CN114478452B - 一种麦考酚钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种麦考酚钠的制备方法。本发明以麦考酚酸为原料，制备适合制剂使用的M2晶型麦考酚钠原料药。本发明提供的麦考酚钠的制备方法以各种纯度的麦考酚酸为原料，可商业化购得，原料来源易得；采用毒性低的甲基异丁酮一种溶剂，容易回收，生产成本低，同时，甲基异丁酮作为结晶溶剂，结晶条件温和，获得的麦考酚钠为M2晶型，且堆积密度在0.3‑0.5g/mL范围内，方便药品制剂的使用。本发明提供的麦考酚钠的制备方法结晶收率高达93%以上，且工艺简单，方便工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种麦考酚钠的制备方法。
背景技术
本部分的陈述仅仅是提供了与本公开相关的背景技术信息，不必然构成在先技术。
麦考酚钠（原研药商品名“米芙”）又叫霉酚酸钠，是继吗替麦考酚酯（原研药商品名“骁悉”）后又一个以麦考酚酸（又称霉酚酸）为活性药物成分的免疫抑制剂，其在体内代谢生成麦考酚酸（MPA）。
骁悉于1995年5月获得美国FDA批准用于肾移植，并先后获准用于心脏移植和肝移植。1997年被中国SFDA批准上市，已进入国家医保目录（甲类）和基本药物目录，上市剂型包括注射剂、胶囊剂、片剂、混悬剂和分散片剂。米芙于2004年分别在美国和欧洲获得上市许可，于2009年在中国上市，主要用于预防肾移植的排斥反应，上市剂型为肠溶片剂。除疗效和安全性和吗替麦考酚酯相当外，麦考酚钠优点还在于：1）减少了吗替麦考酚酯的主要副作用腹泻、呕吐等消化道症状；2）其吸收不受质子泵抑制剂(PPI)如泮托拉唑等的影响。因此可作为吗替麦考酚酯用药中胃肠道不耐受时的替代用药。
麦考酚钠有一钠盐和二钠盐形式，并且具有多达28种晶型。目前专利文献的报道中的晶型和制备方法如下：
WO2006/012385（中国专利200580023953.9，结晶霉酚酸钠）描述了包括命名为M1、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11、M15、M16、M17、M18、M19、M20、M21、M22、M26、M27和M28晶型的麦考酚酸一钠结晶形式，无定形麦考酚酸一钠M12，结晶麦考酚酸二钠晶型D1和D2及其制备。本技术得到的均不是M2晶型。
WO2006/012379（中国专利200580024065.9，结晶霉酚酸钠的制备方法）公开了无水霉酚酸一钠M2晶型及其制备方法。方法包括：(a)制备霉酚酸的C1-C4醇溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，获得反应混合物；(c)使所述结晶形式从该混合物结晶；及(d)回收所述结晶形式。(a)制备霉酚酸的C3-C8酯溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；(c)回收所述结晶形式。(a)制备霉酚酸钠的1-丁醇溶液；(b)使所述结晶形式从该溶液结晶；及(c)回收所述结晶形式。(a)制备霉酚酸的C3-C8酮溶液；(b)将碱和钠源与该溶液混合，使所述结晶形沉淀；及(c)回收所述结晶形式。(a)制备霉酚酸钠的乙醇溶液；(b)使所述结晶形式从该溶液结晶； (c)回收所述结晶形式；及(d)干燥所回收的结晶形式。(a)制备霉酚酸钠的乳酸乙酯溶液；(b)将丙酮与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式。(a)制备霉酚酸钠的二甲基甲酰溶液；(b)将2-丙醇与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式。(a)制备霉酚酸钠的甲醇溶液；(b)将抗溶剂（C3-C8酮、酯及其混合物）与该溶液混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式。(a)制备霉酚酸钠的甲醇溶液；(b)将该溶液与抗溶剂（C3-C8酮、C3-C8酯、C2-C8醚、C2-C4醇、硝基甲烷、四氢呋喃及其混合物）混合，使所述结晶形式沉淀；及(c)回收所述结晶形式。将霉酚酸钠晶型M1和晶型M3的固体混合物加热到至少100℃。本技术中，用霉酚酸的C1-C4醇溶液制备麦考酚钠容易得到M1晶型，并且收率低；用霉酚酸的C3-C8酯溶液容易得到堆密度较低的麦考酚钠，不适合生产制剂使用。用霉酚酸的C3-C8酮溶液与碱和钠源混合制备获得的晶体容易包含结晶水，并容易生成麦考酚酸二钠盐；或者得到酮、醇等多溶剂的母液，不容易进行溶剂回收，不利于绿色生产。
