CN108546265A - 一种利伐沙班中间体的合成方法 - Google Patents

一种利伐沙班中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108546265A
CN108546265A CN201810649339.2A CN201810649339A CN108546265A CN 108546265 A CN108546265 A CN 108546265A CN 201810649339 A CN201810649339 A CN 201810649339A CN 108546265 A CN108546265 A CN 108546265A
Authority
CN
China
Prior art keywords
synthetic method
rivaroxaban intermediate
compound
condensing agent
rivaroxaban
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810649339.2A
Other languages
English (en)
Inventor
陈锋
周自金
钟建西
黄军豪
罗新祖
彭尧青
孙悦铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Third Pharmaceutical Factory Co Ltd
CHINA UNION CHEMPHARMA (SUZHOU) Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Third Pharmaceutical Factory Co Ltd
CHINA UNION CHEMPHARMA (SUZHOU) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Third Pharmaceutical Factory Co Ltd, CHINA UNION CHEMPHARMA (SUZHOU) Co Ltd filed Critical Suzhou Third Pharmaceutical Factory Co Ltd
Priority to CN201810649339.2A priority Critical patent/CN108546265A/zh
Publication of CN108546265A publication Critical patent/CN108546265A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及一种利伐沙班中间体的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物1和有机溶剂混合，升温至50～75℃；(2)向步骤(1)的反应体系中加入缩合剂和催化剂，控制温度为50～75℃进行成环反应；(3)向步骤(2)的反应体系中加入缩合剂，控制温度为50～75℃，反应制得所述的利伐沙班中间体；其中，所述的化合物1的结构式为所述的利伐沙班中间体的结构式为

Description

一种利伐沙班中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种利伐沙班中间体的合成方法。
背景技术
利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞，VTE。2012年6月22日，FDA拒绝批准强生和拜耳公司利伐沙班，商品名：拜瑞妥，英文名：Xarelto，用于急性冠脉综合征患者以预防心脏病发作及中风的扩大申请应用。利伐沙班片于2009年在中国正式批准上市。目前国内只有江苏豪森跟齐鲁制药申报。
CN103145698B公开了如下反应路线：
其中，化合物4制备化合物5的具体方法为：在氮气保护下，在1000mL反应瓶中，将化合物4与N,N-羰基二咪唑在500ml四氢呋喃中60℃反应24小时后，冷却至10～15℃，保温搅拌2小时后，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤后干燥，得到化合物5，收率为90％。但是，该方法存在反应终点时化合物4残留高，化合物5的收率低的问题。
发明内容
为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种利伐沙班中间体的合成方法，该方法解决了反应终点时化合物1残留高，目标产物收率低的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种利伐沙班中间体的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1和有机溶剂混合，升温至50～75℃；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入缩合剂和催化剂，控制温度为50～75℃进行成环反应；
(3)向步骤(2)的反应体系中加入缩合剂，控制温度为50～75℃，反应制得所述的利伐沙班中间体；
其中，所述的化合物1的结构式为
所述的利伐沙班中间体的结构式为
优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙醇。
优选地，所述的缩合剂为羰基二咪唑。
优选地，所述的催化剂为二甲氨基吡啶。
优选地，步骤(2)和步骤(3)的反应时间独立地为8～16小时。
优选地，步骤(1)至步骤(3)的温度独立地为60～65℃。
优选地，步骤(3)中所述的缩合剂分2～4次添加。
优选地，所述的化合物1和所述的有机溶剂的投料质量比为1：4.5～5。
优选地，步骤(2)中所述的缩合剂、所述的催化剂和所述的化合物1的投料质量比为0.7～0.9：0.07～0.09：1，进一步优选为0.8～0.9：0.07～0.08：1。
优选地，步骤(3)中所述的缩合剂和所述的化合物1的投料质量比为0.8～1：1。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明不仅节省原料，反应终点时化合物1的残留少，而且制得的利伐沙班中间体收率高、杂质少、含量高，因此，本发明具有明显的经济效益，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
在结晶的1000mL烧瓶中，加入200g四氢呋喃，40g化合物1，升温至60℃～65℃，先加入30g羰基二咪唑和3g二甲氨基吡啶，反应8小时，再加入20g羰基二咪唑，继续保温反应8小时，再加入20g羰基二咪唑，继续反应8小时，取样测得化合物1残留0.72wt％。将温度降至30℃，抽滤，酒精洗涤，得到利伐沙班中间体40.3g，收率94.6％。
实施例2
在结晶的1000mL烧瓶中，加入200g四氢呋喃，40g化合物1，升温至60℃～65℃，先加入35g羰基二咪唑和3g二甲氨基吡啶，反应12小时，再加入35g羰基二咪唑，继续保温反应12小时，取样测得化合物1残留0.2％。将温度降至30℃，抽滤，酒精洗涤，得到利伐沙班中间体39.5g。收率92.7％。
实施例3
在结晶的1000mL烧瓶中，加入190g乙醇，40g化合物1，升温至70℃～75℃，先加入35g羰基二咪唑和3g二甲氨基吡啶，反应12小时，再加入35g羰基二咪唑，继续保温反应12小时，取样测得化合物1残留2.2％。将温度降至30℃，抽滤，酒精洗涤，得到利伐沙班中间体38.1g。收率89.4％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将化合物1和有机溶剂混合，升温至50～75℃；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入缩合剂和催化剂，控制温度为50～75℃进行成环反应；
(3)向步骤(2)的反应体系中加入缩合剂，控制温度为50～75℃，反应制得所述的利伐沙班中间体；
其中，所述的化合物1的结构式为
所述的利伐沙班中间体的结构式为
2.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃或乙醇。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的缩合剂为羰基二咪唑。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)和步骤(3)的反应时间独立地为8～16小时。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)至步骤(3)的温度独立地为60～65℃。
7.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的缩合剂分2～4次添加。
8.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述的化合物1和所述的有机溶剂的投料质量比为1：4.5～5。
9.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的缩合剂、所述的催化剂和所述的化合物1的投料质量比为0.7～0.9：0.07～0.09：1。
10.根据权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的缩合剂和所述的化合物1的投料质量比为0.8～1：1。
CN201810649339.2A 2018-06-22 2018-06-22 一种利伐沙班中间体的合成方法 Pending CN108546265A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810649339.2A CN108546265A (zh) 2018-06-22 2018-06-22 一种利伐沙班中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810649339.2A CN108546265A (zh) 2018-06-22 2018-06-22 一种利伐沙班中间体的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108546265A true CN108546265A (zh) 2018-09-18

