CN1834092B - 盐酸普拉克索的制备方法 - Google Patents

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Abstract

盐酸普拉克索的制备方法，该方法包括将(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触反应，其中，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法包括在惰性气体保护下，将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3在四氢呋喃中接触反应，分离出(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。本发明提供的制备方法以(-)-2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，通过硼氢化还原、成盐而制备(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，原料简单并且容易得到，反应条件温和，易于控制，因此使该制备方法的反应安全性提高。

Description

盐酸普拉克索的制备方法
技术领域
本发明涉及由下列结构式(1)表示的盐酸普拉克索的制备方法，
结构式(1)：
背景技术
盐酸普拉克索的化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，其中(S)表示盐酸普拉克索为S构型，(-)表示盐酸普拉克索是左旋的。盐酸普拉克索可以作为医药原料，用于配制治疗帕金森病的药物，盐酸普拉克索必须是S构型、左旋的才具有医药效果。目前，它的合成方法主要有：
J.Med.Chem.1987，30，494-498公开了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，在THF(四氢呋喃)中通N2保护下，与THF的硼烷溶液反应而得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，然后转化为二盐酸盐。该制备方法的具体内容为，在室温并通N2保护下，往含有(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50℃下搅拌反应1小时并冷却，再加入水和浓盐酸。蒸发掉THF并往水相中加入25％氢氧化钠溶液，然后过滤得到沉淀((S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑)、对得到的沉淀进行水洗并将其在热的乙酸乙酯中溶解。去除溶液中的水分(MgSO4)并浓缩，过滤得到沉淀、用乙酸乙酯洗涤得到的沉淀，将其转化成为二盐酸盐并从甲醇中重结晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。该方法的缺点在于THF的硼烷溶液制造方法复杂，不适合工业生产，而且由于硼烷无色剧毒，易燃、易爆，易水解，稳定性差，不易保存运输，因此反应安全性低。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述方法原料不易制得、反应安全性低的缺点，提供一种原料简单易得、反应安全性高的盐酸普拉克索的制备方法。
本发明提供的盐酸普拉克索的制备方法包括将(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触反应，其中，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法包括在惰性气体保护下，将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3在四氢呋喃中接触反应，分离出得到的(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
本发明提供的制备方法以(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，通过硼氢化还原、成盐而制备(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐。该制备方法的原料简单并且容易得到，反应条件温和，易于控制，因此使该制备方法的反应安全性提高。
具体实施方式
本发明提供的盐酸普拉克索的制备方法可以由以下反应方程式1表示：
反应方程式1
在反应方程式1的第一步反应中，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的摩尔比为1∶4∶6-1∶10∶13，优选为1∶6∶8-1∶9∶11。
所述四氢呋喃(THF)作为溶剂使用，其体积用量为NaBH4重量的4-10倍(体积/重量)。
所述惰性气体指任何不与反应物或产物发生化学反应的气体，如氮气、元素周期表中零族的气体中的一种或几种，优选为氮气。
在反应时，(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的加入顺序优选为，先将NaBH4加入到四氢呋喃中，然后再分别加入(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑和BF3。优选情况下，在三种反应物的加入过程中，不断搅拌，并保持温度在10℃以下，优选为0-7℃，更优选为0-5℃。所述BF3优选以BF3乙醚溶液的形式加入，所述BF3乙醚溶液的浓度为3.5-7.5摩尔/升，优选为4-7摩尔/升。
上述反应物质混合后，第一步反应((-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3的接触反应)的反应温度为0-80℃，优选为0-60℃，反应时间至少为0.5小时，优选为0.5-10小时，更优选为1-8小时。优选情况下，采用分段反应的方式，即在0-35℃下反应1-3小时；在40-60℃下反应2-5小时；在0-5℃下冷却10-20分钟。
所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的分离可以采用公知的方法，如加入盐酸溶液，盐酸与(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑反应生成(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑一盐酸盐和/或二盐酸盐，然后蒸发掉THF。将蒸发掉THF后的残余物溶于水中，加入碱性溶液，如氢氧化钠溶液、碳酸钠水溶液或氨水，将溶液pH值调节为10-13，此时(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑一盐酸盐和/或二盐酸盐与碱性溶液反应生成(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑不溶于水，则从溶液中析出，分离出固体产物、并洗涤、干燥得到的固体产物；所述盐酸溶液的体积为NaBH4的重量的15-25倍(体积/重量)，所述盐酸溶液的浓度为15-25重量％；所述分离可以采用公知的方法，如真空过滤、机械离心；所述洗涤可以采用公知的方法，如淋洗、浸泡，洗涤液可以选自水、丙酮、甲醇中的一种或几种，优选为水；所述干燥可以采用公知的方法和技术，如自然干燥、加热干燥、鼓风干燥、真空干燥等。
第二步反应中，可以采用现有技术中的任何方法将(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触反应。例如，将上述得到的固体产物(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶于溶剂中，通入HCl气体，在5-15℃下搅拌反应0.5-2小时，分离出固体产物、并洗涤、干燥得到的固体产物。所述溶剂选自液体醇、液体酮中的一种或几种，优选为液体醇中的一种或几种，更优选为C1-C6的液体醇中的一种或几种；所述溶剂的体积用量为(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑重量的6-10倍(体积/重量)；为了使(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑转化成为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl的摩尔比至少为1∶2，HCl用量的增加可以提高(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的转化率，但是当HCl的用量增加到一定限度时，转化率不再提高，因此为了节省成本，二者的摩尔比优选为1∶2.5-1∶4.0。所述分离可以采用公知的方法，如真空过滤、机械离心；所述洗涤可以采用公知的方法，如淋洗、浸泡，洗涤所用的溶液可以选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种，优选为甲醇；所述干燥可以采用公知的方法和技术，如自然干燥、加热干燥、鼓风干燥、真空干燥等。
按照本发明提供的盐酸普拉克索的制备方法得到的(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐的熔点为290-297℃，比旋光度为 ，第一步反应的产率为60-68％；第二步反应的产率为75-91％。
下面将通过实施例来更详细地描述本发明。
实施例1
该实施例用于说明本发明的盐酸普拉克索的制备方法。
(1)(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
将0.325摩尔NaBH4加入到盛有60毫升无水THF的三口烧瓶中，通入N2气保护，在温度为2℃并不断搅拌的条件下，加入0.05摩尔(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，混合均匀后再加入100毫升5摩尔/升的BF3乙醚溶液(0.5摩尔BF3)。然后升温至10℃，在不断搅拌的条件下反应1.5小时，再将反应混合物加热到45℃，在不断搅拌的条件下反应4.5小时，然后在2℃下冷却18分钟。
往上述反应后的混合物中加入200毫升浓度为20％的盐酸溶液，然后蒸发掉THF。将残余物溶于600毫升水中，用0.5摩尔/升的NaOH溶液调节pH值至12.5，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑从溶液中析出，利用真空过滤分离出固体产物，并用水洗涤得到的固体产物，然后鼓风干燥得到6.9克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，熔点为130-138℃，产率为65％。
(2)(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐的制备
将(1)中得到的6.9克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶于50毫升乙醇中，鼓泡通入0.09摩尔HCl气体，在6℃下搅拌反应1小时，利用真空过滤分离出固体产物，用冷甲醇洗涤该固体产物至洗液无色为止，真空干燥得到7.4克白色结晶即为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，熔点为290-297℃，产率80％。
实施例2
该实施例用于说明本发明的盐酸普拉克索的制备方法。
(1)(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
将0.40摩尔NaBH4加入到盛有120毫升无水THF的三口烧瓶中，通入N2气保护，在温度为4℃并不断搅拌的条件下，加入0.05摩尔(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，混合均匀后再加入70毫升6摩尔/升的BF3乙醚溶液(0.42摩尔BF3)。然后升温至30℃，在不断搅拌的条件下反应2.5小时，再将反应混合物加热到55℃，在不断搅拌的条件下反应2.5小时，然后在5℃下冷却10分钟。
往上述反应后的混合物中加入350毫升浓度为22％的盐酸溶液，并蒸发掉THF。然后将残余物溶于600毫升水中，用0.5摩尔/升的NaOH溶液调节pH值至10.5，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑从溶液中析出，利用真空过滤分离出固体产物，并用水洗涤得到的固体产物，然后鼓风干燥得到7.17克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，熔点为130-138℃，产率为68％。
(2)(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐的制备
将(1)中得到的7.17克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶于60毫升异戊醇中，鼓泡通入0.13摩尔HCl气体，在12℃下搅拌反应1.5小时，利用真空过滤分离出固体产物，用冷甲醇洗涤该固体产物至洗液无色为止，真空干燥得8.69克白色结晶即为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑二盐酸盐，熔点为290-297℃，产率90％。

