CN107298678B - 一种原料药苏沃雷生的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种原料药苏沃雷生的制备方法，包括:中间体Ⅰ与中间体Ⅱ发生羧酸与胺的缩合酰化反应生成中间体ⅢS1，S1缩合酰化反应在缩合剂存在条件下进行，所述缩合剂为选自1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'‑羰基二咪唑、1‑羟基苯并三唑、1‑羟基‑7‑偶氮苯并三氮唑、三(2，6‑二甲氧基苯基)铋中的一种或两种以上的组合。本发明原料药苏沃雷生的制备方法S1缩合酰化反应中采用合适的缩合剂或缩合剂组合，在25℃左右的反应温度下即可达到现有技术中相当的收率，且缩合剂与中间体产物分离操作简单，有助于工业化大规模生产过程的节能降耗。

Description

一种原料药苏沃雷生的制备方法

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种原料药苏沃雷生的制备方法。

背景技术

苏沃雷生，英文名称Suvorexant又名MK-4305，是由Merck公司新研发的双食欲素受体拮抗剂，通过靶向阻断使人难以入睡的食欲素而达到帮助患者改善睡眠的效果。目前已完成III期临床研究，研究发现它可以减少睡眠启动时间，改善患者睡眠质量，副作用少，适于长期治疗。

CN103923068A说明书背景技术部分详细介绍了苏沃雷生的制备路线和相应的技术缺陷，并且进一步公开了如下的合成路线：

但是，上述技术方案存在以下缺陷：专利公开说明书实施例13-15中分别采用DMF、二氯甲烷和丙酮作为有机溶剂，实施例13中缩合酰化反应的反应温度为50℃，收率较高，实施例14-15中缩合酰化反应的反应温度为30℃，收率在实施例13的基础上略偏低。缩合酰化反应的羧酸为弱酰化剂，三乙胺与羧酸反应生成酰胺影响其亲和能力，不利于保证该步的收率；专利公开说明书实施例19中该酰化反应温度为75℃，反应温度较高，副反应形成的杂质较多，因此收率偏低，为93.02％。

发明内容

本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种反应条件温和、收率高的原料药苏沃雷生的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1:中间体Ⅰ与中间体Ⅱ发生羧酸与胺的缩合酰化反应生成中间体Ⅲ；

S1缩合酰化反应在缩合剂存在条件下进行，所述缩合剂为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、三(2，6-二甲氧基苯基)铋中的一种或两种以上的组合。

优选的技术方案为，缩合酰化反应有机溶剂A为二氯甲烷；碱选自三乙胺、三乙醇胺、吡啶、氨基吡啶、N,N-二甲苯胺中的一种或两种以上的组合。理论上有机溶剂A可为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮等，但由于上述有机溶剂A与水互溶，不利于该步骤反应混合液的清洗和中间体Ⅲ与杂质的分离。

进一步优选的技术方案为，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和三(2，6-二甲氧基苯基)铋组合而成，缩合剂中三(2，6-二甲氧基苯基)铋的重量百分比为25～40％；中间体Ⅰ与缩合剂的摩尔比为1：(1～1.1)，缩合酰化反应温度为18～22℃。组合缩合剂对于活化羧酸具有协同作用，降低反应温度。

优选的技术方案为，还包括如下步骤：

S2：中间体Ⅲ加氢脱去苄基得中间体Ⅳ；

有机溶剂B为甲醇或者乙醇，加氢催化剂为Pd(OH)₂/C、Pd-C和PdCl₂中的一种。

优选的技术方案为，S2中的反应体系中还包括酸，S2反应混合物的pH值为5.8～6.3。

优选的技术方案为，所述酸为选自盐酸醇溶液、乳酸、谷氨酸、甲酸、乙酸中的一种或两种以上的组合。

优选的技术方案为，原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：

S3：中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑酰化反应制备终产物苏沃雷生；

反应工艺为：将中间体Ⅳ溶解于有机溶剂C中，然后向其中加入缚酸剂预反应得到混合物A，将2,5-二氯苯并恶唑溶解在有机溶剂C中得到混合物B，将混合物B滴加到混合物A中，室温反应。

优选的技术方案为，缚酸剂为吡啶或者三乙胺。

优选的技术方案为，S3中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑的摩尔比为1：(1.4～1.7)；中间体Ⅳ与缚酸剂三乙胺的摩尔比为1：(1.4～1.7)、或者中间体Ⅳ与缚酸剂吡啶的摩尔比为1：(2.5～3)。上述摩尔比的原料参与反应，室温反应30min即可完成反应，副反应少，副反应所形成的杂质含量少，该步骤反应收率可达94.5～95.3％。

