CN112094312B - 环维黄杨星d二盐酸盐的晶型a - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，X射线粉末衍射图谱在2θ值13.03±0.20°，14.46±0.20°，16.16±0.20°，26.25±0.20°，26.98±0.20°和32.18±0.20°处有衍射峰。本发明所述的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A无引湿性，相较于无定型态无水物具有更好的稳定性。

Description

环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种环维黄杨星二盐酸盐的新无水晶型A及其在制备治疗心血管药物疾病中的应用。
背景技术
环维黄杨星D，其结构如式(II)，CAS号860-79-7，是从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取的天然甾体类生物碱，是市售中药药品黄杨宁片的主要活性成分，用于治疗心律失常与冠心病等。
Figure BDA0002097945870000011
环维黄杨星D极难溶于水，人体口服绝对生物利用度仅为16～17％(中国临床药理学与治疗，2007，12，824-827)。此外，由于纯化工艺工业化具有难度，作为单一结构的天然产物，市售环维黄杨星D纯度在86％至92％之间，严重影响该化合物作为单一组分的天然化学药物的研究工作(中医研究，2012，12，70-72)。在药物化学和天然药物化学领域，这样的纯度即不符合化合物结构、理化性质等定性和定量研究要求(例如美国化学会对单一成分有机物一般要求纯度95％以上，相关理化性质、图谱数据才能采信)，更不符合天然化学药物的临床前和临床研究要求。
为提高水溶性和生物利用度，现有技术下将环维黄杨星D形成相应盐酸盐。但是环维黄杨星D与盐酸盐的比例并不明确。美国化学会Scifinder指出环维黄杨星D盐酸盐结构如式(III)所示，CAS号541515-82-6。
Figure BDA0002097945870000021
晶型作为药物，特别是固体制剂药物的关键质量属性，显著影响药物的外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。晶型研究是药物开发必不可少的重要的环节之一。文献Acta Crystallographica Section E:StructureReports Online.2003,59,o1751和专利CN1594355B分别报道了环维黄杨星D的单晶和晶型数据。环维黄杨星D成盐后的理化性质，体内代谢、安全性乃至生物活性均发生显著改变，现有公开技术缺少对环维黄杨星D二盐酸盐的晶型及相关性质研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，具有更好的化学稳定性。
本发明技术方案如下：
环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ值13.03±0.20°，14.46±0.20°，16.16±0.20°，26.25±0.20°，26.98±0.20°和32.18±0.20°处有衍射峰。所述环维黄杨星D二盐酸盐结构式如下：
Figure BDA0002097945870000022
进一步的，所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，X射线粉末衍射图谱进一步在2θ值14.15±0.20°，17.35±0.20°，20.57±0.20°和29.17±0.20°处有衍射峰。
进一步的，所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，X射线粉末衍射图谱具有表1所示的2θ值和晶面间距d值参数。
表1本发明环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的特征性XRPD峰
Figure BDA0002097945870000031
具体地，所述的固体形式为无水物形式。
本发明提供的所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
本发明另提供的所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A具备如图2所示的DSC迹线图。
本发明另提供的所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A具备如图3所示的TGA迹线图。
本发明另提供了环维黄杨星D二盐酸盐的无定型形式的无水物，其X射线粉末衍射图基本上与图4一致，无特征尖锐峰。
本发明所述的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A可采用如下方法制备而成：
a)环维黄杨星D二盐酸盐使用10倍至30倍(重量/体积比，公斤/升)甲醇中进行升温溶清；
b)向环维黄杨星D二盐酸盐甲醇溶液中加入乙醇，乙醇使用体积为甲醇体积的0.01至1.00倍；
c)冷却析晶。
本发明提供的环维黄杨星D二盐酸盐无定型态无水物采用如下方法制备而成：
a)环维黄杨星D二盐酸盐使用0.1倍至30倍(重量/体积比，公斤/升)甲醇、乙醇或任意比例上述醇混合溶液中进行溶清；b)将上述溶液进行加热减压蒸馏、干燥，或者将上述溶液加热回流溶解后，自然降温获得固体。
本发明另一目的在于提供一种环维黄杨星D二盐酸盐的药物制剂，包括本发明所述的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A以及药物上可以接受的载体。
本发明另一目的在于提供环维黄杨星D二盐酸盐晶型A在制备治疗或预防高血压、冠心病、心脏代偿失调、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭，慢性心力衰竭和脑卒中药物中的应用。
本发明所述的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A无引湿性，相较于无定型态无水物具有更好的稳定性。
附图说明
图1环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图。
图2环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的差示扫描量热法(DSC)加热迹线图。
图3环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的热重分析法(TGA)加热迹线图。图4环维黄杨星D二盐酸盐无定型态无水物X射线粉末衍射图。
图5环维黄杨星D二盐酸盐近无定型态无水物X射线粉末衍射图。
图6环维黄杨星D二盐酸盐A在大鼠脑卒中模型的治疗效果。
具体实施例
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明所述环维黄杨星D二盐酸盐按照CN106632573B专利公开方法，由环维黄杨星D游离碱在二氯甲烷体系中与两当量盐酸制备获得和并进行鉴定纯度，样品纯度>95％，进一步优选纯度>97％。
本发明所述的X射线粉末衍射图是在Bruker D8Advance X-ray Diffractometer上采集。将约10mg样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下描述参数进行X射线粉末衍射测试
Anode Cu Step 0.02°
Wavelength 1 1.5406A° Step Time 0.30s
Wavelength 2 1.54443A° Start Angle 3.00°