南非专利NO.6804959描述了麦考酚酸一钠和二钠的制备，一摩尔当量的甲醇钠与麦考酚酸在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应后，麦考酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离。同时也描述了相应的二钠盐的制备，即将两摩尔当量的甲醇钠加入到麦考酚酸苯-氯仿混合溶剂中，蒸发后的物质用丙酮/水结晶。专利提供了制备麦考酚酸一钠盐的实施例：将甲醇钠的无水甲醇溶液加入到麦考酚酸的氯仿溶液中，然后通过加入正戊烷使一钠盐析出，并过滤收集和真空干燥。没有具体描述晶型名称和晶型特征，且需多步反应并用多种有机溶剂、多种试剂，增加了杂质引入风险。
WO97/38689（中国专利97193760.5）描述了南非专利NO.6804959中已知的麦考酚钠盐，可通过在丙酮-乙醇中重结晶获得结晶形式的一钠盐，其熔点为189-191℃。没有具体描述晶型名称和晶型特征，使用的甲醇和丙酮溶剂，相溶并且沸点相近，不方便溶剂回收，增加了生产成本。
综上所述，现有技术中普遍存在以下技术问题：（1）使用了毒性较大的溶剂，不适合药品生产使用，且容易造成严重的环境污染；（2）使用了2种或以上有机溶剂并且相互可溶，不利于溶剂回收，生产成本高；（3）结晶收率低或制备工艺苛刻或技术要求高，生产效率低下，不利于规模化生产使用；（4）结晶获得的晶体细小，不利于晶体分离；（5）堆密度偏小，影响可压性和流动性，不利于制剂生产；（6）只能获得晶型产品，但不能降低麦考酚酸中的杂质含量，所得麦考酚钠纯度不符合药典要求。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供麦考酚钠的制备方法，本技术以各种纯度麦考酚酸为原料，在工业化规模中环保、经济、高效地制备获得适合制剂使用的M2晶型麦考酚钠原料药，其堆密度为0.3-0.5g/mL，总杂质不超过0.4%，单一杂质不超过0.05%。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、在麦考酚酸中加入甲基异丁酮，并在30-40℃的条件下进行超声震荡溶解，制得麦考酚酸溶液；
S2、按麦考酚酸等摩尔数量称量氢氧化钠，并加入氢氧化钠1倍重量的纯化水，搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液；
S3、配制质量百分数为3-5%的氢氧化钠溶液；
S4、在30-40℃、超声震荡的条件下，将步骤S2制得的氢氧化钠溶液缓慢加入到步骤S1制得的麦考酚酸溶液中，氢氧化钠溶液滴加结束后，测定溶液pH值，然后加入步骤S3制得的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.8-8.0；
S5、继续向步骤S4的混合溶液中添加甲基异丁酮，并将溶液冷却至10℃以下，并超声震荡保温30min后过滤，得到麦考酚钠湿固体；
S6、用冷甲基异丁酮洗涤步骤S5制得的麦考酚钠湿固体，然后将麦考酚钠湿固体干燥24h，即得。
进一步的，所述麦考酚钠的制备方法步骤S1中的甲基异丁酮的添加量为麦考酚酸体积的18-22倍。
进一步的，所述麦考酚钠的制备方法步骤S1中的超声震荡频率为10-40KHz，超声震荡时间为10-15min。
进一步的，所述麦考酚钠的制备方法步骤S4中超声震荡的频率为20-60KHz。
进一步的，所述麦考酚钠的制备方法步骤S5中的甲基异丁酮的添加量为麦考酚酸体积的4-7倍。
进一步的，所述麦考酚钠的制备方法步骤S5中超声震荡的频率为20-60KHz。
进一步的，所述麦考酚钠的制备方法步骤S6中干燥的温度为60-80℃。
进一步的，所述麦考酚钠的制备方法步骤S6中干燥真空度不低于0.09MPa。
