CN101768136A

CN101768136A - 一种非布索坦新晶形及其制备方法

Info

Publication number: CN101768136A
Application number: CN200810246547A
Authority: CN
Inventors: 张志强; 李萍; 康彦龙; 梁建国; 卢文
Original assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Priority date: 2008-12-29
Filing date: 2008-12-29
Publication date: 2010-07-07

Abstract

本发明涉及一种抗高尿酸血症药物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的新晶形及其制备方法，采用低毒的丙酮作为结晶溶剂，其稳定性良好，适合药用，可制备得到稳定性良好的药物组合物。

Description

一种非布索坦新晶形及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新晶形，特别是，涉及一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(Febuxostat，非布索坦)的晶形及其制备方法。

背景技术

非布索坦是一种新的黄嘌呤氧化酶的非嘌呤选择性抑制剂，可以减少尿酸生成。非布索坦对绝大多数酸患有痛风和高尿酸血症的病人有效，能够使血尿酸水平下降并稳定在6.0mg/dl以下，减少急性痛风发作。非布索坦的结构式为：

非布索坦在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中易溶，在乙醇、丙酮、0.1mol/L氢氧化钠溶液中略溶，在甲醇中微溶，在水和0.1mol/L盐酸中几乎不溶。

WO 9209279公开了非布索坦及其制备方法，以及其用于痛风和高尿酸血症的治疗的作用，在此全文引入本发明作为参考。

CN1275126记载了非布索坦具有五种晶形A、B、C、D、G和一种无定形态，采用甲醇和水的或者异丙醇和水的溶剂体系进行结晶，不同的干燥条件下可进行晶形转换。

CN101139325A记载了非布索坦两种新晶形及其制备方法，晶形有晶形I和晶形II。其中晶形I的熔点为208-209℃，采用乙酸乙酯重结晶。晶形II的熔点为201-203℃，采用碱性条件下溶解，再调节所得溶液为酸性，使化合物结晶。

CN1970547A记载了非布索坦三种新晶形及其制备方法，晶形有H、I、J，采用乙腈或丙腈重结晶。

本发明人发现，使用前述文献公开的被描述为最稳定非布索坦的晶形，也无法得到药物溶出曲线无偏差，具有良好溶出性能和稳定性的固体药物组合物。因此，发现适合药用的稳定的非布索坦新的物理形式是必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的非布索坦的晶形，即晶形X。

本发明的另一个目的是提供非布索坦新晶形的制备方法。

本发明提供一种非布索坦晶形，该晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为6.80±0.2、10.04±0.2、11.00±0.2、13.56±0.2、15.72±0.2、17.60±0.2、20.34±0.2、22.08±0.2、23.72±0.2、24.72±0.2、25.34±0.2(±0.2为2θ值可接受的误差范围)。

所述晶形X的红外光谱图在大约3180、2238、1701、1217cm-1处有吸收峰。

所述晶形X的熔点为202.25℃。

本发明还提供一种所述晶形X的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法得到产品，其中使用丙酮作溶剂。

所述晶形X的制备方法包括下列步骤：

将非布索坦用丙酮重结晶，丙酮的用量为非布索坦重量的10～50倍；加热温度为20～70℃；由加热温度缓慢降温至10～60℃，搅拌析晶0.5～24h。

优选的，丙酮的用量为非布索坦重量的10倍；加热所需的温度为56℃；由56℃缓慢降温至25℃，搅拌析晶0.5～12h。

发明人发现本发明的非布索坦晶形，置室温条件下(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)放置12个月，各考察项均符合规定，稳定性良好。

本发明的非布索坦晶形，可供制备成片剂、胶囊、颗粒剂及其它的口服药物组合物，如可通过以下方法制备得到片剂形式的药物组物：将非布索坦与聚乙二醇混合均匀，溶解于乙醇水溶液中，所得溶液，喷雾干燥，将所得粉末，加入微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混合均匀，以淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片即得。

