CN104447607A - 阿瑞匹坦中间体的制备方法 - Google Patents

阿瑞匹坦中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104447607A
CN104447607A CN201410767207.1A CN201410767207A CN104447607A CN 104447607 A CN104447607 A CN 104447607A CN 201410767207 A CN201410767207 A CN 201410767207A CN 104447607 A CN104447607 A CN 104447607A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ether
tetrahydrolinalool
preparation
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410767207.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104447607B (zh
Inventor
苗得足
王福生
李广
杨祥龙
李金凤
苏艳华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reyoung Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410767207.1A priority Critical patent/CN104447607B/zh
Publication of CN104447607A publication Critical patent/CN104447607A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104447607B publication Critical patent/CN104447607B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮通过结晶诱导手性构型转化合成(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮，其中，本发明采用醚与四氢芳樟醇体系。本发明反应更易进行；加快了反应速率，是生产周期大大缩短；降低了生产成本，降低了废液的排放，做到了在降低成本的同时兼顾环境友好；具有产率高，反应时间短，原子利用率高，废物排放少等优点，是一种高效，绿色合成方法。

Description

阿瑞匹坦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮是合成阿瑞匹坦的重要中间体，其化学结构如(Ⅰ)所示:
该化合物主要通过2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮进行结晶诱导手性构型反转制得，其转化反应方程式如(Ⅱ)所示，该种合成路线具有产率高，生产周期短，原子利用率高，废料产生少等优点。
目前，已知合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮的专利没有报道，查询已知文献提到的主要有两种方法。
文献Efficient Synthesis of NK1Receptor Antagonist Aprepitant Using a Crystallization-Induced Diastereoselective Transformation；J.AM.CHEM.SOC.2003，125，2129-2135中所述的由反应生成2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮的乙腈反应体系中加入四氢芳樟醇，蒸干乙腈，再加入庚烷和水，分层水洗后，加入四氢芳樟醇钾的庚烷溶液合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮，其反应方程式如(Ⅲ)所示，该反应条件苛刻，对无水条件要求高，另外该体系中四氢芳樟醇钾在庚烷中的溶解度不好，造成反应体系为非均相反应体系，造成操作困难，产率也受到影响，另外方法析晶较慢，生产周期长。
一种类似的甲氧基衍生物2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮，该化合物结构与(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮不同，其反应方程式如下(Ⅳ)所示。
该文献(2R，3S)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成；中国医药工业杂志，2012，43(7)中描述的2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮在四氢芳樟醇钾的异丙醚溶液中诱导转化合成(R)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-甲氧基苄基)吗啉-3-酮，该文献中使用异丙醚单一溶剂，产率较低，极大地增加了大规模生产时的成本。
因此，仍需要提供一种能够适用于成本较低，环境友好，使用大规模生产便于操作的一种新方法，以克服上面存在的几个问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，反应更易进行；加快了反应速率，是生产周期大大缩短；降低了生产成本，降低了废液的排放，做到了在降低成本的同时兼顾环境友好；具有产率高，反应时间短，原子利用率高，废物排放少等优点，是一种高效，绿色合成方法。
本发明所述的一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮通过结晶诱导手性构型转化合成(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮，其中，本发明采用醚与四氢芳樟醇体系。
将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解后降温，再与用醚与四氢芳樟醇溶解的四氢芳樟醇钾反应，后处理后得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
醚为乙醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
醚为乙醚和异丙醚。
醚与四氢芳樟醇的体积比为1:5-5:1。
醚与四氢芳樟醇的体积比为1:3-3:1。
醚与四氢芳樟醇的体积比为1:1-2:1。
阿瑞匹坦中间体的制备方法为将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解，降温后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液反应，加入石油醚促进析晶，再加入盐酸中和后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH后分层，降温析晶，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
阿瑞匹坦中间体的制备方法的具体步骤为：
将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解后，降温至-5-0℃，然后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液，反应2h，然后加入石油醚促进析晶，再加入25ml盐酸中和后，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7.5-9.5后分层，降温析晶，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.改进了四氢芳樟醇钾的溶解性，是反应体系为均一反应体系，反应更易进行；
2.加快了反应速率，是生产周期大大缩短；
3.使产率得到了较大提高，降低了生产成本，另外降低了废液的排放，做到了在降低成本的同时兼顾环境友好；
4.具有产率高，反应时间短，原子利用率高，废物排放少等优点，是一种高效，绿色合成方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但是本发明不仅限于此。
实施例1
称取25g 2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入乙醚5ml溶解，再加入75ml的四氢芳樟醇，降温至-5℃后，缓慢加入四氢芳樟醇钾溶液，然后在此温度下反应2h，再加入石油醚65ml，并加入0.5mol/L盐酸125ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液50ml调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率91.5％，纯度99.8％，熔点93℃。
其中，四氢芳樟醇钾溶液为将四氢芳樟醇钾7.5g溶于10ml乙醚中。
实施例2
称取25g 2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入乙醚20ml溶解，缓慢降温至-5℃后，加入四氢芳樟醇钾溶液，然后在此温度下反应2h，再加入石油醚65ml，并加入0.5mol/L盐酸125ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率91.8％，纯度99.8％，熔点93℃。
其中，四氢芳樟醇钾溶液为将四氢芳樟醇钾7.5g四氢芳樟醇钾溶于55ml乙醚和15ml四氢芳樟醇中。
实施例3
称取25g 2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入乙醚20ml溶解，缓慢降温至0℃后，缓慢加入四氢芳樟醇钾溶液，然后在此温度下反应2h，再加入石油醚65ml，并加入0.5mol/L盐酸125ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率91.1％，纯度99.8％，熔点93℃。
其中，四氢芳樟醇钾溶液为将7.5g四氢芳樟醇钾溶于55ml乙醚和15ml四氢芳樟醇中。
实施例4
称取200g 2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入异丙醚40ml溶解，降温至-5℃后，加入四氢芳樟醇钾溶液，在此温度下反应2h，再加入石油醚500ml，再滴加0.5mol/L盐酸1000ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率92.5％，纯度99.8％，熔点93℃。
其中，四氢芳樟醇钾溶液为将四氢芳樟醇钾60g溶于乙醚80ml与四氢芳樟醇120ml中。
实施例5
称取200g 2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮于干燥的三颈烧瓶中加入丙醚40ml溶解，降温至-5℃后，加入四氢芳樟醇钾60g的丙醚120ml与四氢芳樟醇80ml的溶液，在此温度下反应2h，再加入石油醚500ml，再滴加0.5mol/L盐酸1000ml终止反应，最后加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至8.5后分液，有机层冷却至0℃析晶后抽滤即得产品白色晶体，产率92.5％，纯度99.8％以上，熔点93℃。
其中，四氢芳樟醇钾溶液为将60g四氢芳樟醇钾溶于120ml丙醚与80ml四氢芳樟醇中。

