CN103145698B - 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法 - Google Patents
一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法,包括如下步骤:I.结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐与结构式10的化合物在醇类溶剂中加热回流反应,得到结构式11的化合物;II.在非质子溶剂中,所述步骤I得到的结构式11的化合物在碱的作用下与结构式12的化合物反应,得到结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品;III.步骤II得到的结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品,用乙醇精制,得到光学纯度≥99.0%的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。上述方法操作简单,安全性好,所得产物光学纯度高(≥99.0%),适于工业化生产。本发明还公开一种利伐沙班的新合成方法。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种利伐沙班中间体:(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法以及利用该方法合成利伐沙班的新方法。
技术背景
利伐沙班(Rivaroxaban),化学名称为:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉酮-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺,CAS号:366789-02-8,结构式如2所示。
利伐沙班是全球第一个口服凝血因子Xa的直接抑制剂,抗凝血效果确切,临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成;也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞,降低冠状动脉综合征复发的风险等,是目前最有前景的一种抗血栓药物。
(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺,结构式如1所示,化学名为:(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺,CAS号为:161596-47-0,是合成利伐沙班的关键中间体。利伐沙班结构式中的唯一的手性中心即是由(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺带入的。
目前,(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺常见的合成路线有以下几种:
合成路线一:
文献:Gutcait,Alexander.etal,Tetrahedron Asymmetry,1996(7):p1641-1648和Tetrahedron,2004(60):p7679-7692中,报道了(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的一种合成方法。此合成方法以邻苯二甲酰亚胺和(R)-环氧丙醇为起始化合物,通过一步光延反应(Mitsunobureactions)制备得到(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺,反应式如下所示:
但由于该反应使用的DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)是易爆试剂,而且光延反应的副产物不易去除,所得的产品需柱层析进行分离和纯化,操作繁琐,得率低,不适合于工业化生产。
合成路线二:
文献:J.Org.Chem.,1963(28):P1589-1593和J.Am.Chem.Soc.,1995(117):P11220-11229中都报道,邻苯二甲酰亚胺钾盐在(S)-环氧氯丙烷中回流反应得到(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺,反应式如下所示:
由于反应温度太高(114℃),反应产物在反应时产生消旋,使得产物的光学活性很低(60%),无药用价值。
合成路线三:
美国专利(专利号US6875875B2)中报道了,邻苯二甲酰亚胺金属盐与(S)-环氧氯丙烷在醇类溶剂中反应,生成化合物8,然后在碱金属醇盐的作用下,关环得到(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺,反应式如下所示:
该方法需要大量刺激性、易挥发、不稳定且毒性较高的(S)-环氧氯丙烷;而且在后处理时,需要加入水,反应体系变为强碱性,导致产品部分消旋,光学纯度只有98%或更低。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明提供一种新的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法,该方法操作简单,安全性好,所得产物光学纯度高(≥99.0%),适于工业化生产。
为了解决上述技术问题,本发明采用了如下的技术方案:
一种结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法,以结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐为起始物,包括如下步骤:
I.结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐与结构式10的化合物在醇类溶剂中反应,得到结构式11的化合物;
II.在非质子溶剂中,所述步骤I得到的结构式11的化合物在碱的作用下与结构式12的化合物反应,得到结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品;
III.步骤II得到的结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品,用乙醇精制,得到光学纯度≥99.0%的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺;
其中,R=K或Na;
X=Cl、Br或I;
R′=C1-C5的烷基、苯基或取代苯基。
所述反应步骤I中,所述醇类溶剂为选自C1-C3的醇,优选为无水乙醇或异丙醇。
