CN103896782B - 制备2-(n,n-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法 - Google Patents

制备2-(n,n-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法 Download PDF

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本发明公开了一种制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法。该方法包括如下步骤：1）将氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水于有机溶剂中混匀进行加成反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈；2）将2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈在pH值不小于12的条件下水解回流，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸；3）将2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸混匀回流酯化，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯；4）将2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水混匀进行还原反应，得到目标产物。该方法，反应条件温和，副产物少，收率高。

Description

制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法。
背景技术
2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇是胃动力药曲美布丁的重要中间体，文献报道了5种的合成方法：
（1)以苯丙酮为原料,首先与三甲基碘化亚砜反应生成2-乙基-2-苯基环氧乙烷,再与三甲基铝和二甲胺反应生成目标产物。该方法虽然路线较短,但中间体及目标产物均需要柱色谱纯化,不适合工业化生产。
（2)以苯丙酮为原料,首先与三甲基碘化亚砜反应生成2-乙基-2-苯基环氧乙烷,再转化成2-噁唑啉,后经开环和还原胺化得到目标产物。该方法反应条件要求苛刻,不易操作。
（3)以苯甲酰乙酸乙酯为原料,先与碘甲烷进行烃化反应,所得产物再与氰化钾和碳酸铵进行S trecker反应,后用氢氧化钡水解得2-氨基-2-苯基丁酸,再用硼氢化钠-三氟化硼乙醚体系还原得2-氨基-2-苯基丁醇,最后用甲醛-甲酸体系还原胺化得目标产物。该方法步骤较长,不利于工业生产。
（4）以苯乙腈为起始原料，与溴乙烷反应生成2-苯基丁腈，再水解腈基得到2-苯基丁酸，2-苯基丁酸还原成2-苯基丁醇，再溴化其α位后与二甲胺反应制得目标产物。
（5）苯乙腈先α位卤代制得2-溴苯乙腈，再与二甲胺反应生成2-二甲氨基苯乙腈，再与溴乙烷反应生成2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈，然后再水解、还原制得目标产物。其反应步骤长，总收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法。
本发明提供的制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法，包括如下步骤：
1）将氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水于溶剂中混匀进行加成反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈；
2）将步骤1）所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈在pH值不小于12的条件下进行水解回流反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸；
3）将步骤2）所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸混匀回流进行酯化反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯；
4）将步骤3）所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水混匀进行还原反应，得到所述2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。
上述反应流程如下所示：
上述方法的所述步骤1）中，氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水的用量比为0.8-1.0mol：120-150g：0.67-0.83mol：125-155g，具体为0.91mol：134.8g：0.75mol：140g或0.85mol：132g：0.75mol：140g或0.85-0.91mol：132-134.8g：0.75mol：140g；
所述反应步骤中，温度为40-120℃，具体为80℃或60℃或60-80℃，时间为3-12小时，具体为8小时，压强为0.2-0.4MPa，具体为0.3MPa；
所述溶剂为甲醇。
所述步骤2）中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈、氢氧化钠和水的用量比为0.6-0.74mol：70-90g：140-180g，具体为0.67mol：80g：160g；或，
所述水解回流反应步骤中，时间为8-16小时，具体为12小时。
所述步骤3）中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸的质量比为108-132：270-350：190-235，具体为120：300：214；
所述酯化反应步骤中，时间为12-20小时，具体为15小时。
所述步骤4）中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝、红铝和钯碳中的至少一种；
所述步骤4）中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水的质量比为112-138：32-40：50-70，具体为125：36：60；
所述还原反应步骤中，温度为室温，时间为4-8小时，具体为6小时。
所述步骤4）还原反应在有机溶剂中进行。具体的，所述有机溶剂为异丙醇。
所述2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、有机溶剂、还原剂和水的质量比为112-138：270-350：32-40：50-70，具体为125：300：36：60。
本发明提供的制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法，反应条件温和，副产物少，收率高，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例1所得产物的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。下述实施例中，产物2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇及其他中间产物含量的测定方法均为HPLC法，具体检测条件如下：
流动相：0.05M KH2PO4：CAN=90:10，PH=4.2
色谱柱：Nucleosil5C18；150mm，4.6Φ
流速:1.0ml/L
柱温：40℃
检测器：UV210nm
进样量：10ul。
实施例1、
1、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈的制备：按100g苯丙酮（0.75mol），45g氰化钠（0.91mol），337g40%二甲胺的甲醇溶液，水140g，投入1L高压釜中，将釜口擦拭干净，关闭釜盖。开搅拌30分钟后，开始升温，于压强为0.3MPa、80℃保温进行加成反应8小时。反应结束后，开冷却水降温至30℃,打开泄压阀泄压；打开高压釜，将物料倾出，用水冲洗干净，再补水至总体积1200ml，用冰盐水降温至10℃，过滤，用100ml×2水冲洗滤饼(滤液及水洗液用高锰酸钾水溶液处理)，滤饼烘干，得产品153g，含量（HPLC）99.6%，收率86.4%；
