CN108929284A - 吗啉酮类异构体的分离方法 - Google Patents

吗啉酮类异构体的分离方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吗啉酮类异构体的分离方法。该方法包含以下步骤，在溶剂的作用下，将吗啉酮类异构体进行重结晶，即可；所述溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述吗啉酮类异构体是指包含化合物1和化合物2的混合物，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02。该分离方法得到化合物1的收率高，纯度好，操作简单，成本低，对环境友好，更适应于工业化生产。

Description

吗啉酮类异构体的分离方法
技术领域
本发明涉及吗啉酮类异构体的分离方法。
背景技术
阿瑞吡坦(Aprepitant)，是美国默克公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，2003年其片剂经美国FDA批准上市，用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性恶心，呕吐。它还可用于重度抑郁症(伴焦虑)，它的商品名为Emend。
合成路线大致如下所示：
中间体化合物1是阿瑞吡坦的关键中间体，它的生产工艺难以程度及其质量高低直接影响它成品的质量和市场竞争力。但现有生产工艺并没有报道对该中间体1进行提纯，提高光学纯度的方法，而是从其前体化合物IIC来开始控制此光学纯度，进一步制备具有较高纯度的阿瑞吡坦。最有效工业化生产方法是原研厂商Merck采用金属催化剂RuCl2(p-cymene)2和手性配体(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚醇进行转移催化还原方法获得手性醇化合物II，然后对之用DABCO成盐，进行多次重结晶，提升手性纯度。如果要将ee值从原文献中99％提升到99.8％以上，最终的收率只有55-65％，成本大幅增加；同时还用到等量的拆分剂DABCO，给环境带沉重的负担。
随着阿瑞吡坦专利到期日临近，没有原研专利的禁锢，阿瑞吡坦将会受到越来越厂家的青睐，市场潜力巨大。所以如何优化现有合成工艺，提高产率，降低成本，同时又减少环境压力具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的新路线，取得市场先机，也是研究阿瑞吡坦合成工艺的着眼点之一。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中阿瑞吡坦制备工艺收率低、成本高、对环境压力大且不利于工业化的问题，从而提供了一种吗啉酮类异构体的分离方法，其包含以下步骤，在溶剂的作用下，对吗啉酮类异构体进行重结晶；该分离方法得到化合物1的收率高，纯度好，操作简单，成本低，对环境友好，更适应于工业化生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种吗啉酮类异构体的分离方法，其包含以下步骤，在溶剂的作用下，将吗啉酮类异构体进行重结晶，即可；所述溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述吗啉酮类异构体是指包含化合物1和化合物2的混合物，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02；
本发明中，所述吗啉酮类异构体中不包含影响化合物1和化合物2分离的其他化合物，优选为所述化合物1和所述化合物2的混合物；或者按照以下方法制备得到，其制备方法包含以下步骤：碱性条件下，在芳樟醇钾的作用下，将式IIB所示的化合物进行异构化，得到混合物A和所述吗啉酮类化合物，即可；所述混合物A为式3所示化合物和式4所示化合物的混合物；所述式IIB所示化合物中化合物1和化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02，优选9:1～9.8:0.2，进一步优选9.7:0.3～99.8:0.02；
所述制备方法优选包含以下步骤：将所述碱的水溶液加入到所述化合物IIB中，温度为20～25℃；再加入芳樟醇钾，加热，蒸出溶剂，直到蒸汽温度达到80～100℃(例如92℃)；更佳地，将所述碱的水溶液滴加到所述化合物IIB中，所述滴加速度优选2～4ml/min，进一步优选3ml/min。
所述制备方法中，本发明特别优选以下异构化的操作和条件：
所述碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。
所述碱和所述芳樟醇钾的摩尔用量比优选5:1～10:1，进一步优选7:1。所述异构化结束后，较佳地，还包含后处理。所述后处理可参考本领域的常规操作，较佳地，包含萃取、洗涤、蒸除溶剂、结晶和离心中的一种或多种。
