CN111303226A - 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物晶型转化技术领域，具体公开一种利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法。所述利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，具体是将索非布韦晶型I溶于纯化水中，搅拌状态下，依次进行以下处理：升温至45‑55℃，保温3‑4h；降温至20‑25℃，保温20‑24h；降温至5‑10℃，保温1‑2h；对得到的溶液进行固液分离，并对分离的固体进行干燥，得到索非布韦晶型VI。本发明的制备工艺中只用到了纯化水，没有加入任何有机溶剂，生产成本低，无有机废液的生成，得到的索非布韦晶型VI的收率和纯度较高、最大单杂含量在0.1％以内。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶型转化技术领域，尤其涉及一种利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法。
背景技术
索非布韦是美国吉利德公司研发的一种丙型肝炎病毒核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分，或者单独作用于阻断丙型肝炎病毒复制所需的一致特异性蛋白质从而治疗慢性丙肝感染，其主要用于基因1型、2型、3型和4型慢性丙型肝炎成人患者的治疗。索非布韦于2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局批准在欧盟各国上市。
晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，药物多晶型是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。药物多晶型是固体药物中普遍存在的自然现象。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。因此，对于多晶型药物，在研制固体口服制剂时，对晶型研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的活性成分。对于索非布韦，目前已报道了其存在多晶型现象，包括晶型I、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ和无定型态。
根据对索非布韦片剂进行粉末衍射测试，原研片中索非布韦原料药的晶型是晶型VI，由于目前合成工艺直接制备出的索非布韦原料药多是晶型I，因此需要将得到的索非布韦原料药进行转晶处理得到晶型VI，目前转晶的工艺多是将索非布韦原料药溶解在有机溶剂中，再加入大量的另外一种不良溶剂使其析出转化变成目标晶型VI，在转晶工艺过程中会产生大量有机废液，且后期分离纯化过程困难，收率低，杂质含量高。
发明内容
针对现有利用索非布韦晶型I通过转晶工艺制备索非布韦晶型VI的过程中会产生大量有机溶剂，索非布韦晶型VI的收率低且杂质含量高的问题，本发明提供一种利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
将索非布韦晶型I溶于纯化水中，搅拌状态下，依次进行升温处理、第一次降温处理和第二次降温处理；对得到的溶液进行固液分离，并对分离的固体进行干燥，得到索非布韦晶型VI；
所述升温处理过程为：升温至45-55℃，保温3-4h；
所述第一次降温处理过程为：降温至20-25℃，保温20-24h；
所述第二次降温处理过程为：降温至5-10℃，保温1-2h。
相对于现有技术，本发明提供的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，通过将索非布韦晶型I溶于纯化水中后，搅拌状态下，首先在45-55℃保温特定时间后，可使索非布韦晶型I转化成无定型态，接着依次进行两次降温过程，第一次降温至20-25℃，保温一定时间，在保温过程中可使无定型态的索非布韦逐步转晶生成索非布韦晶型VI，第二次降温至5-10℃，可提高转晶的收率，，同时使转晶得到的索非布韦晶型VI缓慢均匀的析出，得到索非布韦晶型VI状态松散，在反应器中容易放料，不会贴壁，操作方便；且最终得到的索非布韦晶型VI的收率和纯度较高、最大单杂含量在0.1％以内。
本发明利用布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，只用到了纯化水，没有加入任何有机溶剂，绿色环保，生产成本低，无有机废液的生成。
其中，所述第一次降温处理和所述第二次降温处理均为自然冷却降温。
优选的，每升所述纯化水中，索非布韦晶型I的加入量为45-55g。
优选的，所述搅拌转速为200-250r/min。
优选的，所述升温处理过程中，升温至48-50℃后进行保温。
优选的，所述第一次降温处理过程中，降温至20-22℃后进行保温。
优选的，所述第二次降温处理过程中，降温至6-8℃后进行保温。
上述优选的保温条件，可以进一步提高得到的索非布韦晶型VI的纯度，同时进一步提高索非布韦晶型VI的晶型松散和均匀程度，避免出现反应器贴壁现象，提高索非布韦晶型VI的得率。
优选的，所述干燥方法为真空干燥。
优选的，所述干燥温度为45-55℃。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法：
将50g索非布韦晶型I加入到2L三口反应瓶中，加入1L纯化水，在220r/min搅拌状态下，先升温至49℃，保温3.5h；然后自然冷却至21℃，保温22h；继续冷却至7℃，保温1.5h。对经过上述处理得到的溶液进行过滤，得到的滤饼在50℃下，真空干燥至恒重，得到47.5g索非布韦晶型VI。
得到索非布韦晶型VI的收率为95％，HPLC纯度为99.9％，最大单杂含量为0.02％。
其中，收率为最终得到的索非布韦晶型VI占索非布韦晶型I原料的质量百分比值。
实施例2
利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法：
将45g索非布韦晶型I加入到2L三口反应瓶中，加入1L纯化水，在200r/min搅拌状态下，先升温至45℃，保温3h；然后自然冷却至20℃，保温20h；继续冷却至5℃，保温1h。对经过上述处理得到的溶液进行过滤，得到的滤饼在45℃下，真空干燥至恒重，得到46g索非布韦晶型VI。
