CN102775319B - 微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 - Google Patents
微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102775319B CN102775319B CN201210211529.9A CN201210211529A CN102775319B CN 102775319 B CN102775319 B CN 102775319B CN 201210211529 A CN201210211529 A CN 201210211529A CN 102775319 B CN102775319 B CN 102775319B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- alpha
- methyldopa
- dimethoxy
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明是一种微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴或L-甲基多巴的方法，在不同微波功率，辐射时间的条件下，采用不同浓度的各种碱的水溶液水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲成DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸盐，再在酸性水溶液中水解DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸盐成甲基多巴[DL-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸]或L-甲基多巴[L-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸]。本发明水解DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸（或L-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸）时，底物与HBr的摩尔比为1：10~20；与HCl的摩尔比为1：10~30。酸用量大，水解反应顺利；酸用量少，虽然减轻了水解反应后的除酸压力。
Description
技术领域
本发明技术领域属于化学合成药物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸，下同]或合成手性药物L-甲基多巴[L-methyldopa，L-α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的关键步骤之一：水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的反应。
背景技术
L-甲基多巴是生物体内儿茶酚胺类激素，为脱羧酶抑制剂[SLETA INGER M,CHEMERDA J M,W BOLL INGERF.Potent decarboxylase inhibitors.analogs ofmethyldopa[J].J Med Chem,1963,6(2):1012103.],具有抗高血压作用,临床上用以治疗高血压[XU J M,ZHENG H J.Clinical application and evaluation ofmethyldopa[J].Chin J New Drugs Clin Rem(中国新药与临床杂志),1990,9(6):367-369.]。L-甲基多巴也是治疗帕金森氏病的主要药物之一[Bronstein,J.M.，Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease,Archives ofNeurology，(1999).56,1064-1069.]。
合成甲基多巴或L-甲基多巴，除以藜芦酮(3，4-二甲氧基苯丙酮)为主要原料的氨基丙腈法合成路线外。以藜芦酮为原料的乙内酰脲法也是重要的方法之一(合成路线见下式)。
乙内酰脲法中，水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的反应，是以Ba(OH)2为水解乙内酰脲的试剂，水解乙内酰脲68小时，再用氢溴酸(HBr含量48%，质量/体积比)进一步水解脱甲基(约55小时)后得到甲基多巴(朱宝泉等，新编药物合成手册，上卷，922；US2868818)。乙内酰脲法中，用Ba(OH)2水解乙内酰脲有个重要的缺点是水解的产物需用硫酸与DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸钡盐发生交换反应，然后需经过中间产物繁杂的后处理，除去生成的硫酸钡，才能得到DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸；而且，在氢溴酸进一步高温水解脱甲基阶段，残余硫酸的氧化性使脱甲基后的类多酚结构在高温和氧化的条件下，产生某些化合物结构上的未知变化和多种化学反应，使副产物增多，纯度、产量下降。
乙内酰脲类化合物水解除以Ba(OH)2碱液为水解试剂外，也有报道称用NaOH碱液在加压条件下，可以水解乙内酰脲类化合物。胡艾希[胡艾希等，中国医药工业杂志，2002，33(6)，p265]报道称5-甲基-5-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)乙内酰脲在加压下，用氢氧化钠水溶液于160～170℃水解6h，可得到相应的α-氨基酸类目标产物。周宏伟[(乙内酰脲衍生物的合成与应用研究)湖南大学硕士论文，2001]报道称在加压条件下，用NaOH碱液水解乙内酰脲类化合物能得到氨基酸类产物。但5位上有芳基和烷基的乙内酰脲类化合物，由于位阻效应用NaOH碱液水解非常困难。US4716246报道称在高压震荡釜中，50%NaOH水溶液，150℃水解1h，乙内酰脲类化合物能得到氨基酸类产物。
使用微波水解法有很大优越性。微波水解反应已在各类化合物中得到应用(金钦汉，微波化学，科学出版社,1999；陆模文等，有机化学，1995，15，561)。例如，微波酸水解法可水解蛋白质成氨基酸(卢汝梅，天然产物开发与研究，10卷2期，71；江洪，化学研究与应用，2005年17卷3期，424)。又例如水解有位阻的酯通常比较困难，一般需在85℃反应5h，产率分别为87%-93％，用微波加热水解，则分别只需2min和4min，产率可达到82％-87％(Loupy，A．，SynthCommun．，1994，2，159)。例如，水解有位阻的酯通常比较困难，一般需在85℃反应5h，产率分别为87%-93％，用微波加热水解，则分别只需2min和4min，产率可达到82％-87％(Loupy，A．，Synth Commun．，1994，2，159)。
甲基多巴有类氨基酸结构，因此利用微波水解反应的优越性，微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲来制备甲基多巴。
发明内容
本发明对现有技术的改进，提供一种微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法。具体技术方案如下：
