CN101531688A - 一种硫酸氨基葡萄糖钙盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种硫酸氨基葡萄糖钙盐及其制备方法，涉及一种复盐化合物，尤其是涉及一种可以同时治疗骨关节炎和骨质疏松症的硫酸氨基葡萄糖钙盐及其制备方法。提供一种可以同时治疗和预防骨关节炎和骨质疏松症的硫酸氨基葡萄糖钙盐及其制备方法。将钙盐加入到不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖水溶液中，搅拌，得混合溶液A，在冰浴条件下在混合溶液A中加入硫酸溶液，至pH＝1～6，继续反应，得混合溶液B，按体积比，再加入2～4倍混合溶液B体积的溶剂，搅拌后静置，得混合溶液C，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入2～8倍粘稠状溶液体积的溶剂，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体。

Description

一种硫酸氨基葡萄糖钙盐及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复盐化合物，尤其是涉及一种可以同时治疗骨关节炎和骨质疏松症的硫酸氨基葡萄糖钙盐及其制备方法。

背景技术

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病，在全球范围内是最常见的一种关节病变，其发病率随年龄而增加，骨关节炎的发病无地域及种族差异。硫酸氨基葡萄糖是一种改善骨关节炎症状的药物及软骨保护剂，是关节软骨中的基本成分，可刺激软骨细胞蛋白多糖的合成，抑制胶原酶，并可阻止损伤细胞的起氧化物自由基的产生，恢复某些损伤的软骨细胞。经过国内外多次短程和长程随机双盲观察硫酸氨基葡萄糖治疗膝关节炎的结果，表明该产品既能抗炎止痛，又有延缓膝关节炎发展的作用，体外实验也证实其对软骨代谢有良好的作用，被认为第一个改善骨关节炎病情的药物。

目前已经上市的硫酸氨基葡萄糖产品均为复盐产品，一般含有20％左右的氯化钠或17％左右的氯化钾，对中老年人易患的心血管病、肾病、高钾症等有使用禁忌，限制了硫酸氨基葡萄糖的使用范围。

骨质疏松症也是中老年人常见的疾病之一，其主要的原因是由于新陈代谢的退化导致钙的缺失。因此，单独补充钙盐或钙盐与其它药物合用可以治疗骨质疏松。

我国人口老龄化的趋势越来越严重，老年患者用药不仅是国内医药界的研究重点，也是国外众多大型医药公司及研究所的研究重点。骨关节炎和骨质疏松作为世界性的常见病和多发病，给社会造成巨大压力，我国的骨关节炎和骨质疏松患者约占总人口的10％，50岁以上的人口发病率更是高达60％-70％。由于中老年患者往往容易同时患有骨关节炎和骨质疏松症，因此一种针对两种病症同时进行治疗并且使用禁忌较少、安全可靠的药物对老年人的身体健康具有极大的意义。专利200710024039.7中，王效山利用氨基葡萄糖水溶液与钙盐反应制备氨基葡萄钙配合物，钙与氨基葡萄糖的配合较差，且加入的离子较多，导致后处理过程比较麻烦。本文直接利用不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖在水溶液中与钙盐进行反应，制备得到高纯度的硫酸氨基葡萄糖钙盐，制备过程简单，适合工业化生产的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以同时治疗和预防骨关节炎和骨质疏松症的硫酸氨基葡萄糖钙盐及其制备方法。

本发明所述硫酸氨基葡萄糖钙盐为复盐化合物，其分子式为：

n为分子式中钙离子个数；所述的n可为0.5～4。

氨基葡萄糖铵盐：

简称为GSH⁺。

本发明所述硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法的具体步骤如下：

将钙盐加入到不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖水溶液中，搅拌，得混合溶液A，在冰浴条件下在混合溶液A中加入硫酸溶液，至pH＝1～6，继续反应，得混合溶液B，按体积比，再加入2～4倍混合溶液B体积的溶剂，搅拌后静置，得混合溶液C，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入2～8倍粘稠状溶液体积的溶剂，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体。

所述钙盐可为碳酸钙，氢氧化钙或碳酸氢钙等，所述硫酸氨基葡萄糖为不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖水溶液按质量百分比的浓度最好为15％～30％。所述将钙盐加入到不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖溶液最好以固体状态钙盐加入，按摩尔比，钙盐的加入量最好为硫酸盐∶硫酸氨基葡萄糖＝(0.5～4)∶1。所述硫酸溶液按质量百分比的浓度最好为98％。所述在冰浴条件下在混合溶液A中加入硫酸溶液之前最好将混合溶液A保存在温度0℃以下。所述继续反应的时间最好为3～6h。所述再加入2～4倍混合溶液B体积的溶剂最好为乙醇或丙酮等。所述倒出上层清液后加入2～8倍粘稠状溶液体积的溶剂最好为乙醇或丙酮等。

本发明以不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖为起始原料，与钙盐反应制备得到了一种安全高效的硫酸氨基葡萄糖钙盐，硫酸氨基葡萄糖钙盐既保留了不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖安全高效的骨关节炎治疗作用，又可以补充人体所需要的钙，提高了药物的疗效，又减少病人服药量及服药次数，方便了病人，降低了病人的费用，对以骨关节炎和骨质疏松症为主要特征的老年人骨科疾病有着重要的临床治疗意义和极大的社会效益，具有良好的发展前景。同时所制得的硫酸氨基葡萄糖钙盐纯度较高，一般可以达到99.5％，不含钾、钠、氯离子，对中老年人易患的心血管病、肾病、高钾症等无使用禁忌。并且制备方法简单，适合工业化生产，弥补当前补钙及治疗骨关节炎药物的不足。

具体实施方式

下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

将碳酸钙(10.2g，0.1mol)加入到30％的硫酸氨基葡萄糖溶液(304.5g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝4，继续剧烈搅拌3h，然后加入600mL丙酮溶剂，搅拌0.5h后静置，倒出上层清液后加入600mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体101.7g(产率，97％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·1/2Ca²⁺SO₄ ^2-。

所述硫酸氨基葡萄糖可采用厦门蓝湾科技有限公司生产的不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖产品。

实施例2

将碳酸钙(10.1g，0.1mol)加入到26％的硫酸氨基葡萄糖溶液(175g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝3，继续剧烈搅拌4h，然后加入500mL丙酮溶剂，搅拌2h后静置，倒出上层清液后加入100mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体55.1g(产率，93％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例3

将碳酸钙(20.1g，0.2mol)加入到23％的硫酸氨基葡萄糖溶液(198g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝1，继续剧烈搅拌5h，然后加入800mL乙醇溶剂，搅拌1.5h后静置，倒出上层清液后加入600mL的乙醇溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体69.2g(产率，95％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·2Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例4

将碳酸钙(30.5g，0.3mol)加入到19％的硫酸氨基葡萄糖溶液(240g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝5，继续剧烈搅拌6h，然后加入800mL乙醇溶剂，搅拌2h后静置，倒出上层清液后加入600mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体74.3g(产率，86％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·3Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例5

将碳酸钙(40.3g，0.4mol)加入到15％的硫酸氨基葡萄糖溶液(304g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝6，继续剧烈搅拌6h，然后加入700mL丙酮溶剂，搅拌1.8h后静置，倒出上层清液后加入1000mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体88.0g(产率，88％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·4Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例6

碳酸钙(20.2g，0.2mol)加入到30％的硫酸氨基葡萄糖溶液(152.2g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝2，继续剧烈搅拌3.5h，然后加入300mL乙醇溶剂，搅拌1h后静置，倒出上层清液后加入200mL的乙醇溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体67.7g(产率，93％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·2Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例7

将氢氧化钙(7.4g，0.1mol)加入到24％的硫酸氨基葡萄糖溶液(380.0g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝1，继续剧烈搅拌5h，然后加入1000mL丙酮溶剂，搅拌2h后静置，倒出上层清液后加入600mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体96.5g(产率，92％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·1/2Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例8

将氢氧化钙(22.2g，0.3mol)加入到20％的硫酸氨基葡萄糖溶液(228.0g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝4，继续剧烈搅拌4h，然后加入800mL丙酮溶剂，搅拌1.4h后静置，倒出上层清液后加入700mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体72.6g(产率，84％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·3Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例9

将氢氧化钙(22.2g，0.3mol)加入到15％的硫酸氨基葡萄糖溶液(456.0g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝3，继续剧烈搅拌6h，然后加入1000mL丙酮溶剂，搅拌2h后静置，倒出上层清液后加入900mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体88.5g(产率，81％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·2Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例10

将碳酸氢钙(16.2g，0.1mol)加入到30％的硫酸氨基葡萄糖溶液(304.0g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝1，继续剧烈搅拌3h，然后加入600mL丙酮溶剂，搅拌1.4h后静置，倒出上层清液后加入400mL的乙醇溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体101.4g(产率，95％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·1/2Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例11

将碳酸氢钙(48.6g，0.3mol)加入到20％的硫酸氨基葡萄糖溶液(228.0g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝4，继续剧烈搅拌4h，然后加入800mL丙酮溶剂，搅拌1.6h后静置，倒出上层清液后加入700mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体78.2g(产率，88％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·3Ca²⁺SO₄ ^2-。

实施例12

将碳酸氢钙(16.2g，0.1mol)加入到18％的硫酸氨基葡萄糖溶液(126.6g)中，磁力搅拌器剧烈搅拌至均匀，在冰浴条件下慢慢持续地滴加98％的浓硫酸溶液，保持温度在0℃以下，滴加硫酸至溶液的pH＝3，继续剧烈搅拌6h，然后加入500mL丙酮溶剂，搅拌2h后静置，倒出上层清液后加入100mL的丙酮溶剂，搅拌至白色固体析出，快速过滤，真空干燥，得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体62.6g(产率，86％)，分子式为(GSH⁺)₂SO₄ ^2-·2Ca²⁺SO₄ ^2-。

Claims (10)

1.一种硫酸氨基葡萄糖钙盐，其特征在于其分子式为：

n为分子式中钙离子个数。

2.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐，其特征在于所述的n为0.5～4。

3.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

将钙盐加入到不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖水溶液中，搅拌，得混合溶液A，在冰浴条件下在混合溶液A中加入硫酸溶液，至pH＝1～6，继续反应，得混合溶液B，按体积比，再加入2～4倍混合溶液B体积的溶剂，搅拌后静置，得混合溶液C，倒出上层清液后得到粘稠状溶液，加入2～8倍粘稠状溶液体积的溶剂，搅拌至白色固体析出，过滤，干燥得白色硫酸氨基葡萄糖钙盐固体。

4.如权利要求3所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于所述钙盐为碳酸钙，氢氧化钙或碳酸氢钙。

5.如权利要求3所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于所述硫酸氨基葡萄糖为不含钾、钠、氯离子的硫酸氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖水溶液按质量百分比的浓度为15％～30％。

6.如权利要求3所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于所述将钙盐加入到不含钾、钠、氯的硫酸氨基葡萄糖溶液以固体状态钙盐加入。

7.如权利要求3或4所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于按摩尔比，钙盐的加入量为硫酸盐∶硫酸氨基葡萄糖＝(0.5～4)∶1。

8.如权利要求3所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于所述硫酸溶液按质量百分比的浓度为98％。

9.如权利要求3所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于所述在冰浴条件下在混合溶液A中加入硫酸溶液之前，将混合溶液A保存在温度0℃以下。

10.如权利要求3所述一种硫酸氨基葡萄糖钙盐的制备方法，其特征在于所述再加入2～4倍混合溶液B体积的溶剂为乙醇或丙酮；所述倒出上层清液后加入2～8倍粘稠状溶液体积的溶剂为乙醇或丙酮。