Family

ID=63492915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810649339.2A Pending CN108546265A (zh) 2018-06-22 2018-06-22 一种利伐沙班中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108546265A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434822A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
WO2013120464A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A process for the preparation of rivaroxaban based on saving of 1,1'-carbonyl diimidazole.
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104109158A (zh) * 2013-04-16 2014-10-22 上海医药工业研究院 一种纯化利伐沙班的方法
CN104193737A (zh) * 2014-08-19 2014-12-10 吉林省东盟制药有限公司 一种利伐沙班杂质的合成方法
CN103145698B (zh) * 2013-03-01 2015-09-09 江西同和药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434822A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
WO2013120464A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A process for the preparation of rivaroxaban based on saving of 1,1'-carbonyl diimidazole.
CN103145698B (zh) * 2013-03-01 2015-09-09 江西同和药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法
WO2014155259A2 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN104109158A (zh) * 2013-04-16 2014-10-22 上海医药工业研究院 一种纯化利伐沙班的方法
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104193737A (zh) * 2014-08-19 2014-12-10 吉林省东盟制药有限公司 一种利伐沙班杂质的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022003038A (ja) リファキシミン
CN105906545B (zh) 一种合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
NZ576929A (en) Crystalline anhydrous form C of moxifloxacin hydrochloride
CN105732622A (zh) 一种阿哌沙班的制备方法
CN102639531A (zh) 噻托溴铵的无水合物
CN106977516B (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN104892909A (zh) 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法
CN102731523B (zh) 一种制备β-蒿甲醚的方法
CN115403521A (zh) 盐酸洛美沙星中间体的合成方法
CN107298678B (zh) 一种原料药苏沃雷生的制备方法
CN110194767A (zh) 一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法
CN109988167A (zh) 一种他达拉非的制备方法
CN108546265A (zh) 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN103073603A (zh) 一种制备泰拉霉素化合物的方法
CN111961114A (zh) 一种阿加曲班中间体及其制备方法与应用
WO2024031838A1 (zh) 一种采用固载镍催化工业化生产氘代医药中间体的方法
CN112094219B (zh) 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法
CN112645912B (zh) 一种高纯度m2晶型麦考酚钠的制备方法
CN114591273A (zh) N-甲基-n’-四氢呋喃甲酰基丙二胺草酸盐的合成方法及应用
CN110437119B (zh) 一种n-取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用
CN102838586A (zh) 一种制备来那度胺的方法
CN111004255A (zh) 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN116284050B (zh) 一种高效率结晶型头孢呋辛酯转无定型粉体的方法及产品
CN101880288B (zh) 一种氧氟沙星的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 215212 No. 6 Jinzi Road, Lili Town, Wujiang District, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant after: Suzhou Shengda Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant after: Suzhou third pharmaceutical factory Co., Ltd.

Address before: 215212 No. 9 Jiaotong East Road, Lili Town, Wujiang District, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant before: China Union Chempharma (Suzhou) Co., Ltd.

Applicant before: Suzhou third pharmaceutical factory Co., Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180918