KR20190052127A - (r)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형, 그의 제조 방법 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20190052127A KR1020197011748A KR20197011748A KR20190052127A KR 20190052127 A KR20190052127 A KR 20190052127A KR 1020197011748 A KR1020197011748 A KR 1020197011748A KR 20197011748 A KR20197011748 A KR 20197011748A KR 20190052127 A KR20190052127 A KR 20190052127A
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Abstract

(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형이 개시된다. 상기 결정형은 회절 각, 2θ가 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 또는 30.96±0.2°인 경우, 회절 피크를 갖는다. 상기 결정형은 90 ㎎/㎖ 이상의 용해도로 수중에서 신속히 용해될 수 있고, 높은 생체이용률을 특징으로 하고, 고온에서 높은 안정성을 가지며, 여러 약학 조성물의 제조에 적합하고, 여러 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 점적주입 알약, 지속-방출 및 제어-방출 제형, 및 주사용 동결건조 분말을 제조할 수 있다. 상기 결정형의 제조 방법은 온화한 조건 하에 수행되며, 조작하기 쉽고, 불순물을 적게 도입하며, 우수한 재현성, 제어가 용이한 생산 공정 및 높은 안정성을 특징으로 하고, 산업적 생산에 적합하다.

Description

(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형, 그의 제조 방법 및 그의 용도
본 발명은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드, 특히 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형, 그의 제조 방법 및 그 용도에 관한 것이다.
CAS 번호 62613-82-5인 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 SmithKline Beecham Corporation, Italy에 의해 1974년에 최초 합성된 뇌 대사 개선용 신세대 약물이며, 1987년에 시판되었다. 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진하고, 뇌 대사를 촉진하고, 혈액-뇌 장벽을 통해 특정 중추 신경 경로를 자극하고, 지능 및 기억력을 개선할 수 있다. 연구에서 그 좌회전성 형태는 뇌 및 지능 개발을 촉진하는 더 우수한 치유 효과를 갖는 것으로 나타났다. 최근 수 년간, 그 우회전성 형태 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 진정 및 항-간질 분야에서 특별한 생물학적 활성을 가지며, 낮은 독성과 광범위한 약학적 안전성을 갖는 것으로 보고되었다. 따라서, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 기존 고독성 항-간질 약물에 대한 대안이 될 것으로 예상된다.
Figure pct00001
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 약학 제품으로 효과적으로 개발하기 위해, 제조하기 쉽고 허용 가능한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 고형 형태는 그 가공 및 유통 저장을 촉진하기 위해 요구된다. 결정형 고형 형태는 일반적으로 화합물의 순도 및 안정성 증강의 관점에서 무정형보다 우수하다. 현재, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법 및 결정형에 대한 연구가 거의 없으며, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형은 개시되지 않았다.
발명의 요약
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형을 제공하며, 본 발명의 전체 특징이 아래에 기재되지만, 편의를 위해, 제공되는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형은 "결정형 I"로 언급된다.
본원에 나타낸 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 모든 부는 중량부이며, 모든 백분율은 질량%이다.