本发明中将氢氧化钠溶液滴加到麦考酚酸溶液的过程中，采用超声震荡的方式可以有效避免因局部浓度过高而产生麦考酚酸二钠盐，如果不采用超声波震荡，会产生麦考酚酸二钠盐，导致制得的麦考酚钠成品中杂质超标，并且在干燥过程中杂质会变色，影响成品外观。此外，氢氧化钠溶液的滴加过程中会于麦考酚酸溶液反应，生成带结晶水的麦考酚酸一钠盐，而带结晶水的麦考酚酸一钠盐中的结晶水干燥过程中很难除去，导致生成的麦考酚钠成品水分超标。在超声震荡下进行反应还可以避免生成带结晶水的麦考酚酸一钠盐。
本发明中采用甲基异丁酮作为麦考酚酸的溶解剂和麦考酚钠的结晶溶剂，毒性低，且制备过程中仅采用一种溶剂，利于回收，同时，甲基异丁酮作为结晶剂获得的麦考酚钠为M2型结晶，并且堆积密度在0.3-0.5g/mL范围内，方便药品制剂的使用。
与现有技术相比，本发明提供的麦考酚钠的制备方法具有如下技术优势：
（1）本发明提供的麦考酚钠的制备方法以各种纯度的麦考酚酸为原料，可商业化购得，原料来源易得；
（2）本发明提供的麦考酚钠的制备方法采用毒性低的甲基异丁酮一种溶剂，容易回收，生产成本低；
（3）本发明提供的麦考酚钠的制备方法以甲基异丁酮作为结晶溶剂，结晶条件温和，获得的麦考酚钠为M2晶型，且堆积密度在0.3-0.5g/mL范围内，方便药品制剂的使用；
（4）本发明提供的麦考酚钠制备方法结晶收率高达93%以上，且工艺简单，方便工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限制于以下实施例。本领域的技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、一种麦考酚钠的制备方法
所述麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、在麦考酚酸中加入甲基异丁酮，添加量为麦考酚酸体积的22倍，并在40℃的条件下进行超声震荡溶解，超声震荡频率为10KHz，超声震荡时间为15min，制得麦考酚酸溶液；
S2、按麦考酚酸等摩尔数量称量氢氧化钠，并加入氢氧化钠1倍重量的纯化水，搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液；
S3、配制质量百分数为5%的氢氧化钠溶液；
S4、在40℃、20KHz超声震荡的条件下，将步骤S2制得的氢氧化钠溶液缓慢加入到步骤S1制得的麦考酚酸溶液中，氢氧化钠溶液滴加结束后，测定溶液pH值，然后加入步骤S3制得的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为8.0；
S5、继续向步骤S4的混合溶液中添加甲基异丁酮，添加量为麦考酚酸体积的7倍，并将溶液冷却至10℃以下，并在20KHz下超声震荡保温30min后过滤，得到麦考酚钠湿固体；
S6、用冷甲基异丁酮洗涤步骤S5制得的麦考酚钠湿固体，然后将麦考酚钠湿固体在温度为80℃、真空度不低于0.09MPa的条件下干燥24h，即得。
实施例2、一种麦考酚钠的制备方法
所述麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、在麦考酚酸中加入甲基异丁酮，添加量为麦考酚酸体积的18倍，并在30℃的条件下进行超声震荡溶解，超声震荡频率为40KHz，超声震荡时间为10min，制得麦考酚酸溶液；
S2、按麦考酚酸等摩尔数量称量氢氧化钠，并加入氢氧化钠1倍重量的纯化水，搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液；
S3、配制质量百分数为3%的氢氧化钠溶液；
S4、在30℃、60KHz超声震荡的条件下，将步骤S2制得的氢氧化钠溶液缓慢加入到步骤S1制得的麦考酚酸溶液中，氢氧化钠溶液滴加结束后，测定溶液pH值，然后加入步骤S3制得的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.8；
S5、继续向步骤S4的混合溶液中添加甲基异丁酮，添加量为麦考酚酸体积的4倍，并将溶液冷却至10℃以下，并在60KHz下超声震荡保温30min后过滤，得到麦考酚钠湿固体；
