CN113105326A - 赖氨匹林的制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种赖氨匹林的制备方法及应用。其制备方法是先通过将反应用到的有机溶剂进行除杂、灭菌以及干燥处理，并利用处理过的有机溶剂溶解阿司匹林和赖氨酸配置成相应的溶液，再将两种溶液混合反应后，经活性炭除杂脱色，浓缩、析晶，即得赖氨匹林；本发明所提供的赖氨匹林的制备方法，全程无水接触反应，避免了阿司匹林和赖氨匹林遇水发生水解，生成游离水杨酸，破坏产品质量。所制备的赖氨匹林用于制备注射用赖氨匹林。

Description

赖氨匹林的制备方法及应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种赖氨匹林的制备方法及应用,具体地说是一种抑制赖氨匹林水解的制备方法及应用。

背景技术

赖氨匹林(Aspirin/lysine)为阿司匹林与赖氨酸的复盐。作为阿司匹林的衍生物是由法国Egic制药公司于七十年代首推上市的一种新型解热镇痛药。由于其具有毒副作用小，使用安全，无成瘾性，疗效好等优点，是小儿解热镇痛及癌症患者的二、三级止痛的首选药物，目前在国内已有多家制药企业生产，包括肠溶胶囊剂、散剂、粉针剂等。

申请号为CN201611196872.5的中国专利申请中公开了一种非有机溶剂法合成赖氨匹林的方法，将阿司匹林与碳酸氢钠反应，生成乙酰水杨酸钠；再与DL-赖氨酸水溶液混合并发生反应，反应液蒸馏除水产生赖氨匹林结晶。该方法用水代替有机溶剂表面上降低了生产成本，但是由于赖氨匹林易吸潮，对水分和热不稳定，而方法中使用了大量的水，同时蒸馏水需要温度在50℃以上，不可避免的使得赖氨匹林水解出大量的游离水杨酸，难以获得合格的产品。

申请号为CN2019107999948.0的中国专利申请公开了一种赖氨匹林的制备方法，是用DL-赖氨酸的过饱和溶液和阿司匹林的醇溶液在一定条件下进行反应，生成赖氨匹林，但是在反应过程中依旧有水分参与，在反应过程中还是后处理方面阿司匹林和赖氨匹林仍然会产生水解，生成游离水杨酸，破坏产品质量。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种赖氨匹林的制备方法，以达到抑制赖氨匹林及阿司匹林水解，减少游离水杨酸含量，提高赖氨匹林安全性的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种赖氨匹林的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)、取活性炭分别加入有机溶剂A中和有机溶剂B中，再分别进行除杂过滤、灭菌处理，然后加入经过灭菌处理的干燥剂干燥保存备用；

2)、取阿司匹林加入至干燥好的容器内，加入有机溶剂A，配置成阿司匹林溶液；

3)、取赖氨酸加入至干燥好的容器内，加入有机溶剂B，超声溶解，配置成赖氨酸溶液；

4)、取阿司匹林溶液和赖氨酸溶液混合反应，加入活性炭除杂脱色、过滤，再经灭菌处理后加入经灭菌处理的干燥剂干燥，过滤得混合料液C；

5)、低温浓缩混合料液C，加入有机溶剂B析晶，经离心、干燥，即得赖氨匹林；

作为本发明的限定，所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的至少一种；所述有机溶剂B为乙醇和甲醇中的至少一种；所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁和分子筛中的至少一种；

作为本发明的另一种限定，所述阿司匹林和赖氨酸的重量比为0.8～1:1；

作为本发明的第三种限定，步骤5)中所述低温浓缩的温度为30～40℃，压力为-0.6～-0.8MPa；所述干燥温度为30～35℃，时间为12～30h；

本发明还提供一种赖氨匹林的制备方法所制备的赖氨匹林的一种应用，所述赖氨匹林用于制备注射用赖氨匹林。

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：

本发明所提供的赖氨匹林的制备方法全程无水混入，可以避免阿司匹林以及赖氨匹林水解生成游离水杨酸，破坏最终产品质量；

本发明所提供的赖氨匹林的制备方法中对产物赖氨匹林的后处理采用溶媒结晶法，杂质的溶解性比赖氨匹林的溶解性好，易于溶解在反应液中，而产品赖氨匹林从反应液中析出，可以提高产品纯度；

综上所述，本发明所提供的赖氨匹林的制备方法能够有效地抑制阿司匹林和赖氨匹林水解生成游离水杨酸，降低最终产物中游离水杨酸的含量，提高产品质量和安全性。

本发明适用于赖氨匹林的制备，尤其适用于制备注射用赖氨匹林。

附图说明

下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。

图1为本发明所提供的赖氨匹林工艺流程图；

图2为本发明实施例1所得赖氨匹林的HPLC图；

图3为本发明对比例的赖氨匹林制备工艺流程图；

图4为本发明实验例高温试验HPLC图；

图5为本发明实验例高温40℃试验HPLC图；

图6为本发明实验例高湿试验HPLC图；

图7为本发明实验例高湿75％试验HPLC图；

图8为本发明实验例强光试验HPLC图；

图9为本发明实验例加速试验HPLC图；

图10为本发明实验例长期试验HPLC图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。

实施例1一种赖氨匹林的制备方法

本实施例提供了一种赖氨匹林D1的制备方法，工艺流程图如图1，其制备方法包括以下步骤：

1)、称取1kg活性炭平均分为两组，每组各500g，分别加入至10L二氯甲烷和10L无水乙醇中搅拌除杂，过滤，滤液过除菌筛后，分别向无菌二氯甲烷和无菌无水乙醇中加入500g分子筛，静置备用；

2)、干燥反应容器，待容器降至室温后，倒入3L无菌二氯甲烷并向其中加入1kg阿司匹林搅拌溶解，即得阿司匹林二氯甲烷无菌溶液；

3)、干燥反应容器，待容器降至室温后，倒入5L无菌无水乙醇并向其中加入1.25kg赖氨酸，超声溶解，配置成赖氨酸无水乙醇无菌溶液；

4)、将阿司匹林二氯甲烷无菌溶液和赖氨酸无水乙醇无菌溶液搅拌混合，加入240g活性炭除杂脱色、过滤，滤液过除菌筛后，得混合料液C1；

5)、30℃、-0.6MPa浓缩混合料液C1，加入5L无菌无水乙醇，搅拌析晶，再经离心，30℃避光干燥30h，粉碎即得赖氨匹林D1(收率：86％，纯度：98.95％，游离性水杨酸含量0.002％，HPLC如图2，其它参数均符合药典要求)。

其中步骤1)～3)中的溶液除杂灭菌及配置阿司匹林溶液和赖氨酸溶液可以预先配置并放置于干燥阴凉处备用。

实施例2～7赖氨匹林的制备方法

本实施例2～7分别提供了一种赖氨匹林D2～D7制备方法，其制备方法与实施例1中所提供的制备方法基本相同，区别仅在于部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。

表1:赖氨匹林D2～D7的制备工艺参数表

其它步骤均与实施例1相同。

实施例8注射用赖氨匹林的制备方法

分别用上述实施例1～7所提供的赖氨匹林的制备方法，所制备的赖氨匹林D1～D7，在无菌环境下，分装进药剂瓶中，半加塞，置换氮气，压全塞，即得注射用赖氨匹林E1～E7。

对比例一种赖氨匹林M的常规制备方法

本实施例提供一种赖氨匹林的常规制备方法，工艺流程如图3所示，它是通过分别称取70kg阿司匹林和350kg乙醇，搅拌使完全溶解，加入2.1kg活性炭，搅拌30min，除炭过滤再经除菌过滤，降温至10℃，备用；

分别称取350kg乙醇和1.75kg活性炭，搅拌30min，经除菌过滤；

分别称取50kgDL-赖氨酸和92.86kg注射用水中，搅拌溶解后加入0.7kg活性炭，继续搅拌30min，除炭过滤再经除菌过滤加入至阿司匹林醇溶液反应。

加完DL-赖氨酸后，反应30min结束后，加入经除菌处理的乙醇350kg，10℃下搅拌析晶1小时。接出结晶液，加入离心机，离心，用经除菌处理的乙醇700kg分两次洗涤，得湿品；

将湿品置于50℃真空恒温干燥4小时，真空度设定-0.08MPa，粉碎过筛，即得赖氨匹林M(收率为70％，纯度为99.87％，游离性水杨酸含量为0.04％，其它数据均符合药典要求)。

实验例注射用赖氨匹林的稳定性试验

根据实施例1～7所制备的赖氨匹林的检测数据，选择纯度高，游离水杨酸含量低的实施例6根据实施例8的制备方法制备注射用赖氨匹林，进行稳定性测试。

高温试验：

高温60℃试验：本发明在温度为60℃的条件下放置5天，本发明由白色结晶性粉末变为微黄色结晶性粉末，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)有关物质增加较为明显，如图4，水杨酸含量已超限度，其他各项检测指标均有明显变化，本发明在该条件下放置5天不稳定，故不再进行10天试验。

高温40℃试验：

本发明在温度为40℃的条件下放置10天，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)，如图5，本发明有关物质稍增加，含量稍微下降，但均不明显，其他各项检测指标无明显变化，本发明在该条件下放置10天稳定。

高湿试验：

高湿92.5％试验：本发明在温度25℃、相对湿度为92.5％的条件下放置5天，吸湿量为1.5％，本发明由白色结晶性粉末变为白色块状物，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)，如图6，有关物质增加较为明显，水杨酸含量已超限度，其他各项检测指标均有明显变化，本发明在该条件下放置5天不稳定，故不再进行10天试验。

高湿75％试验：

本发明在温度25℃、相对湿度为75％的条件下放置5天，吸湿量为0.24％，，本发明由白色结晶性粉末变为白色块状物，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)，如图7，有关物质有所增加，含量稍微下降，但均符合规定，其他各项检测指标均无明显变化；放置10天，吸湿量为0.32％，本发明由白色结晶性粉末变为白色块状物，有关物质增加较为明显，含量稍微下降，但均符合规定，其他各项检测指标均无明显变化，本发明在该条件下放置10天稳定。

强光试验：

本发明在照度为4500lx条件下放置10天，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)，如图8，本发明有关物质稍微增加，含量稍微下降，但均不明显，其他各项检测指标无明显变化，本发明在该条件下放置10天稳定。

结论：本发明对温度及湿度较敏感、对光照条件下较稳定，根据上述试验结果并参照进口药品注册标准(JX20030152)、国家质量标准(YBH00102005)及注射用赖氨匹林说明书(重庆药友制药有限责任公司)中的贮藏条件，将本发明的贮藏条件拟定为：密封，在阴凉干燥处保存。

加速试验：

本发明在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置3个月，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)，如图9，各项指标分析结果与0月的比较，有关物质增加较为明显，水杨酸含量均已超限度，其他各项检测指标均有明显变化，本发明在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置3个月不稳定，故不再进行此条件的加速试验。

本发明在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)，如图10，各项指标分析结果与0月的比较，含量稍微下降、有关物质稍增加，但均在拟定的限度范围内，其他各项检测指标无明显变化，本发明在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下质量基本稳定。

长期试验：

本发明在温度为25℃±2℃、相对湿度为60±10％的条件下放置24个月，经高效液相色谱检测(检测条件同《中国药典》四部通则0512)，如图10，各项指标分析结果与0月的比较，含量稍下降、有关物质稍增加，但均符合拟定的限度范围内，其他各项监测指标无明显变化，说明本发明在长期试验的条件下质量基本稳定。

根据《药剂学》中有关药品有效期的规定，本发明的有效期可暂定为24个月。由于长期稳定性考察只有24个月，没有取得足够的数据以确定其合理的有效期，需继续考察，取样进行检测，按95％可信限度进行统计分析，方可得出合理的有效期，该项工作仍继续进行。

根据加速试验和长期试验结果，将本发明的有效期拟定为：暂定24个月。

上述稳定性考察结果进一步证明我们所确定的处方、工艺的合理性。

采用上述实验步骤对市售样品(重庆药友制药有限责任公司生产的注射用赖氨匹林)进行稳定性实验。

本发明与市售样品稳定性对比研究结果表明：

市售样品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置3个月，经取样分析，各项指标分析结果与0月的比较，本发明有关物质增加较为明显，水杨酸含量已超拟定限度，其他各项检测指标均有明显变化，市售样品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置不稳定，故不再进行此条件的加速试验。

市售样品在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，经取样分析，各项指标分析结果与0月的比较，含量稍微下降、有关物质稍增加，但均在拟定的限度范围内，其他各项检测指标无明显变化，市售样品在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下质量基本稳定。

因此，选择市售样品与本发明进行稳定性试验各项对比研究。在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的加速条件下放置6个月，经取样分析，与试验前各项结果相比，经加速试验6个月后本发明的有关物质中水杨酸含量由0.32％增加至0.49％，其他总杂质由0.08％增加至0.10％；市售样品的有关物质中水杨酸含量由0.35％增加至0.52％，其他总杂质由0.08％增加至0.09％。本发明与市售样品的含量均稍微下降，但均在拟定的限度范围内，其他指标无明显变化，因此说明本发明与市售样品在加速条件下的稳定性相当。

市售样品在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，经取样分析，各项指标分析结果与0月的比较，含量稍下降、有关物质稍增加，但均符合拟定的限度范围内，其他各项监测指标无明显变化，说明本发明在长期试验的条件下质量基本稳定。

因此，选择市售样品与本发明进行稳定性试验各项对比研究。在温度为25℃±2℃、相对湿度为60±10％的条件下放置24个月，经取样分析，与试验前各项结果相比，经长期试验24个月后本发明的有关物质中水杨酸含量由0.32％增加至0.49％，其他总杂质由0.08％增加至0.16％；经长期试验12个月后市售样品的有关物质中水杨酸含量由0.35％增加至0.41％，其他总杂质由0.08％增加至0.12％。本发明与市售样品的含量均稍微下降，但均在拟定的限度范围内，其他指标无明显变化，因此说明本发明与市售样品在长期试验条件下的稳定性相当。

根据上述稳定性研究试验结果得出初步的结论，采用药用铝桶作为无菌原料药赖氨匹林的包装材料，药品可获得良好的稳定性。这包装材料均有合法的来源和质量标准。按拟定的贮藏条件(密封，在阴凉干燥处保存)贮藏，初步拟定本发明的有效期为暂定24个月。

需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种赖氨匹林的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

1）、取活性炭分别加入有机溶剂A中和有机溶剂B中，再分别进行除杂过滤、灭菌处理，然后加入经过灭菌处理的干燥剂干燥保存备用；

2）、取阿司匹林加入至干燥好的容器内，加入有机溶剂A，配置成阿司匹林溶液；

3）、取赖氨酸加入至干燥好的容器内，加入有机溶剂B，超声溶解，配置成赖氨酸溶液；

4）、取阿司匹林溶液和赖氨酸溶液混合反应，加入活性炭除杂脱色、过滤，再经灭菌处理后加入经灭菌处理的干燥剂干燥，过滤得混合料液C；

5）、低温浓缩混合料液C，加入有机溶剂B析晶，经离心、干燥，即得赖氨匹林。

2.根据权利要求1所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的至少一种；所述有机溶剂B为乙醇和甲醇中的至少一种；所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁和分子筛中的至少一种。

3.根据权利要求1或2所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于：所述阿司匹林和赖氨酸的重量比为0.8~1:1。

4.根据权利要求1或2所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于：步骤5）中所述低温浓缩的温度为30~40℃，压力为-0.6~-0.8MPa；所述干燥温度为30~35℃，时间为12~30h。

5.根据权利要求1-4中任意一所述的制备方法所制备的赖氨匹林的一种应用，其特征在于：所述赖氨匹林用于制备注射用赖氨匹林。

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