본 발명의 목적은
16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I에 의해 달성된다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 22.16±0.2°의 회절 각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 및 17.54±0.2°, 16.66±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 80% 이상의 상대 피크 세기를 갖는다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 19.42±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 23.46±0.2°, 25.36±0.2°, 26.08±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 12.6±0.2°, 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 19.42±0.2°, 20.68±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 23.46±0.2°, 25.36±0.2°, 26.08±0.2°, 26.5±0.2°, 30.26±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 12.6±0.2°, 14.04±0.2°, 15.1±0.2°, 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 19.42±0.2°, 20.68±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 23.46±0.2°, 25.36±0.2°, 26.08±0.2°, 26.5±0.2°, 30.26±0.2°, 30.46±0.2°, 30.96±0.2°, 및 31.28±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 도 1에 나타낸 바와 같은 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법을 제공하며, 이는 단순한 공정이고 산업적 생산에 적합하다.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법은 하기 단계: (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 유기 용매 중에 용해시켜 과포화 용액을 형성하는 단계, 이어서 상기 용액을 -12℃ 내지 -21℃의 저온 환경에 두어 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과하는 단계 및 건조하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 수득하는 단계를 포함하며; 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메탄올, 부탄온, 이소아밀올 및 아세토니트릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상기한 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법은 하기의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 5 ㎎/㎖ 내지 55 ㎎/㎖의 농도로 유기 용매에 첨가하는 단계, 연속 교반하는 단계, 35℃ 내지 95℃에서의 가열에 의해 용해시키는 단계, 및 여과하여 과포화 용액을 형성하는 단계; 이어서 상기 과포화 용액을 밀봉하는 단계 및 이를 -12℃ 내지 -21℃의 저온 환경에서 냉각하여 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과에 의해 분리하는 단계, 그리고 건조하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 수득하는 단계를 포함하며; 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메탄올, 부탄온, 이소아밀올 및 아세토니트릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상술되는 저온 환경은 바람직하게는 -15℃ 내지 -20℃, 보다 바람직하게는 -17℃ 내지 -19℃이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 상술되는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법은 하기 단계: (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 5 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖의 농도로 유기 용매에 첨가하는 단계, 연속 교반하는 단계, 45℃ 내지 75℃에서 가열 용해시키는 단계, 및 여과하여 과포화 용액을 형성하는 단계; 이어서 상기 과포화 용액을 밀봉하는 단계 및 이를 -17℃ 내지 -19℃의 저온 환경에서 냉각하여 결정을 형성하는 단계, 여과에 의해 상기 결정을 분리하는 단계, 및 4 내지 6 h 동안 65℃ 내지 75℃ 및 0 내지 30% 상대 습도에서 건조하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 수득하는 단계를 포함하며; 상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메탄올, 부탄온, 이소아밀올 및 아세토니트릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명의 원료 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드는 상업적으로 이용 가능한 제품이거나 자체-제조될 수 있고, 나머지 원료 물질 또는 시약은 모두 상업적으로 이용 가능한 제품이다. 본 발명의 결정형의 제조에서, 교반은 당분야에 널리 공지된 통상적인 방식이며, 여과는 당분야에 널리 공지된 통상적인 고체-액체 분리 방법이다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 본 발명은 간질을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I(치료학적 유효량으로)의 용도를 제공한다. 본 발명은 급성 간질 발작을 예방하거나 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한, 특히 급성 및 중증 간질 발작을 예방하거나 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 전신 발작을 예방하거나 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질의 부분 발작을 예방하거나 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도를 제공한다. 본 발명은 간질지속상태를 예방하거나 치료하기 위한 항-간질 약물의 제조를 위한 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도를 제공한다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 비정상적인 뇌 방전의 안정화, 진정, 항-간질 등에서 특별한 약리 활성을 나타내며; 이는 수중 90 ㎎/㎖ 이상의 용해도, 및 높은 생체이용률을 갖는다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 본 발명은 상기한 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 (비제한적으로) 경구, 직장, 질 통과, 비강, 흡입, 국소(경피 포함) 또는 비경구 투여를 포함하는 투여를 위한 정제, 분말, 과립, 주사제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방형 제형 및 주사용 동결건조 분말을 포함하는, 임의의 임상적으로 허용 가능한 약학 투여량 형태이다.