Claims (8)

1.一种阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮通过结晶诱导手性构型转化合成(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮，其中，本发明采用醚与四氢芳樟醇体系。
2.根据权利要求1所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解后降温，再与用醚与四氢芳樟醇溶解的四氢芳樟醇钾反应，后处理后得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
3.根据权利要求2所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，醚为乙醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，醚为乙醚和异丙醚。
5.根据权利要求3或4所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，醚与四氢芳樟醇的体积比为1:5-5:1。
6.根据权利要求5所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，醚与四氢芳樟醇的体积比为1:3-3:1。
7.根据权利要求6所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，醚与四氢芳樟醇的体积比为1:1-2:1。
8.根据权利要求6所述的阿瑞匹坦中间体的制备方法，其特征在于，将2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮溶解，降温后加入四氢芳樟醇钾的四氢芳樟醇和醚的溶液反应，加入石油醚促进析晶，再加入盐酸中和后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH后分层，降温析晶，抽滤得到(R)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-苄基吗啉-3-酮。
CN201410767207.1A 2014-12-12 2014-12-12 阿瑞匹坦中间体的制备方法 Active CN104447607B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410767207.1A CN104447607B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 阿瑞匹坦中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410767207.1A CN104447607B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 阿瑞匹坦中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104447607A true CN104447607A (zh) 2015-03-25
CN104447607B CN104447607B (zh) 2017-02-22