2、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸的制备：
将120g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈（0.67mol），80g氢氧化钠（2mol），160g水，加入四口瓶中，体系pH值为12，加热回流进行水解反应12小时，取样中控，反应结束，用盐酸酸化到pH=2，200ml甲苯提取2次，合并甲苯，浓缩得到122g产品，含量（HPLC）99.2%，收率92.9%
3、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯的制备：
将120g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸，300g乙醇，加入四口瓶中，缓慢滴加浓硫酸214g，滴加完毕升温至回流，回流酯化反应15个小时，反应完毕，降温30℃以下，滴加200g水，再用固体碳酸钠调pH=8，甲苯提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，得到目标产物125g，含量（HPLC），99%，收率92%。
4、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁醇的制备：
将125g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯加入四口瓶中，加入300g溶剂异丙醇，开启搅拌，水冷却下分批加入36g还原剂硼氢化钠，缓慢滴加60g水，滴加完毕室温还原反应6小时，反应结束，再加入饱和氯化钠水溶液200ml，搅拌半个小时，分出油层。用200ml甲苯分散，饱和氯化铵水溶液水洗，水洗至中性，浓缩，得到目标产物2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。98.9g，含量（HPLC），98.8%，收率：84%。
该产物的结构确认数据如图1a和图1b所示。
由上可知，该产物结构正确，为2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。
实施例2、
1、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈的制备：按100g苯丙酮（0.75mol），42g氰化钠（0.85mol），330g40%二甲胺甲醇溶液，水140g，投入1L高压釜中，将釜口擦拭干净，关闭釜盖。开搅拌30分钟后，开始升温，于压强为0.3MPa、80℃保温进行加成反应8小时。反应结束后，开冷却水降温至30℃,打开泄压阀泄压；打开高压釜，将物料倾出，用水冲洗干净，再补水至总体积1200ml，用冰盐水降温至10℃，过滤，用100ml×2水冲洗滤饼(滤液及水洗液用高锰酸钾水溶液处理)，滤饼烘干，得产品149g，含量（HPLC）99.3%，收率84.1%
2、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸的制备：
将120g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈（0.67mol），80g氢氧化钠（2mol），160g水，加入四口瓶中，体系pH值为12，加热回流进行水解反应12个小时，取样中控，反应结束，用盐酸酸化到pH=2，200ml甲苯提取2次，合并甲苯，浓缩得到121g产品，含量（HPLC）99%，收率92.1%
3、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯的制备：
将120g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸，300g乙醇，加入四口瓶中，缓慢滴加浓硫酸214g，滴加完毕升温至回流，回流酯化反应15个小时，反应完毕，降温30℃以下，滴加200g水，再用固体碳酸钠调pH=8，甲苯提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，得到目标产物123g，含量（HPLC），98.7%，收率90.5%。
4、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁醇的制备：
将125g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯加入四口瓶中，加入300g异丙醇，开启搅拌，水冷却下分批加入36g硼氢化钠，缓慢滴加60g水，滴加完毕室温还原反应6小时，反应结束，再加入饱和氯化钠水溶液200ml，搅拌半个小时，分出油层。用200ml甲苯分散，饱和氯化铵水溶液水洗，水洗至中性，浓缩，得到目标产物2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。97.8g，含量（HPLC），98.5%，收率：83%。
该产物的结构确认数据与图1a和b无实质性差别，不再赘述。
由上可知，该产物结构正确，为2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。
实施例3、
1、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈的制备：按100g苯丙酮（0.75mol），45g氰化钠（0.91mol），337g40%二甲胺的甲醇溶液，水140g，投入1L高压釜中，将釜口擦拭干净，关闭釜盖。开搅拌30分钟后，开始升温，于压强为0.3MPa、60℃保温进行加成反应8小时。反应结束后，开冷却水降温至30℃,打开泄压阀泄压；打开高压釜，将物料倾出，用水冲洗干净，再补水至总体积1200ml，用冰盐水降温至10℃，过滤，用100ml×2水冲洗滤饼(滤液及水洗液用高锰酸钾水溶液处理)，滤饼烘干，得产品147g，含量（HPLC）99.1%，收率83%
2、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸的制备：
将120g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈（0.67mol），80g氢氧化钠（2mol），160g水，加入四口瓶中，体系pH值为12，加热回流进行水解反应12个小时，取样中控，反应结束，用盐酸酸化到pH=2，200ml甲苯提取2次，合并甲苯，浓缩得到120g产品，含量（HPLC）98.8%，收率91.3%
3、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯的制备：
将120g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸，300g乙醇，加入四口瓶中，缓慢滴加浓硫酸214g，滴加完毕升温至回流，回流酯化反应15个小时，反应完毕，降温30℃以下，滴加200g水，再用固体碳酸钠调pH=8，甲苯提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，得到目标产物122g，含量（HPLC），98.6%，收率89.8%。
4、2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁醇的制备：
将125g2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯加入四口瓶中，加入300g异丙醇，开启搅拌，水冷却下分批加入36g还原剂硼氢化钠，缓慢滴加60g水，滴加完毕室温还原反应6小时，反应结束，再加入饱和氯化钠水溶液200ml，搅拌半个小时，分出油层。用200ml甲苯分散，饱和氯化铵水溶液水洗，水洗至中性，浓缩，得到目标产物2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。97.5g，含量（HPLC），98.4%，收率：82.8%。
该产物的结构确认数据与图1a和b无实质性差别，不再赘述。
由上可知，该产物结构正确，为2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。