유리한 효과
본 발명은 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 가지며, 22.16±0.2°의 회절 각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 및 17.54±0.2°, 16.66±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 80% 이상의 상대 피크 세기를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형을 제공한다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 비정상적인 뇌 방전(abnormal cerebral discharge)의 안정화, 진정, 항-간질 등에서 특별한 약리 활성을 나타낸다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 수중 높은 용해 속도, 수중 90 ㎎/㎖ 이상의 용해도, 및 높은 생체이용률을 갖는다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 30℃ 내지 80℃에서 결정 변환(crystal transformation) 현상을 보이지 않으며, 고온에서 우수한 안정성을 갖는다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 저장 또는 제형물 가공을 위해 사용되는 경우, 가공 및 저장 온도에 대한 요건이 더 적다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 우수한 유동성 및 통상적인 용매(예컨대 물, 메탄올, DMSO 등)에 우수한 용해도를 가지며, 제형화 공정은 높은 순응성을 갖는다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 다양한 약학적 조성물의 생산에 적합하며, 이는 약학적 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방형 제형, 주사용 동결건조 분말 등으로 제조될 수 있다. 본 발명의 제조 방법은 저렴하고 쉽게 이용 가능한 원료 물질을 채택하며, 제조되는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 높은 순도를 갖는다. 제조 방법은 온화한 조건 및 단순한 공정을 필요로 하며, 불순물을 저수준 도입하고, 우수한 재현성을 갖는다; 생산 공정은 제어하기 쉽고, 높은 안전성을 가지며, 산업적 생산에 적합하다.
도 1은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 분말 회절 패턴이다.
정의
본 발명의 화합물, 결정형, 용도, 조성물 및 방법을 설명함에 있어서, 달리 언급되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "치료학적 유효량"은 그 양이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우 치료 효과를 내기에 충분한 양을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"란 환자, 예를 들어, 포유류(특히 인간)의, 하기 (a)~(d)를 포함하는 질환, 질병 또는 의학적 상태의 치료를 의미한다:
(a) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 발생 예방, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 개선, 즉 다른 치료제의 역행 효과를 포함하는, 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 제거 또는 개선;
(c) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 발생 경감 또는 금지; 또는
(d) 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 증상 완화.
명세서 및 첨부되는 청구범위에서와 같은 단수 형태에는 내용에서 달리 명확히 언급되지 않는 한, 복수의 참조물이 포함될 수 있음이 주지된다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명된다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 됨이 언급되어야 한다. 본 발명의 상기 언급된 요약에 따라 당업자에 의해 본 발명에 대한 일부 비-본질적인 변형 및 조정이 수행될 수 있다.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조
실시예 1
30 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd.)를 2 ㎖의 이소아밀올 중에 용해시키고, 50℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 24 h 동안 -19℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 5 h 동안 70℃ 및 20% 상대 습도에서 건조하여 결정을 수득하였다.
실시예 2
실시예 1에서 수득된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 결정의 결정학 파라미터를 측정하였다.
분말 회절 측정(XRPD):
측정용 기기 및 조건: 실온에서 Bruker D2 PHASER 분말 회절측정계를 사용하여 측정을 수행하였다. 측정 조건은 다음과 같았다: 광원으로서 Cu Kα(1.5418 Å) 방사선, 전압 30 kV, 전류 10 mA, 평가 단계 길이 0.014°, 스캔 속도 0.1 s/단계, 및 스캔 범위 5 내지 40°(2θ). 측정에 따르면, 실시예 1에서 제조된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정은 12.6±0.2°, 14.04±0.2°, 15.1±0.2°, 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 19.42±0.2°, 20.68±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 23.46±0.2°, 25.36±0.2°, 26.08±0.2°, 26.5±0.2°, 30.26±0.2°, 30.46±0.2°, 30.96±0.2°, 및 31.28±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는다. 편의를 위해, 결정은 "(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I"로서 언급되며, 이의 분말 회절 패턴을 도 1에 나타내고, 회절 데이터의 분석을 아래에 표 1로서 나타낸다.
