CN110590870B - 一种高纯度n-乙酰氨基葡萄糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，公开了一种高纯度N‑乙酰氨基葡萄糖的制备方法。本发明高纯度N‑乙酰氨基葡萄糖的制备方法包括以下步骤：(1)将甲壳素与氟化试剂、离子液体于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再过滤制得精母液；(2)将步骤(1)制得的精母液与1‑H‑3‑甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合制得降解液；(3)往降解液中加入活性炭脱色，过滤；(4)所得的滤液浓缩，降温，加入有机溶剂进行结晶，离心过滤得粗品；(5)将粗品用无水乙醇浸泡后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N‑乙酰氨基葡萄糖。该方法制备的N‑乙酰氨基葡萄糖纯度较高，且该方法工艺流程简单，成本较低，适合大规模的推广和应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体是涉及一种高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法。
背景技术
氨基糖类通常作为复杂寡糖类和多糖类中的单糖残基，氨基葡萄糖是单糖葡萄糖的氨基衍生物，N-乙酰氨基葡萄糖是氨基葡萄糖的乙酰化衍生物。作为新型生化药品，N-乙酰氨基葡萄糖是生物体内多种多糖的组成单位，尤其是甲壳类动物的外骨骼含量最高，它在临床上是治疗风湿性及类风湿性关节炎的药物，也可以作为食品抗氧化剂及婴幼儿食品添加剂，糖尿病患者甜味剂，还可以用于临床增强人体免疫系统的功能，抑制癌细胞或纤维细胞的过度生长，对癌症和恶性肿瘤起到抑制和治疗作用。
现有的N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，主要有通过微生物发酵法制备N-乙酰氨基葡萄糖，化学法制备N-乙酰氨基葡萄糖，酶解制备N-乙酰氨基葡萄糖。微生物发酵法制备N-乙酰氨基葡萄糖要通过微生物菌种培养，然后再发酵，分离等工艺过程，整个工艺过程复杂，操作繁琐，收率非常低，不利于工业化生产，化学法生产N-乙酰氨基葡萄糖，制备过程需要大量有毒有害的化学试剂，不但产品N-乙酰-D-氨基葡萄糖中有化学残留，而且化学污染不利于环境保护，全过程极易发生燃烧，爆炸等事故，酶解制备N-乙酰氨基葡萄糖，不管需要什么样的酶，都需要增加工业成本，收率同样非常低，不利于工业化生产，三种制备N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法，都存在产率低、产物纯度低的问题。鉴于上述缺陷，实有必要设计一种高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述背景技术的不足，提供了一种高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，该方法制备的N-乙酰氨基葡萄糖纯度较高，且该方法工艺流程简单，成本较低，适合大规模的推广和应用。
为达到本发明的目的，本发明高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法包括以下步骤：
(1)将甲壳素与氟化试剂、离子液体于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；
(2)将步骤(1)制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合制得降解液；
(3)往步骤(2)制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，过滤；
(4)将步骤(3)所得的滤液浓缩，降温，向浓缩液中加入有机溶剂进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；
(5)将步骤(4)中制备得到的粗品用无水乙醇浸泡后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖。
进一步地，所述步骤(1)中氟化试剂为六氟异丙醇。
进一步地，所述步骤(1)中离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯中的一种或两种的混合物。
优选地，所述步骤(1)中氟化试剂与离子液体的体积比为1：2～3；更优选地，所述步骤(1)中甲壳素与氟化试剂的质量体积比为1：0.5～1。
进一步地，所述步骤(2)中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.5～2.5。
优选地，所述步骤(2)中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合降解反应的温度为65～80℃。
更优选地，所述步骤(2)中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合后保温反应1～3小时。
进一步地，所述步骤(3)中过滤是通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤。
进一步地，所述步骤(4)中滤液浓缩是在真空条件下加热滤液至70～90℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态。
进一步地，所述步骤(4)中浓缩液和有机溶剂的体积比为1：2～3。
进一步地，所述步骤(4)中降温是降温至15～25℃。
进一步地，所述步骤(4)中有机溶剂为醇类或酮类溶剂，例如乙醇、无水乙醇、丙醇或丙酮。
进一步地，所述步骤(5)中粗品与无水乙醇的质量比为1：2～3。
本发明制备方法中使用活性炭作为脱色剂，因为活性炭具有发达的细孔结构和特异的表面特性使它具有极强的吸附性能、氧化还原性能、电性能，常常应用于水处理中，本发明利用活性炭的这些性能不仅对N-乙酰氨基葡萄糖溶液中不溶于水的砷盐、铁盐、重金属等杂质具有较强的吸附功能，而且对生物法及其它方法难以去除的有机物具有较好的去除效果。
析晶，指的是当物质在处于非平衡态时，会析出另外的相，该相以晶体的形式被析出。要使物质通过析晶提纯，必须选择适宜于反应体系的条件，如温度、溶剂等，本发明的制备方法中将N-乙酰氨基葡萄糖溶液浓缩至过饱和状态，然后将溶液冷却至15～25℃并加入醇类或酮类溶剂，优选醇类溶剂，使其结晶从而得到产率高、晶形好、纯度高的精制N-乙酰氨基葡萄糖。
通过上述方法，本发明的N-乙酰氨基葡萄糖制备方法具有所需设备较少，过程简洁，容易进行后处理，成本较低，所使用的乙醇可以回收利用，环保经济，适合大规模的推广和应用的优点，且本发明的制备方法制备的精制N-乙酰氨基葡萄糖纯度可以达到99.9％以上，质量指标均较高，大大提高了其在医药行业中的可利用价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。应当理解，以下描述仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
实施例1
取1kg甲壳素与1L六氟异丙醇、2L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至80℃，浓缩至过饱和状态，降温至25℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为81.6％，纯度为99.91％。
实施例2
取1kg甲壳素与0.5L六氟异丙醇、1.5L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在80℃混合保温反应1小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.5；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至70℃，浓缩至过饱和状态，降温至15℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为82.3％，纯度为99.90％。