S6、用冷甲基异丁酮洗涤步骤S5制得的麦考酚钠湿固体，然后将麦考酚钠湿固体在温度为60℃、真空度不低于0.09MPa的条件下干燥24h，即得。
实施例3、一种麦考酚钠的制备方法
所述麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、在麦考酚酸中加入甲基异丁酮，添加量为麦考酚酸体积的20倍，并在35℃的条件下进行超声震荡溶解，超声震荡频率为25KHz，超声震荡时间为12min，制得麦考酚酸溶液；
S2、按麦考酚酸等摩尔数量称量氢氧化钠，并加入氢氧化钠1倍重量的纯化水，搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液；
S3、配制质量百分数为3.8%的氢氧化钠溶液；
S4、在36℃、38KHz超声震荡的条件下，将步骤S2制得的氢氧化钠溶液缓慢加入到步骤S1制得的麦考酚酸溶液中，氢氧化钠溶液滴加结束后，测定溶液pH值，然后加入步骤S3制得的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.9；
S5、继续向步骤S4的混合溶液中添加甲基异丁酮，添加量为麦考酚酸体积的5倍，并将溶液冷却至10℃以下，并在40KHz下超声震荡保温30min后过滤，得到麦考酚钠湿固体；
S6、用冷甲基异丁酮洗涤步骤S5制得的麦考酚钠湿固体，然后将麦考酚钠湿固体在温度为75℃、真空度不低于0.09MPa的条件下干燥24h，即得。
对比例1、一种麦考酚钠的制备方法
本对比例中所述麦考酚钠的制备方法与实施例3类似。
本对比例与实施例3的区别为：本对比例中所述步骤S1、S4、S5中未进行超声震荡处理，而是进行常规搅拌。
对比例2、一种麦考酚钠的制备方法
本对比例中所述麦考酚钠的制备方法与实施例3类似。
本对比例与实施例3的区别为：本对比例中所述步骤S1中未进行超声震荡处理，而是进行常规搅拌。
对比例3、一种麦考酚钠的制备方法
本对比例中所述麦考酚钠的制备方法与实施例3类似。
本对比例与实施例3的区别为：本对比例中所述步骤S4中未进行超声震荡处理，而是进行常规搅拌。
对比例4、一种麦考酚钠的制备方法
本对比例中所述麦考酚钠的制备方法与实施例3类似。
本对比例与实施例3的区别为：本对比例中所述步骤S5中未进行超声震荡处理，而是进行常规搅拌。
对比例5、一种麦考酚钠的制备方法
本对比例中所述麦考酚钠的制备方法与实施例3类似。
本对比例与实施例3的区别为：本对比例中所述步骤S1和S4中未进行超声震荡处理，而是进行常规搅拌。
对比例6、一种麦考酚钠的制备方法
本对比例中所述麦考酚钠的制备方法与实施例3类似。
本对比例与实施例3的区别为：本对比例中所述步骤S1和S5中未进行超声震荡处理，而是进行常规搅拌。
对比例7、一种麦考酚钠的制备方法
本对比例中所述麦考酚钠的制备方法与实施例3类似。
本对比例与实施例3的区别为：本对比例中所述步骤S4和S5中未进行超声震荡处理，而是进行常规搅拌。
试验例、
试验样品：实施例1-3、对比例1-7制得的麦考酚钠；
试验方法：各案例中收率=（麦考酚钠/麦考酚酸）*100%；
水分含量测试按照美国药典通论<921>方法Ia测试；
杂质的检测方法按照欧洲药典10.3“麦考酚钠”中的记载进行测试；
堆密度按照美国药典通论<616>方法I测试。
试验结果：试验结果见表1。
表1
| 组别 | 水分含量（%） 合格标准：≤1.5% | 杂质含量（%） 合格标准：任一杂质低于0.10% | 堆密度（g/mL） 目标值：0.3-0.6 g/mL | 收率/% |
| 实施例1 | 0.47 | 最大杂质0.04% | 0.41 | 94.4 |
| 实施例2 | 0.67 | 最大杂质0.05% | 0.38 | 95.3 |
| 实施例3 | 0.51 | 最大杂质0.03% | 0.38 | 94.5 |
| 对比例1 | 2.4 | 最大杂质0.21% | 0.27 | 78.7 |
| 对比例2 | 0.78 | 最大杂质0.14% | 0.48 | 86.4 |
| 对比例3 | 0.82 | 最大杂质0.24% | 0.43 | 83.1 |
| 对比例4 | 2.8 | 最大杂质0.08% | 0.26 | 89.6 |