결정형 I의 분말 회절 피크
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I
이면각(°) 세기(I)
10.46 9.39656
12.6 59.8573
13.36 12.6306
14.04 43.3195
15.1 44.5687
16.66 89.2818
17.54 94.3077
18.7 6.15941
18.98 7.29838
19.42 65.1718
20 11.3961
20.68 56.0607
21 78.0294
22.16 100
23.46 68.952
25.36 62.6536
26.08 70.2268
26.5 53.3187
26.9 25.4565
27.34 14.2533
27.82 20.2795
28.3 37.6658
29.98 19.0168
30.26 60.6457
30.46 41.6412
30.96 88.6258
31.28 40.9662
상기 표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 22.16±0.2°의 회절 각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 및 17.54±0.2°, 16.66±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 80% 이상의 상대 피크 세기를 갖는다.
단결정 X-선 회절(SXRD) 측정:
사용된 기기는 방출 λ=1.5418 Å에서 Cu Kα 방사선을 이용하는 X-선 단결정 회절측정계(Gemini A Ultra, Agilent Inc., USA)였으며, 데이터는 ω/2θ 스캔을 사용해서 수집하였다. 데이터 복원 및 흡수 보정은 CrysAlis PRO 소프트웨어를 사용해서 수행하였다. 공간 그룹은 계의 소멸 법칙에 의해 결정하였고, 정련 결과에 의해 확인하였다. SHELXS-97 프로그램을 사용하여, 결정 구조를 직접적 방법에 의해 풀고, 결과를 풀-매트릭스 최소 자승법에 의해 보정하고, 탄소 상의 수소 원자의 좌표를 이론치 계산에 따라 입력하고, 다른 원자 상의 수소 원자의 좌표를 전자 밀도 지도에 의한 계산에 따라 입력하였다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 결정학 파라미터를 아래의 표 2에 나타낸다.
exp_9533에 대한 결정 데이터 및 구조 정련.
식별 코드 exp_9533
실험식 C12 H20 N4 O6
식 중량 316.32
측정 온도 293(2) K
파장 1.54184 A
결정계, 공간 그룹 단사정계, P 21
단위 셀 치수 a = 6.7856(2) A 알파 = 90도
b = 12.6010(4) A 베타 =102.471(4)도
c = 8.6586(3) A 감마 = 90도
단위 셀 부피 722.90(4) A^3
Z, 계산된 밀도 2, 1.453 Mg/m^3
흡수 계수 0.998 ㎜^-1
구조 인자 F(000) 336
결정 크기 0.10 x 0.05 x 0.03 ㎜
데이터 수집을 위한 세타 범위 5.23 내지 63.69도
결정 표면 지수 범위(제한 지수) -7<=h<=7, -14<=k<=14, -10<=l<=10
회절 포인트의 총 수/독립 회절 포인트의 수(수집/고유 반사) 12614/2378 [R(int) = 0.0484]
Completeness to theta = 63.69 100.0%
흡수 보정 등가물로부터 반경험적
(Semi-empirical from equivalents)
최대 및 최소 투과율 0.9707 및 0.9068
정련 방법 F^2 상의 전체-매트릭스 최소-자승
독립 회절 포인트 데이터/제약/정련 파라미터(데이터/제약/파라미터) 2378/1/201
피팅 적합성 인자 GOOF 값(F^2 상의 피팅 적합성) 0.985
R 지수[I＞2σ(I)]*
(최종 R 지수[I＞2시그마(I)])		 R1 = 0.0329, wR2 = 0.0763
R 지수(모든 데이터) R1 = 0.0380, wR2 = 0.0803
절대 구조 파라미터 0.1(2)
최대 잔여 전자 피크/홀(가장 큰 회절 피크 및 홀) 0.141 및 -0.163 e.A^-3
*R 1＝Σ||F o|-|F c||/Σ|F o|, wR 2＝[Σw(F o 2-F c 2)2/Σw(F o 2)2]1/2, w = [σ2(F o)2 + (0.1(max(0, F o 2) + 2F c 2)/32]-1
상기 표 2에서 알 수 있듯이, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 단사정계 모놀리닉(Monolinic), P21이며, 여기서 a=6.7856(2) A 알파=90도; b=12.6010(4)A 베타=102.471(4)도; 및 c=8.6586(3)A 감마=90도이다.