较佳地，所述吗啉酮类异构体的制备方法中，所述式IIB所示化合物可由以下方法制备得到，所述制备方法包含以下步骤：溶剂中，在催化剂的作用下，将式IIA所示的化合物与式II所示的化合物进行取代反应，即可；
所述取代反应优选包含以下步骤：将式IIA所示化合物与无水乙腈进行搅拌，然后滴加乙腈溶解的所述式II所示化合物，然后加入所述催化剂，搅拌。
所述取代反应中，所述催化剂优选三氟化硼乙醚。
所述取代反应中，所述式IIA所示化合物和所述式II所示化合物的摩尔用量比优选1:2～2:1，进一步优选1:1。
所述取代反应中，所述式IIA所示化合物和所述催化剂的摩尔体积比优选4gmL～6g/mL，进一步优选5g/mL。
所述取代反应中，所述溶剂优选乙腈，进一步优选无水乙腈。
所述取代反应中，所述式IIA所示化合物和所述溶剂的摩尔体积比优选1mol/L～3mol/L，进一步优选2mol/L。所述取代反应的温度优选20～25℃。
所述取代反应的时间可采用本领域的常规手段进行检测反应是否完成，例如HPLC或TLC。
本发明中，所述溶剂优选所述醚类溶剂与所述醇类溶剂的混合溶剂，或者为所述醚类溶剂与所述烷烃类溶剂的混合溶剂；所述醚类溶剂与所述醇类溶剂的混合溶剂进一步优选甲基叔丁基醚和叔丁醇的混合溶剂，或者石油醚和乙醇的混合溶剂；所述醚类溶剂和所述烷烃类溶剂的混合溶剂进一步优选甲基叔丁基醚和正庚烷的混合溶剂。
所述醚类溶剂与所述醇类溶剂的混合溶剂中，所述醚类溶剂和所述醇类溶剂的质量比可为4:1～15:1，优选6:1～10:1；所述醚类溶剂与所述烷烃类溶剂的混合溶剂中，所述醚类溶剂和所述烷烃类溶剂的质量比可为4:1～15:1，优选6:1～10:1。
本发明中，所述醚类溶剂可为本领域中常规的醚类溶剂，本发明特别优选选自甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚中的一种或多种；进一步优选甲基叔丁基醚。
本发明中，所述醇类溶剂可为本领域中常规的醇类溶剂，本发明特别优选选自甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或多种；进一步优选叔丁醇。
本发明中，所述烷烃类溶剂可为本领域的常规烷烃类溶剂，本发明特别优选选自正庚烷、环己烷和正辛烷中的一种或多种。本发明中，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比优选7:3～9.8:0.2，进一步优选9.7:0.3～99.8:0.02。
本发明中，所述溶剂和所吗啉酮类异构体的质量比可参考本领域重结晶的常规用量，本发明特别优选1:10～10:1；进一步优选2:5～2:1；
本发明中，所述重结晶的次数优选1～3次。
本发明中，所述重结晶的操作和方法可参考本领域重结晶的常规操作和方法，本发明特别优选以下操作和方法：
将所述吗啉酮类异构体进行加热，搅拌，冷却，析出晶体，即可。
所述加热的温度优选60-65℃；所述冷却的温度优选0～5℃。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明采用价格低廉的溶剂对含有化合物1和化合物2的吗啉酮类异构体进行重结晶，化合物1的收率高，纯度好，操作简单，成本低，对环境友好，更适应于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，所述的搅拌过夜是指反应时间为12-16小时；所述的室温是指20℃～25℃；所述R和S构型均指带有*的碳原子的异构体；
实施例1粗品II的制备
在1000mL的搪瓷反应釜，彻底干燥，加入500g异丙醇，开启搅拌，然后加入1gRuCl2(p-cymene)2和手性配体(1S，2R)-顺-1-氨基-2-茚醇，和100g原料I，冰水冷却到5℃，加入0.7g预先配置好的5mol/L的氢氧化钠溶液，加毕，N2置换一次，让此室温搅拌，TLC检测，原料消失为终点；反应结束后，检测手性值，大约为R：S＝97：3。然后向其中滴加2g硫酸，减压蒸出溶剂，再次加入300g正庚烷，用2mol/L盐酸洗涤，常压浓缩溶剂，然后冷却至10℃，析出固体，离心，得到大约96g手性粗品II，异构体R：S＝97：3。
实施例2粗品III的制备
在200mL的搪瓷干燥反应釜中，加入16.8g原料IIA及27.2mL的无水乙腈，开动搅拌，然后滴加入13.61g的上述实施例1中制得的粗品II(异构体R：S＝97：3)(溶于16.97mL乙腈的溶液，约30分钟内加完，然后加入3.51mL的三氟化硼乙醚液，随后在25℃，搅拌反应，TLC检测反应完毕，得到中间态IIB，接着滴加入45.85mL*5M的氢氧化钠液，控制温度20℃，约15min加完，再加入5g芳樟醇钾，加热，蒸出溶剂，直到蒸汽温度达到92℃，TLC检测，转化完毕。加入23.2mL的冷水及69.1mL的正庚烷，搅匀后静置分层，有机相用23.2mL水洗涤，常压蒸馏蒸除溶剂70mL，剩余液冷却至-10℃，有大量固体析出，离心，得到粗品III，折算干品为22g，HPLC检测异构体R：S＝97：3。
