CN110256373B - 一种小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸阿考替胺结晶的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：首先将盐酸阿考替胺溶解在乙醇‑水混合溶剂中，升温回流至溶清；维持第一步所得盐酸阿考替胺溶液的温度50‑80℃，搅拌下，将其缓慢滴加至0‑10℃的冷却水中；然后将滴加完毕后的溶液在0‑10℃下搅拌0.5‑3h，过滤，洗涤，30‑40℃鼓风干燥，得到粒度D90为20μm以下的盐酸阿考替胺。本发明提供了D90为14微米以下的盐酸阿考替胺小粒度结晶。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸阿考替胺结晶的制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
阿考替胺片是日本泽里(Zeria)新药株式会社研发的一种新型M1、M2受体拮抗剂，主要用于治疗功能性消化不良、改善胃动力障碍等。其活性成分为N-[2-( 双异丙基氨基)乙基]-2-[(2- 羟基-4,5- 二甲氧基苯甲酰) 氨基]-4- 噻唑甲酰胺盐酸盐三水合物，即盐酸阿考替胺三水合物, 化学式如下：
盐酸阿考替胺为三水合物白色至淡黄色结晶性粉末，微溶于水，其BCS分类为II类，属于难溶性药物。为提高难溶性药物的溶出度，通常需要使用小粒度的原料药，且小粒度的原料药常采用粉碎过筛的方式获取。
中国专利201310504022.7披露了使用异丙醇与水的混合溶剂制备盐酸阿考替胺三水合物，纯度达99.8%，单杂控制在0.1%以下；专利201610290666.4披露了盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，使用浓度为80%以上的乙醇水混合溶剂重结晶，收率在70.9%-89%范围，纯度最高可达99.99%。
《中国新药与临床杂志》2015年第11期，《阿考替胺原料药粒径筛选与阿考替胺片体外溶出行为一致性评价》，岳珍等，披露了用粒径为D90≤20μm的阿考替胺原料药制备的阿考替胺片剂与原研上市品在四种溶出介质中溶出相似因子f2均大于50，满足了一致性评价要求。专利CN107468662采用气流粉碎的方式获得D90小于15微米的盐酸阿考替胺。
目前获得小粒径原料药的方式有2种，一种是通过粉碎获得小粒径原料药，多采用气流粉碎；另一种是通过控制结晶方式获得小粒径原料药。现有文献没有公开小粒径盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。
通过粉碎过筛获得小粒度的方法具有以下缺陷：粉碎过程中易产生粉尘，造成空气污染，且粉碎过程会造成物料损失；粉碎过程中易产生静电，导致产品流动性变差；粉碎过程不易控制，造成产品粒度分布不均匀；粉碎过程能引起原料药的结晶水发生变化，引起晶型改变，导致粉碎后样品稳定性不好。
发明内容
本发明的目的是提供一种小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法，通过采用温和、易控的方法制备出小粒度的盐酸阿考替胺结晶。
本发明的技术方案是：
一种小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将盐酸阿考替胺溶解在乙醇-水混合溶剂中，升温回流至溶清。
第二步，维持第一步所得盐酸阿考替胺溶液的温度50-80℃，搅拌下，将其缓慢滴加至0-10℃的冷却水中。
第三步，将滴加完毕后的溶液在0-10℃下搅拌0.5-3h。
第四步，过滤，洗涤滤饼，30-40℃鼓风干燥，得到粒度D90为20μm以下的盐酸阿考替胺。
优选的，第一步中所述混合溶剂为20%-80%的乙醇-水溶液。
优选的，第一步中每克底物盐酸阿考替胺溶剂加乙醇-水溶液5-10mL。
优选的，第二步中所述的缓慢滴加盐酸阿考替胺溶液，滴加时间在30-120min之间。
优选的，第二步缓慢滴加盐酸阿考替胺溶液的过程中，控制析晶体系温度为0-10℃。
优选的，第二步以底物盐酸阿考替胺计，冷却水的用量为5-10 mL/g；水中加入或不加入晶种均可。
优选的，第二步、第三步搅拌速度为100-350rpm。
优选的，第四步中洗涤溶剂选自乙醇、水中的一种或二者任意比例的混合溶剂。
附图说明
附图1. 实施例1-8产品盐酸阿考替胺三水合物的PXRD图。
附图2. 实施例2产品盐酸阿考替胺三水合物的粒度分布图。
附图3. 实施例4盐酸阿考替胺三水合物的HPLC。
有益效果：
本发明提供了D90为14微米以下的盐酸阿考替胺小粒度结晶，且产品粒度分布均匀，流动性好，避免了粉碎过程的诸多缺陷，且避免了粉碎所致杂质升高的问题。为盐酸阿考替胺制剂提供了优质原料药，提高了制剂的劳动生产率。
具体实施方式：
为更好的理解本发明，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
本发明实施例所用盐酸阿考替胺为自制粗品，HPLC纯度为98.3%，总杂1.7%。
实施例1
将60ml乙醇、240ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入300ml纯化水，降温至5℃，调节转速至100rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间30min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为97.6%，HPLC纯度为99.97%，总杂0.03%，D90为8.32μm。
实施例2
将60ml乙醇、240ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入600ml纯化水，降温至5℃，调节转速至300rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间30min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为98.1%，HPLC纯度为99.95%，总杂0.05%，D90为5.53μm。
实施例3
将120ml乙醇、480ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入300ml纯化水，降温至5℃，调节转速至100rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间90min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为97.3%，HPLC纯度为99.98%，总杂0.02%，D90为12.17μm。
实施例4
将120ml乙醇、480ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入600ml纯化水，降温至5℃，调节转速至300rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间90min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为96.2%，HPLC纯度为99.99%，总杂0.01%，D90为9.37μm。
实施例5
