CN112047831B - 一种孟布酮结晶工艺及单晶及其培养方法 - Google Patents
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Abstract
一种孟布酮结晶工艺及单晶及其培养方法,该孟布酮的结晶方法,包括如下步骤:取孟布酮粗品,加入溶剂,加热搅拌,溶解,然后加入活性炭,维持温度搅拌30分钟,趁热过滤,滤液,放置冷却至5‑10℃,过滤,烘干,得白色结晶性粉末;本发明一种孟布酮的单晶培养方法,包括如下步骤:将纯度99%孟布酮粉末加入到溶剂中,加热溶解,然后冷却至5‑10℃,静止放置一周,析出晶体;本发明着重研究通过结晶的方式使产品符合注射液的要求;结晶溶剂可以回收再利用,不但节省溶剂,减少三废还大大降低成本;本发明通过单晶的培养,确定了孟布酮的晶型及孟布酮分子的绝对构型,该晶型的化合物做成粉剂,在生物利用度等方面具有显著优势。
Description
技术领域
本发明涉及兽药领域,具体涉及一种孟布酮结晶工艺及单晶及其培养方法。
背景技术
孟布酮化学名3-(4-甲氧基萘甲酰基)丙酸,易溶于丙酮,溶解于三氯甲烷,微溶于甲醇和乙醇,在乙醚中微溶,几乎不溶于水,易溶于氢氧化钠溶液,孟布酮原料和制剂,早在1965年就被德国批准上市,1996年被欧洲兽药产品委员会批准为动物专用利胆药,能够促进胆汁,胃液,胰液的分泌。从而使胆酸盐、胃蛋白酶,胰蛋白酶,胰淀粉酶,胰脂肪酶等的供应量增加,有效治疗动物的消化不良,食欲不振,便秘腹胀等胃肠机能障碍,改善消化吸收功能,适用于牛,羊,山羊,猪,马,狗等的消化不良;其作用温和,安全,对中枢神经系统,心血管系统,呼吸系统,泌尿系统,消化系统和生殖系统无明显不良影响,对雌性动物的子宫平滑肌基本无作用,不会引起生殖不利和流产,可用于怀孕动物,在兽医临床上有着广泛的应用前景;迄今为止,孟布酮制剂仍在德国、法国、英国、意大利、瑞士等国家上市销售;2020年我国刚刚批准孟布酮原料药、注射液和粉剂为新兽药,但该产品还没有进入市场,因此原料药将来必然会很畅销。
专利CN104370734A,公开了一种孟布酮的合成方法,其公开了将孟布酮粗品用水做溶剂粗结晶,活性炭脱色,得孟布酮精品;
文献Demethylation of a methoxy group during the synthesis of3-(4-methoxy-1-naphtoyl)propionic acid(menbutone)in the Friedel-crafts reaction inthe presence of aluminium chloride as a catalyst,Huras,Bogumila等(2003),47(3),147-154提到粗品用丙酮重结晶;
现有技术的缺点是:1)、性状不符合溶液剂的要求;2).丙酮用量大,国家管控易制毒溶剂,挥发性强,过滤过程中容易析晶,不好控制;而且收率也不高。
发明内容
本发明的目的是:克服现有技术的不足,提供一种孟布酮结晶工艺及单晶及其培养方法。
本发明采用的技术方案为:
本发明提供了一种孟布酮的结晶方法,包括如下步骤:
取孟布酮粗品,加入溶剂,加热搅拌,溶解,然后加入活性炭,维持温度搅拌30分钟,趁热过滤,滤液,放置冷却至5-10℃,过滤,烘干,得白色结晶性粉末;所述溶剂为甲醇、乙醇、醋酸、四氢呋喃或DMF。
更优选地,上述结晶方法中,所述溶剂为甲醇。
更优选地,上述结晶方法中,孟布酮粗品与溶剂的用量比为1g:15-30ml。更优选地,用量比为:1g:20-25ml。
更优选地,上述结晶方法中,加热溶解的温度为60-80℃,且≤溶剂沸点。
本发明还提供了一种孟布酮的单晶培养方法,包括如下步骤:将纯度99%孟布酮粉末加入到溶剂中,加热溶解,然后冷却至5-10℃,静止放置一周,析出晶体;所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、乙酸乙酯、丙酮或氯仿四氢呋喃。
优选地,上述单晶培养方法中,孟布酮粉末与溶剂的用量比为:1g:30ml。
优选地,上述单晶培养方法中,加热溶解温度为45-80℃,且≤溶剂沸点。
优选地,上述单晶培养方法中,所述溶剂为甲醇。