Generator 40KV End Angle 40.00°
Slit 1.0/1.0/Ni/0.2
本发明的方法获得的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A使用PerkinElmer DSC 8000差示扫描量热仪进行差示扫描量热法(DSC)测试，以温度分布30-420℃at 10℃/min条件所得迹线示于图2。
本发明的方法获得的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A还使用PerkinElmer TGA 4000热重分析仪进行热重分析(TGA)，以温度分布30-350℃at 10℃/min条件所得迹线示于图3。
实施例1
环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的制备方法：
将10g环维黄杨星D二盐酸盐悬浮于150mL的甲醇中，加热搅拌至回流状态，待溶液澄清后，滴加50mL乙醇，保持回流30分钟，自然降温至室温析晶，抽滤，40℃真空干燥过夜得白色固体(熔点>280℃，分解)。本实施例所得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示，XRPD图谱如图1所示。
表1本发明环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的特征性XRPD峰
Figure BDA0002097945870000061
Figure BDA0002097945870000071
实施例2环维黄杨星D二盐酸盐无定型态无水物的制备
将10g环维黄杨星D二盐酸盐溶解300mL的甲醇中，加热溶解，趁热过滤，滤液50至55℃(外温)减压蒸馏至无馏分蒸出，40℃真空干燥过夜得白色固体。本实施例所得固体的X射线粉末结果如图4所示。
实施例3环维黄杨星D二盐酸盐无定型态无水物的制备
向10g环维黄杨星D二盐酸盐中加入100mL的甲醇和100mL乙醇，加热回流溶解，自然降温获得固体，40℃真空干燥过夜得白色固体。本实施例所得固体的X射线粉末结果如图5所示，与实施例2所得固体的结果相似，为近无定型态。
实施例4引湿性考察
实施例1中得到的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A通过经典卡尔费休法测试水分，水分含量低于1.0％。进而进行引湿性实验：取本发明的实施例1制得的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A约1000mg，根据《中国药典》2015年版四部通则9103药物引湿性指导原则的规定，在25℃和80％湿度条件下，测定样品引湿性。实验结果如表2所示。
表2本发明的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的引湿性实验
序号 M1(API) M2(0h总重量) M3(24h总重量) 引湿性<sup>a</sup>
1 0.9905g 20.4537g 20.4531g -0.06％
2 1.0151g 19.6442g 19.6436g -0.06％
3 1.0046g 18.8622g 18.8620g -0.02％
a引湿性％＝(M3-M2)/M1*100％
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版四部通则9103药物引湿性指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本品在80％湿度下平衡后无增重，根据引湿性增重的界定标准，属于无引湿性。
实施例5
实施例2中得到的环维黄杨星D二盐酸盐无定型态通过经典卡尔费休法测试水分，水分含量低于1.0％。进而进行引湿性实验：取本发明的实施例3制得的环维黄杨星D二盐酸盐无水无定型态约1000mg，根据《中国药典》2015年版四部通则9103药物引湿性指导原则的规定，在25℃和80％湿度条件下，测定样品引湿性。实验结果如表3所示。
表3本发明的环维黄杨星D二盐酸盐无定型态的引湿性实验
序号 M1(API) M2(0h总重量) M3(24h总重量) 引湿性<sup>a</sup>
1 0.9993g 18.4946g 18.6196g 12.51％
2 1.0029g 20.5527g 20.6762g 12.31％
3 1.0035g 19.1472g 19.2590g 11.14％
a引湿性％＝(M3-M2)/M1*100％
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版四部通则9103药物引湿性指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％±2相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本品在80％湿度下平衡后增重超过10％，根据引湿性增重的界定标准，属于有引湿性。
结果表明环维黄杨星D二盐酸盐晶型A相比环维黄杨星D二盐酸盐无定型态，高湿条件下稳定性更好，利于药品的生产与储存。
实施例6
取实施例1中得到的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A 0.5g，精密称定，加水50mL溶解后，加溴酚蓝指示液8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显灰紫色。每l mL的硝酸银滴定液(0.l mol/L)相当于3.545mg的氯(Cl)，按无水物计算，含氯量为14.8％。环维黄杨星D二盐酸盐晶型A理论含量为14.9％。结果表明，本品是本品中每分子环维黄杨星与两分子盐酸结合成盐。
实施例7
根据中国药典2015年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，将实施例1中得到的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置，考察其含量、有关物质、水分等指标的变化。加速试验3个月的数据显示，相对于0天，晶型A的各项指标均无明显变化，证明其化学稳定性良好，适合工业标准化生产。
表4本发明的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A的稳定性试验
时间点 总杂质(％) 含量(％) 水分(％)
0个月 0.67 99.88 0.06
加速试验1个月 0.63 99.37 0.14
加速试验2个月 0.69 99.31 0.12
加速试验3个月 0.53 99.47 0.11
实施例8
取SD大鼠(SPF级，250-270g，雄性)56只，采用颈内动脉线栓法制备经典的大鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型。总共分为8组，假手术组、模型对照组、治疗组1(环维黄杨星D二盐酸盐晶型A，0.6mg/Kg，以游离碱量计算)、治疗组2(环维黄杨星D二盐酸盐晶型A，1.2mg/Kg，以游离碱量计算)、治疗组3(环维黄杨星D二盐酸盐晶型A，2.4mg/Kg，以游离碱量计算)、治疗组4(金纳多，15mg/Kg)、治疗组(阿司匹林，30mg/Kg)。环维黄杨星D二盐酸盐晶型A溶解在去离子水中，金纳多和阿司匹林溶解在0.5％的CMC-Na。药物在造模3小时后第一次给药，随后15天，每日给药一次。假手术组、模型对照组则给予空白0.5％的CMC-Na。给药结束后采用红四氮唑染色法衡量脑梗死面积。如图6所示，灰白色(浅色)代表脑梗死区域。结果表明环维黄杨星D二盐酸盐晶型A具有成剂量依赖性地减少大鼠局灶性脑缺血再灌注造成脑梗死范围。