将150ml乙醇、150ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入300ml纯化水，降温至5℃，调节转速至300rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间90min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为97.1%，HPLC纯度为99.96%，总杂0.04%，D90为7.93μm。
实施例6
将150ml乙醇、150ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入600ml纯化水，降温至5℃，调节转速至100rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间90min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为97.3%，HPLC纯度为99.95%，总杂0.05%，D90为13.29μm。
实施例7
将300ml乙醇、300ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入300ml纯化水，降温至5℃，调节转速至300rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间30min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为96.8%，HPLC纯度为99.98%，总杂0.02%，D90为6.17μm。
实施例8
将300ml乙醇、300ml纯化水和60.0g盐酸阿考替胺粗品加入1000ml三口瓶中，开启搅拌，升温至80℃以上，回流溶清，溶液保温50-80℃待用。
向另一2000ml三口瓶中加入600ml纯化水，降温至5℃，调节转速至100rpm，控温0-10℃滴加上述溶液，滴加时间30min，滴加完毕控温0-10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼洗涤，于30-40℃鼓风干燥。收率为96.1%，HPLC纯度为99.99%，总杂0.01% D90为13.34μm。
试验例1. 按照201610290666.4专利实施例1技术制备盐酸阿考替胺三水合物，HPLC纯度为99.95%，总杂为0.05%。 气流粉碎至D90为9.37μm。
试验例2. 分别将试验例1产品、实施例1、6、7产品置于恒温恒湿箱中，温度40℃±2℃，湿度75%±5%，放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月末检测有关物质含量，试验结果记录于表1。
表1 有关物质
注: 表1所列相对保留时间杂质是稳定性期间呈增长趋势较明显的，含量没有变化的杂质表1没有进行统计。因此，总杂高于所列杂质的总和。
表1数据说明：气流粉碎所得小粒度盐酸阿考替胺，在稳定性试验过程中，其总杂及个别单杂呈上升趋势，而本发明实施例1、6、7产品技术方案所得盐酸阿考替胺产品，在存放过程中是稳定的。
Claims (5)
1.一种小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将盐酸阿考替胺溶解在乙醇-水混合溶剂中，升温回流至溶清，其中所述混合溶剂为20%-80%的乙醇-水溶液，所加入的盐酸阿考替胺与乙醇-水混合溶剂的质量体积比为1:5-10g/ml ；
第二步，维持第一步所得盐酸阿考替胺溶液的温度50-80℃，搅拌下，将其缓慢滴加至0-10℃的冷却水中，以底物盐酸阿考替胺计，冷却水的用量为5-10ml/g；
第三步，将滴加完毕后的溶液在0-10℃下搅拌0.5-3h；
第四步，过滤，洗涤滤饼，30-40℃鼓风干燥，得到粒度D90为20μm以下的盐酸阿考替胺。
2.根据权利要求1所述小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法，其特征在于，第二步中所述的缓慢滴加盐酸阿考替胺溶液，滴加时间在30-120min之间。
3.根据权利要求1所述小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法，其特征在于，第二步缓慢滴加盐酸阿考替胺溶液的过程中，控制析晶体系温度在0-10℃范围。
4.根据权利要求1所述小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法，其特征在于，第二步、第三步搅拌速度为100-350rpm。
5.根据权利要求1所述小粒度盐酸阿考替胺结晶的制备方法，其特征在于，第四步中洗涤溶剂选自乙醇、水中的一种或二者任意比例的混合溶剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210928 Address after: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Applicant after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 264205 Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province Applicant before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Applicant before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Effective date of registration: 20210928 Address after: 264205 Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province Applicant after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Applicant after: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 266440 No.268, Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province Applicant before: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Applicant after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Applicant before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method for small particle size crystallization of acotinide hydrochloride Granted publication date: 20230228 Pledgee: Weihai Branch of Shanghai Pudong Development Bank Co.,Ltd. Pledgor: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Registration number: Y2024980004733 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |