CN108484448A

CN108484448A - 一锅法合成n-氨甲酰谷氨酸的方法

Info

Publication number: CN108484448A
Application number: CN201810389089.3A
Authority: CN
Inventors: 吴伟伟; 李健雄
Original assignee: HUBEI HUNTIDE BIOTECH Co Ltd
Current assignee: HUBEI HUNTIDE BIOTECH Co Ltd
Priority date: 2018-04-27
Filing date: 2018-04-27
Publication date: 2018-09-04

Abstract

本发明公开了一锅法合成N‑氨甲酰谷氨酸的方法，属于合成技术领域。该方法包括：以水为溶剂，以谷氨酸和氰酸盐为原料，加碱调节pH至11‑13，在50‑90℃条件下反应2‑4小时后降至室温静置10‑15h，加酸调节pH至中性，加入催化剂脲丙酸，于10‑20℃静置1‑4h，过滤、重结晶和干燥后得到产品；所述谷氨酸和氰酸盐的摩尔比为1:1.0‑1.6，所述脲丙酸与谷氨酸的摩尔比为0.5‑0.8:1。本发明以谷氨酸、氰酸钾为原料一锅法经过亲核加成后重结晶合成N‑氨甲酰谷氨酸，测得熔点152‑155℃，收率>55%，含量大于92%。具有原料便宜易得、操作简单、反应条件温和和适宜工业化生产等优点。

Description

一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法

技术领域

本发明属于合成技术领域，具体公开了一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法。

背景技术

N-乙酰谷氨酸（N-Acetyl glutamic acid， NAG）是精氨酸的内源合成途径第一个合成酶—氨基甲酰磷酸合成酶I（Carbamyl phosphate synthase 1，CPSI）的变构激活剂。由于NAG缺乏导致NAG合成酶的缺乏，从而造成机体高血氨症和神经系统后遗症甚至死亡。N-氨甲酰谷氨酸（N-Carbamyl-L-glutamate，NCG），是NAG激活CPSI的合成类似物，商品名为精氨酸生素（Arginine activator additive， AAA），分子式为C6H10N2O5，相对分子量190.15，CAS（美国化学文摘服务社）编号为1188-38-1。纯品为一种物理性质稳定的无色半透明晶体或白色结晶性粉末，无异味，在水中溶解度随温度升高而增加，微溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。

国内外研究资料表明NCG作为一种绿色、高效的功能性氨基酸促进剂，具有极高的药用价值。NCG作为代谢类疾病药物已经应用于临床治疗，如治疗NAG合成酶缺乏引起的高血氨症病人后，同位素标记15N，血氨和血中谷氨酰胺含量显著降低，血清尿素提高2--3倍，能够使病人症状得到有效缓解；用NCG治疗甲基丙二尿酸症的病人，显著增加了尿素含量，同时降低了血中谷氨酰胺、丙氨酸和甘氨酸含量，表明NCG的摄入通过影响氮代谢来缓解甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，从而改善病情。另一方面作为营养强化剂或者保健品可以显著增加肌肉产量，被用于许多流行的健美运动促进肌肉增长产品中。此外，NCG作为精氨酸内源激活剂以提高机体精氨酸含量、改善动物生产和健康为目的，在饲料行业以饲料添加剂加入日粮中对机体内源性精氨酸的调控中具有明显的效果。体内和体外实验证明，NCG促进了14日龄仔猪小肠上皮细胞瓜氨酸和精氨酸的合成；Frank等对9日龄哺乳仔猪灌服NCG 50 mg /Kg体重，每日2次，直到17d，仔猪增重25%，血浆精氨酸浓度提高了32%，并能促进机体蛋白质的合成。目前，在新生儿中有另外一种罕见遗传性疾病—枫糖尿症，NCG也有望发挥很好的治疗效果。