优选的技术方案为，还包括S3所得终产物苏沃雷生的重结晶精制步骤，重结晶溶剂为甲醇，析晶温度为20～25℃。

本发明的优点和有益效果在于：

本发明原料药苏沃雷生的制备方法S1缩合酰化反应中采用合适的缩合剂或缩合剂组合，在25℃左右的反应温度下即可达到现有技术中相当的收率，且缩合剂与中间体产物分离操作简单，有助于工业化大规模生产过程的节能降耗。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

以有机溶剂A二氯甲烷为例，苏沃雷生的生产过程为：

S1反应过程：在反应釜中加入中间体Ⅰ，加入二氯甲烷，并开始搅拌，加入中间体Ⅱ；加入碱和缩合剂，加入时控制温度在25±2℃保温反应，TLC监控，TLC显示反应完成，准备后处理。

S1后处理：加入水进行萃灭萃取反应液，分层，二氯甲烷层加入水，进行萃取分层，二氯甲烷层再加入水；萃取，分液，二氯甲烷用无水硫酸钠干燥。浓缩回收二氯甲烷，得棕色液体；棕色液体加入乙酸乙酯溶解，加入饱和柠檬酸溶液进行萃取，分层；乙酸乙酯层再用饱和柠檬酸溶液进行萃取，分层；合并柠檬酸溶液水层；柠檬酸溶液层，再分别用乙酸乙酯萃取两次，得到水层；水层用碳酸钠调pH值到9-10，上述水层每次加入乙酸乙酯，萃取三次，合并乙酸乙酯。乙酸乙酯层再用饱和食盐水萃取一次。乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥。回收乙酸乙酯，浓缩产品，得到白色带棕色固体中间体Ⅲ。

S2反应过程：向氢化釜中加入中间体Ⅲ和醇溶剂、钯碳催化剂，检测装置气密性，换气。(5个大气压的氮气置换5次，氢气置换5次)，在30～35℃，5个大气压氢气条件下反应3～4h，打开，点板检测是否反应完成。

S2后处理：过滤回收钯碳催化剂；回收甲醇，得到粘稠液体产品，放置包装桶内，室温12h后变为固体。

S3反应过程：在釜中加入中间体Ⅳ和有机溶剂C开始搅拌，加入缚酸剂，搅拌预反应制得混合物A；将2,5-二氯苯并恶唑加入到有机溶剂C中完全溶解制得混合物B，将混合物B滴加到釜中；滴加完成后，在室温反应30min，点板检测反应完成，准备后处理。

S3后处理：加入大量自来水淬灭反应，搅拌，然后过滤得白色固体；将白色固体加入到水中，搅拌过滤，滤饼干燥得终产物苏沃雷生粗品；

重结晶：向反应釜中加入甲醇、粗品，加入，并加热至70～75℃，搅拌溶解，趁热过滤；滤液搅拌降温至在20～25℃保温缓慢析晶；固液分离，滤饼用石油醚洗涤，50～60℃减压干燥，得精制产品。

实施例1

实施例1所采用如背景技术的合成路线，其中S1工艺过程为：

在反应釜中加入中间体Ⅰ48kg(235mol)，加入二氯甲烷300ml，开始搅拌，加入中间体Ⅱ48kg(235mol)；加入碱搅拌混匀后，加入缩合剂EDC.HCL45kg，加入时控制温度在25℃以下，保温24～27℃反应，TLC监控，TLC显示反应完成，后处理得中间体Ⅲ87kg(223mol)，收率94.9％。

实施例2

实施例2选用二甲基甲酰胺作为反应溶剂，碱采用吡啶，缩合剂采用N,N'-羰基二咪唑和三(2，6-二甲氧基苯基)铋组合物重量比1:1混合而成。保温40～43℃反应，TLC监控，TLC显示反应完成，后处理得中间体Ⅲ87.4kg(224mol)，收率95.4％。

实施例3

实施例3与实施例1的区别在于，采用组合缩合剂，组合缩合剂由，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和三(2，6-二甲氧基苯基)铋组合而成，缩合剂中三(2，6-二甲氧基苯基)铋的重量百分比为25％，保温18～22℃反应，TLC监控，后处理得中间体Ⅲ88kg(225.6mol)，收率96％。

组合缩合剂中N,N'-羰基二咪唑可替换为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、三(2，6-二甲氧基苯基)铋范围内的其他组合，收率均在92％以上；组合缩合剂由，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和三(2，6-二甲氧基苯基)铋组合而成，缩合剂中三(2，6-二甲氧基苯基)铋的重量百分比为40％和32％，工艺参数同实施例3，S1收率分别为95.4％％和96.3％。

