CN106083963A - 一种索非布韦晶型6的制备方法 - Google Patents

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suo
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严允兵
于振鹏
何康永
张东亚
谭兴志
万国盛
陈婷婷
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Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
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    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种新的索非布韦(sofosbuvir)晶型6的制备方法，包括下列步骤：步骤1:将索非布韦加入到醇类溶剂和水的混合溶剂中，加热溶解；步骤2：将步骤1溶液进行冷却析晶；步骤3：将析晶所得固体进行过滤和干燥，得到索非布韦晶型6。与原有的晶型6的制备方法相比，本发明的结晶工艺通过将索非布韦从醇/水体系中冷却析晶制备，具有产率高、产品松散易干燥、溶剂使用量少，绿色环保，操作简便等优点。

Description

一种索非布韦晶型6的制备方法
技术领域
本发明涉及一种索非布韦晶型6的制备方法，属医药技术领域。
背景技术
索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir)是由美国吉利德公司发明的HCVNS5B依赖性RNA聚合酶的抑制剂，规格400mg；商品名Sovaldi；该产品于2013年12月6日在美国上市。其分子结构式如下：
索非布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，其2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。2014年11月，美国FDA又批准了含有400mg索非布韦和90mgLedipasvir(另一种NS5B聚合酶抑制剂)的复方药物Harvoni，其丙型肝炎的治疗效果更好，市场前景更为广阔。
药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象，不同晶型药物的理化性质有所差异。在对固体药物原料和制剂加工过程中，应该考虑晶型问题。目前已知索非布韦存在多晶型现象，而在以索非布韦为主要有效成分的上市药品中，所使用的晶型均为晶型6。
专利CN102858790A公开了索非布韦的6种晶型及其制备方法。其中晶型2～5均会转为晶型1，而晶型1又可进一步转为晶型6。
美国专利US8618076重点介绍和保护了晶型6的制备方法，包含两种方法，均是从晶型1转化而得。方法1：将晶型1粉末置于室内湿度下，数天后样品可 形成凝胶状物，然后将凝胶状物研磨成粉，后置于开口容器中2个月方可缓慢变成晶型6；方法2：将晶型1常温下加入50倍量的水中，一定温度下搅拌数小时，晶型1可转化为晶型6，转化收率约75％。
专利CN104829673公开了一种新的制备方法，索非布韦在环戊基甲醚与苯甲醚混合溶剂中重结晶可得到晶型6的索非布韦。
上述的索非布韦晶型6的制备方法均存在一定的局限性。例如，US8618076公开的方法中，方法1步骤繁琐，周期长，不具备生产的可行性；方法2涉及在水中的非均相物态转化，过程难以控制，重复文献工艺发现，转晶时料液极其粘稠，搅拌阻力大，对设备要求高，而且收率不足80％。专利CN104829673中公开的方法涉及使用醚类溶剂，易燃易爆，生产过程中安全隐患较大。
综上所述，急需找到一种全新的索非布韦结晶工艺以解决现有工艺的缺点，能够简单高效、环境友好、高收率、安全隐患低地产出索非布韦晶型6产品。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新颖的索非布韦晶型6的制备方法，该结晶工艺简单高效，可重复性好，绿色环保，有效地解决了现有晶型及其制备方法的不足。
为实现上述技术目的，本发明提出了用于获得索非布韦晶型6的制备方法，包括下列步骤：
步骤1:将索非布韦加入到醇类溶剂和水的混合溶剂中，加热溶解，得澄清溶液；
步骤2：将步骤1溶液进行冷却析晶；
步骤3：将析晶所得固体进行过滤和干燥，得到索非布韦晶型6。
优选地，步骤1所述溶剂中所述溶剂中醇类溶剂的占比为10～50wt％。
优选地，步骤1所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
优选地，步骤1所述的索非布韦溶液中，索非布韦的质量浓度为5～40％。更为优选地，所述的索非布韦溶液中，索非布韦的质量浓度为10～30％。
更为优选地，在步骤2中，所述索非布韦溶液通过加热溶解，然后通过降温析晶，析晶温度为10℃-25℃。加热溶解的目的是让索非布韦完全溶解并消除可 能存在的少量其他晶型的晶核的影响。在步骤2中，在冷却之后还包括保温搅拌的步骤，所述保温搅拌时间为1-4小时。
所述步骤3中干燥温度为40-70℃，优选为55℃。
本发明通过大量的实验和优化，实现了索非布韦从醇/水体系中结晶获得晶型6，避免了原有晶型6制备方法中的晶型之间繁琐的转化步骤以及易燃易爆类溶剂的使用，产品松散易干燥，收率高，可达90％以上，结晶工艺简单高效，可重复性好，环境友好，安全隐患低。
附图说明
图1为实施例一所得样品的XRPD图；
图2为原研晶型6的XRPD图(专利US2011/0251152A1)；
图3为本工艺所得的晶型6与原研晶型6的对比表。
