CN110713501B - 一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法 - Google Patents

一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，公开了一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法。该制备方法包括以下步骤：(1)将甲壳素与1‑丁基‑3‑甲基咪唑硫酸甲酯、硫酸混合制得粗母液，过滤得精母液与1‑丙基璜酸基‑3‑甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合制得降解液；对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，过滤，脱色，滤液浓缩，降温，结晶，得到硫酸氨基葡萄糖粗品溶于水，加入钙盐制备氨基葡萄糖硫酸钙盐。该制备方法先制备一种不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖，再加入钙盐制备得到氨基葡萄糖硫酸钙盐，工艺简单，成本较低，环保经济，所得氨基葡萄糖硫酸钙盐可以作为无使用禁忌的治疗骨关节炎药物，且适用于同时患有骨质疏松症和骨关节炎的患者。

Description

一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体是涉及一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法。
背景技术
氨基糖类通常作为复杂寡糖类和多糖类中的单糖残基，氨基葡萄糖是单糖葡萄糖的氨基衍生物。氨基葡萄糖硫酸盐可以明显缓解关节炎及风湿病患者的疼痛及改善、预防、治疗及修复结缔组织损伤，对骨骼和关节炎发炎也有一定的疗效，同时也有助于急性、慢性炎症的愈合，因此对心脏病、肺炎也有一定的疗效抑制癌细胞或纤维细胞的过度生长，对癌症和恶性肿瘤起到抑制和治疗作用。
现有的氨基葡萄糖的制备方法，主要有通过微生物发酵法制备氨基葡萄糖，化学法制备氨基葡萄糖，酶解制备氨基葡萄糖。然而，对目前已经上市的硫酸氨基葡萄糖产品成分分析可以发现，市面上销售的硫酸氨基葡萄糖类产品均是其复盐产品，这些产品含有10-20％左右的氯化钠/氯化钾。而复盐产品中含有的钠、钾、氯对心血管病、肾病、高钾症患者属使用禁忌。此外，心血管病、肾病、高钾症患者一般为中老年群体，骨质疏松症也是中老年人常患疾病之一，其主要的原因是由于新陈代谢的退化导致钙的缺失。因此，对于中老年骨质疏松症和骨关节炎患者而言，开发一种氨基葡萄糖硫酸钙盐产品对其健康具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述背景技术的不足，提供了一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，该方法中制得的硫酸氨基葡萄糖纯度高，几乎不含钠、钾，适合于患有骨质疏松症、骨关节炎患者使用，即使患者还患有心血管疾病、高钾症、肾病等病症。
为达到本发明的目的，本发明氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法包括以下步骤：
(1)将甲壳素与1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、质量浓度为20％～30％的硫酸混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；
(2)将步骤(1)制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合制得降解液；
(3)用质量浓度为13％～17％的硫酸作为脱乙酰剂，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；
(4)往步骤(3)所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤；
(5)将步骤(4)所得的滤液浓缩，降温，向浓缩液中加入有机溶剂进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；
(6)将步骤(5)中制备得到的粗品用无水乙醇浸泡后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％～98％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐。
进一步地，所述步骤(1)中搅拌时控制温度为35～45℃。
进一步地，所述步骤(1)中1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯与质量浓度为20％～30％的硫酸的体积比为1：2～3；优选地，所述步骤(1)中甲壳素与1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯的质量体积比为1：1～2。
进一步地，所述步骤(2)中精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.0～1.5。
进一步地，所述步骤(2)中精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合的反应温度为70～80℃。
进一步地，所述步骤(2)中精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合后保温反应3～4小时。
进一步地，所述步骤(3)中过滤是通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行膜过滤。
进一步地，所述步骤(3)中脱乙酰反应的温度为113～120℃，脱乙酰反应时间为1～4h。
进一步地，所述步骤(5)中滤液浓缩是在真空条件下加热滤液至80～90℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态。
进一步地，所述步骤(5)中浓缩液和有机溶剂的体积比为1：2～3。
进一步地，所述步骤(5)中降温是降温至20～26℃。
进一步地，所述步骤(5)中有机溶剂为醇类或酮类溶剂，例如乙醇、无水乙醇、丙醇或丙酮。
进一步地，所述步骤(6)中粗品与无水乙醇的质量比为1：2.5～3.5。
进一步地，所述步骤(6)中钙盐选自碳酸钙、氢氧化钙、碳酸氢钙中的一种或多种。
本发明制备方法先制备一种不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖，再加入钙盐制备得到氨基葡萄糖硫酸钙盐，所得氨基葡萄糖硫酸钙盐收率高，纯度可以达到99.5％以上，可以作为无使用禁忌的治疗骨关节炎药物，且适用于同时患有骨质疏松症和骨关节炎的患者，制备方法工艺简单，成本较低，所使用的溶剂可以回收利用，环保经济，适合大规模的推广和应用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。应当理解，以下描述仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
实施例1
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为82.2％，纯度为99.96％。
实施例2
取1kg甲壳素与2L1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、4L质量浓度为20％的硫酸在温度为35℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在80℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1；用质量浓度为13％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为113℃，反应时间为4h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至90℃，浓缩至过饱和状态，降温至26℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为98％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为82.7％，纯度为99.95％。
实施例3
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、2L质量浓度为30％的硫酸在温度为45℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在70℃混合保温反应4小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.5；用质量浓度为17％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为120℃，反应时间为1h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至20℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为96％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为82.3％，纯度为99.95％。
实施例4
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为15％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为73.1％，纯度为98.87％。
实施例5
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为35％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为75.8％，纯度为99.90％。
实施例6
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为30℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为75.2％，纯度为99.85％。
实施例7
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为50℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为80.9％，纯度为97.41％。
实施例8
取1kg甲壳素与4L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为69.6％，纯度为99.80％。
实施例9
取1kg甲壳素与4L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为71.3％，纯度为99.95％。
实施例10
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在65℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为73.2％，纯度为99.90％。
实施例11
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在85℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为77.5％，纯度为97.08％。
实施例12
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为110℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为75.9％，纯度为99.91％。
实施例13
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为105℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为69.5％，纯度为99.30％。
实施例14
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为125℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至23℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为79.0％，纯度为97.15％。
实施例15
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至15℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为81.7％，纯度为96.49％。
实施例16
取1kg甲壳素与1L 1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、3L质量浓度为25％的硫酸在温度为40℃的条件下混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；将制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体在75℃混合保温反应3小时制得降解液，其中精母液与与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.25；用质量浓度为15％的硫酸作为脱乙酰剂，控制温度为115℃，反应时间为2h，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；往所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤，所得滤液在真空条件下加热至85℃，浓缩至过饱和状态，降温至30℃，向浓缩液中加入无水乙醇进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；用2～3倍于粗品质量的无水乙醇浸泡制备得到的粗品后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3～5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐，通过HPLC法测定其含量，产率为75.3％，纯度为99.95％。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的实例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将甲壳素与1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯、质量浓度为20％～30％的硫酸混合搅拌制得粗母液，再使用隔膜泵连续泵入微孔膜过滤器进行过滤制得精母液；
（2）将步骤（1）制得的精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合制得降解液；
（3）用质量浓度为13％～17％的硫酸作为脱乙酰剂，对降解液进行脱乙酰反应，往溶液中加入氢氧化钙固体，调pH值至6.0～7.0，将析出的沉淀过滤除去得滤液；
（4）往步骤（3）所得滤液中加入甲壳素质量0.3％～0.8％的活性炭脱色，过滤；
（5）将步骤（4）所得的滤液浓缩，降温，向浓缩液中加入有机溶剂进行结晶，离心过滤得到硫酸氨基葡萄糖粗品；
（6）将步骤（5）中制备得到的粗品用无水乙醇浸泡后搅拌过滤，溶于水，加入钙盐，搅拌，在冰浴条件下向其中加入质量浓度为95％～98％的硫酸溶液，至pH＝3～4，继续反应3~5h，得混合溶液，按体积比，再加入1～3倍混合溶液体积的无水乙醇，搅拌后静置，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入4～6倍粘稠状溶液体积的无水乙醇，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得氨基葡萄糖硫酸钙盐；
所述步骤（1）中搅拌时控制温度为35～45℃；所述步骤（2）中精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合的反应温度为70～80℃；所述步骤（3）中脱乙酰反应的温度为113～120℃，脱乙酰反应时间为1～4h；所述步骤（5）中滤液浓缩是在真空条件下加热滤液至80～90℃，将溶液进行浓缩至过饱和状态；所述步骤（5）中降温是降温至20～26℃。
2.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯与质量浓度为20％～30％的硫酸的体积比为1：2～3。
3.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中甲壳素与1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯的质量体积比为1：1～2。
4.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体的体积比为1：1.0～1.5。
5.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中精母液与1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体混合后保温反应3～4小时。
6.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中过滤是通过微孔过滤器或超微孔过滤器进行膜过滤。
7.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中浓缩液和有机溶剂的体积比为1：2～3。
8.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中有机溶剂为醇类或酮类溶剂。
9.根据权利要求8所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中有机溶剂为乙醇、丙醇或丙酮。
10.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中粗品与无水乙醇的质量比为1：2.5～3.5。
11.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钙盐的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中钙盐选自碳酸钙、氢氧化钙、碳酸氢钙中的一种或多种。
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