| 对比例5 | 0.52 | 最大杂质0.18% | 0.44 | 72.3 |
| 对比例6 | 2.5 | 最大杂质0.13% | 0.22 | 75.1 |
| 对比例7 | 3.1 | 最大杂质0.15% | 0.28 | 75.9 |
由表1可知，本发明提供的麦考酚钠的制备方法制得的麦考酚钠的卡氏水分法测定不高于1.0%，任一杂质含量不高于0.05%，符合《美国药典》的规定。同时，本发明提供的麦考酚钠的制备方法结晶收率高达93%以上，有利于实现工业化生产，且制得的麦考酚钠的堆密度在0.3-0.5g/mL范围内，适于药品制剂使用。
与实施例3相比，对比例1中步骤S1、S4和S5中均未采用超声震荡处理，但是制得的麦考酚钠的水分含量增加，最大杂质含量增加，收率大大降低；对比例2中步骤S1中未进行超声震荡处理，但是制得的麦考酚钠的水分含量稍有增加，最大杂质含量增加，收率降低，这说明步骤S1中超声震荡有利于麦考酚酸的充分溶解；对比例3中步骤S4中未进行超声震荡溶解，但是制得的麦考酚钠水分含量增加，最大杂质含量增加，收率降低，这说明步骤S4中进行超声震荡能够有效避免杂质的生成，提高麦考酚钠的结晶收率；对比例4中步骤S5中未进行超声震荡处理，但是制得的麦考酚钠的水分含量增加，堆密度降低，这说明步骤S5中超声震荡处理能够有效避免生成带结晶水的麦考酚钠，增加堆密度；对比例5中步骤S1和步骤S4中均未进行超声处理，但是制得的麦考酚钠的最大杂质含量增加；对比例6中步骤S1和步骤S5中未进行超声震荡处理，但是制得的麦考酚钠的水分含量增加，最大杂质含量增加，堆密度减小，收率大大降低；对比例7中步骤S4和步骤S5中未进行超声震荡处理，但是制得的麦考酚钠的水分含量增加，最大杂质含量增加，堆密度减小，收率大大降低。
上述实施例仅例示性说明本发明的制备方法，而并非限制本发明。本领域任何熟悉此技术的认识皆不可在违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修改。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所提供的技术思想下完成的一切等效修饰或改变，仍由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (3)
1.一种麦考酚钠的制备方法，包括以下步骤：
S1、在麦考酚酸中加入甲基异丁酮，并在30-40℃的条件下进行超声振荡溶解，制得麦考酚酸溶液；
S2、按麦考酚酸等摩尔数量称量氢氧化钠，并加入氢氧化钠1倍重量的纯化水，搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液；
S3、配制质量百分数为3-5％的氢氧化钠溶液；
S4、在30-40℃、超声振荡的条件下，将步骤S2制得的氢氧化钠溶液缓慢加入到步骤S1制得的麦考酚酸溶液中，氢氧化钠溶液滴加结束后，测定溶液pH值，然后加入步骤S3制得的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为7.8-8.0；
S5、继续向步骤S4的混合溶液中添加甲基异丁酮，并将溶液冷却至10℃以下，并超声振荡保温30min后过滤，得到麦考酚钠湿固体；
S6、用冷甲基异丁酮洗涤步骤S5制得的麦考酚钠湿固体，然后将麦考酚钠湿固体干燥24h，即得；
所述步骤S1中的甲基异丁酮的添加量为麦考酚酸体积的18-22倍；所述步骤S1中的超声振荡频率为10-40KHz，超声振荡时间为10-15min；所述步骤S4中超声振荡的频率为20-60KHz；所述步骤S5中的甲基异丁酮的添加量为麦考酚酸体积的4-7倍；所述步骤S5中超声振荡的频率为20-60KHz。
2.根据权利要求1所述的麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中干燥的温度为60-80℃。
3.根据权利要求1所述的麦考酚钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中干燥真空度不低于0.09MPa。
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