所述反应步骤I中,所述结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐与化合物10的摩尔比为1:1~2:1,优选为1:1~1.5:1,更优选为1.2:1。
所述反应步骤I中,反应时间为5-15小时,优选为10~12小时。
所述反应步骤II中,所述非质子溶剂选自二氯甲烷、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、DMF、THF、甲苯或乙腈中的一种或几种,优选为二氯甲烷。
所述反应步骤II中,所述化合物11与化合物12的摩尔比为1:1~1:2,优选为1:1.1。
所述反应步骤II中,所述碱为有机碱或无机碱;所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或几种,所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种;优选为三乙胺。
所述反应步骤II中,反应温度为-10℃~50℃,优选为0℃~20℃;反应时间为5~10小时。
本发明的另一个目的是提供一种利伐沙班的合成方法,包括如下步骤:
Ⅰ、结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐与结构式10的化合物在醇类溶剂中反应,得到结构式11的化合物;
Ⅱ、在非质子溶剂中,所述步骤Ⅰ得到的结构式11的化合物在碱的作用下与结构式12的化合物反应,得到结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品,然后用乙醇精制;
Ⅲ、步骤Ⅱ得到的结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺和结构式3的化合物反应得到结构式4的化合物;
Ⅳ、步骤Ⅲ得到的结构式4的化合物在N,N-羰基二咪唑的作用下关环得到结构式5的化合物,再在甲胺水溶液中还原,得到结构式6的化合物;
Ⅴ、步骤Ⅳ得到的结构式6的化合物和化合物7反应,得到结构式2的利伐沙班。
本发明所述的“C1-C5的烷基”,包括直链饱和烃基,如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基;还包括带有支链的饱和烷基,如异丙基、异丁基、叔丁基等。
本发明所述的“C1-C3的醇”,没有特别说明,指的是C1-C3的饱和一元醇,包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等,优选的是无水乙醇或异丙醇。
本发明所述步骤I中,反应温度为所述醇类溶剂的常压回流温度,没有特别说明,指的是所述醇类溶剂的沸点附近的温度。由于本发明优选C1-C3的醇,沸点低,避免了反应温度过高导致结构式11的化合物消旋化,从而提高了产物的光学活性。
为了提高产物的光学活性,本发明所述的步骤I和II优选在氮气保护下进行。
本发明所述(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法,以稳定的(R)-3-卤代-1,2-丙二醇代替易挥发、不稳定的(S)-环氧氯丙烷,安全性更高。而且操作简单,无需采用柱层析等复杂的操作;得到的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的光学纯度高(≥99.0%),从而保证了利伐沙班的光学纯度。
附图说明
1、图1是实施例1制备的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的光学纯度图谱。
2、图2是实施例5制备的利伐沙班的HPLC纯度图谱。
3、图3是实施例5制备的利伐沙班的光学纯度图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明做进一步的说明,但本发明并不仅仅限于下述实施例。
下述实施例所用的各种原料和溶剂,都可以通过商业渠道公开获得。
实施例1:(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
I.(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺的合成
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将(R)-3-氯-1,2-丙二醇(5.0g,45.2mmol)与邻苯二甲酰亚胺钾盐(10.0g,54.0mmol)在100ml无水乙醇中升温至78℃,回流反应12小时。反应毕,过滤,滤液减压浓缩至干,加入100ml乙酸乙酯和100ml水,萃取分层,有机层用50ml饱和食盐水洗涤后,减压浓缩至干,得到(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(9.0克),产率:90%,光学纯度:99.5%。
II.(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将步骤I制备的(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(5.0g,22.6mmol)与三乙胺(5.0g,45.2mmol)溶于100ml二氯甲烷中,冷却至0℃滴加对甲苯磺酰氯(4.7g,24.9mmol)的二氯甲烷溶液20ml,滴毕于0℃保温反应1小时后,升温至20℃反应10小时。反应毕,加入100ml水,萃取分层;有机层先用50ml饱和食盐水洗涤,然后减压浓缩至干,得到白色固体;该固体经无水乙醇重结晶后,得到3.8g白色固体,即(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(产率:83%,光学纯度:99.4%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.71-8.10(m,4H),3.96(dd,1H,J=14.4Hz,5.1Hz),3.80(dd,1H),3.23-3.27(m,1H),2.90(dd,1H),2.68(dd,1H,J=7.8Hz,2.5Hz)
利用HPLC手性分析柱,对目标产物的光学纯度进行测定。
色谱条件为:
柱:ChiralPAC.ADTMColumn(0.46cm*25cm)
流动相:正己烷/异丙醇=90/10(v/v)
流速:1ml/min
检测波长:254nm
光学纯度图谱见图1。
实施例2:(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
I.(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺的合成