实施例3
取1kg甲壳素与1L六氟异丙醇、2L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在65℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2.5；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至90℃，浓缩至过饱和状态，降温至20℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为81.2％，纯度为99.93％。
实施例4
取1kg甲壳素与1L六氟异丙醇、2L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与正丁基吡啶硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至80℃，浓缩至过饱和状态，降温至25℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为72.6％，纯度为99.90％。
实施例5
取1kg甲壳素与3L六氟异丙醇于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至80℃，浓缩至过饱和状态，降温至25℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为68.3％，纯度为98.85％。
实施例6
取1kg甲壳素与3L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至80℃，浓缩至过饱和状态，降温至25℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为71.9％，纯度为99.78％。
实施例7
取1kg甲壳素与0.5L六氟异丙醇、0.5L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至80℃，浓缩至过饱和状态，降温至25℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为63.9％，纯度为99.65％。
实施例8
取1kg甲壳素与1L六氟异丙醇、2L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至90℃，浓缩至过饱和状态，降温至25℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为74.6％，纯度为99.81％。
实施例9
取1kg甲壳素与1L六氟异丙醇、2L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至60℃，浓缩至过饱和状态，降温至25℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为67.5％，纯度为99.76％。
实施例10
取1kg甲壳素与1L六氟异丙醇、2L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至80℃，浓缩至过饱和状态，降温至15℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为70.2％，纯度为99.90％。
实施例11
取1kg甲壳素与1L六氟异丙醇、2L 1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应2小时制得降解液，其中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：2；往制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤，所得滤液在真空条件下加热至80℃，浓缩至过饱和状态，降温至30℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖，通过HPLC法测定其含量，产率为65.0％，纯度为99.91％。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明研发过程中的实例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将甲壳素与氟化试剂、离子液体于超声波搅拌罐中溶解制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；
（2）将步骤（1）制得的精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合制得降解液；
（3）往步骤（2）制得的降解液中加入甲壳素0.5％～1.0％质量分数的活性炭脱色，过滤；
（4）将步骤（3）所得的滤液浓缩，降温，向浓缩液中加入有机溶剂进行结晶，离心过滤得到N-乙酰氨基葡萄糖粗品；
（5）将步骤（4）中制备得到的粗品用无水乙醇浸泡后搅拌过滤，干燥即得所述高纯度N-乙酰氨基葡萄糖；
所述步骤（1）中氟化试剂为六氟异丙醇；所述步骤（1）中离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯中的一种或两种的混合物；所述步骤（1）中氟化试剂与离子液体的体积比为1：2～3；所述步骤（1）中甲壳素与氟化试剂的质量体积比为1：0.5～1。
2.根据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.5～2.5。
3.根据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合降解反应的温度为65～80℃。
4.根据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中精母液与1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合后保温反应1～3小时。
5.据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中过滤是通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行过滤。
6.根据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中滤液浓缩是在真空条件下加热滤液至70～90℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态。
7.根据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中浓缩液和有机溶剂的体积比为1：2～3。
8.根据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中降温是降温至15～25℃。
9.根据权利要求1或7所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中有机溶剂为醇类或酮类溶剂。
10.根据权利要求1或7所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中有机溶剂为乙醇、无水乙醇、丙醇或丙酮。
11.根据权利要求1所述的高纯度N-乙酰氨基葡萄糖的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中粗品与无水乙醇的质量比为1：2～3。
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