Family

ID=52894433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410767207.1A Active CN104447607B (zh) 2014-12-12 2014-12-12 阿瑞匹坦中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447607B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108929284A (zh) * 2017-05-27 2018-12-04 上海彩迩文生化科技有限公司 吗啉酮类异构体的分离方法
CN109516964A (zh) * 2017-09-19 2019-03-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
CN109694360A (zh) * 2018-12-28 2019-04-30 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
CN110746371A (zh) * 2019-11-20 2020-02-04 山东鲁抗医药股份有限公司 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用
CN112500363A (zh) * 2020-12-23 2021-03-16 中山奕安泰医药科技有限公司 阿瑞匹坦中间体的精制方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001094323A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazin-3-one
WO2001094324A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine
CN103012305A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 江苏豪森药业股份有限公司 一种福沙匹坦中间体的制备方法
CN103159797A (zh) * 2013-03-29 2013-06-19 山东罗欣药业股份有限公司 福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001094323A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazin-3-one
WO2001094324A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine
CN103012305A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 江苏豪森药业股份有限公司 一种福沙匹坦中间体的制备方法
CN103159797A (zh) * 2013-03-29 2013-06-19 山东罗欣药业股份有限公司 福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAREL M. J. BRANDS ET AL.: "Efficient Synthesis of NK1 Receptor Antagonist Aprepitant Using a Crystallization-Induced Diastereoselective Transformation", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
刘崇皓 等.: "(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108929284A (zh) * 2017-05-27 2018-12-04 上海彩迩文生化科技有限公司 吗啉酮类异构体的分离方法
CN108929284B (zh) * 2017-05-27 2022-08-02 上海彩迩文生化科技有限公司 吗啉酮类异构体的分离方法
CN109516964A (zh) * 2017-09-19 2019-03-26 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
CN109516964B (zh) * 2017-09-19 2022-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
CN109694360A (zh) * 2018-12-28 2019-04-30 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法
CN110746371A (zh) * 2019-11-20 2020-02-04 山东鲁抗医药股份有限公司 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用
CN112500363A (zh) * 2020-12-23 2021-03-16 中山奕安泰医药科技有限公司 阿瑞匹坦中间体的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104447607B (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447607A (zh) 阿瑞匹坦中间体的制备方法
CN103497180B (zh) 4-（2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基）吡咯-3-腈的合成方法
JP2013525264A5 (zh)
CN103145698B (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法
RU2012105279A (ru) Способ получения кристаллов полиморфной 2-(3-циано-4-изобутилоксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты с добавлением растворителя, плохо растворяющего вещество
CN104109157B (zh) 卡格列净的制备方法
CN103694204B (zh) 一种1,2,4-三取代呋喃类化合物及其制备方法
CN104774174B (zh) 一种不对称合成s‑卡比沙明的方法
CN103214420B (zh) 一种2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑的制备方法
CN105218329A (zh) 一种列净类似物中间体及其制备方法
JP2017529343A (ja) パロキセチンを合成するための中間体およびその製造方法と用途
CN102249962B (zh) 一种1,1-二硫-1-烯烃的制备方法
CN103435525B (zh) 一种制备依折麦布的方法
CN103012331A (zh) 卡巴他赛及其中间体的制备方法
CN102070533A (zh) 一种合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法
RU2012155786A (ru) Соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, и способ его получения
CN104610280A (zh) 一种头孢噻吩酸的制备方法
CN104926807B (zh) 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
CN103724291A (zh) 盐酸普拉克索有关物质b的合成方法
CN103709030A (zh) 一种环丙贝特的环保型制备方法
CN103724325B (zh) 制备亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物的方法
CN105481831B (zh) 一种制备达比加群酯中间体的方法
CN104370939A (zh) 一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法
CN104177328B (zh) 一种1,2-二（2-噻吩基）乙烷的合成方法
CN104163783A (zh) 一种依折麦布的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 256100 No. 6 Erlang Road, Yiyuan County, Zibo, Shandong

Patentee after: Ruiyang Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: 256100 No. 6 Erlang Road, Yiyuan County, Zibo, Shandong

Patentee before: REYOUNG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.