CN101585818B - 一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，以(R，S)构型、(R)构型或(S)构型的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在Zn(BH4)2存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集(R，S)构型、(R)构型或(S)构型的2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。本发明的方法，以(R，S)构型、(R)构型或(S)构型的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，以Zn(BH4)2为还原剂，反应收率高，原料易得，生产成本低，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸普拉克索的制备方法，尤其涉及用于制备盐酸普拉克索关键中间体的制备方法，具体涉及2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备方法。
背景技术
2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，是制备抗帕金森氏症药物盐酸普拉克索的重要中间体。
目前，文献J.Med.Chen.1987，30，494-498公开报道了一种盐酸普拉克索的制备方法，该方法以S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，在四氢呋喃(THF)中通氮气保护下，与THF的硼烷溶液反应而得到S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。该制备方法的具体内容为，在室温并通氮气保护下，往含有S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50℃下搅拌反应1小时并冷却，加入水和浓盐酸，再蒸去THF并往水相中加入25％氢氧化钠溶液，然后过滤得到沉淀。所得沉淀水洗后在热的乙酸乙酯中溶解，经MgSO4干燥，浓缩，过滤得到固体，经乙酸乙酯洗涤得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。
该方法存在以下缺点：
1)硼烷为无色有毒气体，易燃、易爆、易水解，稳定性差，不易保存运输，容易造成安全事故，不适合工业化生产。
2)硼烷的THF溶液自制方法复杂，重复性差，不同批次制得的溶剂硼烷的含量不一致，难以工业化大量制备。
3)目前，国外有制药企业出售质量较好的硼烷THF溶液，但价格非常昂贵，若购买该试剂进行试验，将会使原料成本大大增加。
WO2006097014中，采用S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑、硼氢化钠和BF3乙醚用THF做溶剂，加热到45℃，反应4.5小时，经20％盐酸处理，去除溶剂，加水后再加入0.5摩尔/升氢氧化钠溶液碱化，过滤干燥得到目标产物，收率为65％。该方法缺点在于试剂硼氢化钠价格较高，而BF3乙醚剧毒、在空气中遇湿气立即水解，生成剧毒的氟化物、不利于劳动保护，反应收率低，生产成本高。
综上所述，已报道的两种合成2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的方法存在试剂不易得、反应安全性低或试剂价格高、收率低和生产成本高等问题，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备盐酸普拉克索关键中间体的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：在溶剂中，以2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在Zn(BH4)2存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集目标产物-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；
所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型、(R)构型或(S)构型；
当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型时，目标产物也为(R，S)构型：
当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R)构型时，目标产物也为(R)构型：
当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(S)构型时，目标产物也为(S)构型：
所述Zn(BH4)2可根据文献Pharmaceutical Industry 1987，18(3)，102中提供的方法制得；
Zn(BH4)2与2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为1∶1～6∶1；优选的摩尔量比为2∶1～4∶1；
所述2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑可采用文献J.Med.Chen.1987，30，494-498中提供的方法制备；
所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、C1-C5的醇、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或苯中的一种或一种以上；但不限于此，只要选用的溶剂不会对所得产品2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑产生不利即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的；
溶剂中，2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的重量含量为0.02～1g/mL，需要说明的是，溶剂中2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的含量并非重要的因素，只要能够溶解即可；
在本发明中，反应时间的选择一般为2～6小时，反应温度为反应温度为75～100℃.其中如何掌握反应的最优化时间和温度，这个对本领域的技术人员来说，只要通过实验的筛选就很容易来实现的；
优选的，在氮气保护下进行反应；
优选的，还包括如下步骤：反应结束后，冷却至室温，倒入酸性物质中，过滤，滤液经有机溶剂提取，再用碱性物质碱化，然后体系中收集目标产物；
所述酸性物质选自重量浓度为5％～20％的盐酸或重量浓度为5％～20％的硫酸，酸性物质加入量使反应体系pH为1～3即可；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、C1-C5的醇、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或苯中的一种或一种以上，但不限于此，只要选用的溶剂不会对目标产物产生不利即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的；溶剂中，2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的重量含量为0.02～1g/mL，需要说明的是，溶剂中2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的含量并非重要的因素，只要能够溶解即可；
所述的碱性物质选自重量浓度为5％～40％的氢氧化钠溶液、重量浓度为5％～40％的氢氧化钾，碱性物质加入量使反应体系pH为11～13即可。本发明的方法，以2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，以Zn(BH4)2为还原剂，反应收率高，原料易得，生产成本低，易于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限此。
实施例1 2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入THF150ml，ZnCl2(17.95g，0.132mol)及KBH4(14.25g，0.264mol)，氮气保护下，室温搅拌2小时；