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将(R)-3-溴-1,2-丙二醇(5.0g,32.3mmol)与邻苯二甲酰亚胺钾盐(9g,48.6mmol)在100ml无水乙醇中升温至78℃,回流反应14小时。反应毕,滤液减压浓缩至干,加入100ml乙酸乙酯和100ml水,萃取分层,有机层先用50ml饱和食盐水洗涤,再减压浓缩至干,得到(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(6.6克),产率:92%,光学纯度:99.5%。
II.(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将步骤I得到的(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(5.0g,22.6mmol)与N,N-二异丙基乙胺(6.4g,45.2mmol)溶于100ml甲苯中,冷却至0℃滴加甲基磺酰氯(5.2g,45.2mmol)的甲苯溶液20ml,滴毕于0℃保温反应1小时后,升温至50℃反应5小时。反应毕,加入100ml水,萃取分层,分离后的有机层先用50ml饱和食盐水洗涤,再减压浓缩至干,得到白色固体;该固体经无水乙醇结晶后,得到3.7g白色固体(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(产率:80%,光学纯度:99.4%)。
实施例3:(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
I.(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺的合成
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将(R)-3-碘-1,2-丙二醇(5.0g,24.8mmol)与邻苯二甲酰亚胺钠盐(4.2g,24.8mmol)在100ml异丙醇中升温至82℃,回流反应8小时。反应毕,滤液减压浓缩至干,加入100ml乙酸乙酯和100ml水,萃取分层,有机层先用50ml饱和食盐水洗涤,再减压浓缩至干,得到(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(4.9克),产率:89%,光学纯度:99.4%。
II.(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将步骤I制备的(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(4.5g,20mmol)与吡啶(3.5g,44mmol)溶于100ml乙腈中,冷却至-10℃滴加对硝基苯磺酰氯(4.9g,22mmol)的乙腈溶液20ml,滴毕于-10℃保温反应1小时后,升温至10℃反应10小时;反应毕,加入100ml水,萃取分层,分离后的有机层先用50ml饱和食盐水洗涤,再减压浓缩至干,得到白色固体;该固体经无水乙醇结晶后,得到3.3g白色固体(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(产率:82%,光学纯度:99.5%)。
实施例4:(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
I.(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺的合成
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将(R)-3-氯-1,2-丙二醇(5.0g,45.2mmol)与邻苯二甲酰亚胺钠盐(15.0g,90.4mmol)在100ml无水乙醇中升温至78℃,,回流反应10小时。反应毕,滤液减压浓缩至干,加入100ml乙酸乙酯和100ml水,萃取分层,有机层先用50ml饱和食盐水洗涤,再减压浓缩至干,得到(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(9.0克),产率:90%,光学纯度:99.5%。
II.(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备
在氮气保护下,在250ml反应瓶中,将步骤I制备的(S)-N-2,3-二羟丙基邻苯二甲酰亚胺(5g,22.6mmol)与碳酸氢钠(3.8g,45.2mmol)溶于100ml二氯甲烷中,冷却至-10℃滴加对硝基苯磺酰氯(5.5g,24.8mmol)的二氯甲烷溶液20ml,滴毕于-10℃保温反应1小时后,升温至15℃反应8小时;反应毕,加入100ml水,萃取分层,分离后的有机层先用50ml饱和食盐水洗涤,再减压浓缩至干,得到白色固体;该固体经无水乙醇结晶后,得到3.9g白色固体(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(产率:85%,光学纯度:99.5%)。
实施例5:利伐沙班的合成
Ⅰ.2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的制备
在氮气保护下,在1000ml反应瓶中,将按照31的方法制备的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(35.0g,172.2mmol)与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(30g,156.1mmol)在600ml95%乙醇中70℃反应24小时后,冷却至10-15℃,保温搅拌2小时后,过滤,滤饼用95%乙醇洗涤后干燥,得到所述目标产物50.0g(收率:81%)。
Ⅱ.2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的制备
在氮气保护下,在1000ml反应瓶中,将步骤I制备的2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(50.0g,126.4mmol)与N,N-羰基二咪唑(CDI)(30.7g,189.6mmol)在500ml四氢呋喃中60℃反应24小时后,冷却至10-15℃,保温搅拌2小时后,过滤,滤饼用四氢呋喃洗涤后干燥,得到所述目标产物47.9g(收率:90%)。
Ⅲ.4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐的制备
在氮气保护下,在1000ml反应瓶中,将将步骤Ⅱ制备得到的2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(40.0g,95.0mmol)与25%甲胺水溶液(34.3g,209.0mmol)在500ml甲醇中60℃反应2小时后,冷却至30-40℃,用30%盐酸调PH值至2-3后,析出固体,过滤,滤饼用甲醇洗涤后干燥,得到所述目标产物24.9g(收率:80%)。