本发明还提供了一种孟布酮晶体,属于单斜晶系,C2/c空间群,纯度大于99%,晶胞参数为α=90°,β=96.172(9)°,γ=90°,/>
本发明所具有的有益效果:
1)、本发明主要是对孟布酮的原料药的结晶工艺进行了研究,由于现在原料药市场上很多厂家销售的原料药都是灰白色,无法达到注射液的要求;因此,本发明着重研究通过结晶的方式使产品符合注射液的要求(本发明结晶性粉末做成制剂,性状符合1号制剂颜色标准要求;);结晶溶剂可以回收再利用,不但节省溶剂,减少三废还大大降低成本;
2)、本发明通过单晶的培养,确定了孟布酮的晶型及孟布酮分子的绝对构型,该晶型的化合物做成粉剂,在生物利用度等方面具有显著优势。
附图说明
图1为孟布酮的结构式。
图2为孟布酮单晶的分子立体构型。
图3为孟布酮单晶粉与孟布酮粉药动曲线对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但不限定本发明的保护范围。
实施例1
一种孟布酮的结晶方法,包括如下步骤:
取孟布酮粗品10克,加入到500ml三口烧瓶中,加入220ml甲醇,加热至沸腾,搅拌溶解,然后加入1克活性炭,维持温度搅拌30分钟,趁热过滤,滤液,放置10-15℃冷却30分钟,过滤,烘干,得白色结晶性粉末8.8克,收率88%。
实施例2
一种孟布酮的结晶方法,包括如下步骤:
取孟布酮粗品10克,加入到500ml三口烧瓶中,加入250ml甲醇,加热至沸腾,搅拌溶解,然后加入1克活性炭,维持温度搅拌30分钟,趁热过滤,滤液,放置10-15℃冷却30分钟,过滤,烘干,得白色结晶性粉末8.2克,收率82%。
实施例3
一种孟布酮的结晶方法,包括如下步骤:
取孟布酮粗品10克,加入到500ml三口烧瓶中,加入300ml乙醇,加热搅拌,70℃溶解,然后加入1克活性炭,维持温度搅拌30分钟,趁热过滤,滤液,放置10-15℃冷却30分钟,过滤,烘干,得白色结晶性粉末65克,收率65%。
实施例4
一种孟布酮的结晶方法,包括如下步骤:
取孟布酮粗品10克,加入到250ml三口烧瓶中,加入150ml醋酸,加热搅拌,80℃溶解,然后加入1克活性炭,维持温度搅拌30分钟,趁热过滤,滤液,放置10-15℃冷却30分钟,过滤,烘干,得白色结晶性粉末7.5克,收率75%。
对比例1
一种孟布酮的结晶方法,包括如下步骤:
取孟布酮粗品10克,加入到500ml三口烧瓶中,加入300ml丙酮,加热搅拌,60℃溶解,然后加入1克活性炭,维持温度搅拌30分钟,趁热过滤,滤液,放置10-15℃冷却30分钟,过滤,烘干,得白色结晶性粉末6.1克,收率61%;
实施例5
一种孟布酮的单晶培养方法,包括如下步骤:
将1.0g纯度99%孟布酮粉末加入到30ml甲醇中,50℃加热溶解,冷却,静止放置一周,析出晶体。选取大小为0.22mm*0.18mm*0.06mm的单晶,用Bruker Smart ApexII CCD衍生仪收集衍生数据;
晶体结构描述
晶体属于单斜晶系,C2/c空间群,纯度大于99%,晶胞参数如下:
表1
实施例6孟布酮单晶粉和孟布酮粉单次给药的药代动力学特征比较
1材料
1.1药品
受试品:孟布酮单晶粉(所使用的孟布酮原料为单晶型,晶型结构如表1所述),含量规格为10%,由天津市中升挑战生物科技有限公司提供。
对照品:孟布酮单晶粉(所使用的孟布酮原料为普通粉末原料),含量规格为10%,由天津市中升挑战生物科技有限公司提供。
用法用量:以孟布酮计。内服:一次量,每1kg体重,猪10~30mg。与饲料拌匀后,内服。
1.2试验动物
健康长白×大白杂交猪,体重50kg左右,雌雄各半。由天津市紫天怡养殖场提供。受试猪采用耳号标识。试验前受试动物至少2周内未使用过相关药物并经过至少1周适应期。试验期间受试动物按常规条件饲养,自由饮水和采食,饲料为不添加任何药物的全价饲料。
2方法
2.1实验设计与给药方案
16头猪,随机分为2组A,B组,各组均为8头。试验前按常规饲养,自由饮水和采食,饲料为全价日粮(不含抗菌药物),观察两周。临床观察健康后,进行试验。
采用平行试验设计。16只体重相近的猪随机分成2组,第一组1-8号猪单剂量内服孟布酮粉,第二组9-16号猪内服孟布酮单晶粉。给药方法为:内服给药,取20mg/kg bw(相当于每头猪单次口服约10g的剂量),将试验品拌入饲料中自然采食。