Claims (7)

1.环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，其特征在于所述的晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值13.03±0.20°，14.15±0.20°，14.46±0.20°，16.16±0.20°，17.35±0.20°，20.57±0.20°，26.25±0.20°，26.98±0.20°，29.17±0.20°和32.18±0.20°处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，其特征在于所述的晶型A的X射线粉末衍射图谱具有下表参数：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求1所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图谱具备如图1所示的XRPD图。
4.如权利要求 1 所述的环维黄杨星 D 二盐酸盐的晶型 A，其特征在于其具备如图 2所示的 DSC 迹线图。
5.如权利要求1所述的环维黄杨星D二盐酸盐的晶型A，其特征在于其具备如图3 所示的TGA迹线图。
6.一种环维黄杨星D二盐酸盐的药物制剂，其特征在于包括如权利要求1-5任一项所述的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A以及药物上可以接受的载体。
7.如权利要求1-5任一项所述的环维黄杨星D二盐酸盐晶型A在制备治疗或预防高血压、冠心病、心脏代偿失调、心肌梗死、急性心肌梗死、心力衰竭，慢性心力衰竭和脑卒中药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1438236A (zh) * 2003-03-19 2003-08-27 南京小营制药厂 环维黄杨星d的纯化方法以及它的制剂
CN1594355A (zh) * 2004-06-18 2005-03-16 高华 环维黄杨星d晶体，其一甲醇结晶体，其制备和用途
CN106632573A (zh) * 2016-12-30 2017-05-10 江苏晶立信医药科技有限公司 一种环维黄杨星d盐酸盐的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1438236A (zh) * 2003-03-19 2003-08-27 南京小营制药厂 环维黄杨星d的纯化方法以及它的制剂
CN1594355A (zh) * 2004-06-18 2005-03-16 高华 环维黄杨星d晶体，其一甲醇结晶体，其制备和用途
CN106632573A (zh) * 2016-12-30 2017-05-10 江苏晶立信医药科技有限公司 一种环维黄杨星d盐酸盐的制备方法

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