Ⅳ.5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(利伐沙班)的制备
在氮气保护下,在1000ml反应瓶中,将步骤Ⅲ制备的4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(20.0g,61.1mmol)、碳酸钾(25.3g,183.2mmol)在200ml丙酮和100ml水中搅拌溶清后,在10-15℃滴加20ml5-氯噻吩-2-羰基氯(16.6g,91.7mmol)的丙酮溶液,滴毕,析出固体,保温搅拌2小时后,过滤,滤饼用水和丙酮洗涤后干燥,得到所述目标产物22.6g(收率:85%,纯度:99.9%,光学纯度:99.9%)。
利伐沙班的HPLC图谱和光学纯度图谱分别见图2和图3。
Claims (19)
1.一种结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法,以结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐为起始物,其特征在于:包括如下步骤:
I.结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐与结构式10的化合物在醇类溶剂中加热回流反应,得到结构式11的化合物;
II.在非质子溶剂中,所述步骤I得到的结构式11的化合物在碱的作用下与结构式12的化合物反应,得到结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品;所述非质子溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙腈中的一种,所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或碳酸氢钠,所述化合物11与化合物12的摩尔比为1:1~1:2,,反应温度0℃~20℃,反应时间为5~10小时;
III.步骤II得到的结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品,用乙醇精制,得到光学纯度≥99.0%的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺;
其中,R=K或Na;
X=Cl、Br或I;
R′=C1-C5的烷基、苯基、对甲基苯基或对硝基苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,所述醇类溶剂为选自C1-C3的醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述步骤I中,所述醇类溶剂为无水乙醇或异丙醇。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,所述邻苯二甲酰亚胺盐与化合物10的摩尔比为1:1~2:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,所述邻苯二甲酰亚胺盐与化合物10的摩尔比为1:1~1.5:1。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,所述邻苯二甲酰亚胺盐与结构式10的化合物的摩尔比为1.2:1。
7.根据权利要求1至3中任一所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为5-15小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为10~12小时。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为5-15小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为10~12小时。
11.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为5-15小时。
12.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为10~12小时。
13.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为5-15小时。
14.根据权利要求13所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤I中,反应时间为10~12小时。
15.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤II中,所述非质子溶剂为二氯甲烷。
16.根据权利要求1或15所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤II中,所述化合物11与化合物12的摩尔比为1:1.1。
17.根据权利要求1或15所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤II中,所述碱为三乙胺。
18.根据权利要求16所述的制备方法,其特征在于:所述反应步骤II中,所述碱为三乙胺。
19.一种结构式2的利伐沙班的合成方法,其特征在于:包括如下步骤:
I.结构式9的邻苯二甲酰亚胺盐与结构式10的化合物在醇类溶剂中反应,得到结构式11的化合物;
II.在非质子溶剂中,所述步骤I得到的结构式11的化合物在碱的作用下与结构式12的化合物反应,得到结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺粗品,然后用乙醇精制;所述非质子溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙腈中的一种,所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或碳酸氢钠,所述化合物11与化合物12的摩尔比为1:1~1:2,,反应温度0℃~20℃,反应时间为5~10小时;
III.步骤II得到的结构式1的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺和结构式3的化合物反应得到结构式4的化合物;
IV.步骤III得到的结构式4的化合物在N,N-羰基二咪唑的作用下关环得到结构式5的化合物,再在甲胺水溶液中还原,得到结构式6的化合物;
V.步骤III得到的结构式6的化合物和化合物7反应,得到结构式2的利伐沙班;
其中,R=K或Na;
X=Cl、Br或I;
R′=C1-C5的烷基、苯基、对甲基苯基或对硝基苯基。
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