本发明是一种微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴或L-甲基多巴的方法，在不同微波功率，辐射时间的条件下，采用不同浓度的各种碱的水溶液水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲成DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸盐，再在酸性水溶液中水解DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸盐成甲基多巴[DL-α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸]或L-甲基多巴[L-α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸]。
本发明所述的微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲成DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸盐可在微波辐射条件下进行，微波辐射功率为：250瓦~700瓦；微波辐射时间为：5~25分钟。
本发明所述的微波碱水解可使用NaOH、KOH、Ba(OH)2。
本发明所述的5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲与NaOH或KOH的摩尔比为1：3~7；NaOH的水溶液浓度为10%~30%(质量/体积)；KOH的水溶液浓度为10%~30%(质量/体积)。
本发明所述的使用的酸为氢溴酸、盐酸；酸浓度为：氢溴酸浓度为12%~47%(质量/体积比)；盐酸浓度为10%~36%(质量/体积比)；DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸与HBr的摩尔比为1：10~20；与HCl的摩尔比为1：10~30，酸水解时间为：10~20小时。
本发明所述的DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸可用酸水解成甲基多巴或L-甲基多巴的后处理除酸过程中，需减压除酸浓缩或在通入N2气的情况下，减压除酸浓缩。
本发明使用微波功率为250瓦~700瓦，辐射时间5~25分钟。在此条件下，5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲均能顺利水解。但若使用微波功率小，辐射时间短，水解产量不理想。
本发明使用NaOH或KOH对产量影响不大，考虑经济成本则NaOH有利。使用Ba(OH)2有一定的效果，但在微波功辐射的条件下，水解并不彻底。本发明中，5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲与NaOH或KOH的摩尔比为1：3~7。NaOH的水溶液浓度为10%~30%。KOH的水溶液浓度为10%~30%(质量/体积)。一般情况下碱浓度在20%(质量/体积)以下效果较好。
本发明使用HBr或HCl水解DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸盐成甲基多巴[DL-α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸]或L-甲基多巴[L-α-甲基-(3，4-二羟基苯基)-α-氨基丙酸]对产量影响较大。HBr(47%，质量/体积比)水解效果最好，考虑经济成本则HCl有利。
一般情况下使用氢溴酸浓度为12%~47%(质量/体积比)；盐酸浓度为10%~36%(质量/体积比)。
可使用浓HCl(36%，质量/体积比)回流10~20小时也能得到较好的产量。
本发明水解DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸(或L-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸)时，底物与HBr的摩尔比为1：10~20；与HCl的摩尔比为1：10~30。酸用量大，水解反应顺利，但水解反应后的除酸过程较困难；酸用量少，虽然减轻了水解反应后的除酸压力，但水解产量不高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例药品
氢溴酸(HBr含量47%，工业级)和浓盐酸(HCl含量36%，工业级)，5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，按文献US2868818自制；以下各实施例药品相同；高效液相色谱仪(美国Agilent 1100)，红外光谱仪(美国Nicolet 470型)，核磁共振仪(德国BRUKER Advance2B\400MHz)，化学实验控温微波仪。
实施例1
在反应烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，置于2.1gNaOH(0.053mol)溶于17ml水中的溶液中，将反应混合物置于化学实验控温微波仪中，在微波功率为250瓦时，辐射15分钟。冷却后，用6N盐酸调pH=4，减压抽滤得固体，用乙醇2x5ml洗涤，再溶于约30-40ml丙酮，用氨水调pH=8.8，出现结晶。小心加入少量冰乙酸调pH=6，且保持pH稳定后过滤分离，得产物DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，80℃真空烘干。产量73.7%。
实施例2
在反应烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，置于2.56gNaOH(0.064mol)溶于17ml水中的溶液中，在微波功率为250瓦时，辐射15分钟。冷却后，用6N盐酸调pH=4，减压抽滤得固体，用乙醇2x5ml洗涤，再溶于约30-40ml丙酮，用氨水调pH=8.8，出现结晶。小心加入少量冰乙酸调pH=6，且保持pH稳定后过滤分离，得产物DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，80℃真空烘干。产量78.7%。
实施例3
在反应烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，置于2.56gNaOH(0.064mol)溶于17ml水中的溶液中，500瓦时，辐射10分钟。冷却后，用6N盐酸调pH=4，减压抽滤得固体，用乙醇2x5ml洗涤，再溶于约30-40ml丙酮，用氨水调pH=8.8，出现结晶。小心加入少量冰乙酸调pH=6，且保持pH稳定后过滤分离，得产物DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，80℃真空烘干。产量83.7%。
实施例4
在反应烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，置于2.56gNaOH(0.064mol)溶于17ml水中的溶液中，500瓦时，辐射15分钟。冷却后，用6N盐酸调pH=4，减压抽滤得固体，用乙醇2x5ml洗涤，再溶于约30-40ml丙酮，用氨水调pH=8.8，出现结晶。小心加入少量冰乙酸调pH=6，且保持pH稳定后过滤分离，得产物DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，80℃真空烘干。产量84.7%。
实施例5
在反应烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，置于3.2gNaOH(0.08mol)溶于17ml水中的溶液中，700瓦时，辐射5分钟。冷却后，用6N盐酸调pH=4，减压抽滤得固体，用乙醇2x5ml洗涤，再溶于约30-40ml丙酮，用氨水调pH=8.8，出现结晶。小心加入少量冰乙酸调pH=6，且保持pH稳定后过滤分离，得产物DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，80℃真空烘干。产量90.2%。