加入2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(15g，0.066mol)及甲苯70ml，缓慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到98℃，保温搅拌4小时。冷至室温，倒入150ml重量浓度为10％HCl中，反应体系PH值为2左右，过滤，滤液经氯仿提取后，用重量浓度20％的氢氧化钠溶液碱化至pH为12。以氯仿75ml×3提取，合并提取液以NaSO4干燥，回收氯仿，得2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑13.2g，收率95％，m.p.＞280℃，MS(m/z)：211.11，HPLC：98.5％。
实施例2 S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入2-甲基四氢呋喃150ml，ZnCl2(8.97g，0.066mol)及KBH4(7.13g，0.132mol)，氮气保护下，室温搅拌4小时。加入S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(15g，0.066mol)及甲苯70ml，缓慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到93℃，保温搅拌6小时。冷至室温，倒入150ml重量浓度为10％的硫酸中，反应液PH值为1左右之间，过滤，滤液经二氯甲烷提取后，用重量浓度为20％的氢氧化钾溶液碱化至pH为13。以二氯甲烷80ml×3提取，合并提取液以NaSO4干燥，回收二氯甲烷，得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑10.4g，收率75％，m.p.＞280℃，MS(m/z)：211.11，HPLC：97.5％。
实施例3 R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入THF200ml，ZnCl2(6.8g，0.05mol)及KBH4(15.4g，0.1mol)，氮气保护下，室温搅拌2小时。加入R-(+)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(7.5g，0.033mol)及苯100ml，缓慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到85℃，保温搅拌4小时。冷至室温，倒入200ml重量浓度10％HCl中，反应液PH值为1，过滤，滤液经氯仿提取后，用重量浓度20％氢氧化钠溶液碱化至PH为12。以氯仿50ml×3提取，合并提取液以NaSO4干燥，回收氯仿，得R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑8.5g，收率61％，m.p.＞280℃，MS(m/z)：211.11，HPLC：98％。
实施例4 S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入THF300ml，ZnCl2(53.9g，0.396mol)及KBH4(42.7g，0.792mol)，氮气保护下，室温搅拌2小时。加入S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(15g，0.066mol)及甲苯150ml，缓慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到75℃，保温搅拌4小时。冷至室温，倒入200ml重量浓度10％HCl中，反应液PH为1，过滤，滤液经1，2-二氯乙烷提取后，用重量浓度20％氢氧化钠溶液碱化至pH为11。以1，2-二氯乙烷150ml×3提取，合并提取液以NaSO4干燥，回收1，2-二氯乙烷，得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑6.9g，收率51％，m.p.＞280℃，MS(m/z)：211.11，HPLC：96％。
实施例5 R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入THF150ml，ZnCl2(35.9g，0.264mol)及KBH4(28.5g，0.528mol)，氮气保护下，室温搅拌6小时。加入R-(+)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(15g，0.066mol)及甲苯70ml，缓慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到100℃，保温搅拌6小时。冷至室温，倒入200ml重量浓度为10％的HCl中，反应液PH为3，过滤，滤液经三氯甲烷提取后，用重量浓度20％的氢氧化钠溶液碱化至pH为11。以三氯甲烷100ml×3提取，合并提取液以NaSO4干燥，回收三氯甲烷，得R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑11.2g，收率81％，
m.p.＞280℃，MS(m/z)：211.11，HPLC：98.2％
实施例6 S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入THF150ml，ZnCl2(17.95g，0.132mol)及KBH4(14.25g，0.264mol)，氮气保护下，室温搅拌2小时；加入S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(15g，0.066mol)及甲苯70ml，缓慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到98℃，保温搅拌4小时。冷至室温，倒入150ml重量浓度为10％HCl中，反应体系pH值为1左右，过滤，滤液经氯仿提取后，用重量浓度20％的氢氧化钠溶液碱化至pH为13。以氯仿75ml×3提取，合并提取液以NaSO4干燥，回收氯仿，得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑12.8g，收率92％，m.p.＞280℃，MS(m/z)：211.11，HPLC：98.5％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所付的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，以2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在Zn(BH4)2存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；反应时间为2～6小时，反应温度为75～100℃；
所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型、(R)构型或(S)构型。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Zn(BH4)2与2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为1∶1～6∶1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，Zn(BH4)2与2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为2∶1～4∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或苯中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂中，2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的重量含量为0.02～1g/mL。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤：反应结束后，冷却至室温，倒入酸性物质中，过滤，滤液经有机溶剂提取，再用碱性物质碱化，然后体系中收集目标产物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸性物质选自重量浓度为5％～20％的盐酸或重量浓度为5％～20％的硫酸，酸性物质加入量使反应体系pH为1～3；所述的碱性物质选自重量浓度为5％～40％的氢氧化钠溶液、重量浓度为5％～40％的氢氧化钾，碱性物质加入量使反应体系pH为11～13。
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