实施例3
在100mL搪瓷反应釜，加入25g的按照实施例2中的粗品III，加入12g的MTBE和2g的正庚烷，加热到65℃，并在该温度下继续搅拌反应1小时。冷却到0℃，析出晶体，即为化合物1，其ee值为99.8％，得到干品15g。母液浓缩一半溶剂，继续结晶，直至化合物1的ee值达到99.8％，称量析出5g化合物1。总共得到20g的化合物1，ee值为99.8％，收率为80％。(收率的计算方式为：分离得到的化合物1(ee值≥99.8％)的质量占待分离物总质量的百分比)
实施例4
在100mL搪瓷反应釜，加入25g的按照实施例2中的粗品III，加入50g的MTBE，加热到60℃，并在该温度下继续搅拌反应1小时。冷却到5℃，析出大量化合物1晶体，即为化合物1，其ee值为99.8％，得到干品10g。母液浓缩一半溶剂，继续结晶，直至化合物1的ee值达到99.8％，称量析出4.5g化合物1。继续浓缩再次析出样品。然后将不合格的样品合并再次重结晶，直到ee值达到99.8％为止。总共得到19.5g的化合物1。收率为78％。(收率的计算方式为：分离得到的化合物1(ee值≥99.8％)的质量占待分离物总质量的百分比)实施例5
在100mL搪瓷反应釜，加入25g的吗啉酮类异构体(R:S＝6:4)，加入50g的石油醚和5g乙醇，加热到60度，并在该温度下继续搅拌反应1小时。冷却到0℃度，析出晶体，即为化合物1，其ee值为99.8％，得到干品11g左右，然后母液浓缩一半溶剂，继续结晶，直至化合物1的ee值达到99.8％，析出6.2g合格样品。继续浓缩再次析出样品。然后将不合格的样品合并再次重结晶，直到ee值达到99.8％为止。总共得到20.8g合格的化合物1，收率为83.2％。实施例6
在100mL搪瓷反应釜，加入25g的按照实施例2中所得的粗品III，加入25g的MTBE和2.5g叔丁醇，加热到60-65度，并在该温度下继续搅拌反应1小时。冷却到0℃度，析出晶体，即为化合物1，其ee值为99.8％，得到干品10g左右，然后母液浓缩一半溶剂，继续结晶，直至化合物1的ee值达到99.8％，析出6.3g合格样品。继续浓缩再次析出样品。然后将不合格的样品合并再次重结晶，直到ee值达到99.8％为止。总共得到21g合格的化合物1，收率为84％。
实施例7
在100mL搪瓷反应釜，加入25g的粗品III，加入10g的甲醇，加热到60-65度，并在该温度下继续搅拌反应1小时。冷却到0-5度，析出大量化合物1，检测合格其ee值为99.8％，得到干品10g左右，然后母液浓缩一半溶剂，继续结晶，析出5g合格样品。继续浓缩再次析出样品，然后将不合格的样品合并再次重结晶，直到ee值达到99.8％为止。总共得到15g合格的化合物1，收率为60％。
实施例8
化合物IV的制备
根据现有的技术方法制备，按照实施例3制备得到的化合物1用于制备化合物IV，参见专利CN103030668A中的实施例II。
式原料A的制备
根据现有的技术方法制备，参见专利CN103030668A中的实施例III。
式化合物V的制备
根据现有的技术方法制备，可以参见专利CN103030668A中的实施例IV。
式化合物Aprepitant的制备
根据现有的技术方法制备，可以参见专利CN103030668A中的实施例V。
最终产品阿瑞吡坦的ee值大于99.8％。对比实施例1
制备阿瑞吡坦中间体粗品III(R:S＝1:1)，按照实施3的操作与方法分离得到ee值达到99.8％的化合物1，其收率仅为10％。对比实施例2
化合物II拆分纯化
在1000mL的搪瓷反应釜，加入粗品II96g和250g正庚烷，加热到45℃，完全溶解。再加入45g的三乙烯二铵固体，在45℃保温30分钟，使之完全溶解，常压蒸出部分50g溶剂，然后冷却到20度，析出大量固体。慢慢冷却到0-5度，离心，得到固体复合物，检测异构体为R:S＝99.8:0.2。再次用正庚烷溶解，冷却析晶，得到78gee值达到99.8％的合格品，。母液浓缩，继续析晶，再次重结晶，合并，共得到合格物为80g。
称取200g水，加入40g浓盐酸，搅拌下加入上述合格的复合物为80g，然后用200g正庚烷加热到40-50度萃取，浓缩，冷却，析晶，得到拆分好的化合物II 60g，ee值为99.8％，收率为62.5％。
化合物1的制备
在200mL的搪瓷干燥反应釜中，加入16.8g原料IIA及27.2mL的无水乙腈，开动搅拌，然后滴加入13.61g的化合物IIC(R:S>99.9:0.1)(溶于16.97mL乙腈的溶液，约30分钟内加完，然后加入3.51mL的三氟化硼乙醚液，随后在25℃搅拌反应，TLC检测反应完毕，得到中间态IIB，接着滴加入45.85mL*5M的氢氧化钠液，控制温度15℃，约15min加完，再加入5g芳樟醇钾，加热，蒸出溶剂，直到蒸汽温度达到92℃，TLC检测，转化完毕。加入23.2mL的冷水及69.1mL的正庚烷，搅匀后静置分层，有机相用23.2mL水洗涤，常压蒸馏蒸除溶剂70mL，剩余液冷却至-10℃，有大量固体析出，离心，得到ee值大于99.8％化合物1，折算干品为22g，HPLC检测异构体R：S>99.9：0.1。