实施例6
在反应烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，置于3.2gNaOH(0.08mol)溶于17ml水中的溶液中，700瓦时，辐射10分钟。冷却后，用6N盐酸调pH=4，减压抽滤得固体，用乙醇2x5ml洗涤，再溶于约30-40ml丙酮，用氨水调pH=8.8，出现结晶。小心加入少量冰乙酸调pH=6，且保持pH稳定后过滤分离，得产物DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，80℃真空烘干。产量92.8%。
实施例7
在反应烧瓶中，加入4.3g(0.016mol)5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲，置于4.49gKOH(0.08mol)溶于17ml水中的溶液中，700瓦时，辐射10分钟。冷却后，用6N盐酸调pH=4，减压抽滤得固体，用乙醇2x5ml洗涤，再溶于约30-40ml丙酮，用氨水调pH=8.8，出现结晶。小心加入少量冰乙酸调pH=6，且保持pH稳定后过滤分离，得产物DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，80℃真空烘干。产量93.5%。
实施例8
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入2.8g(0.012mol)DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，加入27ml HBr(47%，质量/体积比)，回流10小时，在通入N2气的情况下，混和物在沸水浴中减压除酸浓缩至浆状。浆状物用丙酮湿润，最后再溶解在25ml温热丙酮中，过滤，滤液用氨水调pH值到8.4，有结晶出现，搅拌至pH恒定。然后，用冰乙酸仔细调pH=6，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。固体于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C10H13NO4·H2O1.5)即甲基多巴。产量93.2%。
实施例9
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入2.8g(0.012mol)DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，加入15ml HCl(36%，质量/体积比)，回流10小时，在通入N2气的情况下，混和物在沸水浴中减压除酸浓缩至浆状。用氨水调pH值到8.4，有结晶出现，搅拌至pH恒定。然后，用冰乙酸仔细调pH=6，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C10H13NO4·H2O1.5)即甲基多巴。产量80.3%。
实施例10
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入2.8g(0.012mol)DL-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙酸，加入27ml HCl(36%，质量/体积比)，回流18小时，在通入N2气的情况下，混和物在沸水浴中减压除酸浓缩至浆状。用氨水调pH值到8.4，有结晶出现，搅拌至pH恒定。然后，用冰乙酸仔细调pH=6，固体过滤。固体用4×25ml丙酮洗涤，得白色固体。然后于50℃真空干燥5小时。得产物DL-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸(C10H13NO4·H2O1.5)即甲基多巴。产量90.1%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，只要是公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征在于，在不同微波功率，辐射时间的条件下，采用不同浓度的各种碱的水溶液水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲成DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸盐酸盐，再在酸性水溶液中水解DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸盐酸盐成甲基多巴[DL-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸]。
2.根据权利要求1所述的微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征在于，所述的微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲成DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸盐酸盐可在微波辐射条件下进行，微波辐射功率为：250瓦～700瓦；微波辐射时间为：5～25分钟。
3.根据权利要求1所述的微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征在于，所述的微波碱水解可使用NaOH、KOH。
4.根据权利要求2或3所述的微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征在于，所述的5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲与NaOH或KOH的摩尔比为1：3～7；NaOH的水溶液浓度为10%～30%（质量/体积）；KOH的水溶液浓度为10%～30%（质量/体积）。
5.根据权利要求1所述的微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征在于，所述的使用的酸为盐酸；酸浓度为：盐酸浓度为10%～36%（质量/体积比）；DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸与与HCl的摩尔比为1：10～30，酸水解时间为：10～20小时。
6.根据权利要求1所述的微波碱水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法，其特征在于，所述的DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸可用酸水解成甲基多巴或的后处理除酸过程中，需减压除酸浓缩或在通入N2气的情况下，减压除酸浓缩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210211529.9A CN102775319B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210211529.9A CN102775319B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102775319A CN102775319A (zh) | 2012-11-14 |
| CN102775319B true CN102775319B (zh) | 2014-04-16 |
Family
