CN105218390A

CN105218390A - 一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺

Info

Publication number: CN105218390A
Application number: CN201410270363.7A
Authority: CN
Inventors: 张祖扬; 李保琴; 王劲松; 杨进辉
Original assignee: Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2016-01-06

Abstract

本发明属于有碳环的有机物合成领域，提供了一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺，包括：1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯；2)氨化反应合成丙帕他莫；3)丙帕他莫粗品的提纯；4)合成盐酸丙帕他莫；5)提纯。本发明通过对粗品丙帕他莫的提纯处理很好的解决了由于初始原辅物料的质量问题造成的丙帕他莫粗品在如：炽灼残渣等项目的超标问题，同时提高了精致效率，通过工艺改进后产品的收率获得了显著的提高——改进前的产品收率约为50～60％，改进处理后收率约为60～70％。

Description

一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺

技术领域

本发明属于有碳环的有机物合成领域，具体为一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺。

背景技术

盐酸丙帕他莫，化学名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯盐酸盐，是近年来由布迈施贵宝(USPA)公司所开发的一种对乙酰氨基酚的衍生物药物，可以供给肌肉或者静脉给药，在血液中通过血浆酶的作用迅速水解为对乙酰氨基酚，从而克服了由于对乙酰氨基酚的不稳定性而带来的给药困难，及其它给药方式带来的毒副作用，可以取代赖氨酸乙酰水杨酸(赖氨匹林)。临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛。盐酸丙帕他莫作为可供注射用的对乙酰氨基酚制剂，解决了对乙酰氨基酚的不溶性难题。从2000年开始，该药已被《英国药典》和《欧洲药典》连续载入，国内2005年批准其原料生产和上市。

发明人经过多年的实验研究及生产验证2012年本人会同多个研发人员提供了一种较为先进的盐酸丙帕他莫的制备方法，公开号为CN102786431A。该方法通过平和的反应条件通过简单的一锅烩的方法最终获得较为理想的产品。但该方法仍然存在的不足之处：1.对生产用的原辅材料要求较高；2.精制过程难于一次成功，往往需要2-3次精制才能获得理想的产品；3.由于精制的次数较多，产品收率相对较低。

发明内容

基于上述需求，本发明提供了一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺。

实现本发明目的的具体技术方案为：

一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺，包括步骤：

1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯：向对乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙酰氯，以碳酸钾为催化剂进行反应；

2)氨化反应合成丙帕他莫：向步骤1)的反应混合物中加入碘化钾，然后滴加二乙胺进行反应；

3)丙帕他莫粗品的提纯：把步骤2)的反应混合物分离，浓缩得粘稠的丙帕他莫产物，向粘稠的丙帕他莫加入溶剂进行提纯处理后分离出溶剂层，减压蒸除溶剂得丙帕他莫；

4)合成盐酸丙帕他莫：将提纯后的丙帕他莫溶于无水乙醇，加入氯化氢乙醇溶液，并控制反应混合物pH值3～6；

5)提纯：步骤4)反应后的反应混合物固液分离，取固体产物。

其中，所述步骤3)中的溶剂为氯仿、无水乙醇、丙酮、四氢呋喃或N-N-二甲基甲酰胺(DMF)，优选溶剂为氯仿。通过本过程的中间控制，使得下一步成盐过程中产品的副产物更少；有利于最终产品的精制及收率的提高。

其中，所述步骤5)中还包括将粗品固体产物在40～50℃下干燥，溶于浓度为90～100％的乙醇中，用活性炭脱色，脱色后的溶液产生结晶，干燥所得结晶的步骤。考虑到产品收率及物料的溶解性，优选的，乙醇浓度为95％。

精制工艺中通过将原工艺的采用无水乙醇精制改用为90～100％的乙醇，极大的降低了无水乙醇的用量——盐酸丙帕他莫在无水乙醇中的溶解度极小(约5g/100ml)，改为90～100％的乙醇后其溶解度极大的提高，如：其在95％的乙醇中的溶解度约为13g/100ml，通过此环节的改进，大大的提高了精制效率，降低了能源消耗。

所述活性炭加入的体积为溶液体积的0.5～1％，用活性炭脱色时温度控制为60～80℃，干燥温度为40～50℃。

其中，所述步骤1)中的酰化反应的温度为0～30℃，反应时间为1～10h。

优选的，步骤1)反应的温度控制为15～25℃，较原工艺的10～20℃温度更易控制，能耗消耗更少。反应时间1～2h。

其中，步骤1)中对乙酰氨基酚的溶液是对乙酰氨基酚溶于四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇中的一种的溶液，优选为对乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述对乙酰氨基酚的质量浓度为7％～12％。

其中，所述步骤2)中控制反应温度为-10～50℃，优选为10～20℃，滴加完二乙胺之后在同样反应温度下再反应0.3～10h，优选为20～60min较原工艺的20～40min反应更为稳定，易于控制。

