CN108863831A - 一种注射用盐酸丙帕他莫及其制备方法 - Google Patents

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刘全胜
刘春燕
邢贞凯
林祖勰
柯克聪
陈艳
刘建刚
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

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Abstract

本发明提供一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，对制备工艺的操作步骤及参数进行了改进，反应工序少，收率高，碳酸钾和氯化钾等固体残留物较少，目标产物得到完全分离和纯化，产品质量高，纯度好；本发明所得注射用盐酸丙帕他莫收率达到90％以上，纯度达到99％以上。

Description

一种注射用盐酸丙帕他莫及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种注射用盐酸丙帕他莫及其制备方法。
背景技术
盐酸丙帕他莫(Propacetamol Hydrochloride)系乙酰氨基酚的前药，化学名为二乙胺基乙酸-4-(乙酰氨基)苯酯盐酸盐，主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛。也可用于发热的对症治疗，如感染性疾病的发热，恶性疾病的发热。本品水溶性好，进入体内经血浆酯酶转化成对乙酰氨基酚而发挥其解热镇痛作用，加之无耐受性和依赖性，自1995年在法国上市后已有超过1亿人次应用本品。其注射入人体后可被血浆酯酶迅速水解成游离扑热息痛进入循坏系统，其代谢途径与扑热息痛相似，但不同的给药途径使之具有起效快、镇痛强度高和非成瘾性等特点。
目前盐酸丙帕他莫的制备方法可分为“分步法”和“一锅煮法”两种。分步法以对乙酰氨基酚为原料，先与氯乙酰氯反应，生成氯乙酸-4-乙酰氨基苯酯，再与二乙胺缩合后成盐而得盐酸丙帕他莫。一锅煮法由对乙酰氨基酚为原料与氯乙酰氯反应，生成的氯乙酸-4-乙酰氨基苯酯不经分离，直接与二乙胺缩合，再成盐得盐酸丙帕他莫。文献《丙帕他莫的合成》(吉爱国等，中国医药工业杂志)采用分步法，总收率仅为16.1％，且该法以DMF为溶媒，毒性较大；文献《盐酸丙帕他莫的合成和结构表征》(唐玲等，淮北煤炭师范学院学报(自然科学版))采用“一锅煮法”，总收率达68.8％，收率得到了很大提高，但仍然不能满足工业上的要求，仍需进一步进行工艺改进，以达到提高盐酸丙帕他莫的收率，降低成本的目的。
发明内容
鉴以此，本发明提供了一种注射用盐酸丙帕他莫及其制备方法。
本发明的技术方案是：
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，包括以下步骤：取对乙酰氨基酚80～83重量份、碳酸钾280～300重量份、丙酮400～500重量份，混合搅拌，2～8℃下滴加氯乙酰氯70～85重量份，滴加完毕后，回流1～3h，待冷却至30～50℃时加人碘化钾4.0～4.5重量份和二乙胺80～100重量份，回流2～5h，冷却到室温，抽滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加丙酮400～500重量份搅拌使之溶解，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.0～3.5，冷却后抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按每克结晶加入25～30mL乙醇进行重结晶，得白色结晶。
优选的，2℃下滴加氯乙酰氯。
优选的，待冷却至30℃时加人碘化钾和二乙胺。
优选的，得淡黄色结晶后，按比例每克结晶加入25mL乙醇进行重结晶，得白色结晶。
优选的，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.2，以速率6～8℃/h降温至-10～-5℃，保持30～40min，调节pH 3.0～3.5，以速率3～5℃/h升温至2～4℃，保持30～40min，2～4℃条件下抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
A.本发明对制备工艺的操作步骤及参数进行了改进，反应工序少，收率高，碳酸钾和氯化钾等固体残留物较少，目标产物得到完全分离和纯化，产品质量高，纯度好；
B.本发明所得注射用盐酸丙帕他莫收率可达到90％以上，纯度达到99％以上。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，包括以下步骤：取对乙酰氨基酚80重量份、碳酸钾280重量份、丙酮400重量份，混合搅拌，2℃下滴加氯乙酰氯70重量份，滴加完毕后，回流1h，待冷却至30℃时加人碘化钾4.0重量份和二乙胺80重量份，回流2h，冷却到室温，抽滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加丙酮400重量份搅拌使之溶解，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.0，冷却后抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按比例1g：25mL，加入乙醇进行重结晶，得白色结晶。
实施例2
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，包括以下步骤：取对乙酰氨基酚83重量份、碳酸钾300重量份、丙酮500重量份，混合搅拌，8℃下滴加氯乙酰氯85重量份，滴加完毕后，回流3h，待冷却至50℃时加人碘化钾4.5重量份和二乙胺100重量份，回流5h，冷却到室温，抽滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加丙酮500重量份搅拌使之溶解，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 3.5，冷却后抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按比例1g：30mL，加入乙醇进行重结晶，得白色结晶。
实施例3
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，包括以下步骤：取对乙酰氨基酚80重量份、碳酸钾280重量份、丙酮400重量份，混合搅拌，2℃下滴加氯乙酰氯72重量份，滴加完毕后，回流3h，待冷却至30℃时加人碘化钾4.0重量份和二乙胺85重量份，回流2h，冷却到室温，抽滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加丙酮400重量份搅拌使之溶解，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.2，冷却后抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按比例1g：25mL，加入乙醇进行重结晶，得白色结晶。
实施例4
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，与实施例3相同，区别在于，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.2，以速率6℃/h降温至-10℃，保持30min，调节pH 3.0，以速率3℃/h升温至2℃，保持30min，2℃条件下抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按比例1g：25mL，加入乙醇进行重结晶，得白色结晶。
实施例5
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，与实施例3相同，区别在于，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.2，以速率8℃/h降温至-5℃，保持40min，调节pH 3.5，以速率5℃/h升温至4℃，保持40min，4℃条件下抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按比例1g：25mL，加入乙醇进行重结晶，得白色结晶。
对比例1
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，与实施例2相同，区别在于，0℃下滴加氯乙酰氯。
对比例2
一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，与实施例2相同，区别在于，待冷却至25℃时加人碘化钾和二乙胺。
分别按照实施例与对比例的方法制备注射用盐酸丙帕他莫，并统计其收率和纯度。结果见表1。
表1
收率 纯度
实施例1 82.2％ 99.1％
实施例2 83.2％ 99.0％
实施例3 90.6％ 99.2％
实施例4 97.8％ 99.8％
实施例5 96.5％ 99.9％
对比例1 80.6％ 89.7％
对比例2 68.1％ 90.2％
从表1可知，采用本发明方法制备的注射用盐酸丙帕他莫，纯度达到99％以上，收率达到90％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取对乙酰氨基酚80～83重量份、碳酸钾280～300重量份、丙酮400～500重量份，混合搅拌，2～8℃下滴加氯乙酰氯70～85重量份，滴加完毕后，回流1～3h，待冷却至30～50℃时加人碘化钾4.0～4.5重量份和二乙胺80～100重量份，回流2～5h，冷却到室温，抽滤；所得滤液减压蒸去丙酮和二乙胺，得油状物，加丙酮400～500重量份搅拌使之溶解，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH1.0～3.5，冷却后抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶，按每克结晶加入25～30mL乙醇进行重结晶，得白色结晶。
2.根据权利要求1所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，2℃下滴加氯乙酰氯。
3.根据权利要求1所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，待冷却至30℃时加人碘化钾和二乙胺。
4.根据权利要求1所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，得淡黄色结晶后，按每克结晶加入25mL乙醇进行重结晶，得白色结晶。
5.根据权利要求1所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法，其特征在于，搅拌下滴加氯化氢乙醇溶液至pH 1.2，以速率6～8℃/h降温至-10～-5℃，保持30～40min，调节pH 3.0～3.5，以速率3～5℃/h升温至2～4℃，保持30～40min，2～4℃条件下抽滤，所得物真空干燥，得淡黄色结晶。
6.一种注射用盐酸丙帕他莫，其特征在于，由权利要求1～5任一项所述的制备方法制得。
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