CN109369757B - 一种制备索非布韦晶型6的方法 - Google Patents
一种制备索非布韦晶型6的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109369757B CN109369757B CN201811337099.9A CN201811337099A CN109369757B CN 109369757 B CN109369757 B CN 109369757B CN 201811337099 A CN201811337099 A CN 201811337099A CN 109369757 B CN109369757 B CN 109369757B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sofosbuvir
- dichloromethane
- stirring
- crystal form
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明公开了一种索非布韦晶型6的制备方法,所述制备方法包括下列步骤:步骤一:制备索非布韦的混合溶液,其中溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂,所述水与二氯甲烷的体积比为1:1‑3,所述二氯甲烷与索非布韦的投料比为10‑20mL/g;步骤二:将步骤一获得的索非布韦的混合溶液在常压下,边搅拌边将其中的二氯甲烷蒸出,至50℃,基本无二氯甲烷馏出,在搅拌下将体系温度冷却到5‑10℃,搅拌析晶,得到混合物;步骤三:将步骤二获得的混合物过滤,烘干,得索非布韦晶型6。本发明所述制备索非布韦晶型6的方法操作简单、方便,利于工业化操作。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种索非布韦晶型6的制备方法。
背景技术
索非布韦,英文名:Sofosbuvir,化学名::(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯,CAS号:1190307-88-0,结构式如下:
索非布韦是一种近年来上市的抗丙肝新药,药品商品名:Sovaldi(片剂,400mg),Sovaldi联合干扰素对丙型肝炎有良好的治疗效果,于2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准首次在美国上市。索非布韦有多种晶型,其中比较常见的有1、2、3、4、5、6、A及α晶型,由于晶型6用于固体的药用效果良好,临床上主要是以6型为原料药生产片剂的。目前对6型的研究报道较多,比较典型的有:(1)原研公司美国吉利德制药有限公司所报道的,将1型于高湿条件下,在6-10周内将其转晶为6型(CN102858790);(2)原研公司美国吉利德制药有限公司所报道的,在水溶液中,50度左右,转晶数十小时(CN102858790);(3)用醇或其它与水相溶的溶剂将索非布韦溶解,然后用大量的水,将索非布韦从溶剂中挤出(1、CN105801645,2、CN106083963,3、CN106496295)。
上述方法中,方法(1)工业操作可行性小,方法(2)工业操作比较麻烦,且实际操作过程中,容易产生晶型转化不完全的情况,方法(3)所用的水量较大,实际操作时易粘结成团,不利用生产。
发明内容
为了克服现有技术中索非布韦晶型6制备过程中操作不便、不利于工业化生产的缺陷,本发明提供了一种简单、方便、利于工业化操作的制备索非布韦晶型6的方法。
为实现上述技术目的,本发明采用如下技术方案:
一种索非布韦晶型6的制备方法,包括下列步骤:
步骤一:制备索非布韦的混合溶液,其中溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂,所述水与二氯甲烷的体积比为1:1-3,所述二氯甲烷与索非布韦的投料比为10-20mL/g;
步骤二:将步骤一获得的索非布韦的混合溶液在常压下,边搅拌边将其中的二氯甲烷蒸出,至50℃,基本无二氯甲烷馏出,在搅拌下将体系温度冷却到5-10℃,搅拌析晶,得到混合物;
步骤三:将步骤二获得的混合物过滤,烘干,得索非布韦晶型6。
本发明使用的原料索非布韦,可以是各种形式的索非布韦产品,比如晶型1、2、3、4、5、A及α等。
本发明步骤一的一种实施方式为:先将索非布韦用二氯甲烷溶解,再将索非布韦的二氯甲烷溶液与水混合,得到索非布韦的混合溶液。所述的索非布韦用二氯甲烷溶解时,可以根据原料性质选择室温溶解或者加热溶解,一般在不超过40℃的温度条件下进行溶解,加热温度优选30-40℃;必要时可以借助搅拌等手段加速溶解。
本发明步骤一的另一种实施方式为:将索非布韦、二氯甲烷和水混合,搅拌下,升温回流搅拌至完全溶解(此时体系内温43℃左右)。
本发明步骤二中,索非布韦的混合溶液进行常压蒸馏,随着二氯甲烷的逐渐蒸出,体系内温逐渐升高,升至50℃时,基本无二氯甲烷馏出,故步骤二中的常压蒸馏温度可以很好地控制在40-50℃之间。由于本发明中索非布韦的成晶温度与二氯甲烷的蒸馏温度一致,故本发明可以很好地将索非布韦的成晶温度控制在40-50℃之间。由于索非布韦在水体系中,于40-50℃时容易形成晶型6,故本发明可以有效地控制索非布韦形成晶型6的形态。
本发明步骤二中,搅拌析晶的时间优选为2-5小时。
本发明步骤三中,所述的烘干优选减压条件下于80℃以下进行烘干,烘至恒重。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:本发明所述制备索非布韦晶型6的方法操作简单、方便,利于工业化操作。
附图说明
附图1是原研公司索非布韦晶型6的XRD图(CN102858790)。
附图2是本专利实施例一得到的索非布韦晶型6的XRD图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明,但本发明的保护范围不限于此:
本发明实施例中使用的索非布韦原料是根据CN102858790制备的索非布韦晶型1。
实施例1
10克索非布韦溶于200克的二氯甲烷中,加水100克,搅拌下,常圧蒸出二氯甲烷,至内温50℃,基本无二氯甲烷馏出,慢慢降温至5℃,搅拌保温2小时,过滤,80℃减压条件下烘干至恒重,得产品9.75克,收率:97.5%,熔点:124.2-125.8℃(原研公司美国吉利德制药有限公司报道熔点:124.5-126℃,CN102858790),XRD见附图2,确定为晶型6。
实施例2
10克索非布韦溶于150克的二氯甲烷中,加水50克,搅拌下,常圧蒸出二氯甲烷,至内温50℃,基本无二氯甲烷馏出,慢慢降温至5℃,搅拌保温2小时,过滤,80℃减压条件下烘干至恒重,得产品9.82克,收率:98.2%,熔点:124.6-125.9℃,根据其XRD图确定为晶型6。
实施例3
10克索非布韦,加200克的二氯甲烷,水100克,搅拌下,升温回流搅拌1小时,索非布韦完全溶解,此时内温43℃左右,之后,搅拌下将溶剂二氯甲烷蒸出至内温约50℃,此时基本无二氯甲烷馏出,慢慢降温至5℃,搅拌保温2小时,过滤,80℃减压条件下烘干至恒重,得产品9.78克,收率:97.8%,熔点:124.5-125.9℃,根据其XRD图确定为晶型6。
实施例4
10克索非布韦,加100克的二氯甲烷,100克的水,搅拌下,升温回流搅拌1小时,索非布韦完全溶解,此时内温43℃左右,之后,搅拌下将溶剂二氯甲烷蒸出至内温约50℃,此时基本无二氯甲烷馏出,慢慢降温至5℃,搅拌保温2小时,过滤,80℃减压条件下烘干至恒重,得产品9.76克,收率:97.6%,熔点:124.6-126.0℃,根据其XRD图确定为晶型6。
表1本发明实施例一XRD的典型2θ值与原研公司2θ值对比表
序号 | 原研公司专利 | 本专利 |
1 | 6.08 | 6.08 |
2 | 8.2 | 8.16 |
3 | 10.38 | 10.36 |
4 | 10.85 | 10.80 |
5 | 12.17 | 12.18 |
6 | 12.7 | 12.64 |
7 | 13.73 | 13.70 |
8 | 14.1 | 14.06 |
9 | 16.83 | 16.84 |
10 | 17.17 | 17.17 |
11 | 17.66 | 17.66 |
12 | 17.95 | 17.96 |
13 | 18.79 | 18.78 |
14 | 19.41 | 19.42 |
15 | 19.8 | 19.74 |
16 | 20.11 | 20.10 |
17 | 20.82 | 20.82 |
18 | 21.81 | 21.80 |
19 | 23.26 | 23.28 |
Claims (2)
1.一种索非布韦晶型6的制备方法,包括下列步骤:
步骤一:制备索非布韦的混合溶液,其中溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂,所述水与二氯甲烷的体积比为1:1-3,所述二氯甲烷与索非布韦的投料比为10-20mL/g;
步骤二:将步骤一获得的索非布韦的混合溶液在常压下,边搅拌边将其中的二氯甲烷蒸出,至50℃,基本无二氯甲烷馏出,在搅拌下将体系温度冷却到5℃,搅拌析晶,得到混合物;
步骤三:将步骤二获得的混合物过滤,烘干,得索非布韦晶型6;
步骤一的实施方式为:先将索非布韦用二氯甲烷溶解,再将索非布韦的二氯甲烷溶液与水混合,得到索非布韦的混合溶液;所述的索非布韦用二氯甲烷溶解的操作在不超过40℃的温度条件下进行或将索非布韦、二氯甲烷和水混合,搅拌下,升温回流搅拌至完全溶解;步骤二中,搅拌析晶的时间为2-5小时。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤三中,所述的烘干是在减压条件下于80℃以下进行烘干,烘至恒重。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811337099.9A CN109369757B (zh) | 2018-11-12 | 2018-11-12 | 一种制备索非布韦晶型6的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811337099.9A CN109369757B (zh) | 2018-11-12 | 2018-11-12 | 一种制备索非布韦晶型6的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109369757A CN109369757A (zh) | 2019-02-22 |
CN109369757B true CN109369757B (zh) | 2020-12-29 |
Family
ID=65384502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811337099.9A Active CN109369757B (zh) | 2018-11-12 | 2018-11-12 | 一种制备索非布韦晶型6的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109369757B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111303226B (zh) * | 2020-02-25 | 2021-11-23 | 石家庄四药有限公司 | 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法 |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102858790A (zh) * | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
CN104804054A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-29 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 一种索氟布韦的晶型及其应用 |
CN104829673A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-08-12 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 |
WO2016023905A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir |
CN105801645A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-07-27 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备索非布韦晶型6的方法 |
CN106083963A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种索非布韦晶型6的制备方法 |
CN106496295A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 索非布韦晶型6的制备方法 |
CN106674321A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-05-17 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 索非布韦晶型6的制备方法 |
WO2018019188A1 (zh) * | 2016-07-23 | 2018-02-01 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法 |
CN108084237A (zh) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 索非布韦的一水合物及其制备方法 |
CN108727439A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-11-02 | 浙江华纳药业有限公司 | 一种索非布韦ⅵ晶型的制备方法 |
-
2018
- 2018-11-12 CN CN201811337099.9A patent/CN109369757B/zh active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102858790A (zh) * | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
WO2016023905A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir |
CN105801645A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-07-27 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备索非布韦晶型6的方法 |
CN104829673A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-08-12 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 一种索氟布韦晶型6的制备方法 |
CN104804054A (zh) * | 2015-04-17 | 2015-07-29 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 一种索氟布韦的晶型及其应用 |
CN106083963A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种索非布韦晶型6的制备方法 |
WO2018019188A1 (zh) * | 2016-07-23 | 2018-02-01 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法 |
CN107652342A (zh) * | 2016-07-23 | 2018-02-02 | 江苏万高药业股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法 |
CN106496295A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-03-15 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 索非布韦晶型6的制备方法 |
CN108084237A (zh) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 索非布韦的一水合物及其制备方法 |
CN106674321A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-05-17 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 索非布韦晶型6的制备方法 |
CN108727439A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-11-02 | 浙江华纳药业有限公司 | 一种索非布韦ⅵ晶型的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109369757A (zh) | 2019-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102827153B (zh) | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 | |
WO2016107289A1 (zh) | 制备索非布韦晶型6的方法 | |
CN109369757B (zh) | 一种制备索非布韦晶型6的方法 | |
CN103360298A (zh) | 一种β型西洛多辛晶体的制备方法 | |
CN108017638A (zh) | 一种利格列汀晶型的制备方法 | |
CN109232389B (zh) | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 | |
CN111454255B (zh) | 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法 | |
CN102070558B (zh) | 非布索坦的新晶型及其制备方法 | |
CN103242291A (zh) | 一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺 | |
CN115872948A (zh) | 一种利可君的晶型b及其制备方法、用途 | |
CN110256373B (zh) | 一种小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法 | |
CN110818816B (zh) | 一种舒更葡糖钠的精制结晶方法 | |
CN108863765B (zh) | 一种洛索洛芬钠结晶的制备方法 | |
CN107311993A (zh) | 一种卡格列净的晶型ii及其制备方法 | |
CN111378001A (zh) | 一种环黄芪醇晶型e及其制备方法 | |
CN111378004A (zh) | 一种环黄芪醇晶型d及其制备方法 | |
CN112500283B (zh) | 一种右布洛芬的结晶工艺 | |
CN106478616A (zh) | 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法 | |
CN115197223A (zh) | 一种甲氨蝶呤晶型a化合物及其制备方法 | |
CN110368370B (zh) | 一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯片及其制备方法 | |
CN106905250A (zh) | 一种雷西纳德的新晶型 | |
CN106431943B (zh) | 一种盐酸安非他酮结晶的制备方法 | |
CN112552199B (zh) | 大晶体、高堆积密度甲芬那酸的制备方法 | |
CN101768136A (zh) | 一种非布索坦新晶形及其制备方法 | |
CN117466864A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀的结晶制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |