CN104530144B - 制备硫酸氨基葡萄糖的反应装置及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备硫酸氨基葡萄糖的反应装置包括具有三个口的三颈圆底烧瓶、离子交换柱及蠕动泵；离子交换柱上、下两端通过一回流管道与三颈圆底烧瓶的两个口分别连接形成一回流通路，蠕动泵设置在回流管道上，离子交换柱设有内、外两层，外层与温水管道连通；还公开了利用该装置制备硫酸氨基葡萄糖的方法，包括脱乙酰基反应、冷冻或喷雾干燥等步骤，所生产的硫酸氨基葡萄糖不含钾、纳、氯，纯度高，有效的降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及单糖生产领域，具体为一种制备硫酸氨基葡萄糖的反应装置及其制备方法。
背景技术
高纯硫酸氨基葡萄糖是专门用来治疗和预防骨关节炎的产品，由于不含钾、钠、氯离子，对心血管病、肾病、高钾血症患者无使用禁忌，适合长期服用。目前不含钾、钠、氯离子的高纯硫酸氨基葡萄糖的制备方法主要有三个途径。
一是从甲壳素为原料进行制备，这个方法反应过程较为复杂，杂质多，操作复杂不易控制，制备成本较高；二是利用盐酸氨基葡萄糖为原料通过离子交换的形式进行制备，该方法过程较简单，但是要求原料溶液的浓度较低，导致所得产品溶液的浓度极低，干燥成本较高；三是利用N-乙酰氨基葡萄糖为原料，脱乙酰基后加入硫酸得到硫酸氨基葡萄糖，专利WO 2005/056525利用固体酸水解进行脱乙酰，但温度较高，对树脂的质量要求较高，增加了制备成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高纯硫酸氨基葡萄糖的反应装置及制备方法，为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
制备硫酸氨基葡萄糖的反应装置，包括具有三个口的三颈圆底烧瓶、离子交换柱及蠕动泵；所述的离子交换柱上、下两端通过一回流管道与三颈圆底烧瓶的两个口分别连接形成一回流通路，蠕动泵设置在回流管道上，所述的离子交换柱设有内、外两层，外层与温水管道连通。
其中，所述的离子交换柱为长圆柱形，其高度尺寸为外层直径尺寸的5~10倍。
本发明还公开了制备硫酸氨基葡萄糖的方法，包括以下步骤，
S1.溶解搅拌：将150g的N-乙酰氨基葡萄糖溶解于250～300mL纯化水中，加入三颈圆底烧瓶中，搅拌溶解；
S2.反应前准备：在离子交换柱内层装入阴离子交换树脂，装入的树脂体积为内层体积的90%以上，将步骤S1的三颈圆底烧瓶的两个口接入回流管道中，第三个口通入氮气3～6分钟，排出三颈圆底烧瓶及回流管道中的空气；
S3.脱乙酰基反应：往温水管道中通入45℃～60℃的温水，使温水进入离子交换柱外层形成循环流动，启动蠕动泵，三颈圆底烧瓶中的N-乙酰氨基葡萄糖溶液进入交换柱内层与阴离子交换树脂进行脱乙酰基反应；利用配备紫外检测器的HPLC检测三颈圆底烧瓶中的N-乙酰氨基葡萄糖，当HPLC检测不到N-乙酰氨基葡萄糖，反应结束；
S4.水洗树脂：将三颈圆底烧瓶取出，将装有纯化水的烧杯接入蠕动泵进水管，启动蠕动泵，纯化水进入离子交换柱内，水洗树脂直至流出液pH试纸检测显中性，利用Elson-Morgan显色法，检测流出液内的氨基葡萄糖含量，合并呈显色反应的流出液至三颈圆底烧瓶中；
S5.硫酸氨基葡萄糖制备：将步骤S4后得到的三颈圆底烧瓶中的溶液冷却至-5℃以下，搅拌条件下逐滴加入浓度大于70%的浓硫酸至溶液的PH值为3.5～4.5，冷却后干燥即得硫酸氨基葡萄糖。
进一步地，步骤S2中所述的阴离子交换树脂为强碱型阴离子交换树脂。
优选地，步骤S3中HPLC的检测参数设置为：紫外检测器，色谱柱C18柱，柱温30℃，波长195nm，步骤S4中采用Elson-Morgan显色法时波长设置为527nm。
进一步地，所述的步骤S5中，冷却后的干燥方法采用喷雾干燥或冷冻干燥，采用喷雾干燥法时喷雾干燥进风温度为120℃～160℃，出风温度60℃～90℃，喷雾干燥塔的热风流量70%～90%；采用冷冻干燥法冷冻温度-40℃～-60℃，压力10～30pa。
采用以上技术方案后，本发明具有以下有益效果：
1、本发明的反应装置简单，制备过程简单，操作容易，利用碱性树脂脱乙酰基，反应条件温和，对于反应原料的要求不高，只需用常规树脂即可实现，有效降低了生产成本，提高了生产效率。脱乙酰反应过程为封闭式反应，实现氮气完全保护，避免反应过程中氨基葡萄糖发生褐变，保证产品质量。
2、本发明反应生产的硫酸氨基葡萄糖不含钾、纳、氯离子，产率在90%～95%，产品的质量高，对心血管病、肾病、高钾血症患者无使用禁忌，适合长期服用。
附图说明
图1为本发明反应装置的结构示意图；
图2为本发明实施例一反应过程中N-乙酰氨基葡萄糖(NAG)与氨基葡萄糖(GS)随着反应时间的浓度值变化示意图；
图3为N-乙酰氨基葡萄糖液相色谱图；
图4为硫酸氨基葡萄糖质谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。
如图1所示，本发明公开了制备硫酸氨基葡萄糖的反应装置，包括三颈圆底烧瓶1、离子交换柱2及蠕动泵3；三颈圆底烧瓶1有三个口11、12、13，离子交换柱2上、下两端通过一回流管道4与三颈圆底烧瓶1的两个口11、12分别连接形成一回流通路，蠕动泵3设置在回流管道4上，离子交换柱2设有内层21、外层22，外层22与温水管道5连通。离子交换柱2为长圆柱形，其高度尺寸为外层直径尺寸的5~10倍，本实施中离子交换柱的内层直径为6cm，外层直径为10cm，高度为70cm。离子交换柱设置为长圆柱形，使反应过程更加充分。
采用上述反应装置制备硫酸氨基葡萄糖的主要原料如下：
1.N-乙酰氨基葡萄糖（化学名:2-乙酰氨基-2脱氧-D-氨基葡萄糖，分子式:C8H15NO6 ）可从市场上直接购得；
2.纯化水（饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何添加剂），本发明的纯化水为GMP认证制药用纯化水；
3.阴离子交换树脂，采用强碱型阴离子交换树脂，实施例采用氢氧型阴离子交换树脂：201 x 4 (711#) 阴离子交换树脂或D202SC阴离子交换树脂；可从市场上直接购得；
本发明反应的关键是要脱除乙酰基，脱除乙酰基一般使用酸或碱，如果使用液态形式的酸或碱将导致脱除后的乙酰基转换成乙酸或乙酸盐的形式继续存在溶液中，增加后处理的成本，本发明采用离子交换树脂，可以方便的实现乙酸或乙酸盐的分离，所形成的乙酸盐直接结合在碱性阴离子交换树脂中，烧瓶内只有未成盐的氨基葡萄糖，只要加入硫酸就可以得到硫酸氨基葡萄糖。以下为具体的实施例：
实施例一
按以下步骤制备硫酸氨基葡萄糖：
S1.将150g的N-乙酰氨基葡萄糖溶解于250mL纯化水中(0.6g/mL)，加入三颈圆底烧瓶中，搅拌溶解；
S2.在离子交换柱内层装入201 x 4 (711#) 阴离子交换树脂，装入的树脂体积为内层体积的90%以上，将三颈圆底烧瓶的两个口接入回流管道中，第三个口通入氮气3~6分钟，排出三颈圆底烧瓶及回流管道中的空气；
S3.往温水管道中通入45℃的温水，使温水进入离子交换柱外层形成循环流动，启动蠕动泵，进行反应；在三颈圆底烧瓶外配紫外检测器进行HPLC检测。当三颈圆底烧瓶中HPLC检测不到N-乙酰氨基葡萄糖，反应结束；
图2为反应过程中N-乙酰氨基葡萄糖(NAG)与氨基葡萄糖(GS)随着反应时间的浓度值。由图2可知，随着NAG的减少，GS的量逐渐增加，约3小时后，NAG基本消失，GS达到最高值，反应结束。
S4.反应结束后将三颈圆底烧瓶取出，将装有纯化水的烧杯接入蠕动泵进水管，启动蠕动泵，纯化水进入离子交换柱内，水洗树脂直至流出液pH试纸检测显中性，利用Elson-Morgan显色法（波长：527nm）检测流出液中的氨基葡萄糖，合并呈显色反应的流出液至三颈圆底烧瓶中；
S5.将三颈圆底烧瓶中的溶液冷却至-5℃以下，搅拌条件下逐滴加入浓度大于70%的浓硫酸至溶液的PH值为3.5~4.5，采用喷雾干燥法干燥，喷雾干燥进风温度为120℃～160℃，出风温度60℃～90℃，喷雾干燥塔的热风流量70%～90%，最终得硫酸氨基葡萄糖。
1.在上述的基础上通过改变反应的温度，进行七组实验测定，进而判定较佳的反应温度。实验数据如表1所示：
表1
通过以上的实验可以发现，45-60℃是一个比较理想的反应条件，低于45℃时，N-乙酰氨基葡萄糖无法完全脱除乙酰基，导致最终得到的硫酸氨基葡萄糖中含有少量的N-乙酰氨基葡萄糖，通过Elson-Morgan方法检测硫酸氨基葡萄糖纯度，纯度较低；当反应温度高于60℃，所得到的产品呈黄色，硫酸氨基葡萄糖纯度较低，初步判断应该是少量阴离子交换树脂脱落引起。
2.通过实验检测反应后有约10%的氨基葡萄糖留存在离子交换柱及回流管道内，本发明通过步骤S4水洗树脂，将离子交换柱内的氨基葡萄糖合并至三颈圆底烧瓶中，大大的提高了最终产率，经检测最终的产品产率达到90%以上。
实施例二
S1.将150g的N-乙酰氨基葡萄糖溶解于300mL纯化水中(0.5g/mL)，加入三颈圆底烧瓶中，搅拌溶解；
S2.在离子交换柱内层装入D202SC阴离子交换树脂，装入的树脂体积为内层体积的90%以上，将三颈圆底烧瓶的两个口接入回流管道中，第三个口通入氮气3~6分钟，排出三颈圆底烧瓶及回流管道中的空气；
S3.往温水管道中通入60℃的温水，使温水进入离子交换柱外层形成循环流动，启动蠕动泵，进行反应；利用配备紫外检测器的HPLC检测三颈圆底烧瓶中的N-乙酰氨基葡萄糖，HPLC的检测参数设置为：紫外检测器，色谱柱C18柱，柱温30℃，波长195nm，上述条件下的N-乙酰氨基葡萄糖的液相色谱图如图3所示。当三颈圆底烧瓶中HPLC检测不到N-乙酰氨基葡萄糖，反应结束；
S4.反应结束后将三颈圆底烧瓶取出，将装有纯化水的烧杯接入蠕动泵进水管，启动蠕动泵，纯化水进入离子交换柱内，水洗树脂直至流出液pH试纸检测显中性，利用Elson-Morgan显色法（波长：527nm）检测流出液中的氨基葡萄糖，合并呈显色反应的流出液至三颈圆底烧瓶中；
S5.将三颈圆底烧瓶中的溶液冷却至-5℃以下，搅拌条件下逐滴加入浓度大于70%的浓硫酸至溶液的PH值为3.5~4.5，采用冷冻干燥法冷冻温度-40℃～-60℃，压力10～30pa，最终得硫酸氨基葡萄糖：
，图4为该硫酸氨基葡萄糖质谱图。
本发明利用N-乙酰氨基葡萄糖制备硫酸氨基葡萄糖，由于没有使用含有钾、钠、氯离子的原料，不需要担心相关离子的引入问题，制备得到不含钾、钠、氯离子的高纯硫酸氨基葡萄糖，对心血管病、肾病、高钾血症患者无使用禁忌， 适用范围广，适合长期服用。
Claims (4)
1.制备硫酸氨基葡萄糖的方法，采用制备硫酸氨基葡萄糖的反应装置，该反应装置包括具有三个口的三颈圆底烧瓶、离子交换柱及蠕动泵；所述的离子交换柱上、下两端通过一回流管道与三颈圆底烧瓶的两个口分别连接形成一回流通路，蠕动泵设置在回流管道上，所述的离子交换柱设有内、外两层，外层与温水管道连通，其特征在于，包括以下步骤，
S1.溶解搅拌：将150g的N-乙酰氨基葡萄糖溶解于250～300mL纯化水中，加入三颈圆底烧瓶中，搅拌溶解；
S2.反应前准备：在离子交换柱内层装入阴离子交换树脂，装入的树脂体积为内层体积的90％以上，将步骤S1的三颈圆底烧瓶的两个口接入回流管道中，第三个口通入氮气3～6分钟，排出三颈圆底烧瓶及回流管道中的空气；
S3.脱乙酰基反应：往温水管道中通入45℃～60℃的温水，使温水进入离子交换柱外层形成循环流动，启动蠕动泵，三颈圆底烧瓶中的N-乙酰氨基葡萄糖溶液进入交换柱内层与阴离子交换树脂进行脱乙酰基反应；利用配备紫外检测器的HPLC检测三颈圆底烧瓶中的N-乙酰氨基葡萄糖，当HPLC检测不到N-乙酰氨基葡萄糖，反应结束；
S4.水洗树脂：将三颈圆底烧瓶取出，将装有纯化水的烧杯接入蠕动泵进水管，启动蠕动泵，纯化水进入离子交换柱内，水洗树脂直至流出液pH试纸检测显中性，利用Elson-Morgan显色法，检测流出液内的氨基葡萄糖含量，合并呈显色反应的流出液至三颈圆底烧瓶中；
S5.硫酸氨基葡萄糖制备：将步骤S4后得到的三颈圆底烧瓶中的溶液冷却至-5℃以下，搅拌条件下逐滴加入浓度大于70％的浓硫酸至溶液的PH值为3.5～4.5，冷却后干燥即得硫酸氨基葡萄糖。
2.如权利要求1所述的制备硫酸氨基葡萄糖的方法，其特征在于：步骤S2中所述的阴离子交换树脂为强碱型阴离子交换树脂。
3.如权利要求1所述的制备硫酸氨基葡萄糖的方法，其特征在于：步骤S3中HPLC的检测参数设置为：紫外检测器，色谱柱C18柱，柱温30℃，波长195nm，步骤S4中采用Elson-Morgan显色法时波长设置为527nm。
4.如权利要求1所述的制备硫酸氨基葡萄糖的方法，其特征在于：所述的步骤S5中，冷却后的干燥方法采用喷雾干燥或冷冻干燥，采用喷雾干燥法时喷雾干燥进风温度为120℃～160℃，出风温度60℃～90℃，喷雾干燥塔的热风流量70％～90％；采用冷冻干燥法冷冻温度-40℃～-60℃，压力10～30pa。
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