ID=47120453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210211529.9A Active CN102775319B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102775319B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114315619B (zh) * | 2022-01-17 | 2023-03-24 | 山东泓瑞医药科技股份公司 | 一种二甲氧基多巴的合成方法 |
-
2012
- 2012-06-21 CN CN201210211529.9A patent/CN102775319B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102775319A (zh) | 2012-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891649B (zh) | 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法 | |
| CN1834092B (zh) | 盐酸普拉克索的制备方法 | |
| CN113372241B (zh) | 脂肪族伯胺一步法合成双腈乙基叔胺的方法 | |
| CN101830793B (zh) | 一种羟基取代苯乙酸类化合物的制备方法 | |
| CN103193608A (zh) | 一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法 | |
| CN102775319B (zh) | 微波碱水解5-甲基-5-(3，4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 | |
| CN101838212B (zh) | 一种以（r）-（-）-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料合成l-肉碱的方法 | |
| CN105601496B (zh) | 一种3,4‑二甲氧基苯丙酸的制备方法 | |
| CN103408507A (zh) | 一种2-氨基-1,3,4 噻二唑类化合物的制备方法 | |
| CN102702004B (zh) | 微波水解法水解α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙腈制备甲基多巴 | |
| CN113620855B (zh) | 一种伊万卡塞中间体ii及其合成方法 | |
| CN102924362B (zh) | 一种六氢-2-环戊并吡咯基胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
| CN104130146A (zh) | (4s)-3,6,9-三氮杂-3,6,9-三(羧甲基)-4-(4-乙氧基苄基)十一烷二酸的制备方法 | |
| CN102146022B (zh) | 3-氯-5-溴苯酚的制备方法 | |
| CN105254574B (zh) | 一种维生素b1关键中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的简便制备方法 | |
| CN100519514C (zh) | D-对羟基苯甘氨酸的制备方法 | |
| CN106478422A (zh) | 一种对硝基苯乙酸的制备方法 | |
| CN102911072B (zh) | 酸直接水解5-甲基-5-(3,4-二甲氧基苄基)乙内酰脲制备甲基多巴的方法 | |
| CN102786428B (zh) | 二步水解法水解α-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈制备甲基多巴 | |
| CN102399191B (zh) | 一种安乃近的合成方法 | |
| CN105884625A (zh) | 一种r-沙美特罗的合成方法 | |
| WO2005121066A1 (fr) | Procede de preparation de (1r, 2s)-(x)-ephedrine ou d'un hydrochlorure de cette derniere | |
| CN103896784B (zh) | 一种芬戈莫德中间体硝基还原为氨基的方法 | |
| CN101844989A (zh) | 一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ZHEJIANG SHOUXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHOUXIN MEDICINE CHEMICALS CO., LTD., ZHEJIANG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Xiaoshan District of Hangzhou City, Zhejiang province 311227 Zhejiang Nanyang Economic Development Zone No. 6 Jiang Er Lu Patentee after: ZHEJIANG SHOUXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: Xiaoshan District of Hangzhou City, Zhejiang province 311227 Zhejiang Nanyang Economic Development Zone No. 6 Jiang Er Lu Patentee before: Shouxin Medicine Chemicals Co., Ltd., Zhejiang |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191203 Address after: 318000 No.7 Donghai 4th Avenue, linghaitoumengang New District, Linhai City, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Yongtai handxin Pharmaceutical Technology Co., Ltd Address before: Xiaoshan District of Hangzhou City, Zhejiang province 311227 Zhejiang Nanyang Economic Development Zone No. 6 Jiang Er Lu Patentee before: ZHEJIANG SHOUXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200131 Address after: Xiaoshan District of Hangzhou City, Zhejiang province 311227 Zhejiang Nanyang Economic Development Zone No. 6 Jiang Er Lu Patentee after: ZHEJIANG SHOUXIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 318000 No.7 Donghai 4th Avenue, linghaitoumengang New District, Linhai City, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee before: Zhejiang Yongtai handxin Pharmaceutical Technology Co., Ltd |