실시예 1을 참조하여, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 실시예 3~10에 따라 제조하였다.
실시예 3
30 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 4 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 55℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 냉각 결정화를 위해 3 h 동안 -17℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 4 h 동안 65℃ 및 30% 상대 습도에서 건조하여, 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
실시예 4
60 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 10 ㎖의 에탄올 중에 용해시키고, 40℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 24 h 동안 -20℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 6 h 동안 75℃ 및 10% 상대 습도에서 건조하여 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
실시예 5
60 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 2 ㎖의 이소아밀올 중에 용해시키고, 75℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 36 h 동안 -12℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 5 h 동안 50℃ 및 30% 상대 습도에서 건조하여 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
실시예 6
30 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 4 ㎖의 이소아밀올 중에 용해시키고, 65℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 36 h 동안 -21℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 3 h 동안 75℃ 및 40% 상대 습도에서 건조하여 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
실시예 7
100 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 2 ㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 45℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 36 h 동안 -18℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 8 h 동안 70℃ 및 15% 상대 습도에서 건조하여 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
실시예 8
80 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 2 ㎖의 아세톤 중에 용해시키고, 45℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 36 h 동안 -19℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 6 h 동안 75℃ 및 20% 상대 습도에서 건조하여 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
실시예 9
330 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 6 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 45℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 36 h 동안 -19℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 6 h 동안 75℃ 및 25% 상대 습도에서 건조하여 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
실시예 10
30 ㎎의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 5 ㎖의 부탄온 중에 용해시키고, 40℃에서 가열하고, 여과하여 과포화 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고, 냉각 결정화를 위해 48 h 동안 -19℃에 두고, 여과에 의해 분리하고, 대략 5 h 동안 65℃ 및 15% 상대 습도에서 건조하여 무색, 모래상 결정을 수득하였다. 상기 결정은 실시예 2에서의 방법을 사용하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로 확인되었다.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 성능 측정 실험
실시예 11
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 단결정 실리콘 샘플 스테이지 상에 배치하고, 30℃에서부터 80℃까지 가열하고, 각각 35℃, 45℃, 55℃, 65℃ 및 75℃에서 분말 X-ray 회절 측정을 하였다. 평가 결과는 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I가 30℃ 내지 80℃에서 결정 변환 현상을 나타내지 않음을 보여준다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I는 고온에서 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I가 저장 또는 제형물 가공을 위해 사용되는 경우, 가공 및 저장 온도에 대한 요건이 감소된다.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 포함하는 조성물의 제조
실시예 12
실시예 1에서의 방법으로 제조된 180 ㎎/캡슐의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 90.8 ㎎/캡슐의 락토스, 82 ㎎/캡슐의 나트륨 카복시메틸 전분, 7.2 ㎎/캡슐의 활석 분말, 및 적절한 양의 10% 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제조된, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 포함하는 1000개 캡슐을 예로서 취했다. 구체적인 제조 방법은 다음과 같이 주어졌다: 원료 물질 및 부형제를 먼저 80-메쉬 체를 통과시켰다; 상기 언급된 양의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 락토스 및 나트륨 카복시메틸 전분을 칭량하고 균일하게 혼합하고, 10% PVP 에탄올 용액을 첨가하여 연질 물질을 생산하고, 펠렛화하고, 건조하고, 정립하였다; 상기 언급된 양의 활석 분말을 과립에 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 캡슐 내로 충전하였다.
실시예 13
실시예 1에서의 방법으로 제조된 60 g의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I 및 140 g의 글루코스를 50℃ 내지 58℃로의 온도 제어 하에 혼합 장비에서 500 ㎖의 주사용수로 용해시키고, 완전 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 25℃까지 냉각하였다. 탈색을 위해 활성탄을 상기 제조된 용액 내로 첨가한 후, 여과에 의해 활성탄을 제거하였다. 포스페이트 완충액을 첨가하여 용액의 pH를 4.0으로 조정한 후, 주사용수로 5000 ㎖까지 첨가하고, 파일링 및 밀봉하고, 30분 동안 105℃에서 멸균화하여 주사제를 수득하였다.