Claims (7)

1.一种制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法，包括如下步骤：
1)将氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水于溶剂中混匀进行加成反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈；
所述步骤1)中，氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水的用量比为0.8-1.0mol：120-150g：0.67-0.83mol：125-155g；
所述加成反应步骤中，温度为40-120℃，时间为3-12小时，压强为0.2-0.4MPa；
所述溶剂为甲醇；
2)将步骤1)所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈、氢氧化钠和水进行水解回流反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸；
所述步骤2)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈、氢氧化钠和水的用量比为0.6-0.74mol：70-90g：140-180g；
所述水解回流反应步骤中，时间为8-16小时；
3)将步骤2)所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸混匀回流进行酯化反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯；
所述步骤3)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸的质量比为108-132：270-350：190-235；
所述酯化反应步骤中，时间为12-20小时；
4)将步骤3)所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水混匀进行还原反应，得到所述2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇；
所述步骤4)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水的质量比为112-138：32-40：50-70；
所述还原反应步骤中，温度为室温，时间为4-8小时；
所述步骤4)还原反应在有机溶剂中进行；
所述有机溶剂为异丙醇；
所述步骤4)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、有机溶剂、还原剂和水的质量比为112-138：270-350：32-40：50-70。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水的用量比为0.91mol：134.8g：0.75mol：140g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈、氢氧化钠和水的用量比为0.67mol：80g：160g；
所述水解回流反应步骤中，时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸的质量比为120：300：214；
所述酯化反应步骤中，时间为15小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝、红铝和钯碳中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水的质量比为125：36：60；
所述还原反应步骤中，时间为6小时。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于：
所述步骤4)中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、有机溶剂、还原剂和水的质量比为125：300：36：60。
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