2.2血样采集及保存
动物称重后经前腔静脉采血。在给药前一天采集空白血液(计0时),和给药后15、30min和1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h(1d)各采集血样一次。每次采血量约2-4mL左右,血样采集后置于肝素浸润经并60℃烘干的10mL离心管内,混匀后离心,分离血浆后于-20℃冰箱中保存备用。
2.3血浆样品中孟布酮含量的测定
将各时间点采集的血浆样品处理后,采用经验证的猪血浆中孟布酮含量HPLC法进行测定,获得孟布酮的峰面积,并用随行标准曲线回归方程计算出各时间点血浆样品中孟布酮的含量。
2.4数据分析
用实测血浆药物浓度-时间数据,采用Winnonlin5.2药动学软件分析,分别计算得到口服两种制剂后孟布酮的t1/2、AUC、Cmax和Tmax等药动学参数,绘制血药浓度分布曲线,对两者的主要药动学参数进行比较,判断显著性差异与否。
3结果
孟布酮按20mg/kg体重的剂量口服给药,在猪体内中的药物代谢动力学研究结果表明,孟布酮单晶粉和孟布酮的达峰浓度(Cmax)分别为17.21μg/ml和17.52μg/ml,孟布酮单晶粉消除半衰期T1/2为6.10h,孟布酮粉的T1/2为4.91h,说明孟布酮单晶粉比孟布酮粉在机体内的消除速率相对慢一些。孟布酮单晶粉和孟布酮粉的药时曲线下面积(AUC0→last)分别为122.30h*μg/mL和102.92h*μg/mL,相对生物利用度为118.83%。综上,孟布酮单晶粉在猪体内的生物利用度优于孟布酮粉。
Claims (2)
1.一种孟布酮单晶,其特征在于:该孟布酮单晶属于单斜晶系,C2/c空间群,纯度大于99%,晶胞参数为α=90°,β=96.172(9)°,γ=90°,/>
2.权利要求1所述的孟布酮单晶的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
将1.0g纯度99%孟布酮粉末加入到30ml甲醇中,50℃加热溶解,冷却,静止放置一周,析出晶体。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL211222B1 (pl) * | 2008-04-28 | 2012-04-30 | Inst Przemysłu Organicznego | Sposób oczyszczania kwasu 3-(4-metoksy-1-naftoilo)propionowego |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN103417476A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-04 | 西南大学 | 兽用孟布酮注射液及其制备方法 |
CN104370734A (zh) * | 2014-11-19 | 2015-02-25 | 西南大学 | 改进的孟布酮的合成方法 |
CN107703139A (zh) * | 2017-10-20 | 2018-02-16 | 西南大学 | 一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法 |
Non-Patent Citations (1)
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"Demethylation of a methoxy group during the synthesis of 3-(4-methoxy-1-naphtoyl) propionic acid (menbutone) in the Friedel-crafts reaction in the presence of aluminium chloride as a catalyst";Bogumila HURAS et al.;《Polish Journal of Applied Chemistry》;20031231(第3期);第147-154页 * |
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