具体实施方式
以下结合附图和实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
将15g索非布韦与25g甲醇及60g水混合，加热使固体完全溶解；接着冷却至20℃，并保温搅拌2h；过滤，滤饼于55℃下鼓风干燥，可得产品13.5g，收率90.0％。所得样品的XRPD图如附图1所示。
实施例二
将15g索非布韦与20g乙醇及40g水混合，加热使固体完全溶解，接着冷却至15℃，并保温搅拌2h，过滤，滤饼于55℃下鼓风干燥，可得产品13.81g，收率92.07％。
实施例三
将15g索非布韦与25g甲醇及80g水混合，加热使固体完全溶解，接着冷却至10℃，并保温搅拌4h，过滤，滤饼于55℃下鼓风干燥，可得产品14.2g，收率94.7％。
实施例四
将15g索非布韦与15g异丙醇及50g水混合，加热使固体完全溶解，接着冷却至25℃，并保温搅拌1h，过滤，滤饼于55℃下鼓风干燥，可得产品14.5g， 收率96.7％。
对上述各实施例中获得的样品，进行了粉末X射线衍射分析，测试结果均与文献报道索非布韦晶型6的特征谱图相同，证实产品为索非布韦晶型6。
图3为本工艺所得的晶型6与原研晶型6的对比表。
上述说明示出并描述了本发明的优选实施例，如前所述，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种索非布韦晶型6的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：步骤1:将索非布韦加入到醇类溶剂和水的混合溶剂中，加热溶解；步骤2：将步骤1溶液进行冷却析晶；步骤3：将析晶所得固体进行过滤和干燥，得到索非布韦晶型6产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的混合溶剂中醇类溶剂的质量占比为10～50％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述的溶液中，索非布韦的质量浓度为5～40％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述索非布韦溶液通过加热溶解，然后通过降温析晶，析晶温度不高于25℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，冷却析晶时间为不小于0.5小时。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN108727439A (zh) * 2018-08-07 2018-11-02 浙江华纳药业有限公司 一种索非布韦ⅵ晶型的制备方法
CN109369757A (zh) * 2018-11-12 2019-02-22 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN111303226A (zh) * 2020-02-25 2020-06-19 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858790A (zh) * 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
CN104829673A (zh) * 2015-03-12 2015-08-12 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
WO2015150561A2 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Sandoz Ag Solid composition comprising amorphous sofosbuvir
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858790A (zh) * 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2015150561A2 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Sandoz Ag Solid composition comprising amorphous sofosbuvir
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
CN104829673A (zh) * 2015-03-12 2015-08-12 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN108727439A (zh) * 2018-08-07 2018-11-02 浙江华纳药业有限公司 一种索非布韦ⅵ晶型的制备方法
CN109369757A (zh) * 2018-11-12 2019-02-22 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN109369757B (zh) * 2018-11-12 2020-12-29 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN111303226A (zh) * 2020-02-25 2020-06-19 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法
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