其中，所述步骤4)中控制反应温度为5～10℃，反应时间为0.8～1.2h；反应混合物pH值为3～6，优选PH值为4～5。

本发明的有益效果为：

与现有技术相比，本发明通过一锅烩的方法利用酰化与氨化使用同一溶剂，降低了酰化反应的处理麻烦及物料流失，提高了产品收率；温度控制上选用了较易控制的室温反应，降低了由于温度过高而带来的副产物多的缺点，同时也使得操作起来更加简单，降低了能源消耗及产品成本；成盐反应阶段采用直接加入盐酸乙醇、控制酸值来确定成盐效果，操作简便易控。

现工艺与原工艺的对比：1.通过对粗品丙帕他莫的提纯处理很好的解决了由于初始原辅物料的质量问题造成的丙帕他莫粗品在如：炽灼残渣等项目的超标；2.通过将原工艺中精制采用的无水乙醇改进为90～100％的乙醇很好的解决了精制过程中出现的精制效率底(溶解度小)，降低了能源消耗，提高了精制效率；3.通过对反应过程中的反应温度及反应时间进行优化调整，使生产工艺操作过程更易控制，减少了副反应的发生；4.通过工艺改进后产品的收率获得了显著的提高——改进前的产品收率约为50～60％，改进处理后收率约为60～70％。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

本发明方法的合成路线如下：

实施例1

1.向200L反应釜中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酚10kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度15～20℃滴加氯乙酰氯7.5kg，1.8小时滴加完，并控制此温度反应1.5小时，反应结束。加入碘化钾0.5kg并控制温度15～20℃滴加二乙胺11.5kg。二乙胺2小时滴加完毕，控制此温度反应50分钟过滤，滤饼以丙酮洗涤。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。

2.向粘稠的丙帕他莫粗品中加入氯仿40kg纯化水30kg搅拌提纯，提取氯仿层，减压浓缩出氯仿得丙帕他莫产品。

3.向丙帕他莫产品中加入80kg无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH值4～5。缓慢降温至5-10℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用鼓风干燥箱45～50℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品13.5kg。收率：67.8％。

4.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以8倍量的95％乙醇精制，用0.6％体积比的活性炭脱色，脱色的时候保温70℃，保持30分钟，然后降温至20℃，产生结晶后抽滤，40～50℃烘干，得盐酸丙帕他莫成品12.0kg。精制收率：88.9％。mp：227℃；MS测试其结构与盐酸丙帕他莫相符。

实施例2

1.向200L反应釜中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酚10kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度20～25℃滴加氯乙酰氯7.5kg，1.6小时滴加完，并控制此温度反应1.5小时，反应结束。加入碘化钾0.5kg并控制温度20～25℃滴加二乙胺11.5kg。二乙胺2小时滴加完毕，控制此温度反应50分钟过滤，滤饼以丙酮洗涤。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。

3.向丙帕他莫产品中加入80kg无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH值4～5。缓慢降温至5-10℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用鼓风干燥箱45～50℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品12.8kg。收率：64.3％。

4.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以8倍量的95％乙醇精制，用0.6％体积比的活性炭脱色，脱色的时候保温70℃，保持30分钟，然后降温至20℃，产生结晶后抽滤，40～50℃烘干，得盐酸丙帕他莫成品11.2kg。精制收率：87.5％。mp：227℃；MS测试其结构与盐酸丙帕他莫相符。

实施例3

1.向200L反应釜中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酚10kg，搅拌溶解后加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度20～25℃滴加氯乙酰氯7.5kg，1.5小时滴加完，并控制此温度反应1.5小时，反应结束。加入碘化钾0.5kg并控制温度15～20℃滴加二乙胺11.5kg。二乙胺2小时滴加完毕，控制此温度反应50分钟过滤，滤饼以丙酮洗涤。收集滤液真空浓缩得粘稠的丙帕他莫粗品。

3.向丙帕他莫产品中加入80kg无水乙醇搅拌溶解，待物料溶解完全，加入氯化氢乙醇溶液并调节至pH值4～5。缓慢降温至5～10℃保持1小时。离心甩滤，滤饼用鼓风干燥箱50℃烘干2小时，得盐酸丙帕他莫粗品13.0kg。收率：65.3％。

4.将烘干的盐酸丙帕他莫粗品以8倍量的95％乙醇精制，用0.6％体积比的活性炭脱色，脱色的时候保温70℃，保持30分钟，然后降温至20℃，产生结晶后抽滤，40～50℃烘干，得盐酸丙帕他莫成品11.6kg。精制收率：89.2％。mp：227℃；MS测试其结构与盐酸丙帕他莫相符。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺，包括以下步骤：

5)提纯：步骤4)反应后的反应混合物固液分离，取固体产物。

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤3)中的溶剂为氯仿、无水乙醇、丙酮、四氢呋喃或N-N-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤3)中的溶剂为氯仿。

4.根据权利要求1-3任一所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤5)中还包括将粗品固体产物在40～50℃下干燥，溶于浓度为90～100％的乙醇中，用活性炭脱色，脱色后的溶液产生结晶，干燥所得结晶的步骤。

5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，所述乙醇的浓度为95％。