制剂“韦瑞德”批号：A850115、A852302)。
溶出曲线显示，本发明的处方及工艺制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂在15min内溶出度达到85％以上。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺步骤，本领域技术人员应该了解，本发明不受上述实施例限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (10)

1.一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，由原料药和辅料制备而成，其特征在于，所述原料药为无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片由以下重量份组分组成：无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯35~60份、填充剂30~60份、崩解剂2~10份、粘合剂3~8份、润滑剂0.1~2份。
2.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，其特征在于，所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯制备方法如下：
S1.制备游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.将步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸在溶剂中进行成盐反应，然后加入乙酸乙酯，经过降温、析晶、抽滤后，得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末进行真空干燥，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
3.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，其特征在于，由以下重量份组分组成：无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯40~45份、填充剂30~35份、崩解剂5~8份、粘合剂3~5份、润滑剂1~2份。
4.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖的混合物；所述微晶纤维素和乳糖的混合比例为2~5:1。
5.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，其特征在于，所述粘合剂为预胶化淀粉。
7.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求1~7任意一项所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
Y1.将原料药、乳糖过80目筛；
Y2.将步骤Y1得到的原料药和乳糖，以及微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠加入制粒机中，然后加入润湿剂，在搅拌机中搅拌均匀形成湿颗粒；
Y3.将步骤Y2得到的湿颗粒放入流化床内进行干燥处理，直至颗粒水分不大于4.0%，然后用24目筛网整粒；
Y4.向步骤Y3得到的颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀；
Y5.将步骤Y4混合后的颗粒检测含量，并根据含量确定片重，调整压片机进行压片，得到素片；
Y6.将步骤Y5的素片包衣，包衣增重至3%，停止喷液，继续转动包衣机使片干燥制备得到无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片。
9.根据权利要求8所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片的制备方法，其特征在于，所述片剂为胃溶型薄膜包衣，所述包衣采用含有聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、磷脂（大豆磷脂）的预混剂水溶液制备成包衣片；所述润湿剂为纯化水或乙醇的水溶液，用量为片重的35~45%。
10.一种如权利要求9所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片可应用于预防和/或治疗病毒感染。
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