Claims (10)

1.一种吗啉酮类异构体的分离方法，其特征在于，包含以下步骤，在溶剂的作用下，将吗啉酮类异构体进行重结晶，即可；所述溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述吗啉酮类异构体是指包含化合物1和化合物2的混合物，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02；
2.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述吗啉酮类异构体为所述化合物1和所述化合物2的混合物，或者所述吗啉酮类异构体按照以下方法制备得到，其制备方法包含以下步骤：碱性条件下，在芳樟醇钾的作用下，将式IIB所示的化合物进行异构化，得到混合物A和所述吗啉酮类化合物，即可；所述混合物A为式3所示化合物和式4所示化合物的混合物；所述式IIB所示化合物中化合物1和化合物2的摩尔比为6:4～99.8:0.02，优选9:1～9.8:0.2，进一步优选9.7:0.3～99.8:0.02；
所述制备方法优选包含以下步骤：将所述碱的水溶液加入到所述化合物IIB中，温度为20～25℃；再加入芳樟醇钾，加热，蒸出溶剂，直到蒸汽温度达到80～100℃。
3.如权利要求2所述的分离方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
和/或，所述碱和所述芳樟醇钾的摩尔用量比为5:1～10:1，优选7:1；
和/或，所述式IIB所示的化合物由以下方法制备得到，所述制备方法包含以下步骤：溶剂中，在催化剂的作用下，将式IIA所示的化合物与式II所示的化合物进行取代反应，即可；
所述取代反应优选包含以下步骤：将式IIA所示化合物与无水乙腈进行搅拌，然后滴加乙腈溶解的所述式II所示化合物，然后加入所述催化剂，搅拌。
4.如权利要求3所述的分离方法，其特征在于，所述取代反应中，所述催化剂为三氟化硼乙醚；
和/或，所述式IIA所示化合物和所述式II所示化合物的摩尔用量比为1:2～2:1，优选1:1；
和/或，所述式IIA所示化合物和所述催化剂的摩尔体积比为4gmL～6g/mL，优选5g/mL；
和/或，所述溶剂为乙腈，进一步优选无水乙腈；
和/或，所述式IIA所示化合物和所述溶剂的摩尔体积比为1mol/L～3mol/L，优选2mol/L；
和/或，所述取代反应的温度为20～25℃。
5.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述溶剂为所述醚类溶剂与所述醇类溶剂的混合溶剂，或者为所述醚类溶剂与所述烷烃类溶剂的混合溶剂；所述醚类溶剂与所述醇类溶剂的混合溶剂进一步优选甲基叔丁基醚和叔丁醇的混合溶剂，或者石油醚和乙醇的混合溶剂；所述醚类溶剂和所述烷烃类溶剂的混合溶剂进一步优选甲基叔丁基醚和正庚烷的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的分离方法，其特征在于，所述醚类溶剂与所述醇类溶剂的混合溶剂中，所述醚类溶剂和所述醇类溶剂的质量比为4:1～15:1，优选6:1～10:1；所述醚类溶剂与所述烷烃类溶剂的混合溶剂中，所述醚类溶剂和所述烷烃类溶剂的质量比为4:1～15:1，优选6:1～10:1。
7.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自甲基叔丁基醚、乙醚和石油醚中的一种或多种；
和/或，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇和叔丁醇中的一种或多种；
和/或，所述烷烃类溶剂选自正庚烷、环己烷和正辛烷中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的分离方法，其特征在于，所述化合物1和所述化合物2的摩尔比为7:3～9.8:0.2，优选9.7:0.3～99.8:0.02；
和/或，
所述溶剂和所吗啉酮类异构体的质量比为1:10～10:1；优选2:5～2:1；
和/或，
所述重结晶的次数为1～3次。
9.如权利要求8所述的分离方法，其特征在于，所述重结晶的操作和方法，包括以下步骤，将所述吗啉酮类异构体进行加热，搅拌，冷却，析出晶体，即可。
10.如权利要求9所述的分离方法，其特征在于，所述加热的温度为60-65℃；和/或，所述冷却的温度为0～5℃。
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