实施例4

实施例4中S2的工艺过程为：向氢化釜中加入中间体Ⅲ100kg(256mol)和甲醇600L、Pd-C(10kg)，检测装置气密性，换气。(5个大气压的氮气置换5次，氢气置换5次)，在30～35℃、5个大气压氢气条件下反应3～4h，打开，点板检测是否反应完成，后处理得中间体Ⅳ白色固体74kg(247.5mol)，收率96.7％。

实施例5

实施例5采用10kg Pd(OH)₂/C作为催化剂，并且在反应物混合液中加入盐酸甲醇溶液，调节pH值至6。相同条件下反应3～4h，后处理得中间体Ⅳ白色固体74.9kg(248.8mol)，收率97.8％。

实施例6-7

实施例6中的酸采用乳酸，实施例7酸中采用甲酸与谷氨酸1:1混合而成，相同条件下反应3～4h，后处理分别得中间体Ⅳ白色固体75.3kg和75.1kg，收率98.3％和98.1％。

实施例8

实施例8中S3的工艺过程为：在釜中加入中间体Ⅳ40kg(133.78mol)和DMF(168L)开始搅拌，加入缚酸剂三乙胺19.6kg(194mol)，搅拌预反应制得混合物A；将2,5-二氯苯并恶唑28kg(194.44mol)加入到有机溶剂C(56L)中完全溶解制得混合物B，将混合物B滴加到釜中；滴加完成后，在室温反应30min，后处理得苏沃雷生白色固体50.87kg，收率为93.5％。

实施例8中S3中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑的摩尔比为1：1.45，中间体Ⅳ与缚酸剂三乙胺的摩尔比为1：1.45。

实施例9-10

实施例9中S3中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑及缚酸剂三乙胺的摩尔比均为1：1.4；

实施例10中S3中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑及缚酸剂三乙胺的摩尔比均为1：1.6。

实施例11中S3中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑的摩尔比为1：1.5，中间体Ⅳ与缚酸剂吡啶的摩尔比为1：2.5；

实施例12基于实施例11，区别为中间体Ⅳ与缚酸剂吡啶的摩尔比为1：3；

实施例9-12收率分别为92.5％、93.1％、92.4％、92.8％。

对比例

对比例1S1中采用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，工艺参数如CN 103923068 A说明书0106段所述，收率与文件中公开的产率相近，为96.4％；降低至实施例3的反应温度，相同反应时间，收率为89.2％。

对比例2S3中工艺步骤及反应物的摩尔比(中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑的摩尔比为1：1，中间体Ⅳ与缚酸剂三乙胺的摩尔比为1：3。)如CN 103923068 A说明书0124段所述，收率为93.5％。

上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1:中间体Ⅰ与中间体Ⅱ发生羧酸与胺的缩合酰化反应生成中间体Ⅲ；

S1缩合酰化反应在缩合剂存在条件下进行，缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和三(2，6-二甲氧基苯基)铋组合而成，缩合剂中三(2，6-二甲氧基苯基)铋的重量百分比为25～40％；

S2：中间体Ⅲ加氢脱去苄基得中间体Ⅳ；

有机溶剂B为甲醇或者乙醇，加氢催化剂为Pd(OH)₂/C、Pd-C和PdCl₂中的一种，S2中的反应体系中还包括酸，S2反应混合物的pH值为5.8～6.3；

S3：中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑酰化反应制备终产物苏沃雷生；

反应工艺为：将中间体Ⅳ溶解于有机溶剂C中，然后向其中加入缚酸剂预反应得到混合物A，将2,5-二氯苯并恶唑溶解在有机溶剂C中得到混合物B，将混合物B滴加到混合物A中，室温反应。

2.根据权利要求1所述的原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，缩合酰化反应体系中包含有机溶剂A、缩合剂和碱，有机溶剂A为二氯甲烷；碱选自三乙胺、三乙醇胺、吡啶、氨基吡啶、N,N-二甲苯胺中的一种或两种以上的组合。

3.根据权利要求1所述的原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，中间体Ⅰ与缩合剂的摩尔比为1：(1～1.1)，缩合酰化反应温度为18～22℃。

4.根据权利要求1所述的原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，所述酸为选自盐酸醇溶液、乳酸、谷氨酸、甲酸、乙酸中的一种或两种以上的组合。

5.根据权利要求1所述的原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，缚酸剂为吡啶或者三乙胺。

6.根据权利要求1所述的原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，S3中间体Ⅳ与2,5-二氯苯并恶唑的摩尔比为1：(1.4～1.7)，中间体Ⅳ与缚酸剂三乙胺的摩尔比为1：(1.4～1.7)；或者中间体Ⅳ与缚酸剂吡啶的摩尔比为1：(2.5～3)。

7.根据权利要求1所述的原料药苏沃雷生的制备方法，其特征在于，还包括S3所得终产物苏沃雷生的重结晶精制步骤，重结晶溶剂为甲醇，析晶温度为20～25℃。