Claims (12)

1.盐酸普拉克索的制备方法，该方法包括将(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触反应，其特征在于，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法包括在惰性气体保护下，将(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4和BF3在四氢呋喃中接触反应，分离出(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其中，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的加入顺序为，先将NaBH4加入到四氢呋喃中，然后再分别加入(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑和BF3，并保持温度为0-5℃；所述BF3以BF3乙醚溶液的形式加入，所述BF3乙醚溶液的浓度为4-7摩尔/升；(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的接触反应的温度为0-80℃，反应时间为0.5-10小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的摩尔比为1∶4∶6-1∶10∶13。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的摩尔比为1∶6∶8-1∶9∶11。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述四氢呋喃的体积用量为NaBH4重量的4-10倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的接触反应的温度为0-60℃，反应时间为1-8小时。
7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、NaBH4和BF3的接触反应采用分段反应的方式，在0-35℃下反应1-3小时；在40-60℃下反应2-5小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl接触反应包括将(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶于溶剂中，通入HCl气体，在5-15℃下搅拌反应0.5-2小时，分离出固体产物、并洗涤、干燥得到的固体产物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自液体醇、液体酮中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶剂为C1-C6的液体醇中的一种或几种。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl的摩尔比至少为1∶2。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与HCl的摩尔比为1∶2.5-1∶4。
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