실시예 14
실시예 1에서의 방법에 의해 제조된 200 ㎎/정제의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 44 ㎎/정제의 전분, 50 ㎎/정제의 미정질 셀룰로스, 6 ㎎/정제의 활석 분말 및 적절한 양의 2% 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(K4M)를 사용하여 제조된, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 포함하는 1000개 정제를 예로서 취했다. 구체적인 제조 방법은 다음과 같이 주어졌다: 원료 물질 및 부형제를 먼저 80-메쉬 체를 통과시켰다; 상기 언급된 양의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 전분 및 미정질 셀룰로스를 칭량하고 균일하게 혼합하고, 적절한 양의 2% HPMC 수용액을 첨가하여 연질 물질을 생산하고, 펠렛화하고, 건조하고, 정립하였다; 처방량의 활석 분말을 과립에 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 정제로 타정하였다.

Claims (13)

16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I가 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 19.42±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 23.46±0.2°, 25.36±0.2°, 26.08±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I가 22.16±0.2°의 회절 각 2θ에서 100%의 상대 피크 세기; 및 17.54±0.2°, 16.66±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 80% 이상의 상대 피크 세기를 갖는 것을 특징으로 하는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I가 12.6±0.2°, 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 19.42±0.2°, 20.68±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 23.46±0.2°, 25.36±0.2°, 26.08±0.2°, 26.5±0.2°, 30.26±0.2°, 및 30.96±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I가 12.6±0.2°, 14.04±0.2°, 15.1±0.2°, 16.66±0.2°, 17.54±0.2°, 19.42±0.2°, 20.68±0.2°, 21±0.2°, 22.16±0.2°, 23.46±0.2°, 25.36±0.2°, 26.08±0.2°, 26.5±0.2°, 30.26±0.2°, 30.46±0.2°, 30.96±0.2°, 및 31.28±0.2°의 회절 각 2θ에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
결정형 I가 도 1에 나타낸 바와 같은 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법으로서,
상기 방법은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 유기 용매 중에 용해시켜 과포화 용액을 형성하는 단계, 이어서 상기 용액을 -12℃ 내지 -21℃의 저온 환경에 두어 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과에 의해 분리하는 단계 및 건조하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 수득하는 단계를 적용하며;
상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메탄올, 부탄온, 이소아밀올 및 아세토니트릴 중 하나 이상으로부터 선택되는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법.
제7항에 있어서,
상기 방법은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 10 ㎎/㎖ 내지 55 ㎎/㎖의 농도로 유기 용매 내로 첨가하는 단계, 연속 교반하는 단계, 35℃내지 90℃에서 가열하여 용해시키는 단계, 및 여과하여 과포화 용액을 형성하는 단계; 이어서 상기 과포화 용액을 밀봉하는 단계 및 이를 -12℃ 내지 -21℃의 저온 환경에 두어 결정을 형성하는 단계, 상기 결정을 여과에 의해 분리하는 단계, 및 건조하여 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I를 수득하는 단계를 적용하며;
상기 유기 용매는 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메탄올, 부탄온, 이소아밀올 및 아세토니트릴 중 하나 이상으로부터 선택되는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서,
상기 저온 환경은 -17℃ 내지 -19℃인 것을 특징으로 하는 방법.
간질을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제11항에 있어서,
상기 조성물은 임의의 임상적으로 허용 가능한 약학적 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제11항 또는 제12항에 있어서,
상기 조성물은 정제, 분말, 과립, 주사제, 캡슐, 점적주입 알약, 서방형 제형, 또는 주사용 동결건조 분말인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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