申请号为200710036109.0的专利公开了一种N-氨甲酰谷氨酸制备方法，该方法包括下列步骤：

a、将谷氨酸、氰酸钾、氢氧化钾、浓盐酸、脲丙酸按1-1.5∶1-1.5∶1-1.5的摩尔比充分混合，得到混合物；

b、将步骤a得到的混合物按照每1-1.5mol 溶于1L蒸馏水中，在室温20-25℃下放置16-20小时，得到每单位液体中含1-1.5mol的步骤a所述混合物的液体；

c、对步骤b所述的每单位液体用80-100ml浓盐酸酸化，再于200ml脲丙酸中静置2-3小时后，过滤，从水中重结晶析出N-氨甲酰谷氨酸。

申请人在采用上述方法时发现如下问题：

(1)反应时间较长；

(2)分步进行，收率较低，小于50%。

发明内容

为了解决上述问题，本申请以谷氨酸、氰酸钾为原料一锅法经过亲核加成后重结晶合成N-氨甲酰谷氨酸。原料便宜易得、操作简单、反应条件温和、适宜工业化生产。所述方案如下：

本发明提供了一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法，该方法包括：以水为溶剂（水的用量为谷氨酸重量的8-15倍），以谷氨酸和氰酸盐为原料，加碱调节pH至11-13，在50-90℃条件下反应2-4小时后降至室温静置10-15h，加酸调节pH至中性，加入催化剂脲丙酸，于10-20℃静置1-4h，过滤、重结晶和干燥后得到产品。其中，谷氨酸和氰酸盐的摩尔比为1:1.0-1.6，脲丙酸与谷氨酸的摩尔比为0.5-0.8:1。

其中，氰酸盐为氰酸钾，碱为氢氧化钾。当然，氰酸盐也可以为氰酸钠，碱也可以为氢氧化钠。

其中，酸为6mol/L-12mol/L的盐酸。优选地，酸为10mol/L的盐酸，本发明采用浓盐酸以减少反应液的体积和减少废水的排放。

具体地，该方法包括：，将谷氨酸、氰酸钾、氢氧化钾和水（水的用量为谷氨酸重量的8-15倍）进行混合并调节pH至11-13（优选为12），充分混合后加热至30-70℃（优选为40-50℃）使原料溶解，完全溶解后在50-90℃（优选为60-80℃）反应2-4h（优选为2-3h），搅拌降温到室温后并静置10-15h，加入6mol/L-12mol/L盐酸调节pH至中性，加入催化剂脲丙酸，于10-20℃静置1-4h（优选为2-3h），过滤得到粗品，用水重结晶，80-90℃烘干后得到N-氨甲酰谷氨酸。其中，谷氨酸和氰酸钾的摩尔比为1:1.0-1.6，脲丙酸与谷氨酸的摩尔比为0.5-0.8:1。

优选地，谷氨酸和氰酸盐的摩尔比为1:1.0-1.2。

本发明以谷氨酸、氰酸钾为原料一锅法经过亲核加成后重结晶合成N-氨甲酰谷氨酸，测得熔点152-155℃，收率>55%，含量大于92%。具有原料便宜易得、操作简单、反应条件温和和适宜工业化生产等优点。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。

实施例1

在2L的反应容器中，加入谷氨酸（100g，0.68mol），氰酸钾（65.3g，0.816mol），氢氧化钾（40g，0.71mol）以及1L水，缓慢升温到30-50℃使固体完全溶解后，继续升温到60-80℃反应2-2.5h，缓慢降温到室温，并在室温下静置10-15h，用浓盐酸酸化调pH=7，再加入催化剂脲丙酸（100mL），静置2-3h，析出大量固体，过滤得到粗品86g，用水重结晶析出N-氨甲酰谷氨酸，过滤，80℃烘干后得到76g精品。摩尔收率58%，含量92%，熔点152-155℃。

实施例2

在2L的反应容器中，加入谷氨酸（100g，0.68mol），氰酸钾（59.8g，0.748mol），氢氧化钾（40g，0.71mol）以及1L水，缓慢升温到30-50℃使固体完全溶解后，继续升温到60-80℃反应2-2.5h，缓慢降温到室温，并在室温下静置10-15h，用浓盐酸酸化调pH=7，再加入催化剂脲丙酸（100mL），静置2-3h，析出大量固体，过滤得到粗品83g，用水重结晶析出N-氨甲酰谷氨酸，过滤，80℃烘干后得到71g精品。摩尔收率55%，含量92%，熔点152-155℃。

实施例3

在2L的反应容器中，加入谷氨酸（100g，0.68mol），氰酸钾（87g，1.09mol），氢氧化钾（40g，0.71mol）以及1L水，缓慢升温到30-50℃使固体完全溶解后，继续升温到60-80℃反应2-2.5h，缓慢降温到室温，并在室温下静置10-15h，用浓盐酸酸化调pH=7，再加入催化剂脲丙酸（100mL），静置2-3h，析出大量固体，过滤得到粗品84g，用水重结晶析出N-氨甲酰谷氨酸，过滤，80℃烘干后得到72.5g精品。摩尔收率56.1%，含量91%，熔点152-155℃。

实施例4

在2L的反应容器中，加入谷氨酸（100g，0.68mol），氰酸钾（65.3g，0.816mol），氢氧化钾（40g，0.71mol）以及1L水，缓慢升温到50-60℃使固体完全溶解后，继续升温到70-90℃反应2-2.5h，缓慢降温到室温，并在室温下静置15-20h，用浓盐酸酸化调pH=7，再加入催化剂脲丙酸（100mL），静置1.5-2h，析出大量固体，过滤得到粗品80g，用水重结晶析出N-氨甲酰谷氨酸，过滤，80℃烘干后得到69g精品。摩尔收率53%，含量90%，熔点152-155℃。

实施例5

在2L的反应容器中，加入谷氨酸（100g，0.68mol），氰酸钾（65.3g，0.816mol），氢氧化钾（50g，0.89mol）以及1L水，缓慢升温到30-50℃使固体完全溶解后，继续升温到60-80℃反应2-2.5h，缓慢降温到室温，并在室温下静置10-15h，用浓盐酸酸化调pH=7，再加入催化剂脲丙酸（100mL），静置2-3h，析出大量固体，过滤得到粗品77g，用水重结晶析出N-氨甲酰谷氨酸，过滤，80℃烘干后得到65g精品。摩尔收率50.3%，含量92%，熔点152-155℃。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法，其特征在于，该方法包括：以水为溶剂，以谷氨酸和氰酸盐为原料，加碱调节pH至11-13，在50-90℃条件下反应2-4小时后降至室温静置10-15h，加酸调节pH至中性，加入催化剂脲丙酸，于10-20℃静置1-4h，过滤、重结晶和干燥后得到产品；所述谷氨酸与氰酸盐的摩尔比为1:1.0-1.6，所述脲丙酸与谷氨酸的摩尔比为0.5-0.8:1。

2.根据权利要求1所述的一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法，其特征在于，所述氰酸盐为氰酸钾，所述碱为氢氧化钾。

3.根据权利要求1所述的一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法，其特征在于，所述酸为6mol/L-12mol/L的盐酸。

4.根据权利要求1所述的一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法，其特征在于，该方法包括：将谷氨酸、氰酸钾、氢氧化钾和水进行混合并调节pH至11-13，充分混合后加热至30-70℃使原料溶解，完全溶解后在50-90℃反应2-4h，搅拌降温到室温后并静置10-15h，加入6mol/L-12mol/L盐酸调节pH至中性，加入催化剂脲丙酸，于10-20℃静置1-4h，过滤得到粗品，用水重结晶，80-90℃烘干后得到N-氨甲酰谷氨酸；所述谷氨酸和氰酸钾的摩尔比为1:1.0-1.6，所述脲丙酸与谷氨酸的摩尔比为0.5-0.8:1。

5.根据权利要求1或4所述的一锅法合成N-氨甲酰谷氨酸的方法，其特征在于，所述谷氨酸和氰酸盐的摩尔比为1:1.0-1.2。