本发明采用低毒的丙酮做为结晶溶剂，获得的非布索坦晶形稳定性良好，可适合于药用，由此可制备稳定性良好的药物组合物。

附图说明

图1为非布索坦晶形X的X-ray粉末衍射图谱；

图2为非布索坦晶形X的IR图谱；

图3为非布索坦晶形X的DSC图谱。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例所采用的分析仪器为下列型号：

X-ray：日本理学RigakuD/MAXRC型粉晶衍射仪

IR：Nicolet公司Nexus-470型付立叶变换红外光谱仪

DSC：PerkinElmerThermalAnalysis。

实施例1

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶形X的制备：

将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸1g加入10ml丙酮回流溶解，滤液搅拌冷却析晶。再抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于45℃真空干燥至恒重。得到晶形X样品0.7g。熔点202.25℃。

实施例2

将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸1g加入12ml丙酮，加热至56℃回流溶解，由56℃缓慢降温至25℃，滤液搅拌冷却0.5h析晶。再抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于45℃真空干燥至恒重。得到晶形X样品0.68g。熔点202.25℃。

实施例3

将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸1g加入60ml丙酮，加热至20℃回流溶解，由20℃缓慢降温至10℃，滤液搅拌冷却24h析晶。再抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于45℃真空干燥至恒重。得到晶形X样品0.43g。熔点202.25℃。

实施例4

将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸1g加入25ml丙酮，加热至70℃回流溶解，由70℃缓慢降温至60℃，滤液搅拌冷却0.5h析晶。再抽滤，滤饼用少量丙酮淋洗。滤饼于45℃真空干燥至恒重。得到晶形X样品0.56g。熔点202.25℃。

实施例5

成分	mg/片
成分	mg/片	非布索坦新晶形(实施例1、2、3或4)	20.00
聚乙二醇6000	20.00	非布索坦新晶形(实施例1、2、3或4)	20.00
聚乙二醇6000	20.00	微晶纤维素pH101	28.50
乳糖	30.00	微晶纤维素pH101	28.50
乳糖	30.00	交联聚维酮	1.00
硬脂酸镁	0.50	交联聚维酮	1.00
硬脂酸镁	0.50	10％淀粉浆	适量

将非布索坦与聚乙二醇混合均匀，溶解于含50％(v/v)乙醇的水溶液中；将第(1)步所得溶液，喷雾干燥；将第(2)步所得粉末，加入微晶纤维素pH101、乳糖、交联聚维酮x1，混合均匀；以10％淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，干颗粒加入硬脂酸镁，总混，压片。

实施例6

实施例1-4的新晶形，稳定性试验考察结果如下：

由稳定性实验数据可知，样品置室温条件下(温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％)放置12个月，各考察项均符合规定，稳定性良好。

实施例7

实施例1-4的药物组合物进行加速试验，稳定性考察结果如下表：

由稳定性实验数据可知，本发明的药物组合物在加速试验条件下(温度40℃±2℃，相对湿度75％±10％)放置6个月，各考察项均符合规定，稳定性良好。

Claims

1.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶形，该晶形的X-射线粉末衍射图在2θ为6.80±0.2、10.04±0.2、11.00±0.2、13.56±0.2、15.72±0.2、17.60±0.2、20.34±0.2、22.08±0.2、23.72±0.2、24.72±0.2、25.34±0.2。

2.如权利要求1所述的晶形，其特征在于，其红外光谱图在3180、2238、1701、1217cm^-1有吸收峰。

3.如权利要求1所述的晶形，其特征在于，所述晶形的熔点为202.25℃。

4.一种权利要求1所述的晶形的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法得到产品，其特征在于，使用丙酮作溶剂。

5.如权利要求4所述的晶形的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用丙酮重结晶，丙酮的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～50倍；加热温度为20～70℃；由加热温度缓慢降温至10～60℃，搅拌析晶0.5～24h。

6.如权利要求5所述的晶形的制备方法，其特征在于，所述丙酮的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10倍；加热所需的温度为56℃；由56℃缓慢降温至25℃，搅拌析晶0.5～12h。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～6任一项所述的晶形，及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或辅料。