得到索非布韦晶型VI的收率为92％，HPLC纯度为99.8％，最大单杂含量为0.03％。
实施例3
利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法：
将55g索非布韦晶型I加入到2L三口反应瓶中，加入1L纯化水，在250r/min搅拌状态下，先升温至55℃，保温4h；然后自然冷却至25℃，保温24h；继续冷却至10℃，保温2h。对经过上述处理得到的溶液进行过滤，得到的滤饼在55℃下，真空干燥至恒重，得到45.8g索非布韦晶型VI。
得到索非布韦晶型VI的收率为91.6％，HPLC纯度为99.8％，最大单杂含量为0.03％。
实施例4
利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法：
将50g索非布韦晶型I加入到2L三口反应瓶中，加入1L纯化水，在220r/min搅拌状态下，先升温至48℃，保温3.5h；然后自然冷却至20℃，保温22h；继续冷却至6℃，保温1.5h。对经过上述处理得到的溶液进行过滤，得到的滤饼在50℃下，真空干燥至恒重，得到47g索非布韦晶型VI。
得到索非布韦晶型VI的收率为94％，HPLC纯度为99.9％，最大单杂含量为0.02％。
实施例5
利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法：
将50g索非布韦晶型I加入到2L三口反应瓶中，加入1L纯化水，在220r/min搅拌状态下，先升温至50℃，保温3.5h；然后自然冷却至22℃，保温22h；继续冷却至8℃，保温1.5h。对经过上述处理得到的溶液进行过滤，得到的滤饼在50℃下，真空干燥至恒重，得到46.7g索非布韦晶型VI。
得到索非布韦晶型VI的收率为93.4％，HPLC纯度为99.9％，最大单杂含量为0.037％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：将索非布韦晶型I溶于纯化水中，搅拌状态下，依次进行升温处理、第一次降温处理和第二次降温处理；对得到的溶液进行固液分离，并对分离的固体进行干燥，得到索非布韦晶型VI；
所述升温处理过程为：升温至45-55℃，保温3-4h；
所述第一次降温处理过程为：降温至20-25℃，保温20-24h；
所述第二次降温处理过程为：降温至5-10℃，保温1-2h。
2.如权利要求1所述的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：每升所述纯化水中，索非布韦晶型I的加入量为45-55g。
3.如权利要求1所述的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：所述搅拌转速为200-250r/min。
4.如权利要求1所述的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：所述升温处理过程中，升温至48-50℃后进行保温。
5.如权利要求1所述的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：所述第一次降温处理过程中，降温至20-22℃后进行保温。
6.如权利要求1所述的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：所述第二次降温处理过程中，降温至6-8℃后进行保温。
7.如权利要求1所述的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：所述干燥方法为真空干燥。
8.如权利要求1所述的利用索非布韦晶型I制备索非布韦晶型VI的方法，其特征在于：所述干燥温度为45-55℃。
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| US20110251152A1 (en) * | 2009-05-20 | 2011-10-13 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| CN102858790A (zh) * | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
| WO2016023905A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir |
| CN105801645A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-07-27 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备索非布韦晶型6的方法 |
| CN106083963A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种索非布韦晶型6的制备方法 |
| CN109369757A (zh) * | 2018-11-12 | 2019-02-22 | 浙江外国语学院 | 一种制备索非布韦晶型6的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110251152A1 (en) * | 2009-05-20 | 2011-10-13 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| CN102858790A (zh) * | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
| WO2016023905A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir |
| CN105801645A (zh) * | 2014-12-29 | 2016-07-27 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备索非布韦晶型6的方法 |
| CN106083963A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种索非布韦晶型6的制备方法 |
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